Algoritmus léãby hyperglykemie u nemocn ch s diabetem 2. typu

REMEDIA_1_12_vnitrek_ok

3/26/12

12:08 AM

Stránka 56

22 • 1 • 2012

Algoritmus léãby hyperglykemie u nemocn˘ch s diabetem 2. typu Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.

Přehledy-názory-diskuse

Centrum diabetologie IKEM, Praha

Souhrn Pelikánová T. Algoritmus léčby hyperglykemie u nemocných s diabetem 2. typu. Remedia 2012; 22: 56–61. Léčba hyperglykemie je základní součástí komplexní péče o nemocného s diabetem 2. typu. Významně redukuje riziko rozvoje a progrese mikrovaskulárních komplikací diabetu, a to v kterémkoli stadiu choroby a nezávisle na volbě léčebného prostředku. Význam léčby hyperglykemie z hlediska redukce kardiovaskulárního (KV) rizika je stále předmětem diskusí, stejně jako její vliv na redukci nádorových onemocnění a možnost ovlivnění progresivního úbytku sekrece inzulinu. Intervenční studie zveřejněné během let ukazují na nutnost diferencovaného přístupu k nemocným. Významně příznivý efekt na redukci KV rizika má těsná kompenzace diabetu zejména u osob časně po záchytu cukrovky v primární KV prevenci. Uplatňuje se tzv. metabolická paměť. Naopak příliš agresivní léčba hyperglykemie u diabetiků s pokročilými komplikacemi a již manifestním KV onemocněním riziko KV úmrtí zvyšuje, pravděpodobně v souvislosti s výskytem hypoglykemií. Pro léčbu hyperglykemie stanovujeme individuální léčebné cíle. Cílové hodnoty HbA1c u osob s nízkým KV rizikem jsou < 4,5 %. U nemocných v sekundární prevenci jsme méně přísní (HbA1c < 6 %) a zásadním požadavkem je bezpečnost léčby (nepřítomnost hypoglykemií). Přednost dáváme pozvolnému zlepšování kompenzace. Základem léčby hyperglykemie jsou režimová opatření a podávání farmak s antidiabetickým účinkem. Lékem 1. volby u diabetiků 2. typu je metformin, jehož podávání zahajujeme ihned po záchytu diabetu spolu s režimovými opatřeními. Pokud monoterapie nezajistí uspokojivou kompenzaci, přidáváme do kombinace další farmaka (glitazony, glinidy, gliptiny, inkretinová mimetika, deriváty sulfonylurey, akarbózu, inzulin). Protože není jasné, které hypoglykemizující prostředky jsou výhodné z hlediska dlouhodobé prognózy nemocného, je postup liberální. Inzulin zůstává zatím lékem 2. volby. U nemocných s diabetem 2. typu není potvrzeno, jaký inzulinový režim je nejvýhodnější z hlediska dlouhodobé prognózy nemocných, proto léčbu zahajujeme obvykle jednodušším schématem. Pokud nejsou přítomny kontraindikace, inzulin podávaný v jakémkoli režimu vždy kombinujeme s metforminem. Součástí komplexní péče je edukace nemocného a pravidelný screening případných komplikací diabetu. Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu – perorální antidiabetika – inzulin – inkretinová mimetika – gliptiny.

Summary Pelikanova T. Algorithm for the management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. Remedia 2012; 22: 56–61. The control of hyperglycemia is a key component of the comprehensive management of patients with type 2 diabetes. It significantly reduces the risk of the development and progression of microvascular complications of diabetes, regardless of the stage of the disease and therapeutic option. The significance of hyperglycemia management in cardiovascular risk (CV) reduction is still being discussed, similarly to its role in cancer reduction and its therapeutic potential for impaired insulin secretion. Intervention studies published over years have shown the need for a tailored approach to patients. Tight diabetes control has a significant benefit in CV risk reduction in patients newly diagnosed with diabetes in primary CV prevention. The so-called metabolic memory is an important phenomenon. On the other hand, a too aggressive treatment of hyperglycemia in diabetic patients with advanced complications and manifest CV disease increases the risk of CV death, probably due to hypoglycemia. Individualised therapeutic goals are set for the management of hyperglycemia. The goal HbA1c level in patients at low CV risk is < 4,5 %. A less stringent goal (a HbA1c level of < 6 %) is to be met in secondary prevention, with a primary requirement being therapeutic safety (no hypoglycemia). A progressive control of hyperglycemia is preferable. The mainstay of the management of hyperglycemia are lifestyle modifications and anti-diabetic drug therapy. The first-line therapy in type 2 diabetic patients is metformin that should be instituted immediately after the detection of diabetes together with lifestyle modifications. When monotherapy fails to adequately control hyperglycemia, other drugs are added (glitazones, glinides, gliptins, incretin mimetics, sulfonylurea derivatives, acarbose, and insulin). Since it is not clear which hypoglycemiants are beneficial in terms of long-term prognosis, the choice is liberal. Insulin remains a second-line therapy. In type 2 diabetic patients, no insulin regimen has proved to be superior in terms of long-term prognosis and that is why the treatment should be started with a simple therapeutic scheme. If not contraindicated, any insulin regimen should be combined with metformin therapy. Patient education and regular screening for diabetes complications are part of the comprehensive management of type 2 diabetes. Key words: type 2 diabetes mellitus – oral anti-diabetic drugs – insulin – incretin mimetics – gliptins.

Úvod Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je jedním z projevÛ metabolického syndromu. DM2T se ãasto manifestuje aÏ jako pozdní klinická abnormita. Nemocn˘ je obvykle obézní nebo má nadváhu (centrální obezita), postupnû se u nûj objevují dyslipidemie a hypertenze a ãasto má jiÏ za sebou kardiovaskulární (KV) pfiíhodu. Hyperglykemie proto b˘vá oznaãována jako ‰piãka

56

ledovce. Dal‰ími projevy metabolického syndromu jsou endoteliální dysfunkce, subklinick˘ zánût a zv˘‰ené riziko trombózy. Kromû uveden˘ch je metabolick˘ syndrom asociován s nealkoholickou jaterní steatózou, syndromem polycystick˘ch ovarií, zvy‰uje riziko celkové mortality a riziko nûkter˘ch nádorÛ. Jednotlivé komponenty metabolického syndromu jsou rizikov˘mi faktory KV onemocnûní a napfiíklad

Algoritmus léčby hyperglykemie u nemocných s diabetem 2. typu

hypertenze je zároveÀ nepochybn˘m rizikov˘m faktorem rozvoje mikrovaskulárních komplikací diabetu. Proto jako terapii DM2T chápeme nejen léãbu hyperglykemie, ale rozumíme jí soubor komplexních opatfiení, která zahrnují zároveÀ léãbu dal‰ích projevÛ metabolického syndromu. Jde zejména o ovlivnûní hypertenze, dyslipidemie, centrální obezity a o antiagregaãní léãbu.


3/26/12

12:08 AM

Stránka 57

22 • 1 • 2012

Hyperglykemie a riziko cévních komplikací Léãba hyperglykemie v˘znamnû redukuje riziko rozvoje a progrese mikrovaskulárních komplikací diabetu 2. typu, a to v kterémkoli stadiu choroby a nezávisle na volbû léãebného prostfiedku [1, 2]. V˘znam léãby hyperglykemie z hlediska redukce KV rizika je stále pfiedmûtem diskusí. Je jednoznaãnû dokumentován v experimentálních [3] a epidemiologick˘ch studiích, v nichÏ je hyperglykemie jasn˘m nezávisl˘m rizikov˘m faktorem KV mortality a morbidity [4, 5]. KV riziko se extrémnû zvy‰uje, pokud jsou splnûna kritéria diabetu, kter˘ s sebou navíc pfiiná‰í rizika mikrovaskulárních komplikací (diabetická nefropatie, retinopatie a neuropatie). Pro glykemii nebyla v epidemiologick˘ch studiích nalezena prahová hodnota, kaÏdé sníÏení glykemie a HbA1c, dokonce i v rozmezí normálních hodnot [4], je provázeno dal‰í redukcí KV rizika. Intervenãní studie u diabetikÛ nevyznívají tak jednoznaãnû; efekt léãby na redukci KV mortality nebyl ve studiích star‰ího data v˘znamn˘ nebo se pohyboval na hranici v˘znamnosti [1, 6, 7]. DÛleÏité je, Ïe pouze 10–40 % nemocn˘ch ve studiích publikovan˘ch v minul˘ch letech dosahovalo cílov˘ch hodnot HbA1c. V roce 2008 a 2009 byly zvefiejnûny v˘sledky velk˘ch randomizovan˘ch, multicentrick˘ch intervenãních studií VADT [8], ACCORD [9], ADVANCE [2] a RECORD [10]. Ani ony neprokazují v cel˘ch souborech v˘znamn˘ pozitivní vliv intenzivní léãby hyperglykemie na KV mortalitu, a studie ACCORD [9] dokonce poukázala na vy‰‰í úmrtnost v intenzivnû léãené skupinû diabetikÛ s vysok˘m KV rizikem. V˘znamn˘ posun v‰ak pfiineslo prodlouÏené sledování nemocn˘ch zafiazen˘ch do UKPDS [11]; ukázalo, Ïe za deset let po ukonãení studie je zazna-

menávána v˘znamnû niÏ‰í KV mortalita u pÛvodnû intenzivnû léãen˘ch nemocn˘ch s DM2T, pfiestoÏe kompenzace byla jiÏ bez rozdílÛ. Uvedené intervenãní studie pfiinesly nové poznatky s konkrétními dopady na léãbu diabetikÛ. DoloÏily, Ïe agresivními zpÛsoby léãby je moÏné dosáhnout cílov˘ch hodnot glykemie s koncentrací HbA1c niÏ‰í neÏ 5,3 % (53 mmol/mol) u 70–80 % nemocn˘ch, ale Ïe zlep‰ení kompenzace je provázeno zv˘‰enou frekvencí hypoglykemick˘ch pfiíhod. Hypoglykemie jsou nepochybn˘m rizikov˘m faktorem KV pfiíhod a mohou tak smazat pfiípadné pozitivní vlivy tûsné kompenzace. Studie také upozorÀují na pomûrnû dlouhou dobu latence, po které se mÛÏe pfiízniv˘ efekt normoglykemie projevit, a na nutnost diferencovaného pfiístupu k nemocn˘m. V˘znamnû pfiízniv˘ efekt na redukci KV rizika má tûsná kompenzace diabetu zejména u osob ãasnû po záchytu cukrovky v primární KV prevenci. UplatÀuje se tzv. metabolická pamûÈ. Naopak pfiíli‰ agresivní léãba hyperglykemie u diabetikÛ s pokroãil˘mi komplikacemi a jiÏ manifestním KV onemocnûním mÛÏe KV riziko úmrtí dokonce zv˘‰it, pravdûpodobnû v souvislosti s v˘skytem hypoglykemií. V souãasné dobû nemáme jasné doklady pro rozdíly mezi pouÏívan˘mi hypoglykemizujícími prostfiedky, které by z hlediska prevence cévních komplikací odÛvodnily jejich pfiednostní uÏití. Urãité v˘hody z hlediska KV rizika má podávání metforminu [11], akarbózy u osob s poruchou glukózové tolerance [12] a pioglitazonu u diabetikÛ s vysok˘m KV rizikem [6]. Relativnû bezpeãná je také léãba deriváty sulfonylurey (SU) [1, 2] nebo inzulinem [1, 7]. Definitivní doklady pro KV bezpeãnost zatím logicky chybí u novûj‰ích látek s inkretinov˘m úãinkem.

Hyperglykemie a riziko nádorov˘ch onemocnûní Diabetes zvy‰uje v epidemiologick˘ch sledováních riziko vzniku nádorov˘ch onemocnûní, napfiíklad riziko karcinomu (ca) prsu 1,2krát, ca pankreatu 1,8krát, ca endometria 2krát, kolorektálního ca 1,3krát, ca moãového mûch˘fie 1,2krát. V intervenãních studiích v‰ak léãba hyperglykemie nevede k v˘znamné redukci rizika nádorov˘ch onemocnûní [13, 14]. Z hlediska volby jednotliv˘ch hypoglykemizujících prostfiedkÛ a rizika nádorov˘ch onemocnûní jsou v˘sledky epidemiologick˘ch observaãních studií a metaanal˘z dostupn˘ch intervenãních studií následující: inzulin je hormon, kter˘ má prokazateln˘ mitogenní a proliferaãní efekt. Léãba inzulinem (bez ohledu na typ) zvy‰uje riziko vzniku ca. Toto riziko se zvy‰uje úmûrnû s celkovou dávkou inzulinu (dobou expozice). Pfii izolované léãbû inzulinem trvající

déle neÏ 15 let se riziko ca zvy‰uje aÏ 5krát. Zatím dostupná klinická data, byÈ operující s mal˘mi ãísly, nesignalizují vy‰‰í riziko vzniku nádorÛ pfii léãbû inzulinov˘mi analogy (ultrakrátká analoga a dlouze pÛsobící analoga detemir a glargin) oproti humánnímu inzulinu. Deriváty SU jako stimulátory sekrece endogenního inzulinu pravdûpodobnû také zvy‰ují riziko karcinogeneze, a to dle epidemiologick˘ch anal˘z asi 1,3krát. Naproti tomu metformin riziko vzniku ca sniÏuje (RR-0,8) a pfii souãasném podávání s inzulinem sniÏuje inzulinem indukovan˘ vzestup rizika na polovinu [15, 16]. Existují také doklady o tom, Ïe léãba metforminem zlep‰uje odpovûì ca prsu na chemoterapii, blokuje rÛst tumoru a prodluÏuje remisi. Podobnû nadûjnû se do loÀského roku jevily i glitazony. V loÀském roce se objevily urãité pochybnosti a diskutuje se na téma pioglitazon a riziko karcinomÛ moãového mûch˘fie. Pioglitazon je v souãasné dobû v tomto smûru peãlivû sledovan˘m lékem jak v Americe (FDA), tak v Evropû (EMA). Pro farmaka ze skupiny inkretinÛ zatím chybí dostateãnû prÛkazná data, vzhledem k relativnû krátké dobû jejich pouÏívání [13, 14].


Základní patogenetickou odchylkou pfii rozvoji hyperglykemie je inzulinová rezistence, ale rozhodujícím faktorem, kter˘ podmiÀuje progresi glukoregulaãní poruchy a stojí v pozadí typického „zhor‰ování“ klinického obrazu DM2T, je progresivní selhání B-bunûk. V souãasné dobû neexistuje zpÛsob, jak postupující selhání sekrece inzulinu zastavit. Cíle léãby nemocného s DM2T, jimÏ se snaÏíme pfiiblíÏit, jsou: – co nejlep‰í kvalita Ïivota; – redukce celkové mortality a morbidity; – redukce kardiovaskulární mortality a morbidity; – prevence a léãba mikrovaskulárních komplikací; – redukce v˘skytu nádorov˘ch onemocnûní; – prevence progresivního úbytku sekrece inzulinu.

Hyperglykemie a progresivní úbytek sekrece inzulinu V prÛbûhu DM2T dochází k progresivnímu úbytku v sekreci inzulinu v dÛsledku poklesu masy B-bunûk. Uplatnit se mÛÏe fiada rÛzn˘ch mechanismÛ (glukotoxicita, lipotoxicita, oxidaãní stres, humorální mechanismy vãetnû poruch sekrece inkretinÛ, stres endoplazmatického retikula, dysfunkce mitochondrií, inzulinová rezistence B-bunûk a dal‰í). Urãit˘ ochrann˘ vliv na B-buÀky má normoglykemie bez ohledu na pouÏit˘ léãebn˘ prostfiedek. V klinick˘ch studiích zamûfien˘ch na prevenci diabetu byl prokázán pfiízniv˘ úãinek reÏimov˘ch opatfiení, podávání metforminu, glitazonÛ, orlistatu, akarbózy, a úãinek blokády RAS. Z dlouhodobého hlediska v‰ak v souãasné dobû nemáme k dispozici Ïádné léãebné prostfiedky, kter˘mi bychom mohli postupující úbytek sekrece inzulinu zastavit. Nadûje se vkládají do inkretinové léãby, byÈ definitivní potvrzení její efektivity v klinické praxi zatím chybí [17].

V˘bûr farmak v léãbû hyperglykemie V léãbû hyperglykemie tradiãnû vyuÏíváme perorální antidiabetika (metformin, glitazony – thiazolidindiony, akarbózu, deriváty SU, glinidy), inzulin a nejnovûji léky na bázi inkretinÛ (inkretinová mimetika ãi inhibitory dipeptidylpeptidázy-4, DPP-4 – gliptiny). V posledních letech se objevily na farmaceutickém trhu nûkteré nové molekuly, zatím posledním registrovan˘m antidiabetikem je linagliptin. Jsme svûdky postupné-


57


3/26/12

12:08 AM

Stránka 58


22 • 1 • 2012

ho roz‰ifiování jejich indikací k uÏití v monoterapii ãi v kombinaãní léãbû s inzulinem a jejich postupného uvolnûní napfiíklad pro nemocné se srdeãním selháním ãi selháním ledvin. Rozdûlení farmak, která jsou v souãasné dobû registrována a jsou k dispozici v na‰ich lékárnách, jejich v˘hody a nev˘hody shrnuje tab. 1. V souãasné dobû chybí pfiesvûdãivé klinické dÛkazy pro v˘hodnost nûkterého z pouÏívan˘ch farmak z hlediska dlouhodobé prognózy nemocného (KV mortalita, riziko nádorov˘ch onemocnûní, progrese mikrovaskulárních komplikací) a ochrany B-bunûk. Úãinek na pokles glykemie a zlep‰ení kompenzace je u v‰ech jmenovan˘ch farmak s v˘jimkou inzulinu velmi podobn˘, ná‰ v˘bûr se obvykle fiídí neÏádoucími úãinky a kontraindikacemi jednotliv˘ch lékov˘ch skupin a roli hraje i cena. ProtoÏe hlavní pfiekáÏkou v dosaÏení tûsné kompenzace jsou hypoglykemie, o nichÏ je také známo, Ïe zvy‰ují KV mor-

Tab. 1

ROZDùLENÍ ANTIDIABETIK, JEJICH V¯HODY A NEV¯HODY

skupina PAD

inkretiny

úãinná látka

nev˘hody

v˘hody

biguanidy

metformin

GIT obtíÏe, kontraindikace pfii renální insuficienci

nezvy‰uje hmotnost, bez hypoglykemií

glitazony

pioglitazon

retence tekutin, vzestup hmotnosti, rozvoj kardiální insuficience, zlomeniny kostí

zlep‰uje lipidov˘ profil, pokles inzulinové rezistence, bez hypoglykemií

deriváty SU

glibenklamid glipizid gliklazid glimepirid gliquidon

pfiírÛstky hmotnosti, hypoglykemie

úãinek na sekreci inzulinu, cena

glinidy

repaglinid

dávkování 3krát dennû, niÏ‰í riziko hypoglykemií a pfiírÛstkÛ hmotnosti (ve srovnání s deriváty SU)

rychl˘ úãinek na sekreci inzulinu a ovlivnûní postprandiální glykemie

inhibitory alfa-glukosidázy

akarbóza

GIT obtíÏe, dávkování 3krát dennû, finanãní nároãnost

nezvy‰uje hmotnost, bez hypoglykemií

inkretinová mimetika

exenatid exenatid QW * liraglutid

chybí dÛkazy o dlouhodobé bezpeãnosti, finanãní nároãnost, nutnost injekãního podávání, velmi ãasté GIT obtíÏe

glukózodependentní efekt – bez hypoglykemií, úbytek hmotnosti

chybí dÛkazy o dlouhodobé bezpeãnosti, finanãní nároãnost

glukózodependentní efekt – bez hypoglykemií, nezvy‰ují hmotnost

1–5 s.c. injekcí dennû, selfmonitoring glykemií, pfiírÛstky hmotnosti, hypoglykemie, finanãní nároãnost (analoga)

efektivita, nemá maximální dávku

gliptiny sitagliptin (inhibitory DPP-4) vildagliptin saxagliptin linagliptin inzulin

talitu, je logické, Ïe pfiednost by mûla mít farmaka, pfii jejichÏ podávání je riziko hypoglykemií nízké. Riziko hypoglykemií pfiiná‰í léãba inzulinem a deriváty SU, mírnû ho zvy‰uje také léãba repaglinidem. Druh˘m problémem pfii léãbû DM2T jsou pfiírÛstky hmotnosti. Nejvy‰‰í hmotnostní pfiírÛstky pozorujeme pfii léãbû inzulinem, pioglitazonem, deriváty SU, mírné aÏ Ïádné v závislosti na intenzitû edukace pfii léãbû metforminem, hmotnostnû neutrální jsou gliptiny a jedin˘mi zástupci antidiabetik, která redukují hmotnost, jsou inkretinová mimetika. Pfiedpokládá se, Ïe asi polovina nemocn˘ch s DM2T má urãit˘ stupeÀ funkãního postiÏení ledvin. Redukce funkãního parenchymu ledviny a pokles renálních funkcí je obvykle provázen vy‰‰ím rizikem tûÏk˘ch hypoglykemií a nutností redukovat dávky inzulinu, eventuálnû inzulinov˘ch sekretagog. V˘bûr farmak k léãbû hyperglykemie ve fázi renálního selhání je ovlivnûn farmakologick˘mi vlastnostmi jednotliv˘ch far-

humánní inzulin inzulinová analoga

*Zatím není dostupn˘ v âR; DPP-4 dipeptidylpeptidáza-4, PAD – perorální antidiabetika, SU – sulfonylurea

58


mak s ohledem na podíl ledvin na jejich metabolismu a vyluãování. Bûhem posledních nûkolika mûsícÛ do‰lo v souvislosti s ukonãením klinick˘ch hodnocení, která testovala úãinnost a bezpeãnost nûkter˘ch novûj‰ích farmak v rÛzn˘ch fázích chronické renální insuficience, k uvolnûní jejich pouÏití v této indikaci. Ve fázi terminálního selhání ledvin (chronic kidney disease, CKD 5. stupnû, odhadovaná glomerulární filtrace – eGF < 0,25 ml/s) mÛÏeme bezpeãnû podávat inzulin, pioglitazon a linagliptin; moÏné je podávání gliquidonu a repaglinidu, u nichÏ je v‰ak tfieba pamatovat na riziko hypoglykemií a v pfiípadû potfieby upravit dávky. Novû je v redukované dávce pouÏiteln˘ i vildagliptin a sitagliptin. U osob s tûÏkou renální insuficiencí (CKD 4. stupnû, eGF 0,25–0,5 ml/s) mÛÏeme podat v redukované dávce také saxagliptin. Indikace a dávkování antidiabetik pfii sníÏené funkci ledvin uvádí tab. 2, která je pfievzata ze spoleãn˘ch doporuãení pro léãbu diabetického onemocnûní ledvin âeské diabetologické spoleãnosti (âDS) âeské lékafiské spoleãnosti Jana Evangelisty Purkynû a âeské nefrologické spoleãnosti (âNS) [18]. Lékem volby u diabetikÛ 2. typu zÛstává v souãasné dobû metformin [19, 20]. V˘hodou metforminu je, Ïe nezvy‰uje riziko hypoglykemií a hmotnostních pfiírÛstkÛ a jeho postavení podporují data o KV bezpeãnosti [21] a epidemiologické anal˘zy dokumentující nízké riziko nádorov˘ch onemocnûní [15, 16]. Podávání metforminu je klasicky spojováno s rizikem laktátové acidózy a kvÛli tomuto riziku byl donedávna kontraindikován u srdeãního selhání. Hladina metforminu v‰ak nekoreluje s hladinou laktátu a frekvence laktátové acidózy je stejná u nemocn˘ch léãen˘ch metforminem jako u nemocn˘ch bez metforminu [22]. Kauzalita mezi podáváním metforminu a laktátovou acidózou byla proto v posledních letech pfiehodnocena, stejnû jako kontraindikace léãby metforminem pfii srdeãním selhání. Podle fiady registrÛ totiÏ metformin sniÏuje mortalitu nemocn˘ch s chronick˘m srdeãním selháním a jeho podávání bylo v Evropû doporuãeno u v‰ech nemocn˘ch se stabilním chronick˘m srdeãním selháním, pokud mají glomerulární filtraci pfievy‰ující 0,5 ml/s [23]. Hlavní praktickou kontraindikací podávání metforminu zÛstává podle platného SPC renální insuficience, jejíÏ závaÏnost v‰ak není specifikována. Konkrétní doporuãení evropsk˘ch i americk˘ch odborn˘ch spoleãností se rÛzní [24]. Podle recentních spoleãn˘ch doporuãení âDS a âNS [18] je metformin kontraindikován pfii tûÏké renální insuficienci (eGF < 0,5 ml/s). Pfii eGF 0,5–1 ml/s (CKD 3. stupnû) léãbu metforminem novû nezahajujeme, u jiÏ léãen˘ch nemocn˘ch sniÏujeme dávku metforminu


3/26/12

12:08 AM

Stránka 59

22 • 1 • 2012

Tab. 2

ZÁKLADNÍ ANTIDIABETIKA – MOÎNOST POUÎITÍ P¤I CHRONICKÉM PO·KOZENÍ LEDVIN

deriváty SU

lehké po‰kození 2. st. CKD (GF 1, 0–1,49 ml/s)

stfiednû závaÏné po‰kození 3. st. CKD (GF 0,5–0,99 ml/s)

závaÏné po‰kození 4. st. CKD (GF < 0,5 ml/s)

selhání ledvin 5. st. CKD (GF < 0,25 ml/s)

sitagliptin

(1 x 100 mg)

v redukované dávce (1 x 50 mg)



vildagliptin

(2 x 50 mg)




saxagliptin

(1 x 5 mg)

v redukované dávce (1 x 2,5 mg)

v redukované dávce (1 x 2,5 mg)

gliquidon


gliklazid glimepirid glipizid glibenklamid glinidy

repaglinid

biguanidy

metformin *

glitazony

pioglitazon

inhibitory α-glukosidázy akarbóza gliptiny

linagliptin inkretinová mimetika

exenatid

v redukované dávce

liraglutid inzulin

inzulin humánní inzulinová analoga

sytá barva – je moÏné podat bez redukce dávky; svûtlej‰í barva – je moÏné podat v redukované dávce; bez barvy – lék je kontraindikován nebo pro nedostatek zku‰eností není podávání doporuãeno; * blíÏe rozvedeno v textu ãlánku; CKD – Chronic Kidney Disease, GF – glomerulární filtrace, SU – sulfonylurea Modifikováno podle SPC k datu 7. 2. 2012.

na polovinu. Pfii eGF > 1 ml/s podáváme metformin bez omezení dávky. Obvyklá dávka metforminu je 2krát dennû 1000 mg (maximální denní dávka 3000 mg). Podmínkou je kontrola hladiny kreatininu v séru a kontrola renálních funkcí – minimálnû 1krát za rok u osob s normální eGF a 4krát za rok u osob s poruchou renálních funkcí. ProtoÏe zatím nebyly doloÏeny Ïádné v˘hody inzulinu oproti perorálním antidiabetikÛm, je inzulin u nemocného s DM2T vyuÏíván z praktick˘ch dÛvodÛ jako prostfiedek 2. volby v období po selhání perorálních antidiabetik, eventuálnû inkretinové léãby. U diabetikÛ 2. typu je v‰ak moÏné k léãbû inzulinem sáhnout v kterémkoli stadiu choroby, vãetnû období ihned po manifestaci cukrovky. V souãasné dobû dokonãená studie ORIGIN [25], která testuje vliv ãasného podání glarginu u osob s poruchou glukózové homeostázy ãi s novû zji‰tûn˘m DM2T na KV mortalitu, moÏná pfiinese zmûny v zavedené strategii. Její v˘sledky budou poprvé pfiedstaveny v ãervnu 2012 na kongresu Americké diabetické asociace. Pokud je u nemocného s DM2T indikována léãba inzulinem, pak

vÏdy, pokud není kontraindikace, kombinujeme inzulin s metforminem. ByÈ neexistují intervenãní studie, které by prokázaly, Ïe kombinovaná léãba inzulinem a perorálními antidiabetiky (PAD) má oproti monoterapii inzulinem jasné v˘hody z hlediska mortality a morbidity diabetikÛ ãi z hlediska pfiirozeného prÛbûhu choroby, podpofiily v poslední dobû tuto strategii poznatky v˘‰e uveden˘ch epidemiologick˘ch studií, které dokládají pfiízniv˘ úãinek léãby metforminem na redukci mortality na nádorová onemocnûní [16]. Nedofie‰enou otázkou také zÛstává, jak˘ inzulinov˘ reÏim je u nemocn˘ch s DM2T v˘hodnûj‰í z hlediska KV mortality, dlouhodobé prognózy a z hlediska ovlivnûní pfiirozeného prÛbûhu choroby. HEART2D byla první randomizovanou intervenãní studií, která fie‰ila, zda je z dlouhodobého hlediska v˘hodnûj‰í ovlivÀovat bazální glykemii, nebo postprandiální vzestupy glykemie. Ukázala, Ïe po 5 letech léãby není patrn˘ rozdíl v KV mortalitû u skupiny léãené jednou dávkou bazálního inzulinu ãi 3 dávkami prandiálního inzulinu [26]. Studie 4T navíc doloÏila men‰í v˘skyt hypo-

glykemií a niÏ‰í hmotnostní pfiírÛstky pfii iniciaci inzulinu formou jedné dávky bazálního inzulinu proti intenzifikované léãbû, byÈ po jednom roce léãby bylo nutné u dvou tfietin nemocn˘ch intenzifikovat reÏim a pfiidávat dal‰í dávky inzulinu [27].

Praktické postupy Podle posledních doporuãení âDS z roku 2012 [20], která jsou v souladu s evropsk˘mi [28] a americk˘mi standardy [29], je prevence a léãba chronick˘ch cévních komplikací, vãetnû makrovaskulárních, samozfiejmou souãástí komplexních opatfiení, která následují po vy‰etfiení diabetika a stanovení diagnózy. Kromû léãby hyperglykemie zahrnují snahu o ovlivnûní v‰ech ovlivniteln˘ch rizikov˘ch faktorÛ, tj. zanechání koufiení, léãbu hypertenze, dyslipidemie a obezity a eventuálnû antiagregaãní terapii [30]. Pfii léãbû hyperglykemie platí následující zásady – uplatÀuje se diferencovan˘ pfiístup k nemocn˘m: cílové hodnoty HbA1c u osob s nízk˘m KV rizikem jsou < 4,5 % (ménû neÏ 45 mmol/mol). U nemocn˘ch v sekundární prevenci jsme ménû pfiísní


59


3/26/12

12:08 AM

Stránka 60

22 • 1 • 2012

Tab. 3

ANTIDIABETIKA – P¤ÍPRAVKY A DÁVKOVÁNÍ

generick˘ název

dávkování

mnoÏství úãinné látky trvání v tabletû nebo úãinku v dávce

poãáteãní dávka

denní dávka

poãet dílãích dávek


BIGUANIDY (METFORMIN) metformin

500, 850 a 1000 mg

8–12 h

500 mg

500–3000 mg

1–3

metformin s prodlouÏen˘m uvolÀováním

500 mg

24 h

500 mg

500–2000 mg

1

15, 30 a 45 mg

24 h

15 mg

15–45 mg

1

50 a 100 mg

6–12 h

50 mg

150–900 mg

3

THIAZOLIDINDIONY (GLITAZONY) pioglitazon AKARBÓZA akarbóza

DERIVÁTY SULFONYLUREY glibenklamid mikronizovan˘ glibenklamid

5 mg 3,5 mg

16–24 h

2,5 mg 1,75 mg

2,5–10 (15) mg 1,75–10,5 mg

1–2

glipizid

5 mg

12–24 h

2,5 mg

2,5–20 (30) mg

1–3

gliklazid

80 mg

10–15 h

80 mg

80–240 (320) mg 1–2

gliklazid MR s fiízen˘m uvolÀováním

30 mg

24 h

30 mg

30–120 (120) mg 1

gliquidon

30 mg

5–7 h

15 mg

15–120 mg

1–3

glimepirid

1, 2, 3, 4 a 6 mg

10–15 h

1 mg

2–4 (6) mg

1

0,5 mg

4–16 mg

3–4

12 h

2,5 µg

10–20 µg

2

24 h

0,6 mg

1,2 mg

1

NESULFONYLUREOVÁ SEKRETAGOGA (GLINIDY) repaglinid

0,5, 1, 2 mg

3–4 h

INKRETINOVÁ MIMETIKA (agonisté GLP-1 receptoru) exenatid injekãní roztok, pfiedplnûné pero

5 µg, 10 µg v 1 dávce

liraglutid 6 mg/ml 0,6 mg v 1 dávce injekãní roztok v pfiedplnûném peru a` 3 ml GLIPTINY (inhibitory DPP-4) sitagliptin

25, 50, 100 mg

24 h

100 mg

100 mg

1

vildagliptin

50 mg

24 h

50 mg

50–100 mg

1–2

saxagliptin

5 mg

24 h

5 mg

5 mg

1

linagliptin

5 mg

24 h

5 mg

5 mg

1

DPP-4 – dipeptidylpeptidáza-4, GLP-1 – glukagon-like peptid-1

v˘hodné z hlediska dlouhodobé prognózy nemocného, je postup pfii jejich volbû liberální [20]. Poslední revidovaná doporuãení NICE z roku 2010 [31] jsou pomûrnû rezervovaná a staví inkretinová mimetika (exenatid, liraglutid) do pozice farmak, jimiÏ se snaÏíme oddálit léãbu inzulinem nebo která pouÏijeme tam, kde nemÛÏeme podávat jiná PAD. Podle NICE by léãba inkretinov˘mi mimetiky mûla b˘t zváÏena v následujících pfiípadech: a) do trojkombinace s dal‰ími farmaky, a to pfiedev‰ím u osob s BMI > 35 kg/m2. U osob s BMI < 35 kg/m2 podporuje jejich indikaci potenciální pfiízniv˘ vliv na redukci hmotnosti a okolnosti, které brání zahájení léãby inzulinem; b) do dvojkombinace by mûla b˘t inkretinová mimetika pfiidána pouze tehdy, pokud není moÏné pouÏít z dÛvodÛ nesná‰enlivosti nebo kontraindikace metformin nebo derivát SU a není-li moÏné ze stejn˘ch dÛvodÛ pouÏít pioglitazon ãi gliptin. Doporuãení âDS z roku 2012 [20] jsou v indikacích inkretinov˘ch mimetik v kombinaãní léãbû pomûrnû liberální. Hlavní podpÛrné kritérium pro podání je BMI > 35 kg/m2. Doporuãení umoÏÀují pouÏít agonisty GLP-1R v trojkombinaci i v dvojkombinaci, pokud stávající léãba není uspokojivá, tj. HbA1c je vy‰‰í neÏ 5,3 %. Inzulin zatím zÛstává lékem druhé volby. Pfii jeho iniciaci volíme jednodu‰‰í inzulinová schémata v kombinaci s metforminem, pfiestoÏe tvrdé dÛkazy, které by podpofiily racionálnost tohoto postupu, zatím chybí. Souãástí léãby je edukace zamûfiená na zmûnu stravovacích zvyklostí a Ïivotního stylu, vãetnû zákazu koufiení. Pokud je nemocn˘ léãen PAD ãi inkretiny, pak musí b˘t seznámen s riziky, jeÏ tato léãba pfiiná‰í. Pfii léãbû inzulinem, zvlá‰tû intenzifikovan˘m zpÛsobem, je nutnou podmínkou selfmonitoring glykemií a samostatné úpravy dávek inzulinu. Nezbytnou souãástí péãe o nemocného s diabetem je pravideln˘ screening v‰ech potenciálních cévních komplikací diabetu. Práce vznikla s podporou grantu IGA MZâR ã. NT/ 11238-4.

(HbA1c < 6 %; 60 mmol/mol). Hodnota HbA1c kolem 5,3 % (53 mmol/mol) je obvykle povaÏována za urãitou hranici, která nutí k revizi stávající léãby, nicménû cílové hodnoty u konkrétního pacienta vÏdy volíme individuálnû. Zásadním poÏadavkem je bezpeãnost léãby (nepfiítomnost hypoglykemií). Pfiednost dáváme pozvolnému zlep‰ování kompenzace a vût‰í dÛraz je kladen na edukaci nemocného a selfmonitoring. Základním kamenem léãby jsou reÏimová opatfiení.

60

Lékem 1. volby je metformin, jehoÏ podávání zahajujeme ihned po záchytu diabetu, nezávisle na hmotnosti pacienta, spolu s reÏimov˘mi opatfieními. Pokud monoterapie nezajistí uspokojivou kompenzaci, pfiidáváme do kombinace dal‰í perorální antidiabetika, léky s inkretinov˘m úãinkem nebo inzulin. Léãiva dostupná na ãeském trhu a jejich dávkování uvádí tab. 3. V˘ãet dostupn˘ch kombinovan˘ch farmak shrnuje tab. 4. ProtoÏe není jasné, které hypoglykemizující prostfiedky jsou


Tab. 4 KOMBINOVANÉ P¤ÍPRAVKY metformin + glibenklamid

400 mg/2,5 mg 500 mg/2,5 mg 500 mg/5 mg

pioglitazon + metformin

15 mg/850 mg

sitagliptin + metformin

50 mg/850 mg 50 mg/1000 mg

vildagliptin + metformin

50 mg/850 mg 50 mg/1000 mg


3/26/12

12:08 AM

Stránka 61

22 • 1 • 2012

Literatura [1] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–853.

[3] Chait A, Bornfeldt KE. Diabetes and atherosclerosis: is there a role for hyperglycemia? J Lipid Res 2009; 50 Suppl: S335–339.

[12] Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. Jama 2003; 290: 486–494. [13] Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, et al. Diabetes and cancer: a consensus report. Diabetes Care 2010; 33: 1674–1685. [14] Svaãina ·. Existuje vztah mezi léãbou diabetu a vznikem nádorÛ? Vnitfi Lék 2011; 57: 760–763.

[4] Selvin E, Steffes MW, Zhu H, et al. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults. N Engl J Med 2010; 362: 800–811.

[15] Gallagher EJ, LeRoith D. Diabetes, cancer, and metformin: connections of metabolism and cell proliferation. Ann N Y Acad Sci 2011; 1243: 54–68.

[5] Nesto RW. Correlation between cardiovascular disease and diabetes mellitus: current concepts. Am J Med 2004; 116 Suppl 5A: 11S–22S.

[16] Landman GW, Kleefstra N, van Hateren KJ, et al. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16. Diabetes Care 2010; 33: 322–326.

[6] Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–1289. [7] Malmberg K, Ryden L, Wedel H, et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J 2005; 26: 650–661. [8] Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129–139. [9] Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545–2559. [10] Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009; 373: 2125–2135.

[17] Pelikánová T. PfieÏití beta bunûk. Nov˘ aspekt v léãbû diabetu 2. typu. In: Ru‰av˘ Z, ed. Technologie v diabetologii. Praha: Galén; 2010, 218–232. [18] Bouãek P, Kvapil M, Monhart V, et al. Doporuãené postupy pfii diabetickém onemocnûní ledvin 2012. Spoleãná doporuãení âeské diabetologické spoleãnosti âLS JEP a âeské nefrologické spoleãnosti. 2012: dostupné na www.diab.cz [19] Schernthaner G, Barnett AH, Betteridge DJ, et al. Is the ADA/EASD algorithm for the management of type 2 diabetes (January 2009) based on evidence or opinion? A critical analysis. Diabetologia 2010; 53: 1258–1269. [20] âDS. âeská diabetologická spoleãnost. Doporuãen˘ postup péãe o diabetes mellitus 2. typu – aktualizace 2012, dostupné na www.diab.cz. [21] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–865. [22] Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metfor-

min use in type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2003; 163: 2594–2602. [23] Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail 2008; 10: 933–989. [24] Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care 2011; 34: 1431–1437. [25] Origin Trial Investigators, Gerstein H, Yusuf S, et al. Rationale, design, and baseline characteristics for a large international trial of cardiovascular disease prevention in people with dysglycemia: the ORIGIN Trial (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention). Am Heart J 2008; 155: 26–32.


[2] Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560–2672.

[11] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577–1589.

[26] Raz I, Wilson PW, Strojek K, et al. Effects of prandial versus fasting glycemia on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: the HEART2D trial. Diabetes Care 2009; 32: 381–386. [27] Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, et al. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 361: 1736–1747. [28] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 193–203. [29] Standards of medical care in diabetes – 2012. Diabetes Care 2012; 35 Suppl 1: S11–63. [30] Pelikánová T, Barto‰ V. Praktická diabetologie, 5. vydání Praha: Maxdorf, 2011. [31] NICE technology appraisal guidance 203. Liraglutide for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Issued October 2010: dostupné na: www. nice.org.uk/guidance/TA203.


61

Algoritmus léãby hyperglykemie u nemocn ch s diabetem 2. typu

Recommend Documents