MASARYKOVA UNIVERZITA Přírodovědecká fakulta

MASARYKOVA UNIVERZITA Přírodovědecká fakulta

DIPLOMOVÁ PRÁCE Zkoumání pozdních vedlejších účinků při léčbě karcinomu prostaty metodami konformní a IMRT radioterapie

Kateřina Müllerová

Vedoucí diplomové práce: Ing. Anna Odložilíková, PhD.

2008

Na tomto místě bych ráda poděkovala kolektivu KRO pod vedením doc. MUDr. Pavla Šlampy, CSc, kolektivu ORF a v neposlední řadě vedoucí své práce Ing. Anně Odložilíkové, PhD. za pomoc a podporu při řešení diplomové práce.

Prohlašuji, že jsem svou diplomovou práci napsala samostatně a výhradně s použitím citovaných pramenů. V Brně dne

Kateřina Müllerová

2

Abstrakt: Diplomová práce se zabývá pozdními účinky radioterapie karcinomu prostaty na rektum jako dávku limitující orgán. Srovnává dvě současně používané metody radioterapie a to metodu konformní (3D-CRT) a metodu radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT). Pozdní účinky radioterapie byly počítány pomocí počítačového programu Biogray, který pro výpočet TCP a NTCP používá radiobiologické modely LQ a LKB. Klíčová slova: pozdní účinky radioterapie, karcinom prostaty, 3D-CRT, IMRT, GI-toxicita

Abstract: This thesis deals with late effects of radiotherapy of prostate cancer on rectum as dose limiting organ. It compares two currently used methods of radiotherapy, conformal method (3D-CRT) and intensity modulated radiotherapy (IMRT). Late effects of radiotherapy were computed by computer program Biogray, which uses radiobiologic models LQ and LKB for calculation. Keywords: late effects of radiotherapy, prostate cancer, 3D-CRT, IMRT, GI-toxicity

3

Výsledky práce byly prezentovány na následujícím semináři a konferencích: 1. Seminář ORF a ORO (nyní KRO), září 2007, „Výpočet pravděpodobnosti pozdních vedlejších účinků při léčbě karcinomu prostaty technikou IMRTÿ. 2. 4. konference SROBF v Hradci Králové, 22.-23.2.2008, „Výpočet pravděpodobnosti pozdních vedlejších účinků při léčbě karcinomu prostaty technikou IMRTÿ. 3. Konference v Obninsku, 16.-17.4.2008, „Netradicionnye frakcionirovanie dozy oblučenija při lučevom i kombinirovanem lečenii zlokačestvennych novoobrazovanijÿ. Z obou konferencí byl publikován abstrakt, kde jsem se účastnila jako spoluautor.

4

Obsah Úvod Cíle práce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7 8

I

9

Teoretická část

1 Vliv záření na tkáně 1.1 Účinky radioterapie v časovém měřítku . . . . 1.2 Terapeutický index . . . . . . . . . . . . . . . 1.2.1 Křivky přežití buňky . . . . . . . . . . 1.2.2 Dávkově-odezvové křivky . . . . . . . . 1.2.3 Terapeutický poměr . . . . . . . . . . 1.3 Akutní versus pozdní účinky . . . . . . . . . . 1.4 Pozdní účinky záření na určité tkáně a orgány 1.4.1 Gastrointestinální trakt . . . . . . . . 1.4.2 Klasifikace postradiačního poškození .

. . . . . . . . .

10 10 11 11 12 12 14 15 15 16

. . . .

17 17 20 21 21

3 Techniky ozařování 3.1 Konformní radioterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 Modulace intenzity svazku záření . . . . . . . . . . . . .

23 23 24

2 Matematické modelování účinků radioterapie 2.1 LQ model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Modely NTCP . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.1 Lyman-Kutcher-Burman model . . . . 2.3 Radiobiologická koncepce FSUs . . . . . . . .

5

. . . . . . . . .

. . . .

. . . . . . . . .

. . . .

. . . . . . . . .

. . . .

. . . . . . . . .

. . . .

. . . . . . . . .

. . . .

II

Praktická část

27

4 Program Biogray 4.1 Charakteristika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2 DVH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3 Diagramy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

28 28 29 30

5 Plánování radioterapie 5.1 Technické zázemí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2 Proces plánování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2.1 Plánovací objemy . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2.2 Algoritmus plánování . . . . . . . . . . . . . . 5.2.3 Srovnání DVH pro techniku IMRT a 3D-CRT

32 32 33 34 34 35

. . . . .

. . . . .

6 Pacienti a metody

38

7 Výsledky

39

8 Závěr

50

Přehled pojmů a zkratek

52

Literatura

56

6

Úvod Zhoubné nádory prostaty náleží mezi častěji se vyskytující malignity mužů. Tradičně se považují za onemocnění vyššího věku – nad 70 let, i když růst incidence je v posledních desetiletích patrný i ve věkových skupinách nižších (40–70 let). Trend incidence vykazuje v ČR stejně jako ve světě významný růst. Jedná se o třetí nejčastější zhoubné nádorové onemocnění mužů v ČR. Ve vyspělých zemích se jedná o nádor s druhou nejvyšší incidencí. Přestože dochází k růstu incidence, mortalita se výrazněji nemění. Tato skutečnost je dána vysokým věkem nemocných, trpících řadou dalších onemocnění, která je usmrtí dříve než karcinom.

Incidence Mortalita

Abs. 2722 1327

Na 100000 54,4 26,5

Tabulka 1: Incidence a mortalita v ČR (2000) [7]

Léčba karcinomu se odvíjí od rizika recidivy (stádia karcinomu) a očekávaného přežití. Používanými modalitami léčby jsou radikální prostatektomie, radioterapie a hormonální léčba nebo jejich kombinace. [7] Nejpokročilejší metodou radioterapie je tzv. IMRT (intensity modulated radiation therapy). Při IMRT terapii se výrazně šetří citlivé struktury, neboť jsou stíněné při libovolném nasměrování svazku, což snižuje pozdní účinky u zdravých tkání. Karcinom prostaty je dávkově závislý, s dodanou dávkou se zvyšuje pravděpodobnost lokálního vyléčení onemocnění. Rektum je dávku limi7

tujícím orgánem. Zaváděním pokročilých metod radioterapie jako je 3DCRT a IMRT je možné dosáhnout dobré kontroly tumoru za současného snížení pozdních účinků.

Cíle práce „Zkoumání pozdních vedlejších účinků při léčbě karcinomu prostaty metodami konformní a IMRT radioterapie.ÿ Cílem práce bylo: • porovnat dvě současně používané metody léčby karcinomu prostaty a to metodu konformní a novější IMRT metodu z hlediska jejich pozdních vedlejších účinků • Ověřit model Sanchez Nieto pro výpočet NTCP rekta. • zkoumání vlivu parametrů plánování na pravděpodobnost vzniku pozdních komplikací rekta • sledování závislosti rektálních komplikací na věku pacienta. Radioterapie metodou IMRT je poměrně nová, ale do praxe již zavedená a v některých případech (u některých nádorů) nahrazuje starší metodu konformní (3D-CRT). Naším cílem bylo porovnání těchto dvou metod.

8

Část I Teoretická část

9

Kapitola 1 Vliv záření na tkáně 1.1

Účinky radioterapie v časovém měřítku

Ozáření jakéhokoliv biologického systému vytváří sled procesů, které se liší v časovém měřítku. Tyto procesy se dělí do tří fází. Fyzikální fáze sestává z interakcí mezi nabitými částicemi a atomy tkáně. Elektronu trvá asi 10−18 s k protnutí DNA a asi 10−14 s k přechodu přes savčí buňku, přitom interaguje zejména s valenčními elektrony a ionizuje a excituje atomy. Má-li dostatečnou energii, sekundární elektrony potom mohou excitovat či ionizovat jiné atomy, čímž dávají vznik kaskádě ionizací. Na 1 Gy absorbované dávky záření spadá více než 105 ionizací v objemu každé buňky o průměru 10 µm. Chemická fáze popisuje období, ve kterém poškozené atomy a molekuly reagují s ostatními součástmi buňky v rychlých chemických reakcích. Ionizace a excitace vede ke zlomům chemických vazeb a tvorbě volných radikálů. Ty jsou velmi reaktivní. Jejich reakce jsou ukončeny asi 1 ms po ozáření. Biologická fáze zahrnuje všechny následné procesy, ty jsou zahájeny enzymatickými reakcemi, které působí na zbylé chemické poškození. Hlavní převaha škod například v DNA je úspěšně opravena. Některá vzácná poškození se nedaří opravit a ty pak eventuelně vedou k smrti buňky. Buňce chvíli trvá, než zemře, po menších dávkách záření je schopna se ještě několikrát rozdělit než zemře. Takovéto zabíjení kmenových buněk a 10

následná ztráta buněk vede k akutním projevům poškození zdravých tkání během prvních týdnů a měsíců po ozáření. Příkladem je nekróza kůže, mukóza, denudace střeva a hemopoietické poškození. Sekundárním účinkem buněčného zabití je kompenzační bujení buněk, které se projevuje jak v normální tkáni tak v tumoru. Za delší dobu po ozáření normálních tkání se objevují pozdní reakce. Pozdním projevem radiačního poškození je také vznik sekundárních tumorů (radiační karcinogeneze). Časové období pozorovaných účinků ionizujícího záření se tedy může projevovat mnoho let po expozici. [15, 3, 17]

1.2

Terapeutický index

1.2.1

Křivky přežití buňky

Křivka přežití buňky popisuje vztah mezi přežívající frakcí buněk (frakcí ozářených buněk, které si uchovaly jejich reprodukční schopnost) a absorbovanou dávkou. Frakce přežívajících buněk jsou určeny in-vitro nebo in-vivo technikami. [17] Křivku přežití získáme vynesením přežívající frakce buněk po ozáření oproti dávce do grafu v semilogaritmickém měřítku. Křivka má dvě komponenty, zakřivenou oblast zvanou raménko a téměř lineární komponentu odrážející exponenciální usmrcování buněk s přibývajícím ozářením. Raménko na křivce buněčného přežití vyjadřuje schopnost buněk akumulovat a/nebo reparovat DNA poškození do určité úrovně. Po jejím dosažení je reparační systém saturován a další záření produkuje exponenciální buněčné usmrcování. [21] Příklad křivek přežití je na obrázku 1.1, obrázek se vztahuje k rovnici 2.3. Typ záření ovlivňuje tvar křivky. Hustě ionizující záření (na obrázku 1.1 křivka B) vykazuje křivku, která je téměř exponenciální funkcí dávky, na logaritmickém grafu lineární. Křivka řídce ionizujícího záření (A na obrázku 1.1) má oblast zvanou raménko a téměř lineární komponentu. Několik matematických modelů bylo vyvinuto k popsání tvaru křivky přežití, nejnovější je lineárně-kvadratický model viz kapitola 2.1. 11

Obrázek 1.1: Frakce přežívajících buněk jako funkce dodané dávky. Tvar křivky ovlivňují parametry α a β, jak je patrné z rovnice 2.3. [14]

1.2.2

Dávkově-odezvové křivky

Vynesení pozorovaného biologického účinku a dané dávky do grafu se nazývá dávkově-odezvová křivka. Obecně se vzrůstem dávky narůstá i její účinek. Jsou známy tři typy vztahu dávky k účinku – lineární, lineárněkvadratický, sigmoidální. Dávkově-odezvové křivky mohou, ale nemusí mít práh. Prahová dávka je největší dávka, pod kterou se určitý studovaný efekt neprojeví. Na obrázku 1.2 jsou různé typy dávkově-odezvových křivek.

1.2.3

Terapeutický poměr

Záměrem radioterapie je doručit dostatečné záření do tumoru k jeho zničení bez ozáření zdravých tkání dávkou, která vede k vážným komplikacím. Jak je vidět z obrázku 1.3, princip je obvykle ilustrován dvěma sigmoidálními křivkami, jedna pro kontrolu tumoru (TCP), druhá pro pravděpodobnost pozdních účinků (NTCP). Optimální výběr techniky ozařování daného tumoru je takový, aby maximalizoval TCP a současně minimalizoval NTCP. Pro typickou radioterapii TCP směřuje k 1 a NTCP ≤ 0,05. Čím dále je křivka NTCP vpravo od křivky TCP na obr. 1.3, tím snadnější je dosáhnout radioterapeutického cíle, tím větší je tzv. radioterapeutický poměr a tím nepravděpodobnější je, že tato léčba způ12

Obrázek 1.2: Příklady odezvových křivek. A, B, D jsou lineární závislosti, C je lineární kvadratická závislost a E je sigmoidální vztah. [17]

sobí komplikace. Terapeutický poměr se obecně vztahuje k poměru TCP a NTCP ve specifické hodnotě dávky; nicméně je často definován jako poměr dávek ve specifické hladině odezvy (obvykle 0,05) pro normální tkáně. Na obrázku 1.3 je patrné, že křivka TCP je mělčí než NTCP.Křivka TCP určitých nádorů nikdy nedosáhne hodnoty 1,0 jako důsledek mikroskopického nebo metastatického šíření. Takže je pravidlem, že průměrné dávky na normální tkáně musí být drženy níže než dávky na tumory za účelem minimalizovat léčebné komplikace a optimalizovat léčebné výsledky. V moderní radioterapii je toto dosáhnuto důmyslným 3dimenzionálním plánováním léčby a dodáním dávky metodou konformní nebo IMRT. Křivka označená TCP*(1 − NTCP) představuje benefit terapie (viz rovnice 4.1). Terapeutický poměr závisí na mnoha faktorech jako poměr dávky a LET, přítomnost radiosensibilátorů nebo radioprotektorů, návrh plánu léčby a přesnost provedení léčebného plánu. [17]

13

Obrázek 1.3: Princip terapeutického poměru. [3]

1.3

Akutní versus pozdní účinky

Účinky záření na tkáně se obvykle dělí do dvou kategorií: akutní a pozdní. Akutní a pozdní účinky se začaly rozlišovat, protože z pozorování vyplynulo, že vykazují rozdílný charakter odezvy na frakcionovanou radioterapii vyjádřenou rozdílným poměrem α/β (viz kapitola 2.1. Poměr α/β definuje citlivost tkání k dávce na frakci. Akutní reakce se projevují již během terapie a je tedy možné v případě závažných reakcí terapii upravit. [15] Akutní změny po ozáření vznikají do 90 dní po zahájení terapie, jejich citlivost k frakcionaci je nízká (číselně vyjadřuje poměr α/β = 10 Gy) a celková ozařovací doba má na jejich vznik velký vliv. Prognóza vyléčení je dobrá, akutní účinky zmizí během několika týdnů, avšak neléčené přejdou do chronického stádia. Pozdní účinky vznikají po 90 dnech od začátku ozařování, jejich citlivost k frakcionaci je vysoká (α/β = 1–5 Gy), celková doba ozařování nemá značný vliv. Prognóza je špatná, vznikají ireparabilní změny. [10]

14

1.4

Pozdní účinky záření na určité tkáně a orgány

Toleranční dávky a asociované riziko je jen aproximací a pouze pro konvenční denní frakcionaci s frakcí 2 Gy vysoko energetických fotonů. Ozářené objemy jsou velké a toleranční dávky se mohou zvyšovat s redukcí objemu, ale objemový účinek se hodně liší pro různé orgány. Toleranční dávka je nejvyšší dávka záření, která ještě nezpůsobí nevratné změny na orgánech nebo tkáních. Minimální toleranční dávka TD5/5 je dávka záření, která při ozařování za standardních podmínek nezpůsobí více než 5 % težkých komplikací v průběhu 5 let po ozařování. Maximální toleranční dávka TD50/5 je dávka záření, která při ozařování za standardních podmínek vede u 50 % nemocných k težkým poškozením v průběhu 5 let po ozařování. [20] Toleranční dávky jsou v tabulce 1.1. Orgán

Poškození zářením

TD5/5

TD50/5

Ozář. objem

Rektum Moč. měchýř

Vřed, striktura Svraštění

60 Gy 60 Gy

80 Gy 80 Gy

100 cm3 celý

Tabulka 1.1: Toleranční dávky normálních tkání [20]

1.4.1

Gastrointestinální trakt

Při léčbě většiny druhů rakoviny břišní krajiny jsou dávkou vyšší než 40 Gy zasaženy podstatné části gastrointestinálního (GI) traktu, což způsobuje určitý stupeň toxicity. Často se objevuje akutní mukozitida s klinickými symptomy jako průjem nebo gastritida podle polohy ozařovacího pole. Pokud je celková dávka omezena na 50–54 Gy ve frakcích po 2 Gy, brzké reakce obvykle dávku nelimitují a pokud se objeví, stačí na překonání akutního problému několikadenní přestávka v terapii. Zásadním mechanismem akutního slizničního poškození je vyčerpání slizničních prekurzorových buněk a nedostatečné nahrazování funkčních 15

buněk klků. To je obvykle následováno rychlou proliferací a regenerací. Brzký nápor regenerativní proliferace během radioterapie byl demonstrován biopsií rekta ve 2 a 6 týdnech po zahájení radioterapie prostaty nebo rakoviny močového měchýře. Během terapie se zhoršily klinické známky proktitidy, ale histologicky bylo prokázáno [4] zřetelné zlepšení struktur konečníku v 6 týdnech. [15] Klinické analýzy založené na DVH [6, 13] ukazují, že pravděpodobnost krvácení z konečníku souvisí s objemem rektální stěny, která obdrží vysokou dávku. Huang a kolektiv [5] uvedli, že pozdní rektální komplikace šest let po 3D-CRT silně souvisely s objemem ozářeným vysokou dávkou: 54 % pacientů s objemem > 26,2 % ozářeným > 70 Gy mělo stupeň komplikací 2 nebo vyšší, z ostatních pacientů mělo komplikace stupně 2 nebo vyšší jen 13 % pacientů. Většina současných analýz DVH ukázaly korelaci mezi objemem ozářeným velkou dávkou (> 65–70 Gy) a pravděpodobností pozdního rektálního krvácení. Avšak je možné, že oblasti s nižší dávkou (40–50 Gy) také přispívají k pravděpodobnosti rektálního krvácení. [3] Dle Skwarchuka [13] také velikost střední dávky koreluje s rektálním krvácením.

1.4.2

Klasifikace postradiačního poškození

RTOG/EORTC návrh vyhodnocování pozdních účinků je čtyřstupňový mezinárodně uznávaný skórovací systém. Používá se k hodnocení pozdních komplikací po radioterapii pro jejich srovnávání s jinými studiemi. Tenké a tlusté střevo [2] 0 normální St. 1 lehký průjem, mírné křeče, stolice 5x denně, lehký rektální výtok či krvácení St. 2 střední průjem či kolika, stolice > 5x denně, nadměrná tvorba hlenu či intermitentní krvácení St. 3 obstrukce či krvácení vyžadující chirurgický zákrok St. 4 nekróza/perforace, fistula

16

Kapitola 2 Matematické modelování účinků radioterapie Důvody používání radiobiologického modelování v radioterapii [11]: • Určení dávkově–objemových omezení k provedení léčebného plánu • Použití výpočtů NTCP a TCP jako pomůcky pro srovnávání plánů • Modelování pro nastavení bezpečnostních lemů • Vyhodnocení vlivu nehomogenity dávkové distribuce v PTV na kontrolu tumoru • Parametry radiobiologického modelování NTCP, TCP a EUD jsou výsledné ukazatele kvality v IMRT plánování • Určení změny dávkové frakcionace pomocí výpočtů založených na LQ modelu • Možnost dávkové eskalace založené na limitech NTCP

2.1

LQ model

Lineárně-kvadratický model matematicky řeší radiobiologické účinky záření na tkáně a nádory. Zásady LQ modelu byly vyvozeny z matematic17

kých rozborů řady experimentálních měření. V tomto modelu je radiosensitivita pro jednotlivé tkáně a nádory charakterizována parametry α a β, resp. poměrem α/β. Parametr α představuje ireparabilní poškození a je charakterizován lineární závislostí, parametr β značí za určitých podmínek reparabilní změny a kvadratickou komponentu modelu. Poměr α/β vyjadřuje biologický ekvivalent dávky záření pro lineární i kvadratickou komponentu LQ modelu. Hodnota poměru α/β pro pozdně reagující tkáně je nižší (2–5 Gy) než pro akutně reagující tkáně, kam patří většina maligních nádorů (≈ 10 Gy) (karcinom prostaty 1,24–3,5, medián 1,5, střevo 2,2–8,0, močový měchýř 5,0–10,0). V tomto modelu je možné podíl přežívajících buněk S při celkové dávce D vyjádřit vztahem: S(D) = exp(−E)

(2.1)

(E – biologický efekt) Efekt (E) n frakcí můžeme vyjádřit rovnicí: E = n(αd + βd2 )

(2.2)

(d je dávka na jednu frakci) Základní vyjádření LQ modelu lze také formulovat rovnicí: −lnS = αD + βGDd

(2.3)

(D(Gy) – dávka, d – dávka na frakci, D = R.t, R(Gy/hod) – dávkový příkon, t(hod) – čas, α(Gy −1) a β(Gy −2) – parametr popisující ireparabilní a částečně reparabilní změny nádorových buněk, G – parametr vyjadřující vliv dávkového příkonu na β-typ poškození). Reparace buněk ze subletálního poškození v podmínkách léčby vede k redukci hodnoty β a je vyjádřena parametrem G. Parametr G vyjadřuje vliv dávkového příkonu na β-typ poškození. V případě zevní frakcionované terapie a HDR brachyterapie (kdy ozařovací čas jedné frakce je natolik krátký, že reparační pochody jsou zanedbatelné, a zatímco čas mezi frakcemi je dost dlouhý na to, aby proběhla kompletní reparace) parametr G nabývá hodnotu 1. 18

Schopnost reparace buněk ze subletálního poškození charakterizuje reparační konstanta µ (hod−1 ), která je ve vztahu (zjištěno experimentálně): T1/2 = 0, 693/µ (2.4) (T – poločas reparace) Poločas reparace T pro nádory a časně reagující tkáně je kratší (asi 0,5 hod), pro pozdně reagující tkáně asi 1,5 hod. Biologickou ekvivalentní dávku (BED) pro frakcionovanou radioterapii lze matematicky vyjádřit:   T G.d lnS − 0, 693 = N.d. 1 + (2.5) BED = − α (α/β) (α.Tpot ) (α (Gy−1 ) – parametr popisující ireparabilní změny nádorových buněk, N – počet frakcí, d (Gy) – dávka na frakci, G – parametr vyjadřující vliv dávkového příkonu na β-typ poškození, α/β (Gy) – parametr radiosensitivity, ln2 = 0, 693, T (den) – celkový čas ozařování, Tpot (den) – potencionální zdvojovací čas.) Potencionální zdvojovací čas se pohybuje u nádorů v rozmezí jednoho dne až jednoho měsíce. Čas nástupu repopulace zdravých tkání po začátku radioterapie byl experimentálně zjištěn v rozmezí 1–3 týdny, čas nástupu repopulace nádorů se udává tři týdny po začátku ozařování. [22] Raménko na křivce přežití odpovídá subletálnímu poškození buněk v oblasti nízkých dávek. LQ model dobře popisuje klinicky významnou oblast nízkých dávek 0–3 Gy. Tvar křivky přežití je určován poměrem α/β, který charakterizuje odpověď nádoru a zdravých tkání na záření při měnící se dávce na frakci. Časně reagující tkáně mají vysoké hodnoty α/β (7–20 Gy) a jejich křivky přežití jsou ploché s malým raménkem. Pozdně reagující tkáně se vyznačují nízkými hodnotami α/β (0,5–6 Gy) a křivky přežití jsou strmější s velkým raménkem. Nádory se chovají spíše jako časně reagující tkáně a jejich hodnoty α/β jsou vyšší. Lineárně kvadratický model je v současnosti nejčastěji používaným modelem v radiobiologii při popisování odpovědi na záření in vitro a také in vivo. Pro klinickou frakcionovanou radioterapii je vůbec nejdůležitější 19

skutečnost, že LQ model dokáže popsat vztah mezi celkovou izoefektivní dávkou a dávkou na frakci. Tak je možné navzájem porovnávat různá frakcionační schémata. Kalkulace izoefektivních vztahů na základě LQ modelu vychází z koncepce biologické efektivní dávky (BED). Základní rovnice pro výpočet BED má tvar:   d BED = D 1 + (2.6) (α/β) (D je celková dávka záření, d je dávka na frakci a koeficienty α a β jsou výše popsanými komponentami LQ modelu.) Tato rovnice platí pro jednu frakci záření denně. [9] Parametr α není stejný u všech pacientů, závisí mimo jiné na tlaku, teplotě, druhu záření a koncentraci O2 v buňkách, proto se liší pacient od pacienta. Bylo myšleno, že parametr α nabývá Poissonova rozložení, ale v současnosti není jisté, že toto rozložení je zrovna Poissonovo. Z těchto důvodů plyne nejistota při výpočtech z těchto parametrů.

2.2

Modely NTCP

Cílem modelování NTCP je obvykle nalézt funkci a odpovídající parametry, které nejlépe předpovídají riziko daných komplikací. Vlivy frakcionace mohou být zahrnuty podle dřívějšího zvyku užitím LQ modelu k převodu na 2 Gy dávku na frakci (hodnoty NTD). Alternativně α/β poměry mohou být odvozeny přímo z dat. [3] Lyman-Kutcher-Burman model patří mezi empirické modely, které vznikly prokladem experimentálně určených dat. Niemierkův model patří mezi mechanistické modely, tyto modely vycházejí ze základních radiobiologických principů účinků ionizujícího záření a tím pádem naplňují obecný význam NTCP. Používá stejné parametry jako LKB model. Källmanův model patří mezi empirické modely a je založen na Poissonově modelu statistického poškození buněk a zohledňuje míru sériovosti a paralelnosti orgánů. [19] Dva obvykle používané modely NTCP pro odhadování míry komplikací z dávkového rozložení jsou popsány zde. 20

2.2.1

Lyman-Kutcher-Burman model

Nejrozšířenějším modelem je model Lymanův (1985). Tento model udává NTCP jako funkci absorbované dávky D v parciálním objemu orgánu V : Z u(D,V ) 1 NTCP(D, V ) = √ exp(−x2 /2)dx (2.7) 2π −∞ kde závislost dávky a objemu je horním limitem integrálu: u(D, V ) =

D − D50 (V ) m.D50

(2.8)

Objemová závislost D50 je zahrnuta v následujícím vztahu: D50 (V ) =

D50 (1) Vn

(2.9)

Při bližším pohledu zjistíme, že jsou zde dvě nezávislé proměnné: D a V a tři parametry modelu: m, D50 (1) a n. D50 (1) je uniformní totální dávka dodající 50 % výskyt určitého efektu, pokud celý orgán obdrží tuto dávku. Objemový exponent n nabývá hodnot mezi nulou a 1,0 a čím větší je jeho hodnota, tím větší je objemový účinek. Třetí parametr m je nepřímo úměrný strmosti dávkově-odezvové křivky. [15]

2.3

Radiobiologická koncepce FSUs

Funkční podjednotka (FSU) je definovaná jako největší jednotka buňky schopná regenerace z jediné přežívající klonogenní buňky. Radiační odpověď každé nezávislé FSU je určená Poissonovou statistikou a prostorová organizace FSU určuje orgánovou odpověď na ozáření části objemu. [15] Normální tkáně jsou klasifikovány do dvou typů – sériové a paralelní v závislosti na jejich funkční konstrukci. Mnoho sériových orgánů je dutých a jejich strukturální funkce může být zničena (nejvážnější komplikace) vysokou dávkou na část stěny. [3] U orgánů se sériovým uspořádáním je každá FSU životně důležitá pro funkci orgánu a irreparabilní poškození jakéhokoliv kritického elementu povede ke komplikacím. Modely založené na sériové organizaci předpovídají slabou objemovou závislost pro NTCP pokud je ozářený objem 21

větší než několik FSU a dávkově-odezvová funkce je strmá. Pro orgány uspořádané paralelně integrální odpověď orgánu jako celku bude záviset na frakci poškozených FSU a funkční rezervě orgánu. Modely založené na paralelní organizaci předpovídají velký objemový účinek a vysoká dávka na malý objem nezpůsobí komplikace. Pro tkáně jako kůže a sliznice se předpokládá směsice strukturně a funkčně definovaných FSU. Tyto typy tkáně vykazují stupňovanou odpověď na ozáření závisející na lokální hustotě inaktivovaných FSU. [15]

22

Kapitola 3 Techniky ozařování V průběhu 20. století zaznamenala radioterapie velký pokrok. Její účinnost se zlepšila s příchodem lineárních urychlovačů a počítačových plánovacích systémů umožňujících trojrozměrné modelování distribuce dávky záření. Tyto počítačové systémy umožnily využití nových zobrazovacích technik, zejména CT (počítačová tomografie) a MR (magnetická rezonance), pro plánování léčby. [21] V dnešních podmínkách jsou standardními přístroji pro zevní radioterapii lineární urychlovače. Přístroje jsou schopné produkovat brzdné záření X a elektronové svazky různých energií.

3.1

Konformní radioterapie

Konformní radioterapie nebo také trojrozměrná konformní radioterapie (3D-CRT) je ozařovací technika, při které hranice cílového objemu odpovídají trojrozměrnému zobrazení objemu tumoru. Nejčastěji používanou konformní technikou ozáření karcinomu prostaty je technika 4–6 konvergentních polí s použitím klínů a s použitím tzv. multileaf kolimátoru. Svazek záření je tvarován přesně podle tvaru cílového objemu. V porovnání s konvenční radioterapií umožňuje 3D-CRT ozářit cílový objem s minimálním lemem a tudíž snížit expozici okolních zdravých tkání, pro zevní radioterapii karcinomu prostaty je totiž limitující těsná blízkost konečníku a močového měchýře. Pro získání výhod, plynoucích z použití 23

Obrázek 3.1: Prostorové rozložení polí při technice 3D-CRT. konformní terapie je nutná kvalitní imobilizace pacienta, která minimalizuje chyby při nastavení a zaručuje dobrou reprodukovatelnost ozáření. [9] Na obrázku 3.1 je prostorové rozložení polí při technice 3D-CRT.

3.2

Modulace intenzity svazku záření

Další zvyšování dávky je možné s použitím radioterapie s modulovanou intenzitou svazku (IMRT), která patří mezi nejnovější metody v zevní radioterapii. IMRT využívá modulace intenzity fotonového svazku napříč ozařovaným polem, svazek je rozdělen na mnoho menších s rozdílnou intenzitou záření. Tak je možné dosáhnout lepší prostorové distribuce dávky než je tomu při 3D-CRT. IMRT je spojena s inverzním plánováním. Při konvenčním plánování se vytvoří plán a poté se hodnotí pokrytí cílového objemu a expozice cílových orgánů. To se opakuje, než se vytvoří vyhovující plán. Při inverzním plánování nejprve radiační onkolog a 24

Obrázek 3.2: Technika IMRT pěti polí. radiologický fyzik definuje parametry svazku záření a parametry týkající se cílových struktur (cílový objem, kritické orgány). Plánovací systém stanoví pro každý svazek optimální profil intenzity při respektování parametrů zadaných uživatelem. Na rozdíl od 3D-CRT můžeme pomocí IMRT dosáhnout optimální dávkové distribuce kolem cílového objemu konkávního tvaru. [9] Na obrázku 3.2 je technika IMRT pěti polí. Používají se dvě metody modulace svazku záření – dynamická metoda „sliding windowÿ a metoda „step and shootÿ. Při metodě „sliding windowÿ se lamely DMLC (dynamický mnohalistý kolimátor) v průběhu ozáření kontinuálně pohybují napříč svazkem záření a ozáření pole probíhá bez přerušování. Při metodě „step and shootÿ je při pohybu lamel svazek záření vždy vypnut a zapnut po dosažení požadované polohy. [1] Metoda 3D-CRT prozařuje PTV vždy homogenně a 95% izodóza (ohraničuje oblasti se stejnou dávkou) obklopuje PTV. U IMRT je možnost heterogenního ozáření, maximální dávka je aplikována do hypoxic25

kých míst v tumoru nebo do míst se zvýšeným obsahem cholinu (známka aktivity tumoru). Hypoxické buňky jsou méně citlivé na ozáření, jejich lokalizace se zjišťuje pomocí PET, SPECT nebo EPR. Heterogenní rozložení dávky je přínosem IMRT, zvyšuje biologickou efektivnost léčby.

26

Část II Praktická část

27

Kapitola 4 Program Biogray Systém pro modelování a predikci radiobiologických účinků v RT. Verze 1.5.4 Autoři: Ján Končik, Pavol Matula, Peter Halaburka – Východoslovenský onkologický ústav, a.s., Košice, leden 2007

4.1

Charakteristika

Program Biogray je určený pro modelování a předvídání účinku radioterapie na tumory a orgány (tkáně). Používá tzv. LQ model radiobiologického účinku na buňku a modifikovaný LKB model pro výpočet TCP a NTCP. Pracuje metodou simulace poškození v čase (resp. účinku každé frakce v tom kterém dni). Pro každou tkáň se vypočítá radiobiologický stav (BED, celková dávka, TCP/NTCP) po každé frakci kurzu. Tento stav je možné zobrazit v grafické podobě v časové nebo dávkové stupnici. Formalizace se vykonává vyplněním příslušných formulářů a jejich následným uložením. Schéma má jeden formulář, kurz tři: • Identification – název, modalita (EXT, HDR, PDR), počet frakcí, dávka na frakci (Gy) atd. • Calendar – umožňuje přesný popis chronologie frakcí v kurzu. Program zohlední individuální časování léčby (např. regeneraci či repopulaci v důsledku přerušení léčby apod.) 28

Obrázek 4.1: Program Biogray – výběr tkání. • Biology – k vytvoření seznamu tkání a tumorů. Po vybrání cílového tumoru a ostatních tkání se upraví maximální dávka (procenta z cílové dávky) a parciální objem (náhled na program je na obrázku 4.1).

4.2

DVH

DVH panel slouží k asociaci DVH tabulek z TPS k tkáním v kurzech. Přiřazení umožňuje vypočítat parciální objem, efektivní objem a EUD. Dle maximálních dávek na tkáň zjištěných při přiřazení DVH se v „Biologyÿ provede dávková korekce. Zde se také koriguje parciální objem podle programem spočítaného objemu z diagramu.

29

4.3

Diagramy

Výstupem radiobiologické simulace je tabulka a diagram. Tabulka zobrazuje konečné hodnoty, diagramy BED resp. TCP/NTCP zobrazují reálný vývoj hodnot v průběhu terapie. Souřadnicí x může být dávka (Gy) nebo datum (dny). Na obrázku 4.2 je diagram TCP/NTCP s dávkou jako osou x. BED (biological equivalent dose) – biofyzikální parametr využitelný při porovnávání účinnosti radioterapeutických režimů. TCP/NTCP – statistické veličiny popisující radiační účinek na tkáně. TCP udává pravděpodobnou míru kontroly tumoru daným radioterapeutickým režimem. V zásadě platí požadavek, aby TCP bylo co nejvyšší, 100 % kontroly lze však jen těžko dosáhnout. NTCP udává pravděpodobnost výskytu brzké a pozdní toxicity na orgán. U pozdních účinků, které zásadním způsobem neovlivňují kvalitu života, se toleruje NTCP do 5 %. Diagram TCP/NTCP zobrazuje i benefit faktor terapie pro orgán, který se vypočítá: BFkonkr.tkáň = TCPtumor ∗ (1 − NTCPkonkr.tkáň )

(4.1)

Pokud je k tkáni asociované DVH z TPS, obsahuje tabulka i parametr parciální objem (Vparc ), efektivní objem (Veff ) a ekvivalentní uniformní dávka (EUD). [8] Jako vstupní parametry pro výpočet pomocí programu Biogray jsme použili datové soubory dávkově-objemových histogramů (DVH) cílového objemu, rekta a močového měchýře vypočítané individuálně pro každého pacienta v plánovacím systému Eclipse v. 6.5 a importovali do programu BioGray. Data z DVH (konkrétně maximální dávka Dmax a parciální objem Vparc ) jsou následně asociovány s radiobiologickými parametry vybraných tkání z databáze programu BioGray. Na obrázku 4.1 je náhled grafického rozhraní programu Biogray, konkrétně záložka „Biologyÿ pro výběr tkání pro výpočet pozdní toxicity. Na

30

Obrázek 4.2: Program Biogray – výstup. obrázku 4.2 je výstup programu s vypočítanými hodnotami TCP, NTCP, diagram a další.

31

Kapitola 5 Plánování radioterapie 5.1

Technické zázemí

Masarykův onkologický ústav patří mezi nejvýznamnější onkologická centra v republice poskytující komplexní onkologickou péči. Současně se zabývá i experimentálním výzkumem a je zapojen do mezinárodních projektů spolupráce v onkologické problematice. Klinika radiační onkologie je vybavena třemi urychlovači, jeden z nich je upraven pro ozařování IMRT technikou a pro provádění stereotaktické radiochirurgie (pomocí multileaf kolimátoru). Pro plánování léčby slouží RTG simulátor a trojrozměrný plánovací systém. [22] Pro oba způsoby radioterapie (3D-CRT a IMRT) je společná lokalizace nádoru a okolních struktur pomocí CT a MRI. Snímky jsou přeneseny do plánovacího systému. K ozařování se používá lineární urychlovač Clinac 2100 C/D ozařuje se z pěti polí v úhlech 15◦, 45◦ , 180◦, 255◦ , 105◦ . Doporučené optimalizační podmínky pro nízké riziko (72-74 Gy): PTV 100 % 74 Gy 0 % 78 Gy rektum 0 % 74 Gy 40 % 32 Gy

32

Pro střední riziko (78-80 Gy): PTV 100 % 79 Gy 0 % 85,8 Gy rektum 0% 75 Gy 40 % 32 Gy Plán se hodnotí pomocí tolerančních dávek na jednotlivé kritické orgány. Rektum V75 Gy < 5 % z celkového objemu rekta V45 Gy < 30 % V35 Gy < 50 % [16]

5.2

Proces plánování

Jako plánovací systém označujeme software, který na importovaných CT obrazech umožňuje provést naplánování ozáření. V současnosti se používají především 3D systémy, které využívají série CT obrazů (v rozestupu 3 mm) a plánují v prostoru. Pro objemovou kalkulaci dávky existují různé algoritmy, které zohledňují nehomogenitu tkání. Plánovací systém umožňuje konturování oblastí zájmu (cílový orgán, rizikové orgány) na CT řezech, výběr ozařovače a druhu záření s příslušnou energií, volbu vhodné ozařovací techniky a modifikaci svazku záření (tvarování polí, klínové filtry, kompenzátory). Pole lze tvarovat jednak přenosem dat ze simulačního snímku, jednak přímo na obrazovce. Plánovací systém zobrazuje vyznačené struktury z pohledu svazku záření a je schopen vytvořit digitálně rekonstruovaný rentgenogram. Optimalizace plánu se provádí po vyhodnocení objemových histogramů (DVH), které znázorňují expozici cílového objemu a rizikových orgánů. [9] Eclipse je obsáhlý systém, který podstatně usnadňuje složitost plánování všech modalit moderní radioterapie a podporuje procesy jako IGRT a DART. Modul Helios je volitelný prvek plně integrovaný do systému Eclipse. Je nástrojem pro optimalizaci IMRT plánu. Výrobcem je Varian Medical Systems. [1]

33

5.2.1

Plánovací objemy

Podle doporučení International Commission on Radiation Units and Measurements (ICRU) č. 50 definujeme 3 základní objemy (viz obrázek 5.1): 1. Objem nádoru (gross tumor volume GTV) = nádor 2. Klinický cílový objem (clinical target volume CTV) = GTV + lem zahrnující potenciální mikroskopické šíření nádoru 3. Plánovací cílový objem (planning target volume PTV) = CTV + lem zahrnující fyziologické změny pozice CTV v organismu a chyby při nastavení pacienta.

Obrázek 5.1: Znázornění plánovacích objemů [9]

V poslední době se zvažuje zavedení biologického objemu tumoru (BTV), což by pro prostatu byly oblasti v tumoru s hypoxickými buňkami nebo oblasti s vyšším obsahem cholinu.

5.2.2

Algoritmus plánování

Algoritmus plánování radioterapie zahrnuje řadu na sebe navazujících kroků: [9, 16] • Plánovací CT vyšetření a přenos dat z CT do plánovacího systému • Plánovací MR a fúze plánovacího CT s MR 34

• Stanovení cílových objemů, předpis dávek pro jednotlivé cílové objemy, dávky na frakci a počtu frakcí, stanovení tolerancí pro OAR • Volba ozařovací techniky • Volba vstupních požadavků pro optimalizaci, optimalizace fluencí dynamických polí • Výpočet dávkové distribuce, normalizace, výpočet DVH • Hodnocení plánu z radiobiologického hlediska, analýza DVH • Opakování procesu optimalizace, nové hodnocení plánu • Dozimetrické ověření plánu • Simulace plánu • Kontrola plánu ve verifikačním systému po simulaci

5.2.3

Srovnání DVH pro techniku IMRT a 3D-CRT

3D-CRT

IMRT

V této kapitole je příklad plánu jednoho pacienta vytvořeného pro 3DCRT a IMRT. Vypočítané hodnoty tohoto pacienta jsou uvedeny v tabulce 5.1. Pacient patří do skupiny pacientů s nízkým rizikem ozařovaných 74 Gy. (N)TCP

Vparc

Dmax

Dmean

Dmed

BF

Prostata Rectum

98 3

96 40

77,0 71,3

73,6 28,8

74,0 26,9

95

Prostata Rectum

98 14

96 61

77,1 72,3

74,2 44,5

74,1 43,0

84

Tabulka 5.1: Vypočítené hodnoty jednoho pacienta pro techniky 3D-CRT a IMRT.

35

Obrázek 5.2: Histogramové porovnání dávek a ozářených objemů pro techniky IMRT a 3D-CRT. Světle modrá resp. tmavě modrá křivka představují ozáření tumoru technikou IMRT resp. 3D-CRT, žlutá resp. zelená křivka představují ozáření močového měchýře technikami IMRT a 3DCRT a fialová resp. červená křivka znázorňují ozáření rekta technikami IMRT a 3D-CRT.

Obrázek 5.3: Histogramové porovnání dávek a ozářeného objemu rekta pro techniky IMRT a 3D-CRT. Červená křivka představuje ozáření rekta technikou 3D-CRT a modrá ozáření technikou IMRT.

36

Na obrázku 5.2 je histogramové porovnání plánu 3D-CRT a plánu IMRT. Světle modrá a tmavě modrá křivka představují prozáření tumoru předepsanou dávkou. 3D-CRT vykazuje lepší prozáření tumoru ve vyšších dávkách při zdánlivém horším ozáření při IMRT. Biologický účinek obou technik je však stejný (stejné hodnoty TCP). Fialová a červená křivka představují ozáření citlivého orgánu konečníku. IMRT vykazuje lepší šetření konečníku a dosažení o něco nižší maximální dávky. Totéž je lépe vidět na obrázku 5.3, kde je histogramové porovnání pouze pro rektum. Modrá křivka znázorňuje techniku IMRT a červená techniku 3D-CRT.

37

Kapitola 6 Pacienti a metody Sběr dat a jejich zpracování počítačovým programem Biogray probíhal na Masarykově onkologickém ústavu na klinice radiační onkologie (přednosta doc. MUDr. Pavel Šlampa, CSc.) pod vedením Ing. Anny Odložilíkové, PhD. V plánovacím systému Eclipse pro plánování radioterapie byly k již hotovým IMRT plánům vytvořeny odpovídající 3D-CRT plány. Z obou plánů každého pacienta byly v TPS vypočítané DVH a importovány do počítačového programu Biogray. Zde byla provedena kalkulace, jejíž příklad je v kapitole 5.2.3. Návod k programu Biogray je v kapitole 4. Zjišťovali jsme pozdní účinky radioterapie na rektum a močový měchýř, do hodnocení jsme však zahrnuli pouze toxicitu rekta, protože zatím neexistuje žádný spolehlivý radiobiologický model, který koreluje s výsledky retrospektivních studií pozdní toxicity močového měchýře. V období řešení diplomové práce bylo na Masarykově onkologickém ústavu léčeno 44 pacientů s karcinomem prostaty externí radioterapií dávkami 74 a 78 Gy. 30 pacientů bylo ozařováno dávkou 78 Gy a 14 pacientů dávkou 74 Gy. Průměrný věk pacientů první skupiny byl 73 let (medián 75 let), druhé skupiny 71 let (medián 71 let), viz tabulka 6.1.

Věk Počet

74 Gy 78 Gy 73 (62–82) 71 (63–76) 30 14

Tabulka 6.1: Věk a počty pacientů ve skupinách 38

Kapitola 7 Výsledky V této kapitole shrnuji výsledky výpočtů, tabulky a grafy. Souhrnná tabulka se všemi daty je v příloze. 100

IMRT

Benefit (%)

3DCRT

80

78 Gy

74 Gy

Obrázek 7.1: Benefit faktor terapie. Benefit je vždy vyšší pro IMRT (modrý sloupec).

Prospěch terapie v poměru kritického orgánu k tumoru se určuje pomocí benefit faktoru terapie (viz kapitola 4, rovnice 4.1). Grafické znázornění velikosti benefitu je na obrázku 7.1. Hodnoty průměrného benefitu jsou uvedeny v tabulce 7.1 a hodnoty NTCP v tabulce 7.2. 39

74 Gy 78 Gy IMRT 3D-CRT

91,2 88,5

88,1 81,3

Tabulka 7.1: Benefit pro skupiny 74 Gy a 78 Gy.

Rozmezí Průměr Medián

74 Gy IMRT 3D-CRT 2–16 3–19 6,7 9,4 7,0 8,5

78 Gy IMRT 3D-CRT 3–30 2–29 10,2 16,9 9,5 16,5

Tabulka 7.2: NTCP pro skupiny 74 a 78 Gy Námi vypočítané hodnoty NTCP jsou vždy nižší pro metodu IMRT. Četnosti hodnot NTCP pro skupiny 74 a 78 Gy jsou na obrázku 7.2. 5

IMRT

IMRT

3DCRT

3DCRT

8

ty pacient

3

2

6

4

Po

Po

ty pacient

4

2

1

0

0 2-4

5-7

8-10

11-13

14-16

17-19

2-4

Intervaly NTCP

5-7

8-10

11-13 14-16 17-19 20-22 23-25 26-28 29-30

Intervaly NTCP

Obrázek 7.2: Četnosti NTCP ve skupinách. IMRT vykazuje vyšší hodnoty benefit faktoru při obou předepsaných dávkách, při dávce 78 Gy je rozdíl mezi IMRT a 3D-CRT vyšší než při dávce 74 Gy, při dávce 74 Gy je však průměrný benefit faktor lepší pro obě metody než při dávce 78 Gy. 40

5

IMRT

10

IMRT

3DCRT

3DCRT

ty pacient

8

3

2

Po

Po

ty pacient

4

1

6

4

2

0

0 24-27 28-31 32-35 36-39 40-43 44-47 48-51 52-55 56-59 60-63 64-67 68-71

20-23 24-27 28-31 32-35 36-39 40-43 44-47 48-51 52-55 56-59 60-63 64-67

Intervaly V

Intervaly V

parc

parc

Obrázek 7.3: Četnosti Vparc ve skupinách. Při technice IMRT se hodnoty Vparc pohybují v nižších hodnotách než při 3D-CRT. Podle retrospektivních údajů Pira [12] pozdní toxicita rekta při celkové dávce 78 Gy dosahuje 6 %. Tento údaj je srovnatelný s námi vypočítanými hodnotami. Při srovnávání těchto údajů ale musíme vzít v úvahu rozdíly v lemu CTV–PTV. Na KRO MOÚ se standardně používá lem 1 cm do všech směrů a 0,8 cm směrem k rektu [18]. Na zahraničním pracovišti Pira byl použit lem 0,7 cm ve všech směrech a tím pádem byl menší účinek záření na rektum. Závislost toxicity rekta na maximální dávce na rektum (obrázky 7.4 a 7.5) je větší pro pacienty se středním rizikem (dávka 78 Gy), ale ještě větší je pro 3D-CRT než pro IMRT. Koeficienty lineární závislosti jsou v tabulce 7.3. Závislost toxicity na střední dávce (obrázky 7.6 a 7.7) je přibližně

74 Gy 78 Gy

IMRT 3D-CRT 0,59 3,13 1,46 3,86

Tabulka 7.3: Koeficienty lineární závislosti NTCP = f (Dmax ). Je zde patrná strmější závislost na maximální dávce pro 3D-CRT.

41

stejná pro IMRT a 3D-CRT při stejné dávce, podle [13] velikost střední dávky koreluje s rektálním krvácením. Z obrázku 7.7 (také 7.6) je vidět, že střední dávky se vyskytují v grafu v oblasti do 35 Gy. Sledování pacientů ukazuje, že při technice IMRT prakticky vymizelo rektální krvácení jako pozdní účinek radioterapie. Pro soubor pacientů s nízkým rizikem klesá NTCP při zakreslení většího objemu rekta (obrázky 7.8 a 7.9), pro soubor pacientů s vysokým rizikem tato tendence není tak výrazná, protože hlavní podíl na zvětšení NTCP má maximální dávka na rektum, hodnoty Vparc nemají tak výrazný vliv. Je nutno zdůraznit, že absolutní objem rekta je subjektivní parametr (záleží na zakreslení lékařem), proto parametr Vparc je také zatížen určitou nejistotou. Tyto údaje jsou statisticky nevýznamné. Pro oba soubory pacientů se NTCP rekta zvětšuje s nárůstem parciálního objemu přibližně stejně (obrázky 7.10 a 7.11). U techniky 3D-CRT je tato závislost větší ve skupině pacientů ozářených 78 Gy. Při IMRT technice je patrný větší vliv malých dávek. Z toho vyplývá, že by se neměla zanedbávat oblast nízkých dávek. Hodnota Vparc , která odpovídá přípustné hodnotě NTCP je přibližně 40 % pro celkovou dávku 74 Gy a 30 % pro celkovou dávku 78 Gy. Při ozáření většího parciálního objemu rekta roste pravděpodobnost vzniku pozdních komplikací rekta. Na obrázku 7.14 a 7.15 jsou znázorněny dávky odpovídající 5% objemu ozářeného rekta, 30% a 50%. Jak bylo publikováno [19], pro techniku 3D-CRT má největší vliv na vznik pozdní toxicity rekta ozáření rekta velkými dávkami (60–78 Gy). Podle obrázku 7.12 a 7.13 pro techniku IMRT pozorujeme značný vliv oblasti malých dávek (do 40 Gy) což odpovídá objemu 50 % ozářeného rekta. Na základě těchto grafů můžeme doporučit následující toleranční limity pro ozařování rekta: V56 Gy < 5 % z celkového objemu rekta V30 Gy < 30 % V20 Gy < 50 % Na obrázku 7.16 a 7.17 jsou znázorněny závislosti toxicity na věku pacienta. Výsledky jsou statisticky nevýznamné.

42

20

IMRT 3D-CRT

18

y = 0,58491 - 36,4434

16

y = 3,13288 - 218,10767

NTCP (%)

14 12 10 8 6 4 2 0

71

72

73

74 D

max

75

76

77

(Gy)

Obrázek 7.4: Závislost toxicity na maximální dávce pro skupinu pacientů ozářenou celkovou dávkou 74 Gy.

IMRT

35

3D-CRT y = 1,4594x - 101,82888 y = 3,85951x - 279,05992

30

NTCP (%)

25 20 15 10 5 0

72

74

76

78 D

max

80

82

(Gy)

Obrázek 7.5: Závislost toxicity na maximální dávce pro skupinu pacientů ozářenou celkovou dávkou 78 Gy.

43

IMRT

20

3D-CRT

18

y = 0,58567x - 10,41642 y = 0,59933x - 11,51788

16

NTCP (%)

14 12 10 8 6 4 2 0

15

20

25

30

35 D

40

45

50

(Gy)

mean

Obrázek 7.6: Závislost toxicity na střední dávce pro skupinu pacientů ozářenou celkovou dávkou 74 Gy.

IMRT

30

3D-CRT y = 0,80747x - 14,88432

25

y = 0,92647x - 19,65233

NTCP (%)

20 15 10 5 0 15

20

25

30 D

35 mean

40

45

50

55

(Gy)

Obrázek 7.7: Závislost toxicity na střední dávce pro skupinu pacientů ozářenou celkovou dávkou 78 Gy.

44

20

IMRT 3D-CRT

18

y = -0,04551x + 0,80052

16

y = -0,07171x + 14,29121

NTCP (%)

14 12 10 8 6 4 2 0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

3

V

abs

(cm )

Obrázek 7.8: Závislost toxicity na absolutním objemu pro skupinu pacientů ozářenou celkovou dávkou 74 Gy.

IMRT

35

3D-CRT y = 0,04882x + 6,52779 y = 0,01217x + 15,97588

30

NTCP (%)

25 20 15 10 5 0

20

40

60

80

100 V

abs

120

140

160

180

3

(cm )

Obrázek 7.9: Závislost toxicity na absolutním objemu pro skupinu pacientů ozářenou celkovou dávkou 78 Gy.

45

20

IMRT 3D-CRT

18

y = 0,41189x - 9,64344

16

y = 0,46742x - 13,47522

NTCP (%)

14 12 10 8 6 4 2 0

20

25

30

35

40

45

50

V

55

60

65

70

(%)

parc

Obrázek 7.10: Závislost toxicity na parciálním objemu pro skupinu pacientů ozářenou celkovou dávkou 74 Gy.

35

IMRT 3D-CRT y = 0,46611x - 8,64395

30

y = 0,56964x - 11,88589

NTCP (%)

25 20 15 10 5 0

15

20

25

30

35

40 V

parc

45

50

55

60

65

70

(%)

Obrázek 7.11: Závislost toxicity na parciálním objemu pro skupinu pacientů ozářenou celkovou dávkou 78 Gy.

46

5 %

60

30 % 50 %

55

y = 0,59328x + 0,74432 y = 0,77112x + 12,86264

50

y = 1,24646x + 7,5644

V

parc

(%)

45 40 35 30 25 20

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

D (Gy)

Obrázek 7.12: Dávky odpovídající ozáření 5 %, 30 % a 50 % objemu rekta pro skupinu pacientů ozářených celkovou dávkou 74 Gy technikou IMRT.

55 50 45

35 30

V

parc

(%)

40

25

5 % 30 %

20

50 % y = 0,68507x - 5,46585

15 10

y = 0,83648x + 8,69975 y = 1,11548x + 9,57506

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

D (Gy)

Obrázek 7.13: Dávky odpovídající ozáření 5 %, 30 % a 50 % objemu rekta pro skupinu pacientů ozářených celkovou dávkou 78 Gy technikou IMRT.

47

5 %

70

30 %

65

50 %

60

y = 0,75068x + 12,30224

y = 2,0301x - 92,5126

y = 0,91703x + 17,83732

V

parc

(%)

55 50 45 40 35 30

10

20

30

40

50

60

70

D (Gy)

Obrázek 7.14: Dávky odpovídající ozáření 5 %, 30 % a 50 % objemu rekta pro skupinu pacientů ozářených celkovou dávkou 74 Gy technikou 3D-CRT.

5 %

70

30 %

65

50 % y = 1,90447x - 89,12762

60

y = 0,80788x + 8,18178 y = 0,83931x + 18,7066

V

parc

(%)

55 50 45 40 35 30 25 0

10

20

30

40

50

60

70

80

D (Gy)

Obrázek 7.15: Dávky odpovídající ozáření 5 %, 30 % a 50 % objemu rekta pro skupinu pacientů ozářených celkovou dávkou 78 Gy technikou IMRT.

48

20

IMRT 3DCRT

18

y = -0,30364x + 28,22909

16

y = -0,71333x + 59,97333

NTCP (%)

14 12 10 8 6 4 2 0

62

64

66

68

70 V

72

74

76

78

k

Obrázek 7.16: Závislost toxicity rekta na věku pacienta pro skupinu pacientů ozářených celkovou dávkou 74 Gy.

35

IMRT 3DCRT

30

y = 0,03754x + 7,50163 y = 0,4121x - 13,08733

NTCP (%)

25 20 15 10 5 0

60

65

70

75

80

85

V k

Obrázek 7.17: Závislost toxicity rekta na věku pacienta pro skupinu pacientů ozářených celkovou dávkou 78 Gy.

49

Kapitola 8 Závěr V naší práci jsme srovnávali dvě metody radioterapie karcinomu prostaty – metodu konformní (3D-CRT) a intenzitně modulovanou (IMRT) – a to zejména z hlediska jejich pozdní toxicity rekta. Zkoumali jsme 30 pacientů ozářených celkovou dávkou 78 Gy a 14 pacientů ozářených celkovou dávkou 74 Gy. 1. Při porovnávání dvou metod radioterapie byl prokázán větší benefit léčby u techniky IMRT. 2. Při eskalaci dávky v cílovém objemu do 78–80 Gy největší vliv na pravděpodobnost vzniku pozdních komplikací rekta má maximální dávka v rektu a objem rekta ozářený malými dávkami do 40 Gy. 3. Bylo potvrzeno vymizení krvácení rekta při technice IMRT vzhledem k nižším středním dávkám (Dmean < 35 Gy). 4. Byly doporučeny přísnější toleranční dávky na rektum pro plánovací techniky IMRT. Výsledky nasvědčují možnosti hypofrakcionace při ozařování karcinomu prostaty (dávka na frakci 3–3,3 Gy) u pacientů s nízkou vypočítanou hodnotou NTCP. Tato možnost přináší ekonomické výhody při velkém zatížení lineárních urychlovačů. 5. Statistická závislost pravděpodobnosti pozdních komplikací rekta na věku pacientů nebyla prokázána. 50

6. Doporučujeme po dobu 5 let sledovat zkoumanou skupinu pacientů s cílem porovnání vypočítaných hodnot NTCP a skutečné pozorované pozdní toxicity rekta. To pomůže vyhodnotit správnost použitého modelu Sanchez–Nieto pro výpočet NTCP rekta. 7. Navrhujeme používání zlatých zrn pro přesnější značení prostaty, tím pádem zmenšení lemu CTV–PTV do 7 mm (standard pro špičková zahraniční pracoviště). Tím ještě snížíme pravděpodobnost vzniku pozdních komplikací rekta. 8. Navrhujeme uvažovat o zavedení metody inverzního radiobiologického IMRT plánování na pracoviště, které je nejmodernějším trendem v radioterapii. Plánovací stanici kompatibilní s TPS Eclipse je ve vývoji firmou Varian Medical Systems. Tento způsob plánování vyžaduje vysokou kvalifikaci personálu, fyziků i lékařů.

51

Přehled pojmů a zkratek 3D-CRT: 3D-conformal radiotherapy, tří-dimenzionální konformní radioterapie BED: biological equivalent dose, biologicky ekvivalentní dávka CT: computed tomography, počítačová tomografie CTV: clinical target volume, klinický cílový objem DART: dynamic adaptive radiotherapy DMLC: dynamic multi leaf collimator, dynamický vícelistový kolimátor DNA: deoxyribonukleová kyselina, nosič genetické informace DVH: dose-volume histogram, dávkově objemový histogram EPR: elektronová paramagnetická rezonance EUD: equivalent uniform dose, střední hodnota dávkové distribuce EXT: externí FSU: functional subunit, funkční podjednotka GI: gastro-intestinální GTV: gross tumour volume, objem tumoru GU: genito-urinární HDR: high dose rate, vysokodávková brachyterapie 52

IGRT: image guided radiotherapy, obrazem řízená radioterapie IMRT: intensity modulated radiation therapy, intenzitně modulovaná radioterapie In-vitro: pozorování v laboratorních podmínkách In-vivo: pozorování v živé tkáni či organismu LDR: low dose rate, nízkodávková brachyterapie LET: linear energy transfer, lineární přenos energie LQ model: lineárně-kvadratický model MLC: multi leaf collimator, vícelistový kolimátor MRI: magnetic resonance imaging, zobrazování magnetickou rezonancí (také MR) NTCP: normal tissue complication probability, pravděpodobnost vzniku pozdních vedlejších účinků NTD: normalized tissue dose, normalizovaná dávka na tkáň OAR: organ at risk, rizikový orgán PDR: pulsed dose rate PET: positron emission tomography, pozitronová emisní tomografie PTV: planning target volume, plánovací cílový objem RTG: rentgenový RTOG/EORTC: Radiation Therapy Oncology Group/European Organization for Research and Treatment of Cancer SPECT: jednofotonová emisní tomografie TCP: tumor control probability, pravděpodobnost kontroly tumoru TPS: treatment planning system, počítačový plánovací systém 53

Literatura [1] Amedis – zdravotnická technika. [online]. Cit. 20.4.2008, dostupné z www.amedis.cz/med/index.php. [2] Late radiation morbidity scoring schema. [online]. Cit. 14.4.2008, dostupné z www.rtog.org/members/toxicity/late.html. [3] J. O. Deasy and J. F. Fowler, Intensity modulated radiation therapy, April 2005, chapter 3 – Radiobiology of IMRT, pp. 53–69. [4] N. Hovdenak, L. F. Fajardo, and M. Haujer-Jensen, Acute radiation proctitis: a sequential clinicopathologic study during pelvic radiotherapy, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 48 (2000), pp. 1111–1117. [5] E. H. Huang, A. Pollack, and L. Levy, Late rectal toxicity: Dose-volume effects of conformal radiotherapy for prostate cancer, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 54 (2002), pp. 1314–1321. [6] A. Jackson, M. W. Skwarchuk, and M. J. Zelefsky, Late rectal bleeding after conformal radiotherapy of prostate cancer (II): Volume effects and dose–volume histograms, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 49 (2001), pp. 685–698. [7] I. Kocák, Diagnosticko léčebné protokoly MOÚ, 2006, chapter Karcinom prostaty. Cit. 14.4.2008, dostupné z http://www.mou.cz/mou/upload/rubriky/pro odborniky/protokoly /043.pdf.

54

[8] J. Končik, P. Matula, and P. Halaburka, Užívateĺská príručka programu „Biograyÿ v. 1.5.4. [online], September 2007. Cit. 17.3.2008, dostupné z www.mujweb.cz/www/biogray/. [9] P. Kuna and L. Navrátil, eds., Klinická radiobiologie, Manus, Praha, 1st ed., 2005. 222 s. [10] P. Matula and J. Končik, Modelovanie dávkovo objemovej tolerancie normálnych tkanív, in 4. konference SROBF v Hradci Králové, 2008. [11] P. Mayles, Achieving clinical acceptance of radiobiologically based plans, in CCO Course on Radiobiology and Radiobiological Modelling in Radiotherapy, April 2008. [12] J. Pir, Rol lučevoj terapii pri rasprostranennom rake prostaty, in Materialy X Vserossijskogo onkologičeskogo kongressa, 2006. [13] M. W. Skwarchuk, A. Jackson, and M. J. Zelefsky, Late rectal toxicity after conformal radiotherapy of prostate cancer (I): Multivariate analysis and dose–response, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 47 (2000), pp. 103–113. [14] M. G. Stabin and G. D. Flux, Internal dosimetry as a tool for radiation protection of the patient in nuclear medicine, Biomedical Imaging and Intervention Journal, 3 (2007). Dostupné z http://www.biij.org/2007/2/e28. [15] G. G. Steel, ed., Basic clinical radiobiology, Hodder Arnold, London, 3rd ed., 2002. 262 s. [16] M. Steiner, ed., Radiobiologický standard – radioterapie: IMRT. verze 11.10.2007. [17] N. Suntharalingam, E. B. Podgorsak, and J. H. Hendry, Radiation Oncology Physics Handbook, Vienna (Austria), 2005, chapter 14 – Basic radiobiology. Cit. 9.4.2008, dostupné z wwwnaweb.iaea.org/nahu/dmrp/syllabus.shtm. 55

[18] B. Syptáková, T. Novotný, and D. Miklánek, První zkušenosti s měřením pohybu prostaty během radioterapie pomocí intraprostatických markerů, in 4. ročník kongresu o radiační onkologii Nový Jičín. [19] P. Trnková, Modelování NTCP rekta a močového měchýře při radioterapii karcinomu prostaty, Radiační onkologie, (2006). [20] H. Šiffnerová, Radioterapie I. [online], 2007. Cit. 20.4.2008, dostupné z www.zsf.jcu.cz/struktura/katedry/radio/informacepro-studenty/ucebni texty/studijni-obor-radiologickyasistent/siffnerovaradioterapie1.doc/view. [21] P. Šlampa, Radiační onkologie – učební text. [online]. Cit. 27.10.2007, dostupné z www.mou.cz/mou/upload/Rubriky /pro studenty lf/RTmedici.pdf. [22] P. Šlampa, Radiační onkologie v praxi, MOÚ, 2nd ed., 2007, p. 275.

56