MASARYKOVA UNIVERZITA Lékařská fakulta DIZERTAČNÍ PRÁCE Markéta Vavříková

MASARYKOVA UNIVERZITA Lékařská fakulta

DIZERTAČNÍ PRÁCE

2012

Markéta Vavříková

MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA RADIOLOGICKÁ KLINIKA FN BRNO – BOHUNICE

VYUŢITÍ ULTRAZVUKU U PACIENTŮ S CELIAKIÍ Dizertační práce v oboru Radiologie a zobrazovací metody

Školitel:

Autor:

prof. MUDr. Vlastimil Válek CSc., MBA

MUDr. Markéta Vavříková

Brno, září 2012

Prohlašuji, ţe jsem dizertační práci na téma „Vyuţití ultrazvuku u pacientů s celiakií“ vypracovala samostatně a uvedla všechny pouţité literární prameny.

V Brně dne 27.9.2012

MUDr. Markéta Vavříková

3

PODĚKOVÁNÍ

Na tomto místě bych ráda poděkovala mému školiteli prof. MUDr. Vlastimilu Válkovi, CSc., MBA, za vedení a cenné rady v průběhu doktorského studia. Dále chci poděkovat týmu gastroenterologů z Interní hepatogastroenterologické kliniky FN Brno za odborné konzultace a vtaţení do problematiky z pohledu klinické praxe a panu Mgr. Zbyňku Bortlíčkovi za pomoc při statistickém zpracování dat. Děkuji také svým blízkým, kteří mi poskytovali motivaci a vhodné podmínky k práci.

4

OBSAH 1. ÚVOD .................................................................................................................................... 7 2. CÍL DIZERTAČNÍ PRÁCE ............................................................................................... 8 3. STAVBA A FUNKCE TENKÉHO STŘEVA ................................................................... 9 3. 1. ANATOMIE A EMBRYONÁLNÍ VÝVOJ TENKÉHO STŘEVA.................................................... 9 3. 1. 1. Vývoj duodena, jejuna a ilea .................................................................................. 9 3. 1. 2. Anatomie a histologická stavba tenkého střeva ..................................................... 9 3. 1. 3. Cévní zásobení...................................................................................................... 11 3. 1. 4. Inervace ................................................................................................................ 11 3. 2. FYSIOLOGIE TRÁVENÍ A VSTŘEBÁVÁNÍ .......................................................................... 13 4. MALABSORPČNÍ SYNDROMY ................................................................................... 14 4. 1. PRIMÁRNÍ MALABSORPCE .............................................................................................. 14 4. 1. 1. Celiakální sprue (CS) ........................................................................................... 14 4.1.1.1. Definice a výskyt ............................................................................................. 14 4.1.1.2. Etiologie a genetika ......................................................................................... 15 4.1.1.3. Typy nemoci a klinický obraz ......................................................................... 16 4.1.1.4. Vyšetření a patologický nález ......................................................................... 18 4.1.1.5. Přidruţená onemocnění a komplikace............................................................. 23 4.1.1.6. Léčba a prognóza celiakie ............................................................................... 25 4. 1. 2. Tropická sprue...................................................................................................... 25 4. 1. 3. Selektivní malabsorpce (deficit laktázy) ............................................................... 26 4. 2. SEKUNDÁRNÍ MALABSORPCE ......................................................................................... 26 5. MOŢNOSTI VYŠETŘENÍ TENKÉHO STŘEVA ......................................................... 27 5. 1. ANAMNÉZA.................................................................................................................... 27 5. 2. FYZIKÁLNÍ VYŠETŘENÍ................................................................................................... 27 5. 3. LABORATORNÍ DIAGNOSTIKA......................................................................................... 27 5. 4. MANOMETRICKÉ VYŠETŘENÍ ......................................................................................... 27 5. 5. ENDOSKOPICKÉ METODY ............................................................................................... 28 5. 6. ZOBRAZOVACÍ RADIOLOGICKÉ METODY ........................................................................ 28 5. 6. 1. Tranzit-time .......................................................................................................... 28 5. 6. 2. Dvojkontrastní vyšetření tenkého střeva – enteroklýza ........................................ 29 5. 6. 3. Magnetická rezonance (MR) ................................................................................ 30 5. 6. 4. Výpočetní tomografie (CT) ................................................................................... 31 5. 6. 5. Ultrasonografie .................................................................................................... 32 6. MATERIÁL A METODIKA ............................................................................................ 35 6. 1. SOUBOR PACIENTŮ......................................................................................................... 35 6. 2. METODIKA HODNOCENÍ PROTILÁTEK, ENTEROBIOPSIE A KLINICKÝCH PŘÍZNAKŮ .......... 35 6. 3. METODIKA HODNOCENÍ ULTRAZVUKOVÉHO NÁLEZU .................................................... 36 6.4. METODIKA HODNOCENÍ VELIKOSTI SLEZINY................................................................... 37 7. VÝSLEDKY ........................................................................................................................ 42 7. 1. STANOVENÍ SENZITIVITY A SPECIFICITY ULTRAZVUKU .................................................. 42 7. 1. 1. Základní charakteristiky souboru......................................................................... 42 7. 1. 2. Porovnání výsledku enterobiopsie a ultrazvuku................................................... 42 7. 1. 3. Porovnání výsledku enterobiopsie a vyšetření protilátek .................................... 46 7. 2. POROVNÁNÍ TÍŢE KLINICKÝCH PŘÍZNAKŮ S ULTRAZVUKOVÝM NÁLEZEM ...................... 48 5

7. 3. VYHODNOCENÍ VELIKOSTI SLEZINY ............................................................................... 49 8. DISKUZE ............................................................................................................................ 53 9. ZÁVĚR ................................................................................................................................ 60 10. LITERATURA ................................................................................................................. 62 11. SEZNAM ZKRATEK ...................................................................................................... 67 12. SEZNAM OBRÁZKŮ...................................................................................................... 68 13. SEZNAM TABULEK ...................................................................................................... 69 14. SEZNAM GRAFŮ............................................................................................................ 70

6

1. ÚVOD Ultrazvuk, jakoţto neinvazivní a relativně levná metoda, zaţívá v dnešní diagnostice díky novým softwarům a pouţití nitroţilně aplikovaných kontrastních látek svůj velký rozmach. Díky vysokofrekvenčním sondám jsme schopni posoudit malé části, jako jsou i střevní kličky. Diagnostika celiakální sprue je vzhledem k tomu, ţe onemocnění se vyskytuje v různých formách mnohdy velmi svízelná. Ukazuje se, ţe ultrazvuk by mohl být jednou z pomocných metod ve vyšetřovacím algoritmu, jednak v rámci diagnostiky a pak také v rámci sledování jiţ diagnostikovaných případů. Tato práce klade důraz na vyuţtití ultrazvukového vyšetření u pacientů s celiakální sprue, zejména sledování přestavbových změn na tenkém střevě, hodnocení mesenteriální lymfadenopatie. Zvláštní důraz je pak kladen na posouzení velikosti sleziny u těchto pacientů, protoţe jak známo celiakie je chorobou autoimunitní a celoţivotní, dlouhodobé onemocnění podněcuje změny v imunitním systému, mnohé studie uvádějí souvislost celiakální sprue s hyposplenismem.

7

2. CÍL DIZERTAČNÍ PRÁCE 1/ moţnosti vyšetření tenkého střeva zobrazovacími metodami včetně ultrazvuku – výhody a nevýhody jednotlivých metod 2/ vyuţití ultrazvuku u pacientů s celiakií v diagnostice a sledování průběhu nemoci – stanovení senzitivity a specificity ultrazvuku 3/ posouzení aktivity choroby ultrazvukem – porovnání tíţe klinických příznaků s ultrazvukovým nálezem 4/ měření velikosti sleziny ultrazvukem u pacientů s celiakií – souvislost autoimunitní choroby s hyposplenismem, porovnání s velikostí sleziny v populaci zdravých jedinců – prospektivní studie

8

3. STAVBA A FUNKCE TENKÉHO STŘEVA 3. 1. Anatomie a embryonální vývoj tenkého střeva Vznik trávící trubice souvisí s topografickým a anatomickým uspořádáním střevních kliček v dutině břišní. K pochopení fyziologických i patologických procesů je zapotřebí znát normální poměry. 3. 1. 1. Vývoj duodena, jejuna a ilea Ze ţloutkového váčku se postupně vyčleňuje intraembryonální oddíl, který dává vznik primitivní střevní trubici. Tato primitivní trubice je vystlána entodermem. Hlavní oddíl entodermového původu se člení na přední, střední a zadní střevo. Přední střevo je úsek, ze kterého vzniká hltan, jícen, ţaludek a část duodena. Ze středního střeva vzniká tenké střevo a část tlustého střeva (slepé střevo, vzestupný tračník a dvě třetiny příčného tračníku). Zadní střevo sahající aţ ke kloakové membráně dává pak vznik zbytku tlustého střeva. Střevní trubice vytváří nejprve dvě kličky – duodenální a pupeční. Z distálního úseku předního střeva a kraniálního úseku středního střeva vzniká duodenální klička. Z pupeční kličky, resp.jejího kraniálního a části raménka kaudálního, vzniká příští jejunum a ileum. Vývoj sekundárních střevních kliček je sloţitější, dochází při něm k rotaci a repozici kliček. Lumen střeva je zpočátku vystláno jednovrstevným entodermem, od 2. měsíce se diferencuje střevní sliznice, tento proces začíná v oblasti duodena a pokračuje kraniokaudálním směrem, proliferací mezenchymu vznikají střevní klky, ve 3. měsíci se luminizují Lieberkühnovy krypty. Z mezenchymu se diferencuje také tunica muscularis, a to nejprve vrstva vnitřní cirkulární (ve 2. měsíci) a později vrstva zevní longitudinální (ve 3. měsíci). Peristaltické pohyby začínají ve 3. měsíci, tehdy se také ve sliznici diferencuje lymfatická tkáň. V 5. měsíci pak nastupuje funkce střevní sliznice s tvorbou enzymů /56/. 3. 1. 2. Anatomie a histologická stavba tenkého střeva Tenké střevo je trubice o průměru 3-4 cm a délky 3-5 m, má tři úseky – duodenum, jejunum a ileum. Dvanáctník je první a nejkratší úsek přirostlý k zadní stěně břišní, z větší části uloţený za nástěnným peritoneem, hranici mezi ním a jejunem tvoří duodenojejunální flexura. Průběh duodena lze dělit na čtyři části – pars superior, descendens, horizontalis a ascendens. Pars superior začíná rozšířením zvaným bulbus duodeni, zdola se dotýká jater a ţlučníku, za ní se nachází kmen vena portae. Ohbí mezi pars superior a descendens tvoří flexura duodeni superior. Za pars descendens prochází ductus choledochus, v této části se nachází podélné vyvýšení 9

– plica longitudinalis duodeni, na kterém jsou dvě papily – papilla duodeni major (Vateri), kde vyúsťuje pankreatický vývod spolu s hlavním ţlučovodem a papilla duodeni minor (Santorini), na které ústí akcesorní pankreatický vývod. Ohbím zvaným flexura duodeni inferior přechází tento úsek v pars horizontalis (inferior), která pokračuje jako pars ascendens aţ do duodenojejunální flexury, kde duodenum přechází v jejunum. Duodenum obkruţuje na zadní stěně břišní tzv. duodenální okénko, kde je uloţena hlava pankreatu. Horizontálně jde přes duodenum úpon závěsu příčného tračníku – radix mesocoli transversi – ten dělí duodenum na úsek supra- a inframesokolický. Pro duodenum jsou specifické Brunnerovy žlázy, jde o tuboalveolární ţlázky v podslizničním vazivu často ústící do Lieberkühnových krypt, které produkují hlen chránící střevní sliznici proti kyselé ţaludeční šťávě a upravující pH střevního obsahu. Jejunum a ileum jsou volně pohyblivé, připojeny závěsem – mesenteriem - k zadní stěně břišní. Jejunum zaujímá z celkové délky tenkého střeva asi dvě pětiny a ileum tři pětiny. Jejunum se od ilea liší tloušťkou, je o něco širší, dále má četnější řasy, hustě za sebou seřazené plicae circulares, které v ileu téměř vymizí. Jejunum má také bohatší cévní zásobení. Ileum ústí na Bauhinské chlopni do slepého střeva, resp. jeho mediální stěny, které je začátkem tlustého střeva. Stěna tenkého střeva se skládá typicky jako ostatní části trávící trubice ze čtyř vrstev, je krytá cylindrickým epitelem s resorpční schopností. Sliznice tenkého střeva je poseta štíhlými výběţky zvanými střevní klky, villi intestinales, jsou vysoké 0,3-1 mm a na 1 mm podle lokality připadá 10-40 klků, klky se směrem aborálním sniţují a jejich hustoty ubývá. Klky jsou výchlipkami epitelu a lamina propria mucosae, lamina muscularis mucosae se na tvorbě klků nepodílí. Na povrchu klků se vyskytuje několik druhů buněk, většinu tvoří enterocyty, které na povrchu nesou mikroklky, tyto představují významné zvětšení střevního povrchu buňky (uvádí se, ţe díky klkům a mikroklkům se vstřebávací plocha střeva zvýší aţ na 300 m). Dále se na povrchu klků nachází pohárkové buňky uvolňující mucin, který na povrchu střeva vytváří ochranný film, těchto buněk přibývá směrem aborálním. V místech nahromaděné lymfatické tkáně se vyskytují M-buňky (membránové buňky) selektivně vychytávající z lumen makromolekulární látky antigenní povahy, jsou tedy zapojeny do obranných mechanismů střevní sliznice. Posledním druhem buněk na povrchu klků jsou chomáčkové buňky, jejichţ funkce není zatím dobře známa. Mezi klky jsou v kryptách uloţeny glandulae intestinales (Lieberkühnovy ţlázy) produkující isotonickou tekutinu. Kromě toho krypty obsahují ještě další druhy buněk jako jsou nediferencované (kmenové) buňky, z nichţ vznikají buňky klků, pohárkové buňky, Panethovy buňky s exokrinní funkcí s hojnými eosinofilními sekrečními granuly, 10

kterým se přisuzuje sekrece peptidáz a také účast na regulaci střevní mikroflóry, nelze opomenout ani endokrinní buňky produkující zejména hormony bílkovinné povahy. Slizniční vazivo obsahuje na řadě míst lymfatickou tkáň, která se vyskytuje ve dvou formách, jako folliculi lymphatici solitarii (tyto se nacházejí v celém tenkém střevě) a folliculi lymphatici aggregati (tyto se nacházejí pouze v ileu). Slizniční vazivo odděluje od vaziva podslizničního tenká vrstva zvaná lamina muscularis mucosae, ke které téměř dosahují střevní krypty. Podslizniční vazivo (tela submucosa) obsahuje krevní a mízní cévy a nervové pleteně plexus submucosus (Meissneri). V podslizniční vrstvě se zejména nacházejí duodenální ţlázky. Svalovina tenkého střeva (tunica muscularis) je tvořena hladkým svalstvem se dvěma typickými vrstvami – vnitřní obkruţující stratum circulare a zevní podélnou stratum longitudinale. Poslední vrstvu tenkého střeva vytváří tunica serosa, jde o průsvitný povlak z mesothelu, pod kterým je tenká vrstvička subserosního vaziva /15/. 3. 1. 3. Cévní zásobení Orgány trávícího ústrojí jsou spolu se slezinou zásobeny nepárovými větvemi břišní aorty. Z truncus coeliacus přicházejí k duodenu cestou a. hepatica communis a a. gastroduodenalis shora a. pancreaticoduodenalis superior posterior, a. pancreaticoduodenalis superior anterior a nekonstantní a. supraduodenalis a aa. retroduodenales, k pars superior duodeni přicházejí také drobné větvičky cestou hepatoduodenálního ligamenta z a. hepatica propria. Z a. mesenterica superior odstupuje a. pancreaticoduodenalis inferior, jejíţ větve anastomosují s větvemi aa. pancreaticoduodenales superiores. Ţíly duodena provázejí tepny a vedou krev do v. portae a jejích větví, ţíly ze supramesocolické části ústí přímo do v. portae a ţíly z inframesokolické části ústí do v. gastroepiploica dextra. Tepny jejuna a ilea přicházejí z a. mesenterica sup., pro jejunum odstupují aa. jejunales, pro ileum aa. ileales (celkem 12-16 větví), vytvářejí obloukovité spojky zvané arkády, k jejunu jde od kořene mesenteria jedna nanejvýš dvě řady arkád, ileum má 2-3 řady arkád. Pro ileocaekální ústí z kmene odstupuje a. ileocolica. Ţíly jejuna a ilea probíhají podél tepen a sbírají se do kmene v. mesenterica sup., která ústí do v. portae. 3. 1. 4. Inervace Nervy duodena jsou parasympatické a sympatické, parasympatická vlákna přicházejí k duodenu cestou n. vagus, končí u buněk druhých neuronů, které jsou zčásti v ganglion coeliacum a zčásti ve stěně duodena jako plexus submucosus a plexus myentericus. Vlákna sym11

patiku přicházejí jako druhé neurony z ganglion coeliacum a z ganglion mesentericum superius, cestou plexus coeliacus a plexus mesentericus superior podél cévních struktur do duodenální stěny. Nervy jejuna a ilea jsou převáţně autonomní a přicházejí cestou parasympatických vláken z n. vagus a sympatických vláken z nn.splanchnici do ganglion coeliacum a ganglion mesentericum superius. Z ganglií jdou nervová vlákna jako pleteň podél větví a. mesenterica superior ke střevu. Ve střevní stěně se mezi vrstvami svaloviny nacházejí pleteně plexus submucosus Meissneri (inervující lamina muscularis mucosae a regulující činnost ţláz) a plexus myentericus Auerbachi (regulující pohyb střeva). Sympatická inervace sniţuje peristaltiku střevní a naopak zvyšuje aktivitu svěračů a lamina muscularis mucosae. Parasympatikus působí zvýšení peristaltiky, sniţuje činnost svěračů a stimuluje činnost ţláz. Kromě sympatických a parasympatických vláken je střevo ještě inervováno senzitivně. Nervy střevních pletení mají jako mediátor neuropeptid substanci P, tato je produkována i některými endokrinními buňkami ilea a tlustého střeva a stimuluje střevní pohyblivost. Autonomní pleteně, jeţ mají zastoupeny své buňky ve stěně trávící trubice v rozsahu od ţaludeční kardie aţ po m. sphincter ani internus, se pro svou samostatnost a důleţité funkce označují jako enterický systém autonomní inervace.

Obr.

1

:

Anatomie

a

histologická

stavba

tenkého

střeva

-

převzato

z http://csanatomy.pbworks.com

12

3. 2. Fysiologie trávení a vstřebávání Podstatou motility tenkého střeva jsou kontrakce a relaxace jednotlivých vrstev hladké svaloviny, tyto jsou výsledkem interakce mezi spontánními ději, působení autonomního nervového systému a endokrinního působení buněk ve sliznici gastrointerstinálního traktu. Můţeme rozlišit čtyři typy pohybů střeva, které jsou závislé na autonomní inervaci, jde o vlastní pohyby klků, segmentační a kývavé pohyby a peristaltický pohyb. Vlastní pohyby klků jsou zprostředkované slizniční svalovinou a slouţí k co nejtěsnějšímu kontaktu mezi epitelem a tráveninou. K tzv. míchacím pohybům řadíme pohyby segmentační a kývavé, kterými se odděluje část obsahu a dochází zárověň k jeho promíchávání, tyto se uskutečňují prostřednictvím cirkulární a podélné svaloviny. Peristaltické vlny pak posouvají střevní obsah směrem do tlustého střeva, probíhají pouze aborálním směrem, protoţe frekvence pomalých kolísání potenciálu hladké svaloviny klesá análním směrem. Při peristaltickém pohybu vyvolává střevní obsah dráţděním baroreceptorů současně za sebou zúţení a před sebou rozšíření lumen střeva. Cholinergní motoneurony s prodlouţenou dráţdivostí aktivují zároveň cirkulární svalovinu za bolusem a podélnou před ním, paralelně s tímto je aktivita cirkulární svaloviny směrem orálním odtlumena a aborálně utlumena. Během lačnění (interdigestivní fáze) se uplatňují migrující myoelektrické komplexy, které zajišťují úplné očištění tenkého střeva a přesun tráveniny do oblasti slepého střeva. V jednotlivých částech tenkého střeva probíhá tvorba střevní šťávy různě intenzivně. Prakticky nejvíce se jí tvoří v duodenu, celé střevo za den vytvoří aţ 1,5-2,6 l sekretu. Na tvorbě tohoto sekretu se podílí jednak aktivní sekrece elektrolytů ve střevě, jednak pankreatická šťáva (tvořená exokrinní částí slinivky) a její enzymy a v neposlední řadě také ţluč. Tenké střevo je místem, kde jsou štěpeny všechny základní sloţky potravy, dochází zde ke vstřebávání cukrů, aminokyselin, bílkovin, tuků, iontů, vody, minerálů a vitamínů. Hlavním místem vstřebávání je jejunum, v ileu jsou pak vstřebávány především ţlučové kyseliny a vitamín B12. V případě aktivního vstřebávání elektrolytů hrají důleţitou roli pumpy, kanály a nosiče, ty slouţí ke kotransportu a výměně /55/. Velmi důleţitou funkcí tenkého střeva je funkce imunitní, tzv. společný slizniční imunitní systém bývá označován MALT (mucosa-associated lymphoid tissue), jeho nedílnou součástí je lymfoidní tkáň střeva GALT (gut-associated lymphoid tissue). V tenkém střevě tvoří tuto tkáň lymfatické folikuly umístěné ve shlucích antimezenteriálně, nazývají se Peyerovy plaky a jsou nejvíce zastoupeny v ileu /50/. 13

4. MALABSORPČNÍ SYNDROMY Malabsorpční syndrom v širším slova smyslu v podstatě zahrnuje všechny stavy, při kterých dojde v důsledku poruchy trávení a vstřebávání ţivin k chorobným stavům z nedostatku těchto chybějících látek, hovoříme o tzv. sekundární malnutrici. Při tomto syndromu dochází k převaze poruchy trávení (maldigesce) nebo poruchy vstřebávání (malabsorpce) nebo se mohou obě poruchy kombinovat. Navíc mohou být přidruţeny ještě poruchy motility a sekrece. Hypermotilita pak zhoršuje kontakt při trávení a vstřebávání a naopak hypomotilita způsobuje kontaminaci abnormální mikroflórou. Při poruše sekrece dochází k pronikání plazmatických bílkovin, vody a elektrolytů do střevního lumen, coţ se projeví průjmem. Obvykle se tyto stavy klinicky projevují zejména úbytkem hmotnosti, slabostí, únavou a profúzními průjmy. Symptomatologie však můţe být velmi pestrá a nezřídka se postupně objevuje aţ v průběhu onemocnění /32/.

4. 1. Primární malabsorpce K primárním malabsorpčním poruchám řadíme celiakii, tropickou sprue a deficit laktázy. Při tomto typu malabsorpce je digestivní abnormalita tou jedinou, která je prezentována. 4. 1. 1. Celiakální sprue (CS) 4.1.1.1. Definice a výskyt Celiakální sprue (gluten-senzitivní enteropatie, netropická sprue, glutenová intolerance, Geeova-Herterova-Heubnerova choroba či syndrom) je vlastně chronické zánětlivé postiţení tenkého střeva vyvolané nesnášenlivostí lepku, resp. gliadinové frakce glutenu u geneticky predisponovaných jedinců, které se projevuje různě těţkým malabsorpčním syndromem. Bílkoviny, které jsou schopné vyvolat střevní lézi se označují souhrnně jako prolaminy, u jednotlivých obilnin se pak nazývají gliadiny (pšenice), sekaliny (ţito), hordeiny (ječmen) a aveniny (oves). U dětí bylo toto onemocnění popsáno poprvé v roce 1888 (Gee), u dospělých v roce 1932 (Thaysen). Provázanost onemocnění s konzumací obilnin rozpoznal jako první Dicke (1941). Gluten jakoţto toxická součást lepku byl identifikován v roce 1953 /30/. Výskyt onemocnění ve světě kolísá, nejvyšší prevalence je v severní Evropě a v Irsku. Ze screeningu ve vzorku běţné populace v 10 zemích Evropy, Afriky a USA plyne, ţe výskyt je oproti někdejšímu odhadu aţ dvanáctkrát vyšší – 1:200-250, to značí, ţe jeden celiak připadá na 200 aţ 250 lidí. V České republice by mělo být 40 000 aţ 50 000 nemocných, lékaři však registrují pouze něco kolem 4000 celiaků /14/. 14

4.1.1.2. Etiologie a genetika Příčinou nemoci je intolerance gliadinu, který tvoří bílkovinnou frakci glutenu (lepku) obsaţeného v zrnech pšenice (ev. dalších prolaminů obsaţených v ostatních obilovinách). Způsob toxického působení glutenu není přesně znám. Gliadin se zřejmě chová jako antigen a s protilátkami vytváří imunitní komplexy ve střevní sliznici, coţ vede k agregaci cytotoxických T-lymfocytů, v důsledku se toto projeví poškozením sliznice s atrofií klků. Celiakie má znaky autoimunitní nemoci, i přes intenzivní výzkum zatím není jasné jakým způsobem poškozují gliadinové peptidy střevní sliznici. Předpokládá se, ţe gliadin jako antigen působí na sliznici cytotoxicky přímo nebo spouští prostřednictvím dalších mediátorů zánětlivý proces. Po expozici gliadinovými antigeny se v geneticky vnímavém organismu spouští kaskáda imunologické odpovědi. Mezi potencionální spouštěče se řadí i adenovirus 12, na manifestaci onemocnění mohou mít vliv také kojení, věk, ve kterém je gluten zařazen do potravy, virové infekce, kouření, úrazy, operace atd. Slizniční poškození je tedy pravděpodobně imunologicky zprostředkované. Jestli jsou specifické imunitní mechanismy výhradně zodpovědné za destrukci tkáně nebo souvisí s přímým efektem gliadinu na citlivou sliznici, zůstává zatím neznámé. Celiakie je nemoc s genetickou predispozicí, pro coţ svědčí poměrně frekventní zastoupení některých haplotypů (HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DQ2 a HLA-DQ8) a také non-HLA komponenty (locus chromozomu 6p). Výrazně vyšší výskyt nemoci sledujeme u pokrevních příbuzných I. stupně (10-36%) a monozygotních dvojčat (aţ 75%) /8/. Neméně důleţitou roli hraje humorální odpověď, autoprotilátky proti tkáňové transglutamináze blokují buněčnou diferenciaci sliznice tenkého střeva (transglutamináza je nezbytná pro bioaktivaci transformujícího růstového faktoru TGF-beta). U celiakie bývá v tenkém střevě také zvýšený počet intraepitelových gama/delta-lymfocytů, jejichţ úloha v patogeneze zatím taky není přesně známá. Vzhledem k tomu, ţe dědičné vazby u této nemoci neprobíhají podle mendelovských zákonitostí, je asi etiopatogeneze multifaktoriální. Genotypizace můţe nicméně přispět k rozpoznání latentní či potencionální choroby /30/. Velká většina pacientů s celiakií (95%) nese HLA-DQ2 heterodimer v cis nebo trans formě, u většiny zbývajících pacientů je pak přítomen HLA-DQ8 /42/. Význam HLA typizace je tedy zřejmě dvojí, na jedné straně slouţí k identifikaci dětských pacientů, u kterých by se v budoucnu mohla choroba rozvinout, na druhé straně umoţňuje vyloučit celiakii u pacientů na bezlepkové dietě, kde byla diagnóza špatně stanovena. S novými pokyny ESPGHAN (European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology 15

and Nutrition) získává HLA typizace ještě třetí roli, a sice je to jedno z kritérií pro celiakii v diagnostickém algoritmu /33/. 4.1.1.3. Typy nemoci a klinický obraz Podle klinických projevů, sérologických a histologických změn rozlišujeme dnes pět forem onemocnění. Klasická forma celiakie (30-40%) je spojena s atrofií sliznice tenkého střeva, malabsorpcí a úpravou symptomů a poškození sliznice na bezlepkové dietě, onemocnění má typickou klinickou symptomatologii, pozitivní sérologické markery a enterobiopsii. Subklinická forma se projevuje extraintestinálními symptomy, má pozitivní protilátky a enterobiopsii. Tzv. tichá (silentní) celiakie je stav, kdy pacient nemá ţádné akutní klinické projevy a zvyklá symptomatologie je velmi mírná (nechutenství, intermitentní průjem, bolesti břicha) nebo úplně chybí, nicméně protilátky i enterobiopsie jsou pozitivní. Pojem latentní celiakie znamená, ţe byla v minulosti nemoc přítomna a nyní se na dietě upravila, pacient je uţ asymptomatický, má normální sliznici, a to vše i bez diety při normální běţné stravě, nemoc však můţe v budoucnu kdykoliv propuknout. V případě, ţe je vyšetřovaná osoba asymptomatická, resp. klinické projevy jsou necharakteristické, má normální střevní sliznici, avšak mívá pozitivní antiendomyziální protilátky, hovoříme o potenciální celiakii /30/. Onemocnění se můţe projevovat kompletní gastrointestinální symptomatologií anebo extraintestinálními příznaky. V klinickém obraze dominují známky malabsorpce, průjmy se steatoreou, flatulence, hubnutí a únava, následně vznikají karenční příznaky jako anemie (zpravidla bývá makrocytární). Příznaky mohou být vyjádřeny různě intenzivně. Z klinického hlediska je příznačné výrazné zlepšení symptomů po nasazení bezlepkové diety. V dětství patří mezi klasické projevy průjmy, steatorea, případně i zvracení, křečovité bolesti bříška, které se vyskytuje v různém časovém odstupu od ukončení kojení a zavedení lepku do stravy, nejčastěji je to mezi 1.-2. rokem ţivota. Dítě přestane prospívat, můţe být podráţděné nebo apatické, typické bývá nafouklé bříško. Nutriční deficit a především anemie se prezentují zejména u starších dětí. V současnosti je diagnóza často stanovena v dospělosti. Uvádí se, ţe celiakie je nejčastější příčinou malabsorpce u lidí po 50. roce ţivota. Mezi typické gastrointestinální symptomy patří průjmy se steatoreou, flatulence, úbytek tělesné hmotnosti. Existují i formy bez průjmů, výjimkou nejsou ani pacienti s obstipací. Do klinického obrazu patří i pocit nafouklého břicha, dyskomfortu, nadýmání a plynatost. Podle některých autorů jsou mimostřední projevy celiakie aţ 15krát častější neţ střevní manifestace, tyto se mohou prezentovat v kterémkoliv orgá16

novém systému, mohou vyplývat z malabsorpce nebo imunologické reakce, v některých případech zůstává příčina neobjasněná. Hematologická manifestace Anémie je častá u dětí i dospělých a můţe být jediným projevem celiakie. Je-li postiţena jen proximální část tenkého střeva, vzniká anémie z nedostatku vstřebávání ţeleza a folátů. Při těţších formách, kdy je postiţené i terminální ileum, vzniká anémie z nedostatku vitamínu B12. Dalším projevem můţe být krvácení při koagulopatii následkem poruchy vstřebávání vitamínu K. U pacientů s celiakií a střevními záněty je z neznámých důvodů poměrně častá zvýšená náchylnost k infekcím, tato je zřejmě důsledkem sníţené funkce sleziny – hyposplenismu /19/. Právě u neléčených nemocných bývá hyposplenismus s trombocytózou a deformovanými erytrocyty. Hyposplenismus není raritním onemocněním, můţe komplikovat řadu chorob /43/, dvě nejčastěji uváděné jsou právě celiakální sprue a srpkovitá anémie. V nátěru z periferní krve je relativně snadné rozpoznat známky hyposplenismu, nacházíme HowellJollyho tělíska, monocytózu, lymfocytózu a trombocytózu /61/. Atrofie sleziny byla poprvé popsána v souvislosti s malabsorpcí v roce 1923. Hypofunkci sleziny můţeme zjistit scintigrafickým vyšetřením nebo jednoduše spočítat pod mikroskopem deformované erytrocyty v krevním nátěru, pak přítomnost více neţ 2-4% deformovaných buněk svědčí pro hyposplenismus /26/. Kostní a svalové změny Kostní změny vznikají v důsledku poruchy vstřebávání vápníku a vitamínu D. Osteopenii má aţ 30% asymptomatických celiatiků, přičemţ osteopenie a osteoporóza mohou být jediným projevem. Děti s neléčenou celiakií mají menší vzrůst a defekty zubní skloviny. Deplece vápníku a hořčíku můţe vést ke svalovým křečím aţ tetanii. Mohou se vyskytovat bolesti kloubů a artritidy /27/, /3/. Neurologická a psychiatrická manifestace Poškozený můţe být centrální i periferní nervový systém. Nejčastěji bývá ataxie, předpokládá se, ţe jde o imunologické poškození mozečku, zadních provazců míchy a periferních nervů. Pacienti si stěţují na svalovou slabost, parestezie a sníţenou citlivost jako projev polyneuropatie. Dalšími projevy mohou být skvrnitá demyelinizace míchy, atrofie mozečku, kapilární proliferace připomínající Wernickeho encefalopatii, epilepsie a parieto-okcipitální cerebrální 17

kalcifikace /31/. Prognóza je tím lepší, čím dříve se začne s bezlepkovou dietou. Jediným projevm celiakie mohou být deprese. Endokrinologická manifestace U dětí bývá opoţděná puberta. Poruchy fertility jsou známy u ţen i muţů s neléčenou chorobou. Neléčená celiakie můţe být příčinou opakovaných spontánních potratů a porodů dětí s nízkou tělesnou hmotností. U neléčených muţů se popisuje sekundární infertilita, impotence a abnormální spermiogram. Další manifestací můţe být abnormální hypothalamickopituitární regulace gonádových funkcí a gonadální androgenní rezistence, která ustoupí rovněţ na bezlepkové dietě. Koţní manifestace Jediným projevem celiakie můţe být rekurentní aftosní stomatitida. Za speciální formu extraintestinální manifestace celiakie je povaţována Dühringova herpetiformní dermatitida, která je charakterizována výsevy svědících papulovezikulárních eflorescencí lokalizovaných zejména symetricky na trupu a nad extenzory končetin, téměř 75% pacientů s touto chorobou má střední či těţkou vilosní atrofii. Mezi další koţní projevy patří vaskulitidy, folikulární keratózy, dermatitidy, petechie, ekchymózy a pigmentace. Další manifestace Je znám výskyt jaterních dysfunkcí u pacientů s celiakií. Při stanovení diagnózy mají tito pacienti zjištěné zvýšené jaterní aminotransferázy, které se zvykle normalizují na dietě. Poznatek o autoimunitním původu celiakie vedl taktéţ k asociaci s autoimunitními nemocemi jater. V souvislosti s celiakií se často popisují choroby jako jaterní dysfunkce, chronická hepatitida, těţká fibrosa aţ cirhosa, autoimunitní hepatitida, primární sklerotizující cholangoiditida, primární biliární cirhosa /39/. 4.1.1.4. Vyšetření a patologický nález Při fyzikálním vyšetření jsou patrné u rozvinutého onemocnění známky smíšené malnutrice (kachexie, svalová atrofie a slabost, otoky dolních končetin, bledost), častým nálezem bývá hypotenze. Můţeme najít paličkovité prsty, zvýšenou koţní pigmentaci, folikulární hyperkeratózu a spontánní ekchymózy, někdy glositidu a cheilitidu. Při vyšetření břicha zjišťujeme „klapotáţ“ – tekutinu v kličkách tenkého střeva. Fyzikální nález samozřejmě není pro celiakii 18

specifický, takový nález nacházíme i u dalších forem malabsorpčních syndromů. Diagnostika celiakie se odvíjí od průkazu malabsorpce (pozitivní stolice na zbytky, patologický xylózový test), případně průkazem průvodní malnutrice. Základním vyšetřením je sérologické stanovení protilátek proti endomysiu (EMA, AEA) a tkáňové transglutamináze (AtTG), ev. protilátek proti retikulinu (ARA). Od protilátek proti gliadinu (AGA) se vzhledem k jejich nedostatečné výpovědní hodnotě postupně upouští, mohou být pozitivní u řady jiných chorob jako jsou oportunní gastrointestinální infekce, alergie na bílkovinu kravského mléka, nespecifické střevní záněty, IgA nefropatie, byly nalezeny i u zdravých jedinců. Pro diagnostiku a screening celiakie tedy nemají v klinické praxi zásadní význam. Enzym transglutamináza byl popsán teprve v roce 1997, tento nejrychleji reaguje na stav pacienta. Při nasazení bezlepkové diety jeho hladina v krvi rychle klesá. Stanovení protilátek proti tkáňové transglutamináze třídy IgA bylo doporučeno pro screening celiakie jako primární, základní test. Vyšetřujeme je ELISA metodou, antigenem by měla být humánní rekombinantní transglutamináza, jde o relativně levné vyšetření. Falešně pozitivní mohou být u chronických jaterních a ledvinných onemocnění, monoklonální gamapatie či jiných autoimunitních chorob. Při screeningu osob s IgA deficitem se vyšetřují protilátky proti tTG i ve třídě IgG. Endomysium je pojivový tkáňový protein hladkého svalu lokalizovaný mezi myofibrilami, substrátem pro EMA bývá hladká svalovina opičího jícnu nebo lidského pupečníku. Pozitivita EMA se nalézá téměř výlučně u celiakie, EMA protilátky jsou markerem glutenem spouštěného autoimunitního procesu spojeného se slizničním poškozením, mohou být pozitivní i u latentního onemocnění s ještě normální střevní sliznicí. U kaţdého pacienta je nutno vyšetřit i třídy IgG a IgM, protoţe při deficitu IgA mohou být vyšetřované IgA EMA negativní. Specificita a senzitivita EMA třídy IgA pro aktivní celiakii je téměř 100%, po nasazení bezlepkové diety titr klesá aţ k úplně negativnímu testu, vyšetření je však finančně nákladné a náročné i na odbornost. Specificita a senzitivita tkáňové transglutaminázy (tTG) je kolem 95%. Problémem je, ţe u nemocných celiaků s koincidencí IgA-deficitu nejsou protilátky proti gliadinu a endomysiu ve třídě IgA detekovatelné, a to ani u pacientů nedodrţujících bezlepkovou dietu. U pacientů dodrţujících dietu zaznamenáváme pokles antiendomysiálních protilátek. Nově se zařadily do dignostiky ještě protilátky proti deaminovaným gliadinovým peptidům (DGP), které mohou rovněţ zvyšovat citlivost a přesnost, dle některých studií se ukazuje, ţe jejich senzitivita je vyšší neţ senzitivita tTG a srovnatelná se senzitivitou EMA /34/. Co se týká protilátek proti retikulinu, tak zde zatím nebyla úloha v etiopatogeneze celiakie identifikována.

19

Obr. 2.: ESPHGAN kritéria pro diagnózu celiakální sprue /JPGN 2012;54: 136-160/ V dnešní době hraje v diagnostice prim stále enterobiopsie a histochemické vyšetření vzorku. Původní kritéria diagnostiky celiakie vyţadovala provedení tří enterobiopsií, nejprve při obtíţích, poté po nasazení bezlepkové diety (na dietě by mělo dojít ke kompletní úpravě nálezu na střevní sliznici) a třetí po navrácení lepku do diety (nález by se měl opět zhoršit). V současnosti se jeví pro diagnostiku celiakie dostatečné provedení dvou enterobiopsií, někteří autoři dokonce tvrdí, ţe stačí jedna. Ve většině případů se provádí klíšťková biopsie či enteroskopie. Enteroskopie je v diagnostice cenná zejména v případech nejasné, refrakterní či oligosymptomatické formy onemocnění. Biopsie z duodena není pro diagnózu celiakie spolehlivá, nález atrofické sliznice zde můţe být pouze necharakteristický. Rozhodující je obraz v jejunu, kde nacházíme pro celiakii patognomické mozaikovité políčkování sliznice, u rozvinutého onemocnění je sliznice tenkého střeva výrazně atrofická. Enteroskopie je důleţitá k rozpoznání refrakterních forem s asociovanou ulcerózní jejunoileitidou a dalšími komplikacemi. Histomorfologicky je nejčasnější a také nejkonzistentnější změnou zvýšení počtu intraepiteliálních lymfocytů (IEL), citlivou změnou je posouzení ztráty normálního, tzv. 20

„decrescendo“ vzoru rozloţení IEL, v normální sliznici počet IEL klesá od baze klku směrem ke špičce, při celiakii je tento vzor narušený a IEL jsou rovnoměrně rozloţené po celé délce klku. Na přesné zhodnocení počtu a distribuce IEL můţeme v hraničních případech pouţít imunohistochemickou detekci IEL pomocí protilátek anti CD-3, pro běţnou praxi je však tato metodika pro svou náročnost nevhodná. Atrofii klků dále předchází kryptální hyperplasie (prodlouţení Lieberkühnových krypt), výsledkem hyperplasie je, ţe napříč atrofii klků se celková výška sliznice podstatněji nemění. Krypty obsahují důleţité pluripotentní prekurzorové buňky, ze kterých vznikají enterocyty a pohárkové buňky při obnově sliznice. Je prokázáno, ţe při neléčené celiakii je při imunohistochemickém měření růstová frakce buněk v kryptách signifikantně vyšší neţ při neléčené celiakii nebo u zdravých kontrol. Atrofie klků je povaţována za nejtypičtější znak celiakie. Vzhledem k chybění jednoznačných referenčních hodnot a metodických doporučení týkajích se způsobu hodnocení, je nutné povaţovat hodnocení atrofie klků, především mírného stupně, za značně subjektivní. Dalšími změnami popisovanými při celiakii jsou sníţená výška enterocytů, které se nacházejí blíţe k povrchu sliznice, jsou bazofilnější a oploštělé, zóna diferencovaných enterocytů je zúţená, jsou v ní redukované mikroklky kartáčového lemu a poškozené mitochondrie. Vyskytuje se i sníţení počtu pohárkových buněk a redukce výšky mikroklků. Dochází k úbytku enzymů, zejména disacharidáz a peptidáz, ve sliznici se nacházejí zmnoţené lymfocyty, plazmocyty, eosinofily a ţírné buňky. Změny obdobného charakteru se ve střevní sliznici vyskytují i u dermatitis herpetiformis Duhring. V bazální membráně střevní sliznice je moţné podobně jako v bazální membráně epidermis prokázat IgA. Histologická klasifikace slizničních lézí byla vypracována Marshem v roce 1995: Stupeň 0 (preinfiltrativní typ) – v podstatě normální histologický nález s normálním počtem intraepiteliálních lymfocytů (IEL) a normální architektonikou. Stupeň 1 (infiltrativní typ) – charakteristické zvýšeným počtem intraepiteliálních lymfocytů a infiltrací lamina propria, architektonika je stále zachována. Stupeň 2 (hyperplastický typ) – zvýšený počet intraepiteliálních lymfocytů, hyperplasie krypt, bez redukce klků. Stupeň 3 (destruktivní typ) – vilózní atrofie klků, hyperplasie krypt, zvýšený počet IEL.

21

Stupeň 4 (hypoplastický typ) – totální vilózní atrofie, konečný stupeň poškození střevní sliznice, normální hloubka krypt, normální počet IEL. Později byla tato klasifikace Oberhuberem modifikována, bylo vytvořeno v současnosti nejpouţívanější schéma – typ 3 se rozdělil na další subtypy: Typ 3a – mírná atrofie klků. Typ 3b – výrazná atrofie klků. Typ 3c – totální atrofie klků s vyhlazenou sliznicí. Corazza et al. později navrhli zjednodušení Marsh-Oberhuberovi klasifikace: Léze typu 1 a 2 spojili do kategorie Grade A – v biopsiích se totiţ jen zřídka nachází typ2 – izolovaná hyperplasie krypt. Přestoţe hodnocení niţšího stupně atrofie klků je obtíţné a špatně reprodukovatelné, spojili léze typu 3a a 3b do nové kategorie – Grade B1, léze typu 3c byla přejmenována na Grade B2. Léze typu 4 byla zrušena. Bohuţel tedy i kdyţ jsou atrofie klků a zmnoţení intraepiteliálních lymfocytů pro celiakii typické, jde o nespecifické změny, konečná diagnóza celiakální sprue je klinicko-patologická. Diferenciálně-diagnosticky můţeme zvýšený počet IEL nacházet i u architektonicky normální sliznice duodena při infekci H. pylori, kde se zřejmě jedná o nepřiměřenou imunitní odpověď na antigeny H.pylori, po jeho eradikaci dochází k poklesu počtu IEL. Podle Leonarda et al. mělo aţ 92% pacientů s diagnózou peptické duodenitidy v distálním duodenu retrospektivně stanovenou diagnózu celiakie, celiakii od peptické duodenitidy odlišoval počet IEL. Také jiné potravinové alergie bývají sdruţeny se zmnoţenými IEL. Uvádí se, ţe jakékoliv narušení normální střevní bakteriální flóry můţe vést k histologickým změnám podobným celiakii, i kdyţ většinou mírnějším a fokálním. U pacientů po virové gastroenteritidě s dlouhotrvajícími průjmy jsou zdokumentované histologické změny tenkého střeva neodlišitelné od celiakie. Zmnoţení IEL v architektonicky normální sliznici můţe být asociováno také s léčbou nesteroidními antiflogistiky nebo inhibitory protonové pumpy, bývá spojováno i s dalšími extraintestinálními autoimunitními onemocněními jako je Hashimotova thyreoiditida, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, roztroušená skleróza, systémový lupus erythematodes, ankylozující spondylitida, psoriáza atd. Změny těţko odlišitelné od celiakie v kombinaci s těţkou malabsorpcí nereagující na bezlepkovou dietu mají i někteří pacienti s deficitem IgA a běţným 22

variabilním imunodeficitem (CVID), narozdíl od celiakie zánětlivý infiltrát lamina propria není aţ tak výrazný a typické je podstatné sníţení počtu nebo aţ úplné chybění plazmatických buněk. Do diferenciální diagnostiky pacienta s malabsorpcí je nutno zahrnout i nespecifické střevní záněty – Crohnovu chorobu a ulcerosní kolitidu /51/.

Obr. 3 : Marshova histopatologická klasifikace (Marsh 0 – normální nález, Marsh 1 – zvýšený počet IEL, Marsh 2 – zvýšený počet IEL a kryptální hyperplasie, Marsh 3a – částečná vilózní atrofie, Marsh 3b – subtotální vilózní atrofie, Marsh 3c – totální vilózní atrofie (převzato z Eur J Pediatr 2012, 171:1011-1021, Kneepkens et al.) 4.1.1.5. Přidruţená onemocnění a komplikace Celiakie se sdruţuje s jinými imunologicky podmíněnými onemocněními, sem patří zejména inzulin-dependentní diabetes mellitus (asi třetina diabetiků má predisponující haplotyp HLA DQ2) a autoimunitní thyreoiditida /13/. Při obou diagnózách se doporučuje screeningové sérologické vyšetření celiakie. Mezi další asociované choroby patří Sjögrenův syndrom, revmatoidní artritida, polymyozitida, systémová vaskulitida, lupus erythematodes, jiné systémové onemocnění pojiva, nespecifické střevní záněty, mikroskopická kolitida, cystická fibrosa, primární sklerotizující cholangoitida, primární biliární cirhosa, chronická hepatitida nejasného původu, autoimunitní hepatitida, steatosa jaterní, IgA nefropatie, atopie, myasthenia gravis, sclerosis multiplex, Addisonova choroba, sarkoidóza, Downův a Turnerův syndrom /7/, psoriáza, alopecie, idiopatická plicní hemosideróza, kardiomyopatie, vrozené srdeční vady, autoimunitní hemolytická anémie, perikarditida, autoimunitní atrofická gastritida a další.

23

Obávanou komplikací celiakie zvláště u pacientů s dlouhotrvající nebo neléčenou nemocí jsou malignity, celiakie je tedy významná prekanceróza, příčinou tohoto je pravděpodobně oslabení imunitního systému při dlouhodobé antigenní stimulaci glutenem. Nejčastějším komplikujícím nádorem je maligní lymfom (30krát vyšší riziko), zpravidla jde o T-lymfocytární nonHodgkinův lymfom /11/, pátrat po něm je třeba v případě relapsu onemocnění s úbytkem tělesné hmotnosti, teplotami a bolestmi břicha. Častěji se vyskytuje také adenokarcinom tenkého střeva a dlaţdicobuněčný karcinom jícnu a faryngu. Striktní bezlepková dieta riziko lymfomu a ostatních komplikujících malignit výrazně sniţuje aţ eliminuje. Vzácnou komplikací celiakie je ulcerativní jejunitida, pro kterou jsou charakteristické mnohočetné chronické vředové léze, nejčastěji jejuna, s rizikem krvácení a perforace. Pacienti s ulcerativní jejunitidou mívají symptomy typické pro celiakii, ale není u nich odezva na terapii (bezlepkovou dietu ani systémové kortikosteroidy). Toto onemocnění nezřídka progreduje do střevního lymfomu, proto se zvaţuje, zda symptomy celiakie nejsou jen jakýmsi předstupněm jisté dispozice k lymfomu. Jejunitida bývá komplikována střevními strikturami a má poměrně špatnou prognózu. Kolagenní sprue je histologicky charakterizovaná depozitami kolagenu v proprii sliznice tenkého střeva pod bazální membránou epitelu, je třeba ji odlišit od kolagenní kolitidy, která se taktéţ můţe při celiakii raritně vyskytovat /24/. Prognóza kolagenní sprue je velmi závaţná, nezřídka končí smrtí. Refrakterní sprue (nezvládnutelná, neklasifikovatelná celiakální sprue) je definovaná jako asymptomatická těţká vilosní atrofie tenkého střeva, která se podobá celiakální sprue, ale nereaguje na striktní bezlepkovou dietu trvající aspoň 6 měsíců a není vysvětlitelná jinými příčinami vilózní atrofie tenkého střeva nebo jasným intestinálním lymfomem. Pacienti s refrakterní sprue mají vysoké riziko fatálních komplikací jako je Tbuněčný lymfom (enteropathy-associated T-cell lymphoma) či ulcerosní jejunitida /29/. V literatuře je také uváděn jako raritní komplikace většinou u refrakterní celiakální sprue tzv. „cavitatory mesenteric lymph node syndrome“, syndrom se manifestuje střevními ulceracemi, ztrátou hmotnosti, průjmy, klinickými a laboratorními známkami hyposplenismu, bývá refrakterní na léčbu /49/. Poprvé jej popsal Hemet et al. v roce 1969. Jeho etiologie a patogeneze nejsou známé. CT vyšetření prokazuje vícečetné cystické mesenteriální masy s centrální dutinou vyplněnou tekutinovou či tukovou sloţkou /40/. Kavitační změny v mesenteriálních uzlinových masách je třeba důsledně odlišit od případné malignity či mykobakteriální infekce. Jsou známy i případy, kdy tyto změny byly zaměněny za intraabdominální cystický lymfangiom /41/. Naopak se vyskytly i případy dobře reagující na léčbu bezlepkovou dietou /2/.

24

Komplikace celiakie se projeví symptomy odpovídajícími lokalizaci nebo komplikacím neoplasie (břišní bolestí, krvácením, rezistencí v břiše, průvodní anemizací). 4.1.1.6. Léčba a prognóza celiakie Základem léčby celiakální sprue je bezlepková dieta. Je nutné vyloučit z potravy pšeničnou, ţitnou a ovesnou mouku, ovesné produkty, včetně potravin, které tyto sloţky obsahují. Naopak povolené jsou sójová a rýţová mouka, rýţe, brambory, kukuřice, kukuřičný a bramborový škrob. Dieta by měla být u potvrzené celiakie dodrţována celoţivotně. U většiny pacientů vede dietní opatření k normalizaci klinického, laboratorního i bioptického nálezu. Pokud se současně vyskytují známky nesnášenlivosti laktózy, je nezbytná i bezlaktózová dieta. U nemocných s nedostatečným dietním reţimem nebo těţkým postiţením se doporučuje k navození remise podávat glukokortikoidy, ty tlumí zánětlivou reakci a mají imunosupresivní účinek, k tomu ještě urychlují vyzrávání střevních epitelií. Na začátku nemoci je obvykle zapotřebí substituční terapie, většinou je aplikována parenterálně, podle klinických a laboratorních projevů zahrnuje vitamíny, elektrolyty a ţiviny. Je-li vyjádřen hyposplenismus, pak je rovněţ indikováno očkování proti pneumokokům /37/. U novorozenců matek s celiakií se provádí i očkování proti rotavirům, jelikoţ rotaviry (protein VP-17), které jsou typickými vyvolavately dětských gastroenteritid, mohou v případě genetické predispozice vyvolat celiakii. U refrakterní sprue se podávají glukokortikoidy systémově nebo topicky spolu s azathioprinem. Při včasném rozpoznání choroby a nasazení bezlepkové diety je prognóza relativně dobrá. K rozvoji komplikací zvykle dochází při nedodrţování bezlepkové diety nebo při pozdním rozpoznání nemoci. Refrakterní sprue má nejistou prognózu. Komplikující maligní onemocnění mají pak prognózu velmi nepříznivou. 4. 1. 2. Tropická sprue Jde o další druh onemocnění s charakteristickým malabsorpčním syndromem, který se vyskytuje v tropických oblastech, zejména v Karibiku, jihovýchodní Asii a jiţní Africe. Na vzniku této nemoci se zřejmě podílí více vlivů jako jsou paraziti, infekce, deficit vitamínů, toxiny obsaţené v potravinách či klima, glutenový mechanismus se zde rozhodně neuplatňuje. Na tuto diagnózu je nutné pomýšlet u lidí, kteří pobývali v endemických oblastech a mají projevy malabsorpce spolu s megaloblastovou anemií. Ani na podkladě histologie není někdy snadné odlišit tuto nemoc od glutenové enteropatie. Úplná atrofie klků je u této nemoci spíše vyjímkou,

25

narozdíl od celiakie histologické změny postihují rovnoměrně celé tenké střevo. Symptomy obvykle rychle vymizí po léčbě širokospektrými antibiotiky. 4. 1. 3. Selektivní malabsorpce (deficit laktázy) V tomto případě jde o izolovanou malabsorpci disacharidu laktózy způsobenou deficitem laktázy v enterocytech. Deficit laktázy můţe být vrozený nebo získaný, nedochází při něm ke štěpení laktózy na glukózu a galaktózu v tenkém střevě, nerozštěpená laktóza váţe vodu a způsobuje vznik osmotického průjmu. Laktáza se nachází v kartáčkovém lemu enterocytů, z toho plyne, ţe její deficit s intolerancí laktózy doprovází choroby s poškozením enterocytů jako je např. celiakie. Potíţe jsou vázány na poţití sladkého mléka. K průkazu je rozhodující histochemie.

4. 2. Sekundární malabsorpce Sekundární typ malabsorpce se objevuje jako následek či součást jiného gastrointestinálního onemocnění. Nejčastěji bývá malabsorpce přidruţena k onemocněním souvisejícím s redukcí resorpční plochy střeva – tedy stavům po rozsáhlých resekcích tenkého střeva (syndrom krátkého střeva), např. pro trombosu mesenterické ţíly, po traumatech či pro Crohnovu chorobu. Dále k ní dochází u tzv. syndromu slepé (kontaminované, stagnující) kličky, jehoţ podstatou je stagnace obsahu v tenkém střevě a osídlení tenkého střeva patologickou bakteriální flórou, která vyvolává zánětlivé změny na sliznici, jejich zvyklým projevem jsou steatoroické průjmy a makrocytární anémie. Vyskytuje se například u systémové sklerodermie, kde vznikají poruchy motility, striktury a plošné adheze, stejně tak je tomu u enteroenterálních píštělí (m. Crohn) či vzácné objemné divertikulosy a divertikulitidy tenkého střeva. V naší praxi se asi nejčastěji setkáváme se sekundární malabsorpcí u pacientů se zánětlivým postiţením tenkého střeva jako je Crohnova nemoc. Nesmíme opomenout ani nádorová onemocnění tenkého střeva (lymfomy), parazitózy a v neposlední řadě vlivy farmakologické a radiační (cytostatika, antibiotka, laxancia, aktinoterapie).

26

5. MOŢNOSTI VYŠETŘENÍ TENKÉHO STŘEVA Diagnostika onemocnění tenkého střeva je zaloţena jednak na klasických interních fyzikálních a laboratorních vyšetřeních, jednak na metodách morfologických vyţadujících příslušnou přístrojovou techniku, dobrou spolupráci s vyšetřovaným a odbornou erudici vyšetřujícího.

5. 1. Anamnéza Anamnestické údaje jsou mnohdy nezbytným prostředkem k získání potřebných údajů a informací o pacientovi, snaţíme se aktivně pátrat po příznacích poruchy trávení, známkách malabsorpce a malnutrice.

5. 2. Fyzikální vyšetření Aspekce a palpace břicha jsou základní, mnohdy však opomíjené metody, které mohou poskytnout řadu informací z dutiny břišní. Zkušený klinik dokáţe upozornit na rezistenci v dutině břišní, kterou lze dále upřesnit zobrazovacími metodami.

5. 3. Laboratorní diagnostika Při podezření na malasimilační syndrom by prvním vyšetřením měla být mikroskopická analýza vzorku stolice na přítomnost nestrávených zbytků potravy. Poté je vhodné doplnit xylózový test, který odliší maldigesci od malabsorpce (sníţený xylózový test). Při hematologickém vyšetření je častým nálezem spojeným s chorobami tenkého střeva anémie, při malabsorpci to bývá anémie smíšená, sideropenickou mikrocytární anémii nacházíme u poruch vstřebávání ţeleza. Nález Howell-Jollyho tělísek v krevním nátěru (jaderné zbytky v cirkulujících erytrocytech) svědčí pro hyposplenismus. Prodlouţený protrombinový čas odráţí deficit vitamínu K při malabsorpci. Biochemické vyšetření nám poskytne základní informace o vnitřním prostředí, důleţité je vyšetření sérové koncentrace albuminu a dalších nutričních ukazatelů, sérovou koncentraci ţeleza vhodně doplníme vyšetřením sérového feritinu, který je ukazatel zásoby ţeleza v organismu. V imunologické diagnostice celiakie se vyuţívá stanovení protilátek proti endomyziu, tkáňové transglutamináze a retikulinu (viz výše).

5. 4. Manometrické vyšetření Jedná se o základní vyšetření motility tenkého střeva, tato je dána zejména periodickými biorytmy migrujícího motorického komplexu (nejlépe je lze zaznamenat v průběhu spánku) a 27

motorickou odpovědí na příjem potravy. Proto na rozdíl od manometrických vyšetření jícnu a konečníku manometrie tenkého střeva trvá mnohem déle.

5. 5. Endoskopické metody Endoskopické vyšetření tenkého střeva se nazývá enteroskopie. Enteroskopii lze provádět metodou „push-type“ a „sonda-type“. Výhodou „sonda-type“ endoskopu je větší délka a tím pádem moţnost přehlédnutí delšího úseku střeva, nevýhodou je naopak delší doba vyšetření a nemoţnost odběru bioptického materiálu a provádění terapeutických zákroků. „Push-type“ endoskopie je relativně krátkodobé vyšetření (20-45 min), díky pracovnímu kanálu lze odebrat vzorky k histologickému vyšetření a provádět léčebné zákroky, nevýhodou je ale kratší délka. Indikací enteroskopie jsou loţiskové postiţení tenkého střeva (zánětlivé či nádorové), krvácení do horní části gastrointestinálního traktu nejasného původu, nejasné malabsorpční syndromy a průjmy bez projevů malasimilace. Enteroskopie nevyţaduje speciální přípravu pacienta, provádí se po 12 hodinovém lačnění, důleţitá je dostatečná analgosedace, lze ji provádět i pooperačně. Komplikace enteroskopie jsou při dodrţování správných zásad vzácné.

5. 6. Zobrazovací radiologické metody Zobrazovací metody se vedle rozvíjejících se metod endoskopických podstatnou měrou podílejí na diagnostice tenkého střeva. Doposud jsou některé z nich v podstatě jedinou modalitou, kterou lze tenké sřevo zobrazit v celém jeho rozsahu a tím zaujímají nezbytnou a důleţitou součást diagnostického algoritmu. U akutních stavů se vyuţívají jako metody prvé volby prostý snímek břicha a ultrazvuk. U ileosních stavů a při rozpoznání střevní ischemie má nezastupitelnou roli výpočetní tomografie (CT). Zatímco metody s baryovými kontrastními látkami dnes jiţ ustupují do pozadí. 5. 6. 1. Tranzit-time Jedná se o funkční vyšetření tenkého i tlustého střeva s vyuţitím rentgenkontrastních značek. Pasáţ rtg kontrastními značkami je rentgenové, neinvazivní vyšetření, probíhající bez předchozí přípravy pacienta, po pozření rentgenkontrastních buţírek provádíme snímky břicha v intervalech 3-6-12-48 a 72 hodin od aplikace kontrastních značek. Hodnotíme rychlost pasáţe jednotlivých oddílů trávící trubice od ţaludku po konečník. Můţe být vhodnou metodou k vyšetření pacientů s průjmy a malabsorpčními stavy nebo jej lze vyuţít i v širším slova smyslu jako součást vyšetřovacího algoritmu funkčních trávících obtíţí obecně. 28

5. 6. 2. Dvojkontrastní vyšetření tenkého střeva – enteroklýza Principem dvojkontrastní enteroklýzy je podání kontrastní látky přímo do tenkého střeva speciální nasojejunální sondou zavedenou za Treitzovo ohbí, aplikaci provádíme pomocí pumpy standardními rychlostmi, nejprve podáváme 250-400 ml pozitivní kontrastní látky, kterou je baryová suspenze ředěná vodou, a to rychlostí cca 75 ml/min, poté podáváme pumpou negativní kontrastní látku rychlostí kolem 100-120 ml/min (zvykle 0,5% roztok metylcelulózy) v celkovém mnoţství aţ 2000 ml. Mnoţství podané kontrastní látky a aplikační rychlosti závisí na délce střeva a případných organických stenózách či obstrukci lumen. Plnění kliček tenkého střeva sledujeme pod skiaskopickou kontrolou, pořizujeme snímkovou dokumentaci. Podmínkou kvalitního vyšetření je samozřejmě adekvátní kvalitní příprava pacienta. Při enteroklýze dochází díky aplikaci kontrastní látky pumpou pod tlakem normálně k distenzi tenkých kliček, proto o dilataci hovoříme aţ při šíři lumen nad 4,5 cm v proximálním jejunu, nad 4 cm ve středních kličkách a nad 3 cm v distálním jejunu. Standardizované vyšetření má stran celiakální sprue specificitu 77% a senzitivitu 87% /59/. U neléčené celiakie je v mnoha případech přítomna dilatace kliček, zvyšuje se mnoţství střevní tekutiny a dochází k vločkování baryové kontrastní látky při jejím naředění. Enteroklýza umoţňuje posoudit motorickou dysfunkci střeva, jeţ se manifestuje střevní dystonií a dysmotilitou. Patognomickým je redukce počtu řas v proximálním jejunu (kolonizace jejuna, méně neţ 3 řasy/inch) a naopak jejich zmnoţení v distálním ileu (jejunizace ilea, více neţ 4 řasy/inch), řasy jsou obvykle edematosně zesílené. Při totální atrofii Kerkringových řas můţeme vidět zcela vyhlazený slizniční reliéf. Ulcerace mohou být objeveny při ulcerosní jejunitidě, tedy komplikaci celiakie.

Obr. 4 : Enteroklýza – stenotické postiţení orálního jejuna při adenokarcinomu

29

5. 6. 3. Magnetická rezonance (MR) Indikace MR při hodnocení tenkého střeva se týkají zejména mladých pacientů či dětí v souvislosti s diagnostikou a sledováním Crohnovy nemoci. Vyšetření střeva nám umoţňují především tzv. rychlé sekvence, které jsou za velmi krátkou dobu (řádově sekundy) schopné zobrazit celou břišní dutinu v libovolné rovině. Rychlou sekvencí se minimalizuje mnoţství pohybových artefaktů, čemuţ přispívá i aplikace spasmolytika intravenózně (zvykle jedna ampule Buscopanu 2 ml i.v.). Nutností je rovněţ řádná distenze tenkých kliček perorálně podanou kontrastní látkou (nejlevnější je voda, často se pouţívá 0,5% roztok glukózy). Vyšetření můţeme provést podobně jako CT, tedy jako enterografii či enteroklýzu. Výhodou je neinvazivita a absence rentgenového záření a pak také moţnost zhotovit obrazy v různých rovinách.

Obr. 5 : MR vyšetření u pacienta s biopticky ověřenou celiakií – atrofie řas jejuna a jejunizace ilea

30

5. 6. 4. Výpočetní tomografie (CT) Výpočetní tomografie lze vyuţít v diagnostickém algoritmu u celiakální sprue zvláště k vyloučení organických příčin obstipace (tumory, divertikly, záněty, expanze malé pánve) či při pátrání po moţných komplikacích dlouhodobě probíhající neléčené celiakie (adenokarcinom či lymfomové postiţení tenkého střeva). Vzhledem k poměrně vysoké radiační zátěţi však tato metoda není metodou první volby, ale cíleným vyšetřením na základě výsledků předchozích provedených vyšetření (endoskopie, ultrazvuk, enteroklýza). Umoţňuje však vyšetřit celou stěnu střevní a současně zhodnotit okolí střeva a ostatní parenchymatosní nitrobřišní orgány. Nevýhodou je především nemoţnost odběru biologického materiálu a neschopnost odlišit diskrétní slizniční léze, dále pak povětšinou nutnost aplikace kontrastní látky nitroţilně a také peroorálně. Mnozí autoři povaţují CT za optimální metodu volby v diagnostice Crohnovy choroby /21/, především při recidivě a podezření na komplikace jako jsou absces, píštěle či postiţení mesenteria. CT vyšetření lze provádět jako CT enterografii či CT enteroklýzu. Při CT enterografii pacient popíjí frakcionovaně 1000-1500 ml kontrastní látky ředěné vodou, kvalita a rozloţení kontrastní látky v tenkém střevě, tedy správná distenze kliček střevních jsou důleţitým faktorem kvality vyšetření. Při CT enteroklýze podáváme kontrastní látku sondou za pouţití pumpy přímo do tenkého střeva jako při klasické dvojkontrastní enteroklýze.

31

Obr. 6 : CT vyšetření břicha postkontrastně – m.Crohn – aktivita na terminálním ileu, enteroenterální píštěl, desmoplastická reakce 5. 6. 5. Ultrasonografie Ultrazvukové vyšetření střev je dnes široce vyuţívané v diagnostice postiţení trávící trubice, především u nemocných s Crohnovou chorobou, ale také v diagnostice postiţení appendixu, malabsorbčních stavů jako je celiakie, postiţení tlustého střeva při ulcerozní kolitidě či kolické formě Crohnovy choroby, divertikulitidě či poantibiotické formě kolitidy. Ultrazvuk nám umoţňuje sledovat dynamiku procesu, přičemţ opakované kontroly pacienta nepoškozují radiační zátěţí, pacient nemusí být nijak k vyšetření připravován, nemusí být lačný ani vyprázdněný. Ultrazvuk je relativně levné, rychlé a na většině pracovištích dnes dostupné vyšetření, které je neinvazivní. Vyšetření provádíme transabdominálními sondami, uţíváme nízkofrekvenční konvexní sondu o frekvencích 3,5-5 MHz a sondu lineární, vysokofrekvenční (7,5-17 MHz). Pomocí této metody můţeme hodnotit šířku a echogenitu střevní stěny, její prokrvení v PD modu (Power Doppler), zesílení jednotlivých vrstev stěny, dále můţeme hodnotit Kerkringovy řasy (jejich velikost, šířku a počet), šířku lumen střevních kliček (stenózy, 32

prestenotickou dilataci, rigiditu zúţení). K posouzení charakteru stenózy je vhodnou metodou bez radiační zátěţe sono-enteroklýza, kdy nasoenterální sondou aplikujeme roztok metylcelulózy, tímto dostatečně distendujeme střevní kličky a lze tak posoudit lépe stenotický úsek střeva, zda se alespoň částečně rozvíjí či nikoliv. Sono-enteroklýza má vyšší senzitivitu a srovnatelnou specificitu jako nativní vyšetření ultrazvukem /57/. Lze pozorovat i motilitu střevních kliček, hypersekreci, také ale patologické změny v okolí střevních kliček a případné komplikace (absces, zánětlivý pseudotumor, fistulace apod.). Na mezenteriu přehlédneme mezenteriální uzliny, jejich velikost, tvar, echogenitu a vaskularizaci. Mukóza se zobrazuje jako hypoechogenní, submukóza je hyperechogenní, vrstva svaloviny jako hypoechogenní a seróza hyperechogenní. Šířka stěny je normálně 2-3 mm, 4 mm povaţujeme za hraniční šíři, a to jak pro kličky jejuna a ilea, tak pro tračník. V poslední době získává na významu také ultrazvukové vyšetření střev s aplikací kontrastní látky nitroţilně (CEUS, Contrast enhanced ultrasound), metoda je zaloţena na principu tzv. pulsní inverze, mikrobublinky kontrastní látky rezonují s ultrazvukovými vlnami, při sráţkách bublin plynu s vlnami dochází k nelineární oscilaci a tvorbě vyšších harmonických frekvencí. Toto vyšetření se dnes uplatňuje zejména v diagnostice nespecifických střevních zánětů, kdy na jeho podkladě lze lépe neţ z nativního vyšetření rozhodnout o případné aktivitě zánětu, umoţňuje nám tedy podobně jako CT či MR vyšetření posoudit sycení střevní stěny /5/. Mezi limitace ultrazvukového vyšetření patří určitá subjektivita hodnocení nálezu, hůře je realizovatelné u obézních pacientů či u pacientů po resekčních chirurgických výkonech, kde můţe být orientace v dutině břišní náročná, limitací je i výrazná pneumatosa, při které pak můţeme dobře posoudit pouze přední (antimesenteriální) stranu střevních kliček. Problémem je i nestandardizovaná obrazová dokumentace. Otázkou zůstává senzitivita a specificita metody, zde se většina literárních údajů různí, důvodem tohoto mohou být výše uvedené limitace metody /59/.

33

Obr. 7 : UZ obraz akutní apendicitidy s apendikolitem

Obr. 8 : M. Crohn – aktivita choroby v oblasti ileocaeka v UZ obraze

Obr. 9 : Divertikulitida aborálního sigmoidea – UZ vyšetření 34

6. MATERIÁL A METODIKA 6. 1. Soubor pacientů V časovém rozmezí od ledna 2008 do konce června 2012 bylo na našem pracovišti vyšetřeno ultrazvukem celkem 322 pacientů s anamnézou dyspeptických potíţí zaslaných na ultrazvukové vyšetření k vyloučení malabsorpčního syndromu. Vyšetření jsme prováděli na ultrazvukovém přístroji Philips iU22 za pouţití konvexních či lineárních sond o frekvencích 3-5MHz a 9-12MHz. Pro účely této práce bylo z původního souboru pouţito 134 pacientů, kteří byli prospektivně sledováni, a to ve věkovém rozmezí 2 aţ 74 let, průměrný věk pacientů byl 25 let a z nich 76,1% tvořily ţeny. Z toho u 68 pacientů byla potvrzena diagnóza celiakie, jak na základě sérologických výsledků protilátek, tak na základě enterobiopsie. U dalších 41 pacientů byla potvrzena celiakie pouze vyšetřením protilátek, enterobiopsie buď nebyla provedena (u 23 pacientů) nebo byla negativní (u 18 pacientů). U zbývajících 25 pacientů byl nakonec biopticky stanoven primární izolovaný deficit laktázy a protilátky na bílkovinu kravského mléka. U 66 pacientů s prokázanou celiakií (s pozitivou protilátek i enterobiopsie) byla změřena pomocí ultrazvuku velikost sleziny v podélném rozměru. K tomuto souboru byl vytvořen srovnávací soubor 66 zdravých pacientů, kterým byla rovněţ změřena velikost sleziny.

6. 2. Metodika hodnocení protilátek, enterobiopsie a klinických příznaků Při hodnocení protilátek byli pacienti rozděleny dle titru protilátek na 3 skupiny: pacienti se slabou pozitivitou protilátek – titr protilátek proti tkáňové transglutamináze byl menší neţ desetinásobek normy, protilátky proti endomysiu byly negativní pacienti se středně silnou pozitivitou protilátek – titr protilátek proti tkáňové transglutamináze byl vyšší neţ pětinásobek normy, protilátky proti endomysiu pozitivní pacienti se silnou pozitivitou protilátek – titr protilátek proti tkáňové transglutamináze vyšší neţ desetinásobek normy, protilátky proti endomysiu pozitivní. Enterobioptický nález byl hodnocen dle Marshovy histopatologické klasifikace: Marsh 0 – negativní nález enterobiopsie 35

Marsh 1 – slabě pozitivní enterobioptický nález (odpovídající infiltrativnímu typu) Marsh 2 – středně pozitivní enterobioptický nález (odpovídající hyperplastickému typu) Marsh 3 – silně pozitivní enterobioptický nález (odpovídající destruktivnímu a hypoplastickému typu, v této kategorii jiţ nebyly rozlišeny subtypy 3a, 3b a 3c (tedy modifikovaná Oberhuberova klasifikace dělící pak ještě stupeň atrofie klků na atrofii mírnou, výraznou a totální). Klinické symptomy pacienta byly dle tíţe rozděleny na tyto kategorie: 0 – pacienti bez potíţí (tedy bez intestinálních i extraintestinálních projevů) 1 – pacienti s meteorismem a nespecifickými dyspeptickými potíţemi a pacienti s koţními projevy celiakie (dermatitis herpetiformis Dühring) 2 – pacienti s bolestmi břicha (křečemi) a průjmy či naopak zácpou 3 – pacienti s meteorismem, bolestmi břicha, průjmy či zácpou a přidruţenou anémií a únavovými symptomy

6. 3. Metodika hodnocení ultrazvukového nálezu Před ultrazvukovým vyšetřením střev nemuseli být pacienti lační, bylo pouze poţadováno, aby bezprostředně před vyšetřením jiţ nepili větší mnoţství tekutiny z důvodu zkreslení nálezu stran hypersekrece a hypermotility střevních kliček. Při ultrazvukovém vyšetření jsme sledovali několik známek svědčících pro malabsorpci a přestavbové změny na tenkém střevě a dále také vzhled lymfatických uzlin patrných na mesenteriu. Za obraz malabsorpce jsme povaţovali hypersekreci v lumen tenkých kliček a také změny motility střeva (většinou dysmotilita a hyperperistaltika či chaotická peristaltika – tzn. střídavé chaotické pohyby střeva směrem orálním i aborálním) někdy vystupňované aţ do obrazu intermitentních intususcepcí. Dalším sledovaným znakem byl počet, tvar a tloušťka řas na jejunu a ileu. Normálně u pacientů bez primární malabsorpce je počet řas v jejunu 3-7 řas/inch a jejich tloušťka 1,7-2 mm. V oblasti ilea je normální počet řas 2-4 řasy/inch a tloušťka 1,41,7 mm. Při celiakii by mělo docházet k obrácení poměru počtu řas v obou výše zmíněných úsecích tenkého střeva. V oblasti jejuna při celiakii dochází redukci počtu řas (méně neţ 3 řasy/inch), které jsou ztluštělé a edematosní, aţ k jejich úplné atrofii, tomuto jevu říkáme také 36

kolonizace jejuna. Změny na jejunu se často vyskytovaly pouze segmentárně, v praxi to znamená, ţe se na jejunu střídají úseky nepostiţené s úseky, kde je vyjádřena určitá míra redukce počtu řas. Naopak v aborálním ileu typicky vidíme zmnoţení počtu řas (více neţ 4 řasy/inch), coţ se také nazývá jejunizace ilea. Stran mezenteriálních uzlin jsme sledovali jejich velikost, tvar, echogenitu a počet. Pro celiakii se nám jevilo typické zmnoţení a zvětšení uzlin, uzliny mívají v případě celiakie typicky ovoidní tvar a jsou hyperechogenní. Dle závaţnosti ultrazvukového nálezu byli pacienti rozděleni do těchto skupin: 0 – normální ultrazvukový nález 1 – obraz nespecifických malabsorpčních změn (hypersekrece a dysmotilita kliček) 2 – hypersekrece a dysmotilita kliček spolu s redukcí řas na jejunu 3 – hypersekrece, dysmotilita, přestavbové změny tenkého střeva (atrofie řas jejuna a zmnoţení řas ilea) a přítomnost typických lymfatických uzlin na mesenteriu.

6.4. Metodika hodnocení velikosti sleziny Velikost sleziny byla měřena celkem u 66 pacientů s verifikovanou celiakální sprue (diagnóza byla u těchto pacientů stanovena jak na základě pozitivity specifických protilátek tak na základě pozitivity enterobiopsie). Slezina byla měřena ultrazvukovým přístrojem Philips iU22, zaznamenáván byl podélný rozměr sleziny (tedy největší rozměr v kraniokaudální rovině) v centimetrech. Stanovení referenčních mezí bylo provedeno na základě údajů v literatuře: Ve věku do 3 měsíců byla za normální podélný rozměr sleziny povaţována délka do 6 cm. Ve věkovém rozmezí od 3 měsíců do 18 let byl pro výpočet normální velikosti sleziny pouţit vzorec: 5,7 + 0,31 x věk v letech /16/. U dospělých pacientů byla stanovena referenční mez pro normální velikost sleziny v podélném rozměru od 10 do 14 cm.

37

Byl vytvořen srovnávací soubor zdravých pacientů o stejném počtu, kterým byla měřena slezina stejným způsobem. Tento soubor nebyl statisticky významně odlišný od souboru pacientů s celiakií stran věku, váhy, výšky ani BMI indexu.

Obr. 10 : Normální UZ nález na jejunu

Obr.11 : Normální UZ nález na ileu

38

Obr. 12 : Redukce počtu řas jejuna s hypersekrecí při malabsorpci

Obr. 13 : Výrazná atrofie řas jejuna a jejich ztluštění u pacienta s enterobioptickým nálezem Marsh 3c

39

Obr. 14 : Zmnoţení řas ilea (jejunizace ilea)

Obr. 15 : Obraz intermitentní invaginace na kličce jejuna 40

Obr. 16 : Mesenteriální lymfadenopatie u celiakie

41

7. VÝSLEDKY 7. 1. Stanovení senzitivity a specificity ultrazvuku 7. 1. 1. Základní charakteristiky souboru Všechny níţe popisované metody byly provedeny ve statistickém programu Statistica 10. Pro účely statistického zpracování byly pouţity tyto metody: Fisherův exaktní test – pro zjištění závislosti dvou proměnných o dvou kategoriích (2 x 2 kontingenční tabulky). Maximum-likelihood Chí-kvadrát test – pro zjištění závislosti dvou proměnných o více neţ dvou kategoriích. ROC analýza –pro zjištění senzitivity a specificity. Pro věk pacientů byla spočítána popisná statistika, a to průměr, medián, minimum a maximum. Pohlaví pacientů, výsledky enterobiopsie, vyšetření protilátek, ultrazvukový nález a klinické potíţe jsou charakterizovány četností výskytu jednotlivých kategorií a příslušným percentuálním vyjádřením. Tab. 1: Věk pacientů

Věk

N

Průměr

Medián

Minimum

Maximum

134

25,0

22,0

2,0

74,0

Tab. 2: Pohlaví pacientů

Pohlaví

Kategorie

N

%

Muţi

32

23,9

Ţeny

102

76,1

7. 1. 2. Porovnání výsledku enterobiopsie a ultrazvuku Pro jednotlivé dělící meze (cut-off) pro definici pozitivity výsledku vyšetření jak enterobiopsie, tak ultrazvuku byla spočítána senzitivita

a specificita ultrazvuku vzhledem

k enterobiopsii nebo vyšetření protilátek (tab. 4) a pak pouze vzhledem k enterobiopsii (tab. 6). Obdobně byla spočítána senzitivita a specificita vyšetření protilátek vzhledem k enterobiopsii (tab.8). Zvolená hladina významnosti testů α je rovna 0,05.

42

Tab. 3: Porovnání výsledku ultrazvuku a enterobiopsie nebo vyšetření protilátek Ultrazvuk

Enterobiopsie

Celkem

0 = Negativní

1 = Nespec. MAS

2 = MAS a přestavbové změny (atrofie na jejunu)

3 = MAS, atrofie jejuna, jejunizace ilea, uzliny

Marsh 0 (Negativní)

5 (11,6%)

12 (27,9%)

9 (20,9%)

17 (39,5%)

43 (100%)

Marsh 1 (Slabě pozitivní)

3 (16,7%)

6 (33,3%)

4 (22,2%)

5 (27,8%)

18 (100%)

1 (6,3%)

4 (25,0%)

4 (25,0%)

7 (43,8%)

16 (100%)

10 (17,5%)

10 (17,5%)

22 (38,6%)

15 (26,3%)

57 (100%)

19 (14,2%)

32 (23,9%)

39 (29,1%)

44 (32,8%)

134 (100%)

(Vyšetření proMarsh 2 tilátek) (Středně pozitivní) Marsh 3 (Silně pozitivní) Celkem

Tab. 4: Senzitivita a specificita ultrazvuku vzhledem k enterobiopsii nebo protilátkám Enterobiopsie + protilátky

Ultrazvuk

Senzitivita (95% IS)

Specificita (95% IS)

Negativní

Pozitivní

Negativní

Pozitivní

0

1,2,3

0

1,2,3

84,6 % (77,5-91,3)

11,6 % (3,9-25,1)

0

1,2,3

0,1

2,3

62,6 % (51,9-72,6)

39,5 % (25,0-55,6)

0

1,2,3

0,1,2

3

29,7 % (20,6-40,2)

60,5 % (44,4-75,0)

0,1

2,3

0

1,2,3

84,9 % (74,6-92,2)

13,1 % (5,8-24,2)

0,1

2,3

0,1

2,3

65,8 % (53,7-76,5)

42,6 % (30,0-56,0)

0,1

2,3

0,1,2

3

30,1 % (19,9-42,0)

63,9 % (50,6-75,8)

0,1,2

3

0

1,2,3

82,5 % (70,1-91,3)

11,7 % (5,5-21,0)

0,1,2

3

0,1

2,3

64,9 % (51,1-77,1)

40,3 % (29,2-52,1)

0,1,2

3

0,1,2

3

26,3 % (15,5-39,7)

62,3 % (50,6-73,1)

43

Tab. 3 porovnává výsledky ultrazvukových nálezů, které jsou vztaţeny k výsledkům enterobiopsie či vyšetření protilátek, tedy ne všichni pacienti zahrnutí do této tabulky měli provedenou enterobiopsii, část z nich má celiakii ověřenou pouze na základě pozitivity hladiny protilátek. Tab. 4 ukazuje hodnoty senzitivit a specifit pro různě stanovené dělící hranice u vyšetření ultrazvukem. Nejvyšší senzitivita je dosaţena, kdyţ pacienti s ultrazvukovým nálezem rovným 0 jsou povaţováni za negativní a pacienti s výsledkem ultrazvuku 1 aţ 3 jsou povaţováni za pozitivní. V takovém případě se senzitivita ultrazvuku pohybuje téměř kolem 85%, ovšem specificita ultrazvuku je v tomto případě velmi nízká, jen pouhých 13%. Nejvyšší specificity (ale za předpokladu nízké senzitivity 30%) je dosaţeno v případě, ţe za pozitivní ultrazvukový nález povaţujeme pouze pacienty s výsledkem 3 (téměř 64%). Tab. 5: Závislost výsledku enterobiopsie nebo protilátek na ultrazvukovém nálezu Enterobiopsie + protilátky

Ultrazvuk

Negativní

Pozitivní

Negativní

Pozitivní

p-hodnota Fisherova exaktního testu

0

1,2,3

0

1,2,3

0,791

0

1,2,3

0,1

2,3

0,850

0

1,2,3

0,1,2

3

0,325

0,1

2,3

0

1,2,3

0,808

0,1

2,3

0,1

2,3

0,373

0,1

2,3

0,1,2

3

0,580

0,1,2

3

0

1,2,3

0,453

0,1,2

3

0,1

2,3

0,592

0,1,2

3

0,1,2

3

0,195

V tab. 6 jsou zahrnuti pouze pacienti, u kterých byla provedena enterobiopsie, ať uţ s pozitivním nebo negativním nálezem, pacienti u nichţ nebyla enterobiopsie provedena, nebyli do této skupiny zahrnuti. Výsledky z ultrazvuku jsou tedy vztaţeny pouze k výsledkům enterobiopsie.

44

Tab. 6: Porovnání výsledku ultrazvukového nálezu a enterobiopsie Ultrazvuk

Enterobiopsie

2 = MAS a 3 = MAS, přestavbové atrofie jejuna, změny (atrojejunizace ilea fie na jejunu)

Celkem

0 = Negativní

1 = Nespec. MAS

Marsh 0

5 (11,6%)

12 (27,9%)

9 (20,9%)

17 (39,5%)

43 (100%)

Marsh 1

0 (0%)

5 (50%)

2 (20%)

3 (30%)

10 (100%)

Marsh 2

0 (0%)

0 (0%)

3 (33,3%)

6 (66,7%)

9 (100%)

Marsh 3

10 (20,4%)

9 (18,4%)

18 (36,7%)

12 (24,5%)

49 (100%)

15 (13,5%)

26 (23,4%)

32 (28,8%)

38 (34,2%)

111 (100%)

Celkem

Tab. 7: Senzitivita a specificita ultrazvuku vzhledem k enterobiopsii Enterobiopsie

Ultrazvuk

Senzitivita (95% IS)

Specificita (95% IS)

Negativní

Pozitivní

Negativní

Pozitivní

0

1,2,3

0

1,2,3

85,3 % (74,6-92,7)

11,6 % (3,9-25,1)

0

1,2,3

0,1

2,3

64,7 % (52,2-75,9)

39,5 % (25,0-55,6)

0

1,2,3

0,1,2

3

30,9 % (20,2-43,3)

60,5 % (44,4-75,0)

0,1

2,3

0

1,2,3

82,8 % (70,6-91,4)

9,4 % (3,1-20,7)

0,1

2,3

0,1

2,3

67,2 % (53,7-79,0)

41,5 % (28,1-55,9)

0,1

2,3

0,1,2

3

31,0 % (19,5-44,5)

62,3 % (47,9-75,2)

0,1,2

3

0

1,2,3

79,6 % (65,7-89,8)

8,1 % (2,7-17,8)

0,1,2

3

0,1

2,3

61,2 % (46,2-74,8)

35,5 % (23,7-48,7)

0,1,2

3

0,1,2

3

24,5 % (13,3-38,9)

58,1 % (44,9-70,5)

45

Tab. 8: Závislost výsledku enterobiopsie na ultrazvukové nálezu Enterobiopsie

Ultrazvuk

Negativní

Pozitivní

Negativní

Pozitivní

p-hodnota Fisherova exaktního testu

0

1,2,3

0

1,2,3

0,779

0

1,2,3

0,1

2,3

0,690

0

1,2,3

0,1,2

3

0,413

0,1

2,3

0

1,2,3

0,275

0,1

2,3

0,1

2,3

0,431

0,1

2,3

0,1,2

3

0,549

0,1,2

3

0

1,2,3

0,092

0,1,2

3

0,1

2,3

0,843

0,1,2

3

0,1,2

3

0,070

7. 1. 3. Porovnání výsledku enterobiopsie a vyšetření protilátek Pro porovnání výsledků enterobiopsie a vyšetření na protilátky byli zahrnuti pacienti, u kterých byla provedena enterobiopsie i vyšetření protilátek. Tab. 9: Porovnání výsledku enterobiopsie a vyšetření protilátek Vyšetření na protilátky Celkem 1 = Slabě po0 = Negativní zitivní

Enterobiopsie

2 = Středně pozitivní

3 = Silně pozitivní

Marsh 0

2 (11,1%)

3 (16,7%)

9 (50,0%)

4 (22,2%)

18 (100%)

Marsh 1

1 (10,0%)

3 (30,0%)

4 (40,0%)

2 (20,0%)

10 (100%)

Marsh 2

0 (0%)

1 (11,1%)

7 (77,8%)

1 (11,1%)

9 (100%)

Marsh 3

4 (8,2%)

6 (12,2%)

19 (38,8%)

20 (40,8%)

49 (100%)

7 (8,1%)

13 (15,1%)

39 (45,3%)

27 (31,4%)

86 (100%)

Celkem

46

Tab. 10: Senzitivita a specificita protilátek vzhledem k enterobiopsii Enterobiopsie

Protilátky

Senzitivita (95% IS)

Specificita (95% IS)

Negativní

Pozitivní

Negativní

Pozitivní

0

1,2,3

0

1,2,3

79,7 % (69,2-88,0)

28,6 % (3,7-71,0)

0

1,2,3

0,1

2,3

80,3 % (68,7-89,1)

25,0 % (8,7-49,1)

0

1,2,3

0,1,2

3

85,2 % (66,3-95,8)

23,7 % (13,6-36,6)

0,1

2,3

0

1,2,3

68,4 % (56,9-78,4)

42,9 % (9,9-81,6)

0,1

2,3

0,1

2,3

71,2 % (58,8-81,7)

45,0 % (23,1-68,5)

0,1

2,3

0,1,2

3

77,8 % (57,7-91,4)

37,3 % (25,0-50,9)

0,1,2

3

0

1,2,3

57,0 % (45,3-68,1)

42,9% (9,9-81,6)

0,1,2

3

0,1

2,3

59,1 % (46,3-71,1)

50,0 % (27,2-72,8)

0,1,2

3

0,1,2

3

74,1 % (53,7-88,9)

50,8 % (37,5-64,1)

Tab. 11: Závislost výsledku enterobiopsie na vyšetření protilátek

Enterobiopsie

Protilátky

Negativní

Pozitivní

Negativní

Pozitivní

p-hodnota Fisherova exaktního testu

0

1,2,3

0

1,2,3

0,633

0

1,2,3

0,1

2,3

0,754

0

1,2,3

0,1,2

3

0,406

0,1

2,3

0

1,2,3

0,678

0,1

2,3

0,1

2,3

0,186

0,1

2,3

0,1,2

3

0,218

0,1,2

3

0

1,2,3

0,999

0,1,2

3

0,1

2,3

0,607

0,1,2

3

0,1,2

3

0,036

47

7. 2. Porovnání tíţe klinických příznaků s ultrazvukovým nálezem Závislost výsledku ultrazvukového vyšetření na klinických potíţích byla vyhodnocena pomocí Pearsonova Chí-kvadrát testu. Do tab. 12 byly zahrnuti pacienti s enterobiopticky či protilátkově potvrzenou celiakií a také pacienti, u kterých byl nakonec biopticky stanoven primární izolovaný deficit laktázy. Do tab. 13 byly zahrnuti pouze pacienti s biopticky či protilátkově potvrzenou celiakií. Tab. 12 a 13 zobrazují závislost ultrazvukového nálezu na klinických potíţích, je viditelný jednoznačný trend, ţe pacienti s těţšími klinickými příznaky mají i nález na ultrazvuku vyššího stupně. Tento trend je statisticky významný na hladině významnosti 0,05 hlavně u příznaků vyššího stupně (p= 0,275 a p= 0,136). Tab. 12: Výsledek ultrazvukového nálezu vzhledem ke klinickým potíţím pacienta Ultrazvuk phodnota Chíkvadrát testu: p=0,275

Klinické potíţe

Celkem

2 = MAS a pře3 = MAS, stavbové změny atrofie jejuna, (atrofie na jejjejunizace ileam unu)

Celkem

0 = Negativní

1 = Nespec. MAS

0

6 (20,7%)

7 (24,1%)

8 (27,6%)

8 (27,6%)

29 (100%)

1

4 (11,4%)

10 (28,6%)

14 (40,0%)

7 (20,0%)

35 (100%)

2

9 (17,6%)

10 (19,6%)

11 (21,6%)

21 (41,2%)

51 (100%)

3

0 (0%)

5 (26,3%)

6 (31,6%)

8 (42,1%)

19 (100%)

19 (14,2%)

32 (23,9%)

39 (29,1%)

44 (32,8%)

134 (100%)

48

Tab. 13: Výsledek ultrazvukového nálezu vzhledem ke klinickým potíţím pacienta Ultrazvuk phodnota Chíkvadrát testu: p=0,136

Klinické potíţe

0 = Negativní

1 = Nespec. MAS

2 = MAS a přestavbové změny (atrofie na jejunu)

3 = MAS, atrofie jejuna, jejunizace ileam

Celkem

0

6 (22,2%)

6 (22,2%)

7 (25,9%)

8 (29,6%)

27 (100%)

1

4 (15,4%)

7 (26,9%)

12 (46,2%)

3 (11,5%)

26 (100%)

2

8 (20,0%)

5 (12,5%)

11 (27,5%)

16 (40,0%)

40 (100%)

3

0 (0%)

5 (31,3%)

4 (25,0%)

7 (43,8%)

16 (100%)

18 (16,5%)

23 (21,1%)

34 (31,2%)

34 (31,2%)

109 (100%)

Celkem

7. 3. Vyhodnocení velikosti sleziny Tab. 14: Porovnání základních charakteristik Parametr Věk (roky) Váha (kg) Výška (cm) BMI (kg/cm2) 1

Skupina

N

Medián

Průměr

Min -Max

Pacienti s celiakií

66

32

34

3 - 74

Kontrolní skupina

66

37

35

3 -73

Pacienti s celiakií

66

59

59

14 - 92

Kontrolní skupina

66

64

62

17 - 100

Pacienti s celiakií

66

168

166

101 - 198

Kontrolní skupina

66

168

166

100 - 187

Pacienti s celiakií

66

20,4

20,9

13,6 - 31,1

Kontrolní skupina

66

21,3

22,1

12,2 - 35,4

phodnota1 0,649 0,124 0,637 0,220

p-hodnota Mann-Whitneyho testu

Porovnání základních charakteristik (věku, váhy, výšky a BMI) bylo provedeno pomocí Mann-Whitneyho testu. Pro všechny spojité testované proměnné byla spočítána popisná statistika, a sice medián, průměr, minimum a maximum. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl ve sledovaných parametrech obou souborů (pacientů s celiakií a kontrol-

49

ní skupinou zdravých lidí), tedy oba porovnávané soubory se statisticky významně nelišily stran věku, váhy, výšky ani BMI. Zastoupení pohlaví v obou skupinách bylo porovnáno pomocí Fisherova-exaktního testu. Rovněţ nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v zastoupení pohlaví v obou sledovaných souborech. Tab. 15: Porovnání zastoupení pohlaví Pacienti s celiakií

Kontrolní skupina

Ţeny

56 (84,8%)

56 (84,8%)

Muţi

10 (15,2%)

10 (15,2%)

Pohlaví

p-hodnota2

0,999 2

p-hodnota Fisherova exaktního testu

Vyhodnocení velikosti sleziny mezi oběma uvaţovanými skupinami bylo provedeno rovněţ pomocí Fisherova-exaktního testu. Tab. 16: Porovnání velikosti sleziny – tři kategorie Pacienti s celiakií

Kontrolní skupina

Zmenšená

50 (75,8 %)

17 (25,8 %)

Norma

16 (24,2 %)

48 (72,7%)

0 (0%)

1 (1,5%)

Velikost sleziny

Zvětšená

Tab. 17: Porovnání velikosti sleziny – dvě kategorie Pacienti s celiakií

Kontrolní skupina

Zmenšená

50 (75,8%)

17 (25,8%)

Norma / zvětšená

16 (24,2%)

49 (74,2%)

Velikost sleziny

p-hodnota2

< 0,001 2

p-hodnota Fisherova exaktního testu

Tab. 16 a 17 zobrazuje porovnání zastoupení jednotlivých kategorií velikosti sleziny mezi skupinou pacientů s enterobiopticky potvrzenou celiakií a kontrolní skupinou zdravých lidí. Existuje statisticky významný rozdíl (Fisher exact test p < 0,001) ve velikosti sleziny u pacientů s celiakií a kontrolní skupinou zdravých lidí. Pacienti

50

s celiakií mají statisticky významně častěji zmenšenou slezinu (75,8%) neţ kontrolní soubor zdravých lidí (25,8%). Graf 1: Porovnání věku 90

p = 0,649

80 70

Věk (roky)

60 50 40 30 20

Medián 25% - 95%

10

Min - Max

0

Pacienti

Kontrolní soubor

Graf 2: Porovnání výšky 220

p = 0,637 200

Výška (cm)

180 160 140 120 Medián 25% - 95%

100

Min - Max

80

Pacienti

Kontrolní soubor

51

Graf 3: Porovnání váhy 110

p = 0,124

100 90

Váha (kg)

80 70 60 50 40 30

Medián

20

25% - 95%

10

Min - Max

0

Pacienti

Kontrolní soubor

Graf 4: Porovnání BMI 40

p = 0,220

BMI (kg/m2)

30

20

10

Medián 25% - 95% Min - Max

0

Pacienti

Kontrolní soubor

52

8. DISKUZE Celiakální sprue patří spolu s tropickou sprue a deficitem laktázy mezi choroby řazené k primárním malabsorpčním syndromům. Přestoţe se na tuto chorobu a její symptomy dříve nemyslelo a byla opomíjena, dnes se vzhledem k pokroku v diagnostice tato choroba dostává do popředí a více se o ní mluví. V České republice i na Slovensku v posledních cca deseti letech vzniklo několik občanských sdruţení, které se pravidelně setkávají a diskutují o problematice na odborné i laické úrovni, pacienti jsou zde obeznámeni s novými moţnostmi v diagnostice nemoci a novinkami týkajícími se bezlepkových potravin na trhu. Dnes jiţ tedy kaţdý pacient můţe být plně informován a zasvěcen do problematiky, znát úskalí choroby a snaţit se jim správným přístupem vyvarovat. Běţně se jak jiţ bylo řečeno diagnostika celiakální sprue opírá o stanovení specifických protilátek v séru a enteribiopsii, popř. ještě o genetické vyšetření. Letos došlo k revizi kritérií Evrospké společnosti pro pro pediatrickou gastroenterologii, hepatologii a výţivu (ESPGHAN). Na základě hlasování, dohod a doporučení byly stanoveny dva racionální algoritmy – viz schémata níţe. První z nich se týkal doporučení pro děti a adolescenty s nevysvětlitelnými symptomy a znaky podezřelými z celiakie, druhý algoritmus můţe být pouţit u dětí či adolescentů bez známek či symptomů podezřelých z celiakie, avšak patřících do vysoce rizikové skupiny pro celiakii (příbuzní s celiakií prvního stupně, jiné autoimunitní či chromozomální onemocnění).

53

Child / adolescent with symptoms suggestive of CD Anti – TG2 IgA & total IgA Anti – TG2 negative

Anti – TG2 positive Transfer to Paediatric GI Pead GI discusses with family the 2 diagnostic pathways and consequences considering patient’s history & anti – TG2 titers

Pos. Anti–TG2 > 10xnor. nnormal EMA & HLA DQ8/DQ2

EMA pos. HLA pos.

CD +

Consider further diagnostic testing if: IgA deficiency Age < 2 years History – low gluten intake, drug pretreatment, severe symptoms, associated diseases

Pos. Anti–TG2 < 10xnor. nnonomal Not available biopsies

EMA pos. HLA neg.

EMA neg. HLA neg.

Consider false neg. HLA test. Consider biopsies

Consider false pos. Anti – TG2

GFD & F/u

Not CD

EMA neg. HLA pos.

OEGD & biopsies Marsh 0-1

Unclear case Consider: False pos. Serology, false neg. biopsy or potential CD Extended evaluation of HLA/serology/biopsies

Marsh 2 or 3

CD +

GFD & F/u

Obr. 17 : Algoritmus pro děti či adolescenty se symptomy suspektními z celiakie: CD = coeliac disease; EMA = endomysial antibodies; F/u = follow-up; GFD = gluten-free diet; GI = gastroenterologist; HLA = human leukocyte antigen; IgA = immunoglobulin A; IgG = immunoglobulin G; OEGD = oesophagogastroduodenoscopy; TG2 = transglutaminase type 2 (převzato z ESPGHAN guidelines for diagnosis of coeliac disease, JPGN 2012, 54(1): 136-160)

54

Asymptomatic person at genetic risk for CD Explain implication of positive result(s) and get consent for testing HLA DQ2 / DQ8 (+/- TG2) HLA positive

DQ2 and/or DQ8

HLA negative

No CD,

DQ2 and DQ8

No risk for CD

TG2 & total IgA

Consider retesting in intervals or if symptomatic Not CD

Pos. Anti – TG2 > 3 x normal

Pos. Anti – TG2 < 3 x normal

OEGD & biopsies From bulbus & 4 pars descendens, proper histological work up

EMA

Marsh 2 or 3

CD +

EMA positive

TG2 negative

EMA negative

Consider: False neg.results exclude IgA deficiency and history of low gluten intake or drugs.

Marsh 0 - 1

Unclear case F/u on normal diet. Consider: False pos. serology, false neg. biopsy or potential CD

Consider: Transient/ false pos. Anti – TG2 F/u on normal diet with further serological testing

GFD & F/u

Obr. 18 : Algoritmus pro asymptomatické pacienty patřící do vysoce rizikové skupiny pro celiakii: CD = coeliac disease; EMA = endomysial antibodies; F/u = follow-up; GFD = gluten-free diet; GI = gastroenterologist; HLA = human leukocyte antigen; IgA = immunoglobulin A; IgG = immunoglobulin G; OEGD = oesophagogastroduodenoscopy; TG2 = transglutaminase type 2 (převzato z (převzato z ESPGHAN guidelines for diagnosis of coeliac disease, JPGN 2012, 54(1): 136-160) V naší práci jsme na poměrně velkém souboru pacientů sledovali námi stanovené ultrazvukové známky pro celiakii a snaţili jsme se na podkladě jejich nálezu vyslovit mini55

málně podezření na diagnózu celiakie. Cílem bylo stanovit senzitivitu a specificitu ultrazvuku vůči celiakii, dále porovnat tíţi klinických příznaků s ultrazvukovým nálezem a v neposlední řadě vyhodnotit velikost sleziny u pacientů s biopticky verifikovanou celiakální sprue. V posledních letech vzniklo několik prací zabývajících se ultrazvukovou diagnostikou celiakie, koneckonců velká většina pacientů s břišními symptomy absolvuje jako první vyšetření vůbec ultrazvuk břicha. Autoři těchto prací si stanovili podobně jako my několik určitých známek, které se snaţili při vyšetření najít a sledovat. První z těchto prací byl článek rakouských autorů z roku 1993 (Riccabona et Rossipal), tito u celkem 43 dětí malabsorpčními symptomy sledovali ultrazvukové známky jako strukturu stěny tenkého střeva, hyperperistaltiku, ascites, perikardiální výpotek a změny echogenity jaterní tkáně. Výsledky ukázaly, ţe senzitivita ultrazvuku pro detekci změn indukovaných při celiakii je kolem 94%, specificita se blíţila 88% a pozitivní prediktivní hodnota byla 84% (p < 0,001). Dle těchto údajů sonografie nemůţe nahradit biopsii, nedokáţe od sebe odlišit změny při celiakii od jiných typů enteropatií jako je alergie na kravské mléko či postenteritický syndrom, kaţdopádně můţe klinikovi podat důleţité informace o změnách na tenkém střevě, které jej nasměřují k případné biopsii /46/. Další pak byla retrospektivní studie rovněţ rakouských autorů z roku 1999 (Rettenbacher et al.), která však pracovala s poměrně malým souborem pouhých 11 pacientů. Ultrazvukem sledovali abnormální tekutinovou náplň v tenkých střevních kličkách, ztluštění jejich stěny, zvýrazněnou peristaltiku kliček, zvětšené mezenteriální uzliny, dilataci lumen horní mezenterické tepny a portální ţíly, volnou tekutinu v dutině břišní a zvýšenou echogenitu jaterního parenchymu. Dominantní známkou, která se vyskytla u všech 11 pacientů byla abnormální tekutinová náplň tenkých kliček. Tyto nálezy byly porovnány s kontrolní skupinou 50 subjektů, u nichţ se ani jedna z výše jmenovaných ultrazvukových známek nevyskytla. Ţádná z uvedených známek nebyla pro autory specifická, kaţdopádně jejich kombinace byla charakteristická a indikovala suspekci na celiakii. Závěrem této práce byl fakt, ţe ultrazvukové vyšetření můţe pomoci ke stanovení diagnózy, resp. ji uspíšit, zejména u pacientů s atypickými klinickými symptomy /45/. Pravdou je, ţe nadměrné mnoţství tekutinové náplně v lumen tenkých kliček s hyperperistaltikou a dysmotilitou není patognomické pro celiakii, tyto změny jsou nespecifické a nacházíme je např. i u pacientů s akutní formou enteritidy či ileosními sta56

vy. Rovněţ tak zesílení střevní stěny, volná tekutina v břišní dutině a zvýšená echogenita jater jsou znaky nespecifické, které se mohou vyskytovat u řady dalších chorob. Výskyt mezenteriální lymfadenopatie je u celiakie docela častý. Histologické vyšetření těchto uzlin většinou prokázalo chronické zánětlivé změny a fibrózu. Co se týká měření rychlosti průtoku v mesenterické tepně, tyto by měli být dle některých autorů u celiakální sprue zvýšené, důvodem je údajně poničená původní mikrocirkulace stěny střevní při vilosní atrofii, která má za následek sníţení vaskulární rezistence. Příčina poklesu odporu není zatím dobře známá, nicméně předpokládá se, ţe důleţitou roli lze přičítat právě novému strukturálnímu uspořádání střevní sliznice při celiakii /1/. Je nutné tedy vţdy mít k dispozici klinické údaje o pacientovi, laboratorní hodnoty vyšetření a diagnózu stanovovat uváţlivě. Jak sami autoři uvádí, zásadním nedostatkem této studie je malý soubor pacientů, někteří z nich byli vyšetření pouze nízkofrekvenčními sondami a také to, ţe většina sledovaných známek je nespecifických. Obě tyto výše uvedené práce cituje a srovnáná studie italských autorů z roku 2006 /22/, která poukazuje na to, ţe výsledky testů obou studií byly zaměřeny na porovnání, zda se výsledky testovaných podezřelých osob liší od výsledků kontrolní skupiny, autoři však kritizují, ţe tyto studie je poměrně levné a snadné provádět, jelikoţ většinou obsahují pacienty s plně vyjádřeným onemocněním. Italští autoři tedy ve své studii prospektivně hodnotili 162 pacientů zkoumaných pro chronické průjmy, anémii z nedostatku ţeleza a dyspepsii, tedy příznaky časté pro celiakii. Všichni pacienti také podstoupili odběry anti-EMA IgA protilátek a biopsii z duodena. Dále jim bylo povedeno ultrazvukové vyšetření, při němţ byly sledovány tyto znaky – objem ţlučníku nalačno, příčný průměr tenkého střeva, šíře stěny střeva, peristaltika, volná tekutina v dutině břišní a rozměry mezenteriálních uzlin. Specificita ultrazvuku se při vyjádření všech 6 sledovaných znaků pohybovala kolem maximálně 99% se zřejmým poklesem senzitivity na 33%. Tedy při pozitivitě EMA protilátek a ultrazvukovém nálezu jiţ dle autorů není třeba provádět biopsii z duodena, naopak při negativitě protilátek a ultrazvuku diagnóza celiakie můţe být prakticky vyloučena. Celkový závěr tedy byl, ţe ultrazvukem lze celiakii poměrně dobře detekovat, avšak její místo v diagnostickém algoritmu by mělo být nastaveno dle pravděpodobnosti výskytu onemocnění v dané populaci. Zejména u malých dětí se v souvislosti s celiakální sprue objevují při vystupňované peristaltice a dysmotilitě tzv. intermitentní invaginace, tyto jsou dobře zachytitelné ultra-

57

zvukem. Typicky je zobrazujeme jako „target sign“ (znamení terče) nebo „donut configuration“ (kobliha), mají hypoechogenní lem a echogenní centrum. U dospělých pacientů není intususcepce málo obvyklá, ale bývá asymptomatická, zachytíme ji jako náhodný nález /9/. Většinou ustupují na bezlepkové dietě, jako ostatně další symptomy. Jen minimum prací se podobně jako tato zabývá při ultrazvukovém hodnocení střevních kliček přestavbovými změnami na jejunu a ileu, které jsou pro celiakii patognomické. Kromě toho je ale pozorujeme i u dalších primárních druhů malabsorpce, jako je hlavně deficit laktázy. Ultrazvuk můţe klinikovi pomoci při načasování biopsie, zvlášť pokud třeba rodiče dětských pacientů odmítají invazivní vyšetřovací metody, ultrazvuk nám na základě přítomnosti přestavbových změn a jejich lokalizace umoţní říci, zda je na místě biopsii v daném čase provádět, jestli jsou na orálním jejunu, kde se obvykle vzorky k histologickému vyšetřené odebírají, typické morfologické změny přítomny či nikoliv. U pacientů s jiţ stanovenou diagnózou pak můţeme v čase provádět ultrazvukové kontroly, sledovat případnou regresi ultrazvukových změn na nasazené dietě, anebo naopak posuzovat přetrvávající aktivitu choroby není-li dieta striktně dodrţována. Podobně jako ultrazvukové vyšetření jsou také CT a magnetická rezonance schopny zobrazit všechny výše uvedené známky, magnetická rezonance navíc s vyuţitím dynamických sekvencí skýtá moţnost funkčního zobrazení tenkých kliček, i kdyţ ultrazvukové vyšetření přece jen motilitu kliček zobrazí v reálném čase /54/. Navíc při perorálním naplnění kliček tenkého střeva u MR vyšetření jsme schopni dosáhnout dokonalé distenze, např. s pouţitím roztoku polypropylenglykolu /35/. Výhodou CT a MR je samozřejmě komplexní zobrazení celé břišní dutiny a moţnost posouzení ostatních parenchymatosních orgánů a případných komplikací choroby, u magnetické rezonance se navíc jedná o vyšetření bez radiační zátěţe. Existují i studie vyzdvihující vyuţití kontrastního ultrazvuku v diagnostice celiakie /17/, jako kontrastní agens pouţívají anechogenní roztok polyetylenglykolu, podobně jako při kontrastním rentgenovém vyšetření, při enteroklýze. Metodou lze dobře zobrazit přestavbové změny tenkých kliček a hypermotilitu při jejich dokonalé distenzi. Podobně se vyuţitím tzv. „sonoenteroklýzy“ u Crohnovy choroby zabývá i práce českých autorů /57/.

58

V našem souboru byly potvrzena pouze jedna komplikace choroby, jednalo se o adenokarcinom jejuna u ţeny starší 60 let, ačkoliv nejčastěji citovanou maligní komplikací dlouhodobě neléčené celiakie bývá lymfom /47/. Ani u jednoho z pacientů nebyl nalezen či rozpoznán tzv. „cavitatory mesenteric lymph node syndrome“, jeţ bývá uváděn jako raritní komplikace. Zaznamenali jsme čtyři pacientky s koincidencí celiakální sprue a Crohnovy choroby a jednoho pacienta, u něhoţ se současně vyskytla ulcerosní kolitida. Přičemţ dle našich znalostí existují ve světě zatím pouze ojedinělé studie zmiňující tyto dvě choroby v koincidenci a tyto čítají jen jednotlivé pacienty /48/. Celkem u pěti našich pacientů se celiakální sprue manifestovala pouze extraintestinálními projevy, šlo o Dühringovu herpetiformní dermatitidu, tedy koţní projevy, u všech pěti pacietů byla enterobiopticky potvrzena celiakie. Vztahem autoimunitních chorob k funkčnímu hyposplenismu se zabývá celá řada prací, některé uvádějí, ţe je mnohem častěji zastoupen při vícečetných autoimunitních chorobách často asociovaných s celiakií nebo u komplikované celiakie /19/. Mechanismus atrofie sleziny není znám. Nicméně bylo opakovaně prokázáno, ţe existuje závislost velikosti sleziny na její funkci. Prevalence hyposplenismu se zvyšuje z 19% u pacientů s nekomplikovaným onemocněním na 59% u pacientů s přidruţenými autoimunitními onemocněními a aţ na 80% u pacientů s premaligními či maligními komplikacemi. Hyposplenismus nekomplikuje celiakii v dětství, jeho výskyt u dospělých většinou koreluje s dobou trvání expozice glutenu, bezlepková dieta je na obnovení slezinné funkce účinná s výjimkou pacientů s nevratnou ztrátou slezinné tkáně. Slezinná atrofie je často spojována s kavitací mezenteriálních lymfatických uzlin. /18/. Riziko invazivních pneumokokových infekcí, septikémie, pneumonie či meningitidy je u některých pacientů s celiakií vyšší oproti ostatní populaci /52/. Známky zhoršené funkce sleziny mohou být vyjádřeny i u pacientů s extraintestinálními projevy choroby jako je herpetiformní dermatitida /43/. Infekční a zánětlivá onemocnění, jakoţ i celiakie mají prokazatelně vyšší riziko ţilní trombózy /53/.

59

9. ZÁVĚR Celiakie je v dnešní době choroba s poměrně narůstající incidencí, spousta pacientů je zatím nerozpoznaných pod diagnózou dyspepsie či potravinové intolerance obecně. Vzhledem k tomu, ţe neléčená choroba můţe vést k potenciální malignizaci, vzniku zhoubných tumorů tenkého střeva, je třeba pacienty s typickými symptomy aktivně vyhledávat, správně a rychle diagnostikovat, doţivotně sledovat a dispenzarizovat. Ultrazvukové vyšetření střev se jeví jako vhodná zobrazovací metoda, pro svou neinvazivnost a dostupnost je moţné jej provádět prakticky na kaţdém pracovišti. Dokáţe klinika nasměrovat k dalšímu vyšetřovacímu postupu. Malabsorpční symptomy mohou doprovázet kromě celiakie řadu dalších střevních onemocnění, např. nespecifické střevní záněty, které lze ultrazvukem poměrně snadno a dobře rozpoznat. Mnohdy v případě nemoţnosti provedení endoskopického vyšetření u pacienta gastroenterolog nasadí léčbu na základě diagnózy stanovené zobrazovacími metodami. U celiakie je diagnostika často velmi svízelná, díky několika se vyskytujícím formám nemoci nemusí být klinické příznaky vţdy v korelaci s hladinou protilátek v séru a ani enterobioptický nález nemusí být průkazný. U většiny pacientů v našem souboru jsme se snaţili provádět ultrazvukové vyšetření v rozmezí do jednoho maximálně dvou týdnů od odběru protilátek a enterobiopsie, před nasazením bezlepkové diety, aby nález co nejvíce odpovídal aktuálnímu stavu. V zásadě se nám zdá jako vhodný diagnostický algoritmus zařadit ultrazvukové vyšetření střev ihned za klinické vyšetření pacienta, provedené nejlépe gastroenterologem. Klinik pak pacienta posílá na ultrazvuk, současně mohou být odebrány protilátky, a následně na základě ultrazvukového vyšetření se rozhoduje o provedení eneterobiopsie. Ultrazvuk můţe být dosti nápomocný v načasování biopsie, na základě přítomnosti přestavbových změn a jejich lokalizace umoţní říci, zda je na místě biopsii v daném čase provádět. U pacientů s jiţ stanovenou diagnózou pak můţeme v čase provádět ultrazvukové kontroly, sledovat případnou regresi ultrazvukových změn na nasazené dietě, anebo naopak posuzovat přetrvávající aktivitu choroby není-li dieta striktně dodrţována. Ačkoliv jsme předpokládali původně mnohem vyšší senzitivitu ultrazvukového vyšetření k celiakii, výsledky nejsou natolik uspokojivé. Tento fakt je nejspíše z velké části daný výskytem několika forem celiakální sprue, početná je i skupina pacientů

60

s extraintestinálními projevy. Nicméně alespoň průkaz nespecifických malabsorpčních změn můţe klinika nasměrovat k dalším vyšetřením a dovést postupně ke správné diagnóze. Senzitivita ultrazvuku se pohybovala v poměrně širokém rozmezí mezi 24,5% aţ 85,3%. Dařilo-li se nám při ultrazvukovém vyšetření nalézt všechny námi sledované znaky pro celiakii, pak byla specificita i senzitivita ultrazvuku ve srovnání s hladinou protilátek a enterobiopsií poměrně vysoká, a to aţ kolem 64% a 85%. Stran sledování aktivity choroby a závislosti tíţe klinických příznaků se nám podařilo prokázat se statistickou významností, ţe pacienti s těţšími klinickými symptomy mají také výraznější ultrazvukový nález (p= 0,275 a p= 0,136). Zajímavým zjištěním pro nás bylo, ţe přestavbové změny sledovatelné ultrazvukem, o kterých jsme se domnívali, ţe jsou typické pouze pro celiakální sprue se dají zobecnit pro všechny choroby řazené k primárním malabsorpcím, tedy např. i pro izolovaný deficit laktázy, který byl u nemalého procenta pacientů v našem souboru nakonec biopticky verifikován. Při průkazu hypotézy o velikosti sleziny u celiatiků byl prokázán jednoznačný závěr, a to ţe existuje statisticky významný rozdíl (Fisher exact test p < 0,001) ve velikosti sleziny u pacientů s prokázanou celiakií (tímto mám na mysli biopticky verifikovanou nemoc) ve srovnání s kontrolním souborem zdravých. V souboru celiatiků jsme prokázali zmenšenou atrofickou slezinu u 75,8% pacientů, oproti tomu v kontrolním souboru zdravých pacientů se vyskytovala zmenšená slezina u 25,8%. Atrofie sleziny tedy zřejmě souvisí s její sníţenou funkcí (hyposplenismem), který bývá u autoimunitních chorob, kam řadíme celiakii, často popisován a dáván do souvislosti. Zmenšená slezina se vyskytuje mnohem častěji u pacientů pozdně diagnostikovaných či dlouhodobě nedodrţujících bezlepkovou dietu. Jak jiţ bylo řečeno, diagnostika celiakální sprue je v mnoha případech sloţitá a zdlouhavá. Ultrazvukové vyšetření by však dle našich relativně dlouhodobých zkušeností rozhodně mělo být zařazeno ve vyšetřovacím algoritmu, a to nejen jako pomocná metoda při stanovení diagnózy, ale také jako metoda vhodná ke sledování pacientů jiţ diagnostikovaných.

61

10. LITERATURA (soupis bibliografických citací zpracován dle ČSN ISO 690) 1. Al-Attar W.A., Majeed S.E., Shubbar A.H.: Superior mesenteric artery blood flow in celiac disease „estimation with doppler ultrasound. IJGE 2005, 5(1) 2. Arotcarena R., Hammel P., Terris B., Guth A., Bernades P., Ruszniewski P.: Regression of mesenteric lymph node cavitating syndrome complicating celiac disease after a gluten free diet. Gastroenterol Clin Biol 2000, 24: 579-581 3. Barera G., Beccio S., Proverbio M.C., Mora S.: Longitudinal changes in bone metabolism and bone mineral content in children with celiac disease during consumption of a gluten-free diet. Am J Clin Nutr 2004, 79: 148-154 4. Bartušek D., Válek V., Hustý J., Utěšený J.: Small bowel ultrasound in patients

with celiac disease: retrospective study. European journal of radiology 2007, 63(2): 302-306 5. Bartušek D., Vavříková M., Válek V., Hustý J.: Vyuţití ultrazvuku v diagnostice onemocnění střev. Čes a Slov Gastroenterol a Hepatol 2010, 64(4):18-24 6. Bartušek D.,Válek V.: Sonografická diagnostika nemocí střeva. Aktuální gastroenterologie XIX., sborník přednášek, ISBN 80–87036–00-X 7. Bonamico M., Pasquino A.M., Mariani P. et al.: Prevalence and clinical picture of celiac disease in Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87(12): 5495-5498 8. Bureš J., Rejchrt S. a kol.: Vyšetření tenkého střeva a enteroskopický atlas. Grada Publishing 2001, ISBN 80-7169-990-X 9. Carroll T.J., Gallant J.M.: Radiological case of the month. Applied radiology February 2004 10. Castiglione A.R., Cozzolino A., Camera L.: Bowel sonography in adult celiac disease: diagnostic accuracy and ultrasonographic features. Abdominal Imaging 2007, 32: 73–77 11. Catassi C., Fabiani E., Corrao G. et al.: Risk of non-Hodgkin lymphoma in celiac disease, JAMA 2002, 287: 1413-1419 12. Ciclitira P.J.: AGA Technical Review on Celiac Sprue. Gastroenterology 2000, Vol.120, No.6 13. Collin P., Kaukinen K., Välimäki M., Salmi J.: Endocrinological disorders and celiac disease. Endocrine Reviews 2002, 23(4): 464-483

62

14. Červenková R., Lukáš M.: Celiakie, Galén 2006, ISBN 80-7262-425-3 15. Čihák R.: Anatomie II, 2. upravené a doplněné vydání. Grada Publishing 2002, ISBN 80-247-0143-X 16. Dähnert W.: Radiology review manual. Lippincott Williams and Wilkins 2002, ISBN 0-7817-4822-4 17. Dell’Aquila P., Pietrini L., Barone M. et al.: Small intestinal contrast ultrasonography based scoring system: a promising approach for the diagnosis and follow-up of celiac disease. Journal of Clinical Gastroenterology 2005, 38(8): 542645 18. Di Sabatino A., Carsetti R., Corazza G.R.: Post-splenectomy and hyposplenic states. Review . Lancet 2011, 378: 86-97 19. Di Sabatino A., Rosado M.M., Cazzola P., Riboni R., Biaqi F., Carsetti R., Corazza G.R.: Splenic hypofunction and the spectrum of autoimunne and malignant complications in celiac disease. Clin Gatroenterol Hepatol 2006, 4(2): 179186 20. Fasano A., Catassi C.: Current Approaches to Diagnosis and Treatment of Celiac Disease, An Elvolving Spectrum. Gastroeneterology 2001, 120: 636-651 21. Ferda J., Mírka H., Ferdová E., Kreuzberg B.: CT trávící trubice, první vydání. Galén 2006, ISBN 80-7262-436-9 22. Fraquelli M., Sciola V., Villa Ch. et al.: The role of ultrasonography in patiens with celiac disease, World J Gastroenterol 2006, 12(7): 1001-1004 23. Freeman H.J.: Adult celiac disease and its malignant complications, Gut and Liver 2009, 3(4): 237-246 24. Freeman H.J.: Hyposplenism, antiendomysial antibodies, and lymphotic colitis in collagenous sprue. Can J Gastroenterol 1999, 13(4): 347-350 25. Gore R.M., Levin M.S., Laufer I.: Textbook of gastrointestinal radiology. Philadelphia, W. B. Saunders 1994 26. Halfdanarson T.R., Litzow M.R., Murray J.A.: Hematologic manifestation of celiac disease. Blood 2007, 109(2): 412-|421 27. Hartman C., Hino B., Lerner A. et al.: Bone quantitative ultrasound and bone mineral density in children with celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004, 39(5): 504-510

63

28. Husby S., Koletzko S., Korponay-Szabó I.R. et al.: European society for pediatric gastroenterology, hepatology and nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012, 54(1): 136-160 29. Jamma S., Rubio-Tapia A., Kelly C.P., Murray J., Najarian R., Sheth S., Schuppan D., Dennis M., Leffler D.A.: Celiac crisis is a rare but serious complication of celiac disease in adults. Clin Gastroenterol Hepatol 2010, 8(7): 587-590 30. Jurgoš L., Kuţela L., Hrušovský Š. a kol.. Gastroenterológia, VEDA, Bratislava 2006, ISBN 80-224-0893-X 31. Kieslich M., Errázuris G., Posselt H.G. et al.: Brain white-matter lesions in celiac disease: a prospective study of 75 diet-treated patiens. Pediatrics 2001, 108(2) 32. Klener P. et al.: Vnitřní lékařství, druhé doplněné vydání. Galén 2001, ISBN 807262-101-7 33. Kneepkens C.M.F., Von Blomberg B.M.E.: Clinical practice – coeliac disease. Eur J Pediatr 2012, 171: 1011-1021 34. Kurppa K., Lindfors K., Collin P. et al.: Antibodies against deamidated gliadin peptides in early stage celiac disease. PubMed, MEDLINE 2009, 137(6): 19121933 35. Laghi A., Paolantonio P., Catalano C. et al.: MR imaging of the small bowel using polyethylene glykol solution as an oral contrast agent in adults and children with celiac disease. American Journal of Radiology 2003, 180: 191-194 36. Lata J., Bureš J., Vaňásek T. et al.: Gastroenterologie. Galén 2010, ISBN 97880-7262-692-2 37. Ludvigsson J.F., Olén O., Bell M., Ekbom A., Montgomery S.M.: Coeliac disease and risk of sepsis. Gut 2008, 57(8): 1034-5 38. Marsh M.N., Growe P.T.: Morphology of the mucosal lesion in gluten sensitivity. Bailliere‘s Clinical Gastroenterology 1995, Vol.9, No.2 39. Mařatka Z. a kol., Gastroenterologie. Karolinum Praha 1999, ISBN 80-7184561-2 40. Méndéz-Uriburu L., Ahualli J., Fajre L., Oritz Mayor M.: Cavitating mesenteric lymph node syndrome. Radiologia 2006, 48(4): 241-244 41. Miele L., Pierconti F., Forgione A., Cammarota G., Molinari F. et al.: Cystic lymphangioma of the mesentery and hyposplenism in celiac disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007, 19(11): 1026-1030

64

42. Moustakas A.K., Van de Wal Y., Routsias J.: Structure of celiac diseaseassociated HLA-DQ8 and non-associated HLA-DQ9 alleles in komplex with two disease-specific epitopes. International Immunology 2000, 12(8): 11571166 43. Muller A.F., Toghill P.J.: Hyposplenism in gastrointestinal disease. Gut 1995, 36: 165-167 44. O’Malley M.E., Wilson S.R.: US of gastrointestinal tract abnormalities with CT correlation. Radiographics 2003, 23: 59-72 45. Rettenbacher T., Hollerweger A., Macheiner P., Huber S., Gritzmann N.: Adult Celiac Disease: US Signs. Radiology 1999, 211: 389–394 46. Riccabona M., Rossipal E.: Sonographic findings in celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993, 17: 198–200 47. Rubesin S.E., Herlinger H., Scott H.S. et al.: Adult celiac disease and its complications. Radiographics 1989, 9(6): 1045-1066 48. Schedel J., Rockmann F., Bongartz T. et al: Association of Crohn’s disease and latent celiac disease: a case report and review of the literature. Digestive diseases and science 2010, 55(10): 2899-2903 49. Schmitz F., Herzig K.H., Stüber E., Tiemann M., Reinecke-Lüthque A., Nitsche R., Fölsch U.R.: On the pathogenesis and clinical course of mesenteric lymph node cavitation and hyposplenism in coeliac disease. Int J Colorectal Dis 2002, 17(3): 192-198 50. Silbernagl S., Despopoulos A.: Atlas fyziologie člověka. Grada Avicenum, Praha 1993, ISBN 80-85623-79-X 51. Švajdler M., Bohuš P., Rychlý B.: Histopatologická diagnóza a diferenciálna diagnóza céliakie: prehl’ad pre gastroenterológov. Čes a Slov Gastroent a Hepatol 2010, 64(3): 24-30 52. Thomas H.J., Wotton C.J., Yeates D. et al.: Pneumococcal infection in patients with coeliac disease, European Journal of Gastroenterology and Hepatology 2008, 20(7): 624-628 53. Tichelaar V.Y.I.G., Kluin-Nelemans H.J.C., Meijer K.: Infections and inflammatory diseases as risk for velus thrombosis. Thrombosis and Haemostasis 2012, 107(5): 827-837 54. Tomei E., Semelka R.C., Braga L. et al.: Adult celiac disease: What is the role of MRI? Journal of Magnetic Resonance Imaging 2006, 24(3): 625-629 65

55. Trojan S. a kol.: Lékařská fyziologie. Grada Publishing 2003, ISBN 80-2470512-5 56. Vacek Z.: Embryologie pro pediatry. Praha 1992, ISBN 80-7066-562-9 57. Válek V, Kysela P, Vavříková M: Crohn’s disease at the small bowel imaging by the ultrasound-enteroclysis. Eur J Radiol 2007, 62: 153-159 58. Válek V. a kol.: Moderní diagnostické metody, I. Díl. IDPVZ, Brno, 1996, str. 56-62 59. Válek V. a kol.: Tenké střevo – radiologická diagnostika patologických stavů. Brno 2003, ISBN 80-7013-38-X 60. William B.M., Corazza G.R.: Hyposplenism: a comprehensive review. Part I.: basic concepts and causes. Hematology 2007, 12(1): 1-13

66

11. SEZNAM ZKRATEK AGA

protilátky proti gliadinu

ARA

protilátky proti retikulinu

AtTG

protilátky proti tkáňové transglutamináze

BMI

index tělesné hmotnosti (body mass index)

CEUS

Contrast Enhanced Ultrasound (kontrastní ultrazvukové vyšetření)

CS

celiakální sprue

CT

výpočetní tomografie (computed tomography)

CVID

běţná variabilní imunodeficience (common variable immunodeficiency)

DGP

deaminované gliadinové peptidy

ELISA

Enzyme-Linked ImunoSorbent Assay

EMA

protilátky proti endomysiu

ESPGHAN

European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition

GALT

lymfoidní tkáň střeva (gut-associated lymphoid tissue)

HLA

Human Leukocyte Antigen

IEL

intraepiteliální lymfocyty

IgA

slizniční protilátky třídy A produkované B-lymfocyty

MALT

společný slizniční imunitní systém (mucosa-associated lymphoid tissue)

MAS

malabsorpce

MHz

megahertz

MR

magnetická rezonance

PD

Power Doppler

TGF

transformující růstový faktor (transforming growth factor)

UZ

ultrazvuk

67

12. SEZNAM OBRÁZKŮ Obr. 1 : Anatomie a histologická stavba tenkého střeva - převzato z http://csanatomy.pbworks.com .................................................................................... 12 Obr. 2.: ESPHGAN kritéria pro diagnózu celiakální sprue /JPGN 2012;54: 136-160/.. 20 Obr. 3 : Marshova histopatologická klasifikace (Marsh 0 – normální nález, Marsh 1 – zvýšený počet IEL, Marsh 2 – zvýšený počet IEL a kryptální hyperplasie, Marsh 3a – částečná vilózní atrofie, Marsh 3b – subtotální vilózní atrofie, Marsh 3c – totální vilózní atrofie (převzato z Eur J Pediatr 2012, 171:1011-1021, Kneepkens et al.) .................... 23 Obr. 4 : Enteroklýza – stenotické postiţení orálního jejuna při adenokarcinomu .......... 29 Obr. 5 : MR vyšetření u pacienta s biopticky ověřenou celiakií – atrofie řas jejuna a jejunizace ilea ................................................................................................................. 30 Obr. 6 : CT vyšetření břicha postkontrastně – m.Crohn – aktivita na terminálním ileu, entero-enterální píštěl, desmoplastická reakce ............................................................... 32 Obr. 7 : UZ obraz akutní apendicitidy s apendikolitem .................................................. 34 Obr. 8 : M. Crohn – aktivita choroby v oblasti ileocaeka v UZ obraze .......................... 34 Obr. 9 : Divertikulitida aborálního sigmoidea – UZ vyšetření ....................................... 34 Obr. 10 : Normální UZ nález na jejunu .......................................................................... 38 Obr.11 : Normální UZ nález na ileu ............................................................................... 38 Obr. 12 : Redukce počtu řas jejuna s hypersekrecí při malabsorpci ............................... 39 Obr. 13 : Výrazná atrofie řas jejuna a jejich ztluštění u pacienta s enterobioptickým nálezem Marsh 3c ........................................................................................................... 39 Obr. 14 : Zmnoţení řas ilea (jejunizace ilea) ................................................................. 40 Obr. 15 : Obraz intermitentní invaginace na kličce jejuna ............................................. 40 Obr. 16 : Mesenteriální lymfadenopatie u celiakie ......................................................... 41 Obr. 18 : Algoritmus pro asymptomatické pacienty patřících do vysoce rizikové skupiny pro celiakii: CD = coeliac disease; EMA = endomysial antibodies; F/u = follow-up; GFD = gluten-free diet; GI = gastroenterologist; HLA = human leukocyte antigen; IgA = immunoglobulin A; IgG = immunoglobulin G; OEGD = oesophagogastroduodenoscopy; TG2 = transglutaminase type 2 (převzato z (převzato z ESPGHAN guidelines for diagnosis of coeliac disease, JPGN 2012, 54(1): 136-160)55

68

13. SEZNAM TABULEK Tab. 1: Věk pacientů ....................................................................................................... 42 Tab. 2: Pohlaví pacientů ................................................................................................. 42 Tab. 3: Porovnání výsledku ultrazvuku a enterobiopsie nebo vyšetření protilátek ........ 43 Tab. 4: Senzitivita a specificita ultrazvuku vzhledem k enterobiopsii nebo protilátkám 43 Tab. 5: Závislost výsledku enterobiopsie nebo protilátek na ultrazvukovém nálezu ..... 44 Tab. 6: Porovnání výsledku ultrazvukového nálezu a enterobiopsie.............................. 45 Tab. 7: Senzitivita a specificita ultrazvuku vzhledem k enterobiopsii .......................... 45 Tab. 8: Závislost výsledku enterobiopsie na ultrazvukové nálezu ................................. 46 Tab. 9: Porovnání výsledku enterobiopsie a vyšetření protilátek ................................... 46 Tab. 10: Senzitivita a specificita protilátek vzhledem k enterobiopsii ........................... 47 Tab. 11: Závislost výsledku enterobiopsie na vyšetření protilátek ................................. 47 Tab. 12: Výsledek ultrazvukového nálezu vzhledem ke klinickým potíţím pacienta.... 48 Tab. 13: Výsledek ultrazvukového nálezu vzhledem ke klinickým potíţím pacienta.... 49 Tab. 14: Porovnání základních charakteristik................................................................. 49 Tab. 15: Porovnání zastoupení pohlaví........................................................................... 50 Tab. 16: Porovnání velikosti sleziny – tři kategorie ....................................................... 50 Tab. 17: Porovnání velikosti sleziny – dvě kategorie ..................................................... 50

69

14. SEZNAM GRAFŮ Graf 1: Porovnání věku ................................................................................................... 51 Graf 2: Porovnání výšky ................................................................................................. 51 Graf 3: Porovnání váhy ................................................................................................... 52 Graf 4: Porovnání BMI ................................................................................................... 52

70