Profil nemocn ch vhodn ch k léãbû chemobioterapií

Profil nemocn˘ch vhodn˘ch k léãbû chemobioterapií MUDr. Marta Holíková /

Oddûlení klinické onkologie Krajské nemocnice, Liberec

Většina pacientů s kolorektálním karcinomem (CRC) stadia I nebo II je trvale vyléčena samotným chirurgickým výkonem – kurativní resekcí nádoru. U nádorů stadia III a stadia II s rizikem je standardním postupem adjuvantní chemoterapie, která navazuje bezprostředně na provedenou resekci nádoru. Adjuvantní chemoterapie zahrnuje fluoropyrimidin (5-fluorouracil [5FU] i. v.), leucovorin (kyselinu listovou [FA] i. v.) nebo capecitabin, případně jejich kombinaci s oxaliplatinou.1 Biologická léčba zatím není u těchto stadií k dispozici, nemocný může tedy dostat kvalitní léčbu i na okrese. Standardními postupy v systémové léčbě 1. linie metastazujícího CRC (mCRC) jsou: paliativní chemoterapie zahrnující režimy 5-FU a FA (bolus nebo dlouhodobá infuze 24/48 hodin) nebo capecitabin, které jsou podávány v kombinaci s oxaliplatinou nebo irinotecanem.2 Pro pacienty ve stadiu IV je také k dispozici biologická léčba (bevacizumab – Avastin, cetuximab – Erbitux, panitumumab – Vectibix), která však může být indikována a podávána pouze na pracovištích s nasmlouvanou léčbou pro centra (Komplexní onkologická centra – KOC). Důležitý je rozhodovací model právě v 1. linii paliativní léčby u mCRC (obrázek 1). Léčba by měla mít hlavně kurativní záměr (primárně a potenciálně resekabilní tumory). Pokud nelze kurativního cíle dosáhnout, měla by paliativní léčba (neresekabilní tumory) umět co nejdéle prodloužit nemocnému život při zachování jeho maximální možné kvality – taková léčba by měla být co nejméně toxická. U 15–25 % nemocných ve stadiu IV je šance na sekundární kurativní resekci.3 Tuto možnost je nutno zvažovat hned na počátku léčby 1. linie a v případě dosažení resekability (cca po 3 měsících) společně s chirurgem rozhodnout o možnosti resekce metastáz (popřípadě i primárního nádoru). Při tomto multidisciplinárním rozhodovacím procesu jsou nezbytné dobře spolupracující onkochirurgické týmy. Lze shrnout, že ideální léčba 1. linie mCRC se zařazením biologické léčby nabízí možnost kurativní resekce, a v případě, že se jí nedosáhne, alespoň prodloužení kvalitního života. Biologická léčba všech nemocných, kteří ji potřebují, je hrazena pojišťovnou pouze za podmínky, že je indikována v KOC. A z tohoto důvodu je nutné pacienta odeslat právě tam.

Kter˘ nemocn˘ je obecnû vhodn˘ pro biologickou léãbu? Prakticky u všech nemocných s mCRC je vhodné zvážit biologickou terapii – optimální by bylo odeslat či alespoň konzultovat všechny pacienty ve vybraném KOC. Zde bude navržen další postup a volba vhodného přípravku. Kontraindikace

obrázek 1 Tfii moÏné scénáfie pfii rozhodování o léãbû

250 000 případů CRC/rok (Evropa)

30 % mají synchronní metastázy ~ u 50 % se objeví metastázy později po diagnóze 30–35 % má „pouze jaterní“ metastázy

10–25 % jsou kandidáti na operaci Cíl: R0 resekce

Primárně resekabilní

75–90 % neresekabilní

Hraničně resekabilní

k přípravkům jsou minimální, rozdíl může být v přínosu a volbě odpovídajícího pacienta v konkrétní situaci. Důležitou roli v rozhodovacím procesu hraje věk nemocného v souvislosti se stavem výkonnosti a komorbidit. Sám věk nelimituje použití intenzivní léčby, je nutno pohlédnout na pacienta celkově – ve obrázek 2 Inhibice VEGF je dÛleÏitá hlavnû v ãasn˘ch stadiích nádoru

VEGF

VEGF bFGF TGF-β1 PIGF PD-ECGF

VEGF bFGF TGF-β1

VEGF bFGF TGF-β1 PIGF

VEGF bFGF TGF-ß1 PIGF PD-ECGF Pleiotrophin

Kolorektální karcinom 2009 /

81

obrázek 3 Bevacizumab v˘znamnû prodluÏuje celkové pfieÏití v 1. a 2. linii

1. linie, medián OS 15,6 vs 20,3 měsíce HR: 0,66; p < 0,001

1,0

IFL + bevacizumab IFL + placebo

0,6

0,4

0,2

FOLFOX-4 + bevacizumab

0,8 Pravděpodobnost

Pravděpodobnost

0,8

2. linie, medián OS 10,8 vs 12,9 měsíce HR: 0,75; p = 0,0011

1,0

FOLFOX-4 0,6

0,4

0,2

15,6

0 0

10

20,3 20

30

40

Celkové přežití (měsíce)

obrázek 4 Dublety chemoterapie + bevacizumab: „wild“ a mutovan˘ typ K-ras – Zvyšuje účinnost jakékoli standardní chemoterapie – Významně prodlužuje přežití v 1. a 2. linii – Nejdelší přínos v PFS a OS – Marginální zlepšení RR – Velmi vzácné život ohrožující nežádoucí účinky, není v podstatě žádný vliv na kvalitu života

Nejvhodnější biologická léčba 1. linie pro většinu nemocných

vztahu k jeho biologickému stavu a životním aktivitám – a posoudit výhody, které přinese léčba v poměru k jí způsobené zátěži. Je smutné, že řada nemocných indikovaných k biologické léčbě se do center vůbec nedostane. Také nemocný s primárně resekabilním tumorem může těžit z kolektivní sehrané spolupráce specialistů onkochirurgického týmu a je na místě i takovému nemocnému tuto možnost nabídnout. Pro bevacizumab nebyl dosud nalezen žádný prediktivní faktor – zkoumají se různé biomarkery.4–7 V případě jeho podání není třeba znát a vyšetřovat stav K-ras (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog – složka signální cesty EGFR). Tento stav je přesto vhodné určit z důvodu správné volby další léčby po možné progresi. VEGF hraje nejdůležitější úlohu na začátku celého nádorového angiogenního procesu (a zde byl prokázán i významný přínos v přežití u bevacizumabu jako u jediného z biologik,8,9 měl by tedy logicky patřit do předních linií). Účinnost léčby bevacizumabem po selhání cetuximabu není prozkoumána, cetuximab v 1. a 2. linii nemá k dispozici údaje o prodloužení přežití oproti standardní léčbě podle zásad EBM (evidence based medicine),10,11 u panitumumabu byl prokázán rozdíl v přežití oproti placebu ve 3. linii.12

82 / Kolorektální karcinom 2009

10,8

0 0

10

12,9 20

30

40

Celkové přežití (měsíce)

Biomarkery u kolorektálního karcinomu obecnû Mutace na nitrobuněčné signalizační cestě od EGFR mohou být přítomny nejen v K-ras (40 %), ale také v b-RAF (5–10 %), úlohu pravděpodobně hraje rovněž ztráta PTEN a ve fázi výzkumu je několik dalších prediktivních faktorů (tedy poruch – mutací složek těchto cest), které mohou mít negativní vliv na účinnost inhibitorů EGFR (cetuximabu a panitumumabu).13–21 Jsou diskutovány také rozdíly mezi stavem K-ras u primárního nádoru a metastáz (což se může v praxi projevit i jako falešně pozitivní či falešně negativní výsledek vyšetření) ovlivňující účinnost inhibitorů EGFR. Inhibice VEGF je důležitá hlavně v časných stadiích nádoru, jak je patrné na obrázku 2.22–25 Proto je bevacizumab nutno podávat přednostně v 1. linii. Bevacizumab – je indikován k léčbě pacientů s mCRC v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluoropyrimidin. Tuto léčbu mohou dostat všichni nemocní s mCRC, kteří nemají kontraindikace, je vhodné zvažovat přínos proti riziku u starších nemocných nad 65/75 let; hypertenze není kontraindikací. Bevacizumab je indikován v 1. i vyšších liniích, u tumorů potenciálně resekabilních i neresekabilních. Přínos v přežití byl prokázán v 1. i 2. linii léčby (obrázek 3). Kontraindikací podání bevacizumabu jsou těhotenství a přecitlivělost na složky léku. Bevacizumab funguje nezávisle na stavu K-ras, věku, pohlaví a v kombinaci se všemi běžně používanými chemoterapeutickými režimy (obrázek 4). Není třeba premedikace. U nemocných nad 65–75 let je o něco vyšší riziko vzniku arteriálního tromboembolismu. Bevacizumab je podáván intravenózně po dobu 90–30 minut 1x za 14–21 dní.26 Cetuximab – je indikován k léčbě pacientů s mCRC exprimujícím receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) a vykazujícím gen K-ras divokého typu. Cetuximab se může podávat v kombinaci s chemoterapií nebo samostatně k léčbě

obrázek 5 MoÏn˘ vztah mezi stavem K-ras a odpovûdí na monoklonální protilátky zacílené na EGFR podávané v monoterapii ãi kombinaci s irinotecanem u chemorefrakterních nemocn˘ch

Neodpovídající: mutace BRAF 10 % Odpovídající na standardní dávku: 22 %

Neodpovídající: ztráta PTEN nebo mutace PI3K – % není známo

„Wild“ typ K-ras

Odpovídající při vyšší dávce: ~5%

Neodpovídající: důvod neznámý – % není známo Neodpovídající: mutace K-ras 40 %

pacientů, u kterých selhala léčba na základě oxaliplatiny a irinotecanu a kteří irinotecan nesnášejí. Nelze ho podávat nemocným s mutovaným K-ras (40 % případů) (obrázek 5). Mutace K-ras je negativním prediktorem odpovědi na cetuximab, cetuximab je tedy vhodné podávat jen u K-ras divokého typu (wild). Existují další mutace složek této cesty – dosud není jasné, zda mutace b-RAF, PTEN nebudou v budoucnosti dalším vylučovacím kritériem pro podání inhibitorů EGFR i u nádorů K-ras divokého typu. Cetuximab prokázal přínos v přežití ve 3. linii (obrázky 6–9). Před podáním cetuximabu je nutno nemocné-

Mutovaný K-ras

ho premedikovat z důvodu možné hypersenzitivní reakce. Velmi častý je výskyt rashe – kožní papulopustulózní vyrážky (horní část těla a zejména obličej – psychosociální deprivační faktor). Exantém je predikcí účinnosti léčby – čím vyšší stupeň závažnosti vyrážky, tím je vyšší účinnost. Cetuximab je podáván intravenózně v 60–120minutové infuzi 1x týdně.26 Panitumumab – je určen v monoterapii k léčbě pacientů s mCRC exprimujícím EGFR a vykazujícím expresi divokého (wild-type) onkogenu K-ras, u kterých selhala léčba chemoterapeutickými režimy zahrnujícími fluoropyrimidin, oxaliplatinu

obrázek 6 Cetuximab – v˘znamn˘ pfiínos v pfieÏití nebyl prokázán v 1. ani 2. linii

1. linie Medián OS (ITT analýza) 19,9 vs 18,6 měsíce HR: 0,93; p = 0,31

Pravděpodobnost

0,8

Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI

0,6

0,4

0,2

2. linie* Medián OS (ITT analýza) 10,7 vs 10,0 měsíce HR: 0,98; p = 0,71

1,0

0,8 Pravděpodobnost

1,0

Cetuximab + irinotecan Irinotecan

0,6

0,4

0,2

0

0 0

6

12

18

24

Celkové přežití (měsíce)

30

36

0

6

12

18

24

30

36

Celkové přežití (měsíce)

*Cross-over/sekvenční léčba povolena

Kolorektální karcinom 2009 /

83

obrázek 7 Cetuximab – v˘znamn˘ rozdíl v celkovém pfieÏití nebyl prokázán v 1. linii ani u „wild“ typu K-ras 1. linie Medián OS („wild“ typ K-ras) 24,9 vs 21,0 měsíce HR: 0,80; p = 0,22

Pravděpodobnost (%)

100 80 60 40

Závûr

Cetuximab + FOLFIRI

20

FOLFIRI 0 0

6

a irinotecan. Panitumumab se podává v monoterapii v infuzi trvající 60 minut ve 14denních intervalech. Premedikace není nutná, protože jde o plně humanizovanou monoklonální protilátku, k anafylaktické reakci tedy v podstatě nemůže dojít. Častým nežádoucím účinkem téměř u 90 % pacientů je – stejně jako u cetuximabu – výskyt kožních projevů – erytému a akneiformní vyrážky.26

12 18 24 Celkové přežití (měsíce)

30

36

obrázek 8 Dublety + cetuximab: pouze „wild“ typ K-ras – Žádný důkaz prodloužení OS v 1. a 2. linii – Omezená výhoda v PFS a 1. linii – Významný přínos v OS v 3. linii a poté

O osudu nemocného s CRC zvláště ve stadiu IV je nutné skutečně odpovědně rozhodnout. Lékař musí zvážit, zda je šance na kurativní léčbu, léčbu s cílem prodloužit život, či jen symptomatickou léčbu. Pokud se rozhodne pro léčbu kurativní a/nebo intenzivní, je nezbytné nemocného poslat na komplexní onkologické pracoviště, kde je možno podávat biologickou léčbu a kde fungují společné onkochirurgické týmy, které mohou ve správný čas rozhodnout o případné operaci. Pacienti s mCRC, pro něž je k dispozici biologická léčba, by měli být prakticky všichni směrováni do onkologických center. Pacientů, pro něž je taková léčba nevhodná, je málo.

– Konzistentní přínos v RR – Nepříliš častá život ohrožující toxicita, ale podstatné jiné nežádoucí účinky

Literatura

Ideální biologická léčba pro 3. linii u většiny nemocných

1 ESMO Guidelines Working Group, van Cutsem EJ. Colon cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and folow up. Ann Oncol 2007;18(Suppl 2):21–2. 2 ESMO Guidelines Working Group, van Cutsem EJ. Advanced colorectal cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and folow up. Ann Oncol 2007;18(Suppl 2):25–6.

Cetuximab + BSC BSC

60 40 20 0

2

4

6 8 10 12 14 16 Celkové přežití (měsíce)

18

80 Panitumumab + BSC BSC

60 40 20 0

0

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Doba do progrese (týdny)

84 / Kolorektální karcinom 2009

Medián OS („wild“ typ K-ras) 9,5 vs 4,8 měsíce HR: 0,55; p < 0,001

100 80

Cetuximab + BSC BSC

60 40 20 0

20

Medián PFS (ITT analýza) 8,0 vs 7,3 měsíce HR: 0,54; p < 0,0001

100

Pravděpodobnost (%)

80

0

Pravděpodobnost (%)

Medián OS (ITT analýza) 6,1 vs 4,6 měsíce HR: 0,77; p = 0,005

100

Pravděpodobnost (%)

Pravděpodobnost (%)

obrázek 9 Protilátky zacílené na EGFR: v˘znamn˘ pfiínos v pfieÏití oproti nejlep‰í podpÛrné péãi ve 3. linii

0

2

4 6 8 10 12 Celkové přežití (měsíce)

14

Medián PFS („wild“ typ K-ras) 12,3 vs 7,3 měsíce HR: 0,45; p < 0,0001

100 80

Panitumumab + BSC BSC

60 40 20 0

0

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Doba do progrese (týdny)

3 Leonard GD, Brenner B, Kemeny NE. Neoadjuvant chemotherapy before liver resection for patients with unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. J Clin Oncol 2005;23:2038–48. 4 Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42. 5 Ince WL, Jubb AM, Holden SN, et al. Association of k-ras, b-raf, and p53 status with the treatment effect of bevacizumab. J Natl Cancer Inst 2005;97:981–98. 6 Hurwitz H, Yi J, Ince W, et al. The clinical benefit of bevacizumab in metastatic colorectal cancer is independent of K-ras mutation status: analysis of a phase III study of bevacizumab with chemotherapy in previously untreated metastatic colorectal cancer. The Oncologist 2009;14:22–8. 7 Kopetz S, Hoff PM, Overman KY, et al. Levels of angiogenic cytokines prior to disease progression in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab. ASCO GI 2009;Abstract 292. 8 Hurwitz H, Novotny W, Fehrenbacher L, et al , Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42. 9 Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin (FOLFOX4) for Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: Results From the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007;25:1539–44. 10 Van Cutsem, Hitre E, Zaluski J, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. M Engl J Med 2009;360:1408–17. 11 AF, Maurel J, Lutz MP, et al. EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:2311–19. 12 Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:1626–34. 13 Wong R, Cunningham D. Using predictive biomarkers to select patients with advanced colorectal cancer for treatment with epidermal growth factor receptor antibodies. J Clin Oncol 2008;26:5668–70. 14 Di Nicolantonio F, martini M, Molinari F, et al. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:5705–12. 15 Prenen H, Jacobs B, DeRoock R, et al. Use of amphiregulin and epiregulin mRNA expression in primary tumors to predict outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol ASCO 2009;Abstrack 4019.

16 Perrone F, Lampis A, Orsenigo M, et al. Deregulation contributes to impaired responses to cetuximab in metastatic colorectal cancer patients. Ann Oncol 2009;20:87–90. 17 Lambrechts D, DeRoock H, Prenen H, et al. The role of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations as markers of resistance to cetuximab in chemorefractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol ASCO 2009;Abstract 4020. 18 Scartozzi M, Galizia E, Siquini W, et al. The timing of surgery for resectable liver metastases from colorectal cancer: Better sooner than later. ASCO 2009;Abstract 421. 19 Yang D, A. Pohl, W. Zhang, et al. Pharmacogenetic analysis in metastatic colorectal cancer (mCRC) patients (pts) treated with second-line irinotecan (IR)+/- cetuximab (CB): The EPIC experience. J Clin Oncol ASCO 2009;Abstract 4022. 20 Maurel J, Alonso V, Escudero P, et al. EGFR polymorphism and KRAS mutational status as predictors of resistance to anti-EGFR therapy in advanced colorectal cancer (ACRC) J Clin Oncol 2009;Abstract 4060. 21 Bengala c, Bettelli S, Fontana A, et al. EGFR gene copy number, KRAS and BRAF status, PTEN and AKT expression analysis in patients with metastatic colon cancer treated with anti-EGFR monoclonal antibodies _ chemotherapy. J Clin Oncol 2009;Abstract 15055. 22 Folkman J. In: DeVita VT, Hellman SMD, Rosenberg SA, et al. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2005:2865–82. 23 Relf M, LeJeune S, Scott PA, et al. Expression of the angiogenic factors vascular endothelial cell growth factor, acidic and basic fibroblast growth factor, tumor growth factor beta-1, platelet-derived endothelial cell growth factor, placenta growth factor, and pleiotrophin in human primary breast cancer and its relation to angiogenesis. Cancer Res 1997;57:963–9. 24 Hanrahan V, Currie MJ, Morrin HR, et al. The angiogenic switch for vascular endothelial growth factor (VEGF)-A, VEGF-B, VEGF-C, and VEGF-D in the adenoma-carcinoma sequence during colorectal cancer progression. J Pathol 2003;200:186–94. 25 G, Vignati S, Chiné S, et al. Kilodalton laminin receptor expression correlates with worse prognostic indicators in non-small cell lung carcinomas. Clin Cancer Res 1997;3:227–31. 26 http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/register/index.htm

Kolorektální karcinom 2009 /

85