Landelijke biobank biedt parel aan data

OKTOBER 2014 • VOL 8 • NR 5

Studie naar cediranib plus olaparib

14

HER2-status geeft geen prognose bij borstkankersubtypen

16

03 bij recidief ovariumcarcinoom 12

12 Promotie identificatie hoogrisico endometrium­ carcinoom

19 Galenusprijzen voor Tom Würdinger en Kalydeco

St. Antonius start met Keuzehulp uitgezaaide borstkanker

18 work-up bij slokdarmkanker?

Nieuwe studies naar de rol van voeden bij chemotherapie

21

MRI als onderdeel van standaard

ADORE vergelijkt FOLFOX bij lokaal gevorderd rectumcarcinoom

Redactioneel

Verboden toegang Wat is dat toch met medische congressen dat de toegang tot de expositie steeds vaker beperkt wordt tot uitsluitend voorschrijvers van medicijnen? Ook bij het afgelopen ESMO-congres in Madrid speelde dit weer. Vooraf had ESMO op haar website aangekondigd dat de toegang tot de expositieruimte beperkt zou blijven tot voorschrijvers. In de praktijk op de beursvloer in Madrid kwam daar overigens weinig van terecht, omdat anders de posterruimte voor een groot deel van de deelnemers onbereikbaar zou zijn geworden. Maar voor journalisten werd dit beleid juist wel gehandhaafd. Journalisten konden dus officieel niet op de expo en niet in de posterruimte komen. Journalisten werden ook niet toegelaten tot de officiële satellietsymposia. Welk doel is er eigenlijk gediend bij het buiten­sluiten van alle niet-voorschrijvers van exposities en gesponsorde satelliet­ symposia bij congressen zoals het ESMOcongres of het European Cancer Congress vorig jaar in Amsterdam waar toegang tot de expo strikt beperkt bleef tot voorschrijvers. Bevordert dit de zo gewenste multidisciplinaire benadering van de zorg voor kankerpatiënten? Wordt het translationele onderzoek – waarin basale kankeronderzoekers (veelal geen arts) steevast een belangrijke rol spelen – bevorderd als deze wetenschappers hun klinische counterparts en sponsoren niet meer kunnen ontmoeten op de stand van de sponsor? Want dat is een belangrijke

23 Veranderende rol van de patholoog

functie van een stand: ontmoetingsplaats zijn in een vaak onoverzichtelijke omgeving. Blijven aanbieders van contract­ research, medische hulpmiddelen, klinische voeding, informatiesystemen, professionele educatie (om er maar een paar te noemen) dure standruimte huren als hun doelgroepen niet bij hun stands kunnen komen? Is het goed voor de transparantie en objectieve informatievoorziening als (wetenschaps) journalisten niet vrijelijk rond mogen lopen op een congres om zich te informeren over alle uitingen – wetenschappelijk en commercieel – van aanbieders van producten en diensten? Dan geef ik de voorkeur aan de benadering van de Amerikanen, ook niet heel liberaal maar wel minder betuttelend richting niet-voorschrijvers. De expositie en gesponsorde satellietsymposia van de ASCO Annual Meetings zijn (tot nu toe) voor iedere geregistreerde deelnemer toegankelijk, maar de mogelijkheden voor exposanten om geneesmiddelen en diagnostica aan te prijzen zijn wel ingeperkt: geen gimmicks, geen koffie, geen tassen, niets van dit alles. Ik denk dat we in Europa de letter en de geest van de regelgeving nu door elkaar halen en vergeten dat de grote groep van niet-voorschrijvers op congressen voornamelijk bestaat uit professionals die, net als de voorschrijvers, de verantwoordelijkheden die bij hun functie horen, heel goed kennen.

30 ALIFE2: onderzoek naar trombofilie en vruchtbaarheid Intervisie wint steeds meer

26 terrein onder medisch specialisten SNP’s in THBD-gen voorspellen

25 mortaliteit graft-versus-hostziekte

Late gevolgen van radiotherapie

28 bij overlevenden van hodgkin

Landelijke biobank biedt parel aan data Schaalvergroting en gebruik van uniforme criteria vergemakkelijkt het onderzoek en geeft hopelijk een kwaliteitsinjectie. Onlangs is een dergelijk initiatief gestart op het gebied van oesofagus- en maagtumoren. Parelcoördinator van deze biobank dr. J.P. (Jelle) Ruurda, gastro-intestinaal en oncologisch chirurg in het UMC Utrecht, vertelt over de achtergrond, doelstellingen en werkwijze van deze Parel.

NFP Photography

04 Highlights ESMO Congress 2014 te Madrid

Dr. J.P. Ruurda (rechts), gastro-intestinaal en oncologisch chirurg UMC Utrecht en drs. K. Parry, Parelmanager

Dr. Marinus Lobbezoo

Oncology News International voor tablets en smartphones Voortaan zijn alle verschenen edities ook digitaal na te slaan en kunt u tussentijds op de hoogte blijven van de nieuwste ontwikkelingen. Lees meer hierover op pagina 15. Download de app (eenmalig met BIG-registratie) via de QR-code in de App Store (Apple) of Google play (Android)

In de afgelopen twee decennia is het aantal nieuwe gevallen van oesofaguskanker in Nederland verdrievoudigd, terwijl de incidentie van maagkanker enigszins is gedaald. Door het toegenomen gebruik van neo­ adjuvante therapie en door de centralisatie van slokdarmchirurgie is de vijfjaarsoverleving van dit tumortype verbeterd, hoewel de overlevingskansen nog steeds laag zijn. Voor maagkanker is de vijfjaarsoverleving de afgelopen 20 jaar niet beter geworden.

Lokale initiatieven Omdat bij de behandeling van patiënten met oesofagus/maagkanker een specifieke expertise en gestructureerde multidisciplinaire samenwerking nodig is, vindt de zorg

in Nederland vooral plaats in academische en enkele gespecialiseerde niet-academische centra. Om internationaal toon­aangevend onderzoek te kunnen verrichten, is het nodig om goed omschreven cohorten te hebben, waarbij de patiëntkarakteristieken en uitkomsten zoveel mogelijk gestandaardiseerd zijn vastgelegd en waarbij sprake is van een langdurige follow-upperiode. In de UMC’s bestaan al langere tijd biobanken, waarin ten bate van de wetenschap en de behandeling lichaamsmateriaal wordt opgeslagen. Deze biobanken vormen een rijke bron voor biomedisch en epidemiologisch onderzoek en zijn in potentie van grote waarde voor het verkrijgen van nieuwe Lees verder op pagina 2 u

1

Parelsnoer Instituut t Vervolg van pagina 1

inzichten in onder andere de rol van genetische factoren gedurende de pathofysiologie van tumoren. Ruurda en collega’s hebben in de afgelopen jaren meerdere onderzoeken met hun Utrechtse databank van oeso­fagus­ tumoren verricht.1-3 “Er waren veel lokale initiatieven”, voegt de Utrechtse chirurg toe. “Wij hadden ook ons eigen biobankje en een historie in het onderzoeken van weefsels. Maar de meeste ziekenhuizen doen slechts 20 slokdarmoperaties per jaar; wij doen er met circa 60 wel iets meer. Toch loopt het niet zo’n vaart met dat materiaal en kun je alleen maar eens in de zoveel jaar een goede studie daarmee doen. Je hebt daar immers veel patiëntgegevens en weefsel voor nodig.”

maar nog niet in toptijdschriften, zoals bijvoorbeeld Science of Nature. Ik hoop dat we hiermee wel die kwaliteitsslag in het wetenschappelijk onderzoek kunnen maken.”

Inzicht in de tumor Het wetenschappelijke doel van het Parelsnoer Instituut is het initiëren en verder stimuleren van kwalitatief hoogwaardig onderzoek. Hierbij worden volgens uniforme definities op landelijk niveau de verzamelde klinische gegevens gekoppeld aan data die zijn verkregen uit analyses van lichaamsmaterialen. Ruurda laat weten dat dit initiatief niet is gestart in het kader van de audits en de daarbij behorende kwaliteitsborging. Hoewel voor de audits en in de Parels vergelijkbare gegevens (onder andere over tumorstadiëring, behandeling en complicaties) worden geregistreerd, zijn de Parels niet bedoeld voor kwaliteitsmonitoring. Het doel van de Parel Oesofagus/ Maag Tumoren is om inzicht te krijgen in hoe een tumor zich gedraagt, te evalueren hoe je de behandeling kunt verbeteren en uiteindelijk om op basis van bepaalde tumorkarakteristieken een gepersonaliseerde behandeling te kunnen starten en om meer kennis te verwerven over de prognose van deze tumoren.

Parelsnoer In 2007 heeft de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU) het Parelsnoer Instituut (www.parelsnoer.org) opgericht. Dat instituut verzamelt op grote schaal en op een prospectieve wijze de klinische gegevens en biomateriaal van patiënten met een specifiek ziektebeeld (zie figuur). De analyse van oesofagus- en maagtumoren vormt een nieuw initiatief binnen dit Parelsnoer. “Het doel van het hele Parelsnoer Instituut, dus ook van de nieuwe Parel Oesofagus/Maag Tumoren, is om de krachten te bundelen, zodat je per jaar van een paar honderd patiënten gegevens en weefsel kunt verzamelen”, aldus Ruurda. “Zo kun je bij een grote groep patiënten de state-of-the-art nieuwe technieken van weefselonderzoek, zoals sequencing en proteomics, evalueren. Tot nu toe waren het allemaal lokale initiatieven, waarvan de publicaties verschenen in aardige bladen,

verantwoordelijk voor de kwaliteit van de opslag van het biomateriaal en de klinische gegevens. Het uitgangspunt van deze Parel is het vormgeven en implementeren van een internationaal toonaangevend landelijk netwerk voor onderzoek van patiënten met een maligniteit van oesofagus en/of maag. Dit initiatief is heel recent gestart, laat Ruurda tijdens het gesprek van begin oktober jl. weten: “Het voorstel is net door de ethische toetsing heen. We gaan starten met het verzamelen van de gegevens van alle patiënten met een maag- of oesofaguskanker die in Nederland worden geopereerd, ten behoeve van het wetenschappelijke onderzoek. Het uiteindelijke doel is om de zorg voor deze mensen beter te maken.” De minimale dataset wat betreft de inclusiecriteria is een patiënt met verdenking op oesofagus- en maagcarcinoom die een biopt en/of oesofagus/maagresectie ondergaat. Bovendien moet er een getekend informed

consent zijn. Een exclusiecriterium is de aanwezigheid van een benigne oe­sofagusen/of maagafwijking. Momenteel vindt deze Parel primair plaats vanuit de chirurgie, waarbij het weefselmateriaal per­ operatief wordt verkregen vanuit resectiepreparaten. Mogelijk dat in de toekomst ook gebruik zal worden gemaakt van weefsel uit biopten die worden verkregen middels gastroscopie. Dat laatste is ‘logistiek nogal uitdagend’, laat Ruurda weten. “Vaak wordt een gastroscopie gedaan op het moment dat de diagnose nog niet bekend is, waardoor de patiënten geen informed consent hebben kunnen geven.”

Observationeel onderzoek Binnen de Parel Oesofagus/Maag Tumoren worden puur observationele studies, dus zonder een gerichte interventie bij een bepaalde groep, uitgevoerd. “Er wordt gekeken of in de tumoren voorspellende factoren aanwezig zijn, waardoor mensen

Pre-operatief

Peroperatief

Post-operatief

Follow-up

• Algemeen

• Chirurgie

• Complicaties

• Overleving

• Voorgeschiedenis

• Reïnterventie

• Recidief

• Familiaire VG

• Beloop

• Metastase

Parel van de proximale tractus

• Comorbiditeit

• Adjuvante therapie

Alle UMC’s die patiënten met een maligniteit in de proximale tractus digestivus behandelen, komen in aanmerking om deel te nemen aan de Parel Oesofagus/Maag Tumoren. Een niet-academisch oesofagus/ maagcentrum kan participeren onder de vlag van een UMC. Het betreffende UMC is

• Tumorkenmerken

• Pathologie

• Diagnostiek (scopie) • Neoadjuvante behandeling

Figuur. Schematisch overzicht klinische dataverzameling

Doorbreek resistentie. Langdurig effect op totale overleving.

1,2,3 *

1,2

1

Significant overlevingsvoordeel1, 2, 3*

Aantoonbare pijnpalliatie3, 4***

Behoud van performance status3, 4**

Neutropenie is de meest voorkomende bijwerking1

Vigerende SmPC Jevtana

2

De Bono et al. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154

3

Bahl et al. Ann Oncol. 2013;24(9):2402-2408

4

NL.CAB.14.07.03

Bij patiënten met gemetastaseerd castratie-resistent prostaatcarcinoom, met progressie tijdens of na docetaxel, zorgt Jevtana® voor:

Oudard. Future Oncol. 2011;7(4):497-506

Jevtana tov. mitoxantron 15,1 vs. 12,7 maanden (HR 0,72; 95% CI 0,61-0,84; p<0,0001) nav. 2-jaar FU data (referentie 3). ** Jevtana tov. mitoxantron (HR 0,776; 95% CI 0,558-1,080; p=0.1328) *** Vergelijkbaar met mitoxantron obv. pijnscores (95% CI -0.27 – -0,01; p=0.035) en analgetica gebruik (95% CI -5.06 – 6.06; p = 0.9) *

Voor verkorte productinformatie zie elders in dit blad.

2

OKTOBER 2014 • VOL 8 • NR 5

Parelsnoer Instituut

We zijn vooral geïnteresseerd in patiënt- en tumor-gerelateerde factoren. Ons doel is helemaal niet om centra te vergelijken. Dat is iets wat bij de audit hoort.”

Take away

NFP Photography

Tot slot vat Ruurda de doelstelling van de Parel Oesofagus/Maag Tumoren en van het Parelsnoer Instituut als geheel messcherp samen: “Door het bundelen van de krachten wordt het onderzoek sterker. De prognose van patiënten met maag- of oesofaguskanker is momenteel nog niet goed. Die zou je veel beter moeten kunnen maken door middel van dit soort initiatieven.”

“Er waren veel lokale initiatieven. Wij hadden ook ons eigen biobankje en een historie in het onderzoeken van weefsels. Het loopt dan niet zo’n vaart met dat materiaal en je kunt alleen maar eens in de zoveel jaar een goede studie daarmee doen.”

wel of niet lang leven of baat hebben bij een voorbehandeling met chemoradiatie. Momenteel krijgen veel patiënten met maag- en oesofaguskanker chemoradiatie, maar we weten dat slechts 20% daar een echt goede respons op heeft. Als je dat van tevoren zou kunnen voorspellen, dan zou je veel mensen een onnodige behandeling kunnen besparen.” Binnen deze biobank worden veel variabelen in kaart gebracht. Ruurda schat dat er zo’n 150 checkboxitems zijn, die overigens redelijk overeen komen met de audit. “In de

audit zijn ook alle gegevens van de patiënten ondergebracht. Dat hebben we aardig op elkaar gelegd, ook om de registratie­ last zo laag mogelijk te houden. Omdat de audits verplicht zijn voor iedereen, worden al die gegevens sowieso al verzameld. Die gegevens werden nog niet gekoppeld aan de overleving en het aantal recidieven. Ook was het nog niet gekoppeld aan weefsel­ onderzoek.” In tegenstelling tot de audits is het niet de bedoeling om de uitkomsten per centrum te inventariseren. “We gooien de gegevens van alle centra op één hoop.

Referenties 1. van der Sluis PC, Ruurda JP, van der Horst S, et al. Robot-assisted minimally invasive thoraco-laparoscopic esophagectomy versus open transthoracic esophagectomy for resectable esophageal cancer, a randomized controlled trial (ROBOT trial). Trials. 2012;13:230. 2. Prins MJ, Ruurda JP, van Diest PJ, et al. The significance of the HER-2 status in esophageal adenocarcinoma for survival: an immunohistochemical and an in situ hybridization study. Ann Oncol. 2013;24:1290-7. 3. Prins MJ, Ruurda JP, van Diest PJ, et al. Evaluation of the HER2 amplification status in oesophageal adenocarcinoma by conventional and automated FISH: a tissue microarray study. J Clin Pathol. 2014;67:26-32.

Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist

Beide orale middelen hebben antitumoractiviteit bij vrouwen met een recidief ovariumcarcinoom en uit fase I-onderzoek bleek dat de combinatie een acceptabele toxiciteit gaf. Joyce Liu (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, VS) en collega’s onderzochten of behandeling met cediranib plus olaparib leidde tot een betere PFS ten opzichte van olaparib-monotherapie bij vrouwen met gerecidiveerd platinagevoelig ovariumcarcinoom. In deze gerandomiseerde openlabel fase II-studie werden tussen oktober 2011 en juni 2013 90 vrouwen uit 9 Amerikaanse centra toegewezen aan olaparib-monotherapie

Lees meer over deze Parel

(400 mg 2 dd; n = 46) of olaparib (200 mg 2 dd) plus cediranib (30 mg 1 dd; n = 44).

mutatiestatus (PFS 16,5 maanden na combinatietherapie vs. 5,7 maanden na monotherapie) dan bij patiënten met BRCA-mutatie (19,4 vs. 16,5 maanden). Bijna 80% van alle patiënten op combinatietherapie had een objectieve respons ten opzichte van 48% in de olaparib-groep (p = 0,002).

PFS

Veiligheid

Na een mediane follow-upperiode van 16,6 maanden was de mediane PFS 17,7 maanden (95%-BI 14,7-niet bereikt) voor patiënten die combinatietherapie kregen versus 9,0 maanden (95%-BI 5,7-16,5) voor patiënten op olaparib-monotherapie (hazard ratio (HR) 0,42; 95%-BI 0,23-0,76; p = 0,005), zie figuur. Een post-hocanalyse suggereerde een groter effect van combinatietherapie bij vrouwen met wildtype BRCA of onbekende

Graad 3/4-bijwerkingen kwamen vaker voor bij combinatie- dan de monotherapiegroep. Gerapporteerd werden vermoeidheid (12 patiënten in de cediranib-groep versus 5 in de olaparib-groep), diarree (10 vs. geen) en hypertensie (18 vs. geen). Bijwerkingen waren bij vier patiënten die combinatie­ therapie kregen (9%) aanleiding om de behandeling te staken en leidde bij 77% van de patiënten tot dosisreductie.

Vervolgonderzoek

Progressievrije overleving (%)

100

Vervolgonderzoek moet uitwijzen of behandeling met cediranib plus olaparib een alternatief zou kunnen zijn voor chemotherapie. Het bijwerkingenprofiel suggereert echter dat in fase III-onderzoek de kwaliteit van leven en patiëntgerapporteerde uitkomsten moeten worden meegenomen.

Olaparib Cediranib plus olaparib

80 60 40 20 0

0 Aantal ‘at risk’ Olaparib 46 Cediranib 44 plus olaparib

6

12

Maanden 18

24

30

27 38

13 24

6 11

1 3

0 0

Redactieadres: Mw. drs. M.J. Vreeburg [email protected] Hoofdredacteur: A. Beeker, hemato-oncoloog, Hoofddorp Wetenschappelijke Adviesraad Prof. dr. W.R. Gerritsen, medisch oncoloog, Nijmegen, prof. H.J.M. Groen, longarts-oncoloog, Groningen, prof. dr. R. van Hillegersberg, hoogleraar chirurgische oncologie, Utrecht, prof. dr. Ph. Lambin, hoogleraar radiotherapie, Maastricht, mw. dr. P.J. Lugtenburg, hematoloog, Rotterdam, prof. dr. G. Meijer, hoogleraar pathologie, Amsterdam, prof. dr. L. Massuger, gynaecologisch oncoloog, Nijmegen, prof. dr. K. Melief, immuno-hematoloog, Leiden, dr. F. Smiers, kinderarts hemato-oncoloog, Leiden, dr. C.M. Zwaan, kinderarts hemato-oncoloog, Rotterdam Aan dit nummer werkten mee Mw. dr. S. Claessens, dr. J.H. van Dierendonck, drs. D. Dresden, mw. prof. dr. D. de Jong, mw. mr. C. de Koning, dr. M. Lobbezoo, dr. J. Ruurda, drs. M. Tent Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie–exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henri Dunantweg 42 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzigingen [email protected]

Cediranib plus olaparib bij recidief ovariumcarcinoom In The Lancet Oncology beschrijven Joyce Liu en collega’s dat toevoegen van VEGFR-1, -2 en -3-remmer cediranib aan PARP-remmer olaparib bij vrouwen met gerecidiveerd platinagevoelig ovariumcarcinoom leidt tot een significant verbeterde progressievrije overleving en een toegenomen toxiciteit.

ISSN 1875-3795 Nederlandse editie Oktober 2014, vol. 8 - nr. 5

Met Oncology News International willen wij oncologen, specialisten en geïnteresseerden op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van kankeronderzoek. Oncology News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de oncologische praktijk. Wij brengen nieuws, interviews met vooraanstaande oncologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de oncoloog. Oncology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan oncologen en specialisten die bij de behandeling van kanker betrokken zijn, zoals radiotherapeuten, hematologen, chirurgen, longartsen, KNO-artsen, dermatologen, gynaecologen, gastro-enterologen, urologen, kinderartsen, pathologen, anesthesisten en ziekenhuisapothekers. Oplage: 3.500 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: u 97,incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland u 150,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Oncology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Oncology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Oncology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze editie. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen etc. binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. © 2014, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl

Liu JF, Barry WT, Birrer M, et al. Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2014 Sep 10. pii: S1470-2045(14)70391-2.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Figuur. Progressievrije overleving van patiënten behandeld met olaparib-monotherapie (paars) of cediranib plus olaparib (zwart).

3

ESMO 2014

ESMO Congress 2014: ‘Precision Medicine in Cancer Care’ Met 20.000 deelnemers was het tweejaarlijkse ESMO-congres, dat van 26 tot 30 september in Madrid werd gehouden, het grootste ESMO-congres ooit. Er werden ongeveer 1.600 abstracts gepresenteerd. Hoewel de meeste landmark trials nog steeds voor het eerst op de ASCO Annual Meetings worden gepresenteerd, kende het afgelopen ESMO-congres een aantal hoogtepunten op de diverse deelgebieden. Opnieuw waren de op PD1 en PD-L1 gerichte immuuncheckpointremmers, waarvan de eerste onlangs in de VS is geregistreerd, in de wandelgangen het favoriete gespreksonderwerp. Melanoom De stroom van goed nieuws over nieuwe, effectieve en niet al te toxische behandel­ opties voor gevorderd melanoom lijkt niet te stoppen. Ook op ESMO 2014 werden nieuwe data gepresenteerd over immuuncheckpointmodulatie, BRAF-remming, MEK-remming en combinaties hiervan. De tijd dat nauwelijks effectieve chemotherapie als vergelijkende arm in gerandomiseerde studies kon worden gebruikt lijkt definitief voorbij, aldus Jeffrey Weber (Tampa, VS). Hij presenteerde vroege data van een fase III-studie van nivolumab, een anti-PD1-antilichaam, vs. standaard chemotherapie als tweedelijnsbehandeling

gemuteerd (V600E/K) gevorderd melanoom vergeleken met de al geregistreerde BRAFremmer vemurafenib (abstract #LBA4_PR). Het doel van de studie was om een overlevingswinst voor de combinatie aan te tonen, wat inderdaad is gelukt. Bij de eerste geplande interimanalyse bleek dit al. De mediane overleving met de combinatie was nog niet bereikt op het moment van de analyse, terwijl deze met vemurafenib uitkwam op 17,2 maanden (HR 0,69; p < 0,005). Crossover van de ene naar de andere arm was niet toegestaan. Ook het tumorresponspercentage en de PFS waren beter met de combinatie. In het algemeen was de inci-

Verwacht wordt dat een MEK-remmer resistentie-ontwikkeling tegen BRAF-remming voorkomt of uitstelt

na ipilimumab (abstract #LBA3_PR). Het responspercentage in de nivolumab-groep was duidelijk hoger dan in de chemotherapiegroep (32 vs. 11%). De mediane tijd tot een respons in de nivolumab-groep bedroeg 2,1 maanden. De mediane responsduur was nog niet bereikt na een follow-up van minimaal 6 maanden. Er waren minder graad 3/4-bijwerkingen met nivolumab dan met chemotherapie (9 vs. 31%).

dentie van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen vergelijkbaar in de beide groepen. Opmerkelijk was echter de aanzienlijk lagere incidentie van secundaire cutane maligniteiten (1 vs. 18%), hyperkeratose (4 vs. 25%) en fotosensitiviteit (4 vs. 22%) als bijwerkingen in de combinatiegroep. Daartegenover stond dat pyrexie en een afname van de linkerventrikel-ejectiefractie vaker werden gezien met de combinatie.

Ook twee studies met combinaties van een BRAF-remmer en een MEK-remmer leverden veelbelovende resultaten op. Dergelijke combinaties worden onderzocht omdat de afzonderlijke middelen in eerder onderzoek actief zijn gebleken bij gevorderd melanoom en omdat verwacht wordt dat een MEKremmer de ontwikkeling van resistentie tegen BRAF-remming voorkomt of uitstelt. De combinatie van dabrafenib (BRAFremmer) en trametinib (MEK-remmer) werd daarom als eerstelijnsbehandeling van

In een andere studie werd de combinatie van vemurafenib en cobimetimib (ook een MEK-remmer) vergeleken met alleen vemurafenib, ook in de eerstelijnssetting van gevorderd gemuteerd melanoom (abstract #LBA5_PR). Ook in deze studie waren de PFS (9,9 vs. 6,2 maanden; HR 0,51; p < 0,0001) en het responspercentage (68 vs. 45%; p < 0,0001) gunstiger in de combinatiearm. Een interimanalyse van de totale overleving liet een trend naar overlevingswinst zien voor de combinatie (HR

D + T + pertuzumab D + T + placebo

56,5

HR 0.68 p = 0,0002 40,8

0

15

30 Maanden

45

60

Figuur 1. Totale overleving in de CLEOPATRA-studie – finale analyse (D = docetaxel; T = trastuzumab)

4

0,65; p < 0,05) die statistisch niet voldeed aan de criteria om de studie vervroegd te stoppen zoals bij bovengenoemde studie het geval was. Ook in deze studie werden opmerkelijke verschuivingen binnen het bijwerkingenprofiel gezien door de toevoeging van een MEK-remmer aan een BRAFremmer: onder andere minder secundaire huid­ t umoren en hyperkeratose en meer gastro-intestinale bijwerkingen.

Mammacarcinoom Het hoogtepunt op het gebied van mammacarcinoom was de presentatie van de finale overlevingsdata van de CLEOPATRA-studie door Sandra Swain (Washington, VS), voormalig president van ASCO (abstract #350O_PR). De CLEOPATRA-studie was een gerandomiseerd fase III-onderzoek met ruim 800 patiënten met HER2-positieve, gemetastaseerde borstkanker (MBC) die in de eerste lijn werden behandeld met docetaxel (D; minimaal 6 kuren) plus ofwel trastuzumab (T) en pertuzumab of trastu-

nieuwe veiligheidssignalen voor de drievoudige combinatie bij deze langere follow-up. Sandra Swain, en velen met haar, stelt dat deze drievoudige combinatie met een mediane overleving van ruim 4,5 jaar de standaardbehandeling moet worden voor HER2-positief MBC in de eerstelijnssetting. Ondanks een veelbelovende fase II-studie1 heeft de daaropvolgende fase III-studie geen positieve resultaten opgeleverd voor de toevoeging van sorafenib aan capecitabine in de behandeling van HER2-negatieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borst­k anker (abstract #LBA8). Het ging hierbij om patiënten die resistent waren tegen taxanen en antracyclines of voor wie anthracyclines niet geïndiceerd waren. De fase III-studie liet geen PFS-winst zien en ook geen overlevingswinst. Ook werd een post-hocanalyse van de ALTTO-studie gepresenteerd (abstract #LBA7). In deze studie werden trastuzumab alleen, trastuzumab gevolgd door lapatinib

Deze drievoudige combinatie moet de standaardbehandeling worden voor HER2+ MBC in de eerstelijnssetting

zumab en placebo. Pertuzumab heeft net als trastuzumab HER2 als doelwit, maar bindt zich op een andere plaats aan het HER2-eiwit dan trastuzumab, waardoor HER2 mogelijk effectiever wordt uitgeschakeld als HER2 aan beide monoklonale antilichamen tegelijk wordt blootgesteld. Op ESMO 2014 werden voor het eerst de resultaten van de vooraf geplande finale analyse van de overleving gepresenteerd met een mediane follow-up van 50 maanden. De mediane overleving die nu is bereikt laat een significant verschil van bijna 16 maanden zien in het voordeel van de arm met pertuzumab (zie figuur 1). Dit voordeel voor de overleving werd consistent in alle subgroepen gezien. Er waren geen

en de combinatie van beide als adjuvante behandeling onderzocht bij vrouwen met HER2-positieve vroege borstkanker. Uit de nieuwe analyse blijkt dat over het geheel genomen de toevoeging van lapatinib aan trastuzumab de ziektevrije overleving niet significant verbetert en het verschijnen van metastasen in de hersenen als eerste site niet uitstelt. Trastuzumab blijft daarom de standaardbehandeling in deze setting. Er zijn aanwijzingen gevonden dat ook later starten met trastuzumab nog zinvol kan zijn.

Ovariumcarcinoom Op het moment van verschijnen van deze uitgave heeft de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) van

OKTOBER 2014 • VOL 8 • NR 5

ESMO 2014

EMA waarschijnlijk haar opinie gegeven over de registratieaanvraag voor olaparib in de Europese Unie voor onderhouds­

de behandeling van kanker. Data van een gerandomiseerde fase II-studie lieten zien dat olaparib als onderhoudsbehandeling in

Het gebruik van de test op BRCA-genmutaties om te screenen op erfelijke aanleg voor kanker ligt gevoelig

behandeling van platinagevoelig ovariumcarcinoom met een gemuteerd BRCA-gen na een relaps. De Europese registratieaanvraag berust op een significante verbetering van de PFS met olaparib in deze setting.2 Indien goedgekeurd, wordt olaparib de eerste PARP-remmer geregistreerd voor

bovengenoemde patiëntenpopulatie overall geen negatieve impact heeft op de kwaliteit van leven in vergelijking met placebo (abstract #885PD). PARP is een enzym dat een rol speelt in de reparatie van DNA-schade. De aan- of afwe-

zigheid van gemuteerd BRCA (BRCA-1 of -2) is belangrijk voor de indicatiestelling voor olaparib, omdat het PARP- en het BRCAeiwit op het niveau van DNA-schadeherstel een interactie met elkaar hebben. Patiënten met gemuteerd BRCA zijn hierdoor veel gevoeliger voor PAPR-remming. De aanwezigheid van gemuteerd BRCA wordt vastgesteld met een genetische test die niet alleen een predictieve waarde voor PARP-remming heeft, maar ook aangeeft of er een verhoogd risico is voor borst- en ovariumkanker. Draagsters van BRCA-genmutaties hebben erfelijke aanleg voor de ontwikkeling van deze vormen van kanker. Het gebruik van de test op BRCA-genmutaties om te screenen op erfelijke aanleg voor kanker ligt gevoelig. Uit de gepresenteerde gegevens

pe De r 1 cla ja ra nu tie ar tit i 2 el 01 3

DE GEZICHTSBEPALENDE BEHANDELING VAN TWEEDELIJNS MRCC

bleek dat een behoudende toepassing van de test (alleen jonge patiënten en patiënten met een familiegeschiedenis met veel gevallen van borst- of ovariumkanker) leidt tot het missen van ongeveer een derde van de vrouwen met gemuteerd BRCA. Daarmee blijven belangrijke mogelijkheden voor preventie en optimale behandeling van ova-

AP26113 kreeg onlangs van de FDA de kwalificatie ‘breakthrough therapy’

riumkanker, niet alleen medicamenteus, onbenut. De commissie die de Nederlandse richtlijn ‘Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom’ voorbereidt, kiest ervoor om alle vrouwen met ovariumcarcinoom een klinisch-genetisch consult aan te bieden, zoals te lezen is in de special van Oncology News International van augustus 2014.

MAANDEN

Longkanker en mesothelioom

MEDIANE PFS VS 4,7 MAANDEN MET SORAFENIB1,2 Inlyta is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC) na falen van een eerdere behandeling met sunitinib of een cytokine.2

Verkorte productinformatie Inlyta (opgesteld: juli 2014). De volledige productinformatie (SPC) is op aanvraag verkrijgbaar. ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Inlyta bevat als werkzame bestanddeel axitinib en is verkrijgbaar als 1, 3, 5 en 7 mg filmomhulde tabletten, met respectievelijk 1,3, 5 en 7 mg axitinib. Indicaties: Inlyta is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderd/ gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC) na falen van een eerdere behandeling met sunitinib of een cytokine. Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische stoffen, proteïnekinaseremmers, ATC-code:L01XE17. Dosering: De behandeling met Inlyta moet worden uitgevoerd door een arts die ervaring heeft met het gebruik van antikankertherapieën. De aanbevolen dosis axitinib is 5 mg tweemaal daags. Contraindicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Gevallen van hartfalen: Tijdens de behandeling met axitinib dient regelmatig op tekenen of symptomen van hartfalen te worden gecontroleerd. De behandeling van hartfalen kan vereisen dat de axitinibtherapie tijdelijk wordt onderbroken of definitief wordt gestaakt en/of dat de dosis axitinib wordt verlaagd. Hypertensie: De bloeddruk dient voor aanvang van de behandeling met axitinib onder controle te zijn. Patiënten dienen te worden gecontroleerd op hypertensie en zo nodig behandeld met standaardtherapie tegen hypertensie. De dosis axitinib dient te worden verlaagd in geval van aanhoudende hypertensie ondanks het gebruik van antihypertensiva. Bij patiënten die ernstige hypertensie ontwikkelen, dient toediening van axitinib tijdelijk te worden onderbroken. Er kan opnieuw met een lagere dosis worden begonnen zodra de patiënt normotensief is. Schildklierdisfunctie: De schildklierfunctie dient voor aanvang van, en regelmatig tijdens de behandeling met axitinib, te worden gecontroleerd. Arteriële en veneuze embolische en trombotische voorvallen: Bij patiënten met een risico op, of met een voorgeschiedenis van, arteriële of veneuze embolische of trombotische voorvallen, dient voorzichtig met het gebruik van axitinib te worden omgegaan. Verhoogde hemoglobine- of

hematocrietwaarden: De hemoglobine- of hematocrietwaarde dient voor aanvang van, en regelmatig tijdens de behandeling met axitinib, te worden gecontroleerd. Hemorragie: Axitinib is niet onderzocht bij patiënten die een aantoonbaar onbehandelde hersenmetastase hebben of een recente actieve maag-darmbloeding hebben gehad. Bij deze patiënten mag geen axitinib worden toegediend. Indien bij een bloeding medisch moet worden ingegrepen, dient de dosering axitinib tijdelijk te worden onderbroken. Maag-darmperforatie en fistelvorming: De patiënt dient regelmatig op symptomen van maag-darmperforatie of fistels gecontroleerd te worden gedurende de behandeling met axitinib. Complicaties bij wondgenezing: De behandeling met axitinib dient ten minste 24 uur vóór een geplande operatie te worden gestaakt. Het besluit de behandeling met axitinib na de operatie voort te zetten, dient te zijn gebaseerd op een klinisch oordeel van adequate wondgenezing. Reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom: Bij patiënten met klachten of symptomen van reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom, bij wie de diagnose is gesteld met behulp van MRI, dient de behandeling met axitinib tijdelijk of definitief te worden gestaakt. Proteïnurie: Er dient voor aanvang van, en regelmatig tijdens de behandeling met axitinib, op proteïnurie te worden gecontroleerd. Voor patiënten die matige tot ernstige proteïnurie ontwikkelen, dient de dosering van axitinib te worden verminderd of de behandeling tijdelijk te worden onderbroken. Leverfunctie: De leverfunctietesten dienen voor aanvang van, en regelmatig tijdens de behandeling met axitinib, te worden gecontroleerd. Er wordt een dosisverlaging aanbevolen bij het toedienen van axitinib aan patiënten met matige leverinsufficiëntie (child-pugh-klasse B). Axitinib is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (child-pugh-klasse C) en dient niet gebruikt te worden in deze populatie. Lactose: Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Interacties: CYP3A4/5-remmers en – inductoren: Indien een sterke CYP3A4/5-remmer of -inductor gelijktijdig met axitinib

dient te worden toegediend, wordt een aanpassing van de dosering van axitinib aanbevolen. CYP1A2 en CYP2C19-remmers: Voorzichtigheid is geboden vanwege het risico op een verhoogde axitinibconcentratie in het plasma bij patiënten die sterke remmers van deze iso-enzymen innemen. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥ 1/10): hypothyreoïdie, verminderde eetlust, hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie, hypertensie, hemorragie, dyspneu, hoesten, dysfonie, diarree, braken, misselijkheid, (boven) buikpijn, dyspepsie, stomatitis, constipatie, palmoplantair erytrodysesthesie-syndroom (hand- en voetsyndroom), huiduitslag, droge huid, artralgie, pijn in extremiteit, proteïnurie, vermoeidheid, asthenie, slijmvliesontsteking, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): anemie, trombocytopenie, polycytemie, hyperthyreoïdie, uitdroging, hyperkaliëmie, hypercalciëmie, tinnitus, gevallen van hartfalen, veneuze en arteriële embolische en trombotische voorvallen, orofaryngeale pijn, flatulentie, hemorroïden, glossodynie, maag-darmperforatie en fistel, hyperbilirubinemie, pruritus, erytheem, alopecia, myalgie, nierfalen, thyroïd-stimulerend hormoon verhoogd, lipase verhoogd, alanine-aminotransferase verhoogd, aspartaat-aminotransferase verhoogd, alkalische fosfatase verhoogd, amylase verhoogd, creatinine verhoogd. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): neutropenie, leukopenie, reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom, hypertensieve crisis. Afleveringsstatus: U.R. Verpakking: Inlyta is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 28 of 56 tabletten en in flessen met 180 (1 mg) of 60 tabletten (3, 5 en 7 mg). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Registratienummers: EU/1/12/777/001-012. Vergoeding en prijzen:De kosten voor Inlyta zijn declarabel voor ziekenhuizen via de add-on regeling. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-Index taxe. Voor medische informatie over dit product belt u met 0800-MEDINFO (6334636). Registratiehouder: Pfizer Limited., Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. Neem voor correspondentie en inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Pfizer bv, Postbus 37, 2900 AA Capelle a/d IJssel.

13.INL.21.23

Gemuteerd BRAF met de V600E-mutatie komt niet alleen bij melanoom voor maar ook bij ongeveer 1,5% van de tumoren bij NSCLC, voornamelijk bij adenocarcinomen. In een fase II-studie wordt daarom de BRAF-remmer dabrafenib onderzocht in een patiëntenpopulatie met gemuteerd BRAF en stadium IV-ziekte (abstract #LBA38_PR). Een tussentijdse rapportage liet zien dat dabrafenib anti-tumoractiviteit heeft in deze populatie met een respons­ percentage van 32% en een disease control rate (> 12 weken) van 56% in de subgroep van 78 patiënten die minimaal één eerdere behandeling had gehad. De meest voorkomende bijwerkingen (> 25%) waren pyrexie, asthenie, hyperkeratose, verminderde eetlust, nausea, hoesten, moeheid, en papillomen van de huid. Secundaire huidmaligniteit werd gezien bij 18% van de patiënten. Lees verder op pagina 6 u

668265_PFI_Inlyta_adv_192x271,5.indd 1

15-07-14 12:30

5

ESMO 2014 t Vervolg van pagina 5

Patiënten met ALK-positief NSCLC die met crizotinib worden behandeld, kunnen resistentie tegen deze ALK-remmer ontwikkelen als gevolg van mutaties in het ALK-gen. Er zijn daarom middelen in ontwikkeling die het gemuteerde ALK kunnen remmen. Een van deze middelen is AP26113 dat onlangs van de FDA de kwalificatie ‘breakthrough therapy’ kreeg. Op ESMO 2014 werd een update van een fase I/II-studie gepresenteerd waarin patiënten met ALK-positief NSCLC worden geïncludeerd (abstract #1292P; geüpdatete data gerapporteerd tijdens ESMO 2014). Op basis van 72 voor respons evalueerbare patiënten was er overall duidelijk klinische activiteit van AP26113 in de vorm van een hoog percentage tumorresponsen (72,2%). In de subgroep van patiënten die eerder waren behandeld met crizotinib, lag het responspercentage op 69,2%. De overall PFS bedroeg ruim 56 weken, in de met crizotinib behandelde subgroep was dit ruim 47 weken. Een gerandomiseerd fase II-onderzoek waarin twee doseringen AP26113 worden vergeleken, is inmiddels gestart. De lang verwachte resultaten van de grootschalige MAGRIT fase III-studie met recMAGE-A3 + AS15 als adjuvante behandeling van patiënten met NSCLC, stadium IB/II/ IIIA en MAGE-A3-positief, waren teleurstellend (abstract #1173O). 13 injecties met dit vaccin over een periode van 27 maanden leidden niet tot een significant verschil in ziektevrije overleving ten opzichte van placebo, ook niet in de subgroep met een mogelijk voorspellende gene signature. Wel of geen adjuvante chemotherapie maakte ook geen verschil voor de ziektevrije overleving die in alle (sub)groepen rond de vijf jaar lag. Er zijn aanwijzingen dat PD-L1 een mogelijk doelwit voor behandeling van meso­ thelioom is. Dat blijkt uit een analyse van weefselmonsters van 119 patiënten met maligne mesothelioom van de pleura (abstract #1556O_PR). Ongeveer 20% daarvan bleek PD-L1 tot expressie te brengen. Expressie van dit eiwit, dat de T-cel gemedieerde immuunrespons tegen tumorcellen blokkeert, bleek bovendien geassocieerd te zijn met een slechtere uitkomst voor de patiënt. Paul Baas (NKI, Amsterdam) die als reviewer van het abstract optrad, zag dit als een lichtpuntje in een veld dat al jaren overheerst wordt door teleurstelling over potentieel nieuwe behandelingen. Een interimanalyse van de LUX-LUNG 8-studie, een internationaal gerandomiseerd fase III-onderzoek, liet een voordeel voor afatinib boven erlotinib zien als tweedelijnsbehandeling van gevorderde longkanker (squameus carcinoom) (abstract #1222O). Alle patiënten hadden platinabevattende eerstelijnstherapie gehad. Afatinib-behandeling ging gepaard met een net-significant betere PFS dan erlotinib, hoewel het verschil in absolute zin klein was (2,4 vs. 1,9 maanden; HR 0,82; p = 0,0427). Patiënten behandeld met afatinib hadden iets meer graad 3-diarree en stomatitis en iets minder graad 3-rash en acne dan patiënten met erlotinib. Afatinib is een irreversibele remmer van de groep van ErbB-groeifactorreceptoren, waartoe de EGF-receptor hoort.

Colorectaal kanker De ESMO-organisatoren brachten de impact van de RAS-mutatiestatus op de effectiviteit van chemotherapie in combinatie met cetuximab of bevacizumab in de gemetastaseerde eerstelijnssetting als highlight naar buiten, hoewel het updates van eerder uitgebreid gerapporteerde studies betrof (abstracts #501O, #LBA10 en #LBA11). Toch verdienen deze studies een nadere beschouwing. In de tabel worden de overlevings­ uitkomsten van beide studies, zoals gerapporteerd op ESMO 2014, samengevat. Dit betreft alleen de subgroepen met wildtype (wt) RAS volgens de uitgebreide definitie van wat men tegenwoordig als gemuteerd RAS beschouwt. De nu gepresenteerde en bediscussieerde resultaten bevestigen dat chemo­ therapie plus cetuximab in de kleinere FIRE-studie wel, maar in de CALB-studie geen significante overlevingswinst oplevert. Bovendien was er in de FIRE-3 geen significant verschil in mediane PFS tussen de beide armen (10,3 vs. 10,2 maanden). In geen van beide studies was het responspercentage tussen beide armen duidelijk verschillend. Twee Europese experts op het gebied van mCRC, Dirk Arnold (Freiburg, Duitsland) en Fortunato Ciardiello (Napels, Italië), gaven aan dat de discrepantie in over­ levingswinst tussen beide studies betekent dat de RAS-mutatiestatus kennelijk niet de enige relevante biomarker is om een behandelkeuze op te baseren. Testen op RASmutaties is wel een goede eerste stap, maar het verhaal van voorspellende biomarkers bij mCRC is hiermee zeker nog niet af.

Tabel. Mediane overleving voor eerstelijnsbehandeling van mCRC met chemotherapie plus cetuximab of bevacizumab – alleen patiënten met wt-RAS Chemotherapie plus cetuximab (n)

Chemotherapie plus bevacizumab (n)

Hazard ratio (p-waarde)

CALGB/SWOG 80405: FOLFIRI of mFOLFOX6 + biological

32,0 mnd. (270)

31,2 mnd. (256)

0,9 (0,40)

FIRE-3: FOLFIRI + biological

33,1 mnd. (199)

25,0 mnd. (201)

0,697 (0,0059)

Studie

Oncotype DX Genomic Prostate Score (GPS), prognostische betekenis heeft voor mannen met gelokaliseerde prostaat­ kanker na radicale prostatectomie (abstract #LBA22). Ze onderzochten biopten van 431 patiënten, voor 21% van het negroïde ras, en vonden een sterk significant verband tussen de GPS enerzijds en biochemische

recurrence (op basis van PSA-parameters), metastasering en afwijkende pathologie bij biochemische recurrence (volgens Gleasonscores) anderzijds. Het ras van de patiënten was hierop niet van invloed. De typen tumoren waarbij immuuncheckpointremmers klinisch actief zijn,

In Nederland wordt de multikinaseremmer regorafenib niet als standaardbehandeling voor mCRC beschouwd, onder meer omdat in de CORRECT-studie met een HR van 0,77 voor de totale overleving,3 het PASKWIL-criterium (HR < 0,70; regorafenib vs. placebo) voor dit eindpunt niet was gehaald. In een vergelijkbare studie bij Aziatische patiënten is, net als in de CORRECT-studie destijds, een statistisch significante overlevingswinst behaald (mediane OS 8,8 maanden vs. 6,3 maanden; regorafenib vs. placebo), maar nu met een HR van 0,55 (p = 0,0002) (abstract #500O). De kleine subgroep (n = 84) die nog geen targeted therapy had gehad, behaalde de grootste overlevingswinst (HR 0,359).

Urogenitale tumoren Aanwijzingen voor mogelijke klinische effectiviteit van de PARP-remmer olaparib komen uit een Britse fase II-studie bij niet-geselecteerde patiënten met castratieresistente prostaatkanker (CRPC) (abstract #LBA20). De eerste voorlopige resultaten geven aan dat 10 van de 30 patiënten respondeerden in de vorm van een PSAafname, een afname van het tumorvolume volgens RECIST en/of een daling van het aantal circulerende tumorcellen. Bijwerkingen van graad 3 of meer waren onder andere anemie (20%) en moeheid (10%). Alle patiënten hadden docetaxel en op één na allemaal abiraterone gehad voordat ze olaparib kregen. Ook hadden veel patiënten (57%) vooraf cabazitaxel gehad. Een groep Amerikaanse onderzoekers claimt in een prospectieve studie te hebben aangetoond dat een gene signature, de

Lijn uw mCRC patië

> Met de nieuwe RAS test identificeert u uw Ve

> Vectibix® is ook volgens de nieuwe richtlijn C

vanaf de 1e lijns therapie inzetbaar in combi

> PRIME studie: 1e lijns Vectibix® + FOLFOX b

een mediane OS van 26 maanden - 6 maand

Gerichte therapie helpt overleving te ve

Zie voor referentie en SmPC elders in dit blad. Amgen BV, Minervum 7061, 4817 Z

ontwerp_284x193,5_adv_vectibix_okt.indd 1

6

OKTOBER 2014 • VOL 8 • NR 5

ESMO 2014

breiden zich gestaag uit. Op ESMO 2014 werden resultaten van een fase I-studie gepresenteerd waaruit blijkt dat sterk voorbehandelde patiënten met gemetastaseerde blaaskanker baat kunnen hebben bij behandeling met MPDL3280a, een monoklonaal antilichaam gericht tegen PD-L1 (abstract #808O; geüpdatete data gerapporteerd tijdens ESMO 2014). PD-L1 is een eiwit dat door diverse tumortypen tot expressie wordt gebracht en dat de anti-tumorimmuunrespons neutraliseert door zich te binden aan de PD1-receptor op het oppervlak van cytotoxische T-cellen.

Bijwerkingen van graad 3/4 traden relatief weinig op (5%).

Supportive care Naast de gebruikelijke rapportages over potentieel curatieve en palliatieve behandelingen, was er ook aandacht voor enkele ontwikkelingen in de supportive care. In een fase III-onderzoek met 532 patiënten gaf de toevoeging van rolapitant, een zeer selectieve neurokine-1 receptorantagonist, aan granisetron/dexamethason betere preventie ten opzichte van placebo (alleen granisetron/dexamethason) van misselijkheid

De angst voor chemotherapie of radiotherapie tijdens de zwangerschap lijkt overtrokken

Van de 33 evalueerbare patiënten met duidelijke expressie van PD-L1 had 52% een objectieve tumorrespons, waaronder drie complete responsen. De mediane responsduur was nog niet bereikt, maar de meeste patiënten waren nog in remissie ten tijde van de interimrapportage. De langstdurende respons houdt al meer dan 30 maanden aan. Iets meer dan de helft van de patiënten had enigerlei bijwerking die aan MPDL3280a werd toegeschreven, waaronder verminderde eetlust, moeheid en nausea als de meest voorkomende.

en braken als gevolg van chemotherapie op basis van cisplatine (abstract #LBA47-PR). Een complete respons, gedefinieerd als ‘geen emesis of behoefte aan rescuemedicatie’ in de 24-120 uur na cisplatine, werd gerapporteerd voor 72,7% in de rolapitant-groep vs. 58,4% in de placebogroep (p < 0,001). Ook wat betreft de acute fase (0-24 uur) was er een significant verschil in het voordeel van rolapitant (83,7 vs. 73,7%; p = 0,005). Er was echter nauwelijks verschil tussen beide armen in de impact van de anti-emetische profylaxe op de kwaliteit van leven.

Een fase III-programma met in totaal bijna 1.000 patiënten met NSCLC onderzocht de invloed van anamoreline op cachexie (abstract #1483O). Anamoreline is een eetlustbevorderend middel met anabole activiteit. Een 12 weken durende behandeling van patiënten met cachexie met dit middel leidde tot een toename van de lean body mass met 0,75 tot 1 kg (afname met 0,4-1 kg met placebo) en verbetering van symptomen van cachexie, maar niet tot een significante toename van de spierkracht in de handen. Anamoreline gaf als belangrijkste bijwerkingen (bij 2-5%): hyperglykemie, nausea en diabetes.

Overig nieuws

ënten op voor Vectibix

®

CRC bij wild-type RAS patiënten direct inatie met chemotherapie.2,3

bij wild-type RAS patiënten geeft den langer dan FOLFOX alleen.1

erbeteren

ZK Breda

2 6 maan

med

iane

den os

1

PMO-NLD-AMG-620-2014-June-P

ectibix® patiënten.1 Zie ook www.rastest.nl

De angst voor chemotherapie of radiotherapie tijdens de zwangerschap lijkt overtrokken, aldus Frederic Amant (Leuven, België) (abstracts #LBA49_PR en #267PD_PR). Hij presenteerde uitkomsten van kleinschalig Belgisch-Nederlands-Italiaans onderzoek naar de algemene en neuropsychologische ontwikkeling en het hart van kinderen die in utero aan chemo- of radiotherapie waren blootgesteld. Er waren geen aanwijzingen voor afwijkingen bij kinderen van moeders die met chemotherapie (in 61% van de gevallen antracyclines) waren behandeld. Hetzelfde gold voor kinderen die tijdens de zwangerschap waren blootgesteld aan radio­ t herapie met een stralingsbelasting van mediaan 48 Gy van de moeder en (geschat) 91 mGy van de foetus. Een enquête onder 895 oncologen in Europa, Zuid-Amerika en Azië liet zien dat meer dan driekwart van hen vindt dat hun patiënten niet altijd goed op de hoogte zijn van hun behandelopties (abstract #1080O_PR). Een grote meerderheid van de oncologen (82%) vindt dat beslissingen over de behandeling door arts en patiënt

samen moeten worden genomen, maar een minderheid van hen (23%) denkt dat de patiënt voldoende geïnformeerd is over zijn opties. 73% van de oncologen denkt dat hun patiënten bekend zijn met de mogelijkheden om tumoren op voorspellende biomarkers te testen; 90% van de oncologen zegt dit zelf ook te doen. Als dit niet wordt gedaan, is het niet vergoed worden van de test meestal de reden. De enquête werd eind 2013 gehouden in 12 landen. Volgens Fortunato Ciardiello (Napels, Italië), auteur van het abstract en inkomend ESMO-President, is duidelijk dat er meer moet worden gedaan om patiënten op de hoogte te houden en te brengen van de snelle veranderingen in de dagelijkse oncologiepraktijk waarin precision medicine steeds meer mainstream wordt.

Referenties 1. Baselga J, Segalla JG, Roché H, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1484-91. 2. Ledermann J, Harter P, Gourley, C, et al. N Engl J Med. 2012;366:1382-92. 3. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Lancet. 2013;381:303-12.

Dr. M. Lobbezoo, wetenschapsjournalist

Lees de abstracts

Bekijk de webcasts en presentaties (ESMO-leden)

28-10-2014 12:13:36

7

ESMO 2014

6 maanden uitstel van chemotherapie bij HR+, HER2-negatief gevorderd mammacarcinoom Een van de symposia tijdens het ESMO-congres 2014 was gewijd aan de behandeling van hormoonreceptorpositief (HR+), HER2-negatief (HER2-) gevorderd mammacarcinoom bij postmenopauzale vrouwen nadat resistentie is ontstaan tijdens behandeling met niet-steroïdale aromataseremmers (anastrozol en letrozol). De centrale vraag was: switchen naar chemotherapie of chemotherapie uitstellen en de combinatie van een targeted agent (everolimus) en een steroïdale aromataseremmer (exemestaan) inzetten? Het klinische bewijs voor deze optie is overtuigend geleverd en het bijwerkingenprofiel is hanteerbaar met relatief eenvoudige maatregelen. De keuze tussen het inzetten van chemo­ therapie of het uitstellen van dat moment met behulp van everolimus-exemestaan weegt zwaar voor de patiënt vanwege de angst voor chemotherapie en de mogelijk negatieve impact op de kwaliteit van leven en haar functioneren in de maatschappij, aldus de eerste spreker dr. Chia (Vancouver, Canada). De effectiviteit van de combinatie van everolimus – als targeted agent – en exemestaan in deze setting is overtuigend aangetoond in de BOLERO-2-studie, een fase III-onderzoek waarin deze combinatie werd vergeleken met placebo plus exemestaan. Op het primaire eindpunt van de progressievrije overleving (PFS) was de combinatie van everolimus en exemestaan significant effectiever dan de controlebehandeling: mediaan 7,8 vs. 3,2 maanden (HR 0,45 p < 0,0001; lokale beoordeling van de radiologie). Ook de mediane tijd tot het starten met chemotherapie of overlijden werd aanzienlijk verlengd (11,9 vs. 6,0 maanden). Het voordeel van everolimus-exemestaan op de PFS was evident in alle voorafgaand bepaalde subgroepen van patiënten met een groter voordeel voor patiënten die in de eerste lijn werden behandeld.1 De

mediane overleving in de everolimus-groep bedroeg 31,0 maanden, vergeleken met 26,6 maanden in de controlegroep (NS).2

Progressie op niet- steroïdale aromataseremmer: Welke optie?

Andere hormonale behandeling

Everolimus-exemestaan?

Chemotherapie (bijv. antracycline, taxaan)

Figuur. Mogelijke keuzes bij de postmenopauzale patiënte met HR+, HER2- gevorderd mammacarcinoom

Stomatitis Een van de meest voorkomende bijwerkingen in de everolimus-groep in BOLERO-2 was stomatitis. Dit is consistent met data uit studies met everolimus bij andere indicaties. Stomatitis en de andere aan everolimus toegeschreven bijwerkingen pneumonitis en hyperglykemie waren doorgaans van graad 1 of 2. Graad 3 kwam weinig voor en graad 4 – met uitzondering van één geval van pneumonitis en enkele gevallen van hyperglykemie – nooit. Ondanks de relatief hoge incidentie van stomatitis, had de combinatie everolimus-exemestaan geen negatieve impact op de kwaliteit van leven.3 Op pag. 10 in dit nummer worden de tussentijdse resultaten van een Duits praktijkonderzoek (BRAWO) gerapporteerd die een lagere incidentie van stomatitis suggereren dan de data van BOLERO-2.

teristieken van stomatitis in samenhang met everolimus en de mogelijkheden om de klachten te voorkomen of te verlichten. Ze benadrukte dat de klachten vooral aan het begin van de behandeling optreden (doorgaans binnen één maand na starten), meestal niet ernstiger zijn dan graad 1 of 2, en in het algemeen goed hanteerbaar en reversibel zijn. Everolimus-gerelateerde stomatitis lijkt klinisch op afteuze stomatitis. De eerste symptomen omvatten erytheem, oedeem, een branderig gevoel en toegenomen gevoeligheid voor warme en gekruide gerechten. Bij 97% van de weinige patiënten met stomatitis graad 3 in BOLERO-2 namen de klachten binnen enkele weken af tot graad 1 of lager, na dosisreductie of onderbreking van de behandeling. In 82% van de gevallen was de stomatitis na mediaan 7,4 weken helemaal verdwenen.

preventie van stomatitis met een dagelijkse mondspoeling met een dexamethason-oplossing vanaf de start van de behandeling met everolimus-exemestaan prospectief geëvalueerd [ClinTrials.gov NCT02069093].

Voorlichting

2. Piccart M, et al. Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2. Ann Oncol. 2014 Sep 17. pii: mdu456. [Epub ahead of print].

Klinische karakteristieken Dr. Diana Lüftner (Berlijn, Duitsland) ging uitgebreid in op de klinische karak-

Goede voorlichting is belangrijk om de ontwikkeling en de impact van stomatitis te verminderen, aldus dr. Lüftner. Ze adviseert goede mondhygiëne (o.a. veelvuldig de mond spoelen), aanpassen van het dieet (o.a. zoute, gekruide of harde gerechten vermijden) en snel rapporteren van vroege signalen door de patiënt aan de zorgverlener als maatregelen die kunnen bijdragen aan het beheersbaar en verdraagbaar maken/ houden van de klachten. In de literatuur zijn aanbevelingen te vinden voor de medicamenteuze behandeling van stomatitis, bijvoorbeeld door topicale toepassing van lokale anesthetica of steroïden, systemische toediening van steroïden, of een mondspoeling met een mengsel van difenhydramine, tetracycline, hydrocortison en nystastine.4-6 In de STOPP fase II-studie wordt momenteel

Met het beschikbaar komen van de zeer effectieve behandeloptie everolimus-exemestaan is het onderzoek naar mogelijkheden om de inzet van chemotherapie bij HR+, HER2- gevorderd mammacarcinoom uit te stellen, zeker niet ten einde gekomen, zo bleek tijdens dit symposium. Diverse moleculaire doelwitten, sommige ook gerelateerd aan de mTOR-pathway, worden in klinisch onderzoek geëvalueerd.

Referenties 1. Beck JT, et al. Everolimus plus exemestane as first-line therapy in HR +, HER2- advanced breast cancer in BOLERO-2. Breast Cancer Res Treat. 2014;143:459-67.

3. Burris HA 3rd, et al. Health-related quality of life of patients with advanced breast cancer treated with everolimus plus exemestane versus placebo plus exemestane in the phase 3, randomized, controlled, BOLERO-2 trial. Cancer. 2013;119:1908-15. 4. Pilotte AP, et al. Managing stomatitis in patients treated with Mammalian target of rapamycin inhibitors. Clin J Oncol Nurs. 2011;15:E85-89. 5. Porta C, et al. Management of adverse events associated with the use of everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. Eur J Cancer. 2011;47:1287-98. 6. Divers J. Poster presented at 38th Annual Oncology Nurses’ Society Congress; April 25-28, 2013; Washington, DC.

Dr. M. Lobbezoo, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Novartis

Naar optimale multidisciplinaire behandeling van castratieresistente prostaatkanker Het landschap van de behandeling van gevorderde prostaatkanker is in snel tempo veranderd met de komst van nieuwe levensverlengende geneesmiddelen met verschillende aangrijpingspunten in de tumor. Wat de optimale volgorde van het inzetten van de conventionele chemotherapie en deze nieuwe middelen is, is nog niet duidelijk. Een internationaal panel van twee urologen, een medisch oncoloog en een nucleair geneeskundige pleitte op het symposium ‘Charting the course for optimal care in CRPC: A multidisciplinary approach’ tijdens ESMO 2014 voor optimalisatie van de behandeling van castratieresistente prostaatkanker door een multidisciplinaire aanpak en zorgvuldige afweging van alle beschikbare opties bij iedere individuele patiënt.

8

Na enkele decennia van relatief langzame vooruitgang is de behandeling van castratieresistente prostaatkanker de afgelopen jaren in een stroomversnelling gekomen met de introductie van abiraterone, enzalutamide, cabazitaxel en radium-223.1-4 Deze middelen hebben verschillende aangrijpingspunten. Abiraterone is een specifieke remmer van het enzym 17α-hydroxylase/ C17,20-lyase (CYP17) dat tot expressie

komt in de testes, bijnieren en prostaattumoren. Enzalutamide interfereert op verschillende manieren met androgeenreceptoren en de signaaltransductie die gekoppeld is aan de androgeenreceptor. Cabazitaxel grijpt aan op het microtubulaire netwerk in de celkern. Het bindt zich aan tubuline en stabiliseert microtubuli waardoor de mitose wordt geremd. Radium-223 is een anti-tumormiddel

OKTOBER 2014 • VOL 8 • NR 5

ESMO 2014

Tabel. Effectiviteit van radium-223 bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker in de ALSYMPCA-studie Eindpunt

Radium-223

Placebo

Hazard ratio

Totale overleving

14,9 mnd.

11,3 mnd.

0,70 (p < 0,001)

Tijd tot eerste symptomatische skeletgebeurtenis

15,6 mnd.

9,8 mnd.

0,66 (p < 0,001)

Richtlijnen Diverse internationale richtlijnen hebben inmiddels aanbevelingen geformuleerd voor de inzet van de nieuwe middelen in de behandelpraktijk. In de recente update van de ASCO-richtlijn voor de behandeling van gemetastaseerde prostaatkanker worden als additief bij androgeendeprivatie docetaxel, abiraterone, enzalutamide en radium223 als opties aangegeven in de categorie van middelen met zowel bewezen over­ levingswinst als voordeel voor de kwaliteit van leven.5 De vraag of een patiënt al met docetaxel is behandeld of niet hoeft geen rol te spelen in de keuze, aldus de richtlijn. De recente update van de ESMO-richtlijn voor de behandeling van prostaatkanker geeft aan dat radium-223 in aanmerking komt voor patiënten met botmetastasen zonder viscerale metastasen. Abiraterone en enzalutamide kunnen worden overwogen bij patiënten met progressie op docetaxel.6 Radium-223 heeft als meest recente toevoeging aan het arsenaal in februari van dit jaar een positief advies gekregen van de Commissie BOM op basis van de significante overlevingswinst van 3,6 maanden en een hanteerbaar bijwerkingenprofiel (zie tabel).7,8

Multidisciplinair Het panel van deskundigen bepleitte een multidisciplinaire aanpak bij de behandeling van gemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker conform de aanbevelingen van de European Association of Urology voor prostaatkanker.9 De volgende disciplines dienen in het team te zijn vertegenwoordigd: uroloog, medisch oncoloog, radio­t herapeut, radioloog, nucleair geneeskundige, orthopedisch chirurg, en supportive care. Ruim de helft van de deelnemers aan het symposium (57%) gaf aan in een dergelijke multidisciplinaire setting te werken.

Definitie van ‘symptomatisch’ Omdat het al dan niet symptomatisch zijn van patiënten vaak een rol speelt bij de behandelkeuze, stond het panel stil bij de definitie van ‘symptomatisch’ zijn. Is een patiënt symptomatisch bij klachten over milde pijn, zonder gebruik van pijnstillers, bij het onder controle houden van de pijn met receptvrije analgetica of is de patiënt pas symptomatisch als opiaten nodig zijn om de pijn onder controle te houden?

Nieuwe doelgerichte therapie voor volwassen patiënten met ALK-positief NSCLC 1

Volgens de WHO-pijnladder geeft milde symptomatologie – WHO 1 – het gebruik van aspirine, paracetamol of NSAID (niet-opiaten) aan.10,11

Distinct gene. Distinctive therapy.

Conclusies De take-home messages van het panel kunnen als volgt worden geformuleerd: • Er is tegenwoordig keuze uit verschillende levensverlengende middelen met uiteenlopende werkingsmechanismen en bijwerkingenprofielen: chemotherapie, abiraterone, enzalutamide en radium-223. • Er is nog geen bewijs voor de optimale volgorde waarin de beschikbare middelen zouden moeten worden ingezet. • De nieuwe middelen kunnen worden overwogen ook bij patiënten die nog geen docetaxel hebben gehad. • Maak bij voorkeur in een multidisciplinaire setting een keuze uit de diverse behandelopties op basis van de karakteristieken van de individuele patiënt. • Probeer op gezette tijden geavanceerde radiologische evaluaties in de monitoring van de gekozen behandeling in te bouwen. • Botmetastasen veroorzaken complicaties en hebben een negatieve impact op de overleving.12 • Als een patiënt met botmetastasen met radium-223 wordt behandeld, probeer dan de aanbevolen zes cycli vol te maken om de maximale effectiviteit te realiseren.

CHECK ALK: HET KAN DE BELANGRIJKSTE CHECK ZIJN DIE U DOET

XALKORI ® is de eerste ALK-gerichte therapie met specifieke antitumorwerking bij patiënten met ALK-positief gevorderd/gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom 1,2

Referenties 1. SmPC Zytiga, EMA, Londen, 2014. 2. SmPC Xtandi, EMA, Londen, 2014. 3. SmPC Jevtana, EMA, Londen, 2014. 4. SmPC Xofigo, EMA, Londen, 2013. 5. Basch E, et al. Systemic Therapy in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: American Society of Clinical Oncology and Cancer Care Ontario Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2014, doi: 10.1200/ JCO.2013.54.8404. 6. ESMO 2014 Pocket Guidelines, September 2014. www.esmo.org/guidelines-practice/ pocketguidelines-mobile-app. 7. Parker C, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. New Engl J Med. 2013;369:213-23. 8. Radium-223 bij ossaal gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Medische Oncologie. Februari 2014. 9. Mottet N, et al. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology (EAU). www. uroweb.org. 10. World Health Organization. WHO’s Pain Ladder. 1986. http://www.who.int/cancer/ palliative/painladder/en/ 11. World Health Organization. Cancer pain relief with a guide to opioid availability. 1996; 2nd. 12. http://whqlibdoc.who.int/publications/9241544821.pdf. 13. Clarke NW, et al. Survival with newly diagnosed metastatic prostate cancer in the “docetaxel era”: Data from > 600 patients in the control arm of the STAMPEDE trial (NCT00268476). J Clin Oncol. 2013;31(suppl):abstr 5012. 13.XAL.21.24

waarvan de werking berust op de inbouw in botweefsel (analoog van calcium) op plaatsen met verhoogde botturnover, zoals botmetastasen van prostaatkanker. Radium-223 induceert sterk gelokaliseerde cytotoxische activiteit dankzij de alfa­ straling die het uitzendt. De hoge, lineaire energieoverdracht van alfastralers leidt tot hoge frequentie­breuken in dubbelstrengs-DNA in naastgelegen tumorcellen, wat resulteert in een potent cytotoxisch effect. Het bereik van de alfadeeltjes van radium-223 is minder dan 100 micro­ meter (minder dan 10 celdiameters), zodat de schade aan het omliggende normale weefsel tot een minimum beperkt blijft.

XALKORI ®

Dr. M. Lobbezoo, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Bayer

Referenties: 1. Samenvatting van de Productkenmerken Xalkori. 2. Kwak E et al. N Engl J Med 2010;363:1693-703. 

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.

665986_PFI_Xalkori_advertentie_126x360.indd 1

1/17/14 1:00 PM

9

ESMO 2014

Praktijkervaring met exemestaan en everolimus in grote Duitse studie (BRAWO) In de dagelijkse praktijk blijken de effectiviteit en veiligheid van de combinatie van exemestaan en everolimus bij postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositief, HER2-negatief gevorderd mammacarcinoom vergelijkbaar te zijn met die in de eerder gerapporteerde BOLERO-2-studie, een gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase III-studie.1 Dit bleek uit een interimanalyse van het BRAWO-onderzoek, als late-breaking abstract gepresenteerd tijdens het afgelopen ESMO-congres.2 Het betreft patiënten met resistentie tegen niet-steroïdale aromataseremmers (anastrozol en letrozol). BRAWO is een non-interventioneel onderzoek waarin uiteindelijk 3.000 vrouwen zullen worden behandeld met exemestaan-­ everolimus in de dagelijkse praktijksituatie.2 Ongeveer 400 centra in Duitsland nemen deel aan het onderzoek. Alle patiënten worden behandeld volgens de geregistreerde productlabeling. Dit houdt in dat de patiëntenpopulatie in BRAWO breder is dan in BOLERO-2. Zo kunnen bijvoorbeeld patiënten die al eerder met exemestaan zijn behandeld of patiënten die meer dan één chemotherapie hebben gehad in de palliatieve setting wel in BRAWO worden ingesloten.

Eerste interimanalyse Tijdens de ASCO Annual Meeting eerder dit jaar is de eerste geplande interim­ analyse van BRAWO gerapporteerd op basis van 866 patiënten in de studie.3 Deze interim­a nalyse liet zien dat de combinatie exemestaan-everolimus in de loop van de tijd vaker wordt ingezet als eerste- of tweedelijnsbehandeling – in plaats van als derde- of vierdelijnsbehandeling – 53% van de eerste 200 patiënten vs. 70% van de laatste 200 patiënten. Patiënten die de combinatie als eerste of tweede lijn kregen, rapporteerden minder vaak bijwerkingen (69%) dan patiënten die deze als latere

lijnen kregen (81%, p < 0,001). Van de 445 patiënten met minimaal drie maanden follow-up, ontwikkelde 34,1% stomatitis (dit was 59% in BOLERO-2). Het overgrote deel van de patiënten (87,2%) kreeg van hun behandelaar aanbevelingen voor de preventie van stomatitis. De meeste patiënten met stomatitis (88,2%) nam een van de door de behandelaar aanbevolen maatregelen tegen stomatitis.

Tweede interimanalyse Tijdens ESMO 2014 werden de resultaten van de tweede interimanalyse gepresenteerd die vooraf gepland was 12 maanden na de inclusie van de 500ste patiënt. Op dat moment waren in totaal 1.348 patiënten geïncludeerd in de studie. Alle verdere gegevens in dit verslag betreffen de eerstgenoemde 500 patiënten. Meer dan de helft van hen kreeg exemestaan-everolimus als eerste (26,2%) of tweede (28,8%) lijn na resistentie tegen non-steroïdale aromataseremmers. De mediane progressievrije overleving (PFS) was vergelijkbaar met die in BOLERO-2 (zie tabel). Dit zijn de eerste PFS-data met de combinatie in de dagelijkse praktijk.

Bijwerkingenprofiel Stomatitis trad in de nu gerapporteerde BRAWO-populatie van 500 patiënten op

Tabel. Vergelijkbare effectiviteit op progressievrije overleving (mediaan in maanden)

bij 39,8% (versus 59% in BOLERO-2). Stomatitis was – evenals in BOLERO-2 – meestal van graad 1 (23,2%) of 2 (17%) en veel minder vaak van graad 3 (3,4%) of 4 (0,2%). Het bijwerkingenprofiel was in lijn met de data van BOLERO-2 en de bijwerkingen die bekend zijn van everolimus in andere indicaties. Tot de bijwerkingen die door meer dan 10% van de patiënten werden gerapporteerd, behoorden behalve stomatitis: moeheid (13,6%), diarree (13,2%), dyspneu (13,0%), nausea (12,0%) en verminderde eetlust (10,4%). De genoemde percentages zijn voor alle graderingen samen, maar de meeste van deze bijwerkingen waren overwegend van graad 1 of 2.

Maatregelen tegen stomatitis Het percentage patiënten dat door hun behandelaar was gewezen op mogelijke maatregelen ter preventie of behandeling van stomatitis lag op 86,8%. Van de 500 patiënten rapporteerde 83,2% inderdaad maatregelen tegen stomatitis te hebben genomen. Het spoelen van de mond met thee of andere vloeistoffen zonder farmaca, zuigen op ijs of bevroren ananas behoorden tot de meest toegepaste maatregelen. Minder vaak toegepast werden medicamenteuze interventies (topicaal of systemisch) en tijdelijke dosisaanpassing of onder­ breking van de behandeling. De presentator van de update op het ESMO-congres, dr. Fasching (Erlangen, Duitsland), benadrukte het belang van goede mondhygiëne en gebitsverzorging voor patiënten die op deze manier worden behandeld en de kans op stomatitis willen minimaliseren. Elders in dit nummer wordt nader ingegaan op specifieke aanbevelingen voor de preventie van stomatitisklachten.

Patiënten

BRAWO

BOLERO-2*

Totale populatie

8,0 mnd.

7,8 mnd.

Conclusies

Eerstelijnstherapie

10,1 mnd.

11,5 mnd.

De conclusies uit BRAWO tot nu toe zijn dat de effectiviteit van exemestaan-ever-

* BOLERO-2: populatie behandeld met exemestaan-everolimus

olimus in de dagelijkse oncologiepraktijk in een bredere patiëntenpopulatie wordt bevestigd in de vorm van een mediane PFS van 8 maanden, dit is vergelijkbaar met de resultaten in BOLERO-2 (7,8 maanden). Het veiligheidsprofiel van de combinatie in de dagelijkse praktijk komt ook overeen met wat in de gerandomiseerde BOLERO2-studie is gezien en met de ervaring met everolimus in andere indicaties. De in BRAWO gerapporteerde incidentie van stomatitis is lager dan in BOLERO-2. De BRAWO-onderzoekers wijten dit aan de preventieve maatregelen die zijn genomen in de dagelijkse praktijk zoals een goede mondhygiëne en het gebruik van mondspoelingen. Hiermee onderstrepen de onderzoekers het belang van proactieve communicatie over maatregelen ter preventie en beheersing van stomatitis als onderdeel van de optimale zorg voor deze groep patiënten met gevorderd mammacarcinoom. Indien stomatitis onverhoopt toch optreedt, geeft deze studie ook inzicht in de maatregelen die genomen kunnen worden om stomatitis te behandelen, waardoor de patiënt deze effectieve behandeling in de optimale dosering (10 mg) kan blijven gebruiken.

Referenties 1. Yardley DA, et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther. 2014;30:870-84. 2. Fasching PA, et al. Breast cancer treatment with everolimus and exemestane for er+women – results of the 2nd interim analysis of the non-interventional trial BRAWO. Ann Oncol 2014;24(Suppll. 5):v4 (Abstract LBA9). 3. Lüftner D, et al. Breast cancer treatment with Everolimus and Exemestane for ER+ women: Results of the first interim analysis of the non-interventional trial BRAWO. J Clin Oncol 2014;32(suppl):5s (abstr 578).

Dr. M. Lobbezoo, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Novartis

Behandeling van wt RAS mCRC-patiënten met een EGFR- of VEGF-remmer? Tijdens de ESMO werden de belangrijke uitkomsten van twee fase IIIstudies, FIRE-3 en CALGB/SWOG 80405, op basis van volledige RAS-analyses gepresenteerd.1,2 Deze bevestigen dat bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) een RAS-mutatieanalyse direct na diagnose van mCRC van groot belang is. Dan kan de juiste eerstelijnsbehandeling met EGFRremmer of VEGF-remmer volgen en een overlevingswinst van ten minste 30 maanden worden bereikt. Bovendien blijkt early tumor shrinkage (ETS) vaker voor te komen in de anti-EGFR-groep dan in de bevacizumab-groep in de FIRE-3studie. ETS werd geassocieerd met langere progressievrije en totale overleving.2 In de FIRE-3-trial was de totale overleving bij EGFR-remming significant langer, in de CALGB/SWOG 80405-trial was dit niet het geval voor de totale populatie. De eerste studie die werd besproken was de lang verwachte CALGB/SWOG 80405, een fase III-trial van irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) of oxaliplatin/5-FU/ leucovorin (mFOLFOX6) gecombineerd met de VEGF-remmer bevacizumab of de EGFR-remmer cetuximab.3 Deelnemers

10

hadden onbehandeld KRAS-wildtype gemetastaseerd adenocarcinoom van het colon of rectum (mCRC). De eerste auteur van de studie, dr. H. Lenz (Los Angeles, VS), presenteerde de resultaten. Hij vertelde dat voor de nieuwe, uitgebreide RASmutatieanalyse een nieuwe techniek was

gebruikt: BEAMing. Van de 559 en 578 patiënten in resp. de anti-VEGF- en antiEGFR-groep was de RAS-mutatiestatus evalueerbaar bij resp. 324 en 346 patiënten.

Nieuwe benchmark Op ASCO dit jaar was zonder de uitgebreide RAS-mutatieanalyse nog een totale overleving gemeld in de anti-VEGF- en anti-EGFR-groep van resp. 29,04 en 29,93 maanden. Nu blijkt in de RAS-wildtypepopulatie de mediane overleving boven de 30 maanden uit te komen, zo liet Lenz zien. Het verschil tussen de anti-VEGF- en anti-EGFR-groep was niet significant: resp. 31,2 en 32 maanden. Ook was er geen significant verschil in de progressievrije overleving. Er was wel een verschil in respons, die hoger was in de anti-EGFR-groep dan

in de anti-VEGF-groep in de totale RASwildtype-populatie: 68,6 versus 53,8% (p <  0,01). “Een zeer significant verschil”, aldus Lenz. Hij concludeerde : “Alle patiënten met pas gediagnosticeerde mCRC moeten getest worden op RAS. De totale overleving in beide behandelarmen van ruim 30 maanden kan fungeren als nieuwe benchmark voor deze patiënten.”

FIRE-3-studie Vervolgens presenteerde dr. F. Stintzing (München, Duitsland) de resultaten van de FIRE-3-studie (AIO KRK-0306), die wel een verschil in totale overleving lieten zien in het voordeel van de anti-EGFR-groep. FIRE-3 was een openlabel fase III-studie waarin de 592 patiënten werden gerandomiseerd naar eerstelijns irinotecan/5-FU/

OKTOBER 2014 • VOL 8 • NR 5

ESMO 2014

leucovorin (FOLFIRI) plus een VEGF- of EGFR-remmer (bevacizumab resp. cetuximab).4 De patiënten hadden een KRAS exon 2 wildtype gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Primair eindpunt was een objectieve respons, geanalyseerd op basis van intention to treat (ITT). Uitgebreide RAS-testen waren mogelijk bij ruim 80% van alle patiënten; deze groep was in alle opzichten gelijk aan de totale ITT-populatie. “Bij de patiënten met RAS-wildtype tumoren was er geen significant verschil in objectieve respons of in progressievrije overleving”, zei Stintzing. “Opvallend genoeg was er wel een verschil in totale overleving, ten faveure van de anti-EGFR-groep. Daarin was de totale over­ leving 33,1 maanden, tegen 25,0 maanden in de anti-VEGF-groep.” Dit komt overeen met een hazard ratio van 0,70 (p = 0,0059). Een onafhankelijke radiologische review kon worden gedaan bij 83% van de hier­boven beschreven groep.2 Hieruit bleek volgens Stintzing onder meer dat ETS significant vaker voorkwam in de anti-EGFR-groep (68,2 versus 49,1%; p = 0,0005). ETS was in significante mate geassocieerd met langere overleving, ongeacht de behandelarm. Stintzing: “De mediane DpR (deepness of response) was significant groter in de anti-EGFR-groep (48,9 versus 32,2%, p = 0,0001) en correleerde met de post-progressie overleving”. Stintzing concludeerde dat de langere overleving betekent dat de EGFR-remmer mogelijk te prefereren is als eerstelijns­ behandeling. Verschillen in onder meer ETS en DpR zouden het gevonden verschil in totale overleving kunnen helpen verklaren.

Behalen van R0-resectie Behalve van beide fase III-trials werd verslag gedaan van een aparte analyse van patiënten die deelnamen aan de CALGB/ SWOG 80405-trial met KRAS-wildtype mCRC die chirurgie ondergingen.5 Doel van deze analyse was het karakteriseren van deze groep patiënten en het volgen van de resultaten op de lange termijn, aldus dr. A. Venook (San Francisco, VS). “180 patiënten ondergingen deze potentieel curatieve behandeling; van hen bereikten 132 op enig moment het stadium van NED Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: RD39335

Korte berichten Kanker en vruchtbaarheid

(no evidence of disease). De mediane ziektevrije overleving in deze groep bedroeg ongeveer 16 maanden. Venook: “Er was geen verschil tussen de anti-EGFR- en de anti-VEGF-groep in terugkeer van de ziekte of overleving. Wel was de resectie-frequentie aanzienlijk hoger in de anti-EGFR-groep. ” Verder onderzoek moet uitwijzen waarom dat zo is.

Take Home messages Tot slot gaven enkele panelleden van deze ESMO proffered paper session commentaar, vooral op het opvallende verschil in uitkomst tussen beide fase III-trials. “Om te kunnen verklaren waarom de totale overleving ten gunste uitviel van de EGFR-remmer in de FIRE-3-trial, maar niet in de CALGB-trial, hebben we gedetailleerde gegevens over de tweedelijns- en verdere behandeling nodig”, zei prof. dr. A. Cervantes (Valencia, Spanje). “Vooral het percentage patiënten dat is gerandomiseerd naar chemotherapie plus een VEGF-remmer die nooit een EGFR-remmer hadden gehad, zou kunnen helpen deze resultaten te interpreteren.” Ook moeten de resultaten van de CALGB-trial nader worden geanalyseerd in termen van ETS en DpR. Dr. A. Sobrero (Genua, Italië) zei onder meer dat hij de volledige data van de beide trials wil afwachten alvorens conclusies te trekken. Dr. D. Arnold (Halle, Duitsland) merkte op dat anti-EGFR het iets beter lijkt te doen, maar dat totale overleving in de

FIRE-3-trial geen primair eindpunt was. De CALGB-trial, waarin totale overleving wel een primair eindpunt was, liet echter geen verschil in overleving zien. Hij voegde toe dat er behalve de uitgebreide RAS-analyse meer biomarkers nodig zijn om de optimale behandeling per patiënt te kunnen bepalen. “Beide monoklonale antilichamen zijn momenteel uitstekende opties voor behandeling in eerste lijn.” Prof dr. F. Ciardiello (Napels, Italië), voorzitter van de ESMO, zei tot slot: “Beide trials dragen bij aan een beter begrip van de heterogeniteit van mCRC. Alle mCRC-­ patiënten zouden extended RAS-analyse moeten ondergaan alvorens een eerstelijnstherapie in te stellen.”

Referenties 1. Lenz H, et al. Presented at ESMO 2014. abstract 5010. 2. Stintzing S, et al. Presented at ESMO 2014. LBA11. 3. Venook AP, et al. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). J Clin Oncol. 2014;32:5s(suppl; abstr LBA3). 4. Heinemann V, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as firstline treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:1065-75. 5. Venook A, et al. Presented at ESMO 2014. LBA10.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Amgen Size: 192x54 mm Pages: 1 Colors: K (1 Color) Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

Verkorte Productinformatie Tafinlar Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat gelijk aan 50 of 75 mg dabrafenib. Indicatie: voor monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met een niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie. Dosering: voordat dabrafenib wordt gebruikt, moeten patiënten via een gevalideerde test bevestiging hebben verkregen van een tumor BRAF V600-mutatie. 150 mg tweemaal daags (totale dagelijkse dosis 300 mg) met een interval van ongeveer 12 uur tussen de doses. Capsules in zijn geheel innemen met water ten minste 1 uur voor of ten minste 2 uur na een maaltijd op ongeveer dezelfde tijdstippen. Dosisaanpassingen mogelijk tot minimaal 50 mg tweemaal daags. Licht of matig verminderde nierfunctie, licht verminderde leverfunctie; geen dosisaanpassing nodig. Ernstig verminderde nierfunctie, matig of ernstig verminderde leverfunctie: voorzichtig met gebruik. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: niet gebruiken bij patiënten met wildtype BRAF-melanoom. De behandeling moet worden onderbroken bij een lichaamstemperatuur van 38,5ºC of hoger. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie. Vanwege het ontstaan van cuSCC, huidlaesies, RAS-afhankelijke en non-cutane secundaire/nieuwe maligniteiten worden tijdens en 6 maanden na de behandeling controles aanbevolen van de huid, hoofd, hals/nek, borst en buik (CT scan), anus en bekken (vrouwen). Wanneer de creatinine omhoog gaat, is het misschien nodig om de behandeling met dabrafenib te onderbreken. Patiënten moeten tijdens de behandeling routinematig gecontroleerd worden op klachten en symptomen met betrekking tot hun gezichtsvermogen (zoals verandering in het gezichtsvermogen, fotofobie en oogpijn). Onverklaarbare abdominale pijn moet onmiddellijk onderzocht worden, met meting van de serumamylase en –lipase vanwege het risico op pancreatitis. Het elektrocardiogram (ECG) en de elektrolyten (waaronder magnesium) moeten gecontroleerd worden bij alle patiënten, voorafgaand aan de behandeling met dabrafenib, na een maand behandeling en na aanpassingen van de dosering vanwege risico op QT-verlenging. Interacties: dabrafenib is een substraat voor de metaboliserende enzymen CYP2C8 en CYP3A4, sterke inductoren van deze enzymen moeten indien mogelijk vermeden worden. De oplosbaarheid van dabrafenib is pH-afhankelijk, middelen die de pH van de maag verhogen moeten indien mogelijk vermeden worden. Dabrafenib is een enzyminductor en verhoogt de synthese van geneesmiddelmetaboliserende enzymen, waaronder CYP3A4, CYP2Cs en CYP2B6, en kan de synthese van transporters verhogen. Dit kan leiden tot een verlies van de werkzaamheid van veel vaak gebruikte geneesmiddelen. Dabrafenib is een in vitro remmer van het humane organische anion transporter polypeptide (OATP) 1B1 (OATP1B) en OATP1B3 en klinische relevantie kan niet uitgesloten worden. Gelijktijdig gebruik van dabrafenib en warfarine kan resulteren in een verminderde blootstelling aan warfarine. Gelijktijdig gebruik van dabrafenib met digoxine kan resulteren in een verminderde blootstelling aan digoxine. Dabrafenib kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiemethoden verminderen en een andere methode van anticonceptie moet worden gebruikt. Zwangerschap: dabrafenib mag niet worden toegediend aan zwangere vrouwen, behalve wanneer het mogelijke voordeel voor de moeder zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus. Bijwerkingen: zeer vaak: papilloom, verminderde eetlust, hoofdpijn, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, hyperkeratose, alopecia, rash, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, artralgie, myalgie, pijn in extremiteit, pyrexie, vermoeidheid, koude rillingen, asthenie. Vaak: plaveiselcelcarcinoom van de huid, seborroïsche keratose, acrochordon, basaalcelcarcinoom, hypofosfatemie, hyperglykemie, constipatie, droge huid, pruritis, actinische keratosekeratosis, huidlaesie, erytheem, influenza-achtige ziekte, LVEF-afname Soms: nieuw primair melanoom, overgevoeligheid, panniculitis, uveïtis, pancreatitis, nierfalen, acuut nierfalen, nefritis, verlengd QT-interval. Registratienummers: EU/1/13/865/001-4. Aflevering: U.R. Tafinlar®. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (26 augustus 2014) op www.health.gsk.nl.

EXP september 2016 - NL/MEK/0002/14(1)

GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (september 2014)

Tafinlar_Advert_GSKEDC-NL-2014-219_D1.indd 2 Verkorte Productinformatie VOTRIENT® Samenstelling: Votrient bevat per filmomhulde tablet pazopanib (als hydrochloride), overeenkomend met 200 of 400 mg pazopanib. Indicaties: niercelcarcinoom (RCC) pazopanib is bij volwassenen geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom en voor patiënten die eerder een cytokinebehandeling hebben ondergaan voor het gevorderde stadium van de ziekte. Wekedelensarcoom (STS): Votrient is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met bepaalde subtypes van gevorderd wekedelensarcoom die eerder chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben ondergaan of bij wie binnen 12 maanden na (neo-)adjuvante therapie progressie is opgetreden. Werkzaamheid en veiligheid zijn alleen vastgesteld bij bepaalde histologische tumorsubtypes van STS. Dosering: de behandeling met Votrient mag uitsluitend worden gestart door een arts met ervaring in de toediening van middelen tegen kanker. De aanbevolen dosering voor de behandeling van RCC en STS is 800 mg pazopanib eenmaal daags. Pazopanib moet worden ingenomen zonder voedsel, ten minste één uur voor of twee uur na een maaltijd. Dosisaanpassingen: dosisaanpassingen moeten gebeuren met stapsgewijze verhogingen van 200 mg, gebaseerd op de individuele verdraagbaarheid om zo bijwerkingen te beheersen. De dosering pazopanib mag de 800 mg niet overschrijden. Speciale patiëntengroepen: voor doseringen bij speciale patiëntengroepen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen: pazopanib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie en deze patiënten moeten nauwkeurig gecontroleerd worden. Bepalingen van serumspiegels van leverenzymen moeten worden uitgevoerd voor het begin van de behandeling met pazopanib en in week 3, 5, 7 en 9. Daarna moet controle plaatsvinden in maand 3 en maand 4 op klinische indicatie. Na maand 4 moet periodieke controle blijven plaatsvinden. De bloeddruk moet goed onder controle zijn voordat met de behandeling met pazopanib gestart wordt. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op hypertensie en moeten, indien nodig, behandeld worden met een standaard antihypertensiebehandeling. De behandeling met pazopanib moet worden gestaakt als er bewijs is van een hypertensieve crisis of als de hypertensie ernstig is en aanhoudt, ondanks een anti-hypertensie behandeling en een verlaging van de pazopanib dosering. Er is PRES (Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom)/RPLS (reversibele posterieure leuko-encefalopathie) gemeld in samenhang met pazopanib. PRES/RPLS kan zich uiten als hoofdpijn, hypertensie, insult, lethargie, verwarring, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen, en kan dodelijk zijn. Patiënten die PRES/RPLS ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. De veiligheid en werkzaamheid van pazopanib moeten worden overwogen voor aanvang van de therapie bij patiënten met reeds bestaande hartdisfunctie. Onderbreking van pazopanib en/of verlaging van

Size: 192mm x 54mm Pages: 1 Colors: BLACK (single color) Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

de dosis moeten worden gecombineerd met de behandeling van hypertensie bij patiënten met een significante vermindering van de LVEF, zoals klinisch geïndiceerd. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische tekenen of symptomen van congestief hartfalen. Meting bij baseline van de LVEF en periodiek daarna wordt aanbevolen bij patiënten met een risico op hartdisfunctie. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van een QT-intervalverlenging, bij patiënten die antiarrhythmica of andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen en bij personen met een relevante, reeds bestaande hartziekte. Bij het gebruik van pazopanib wordt aanbevolen het elektrocardiogram zowel bij de start als periodiek te controleren en elektrolyten (bijvoorbeeld calcium, magnesium, kalium) binnen het normale bereik te houden. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd risico hebben op myocardinfarct, ischemische beroerte, TIA en veneuze trombo-embolie. Trombotische microangiopathie (TMA) is gemeld. Patiënten die TMA ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. Het reversibel zijn van de TMA-effecten is waargenomen nadat met de behandeling werd gestopt. Pazopanib wordt niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van haemoptoë, cerebrale of klinisch significante gastro-intestinale (GI) hemorragie in de voorgaande zes maanden. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op GI-perforatie en –fistels. Er zijn gevallen van ernstige infecties (met of zonder neutropenie) gemeld, die in een aantal gevallen een dodelijke afloop hadden. Vanwege het risico op proteïnurie wordt aanbevolen aan de baseline en daarna periodiek een urineanalyse uit te voeren en patiënten moeten gecontroleerd worden op verergering van proteïnurie. Indien patiënten een nefrotisch syndroom ontwikkelen, moet de behandeling met pazopanib worden gestaakt. Interacties: CYP3A4-remmers en -inductoren kunnen het pazopanib-metabolisme wijzigen. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren/remmers dient te worden vermeden vanwege het risico op een gewijzigde pazopanib-spiegel. Voor aanpassing van doseringen bij patiënten die behandeld worden met deze geneesmiddelen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Toediening van pazopanib samen met andere geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraten zijn van CYP3A4, dient te worden vermeden. De biobeschikbaarheid van pazopanib wordt door voedsel ongeveer verdubbeld. Gelijktijdige toediening van pazopanib met esomeprazol verlaagt de biologische beschikbaarheid van pazopanib met ongeveer 40% (AUC en Cmax) en gelijktijdige toediening van pazopanib met geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen moet worden vermeden. Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van pazopanib met substraten van UGT1A1. Zwangerschap: er zijn niet voldoende gegevens bekend over het gebruik van pazopanib bij zwangere vrouwen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met pazopanib. Bijwerkingen: de belangrijkste ernstige bijwerkingen vastgesteld in de RCC- en STS-onderzoeken, waren TIA, ischemische beroerte, myocardischemie, myocard- en herseninfarct, hartdisfunctie,

9/19/2014 6:10:35 PM maagdarmperforatie en -fistels, QT-verlenging en pulmonale, gastro-intestinale en cerebrale bloedingen, PRES/RPLS en TMA. Alle bijwerkingen zijn gemeld bij < 1% van de behandelde patiënten. Van PRES/RPLS en TMA zijn de frequenties tot op heden onbekend. Andere belangrijke ernstige bijwerkingen die werden vastgesteld in de STS-onderzoeken omvatten veneuze trombo-embolische gebeurtenissen, linkerventrikeldisfunctie en pneumothorax. Fatale gebeurtenissen die als mogelijk gerelateerd aan het gebruik van pazopanib werden beschouwd, waren onder meer gastro-intestinale bloedingen, longbloeding/hemoptysis, abnormale leverfunctie, darmperforatie en ischemische beroerte. De vaakst voorkomende bijwerkingen (bij ten minste 10% van de patiënten) van elke graad in de RCC- en STS-onderzoeken waren onder meer: diarree, veranderde haarkleur, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve huiduitslag, hypertensie, misselijkheid, hoofdpijn, vermoeidheid, anorexie, braken, dysgeusie, stomatitis, gewichtsverlies, pijn, verhoogde ALAT en verhoogde ASAT. Voor de volledige lijst van bijwerkingen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Verpakking: elke verpakking van Votrient® in polyethyleen flessen met hoge dichtheid (HDPE) met een kindveilige polypropyleen deksel bevat 30 (200 mg) of 60 (400 mg) tabletten. (EU/1/10/628/001, EU/1/10/628/004). Aflevering en vergoeding: Votrient kan worden besteld bij uw groothandel en is per 1 januari 2013 declarabel als ‘add-on’. U.R. en voor de prijs zie G-standaard. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (december 2013). GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (21 januari 2014). Reference 1: Motzer, R.J. et al. Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2013; 369: 722-31.

www.health.gsk.nl/votrient EXP feb 2016 NL/PTV/0002/13(4)

Verlagen kerntemperatuur bij hoofdhuidkoeling De effectiviteit van hoofdhuidkoeling is gerelateerd aan de temperatuur van de hoofdhuid. Deze temperatuur blijkt echter niet alleen afhankelijk van het lokaal koelen, maar ook van de thermische toestand van het lichaam. Een patiënt zou daarom tijdens hoofdhuidkoeling geen verhoogde lichaams­ temperatuur moeten hebben. Deze mag echter ook niet verlaagd zijn in verband met de werkzaamheid van de cytostatica. Dat stellen onderzoekers van TNO Soesterberg en IKNL.  IKNL, 10 september 2014

Tamoxifen-concentratie

®

Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: AG 24084

In haar promotieonderzoek stelt Lobke Bastings dat medische professionals en patiënten veel vaker moeten aansturen op een gesprek over de mogelijkheden om de vruchtbaarheid van meisjes en vrouwen (0-40 jaar) met kanker te behouden. In 2011 werd minder dan 10% van hen hiervoor naar de gynaecoloog verwezen. Bastings: “Wij vinden dat patiënten die worden behandeld met het oog op genezing altijd moeten worden geïnformeerd over de bestaande mogelijkheden. Behalve als ze zelf aangeven dat ze niet zijn geïnteresseerd. Bij een optimale doorverwijzing zou volgens ons 70-80% van de vrouwen onder de 40 bij wie kanker is geconstateerd willen weten wat de mogelijkheden zijn. In Nederland gaat het om 1.600-1.900 meisjes en vrouwen per jaar. Naar verwachting kiest de helft van hen vervolgens ook daadwerkelijk voor een van de beschikbare technieken.” Terugplaatsing van eierstokweefsel is, in tegenstelling tot embryo’s, overigens niet zonder risico. Bastings: “Bij patiënten met leukemie is de kans op een recidief via het eierstokweefsel het grootst. Daarom raden we die optie af bij deze patiënten.” Radboudumc, 23 september 2014

Bij ongeveer een derde van de borstkankerpatiënten is behandeling met tamoxifen niet effectief. Het verschil in effectiviteit kan mogelijk worden verklaard door variatie in de mate van omzetting van tamoxifen naar endoxifen. Daarbij bestaat het vermoeden dat de remming van de tumorgroei sterk toeneemt bij een minimale hoeveelheid endoxifen in het bloed. Nynke Jager toonde aan dat eenzelfde dosering tamoxifen bij verschillende patiënten leidt tot aanzienlijke variatie in de concentratie van de verschillende stoffen. De promovenda ontwikkelde methodes om tamoxifen en metabolieten te bepalen zowel in een buisje bloed, als in bloed afgenomen via een vingerprik door de patiënt zelf. Deze laatste methode blijkt goed overeen te komen met de waarden die worden gemeten na afname van een buisje bloed in het ziekenhuis. UU, 17 september 2014

11

Endometriumkanker

Geen prognostisch effect HER2-status bij intrinsieke borstkankersubtypen

De klinische impact van de biologische heterogeniteit binnen HER2-positieve (HER2+) borstkanker is niet volledig bekend. In de hier beschreven studie evalueerden Aleix Prat en collega’s de moleculaire kenmerken en overleving bij intrinsieke subtypen binnen HER2+ borsttumoren.

Subtypen Data van in totaal 1.744 klinisch HER2en 481 klinisch HER2+ patiënten die niet werden behandeld met trastuzumab werden geïncludeerd. Ten opzichte van HER2- tumoren hadden HER2+ tumoren vaker een HER2-‘enriched’ (HER2E) subtype (47,0 versus 7,1%), minder vaak luminaal subtype A (10,7 versus 39,0%) of ‘basal-like’ subtype (14,1 versus 23,4%) en even vaak een luminaal subtype B (28,2 versus 30,4%). De kans op HER2positiviteit bij HER2E, luminaal subtype B, ‘basal-like’ subtype en luminaal subtype A was 64,6; 20,0; 14,4 en 7,3%.

Gen- en eiwitexpressie Binnen elk subtype werd bij slechts 0,33,9% van de bestudeerde genen en bij 3,5-7,0% van alle geëvalueerde eiwitten of fosfo-eiwitten verschillen in expressie gevonden tussen HER2+ en HER2tumoren. Bij HER2+ tumoren waren HER2 gen- en eiwitexpressie significant hoger in het HER2E- en ‘basal-like’ subtype dan in de luminale subtypen.

1,0

Borstkankerspecifieke overleving (kans)

Wanneer intrinsieke subtypen worden meegenomen in de analyse, wordt nauwelijks effect gezien van klinische HER2-status op gen- of eiwitexpressie, zo blijkt uit een publicatie van Aleix Prat en collega’s in Journal of the National Cancer Institute. Ook lijkt de HER2-status in die context en in de afwezigheid van HER2-gerichte therapie geen prognostische waarde te hebben voor de overleving.

0,8

0,6

Luminaal A/cHER2Luminaal A/cHER2+ Luminaal B/cHER2Luminaal B/cHER2+ Basal-like/cHER2Basal-like/cHER2+ HER2E/cHER2HER2E/cHER2+

0,4

0,2

0,0 0

2

P value < 0,001 4

8

10

Tijd (jaren)

Overleving Wanneer afzonderlijk geëvalueerd, was klinische HER2-positiviteit geassocieerd met een significant slechtere borstkankerspecifieke overleving ten opzichte van HER2negativiteit (HR 1,53, p < 0,001). Wanneer intrinsieke subtypen werden geïncludeerd in de analyse, was het significante effect van klinische HER2-status echter niet langer evident, zie figuur. Deze subtypen gaven onafhankelijke prognostische informatie die verder ging dan die afkomstig van

6

Figuur. Overleving op basis van intrinsieke borstkankersubtypen en klinische HER2-status.

de klinische HER2-status. In geen van de vier subtypen werd een significant effect van klinische HER2-positiviteit gezien voor ziektespecifieke overleving. Zo was er onder patiënten met luminaal subtype A-tumoren geen verschil in overleving tussen patiënten met klinische HER2+ of HER2- status (HR 1,34, p = 0,46) en beide subgroepen hadden een betere overleving dan andere

subgroepen onafhankelijk van klinische HER2-status. Prat A, Carey LA, Adamo B, et al. Molecular features and survival outcomes of the intrinsic subtypes within HER2-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2014 Aug 19;106(8). pii: dju152.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Welke patiënten met type I-endometriumkanker hebben een slechte prognose? Endometriumkanker wordt onderverdeeld in twee types. Type I-endometrium­ kanker ontstaat rond een leeftijd van 60 jaar en heeft een goede prognose. Deze endometrioïde tumoren ontstaan onder invloed van oestrogenen in een achtergrond van hyperplastisch endometriumweefsel. Dit in tegenstelling tot type II-endometriumkanker, wat rond een gemiddelde leeftijd van 70 jaar ontstaat en een slechte prognose heeft. Deze niet-endometrioïde tumoren ontstaan onafhankelijk van oestrogeenstimulatie in atrofisch achtergrondendometrium. Ondanks de doorgaans goede prognose van type I-endometriumkanker, heeft ongeveer 20% een (onverwacht) slechter klinisch beloop. Het proefschrift van Yvette Geels gaat met name over type I-endometriumkanker. Het doel van dit proefschrift was om met histopathologische en moleculaire markers beter te voorspellen welke type I-patiënt een agressief klinisch beloop zal hebben. Histopathologische markers Volgens de huidige richtlijnen wordt invasie in het myometrium uitgedrukt in meer of minder dan 50% van de totale myometriumdikte. De voorspellende waarde van het uitdrukken van myometriuminvasie in meer of minder dan 50% werd verge-

leken met het uitdrukken van de absolute myometriuminvasie in millimeters en met de tumorvrije afstand in millimeters tot de serosa. In een cohort van 335 type I-patiënten had de absolute myometriuminvasie een betere voorspellende waarde voor tumorrecidief dan de andere manieren van

Yvette Geels promoveerde op 19 september 2014 aan de Radboud Universiteit op het proefschrift getiteld: ‘Improved identification of high risk endometrial carcinoma’. Haar promotor was prof. dr. L.F.A.G. Massuger. Copromotores waren dr. J. Bulten, dr. J.M.A. Pijnenborg, dr. M.P.L.M. Snijders. Geels is momenteel in opleiding tot huisarts.

12

meten van myometriuminvasie wanneer een afkappunt van 4 mm werd gebruikt. Deze afkapwaarde moet in toekomstig onderzoek worden gevalideerd. Zoals in de inleidende alinea al werd genoemd past ongeveer 20% van de individuele type I-casus niet helemaal in de klassieke onderverdeling van endometriumkanker in twee groepen. Het achtergrondendometrium van een cohort van 527 patiënten met graad 1 endometrioïde endometriumtumoren werd onderzocht. 17% had atrofisch achtergrondendometrium. Daarnaast was atrofie een onafhankelijke voorspeller van ziektevrije overleving. Het is mogelijk dat deze tumoren met atrofie niet het stapsgewijze model volgen voor de carcinogenese van type I-endometriumkanker. Wellicht ontstaan deze tumoren op een derde manier.

bevindingen geven een aanwijzing dat type III-tumoren een cruciale stap overslaan in het model voor carcinogenese van type I-endometriumkanker.

Moleculaire markers

Conclusies en aanbevelingen

Met de bedoeling meer bewijs te vinden voor dit mogelijke derde type, werd het expressiepatroon van tien immunohistochemische markers en de aanwezigheid van BRAF-, KRAS- en PIK3CA-mutaties in endometrioïde tumoren naast hyperplasie (type I), niet-endometrioïde tumoren (type II) en endometrioïde tumoren naast atrofie (type III) vergeleken. De verwachte verschillen tussen endometrioïde en niet-endometrioïde tumoren werden gevonden: endometrioïde tumoren lieten een hogere expressie van ER en PR zien en een lagere expressie van L1CAM, p53 en MLH1. Bij de vergelijking tussen type I en III liet type III lagere expressie van E-cadherine en nauwelijks KRAS-mutaties zien. KRASmutaties vormen een belangrijke stap bij het ontstaan van type I-kanker. Deze

De aanwezigheid van atrofisch endometrium naast endometrioïde endometriumtumoren geeft een aanwijzing dat deze tumoren een andere carcinogenese hebben dan type I-endometriumkanker. Verminderde expressie van E-cadherine en de afwezigheid van KRAS-mutaties zijn bevindingen die tevens in deze richting wijzen. Daarnaast is atrofisch endometrium een onafhankelijke voorspeller van ziektevrije overleving. Een set van immunohistochemische markers, zoals ER, PR, MIB1, E-cadherine en L1CAM, zou moeten worden gebruikt in de dagelijkse praktijk van diagnostiek en behandeling van endometriumkanker om patiënten te identificeren die risico lopen op een agressief klinisch beloop.

Om meer inzicht te krijgen in markers die positief zijn bij type I-patiënten met gemetastaseerde ziekte werd de expressie van 12 immunohistochemische markers in endometrioïde tumoren beperkt tot de uterus vergeleken met het expressiepatroon in primaire endometrioïde tumoren met metastasen. Alleen ER-expressie was significant lager in de groep met metastasen. Deze bevinding benadrukt dat verlies van ER-expressie een belangrijke voorspeller is van een slechte klinische uitkomst. Een tweede vergelijking in deze studie liet meer expressie van p16 en p21 zien in de metastase vergeleken met de primaire tumor van dezelfde patiënt.

Mw. dr. Y.P. Geels

OKTOBER 2014 • VOL 8 • NR 5

ENITEC

ENITEC: Europese brug tussen lab en kliniek Helga Salvesen, een van de oprichters van de European Network Individualized Treatment in Endometrial Cancer (ENITEC)-groep en momenteel voorzitter en hoogleraar gynaecologische oncologie in Bergen, was recent in Nederland als opponent bij de promotie van Yvette Geels. Corpomotor dr. J.M.A. (Hanny) Pijnenborg: “Door haar aanwezigheid heeft onze onderzoekslijn endometriumcarcinoom in het Radboudumc weer een extra prikkel gekregen. Naast nieuwe impulsen voor lopende projecten, hebben we concrete plannen gemaakt en hiermee de samenwerking verder verstevigd.” “Het translationele onderzoek is momenteel hot. Bij de behandeling van mammacarcinoom wordt al routinematig markeronderzoek gedaan, om de aanvullende behandeling te bepalen. Met endometriumcarcinoom lopen we daar nog een beetje achter”, vertelt Pijnenborg, gynaecologisch-oncoloog in het Gynaecologisch Oncologisch Centrum Zuid

(GOCZ), locatie TweeSteden, Tilburg. Om het translationele onderzoek naar endometriumcarcinoom te verbeteren, is er het Europese consortium ENITEC opgericht. Het endometriumcarcinoom wordt volgens Pijnenborg onderschat. Weliswaar heeft een aanzienlijk deel van deze patiënten een relatief gunstige prognose in vergelijking met bijvoorbeeld mammacarcinoom, maar er is een subgroep met slechte uitkomst. “Momenteel zijn we niet goed in staat om deze hoogrisicotumoren te identificeren. ENITEC slaat door intensieve samenwerking binnen Europa de handen ineen.” Mede gezien de toenemende incidentie van endometriumcarcinoom is extra aandacht gewenst. Deze stijging wordt verklaard door het feit dat dit tumortype vooral bij oudere vrouwen voorkomt. Daarnaast is er een relatie met overgewicht, wat een toenemend gezondheidszorgprobleem vormt en zal leiden tot een verdere stijging van het aantal vrouwen met endometriumcarcinoom.

Europees consortium

Plant-based Eating and cancer incidence Gratis Symposium 20.11.2014

Datum Donderdag 20 november 2014

Programma •

The Epidemiological Perspective for Diet/ Lifestyle and Cancer Prof. Ellen Kampman, Wagenigen

•

Soya and Breast Cancer: Myths, Controversies, and the Facts Prof. Ian Rowland, Emeritus Professor of Human Nutrition, University of Reading

•

The Power of Dietary Intervention For Breast Cancer Patients Dr. Michelle Harvie, Research Dietitian, Genesis Breast Cancer Prevention Centre, University Hospital South - Manches

Locatie Wageningen WUR, Forum Gebouw, zaal C0222, Droevendaalsesteeg 2, 6708 PB Wageningen

Tijdstip 10.30 uur tot 12.15 uur (zaal open vanaf 10.00 uur)

Doelgroep: diëtisten, verpleegkundigen en oncologen Accreditatie is aangevraagd. Symposium in het Engels.

Gratis aanmelden via [email protected]

ENITEC is een Europees samenwerkingsverband van gynaecologen, pathologen en moleculair biologen. Dit consortium maakt onderdeel uit van de European Society of Gynecological Oncology (ESGO) en is opgericht vanuit Leuven (België), Bergen (Noorwegen) en Barcelona (Spanje). “Dit netwerk is bedoeld om binnen Europa de samenwerkingsverbanden op onderzoeksgebied te optimaliseren, zodat we met zijn allen verder komen in onze kennis over het endometriumcarcinoom en de vertaalslag kunnen maken van onze bevindingen met tumormarkers op het lab naar de dagelijkse patiëntenzorg”, zo vat Pijnenborg de doelstellingen van ENITEC samen. Het primaire doel van ENITEC is om patiënten met hoogrisico endometriumcarcinoom te kunnen herkennen. De volgende stap is de vertaling naar de behandeling met een doelgerichte therapie. Op dit moment zijn er doelgerichte middelen beschikbaar, die in studieverband worden onderzocht op hun effectiviteit bij endometriumcarcinoom.

Medisch oncologen Binnen ENITEC zijn (nog) geen medisch oncologen betrokken. Zij zouden een goede aanvulling zijn, vindt de Tilburgse gynaecologe. “We zitten nu nog in de fase om te bepalen wie die hoogrisicopatiënten zijn. Daarna volgt de stap om doelgerichte therapie te geven. Daarbij lijkt betrokkenheid van medisch oncologen noodzakelijk. Overigens is ENITEC een onderdeel is van de ESGO, waarin ook medisch oncologen zitting hebben.” Pijnenborg maakt hierbij de link naar mammacarcinoom: “Daarbij is het zoals bekend heel gebruikelijk om de tumor te karakteriseren op een aantal aspecten, om op basis daarvan de adjuvante therapie te bepalen. Bij endometriumcarcinoom gebeurt dat nog helemaal niet. Er lijkt nog te weinig bewustwording onder medisch oncologen dat een subgroep van endometriumcarcinomen een agressief beloop kent.” Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist

Alpro Foundation is a non-profit organisation promoting scientific research in the field of plant-based nutrition and sustainability. More info on www.alprofoundation.org

13

Keuzehulp mammacarcinoom

Korte berichten HER2-specifieke nanobodies Marta Kijanka beschrijft in haar proefschrift een verbeterde methode voor optische detectie van borsttumoren met behulp van HER2-specifieke nanobodies. Deze nanobodies visualiseren borsttumoren 20 keer sneller ten opzichte van conventionele antilichamen. Tevens zorgt een combinatie van verschillende nanobodies voor een hoger contrast. Ook voor therapeutische doeleinden zijn twee verschillende methodes getest. Bij de eerste methode werd door nano­bodies gerichte fotodynamische therapie toegepast, wat resulteerde in HER2afhankelijke celtoxiciteit, ook bij trastuzumab-resistente tumorcellen. Bij de tweede methode werden nanopartikels bedekt met nanobodies geladen met toxisch RNase. Deze methode leidde tot celdood van HER2-positieve cellen terwijl HER2-negatieve cellen niet werden beïnvloed. UU, 15 september 2014

Keuzehulp uitgezaaide borstkanker: voor patiënt én behandelaar Shared decision making is ‘hot’; patiënten vragen (steeds) meer informatie over alle aspecten van hun ziekte voor een volledig beeld van de (behandel) mogelijkheden. De Keuzehulp uitgezaaide borstkanker biedt patiënten deze informatie en geeft zowel voor- als tegenargumenten bij de verschillende behandelopties. Internist-oncologen dr. P. de Jong en dr. M. Agterof zijn nauw betrokken bij de ontwikkeling van de Keuzehulp. Beiden ondersteunen het belang van de ‘shared decision making’ binnen de oncologie: “Het samen met de patiënt tot een goede beslissing en behandeling komen is belangrijk om voor de individuele patiënt de best passende behandeling te kiezen. Dat geldt

Die individuele aspecten moet je allemaal meenemen. Het vertrouwen dat de patiënt in de behandeling heeft komt de therapietrouw immers ten goede.”

Ontwikkeling Keuzehulp Het St. Antonius Ziekenhuis onderzocht reeds de mogelijkheden van shared decision making (“niet specifiek voor oncologie”)

Het vertrouwen dat de patiënt in de behandeling heeft komt de therapietrouw ten goede

Oudere patiënten met CRC De richtlijn Colorectaal Carcinoom is al enige tijd online, maar de werkgroep is van mening dat de oudere patiënt extra aandacht verdient. In een evidencebased hoofdstuk over deze specifieke doelgroep heeft de richtlijnwerkgroep onder meer aandacht besteed aan de volgende uitgangs­ v ragen: Is er een groep oudere patiënten te onderscheiden met niet-gemeta­ staseerd colon­c arcinoom, die geen baat heeft bij adjuvante chemotherapie na chirurgie? Is er een groep ouderen met niet-­gemetastaseerd primair rectum­ carcinoom, die geen baat heeft bij radiotherapie na afloop van of voorafgaand aan chirurgische behandeling? De richtlijnwerkgroep nodigt u uit om de concepttekst van commentaar te voorzien. Dat kan via de IKNL-website. IKNL, 8 september 2014

zeker binnen de oncologie en voor mammacarcinoom in het bijzonder waar vaak vele behandelopties beschikbaar zijn. Je moet je daarbij afvragen wat voor de patiënt belangrijk is: niet kaal worden, geen tabletten kunnen of willen slikken of juist niet elke week naar het ziekenhuis voor een infuus.

en de Keuzehulp uitgezaaide borstkanker past naadloos in deze benadering. AstraZeneca bood financiële ondersteuning en in vijf ‘brainstormsessies’ kregen opzet en inhoud vorm. De inbreng hiervoor was afkomstig van specialisten, een specialistisch verpleegkundige van het St. Antonius

Ziekenhuis, patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom en hun partners en een deskundige van de BVN. Wat De Jong en Agterof tijdens de ontwikkeling van de inhoud van de Keuzehulp opviel, waren de prioriteiten die tussen behandelaar en patiënt soms aanzienlijk verschilden. Patiënten wilden naast informatie over de medische behandeling ook informatie over ondersteunende behandelingsmogelijk­ heden. Deze wensen zijn in de Keuzehulp opgenomen.

Verhelderen en verduidelijken De Keuzehulp moet in de eerste plaats vooral verhelderen en verduidelijken. “Patiënten krijgen zo ontzettend veel informatie tijdens een eerste gesprek. Natuurlijk duizelt het ze, naast de vervelende boodschap die ze net hebben gekregen. Dan pakken we de Keuzehulp er bij en geven deze na afloop mee naar huis in de hoop dat een en ander bij het tweede gesprek inzichtelijker is geworden. Je moet het zien als een leidraad, een naslagwerkje. Het legt uit wat er mogelijk is en kan dus helpen bij het maken van keuzes voor of tegen een bepaalde behandeling. Soms is de keuzemogelijkheid beperkt, maar ook dan kan de Keuzehulp hopelijk verduidelijken waarom dit zo is. Voor ons als behandelaars en behandelteam is het prettig dat we hiermee

Vectibix® - panitumumab – verkorte productinformatie. Samenstelling: 20 mg panitumumab per ml concentraat voor oplossing voor infusie. Afleveringsvorm: Verpakking van 1 flacon met 5 ml (100 mg) of 20 ml (400 mg). Farmacotherapeutische groep: Antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01XC08. Indicaties: Voor de behandeling van volwassen patiënten met wild-type RAS gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC): • in de eerstelijn in combinatie met FOLFOX • in de tweede lijn in combinatie met FOLFIRI bij patiënten die in de eerste lijn fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie hebben ontvangen (zonder irinotecan) • als monotherapie na falen van fluoropyrimidine-, oxaliplatine- en irinotecanbevattende chemotherapieregimes. Bewijs van de wild-type RAS-status (KRAS en NRAS) is vereist voordat behandeling met Vectibix wordt aangevangen. De mutatiestatus moet door een ervaren laboratorium worden bepaald met gevalideerde testmethoden voor de detectie van KRAS- (exons 2, 3 en 4) en NRAS- (exons 2, 3 en 4) mutaties. Contra-indicaties: Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige of levensbedreigende overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met interstitiële pneumonitis of pulmonale fibrose. De combinatie van Vectibix en oxaliplatine-bevattende chemotherapie bij patiënten met mCRC met gemuteerd RAS of bij wie de RAS-status van de mCRC niet bekend is. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Dermatologische reacties en weke delen toxiciteit: Als een patiënt dermatologische reacties graad 3 (CTCAE v 4.0) of hoger ontwikkelt, of wanneer deze als ondraaglijk worden ervaren, wordt een dosisaanpassing aanbevolen. Zeldzame gevallen van Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Vectibix in de post-marketing setting. Onthoud of staak de behandeling met Vectibix in het geval van dermatologische of weke delen toxiciteit geassocieerd met ernstige of levensbedreigende inflammatoire of infectieuze complicaties. Pulmonale complicaties: In geval van acuut ontstaan of verergering van pulmonale symptomen dient de Vectibix behandeling te worden onderbroken en dienen de symptomen onmiddellijk te worden onderzocht. Wanneer ILD wordt waargenomen, dient de Vectibix-toediening permanent te worden beëindigd en dient de patiënt adequaat te worden behandeld. Bij patiënten met interstitiële pneumonitis of pulmonale fibrose in de voorgeschiedenis, moeten de voordelen van behandeling met panitumumab zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico op pulmonale complicaties. Elektrolytstoornissen: Bij sommige patiënten zijn progressief dalende serummagnesiumspiegels waargenomen, wat leidde tot ernstige hypomagnesiëmie (graad 4). Patiënten dienen periodiek te worden gecontroleerd op hypomagnesiëmie en hiermee gepaard gaande hypocalciëmie voordat de behandeling met Vectibix wordt gestart en daarna periodiek tot 8 weken na het voltooien van de behandeling. Waar nodig is repletie van magnesium en andere elektrolyten aanbevolen. Infusiegerelateerde reacties: Infusiegerelateerde reacties (voorkomend binnen 24 uur na een infusie) zijn gerapporteerd. In de post-marketing setting zijn ernstige infusiegerelateerde reacties gemeld waaronder zeldzame post-marketing meldingen met een fatale afloop. Er zijn overgevoeligheidsreacties gerapporteerd die meer dan 24 uur na infusie optraden. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de mogelijkheid van het ontstaan van een late reactie. Vectibix dient permanent gestaakt te worden wanneer tijdens of na infusie een ernstige of levensbedreigende reactie optreedt. Acuut nierfalen is waargenomen bij patiënten die ernstige diarree en dehydratie ontwikkelden. Patiënten die ernstige diarree ervaren, dienen te worden geïnstrueerd om met spoed een arts of verpleegkundige te raadplegen. Andere voorzorgsmaatregelen: Vectibix dient niet in combinatie met IFL of bevacizumab-bevattende regimes te worden toegediend. In een aantal zeldzame gevallen in de postmarketing setting zijn ernstige gevallen van keratitis en keratitis ulcerosa gerapporteerd. Patiënten met tekenen en symptomen die duiden op keratitis, dienen onmiddellijk te worden doorverwezen naar een oogarts. Staak of onderbreek de behandeling indien de diagnose keratitis ulcerosa gesteld wordt. Bij patiënten met een ECOG-performance status van 2 is geen positieve baten-risicoverhouding gedocumenteerd voor de behandeling van mCRC met Vectibix in combinatie met chemotherapie. Er zijn geen verschillen in veiligheid en werkzaamheid vastgesteld bij oudere patiënten (> 65 jaar) die behandeld werden met Vectibix monotherapie. Er is echter een toegenomen aantal ernstige bijwerkingen gerapporteerd in oudere patiënten die werden behandeld met Vectibix in combinatie met FOLFIRI of FOLFOX chemotherapie ten opzichte van chemotherapie alleen. Bijwerkingen: Zeer vaak: anemie, conjunctivitis, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, stomatitis, obstipatie, vermoeidheid, pyrexie, asthenie, slijmvliesontsteking, perifeer oedeem, paronychia, gewichtsverlies, hypokaliëmie, anorexie, hypomagnesiëmie, rugpijn, slapeloosheid, dyspneu, hoesten, acneïforme dermatitis, huiduitslag, erytheem, pruritus, droge huid, huidkloven, acne, alopecia. Vaak: leukopenie, tachycardie, blefaritis, groei van de oogwimpers, verhoogde traanafscheiding, oculaire hyperemie, droge ogen, oogpruritus, oogirritatie, rectale bloeding, droge mond, dyspepsie, afteuze stomatitis, cheilitis, gastro-oesofageale refluxziekte, pijn op de borst, pijn, koude rillingen, overgevoeligheid, pustulaire huiduitslag, cellulitis, folliculitis, gelokaliseerde infectie, verlaagde magnesium-waarden in het bloed, hypocalciëmie, dehydratie, hyperglykemie, hypofosfatemie, pijn in de extremiteiten, hoofdpijn, duizeligheid, angstgevoelens, longembolie, bloedneus, hand-voet syndroom, huidzweer, wondkorsten, hypertrichose, onychoclasis, nagelaandoening, diep-veneuze trombose, hypotensie, hypertensie, blozen. Soms: cyanose, ooglidirritatie, keratitis, gebarsten lippen, infusiegerelateerde reacties, ooginfectie, ooglidinfectie, bronchospasme, droge neus, angio-oedeem, hirsutisme, ingegroeide nagel, onycholyse. Zelden: keratitis ulcerosa, anafylactische reactie, huidnecrose, Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse. Niet bekende frequentie: interstitiële longziekte. Aflevering en vergoeding: U.R. Vectibix is een intramuraal geneesmiddel. Voor prijzen zie Z-index. Gebaseerd op SmPC april 2014/ PMO-NLD-AMG-624-2014-June-NP. Amgen B.V., Minervum 7061, 4817 ZK te Breda, tel. 076-5732500. Zie voor meer informatie de geregistreerde productinformatie. Deze productinformatie wordt regelmatig aangepast. Voor de meest recente versie van de productinformatie verwijzen wij u daarom naar onze website www.amgen.nl.  Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Alle vermoedelijke bijwerkingen dienen te worden gemeld.

Referenties:

1. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med. 2013;369:1023-1034 2. Vectibix SPC april 2014 3. Landelijke richtlijn gastroenterologie, colorectaal carcinoom. 2014-04-16. www.oncoline.nl

Komt een poliep bij de dokter Ter gelegenheid van haar benoeming tot hoogleraar Gastro-Intestinale Oncologie vond op 12 september de oratie plaats van Evelien Dekker, getiteld: ‘Komt een poliep bij de dokter’. Het tijdig verwijderen van poliepen kan darmkanker voorkomen. Een coloscopie is echter een invasief onderzoek waarvoor de indicatie goed moet worden gesteld. Dekker stelt dat verbetering van de in het bevolkingsonderzoek gebruikte selectiemethode zeker mogelijk is en verder moet worden onderzocht. Meer kennis over risicostratificatie, maar ook over wat de ene poliep drijft om zich tot kanker te ontwikkelen en de andere niet, zal grote implicaties hebben voor de dagelijkse praktijk. Dit klinische en translationele onderzoek zal tot in de spreekkamer reiken, waar samen met de patiënt een goed-geïnformeerde keuze voor behandeling moet worden gemaakt, aldus Dekker. AMC, 12 september 2014

Verkorte productinformatie Xtandi™ 40 mg zachte capsules Samenstelling: Elke capsule bevat 40 mg enzalutamide. Therapeutische indicatie: behandeling van volwassen mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij wie de ziekte progressief was tijdens of na behandeling met docetaxel. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosis is 160 mg enzalutamide (vier capsules van 40 mg) als eenmaal daagse orale dosis met of zonder voedsel. Bij een ≥ Gr 3 toxiciteit of onverdraaglijke bijwerking, dient de behandeling gedurende één week gestopt te worden of tot symptomen verbeteren tot ≤ graad 2. Voorzichtigheid is geboden bij matige leverinsufficiëntie en gebruik is niet aanbevolen bij ernstige leverinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor enzalutamide of één van de hulpstoffen; vrouwen die zwanger zijn of kunnen worden. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van insulten of andere predisponerende factoren. Tevens kan het risico op insulten groter zijn bij gelijktijdig gebruik van insultdrempel verlagende geneesmiddelen. Xtandi is een krachtige enzyminductor en kan leiden tot verlies van werkzaamheid van geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 of UGT1A1. Een evaluatie van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen dient uitgevoerd te worden bij de start van behandeling. Gelijktijdig gebruik dient over het algemeen vermeden te worden als het therapeutische effect van deze geneesmiddelen van groot belang is voor de patiënt en dosisaanpassingen niet makkelijk uitgevoerd kunnen worden op basis van monitoring van werkzaamheid of plasma concentraties. Bij gelijktijdig gebruik dienen patiënten beoordeeld te worden op het mogelijke verlies van farmacologische effecten (of toename van de effecten in gevallen waarbij actieve metabolieten worden gevormd) tijdens de eerste maand van behandeling met Xtandi. Indien nodig dient een dosisaanpassing overwogen te worden. Effecten op enzymen kunnen gedurende één maand of langer na het stoppen met Xtandi aanhouden. Een geleidelijke dosisverlaging van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel kan noodzakelijk zijn wanneer er wordt gestopt met de Xtandi behandeling. Gelijktijdige toediening met warfarine en coumarine-achtige anticoagulantia dient te worden vermeden en bij gelijktijdige toediening met een door CYP2C9 gemetaboliseerde anticoagulans dient extra INR

14240-XTA - SmPC-Lareb-192x54 JULI 2014.indd 1

▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring.

monitoring te worden uitgevoerd. Er dient rekening gehouden te worden met het feit dat in de klinische studie geen patiënten ingesloten werden met een recent MI (in de voorgaande 6 maanden) of onstabiele angina (in de voorgaande 3 maanden), hartfalen klasse III of IV van de NYHA behalve bij een LVEF ≥ 45%, een lange QT, een QTcF > 470 ms, bradycardie of ongecontroleerde hypertensie. De veiligheid en werkzaamheid van Xtandi in combinatie met chemotherapie zijn niet vastgesteld. Patiënten met fructose-intolerantie dienen Xtandi niet te gebruiken. Interacties: Gelijktijdige toediening met sterke CYP2C8 remmers dient vermeden te worden. Indien niet mogelijk dient de dosering Xtandi in combinatie met remmers verlaagd te worden naar 80 mg. Naast verwachte interactie met geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 of UGT1A1, kunnen P-gp, MRP2, BCRP en OAT1B1 ook geïnduceerd worden. Geneesmiddelen met een nauw therapeutisch bereik die substraten zijn voor P-gp dienen met voorzichtigheid gelijktijdig gebruikt te worden. Bijwerkingen: zeer vaak (≥ 1/10) hoofdpijn, opvliegers; vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) neutropenie, visuele hallucinaties, angst, cognitieve aandoeningen, geheugenstoornissen, hypertensie, droge huid, pruritus, fracturen, vallen; soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100) leukopenie, insult, amnesie, stoornis van aandacht. Aard en inhoud van de verpakking: Een kartonnen etui met daarin blisterverpakkingen met 28 zachte capsules. Elke doos bevat 4 etuis (112 zachte capsules). Afleverstatus: UR. Volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij: Astellas Pharma B.V. Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden. Telefoonnummer: 071-5455854 Fax: 0715455850. Datum: SmPC 21 juni 2013. Referenties: 1. Scher HI et al., NEJM 2012; 367(13):1187-97; 2. SmPC Xtandi, juni 2013. 14-XTA-024. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (www.lareb.nl).

16-07-14 17:30

Xofigo® 1000 kBq/ml oplossing voor injectie Samenstelling: Werkzame stof: radium Ra-223 dichloride (radium-223 dichloride, 1000 kBq/ml, op de referentiedatum overeenkomend met 0,53 ng radium-223). Elke injectieflacon bevat 6 ml oplossing (op de referentiedatum 6,0 MBq radium-223 dichloride). Hulpstoffen: Water voor injecties, natriumcitraat, natriumchloride, zoutzuur verdund. Indicatie: Behandeling van volwassenen met castratieresistent prostaatcarcinoom, symptomatische botmetastasen en geen bekende viscerale metastasen. Xofigo dient alleen te worden toegediend door personen die bevoegd zijn om met radioactieve geneesmiddelen te werken binnen een hiertoe aangewezen klinische setting. Contra-indicaties: Er zijn geen contra-indicaties bekend. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Beenmergsuppressie, met name trombocytopenie, neutropenie, leukopenie en pancytopenie, is gemeld. Hematologische evaluatie van patiënten moet uitgevoerd worden bij aanvang van de behandeling en vóór elke volgende dosis. Indien er binnen 6 weken na de laatste toediening van Xofigo geen herstel van het absolute aantal neutrofielen (ANC) en de hemoglobine is opgetreden, ondanks het ontvangen van standaard zorg, mag de behandeling met Xofigo alleen worden voortgezet na een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met tekenen van verminderde beenmergreserve, bijv. na een eerdere cytotoxische chemotherapie en/of radiotherapie (EBRT, external beam radiation therapy) of patiënten met gevorderde diffuse infiltratie van het bot (EOD4; ‘superscan’), aangezien er een verhoogde incidentie van hematologische bijwerkingen zoals neutropenie en trombocytopenie is waargenomen. Beperkte beschikbare gegevens geven aan dat patiënten die chemotherapie krijgen nadat ze met Xofigo zijn behandeld, een vergelijkbaar hematologisch profiel hadden vergeleken met patiënten die chemotherapie kregen na placebo. Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa: omdat Xofigo via de feces wordt uitgescheiden, kan straling leiden tot een verergering van acute inflammatoire darmziekten. Daarom dient Xofigo alleen te worden toegediend na zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s bij deze patiënten. Bij patiënten met onbehandelde, dreigende of al aanwezige ruggenmergcompressie dient behandeling met standaardzorg volgens klinische indicatie te worden voltooid voordat de behandeling met Xofigo wordt gestart of hervat. Bij patiënten met botfracturen dienen de fracturen orthopedisch te worden gestabiliseerd voordat de behandeling met Xofigo wordt gestart of hervat. Bij patiënten die behandeld werden met bisfosfonaten en Xofigo kan een verhoogd risico op de ontwikkeling van osteonecrose van de kaak (ONJ) niet uitgesloten worden. In de fase III-studie zijn gevallen van ONJ gemeld bij 0,67% van de patiënten (4/600) in de Xofigo-arm in vergelijking met 0,33% van de patiënten (1/301) in de placeboarm. Alle patiënten met ONJ waren echter eerder of gelijktijdig aan bisfosfonaten blootgesteld en hadden eerder chemotherapie gehad. Xofigo draagt bij aan de totale cumulatieve hoeveelheid straling waaraan patiënten op de lange termijn worden blootgesteld en kan dan ook gepaard gaan met een verhoogd risico op kanker en erfelijke defecten. Er zijn geen gevallen gemeld van Xofigo-geïnduceerde kanker in de klinische studies met een follow-upperiode tot en met drie jaar. Afhankelijk van het toegediende volume kan dit geneesmiddel tot maximaal 2,35 mmol (54 mg) natrium per dosis bevatten. Bijwerkingen: Zeer vaak: trombocytopenie, diarree, braken, misselijkheid; Vaak: neutropenie, pancytopenie, leukopenie, injectieplaatsreacties; Soms: lymfopenie. Handelsvorm: Injectieflacon met 6 ml oplossing voor injectie. Nummer van de vergunning: EU/1/13/873/001. Vergunninghouder: Bayer Pharma AG, 13342 Berlijn, Duitsland. Verdere informatie beschikbaar bij: Bayer B.V., Energieweg 1, 3641 RT Mijdrecht, tel. 0297 280 666. Afleveringstatus: U.R. Datum goedkeuring/herziening van de SmPC: november 2013. Versie: november 2013. Uitgebreide informatie (SmPC) is op aanvraag beschikbaar. Referenties 1. SmPC Xofigo® (radium Ra-223 dichloride), 2013. 2. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-223.

radium Ra 223 dichloride 1406-NL323 Xofigo Bijsluiter_ONI regulier_192x54.indd 1

14

19-06-14 15:37

OKTOBER 2014 • VOL 8 • NR 5

Keuzehulp mammacarcinoom

Over de Keuzehulp uitgezaaide borstkanker • Bedoeld voor vrouwen met de diagnose gemetastaseerd mammacarcinoom • Geeft op heldere wijze accurate en neutrale informatie over behandel- en keuze­ mogelijkheden, bijwerkingen en contra-indicaties • Van de beschikbare behandelopties worden zowel voor- als tegenargumenten gegeven • De Keuzehulp biedt ondersteuning aan patiënten bij het gesprek met de behandelaars, maar ook aan het behandelteam dat met de Keuzehulp de patiënt optimaal kan informeren, ook buiten de spreekkamer • De definitieve versie van de Keuzehulp wordt na afronding van de pilot in het St. Antonius Ziekenhuis dit najaar vastgesteld en kan dan in alle Nederlandse zieken­huizen worden gebruikt • Kijk op www.bvn.nl en www.antoniusziekenhuis.nl voor meer informatie

helder kunnen aangeven wat er wel en niet kan. Uiteindelijk hopen we dat patiënten zo gemotiveerd mogelijk de behandeling ingaan omdat ze het gevoel hebben de juiste beslissing te hebben genomen.”

Pilot

Internist-oncologen dr. P. de Jong en dr. M. Agterof, St. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein

d p! oa p nl is a ow at D gr de

Oncology News International voor tablet en smartphone

Momenteel loopt in het St. Antonius Ziekenhuis een pilot met de Keuzehulp waarbij wordt gekeken of de huidige versie in de praktijk naar behoren werkt of dat er wellicht (kleine) wijzigingen of aanvullingen nodig zijn. De Jong en Agterof hopen de komende tijd 10 tot 15 patiënten de Keuzehulp te kunnen aanbieden. De uitkomsten van de pilot zullen met vier oncologen worden besproken waarna er al

Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist

Gardasil® goedgekeurd in Europa voor de preventie van anale kanker Sanofi Pasteur MSD heeft bekendgemaakt dat de Europese Commissie een handelsvergunning heeft verleend voor het gebruik van Gardasil® voor de preventie van premaligne anale laesies en vormen van anale kanker als gevolg van oncogene HPV-typen bij zowel mannen als vrouwen.

U bent al gewend Oncology News International (ONI) als krant te ontvangen. Vanaf nu kunt u tevens de meest recente maar ook eerder verschenen edities via de ONI-app lezen. Sla de belangrijkste publicaties op in uw ‘Favorieten’, zodat ze ook ‘off line’ beschikbaar zijn. De ONI-app bevat tevens live stream interviews’, (links naar) wetenschappelijke publicaties en richtlijnen en een uitgebreide Congresagenda met directe links naar betreffende websites.

Gardasil® is al toegestaan voor de preventie van baarmoederhalskanker en premaligne genitale laesies als gevolg van HPV-typen 6, 11, 16 en 18 bij vrouwen vanaf 9 jaar. Ook is het goedgekeurd voor de preventie van genitale wratten bij zowel mannen als vrouwen. De nieuwe indicatie vormt een erkenning van de eigenschappen van Gardasil®, dat zich richt op de HPV-typen 16 en 18 die veruit de meeste vormen van anale kanker veroorzaken. De incidentie hiervan is – zowel bij mannen als vrouwen – de afgelopen decennia voortdurend gestegen.

De ONI-app is gratis beschikbaar. HPV-vaccin De werkzaamheid van het quadrivalente HPV-vaccin tegen anale intra-epitheliale neoplasie (AIN) en anale kanker is geëvalueerd in een patiëntengroep van 598 mannen die (ook) seks hebben met mannen in de leeftijd van 16 tot 26 jaar. Zij kregen de drie vaccinaties binnen een jaar na inclusie toegediend en waren voorafgaand aan de studie niet blootgesteld aan de HPV-typen 6, 11, 16 en 18. Ze bleven vrij van infectie met deze vier HPV-typen tot één maand na toediening van de laatste dosis van het

Download de ONI-app met behulp van de QR-code of rechtreeks via de App Store (Apple) of Google Play (Android). Er is eenmalig een BIG-registratie nodig.

10789_ad_scanapp_oni_126x175,5_12.indd 1

dan niet aanpassingen zullen volgen. Ook zullen de ervaringen uit de pilot te zijner tijd op de website van oncologiecentrum van het St. Antonius Ziekenhuis gepubliceerd worden. In oktober – al sinds jaar en dag ‘Borstkankermaand’ – hopen De Jong en Agterof de Keuzehulp definitief te hebben. “Een mooi moment voor dit initiatief. We zouden de Keuzehulp dan niet alleen op papier maar ook digitaal willen aanbieden. Uiteindelijk is het doel om de Keuzehulp aan andere ziekenhuizen ter beschikking te stellen zodat zij er eveneens gebruik van kunnen maken.”

vaccin. Gardasil® verlaagde de incidentie van AIN II/III als gevolg van HPV-typen 6, 11, 16 en 18 met 74,9% (95% -BI: 8,8-95,4). Voor AIN II/III als gevolg van de twee oncogene HPV-typen 16 en 18 was dat 86,6% (95% -BI: 0,0-99,7). De extrapolatie van de werkzaamheid naar gezonde vrouwen en heteroseksuele mannen is erkend door het CHMP.

HPV-vaccinatieprogramma voor meisjes én jongens? Het beschikbaar komen van een vaccin dat ook bij mannen bewezen effectief is, maakt de vraag opportuun wat er met de vaccinatieprogramma’s moet gebeuren. In diverse landen binnen en buiten Europa zijn inmiddels HPV-vaccinatieprogramma’s van start gegaan waarbij zowel jongens als meisjes worden ingeënt. Meer informatie over de Europese vaccinatieprogramma’s is te vinden op: www.ecdc.europa.eu. Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist Dit bericht is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Sanofi Pasteur MSD

28-10-14 08:24

15

Voeden of vasten

Voldoende voeden of juist vasten bij behandeling?

Nieuwe studies naar rol van voeding bij chemotherapie Twee klinische studies rond eenzelfde thema, maar met totaal andere uitgangspunten. Moet men er op toezien dat kankerpatiënten rond de chemotherapie voldoende voeding (met name eiwitten) binnenkrijgen om hun conditie op peil te houden en zo de behandeling beter te doorstaan? Of heeft chemotherapie juist minder bijwerkingen en meer anti-tumoreffect als patiënten voor en tijdens die therapie een karig (vooral eiwit-arm) dieet volgen? Diëtist-onderzoeker dr. Marian de van der Schueren is coördinator van een onlangs vanuit het VUmc gestart onderzoek naar het effect van individuele voedingsadviezen (NUTritional counselling) op spiermassa en behandeluitkomst bij patiënten met gemetastaseerde COLOrectaal carcinoom: de COLONUT-studie. “De vraagstelling is of een beter voedingspatroon en meer beweging een positief effect hebben bij palliatieve chemotherapie, maar onze boodschap is breder dan deze patiëntengroep: uiteindelijk gaat het om de vraag of kankerpatiënten die door spiermassaverlies en ondervoeding veel kwetsbaarder zijn geworden en een grotere kans hebben op complicaties geholpen kunnen worden door hen met een gerichte voedingsinterventie in conditie te brengen of te houden.

Verborgen cachexie Uit veel onderzoek blijkt dat zodra mensen gaan interen op hun spiermassa, het aantal complicaties na chirurgie, chemotherapie en radiotherapie toeneemt: men ziet verminderde therapietolerantie, meer toxiciteit, slechtere wondgenezing en langere ziekenhuisopnamen. De tumor kan, bijvoorbeeld door obstructie, de voedselopname op een directe manier verhinderen of een katabole toestand induceren, cachexie, waarbij patiënten hun eigen spiereiwitten afbreken. De van der Schueren: “Extra voeding is cruciaal om voldoende conditie te behouden om de behandeling te

kunnen doorstaan. Timing is belangrijk: als patiënten eenmaal evident cachectisch zijn draagt voedingsinterventie minder bij. Een gerichte voedingsinterventie lijkt het meest zinvol in het stadium voordat chachexie ontstaat, zodra sprake is van verminderde eetlust en gewichtsverlies. Het standpunt dat patiënten daarbij extra veel moeten eten is allang verlaten; het gaat er om voldoende binnen te krijgen. Bij patiënten met darmkanker is voedingsproblematiek zelfs in een verdergevorderd stadium meestal nog niet zichtbaar, maar recent eigen onderzoek met CT-scans wijst uit dat ruim de helft van deze groep al een aanzienlijk deel van de eigen spiermassa had afgebroken. Uit grootschalig Canadees onderzoek bleek bovendien dat patiënten die veel spiermassa hadden verloren meer complicaties van de chemotherapie ondervonden en sneller overleden – hoe minder de spiermassa, hoe problematischer de bijwerkingen.”

niet veel voedingsklachten, zijn soms zelfs net iets te zwaar. We randomiseren tussen voedingsinterventie met beweegadvies versus standaardzorg. Veel mensen zijn niet gewend bij het ontbijt eiwitten tot zich te nemen, dus we adviseren yoghurt, kwark, een eitje, dubbel kaasbeleg. Bij de warme maaltijd eten mensen vaak weer teveel eiwit, dus we schuiven wat met componenten. Ze registreren nauwkeurig wat ze eten. Bovendien draagt men overdag op

komstmaten als spierkracht, spiermassa, bewegingsactiviteit, fysiek functioneren en kwaliteit van leven. Deze maten worden gekoppeld aan de dosis chemotherapie, mate van bijwerkingen en overleving.

Uitgekiend karig dieet Een concept dat haaks lijkt te staan op dat van de COLONUT-studie wordt geëxploreerd in de vanuit het LUMC geïnitieerde DIRECT-studie: DIeet REstrictie

Het is natuurlijk ook een heel nieuw paradigma en in zekere zin contra-intuïtief

het lichaam een apparaatje waarmee horizontale en verticale bewegingen worden geregistreerd. Meer spiereiwit resulteert in meer beweging, wat weer de spieropbouw versterkt.” De studie mikt op 110 participanten en tot nu toe zijn er zes geïncludeerd. Primair eindpunt is het skeletspieroppervlak gemeten op diagnostische CT-scans (bij aanvang van chemotherapie en na circa acht weken). Verder onderzoekt men uit-

als een toevoeging bij ChemoTherapie voor borstkanker. Coördinatoren zijn internist-oncoloog dr. Judith Kroep en arts-­ onderzoeker Stefanie Groot. Ook internist-endocrinoloog prof. Hanno Pijl is nauw bij deze fase II/III-studie betrokken: “Wij zijn geïnspireerd door het baan­ brekende werk van de Amerikaanse cellulaire gerontoloog Valter Longo. Vanuit onderzoek naar effecten van calorische restrictie op levensduur onderzocht hij of

Voldoende eiwit en bewegen Aanvankelijk wilde De van der Schueren zich beperken tot darmkankerpatiënten met een overduidelijk risico op ondervoeding. “Maar nu de ervaring heeft geleerd dat bij ruim de helft van alle darmkankerpatiënten al sprake is van spiermassaverlies – zonder dat dit direct zichtbaar is aan de buitenkant – includeren we iedereen die in aanmerking komt voor palliatieve chemotherapie. De meeste patiënten hebben

NIEUW: XOFIGO BIJ DE BEHANDELING VAN mCRPC ®

voor volwassenen met castratieresistent prostaatcarcinoom, symptomatische botmetastasen en geen bekende viscerale metastasen.1

§Ten opzichte van placebo. Zie voor referenties en productinformatie elders in dit blad. L.NL.SM.02.2014.0601

Dr. M.A.E. de van der Schueren, diëtist-onderzoeker VUmc 1406-NL323 Xofigo Advertentie_ONI regulier_284x193,5.indd 1

16

OKTOBER 2014 • VOL 8 • NR 5

Voeden of vasten

vasten de groei en behandeling van kanker zou kunnen beïnvloeden. Bij muizen testte hij een breed scala aan tumoren en ontdekte dat zowel chemotherapie als bestraling minder bijwerkingen gaven en een grotere anti-tumorrespons.” Kroep: “Longo bedacht en valideerde ook het dieet dat we in DIRECT testen: Chemolieve™ bleek preklinisch even effectief als kortdurend vasten. Net als vasten zou het normale lichaamscellen in een stressbestendige toestand brengen: zowel proliferatie als chemosensitiviteit nemen af. Kankercellen kunnen echter niet naar die stressbestendige modus overgaan: de delingsactiviteit van tumorcellen blijft onaangedaan, waardoor het anti-tumor­ effect van cytostatica gehandhaafd blijft. Omdat de kankercellen nu bovendien nutriënten te kort komen, raakt het metabolisme verstoord en die cellulaire stress kan de apoptose bespoedigen. Men heeft dit concept vervolgens getest in een niet-gerandomiseerde studie bij tien patiënten met diverse tumorsoorten en vormen van chemotherapie en op basis van het bemoedigende resultaat werd in Los Angeles een gerandomiseerde studie opgezet. Ook in Genua is een dergelijk onderzoek begonnen, bij ouderen met borstkanker, en zelf hebben we nu dankzij een PinkRibbonsubsidie de mogelijkheid tot een gerandomiseerde studie bij 250 borstkankerpatiënten. Deze drie onderzoeksgroepen hebben zich verenigd tot een consortium.”

Sneller op gewicht DIRECT wordt uitgevoerd in het kader van Borstkankeronderzoeksgroep in Nederland (BOOG) en is in april dit jaar geopend. Na 128 patiënten wordt een interimanalyse uitgevoerd op toxiciteit en schaalt men op naar 250 patiënten, met op MRI-scans gemeten tumorafname en pathologisch complete respons bij operatie als eindpunt. Het gaat om vrouwen die in aanmerking komen voor neo-adjuvante chemotherapie: 4 kuren adriamycine en cyclofosfamide (AC) op dezelfde dag via een infuus toegediend en elke drie weken. Na vier cycli stapt men over naar (op dezelfde manier toegediend) docetaxel. Tijdens de AC-kuren wordt in de interventiegroep de dexamethason als premedicatie weggelaten. Kroep: “In een pilot zagen we dat dexamethason de glucosespiegel doet stijgen door een effect op insulineafgifte en dat kan in theorie interfereren met het dieet. Dat dieet krijgen de patiënten gedurende vier dagen, te starten drie dagen voor het chemotherapie-infuus. We hebben eerst een pilot­studie gedaan met 48 uur niet eten. Nu bleek uit de muizenstudies dat 96 uur een beter effect geeft, maar dat zou patiënten te zeer verzwakken. Daarom hebben we gekozen voor Chemolieve™, dat extreem weinig eiwit bevat, maar voldoende vitaminen en mineralen. Men krijgt een dagelijks doosje met voedingsmiddelen, zelf te verdelen over de dag. De andere dagen mag men eten wat men wil, net als de controlegroep. We laten patiënten niet bijhouden wat ze

Dr. J. Kroep, internist-oncoloog LUMC is een van de coördinatoren van de DIRECT-studie

eten om te voorkomen dat ze dan minder gaan eten dan gebruikelijk.” Pijl: “Je ziet bij proefdieren dat ze na vasten weliswaar afvallen rond de chemotherapie, maar daarna relatief sneller op gewicht komen dan de controlegroep, die naar behoefte eet. Ze worden gemiddeld zelfs iets zwaarder, vermoedelijk omdat ze meer eetlust hebben. Het onderliggende mechanisme blijkt evolutionair zo goed geconserveerd dat ik me niet kan voorstellen dat het bij mensen anders zit. Alleen: hoe lang moeten mensen vasten om de gewenste effecten te zien? Zou een dag langer méér effect hebben gesorteerd? Dat weten we niet.”

Vasten en dieetinterventies te combineren?

Verlengt het leven. Gericht op botmetastasen. 1

Kroep: “Het gaat ons niet alleen om verbetering van kwaliteit van leven. Uiteindelijk willen we ook onderzoeken of dit het mogelijk maakt de dosering chemotherapie te verhogen. Preklinisch onderzoek laat overtuigend zien dat dit een optie kan zijn.” Hoe denkt men in Leiden dan over de COLONUT-studie? Pijl: “Als je muizen met kanker extra gaat bijvoeden, gaat hun

kanker harder groeien, dus het is denk ik een misvatting dat kankerpatiënten altijd goed en veel moeten eten. Maar de situatie bij patiënten die behoorlijk hebben ingeleverd is natuurlijk compleet anders.” Kroep vult aan: “Zodra patiënten 10% afvallen kunnen ze niet verder in de DIRECT-studie en vragen we een diëtist om ze in goede conditie te houden voor de chemotherapie. Maar we hebben te maken met een relatief fitte groep. Bij veel artsen merken we trouwens aarzeling omtrent het vasten. Het is natuurlijk ook een heel nieuw paradigma en in zekere zin contra-intuïtief.” Zijn deze twee benaderingen te combineren of bijten ze elkaar? De van der Schueren: “Misschien dat vasten en dieetinterventies ooit gecombineerd zouden kunnen worden, maar dat zal sterk afhangen van de situatie. Belangrijk is de palliatieve patiënt in een goede conditie te brengen of te houden en wellicht kan dat te zijner tijd worden gecombineerd met enige dagen vasten voor de chemotherapie.” Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist

1

• 3,6 maanden overlevingswinst§1,2

3,6

maanden

langere overleving met Xofigo®

HR = 0,70 (95% BI: 0,58 – 0,83)1

• Significante overlevingswinst in chemo-naïeve en post-docetaxel subgroepen§2 • Uitstel van eerste skeletgerelateerde event met 5,8 maanden§1 • Minder bijwerkingen t.o.v. placebo2 • Toename kwaliteit van leven t.o.v. placebo2

Differentiële Stress Resistentie Vijf dagen vasten (dus zo min mogelijk calorieën) laat in bloedbepalingen gemiddeld meer dan 50% reductie zien in IGF1, meer dan 30% reductie in glucose en een 5 tot 10-voudige toename van IGF1-bindend eiwit (IGFBP1 (een IGF1-remmer). Deze en andere endocriene veranderingen hebben effect op de expressie van honderden genen in vele celtypen. De consequentie is afname tot stoppen van groeiprocessen en een toename van cellulaire stressresistentie (mogelijk door activering van stressresistentie­ transcriptiefactoren als FOXO). In aanwezigheid van chemotherapeutica bevordert vasten de bescherming van normale cellen, maar niet van kankercellen (differentiële stress resistentie, DSR). De reden van dat laatste is dat in kankercellen doorgaans geactiveerde oncogen-signaleringspaden een centrale rol spelen in de remming van stressresistentie en kankercellen hierdoor niet kunnen omschakelen. Pijl: “Verhoging van IGF1, en trouwens ook van insuline, stimuleert onder andere de expressie van een cellulair eiwitcomplex mTOR en een eiwitrijk menu verhoogt zowel IGF1 als mTOR. Het mTOR-complex kan bovendien op een directe manier worden geactiveerd door essentiële aminozuren, in het bijzonder door leucine. mTOR is een zeer centrale speler en in de evolutie extreem goed geconserveerd. Het reguleert cel­ processen als eiwitsynthese, celdeling en remming van apoptose en remming van mTOR met stoffen als rapamycine en metformine heeft al een behoorlijk DSR-effect.”

Tijd voor meer COLONUT-trial

DIRECT-trial

19-06-14 15:38

17

MRI bij slokdarmkanker

MRI voor stadiëring, radiotherapieplanning en responsevaluatie bij slokdarmkanker Magnetic resonance imaging (MRI) speelt momenteel geen belangrijke rol in de standaard work-up van patiënten met slokdarmkanker. Dit is opmerkelijk omdat MRI een superieur wekedelencontrast geeft ten opzichte van andere beeldvormende modaliteiten. Bovendien kan MRI kwantitatieve functionele informatie over een tumor genereren middels diffusion-weighted MRI (DWMRI). Vroege studies met MRI bij slokdarmkanker resulteerden echter in een teleurstellende beeldkwaliteit.1 De technische moeilijkheid van het verkrijgen van een duidelijke weergave van de slokdarm wordt veroorzaakt door cardiorespiratoire bewegingen in de thorax alsmede door een verminderde signaalruisverhouding door de centrale ligging van het mediastinum in het lichaam. 2

Xtandi : effectief en eenvoudig in gebruik bij mcrpc ™

1

MRI-optimalisatiestudie

na progressie op docetaxel

70 patiënten met slokdarmkanker die zich tussen augustus 2011 en december 2013 presenteerden in ons tertiaire verwijscentrum ondergingen één of meer MRI-scans na tekenen van informed consent. CineMRI-technieken die real-time beeldvorming mogelijk maken, werden gebruikt om de beweging van slokdarmtumoren tijdens de ademhalingscyclus te kwantificeren. Multipele T1- en T2-gewogen anatomische scansequenties werden getest in combinatie met verschillende cardio-respiratoire compensatietechnieken. Gedurende het optimalisatieproces bepaalde een expertpanel herhaaldelijk welk protocol resulteerde in de beste beeldkwaliteit. Cine-MRI toonde dat de beweeglijkheid van slokdarmtumoren het minst variabel was gedurende het einde van de uitademing.4 Vervolgens werd een optimale anatomische beeldkwaliteit van de slokdarm en omliggende structuren verkregen door uitsluitend te scannen gedurende deze eind-expiratoire fase door middel van een navigatortechniek waarbij de patiënt vrij kan blijven doorademen.2 T2-gewogen MRI-scans bleken een gewenst contrast in het achterste media­ stinum te geven tussen de verschillende lagen van de slokdarmwand en tussen de slokdarm en omliggend vetweefsel. Daarnaast werd een DW-MRI-scanprotocol ontwikkeld om kwantitatieve analyses van lokale diffusierestrictie in slokdarmtumoren mogelijk te maken als maat voor weefseldichtheid. Dit DW-MRI-protocol zou specifiek zinvol kunnen zijn voor het evalueren van de respons van een slokdarmtumor op (neoadjuvante) chemoradiotherapie.1

Zoals voor T-stadiëring werd tevens een zeer beperkte diagnostische waarde van conventionele MRI voor lymfeklierstadiëring bij slokdarmkanker gerapporteerd in een systematische review (sensitiviteit 25-62%, specificiteit 67-88%).1 In een recente studie met hoge-resolutie MRI met snelle sequenties en moderne compensatietechnieken voor beweging werd echter een hoge sensitiviteit en specificiteit van 81 en

Xtandi™ (enzalutamide) o Mediane overlevingswinst 4,8 maanden1,2 o Verbetering Quality of Life1,2 o Eenvoudig in gebruik: - Gebruik van corticosteroïden niet noodzakelijk (wel toegestaan)1,2 - Eenmaaldaagse inname (onafhankelijk van de maaltijd)1,2 - Geen extra monitoring van de leverfunctie vereist1,2

14-XTA-024

In de afgelopen jaren hebben technische verbeteringen geresulteerd in een verbeterde beeldkwaliteit van MRI door middel van steeds gevoeligere ontvangstspoelen, snellere sequenties en technieken om te compenseren voor cardio-respiratoire bewegingen.3 Het doel van een multidisciplinair samenwerkingsverband in het UMC Utrecht was om specifiek voor slokdarmkankerpatiënten nieuwe MRI-scanprotocollen te ontwikkelen met moderne geavanceerde beeldacquisities om een optimale anatomische en functionele MRI-beeldkwaliteit te verkrijgen voor toekomstig klinisch gebruik in stadiëring, radiotherapieplanning en responsevaluatie.

ren. Hoewel men in vroege studies middels conventionele MRI niet in staat was om het T-stadium accuraat te bepalen, bleek men met hoge-resolutie T2-gewogen MRI wel degelijk in staat om gedetailleerde beeldvorming van de anatomische lagen van de slokdarmwand en omliggende structuren te verkrijgen.2,3 In een recente studie kon men met deze techniek bij 81% van de patiënten het T-stadium correct inschatten.3

Stadiëring Hoge-resolutie T2-gewogen MRI heeft de potentie om als alternatieve of complementaire niet-invasieve vorm van T- en N-stadiëring voor slokdarmkanker te funge-

www.astellas.nl

14240-XTA - Adv-LAKE-192x271,5 JULI 2014.indd 1

18

Voor productinformatie, zie elders in deze uitgave.

17-07-14 15:11

OKTOBER 2014 • VOL 8 • NR 5

Galenusprijzen

Figuur 1. Voorbeelden van transversale hoge-resolutie T2-gewogen MRI-scans die de potentiële waarde voor klinisch gebruik voor T-stadiëring tonen. (a) Verdikte slokdarmwand (pijl) zonder irregulariteit van de buitenwand suggereert cT2-slokdarmcarcinoom, hetgeen werd bevestigd middels endo-echografie. (b) Verdikte slokdarmwand (pijl) met irregulariteit van de buitenwand (pijlpunten) wijst op cT3-slokdarmcarcinoom, hetgeen werd bevestigd middels endo-echografie. (c) Slokdarmtumor met ingroei in een omliggende structuur op MRI (rechterschildklier), suggestief voor een cT4-tumor, hetgeen werd bevestigd middels endo-echografie.

Figuur 3. Sagittale hoge-resolutie T2-gewogen MRI-beelden (a) voorafgaand, (b) tijdens, en (c) na neoadjuvante chemoradiotherapie voor een mid-oesofageaal plaveiselcelcarcinoom. Corresponderende sagittale DW-MRI-beelden (b = 800 s/mm2) tonen de tumor met homogeen verminderde diffusie voorafgaand aan de behandeling (d), met een vroege respons (e) gedurende chemoradiotherapie, en een complete regressie met genormaliseerde diffusie (f) na chemoradiotherapie, voorafgaand aan chirurgie. Histologie na chirurgische resectie bevestigde een ypT0N0-pathologische complete respons.

gestuurde radiotherapie voor slokdarm­ kanker op dit MR-linac systeem uit te voeren. Figuur 2. (a) Hoge-resolutie T2-gewogen MRI is in staat om pathologisch vergrote lymfeklieren te identificeren (pijlen). (b) Deze lymfeklieren kunnen verminderde diffusie tonen welke zichtbaar zijn als een hoge signaalintensiteit op corresponderende DW-MRIbeelden (b = 800 s/mm2). Na neoadjuvante chemoradiotherapie gevolgd door een slokdarmresectie bij deze patiënt, werd bij histopathologie residuele ziekte in deze twee lymfeklieren in het omentum minus bevestigd.

98% gerapporteerd.5 In lopend onderzoek beogen wij de diagnostische waarde van de door ons ontwikkelde hoge-resolutie T2-gewogen MRI voor T- en N-stadiëring bij slokdarmkanker te bepalen (figuren 1 en 2).

Radiotherapieplanning De recente technische verbeteringen in zowel anatomische als functionele MRI zouden een verdere verbetering in het accuraat definiëren van het target volume voor radiotherapie kunnen opleveren.1 Onze ontwikkelde functionele DW-MRIscans kunnen worden gefuseerd met de hoge-resolutie T2-gewogen MRI-beelden

in radiotherapieplanningsystemen, wat potentieel verbetering in de delineatie van het ware tumorvolume geeft. In lopend onderzoek beogen wij deze potentiële rol van MRI voor radiotherapieplanning nader te bestuderen. Daarnaast heeft ons instituut in samenwerking met verschillende partners recent een MR-linac systeem ontwikkeld waarin een MRI-scanner geïntegreerd is met een radiotherapieaccelerator, hetgeen simultane bestraling en real-time MRI-beeldvorming mogelijk maakt.6,7 Onze ontwikkelde MRIscanprotocollen zullen worden gebruikt in toekomstige pogingen om real-time MRI-

MRI-bevindingen te vergelijken met histo­ pathologische bevindingen in het slokdarm­ resectiepreparaat na chirurgie (figuur 3).

Responsevaluatie De huidige beschikbare modaliteiten zoals endoscopie, endo-echografie en FDG-PET/ CT, bieden onbevredigende resultaten in de evaluatie van de respons van slokdarm­ tumoren op (neoadjuvante) chemoradiotherapie.8,9 Het individueel afstemmen van de behandelingsstrategie op basis van respons­ monitoring blijft derhalve niet gerechtvaardigd in de huidige praktijk, hoewel dit wel wenselijk zou zijn. De waarde van DW-MRI voor het beoordelen van de respons op chemoradiotherapie is reeds beschreven voor verschillende tumoren, waaronder hersen-, hoofd-hals-, borst- en rectumtumoren, met veelbelovende resultaten.10 In een recent gestarte multicenterstudie beogen wij de waarde van DW-MRI voor de evaluatie van therapierespons te bepalen door MRIscans te vervaardigen voorafgaand, tijdens en na neoadjuvante chemoradiotherapie bij patiënten met slokdarmkanker en de

Conclusie Nieuwe MRI-scanprotocollen voor slokdarmkanker werden ontwikkeld met grote potentie voor toekomstige klinische bruikbaarheid. In een recent gestarte multicenterstudie implementeren wij deze MRIprotocollen om de waarde van moderne MRI voor stadiëring, MRI-gestuurde radiotherapieplanning en evaluatie van respons op chemoradiotherapie bij slokdarmkanker nader te bepalen. P.S.N. van Rossum, dr. J.P. Ruurda, prof. dr. M. van Vulpen, prof. dr. R. van Hillegersberg, UMC Utrecht

Raadpleeg de literatuur

Galenusprijzen voor Tom Würdinger en Kalydeco™ Op 7 oktober werden tijdens de FIGON Dutch Medicines Days de Galenusprijzen uitgereikt. Dit jaar ging de Researchprijs naar Tom Würdinger, onderzoeker bij de afdeling Neurochirurgie van het VUmc. De Geneesmiddelenprijs werd toegekend aan Kalydeco™ van Vertex Pharmaceuticals. Perfect storm Als voorbeeld van een geslaagde zoektocht naar de juiste combinatie noemde hij de resistentie voor BRAF-remmer vemura­fenib bij BRAF-gemuteerd coloncarcincoom, als gevolg van feedbackregulatie. Bernards legde uit hoe in het lab door het remmen van verschillende kinases werd gezocht naar het secundaire pathway dat wordt geactiveerd door BRAF-inhibitie. Hiermee werd ontdekt dat inhibitie van EGFR BRAF-mutant CRC gevoelig maakt voor vemurafenib. Resultaten van een fase I-studie laten zien dat de combinatie goed wordt verdragen en dat de antitumoractiviteit hoog is. Bernards: “Momenteel lopen vijf trials op basis van onze screening van combinatietherapieën. Lees verder op pagina 20 u

Bart Versteeg

Prof. dr. René Bernards, hoofd van de afdeling Moleculaire carcinogenese van het NKI-AVL, sprak tijdens de Galenuslezing over het belang van moleculaire diagnostiek bij kanker, met als voorbeeld de MammaPrint. Bernards: “De resultaten van de prospectieve RASTER-studie laten zien dat wanneer sprake is van discordantie tussen de prognose op basis van traditionele klinische parameters en de MammaPrint, de moleculaire diagnostiek het vaker bij het rechte eind heeft.” Vervolgens besprak Bernards hoe combinatietherapie kan bijdragen aan het aanpakken van resistentie bij kankertherapie: “Het moet dan wel om een goed onderbouwde combinatie gaan en niet om ‘fool around and hope to get lucky’-onderzoek.”

Prijswinnaars Michel Hooiveld (Vertex Pharmaceuticals) en Tom Würdinger ontvingen de prijzen van Wouter Bos en René Bernards

19

Galenusprijzen t Vervolg van pagina 19

Daarnaast vormen vooruitgang op het gebied van vroege detectie, liquid biopsies, krachtige geneesmiddelcombinaties en immuuntherapie nu een ‘perfect storm’ die veel gaat op­leveren voor het kanker­onderzoek.”

Geneesmiddel

Fabrikant

Afinitor ® (everolimus)

Novartis

Indicatie Gevorderde HR+ borstkanker

Erivedge® (vismodegib)

Roche

Symptomatisch gemetastaseerd basaalcelcarcinoom of lokaal uitgebreid basaalcelcarcinoom dat ongeschikt is voor chirurgie of radiotherapie

Forxiga® (dapagliflozine)

AstraZeneca

Diabetes mellitus type 2

Jakavi® (ruxolitinib)

Novartis

Myelofibrose

Researchprijs voor Würdinger

Kalydeco™ (ivacaftor)

Vertex Pharmaceuticals

Cystische fibrose met G551D-mutatie

Vervolgens mocht dr. Tom Würdinger (1978), universitair hoofddocent bij de afdeling Neurochirurgie en co-director van de Neuro-oncologie Researchgroep van VUmc, de Galenus Researchprijs in ontvangst nemen. Würdinger werd door juryvoorzitter prof. dr. Paul Smits omschreven als “Hét voorbeeld van een excellente wetenschapper, die wordt gedreven door de ambitie om patiënten met hersentumoren een betere behandeling en prognose te bieden”. In zijn lezing presenteerde Würdinger zijn onderzoek naar preklinische modellen voor hersentumoren. Met geavanceerde beeldvorming en genotypering van tumorcellen draagt Würdinger bij aan de ontwikkeling van potentiële nieuwe geneesmiddelen zoals WEE1-remmers PD0166285 en AZD1775, een MPS1remmer en de ‘temozolomide-sensitizers’ hydroxycarbamide en RO4929097. Daarnaast behandelde Würdinger zijn onderzoek naar ‘blood based diagnostics and therapy monitoring’. Tumorcellen scheiden microvesicles uit met genetisch materiaal dat zich ophoopt in de bloedplaatjes, legde Würdinger uit. Op basis van RNA-extractie kan vervolgens onder meer worden voorspeld of patiënten wel of niet gevoelig zullen zijn voor een bepaalde behandeling. Om deze diagnostische techniek verder te ontwikkelen, heeft Würdinger het bedrijf thromboDx opgericht.

Lemtrada® (alemtuzumab)

Genzyme

Relapsing-remitting multiple sclerose

Picato® (ingenol mebutaat)

LEO Pharma

Actinische keratose

Selincro® (nalmefene)

Lundbeck

Alcoholafhankelijkheid

Xifaxan® (rifaximine-alfa)

Norgine

Hepathische encefalopathie

Xofigo® (radium-223 dichloride)

Bayer

Castratieresistent prostaatcarcinoom met symptomatische botmetastasen en zonder bekende viscerale metastasen

zie tabel. Uit de drie genomineerde middelen Erivedge, Lemtrada en Kalydeco, werd door juryvoorzitter Smits uiteindelijk Kalydeco van Vertex Pharmaceuticals als Cutterguide: No Printing Process: Offset

winnaar genoemd vanwege het rationele en ‘mechanism en evidence based’-concept. Kalydeco is ontwikkeld voor de behandeling van cystische fibrose, dat wordt veroor-

GD: RD39335

zaakt door een mutatie in het CFTR-gen. Een niet goed functionerend CFTR-eiwit leidt tot verminderd transport van chloride-­ ionen en water uit secretoire epitheelcelSize: 192x 271.5 mm Pages: 2 Colors: C M Y K (4 Colors)

Native File: Adobe Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

TAFINLAR (dabrafenib) is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met een nietreseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie1

Minder dan 1% fotosensitiviteit van graad 2 of hoger1

‘Do it to them before they do it to you’

6,9 maanden mediane PFS met TAFINLAR1 150 mg tweemaal daags oraal1 TAFINLAR veiligheidsinformatie:1 Meest voorkomende bijwerkingen (<30%): hyperkeratose, hoofdpijn, koorts Ernstige, minder vaak voorkomende, bijwerkingen (<6%): verhoogd risico op het vormen van nieuwe primaire huid maligniteiten, ernstige febriele reacties, uveïtis en iritis

Voor verkorte 1B tekst zie elders in dit blad

1. SmPC Tafinlar

EXP september 2016 - NL/MEK/0002/14(1)

Drs. Wouter Bos, bestuursvoorzitter bij VUmc, begon zijn toespraak met een citaat van oncoloog Siddhartha Mukherjee: “Kanker is een draak met vele koppen. Voor elke afgehakte kop komt een nieuwe terug.” Ook citeerde Bos de Leidse oncoloog Koos van der Hoeven, die stelt dat personalised medicine leidt tot toenemende kosten en pijnlijke keuzes over hoe we effectiviteit en kosten op een zinvolle wijze aan elkaar kunnen koppelen. Bos: “Als columnist in de Volkskrant heb ik dit pleidooi gesteund, met 70% van de medisch specialisten in Nederland.” Uit de verschillende reacties die daar op volgden, blijkt dat de meningen over wie de hoofdrol zou moeten spelen in de zorgkostendiscussie, verdeeld zijn. Volgens Tweede Kamerlid en voormalig huisarts Henk van Gerven moeten de grenzen in de spreekkamer samen met de patiënt, en niet landelijk worden bepaald. Geneesmiddelfabrikanten vonden op hun beurt dat te weinig rekening wordt gehouden met de successen die zijn geboekt wat betreft het verlagen van de prijzen van geneesmiddelen. Weer anderen vinden dat we de dokter niet met deze discussie moeten vermoeien. Bos: “Inderdaad moet de politiek uitmaken hoevéél geld we uittrekken voor zorg. Maar ik hoor graag van artsen en wetenschappers hoe dat geld het beste kan worden besteed.” De keuze is simpel, aldus Bos: “Of u pakt zelf de discussie op, of verzekeraars en politici doen het: ‘Do it to them before they do it to you’”.

Geneesmiddelenprijs voor Kalydeco Er waren dit jaar maar liefst 10 aanmeldingen voor de Galenus Geneesmiddelenprijs, Tafinlar_Advert_GSKEDC-NL-2014-219_D1.indd 1

20

9/19/2014 6:09:20 PM

OKTOBER 2014 • VOL 8 • NR 5

Rectumcarcinoom

len, wat resulteert in het ontstaan van taai slijm. Kalydeco is het eerste molecuul dat bij CF-patiënten met een G551D-mutatie de onderliggende oorzaak aanpakt door een goed functionerend CFTR-eiwit te leveren. De toepassing van Kalydeco bij CF-patiënten met G551D-mutatie werd in twee fase III-registratiestudies onderzocht en leidde tot een significant verbeterde longfunctie (FEV1). Ook op de lange termijn (tot 96 weken follow-up) hield het effect aan, wat een duurzame behandeling suggereert, met een goed handelbaar veilig­ heidsprofiel. Per 28 juli 2014 is Kalydeco ook geregistreerd voor acht andere gating mutaties.

Galenusprijzen De Galenusprijzen worden sinds 1993 jaarlijks uitgereikt in Nederland en sinds 2010 beheerd door de Stichting Galenusprijs Nederland. De onafhankelijke jury bestaat uit wetenschappers en bestuurders uit de medische sector en sinds dit jaar ook een vertegenwoordiging van de patiëntenverenigingen.

Agenda Congressen en symposia 6 november 2014 6e Amsterdams Symposium Hematologie Amsterdam, Nederland www.iknl.nl

7-9 november 2014 2nd International Conference on Multiple Myeloma Lees meer over de Galenusprijzen

Athene, Griekenland www.esh.org/conference

13-16 november 2014 6th European Multidisciplinary Meeting on Urological Cancers

FOLFOX bij lokaal gevorderd rectumcarcinoom na preoperatieve chemoradiotherapie

Lissabon, Portugal www.esmo.org

Adjuvante behandeling met FOLFOX ten opzichte van fluorouracil plus folinezuur verbeterde de ziektevrije overleving bij Zuid-Koreaanse patiënten met lokaal gevorderd rectumcarcinoom na preoperatieve chemoradiotherapie en totale mesorectale excisie. Verder onderzoek is echter nodig om deze bevindingen te bevestigen, aldus Yong Sang Hong en collega’s in The Lancet Oncology.

20 november 2014 Plant-based eating and cancer incidence 

De rol van adjuvante chemotherapie bij patiënten met rectumkanker is contro­ versieel, vooral na preoperatieve chemoradiotherapie. Hoewel fluoropyrimidine-gebaseerde adjuvante chemotherapie veel wordt gebruikt, is het toevoegen van oxaliplatine aan fluorouracil en folinezuur (FOLFOX), een standaard adjuvant regime bij coloncarcinoom, niet getest bij rectumcarcinoom.

ADORE In deze gerandomiseerde openlabel multicenter fase III-studie (ADORE) werden 321 patiënten met postoperatief pathologisch stadium II of III rectumkanker na preoperatieve fluoropyrimidine-gebaseerde chemoradiotherapie en totale mesorectale excisie toegewezen aan vier cycli fluorouracil (380 mg/m 2) en folinezuur (20 mg/m 2 op dag 1-5, elke 4 weken) of acht cycli FOLFOX

Bijwerkingen Neutropenie, trombocytopenie, vermoeidheid, misselijkheid en sensorische neuropathie (any grade) werden significant vaker gerapporteerd in de FOLFOX-groep. Er werd echter geen verschil gezien in de frequentie van deze bijwerkingen van graad 3 of 4. De meest gerapporteerde bijwerkingen van graad 3 of hoger waren neutropenie (38 patiënten in de fluorouracil plus foline­z uur-groep (26%) versus 52 patiënten in de FOLFOX-groep (36%)), leukopenie (5 versus 8%), febriele neutropenie (3 versus < 1%), diarree (3 versus 1%) en misselijkheid (< 1 versus 1%). In een bijgaand commentaar wijzen Anne Breugom en Cornelis van de Velde (LUMC) op de verschillen tussen Westerse en Aziatische landen wat betreft diagnose en behandeling. Zij stellen dan ook dat de hier beschreven

De rol van adjuvante chemotherapie bij patiënten met rectumkanker is controversieel

(oxaliplatine 85 mg/m , folinezuur 200 mg/ m 2 en fluorouracil-bolus 400 mg/m2 op dag 1 en fluorouracil-infusie 2400 mg/m2 gedurende 46 uur, elke 2 weken). 2

Overleving In totaal ondergingen 141 (95%) van de 149 patiënten in de fluorouracil plus folinezuur-groep en 141 (97%) van de 146 patiënten in de FOLFOX-groep alle geplande cycli. De mediane follow-upperiode was 38,2 maanden (IQR 26,4-50,6). De driejaarsziektevrije overleving was 71,6% (95% -BI 64,6-78,6) in de FOLFOX-groep en 62,9% (55,4-70,4) in de fluorouracil plus folinezuur-groep (hazard ratio 0,657; 95% -BI 0,434- 0,994; p = 0,047), zie figuur.

bevindingen zeker niet direct kunnen worden geëxtrapoleerd naar de westerse patiënt. Hong YS, Nam BH, Kim KP, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin versus fluorouracil and leucovorin as adjuvant chemotherapy for locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy (ADORE): an open-label, multicentre, phase 2, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15:1245-53.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

18-21 november 2014 26th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics  Barcelona, Spanje www.ecco-org.eu/Events

Wageningen, Nederland www.alprofoundation.org

20-21 november 2014 Oncologiedagen voor Nederland en Vlaanderen 2014 Arnhem, Nederland www.congresscare.com

21-22 november 2014 2nd ESMO Symposium on Immuno-Oncology: Advances in Cancer Immunotherapy Genève, Zwitserland www.esmo.org

23-25 november 2014 7th European Multidisciplinary Colorectal Cancer Congress Amsterdam, Nederland www.dccg.nl

27 november 2014 WIN-O Melanoom Symposium Nunspeet, Nederland www.win-o.nl

27 november 2014 5e Jaarsymposium Hematologie Utrecht, Nederland www.continuumoncologie.nl

28-29 november 2014 Molecular Diagnostics, Genomics and Epigenetics in Clinical Oncology Rome, Italië www.eso.net

30 november – 2 december 2014 World Healthcare Forum 2014 Den Haag, Nederland www.worldhealthcareforum.com

6-9 december 2014 56th ASH Annual Meeting San Francisco, VS www.hematology.org/Annual-Meeting

9-13 december 2014 San Antonio Breast Cancer Symposium 2014 San Antonio, VS www.sabcs.org

12 december 2014 DUOS (Dutch Uro-Oncology Studygroup) Jaarsymposium Lees de publicatie

Utrecht, Nederland www.stichtingduos.nl

21

In de COMPARZ studie:** • zijn de gemiddelde veranderingen in kwaliteit-van-leven scores significant kleiner bij VOTRIENT® (in 11 van de 14 QoL domeinen)1 • verschilt VOTRIENT® in bijwerkingenprofiel van sunitinib1 • zijn de meest voorkomende bijwerkingen op VOTRIENT®: diarree, vermoeidheid en hypertensie1 • zijn de meest voorkomende lab afwijkingen op VOTRIENT®: verhoogd ASAT en ALAT1 *het betreft een non-inferiority studie **onderstaande punten betreffen secundaire eindpunten

www.health.gsk.nl/votrient

Voor de referentie en verkorte productinformatie zie elders in deze uitgave. EXP feb 2016 NL/PTV/0002/13(4)

VOTRIENT ® toont in de COMPARZ studie vergelijkbare effectiviteit versus sunitinib, bij de 1e lijns behandeling van gevorderd niercelcarcinoom1*

OKTOBER 2014 • VOL 8 • NR 5

25 Single nucleotide polymorfisms in THBD-gen voorspellen mortaliteit GVHD

26 Medisch specialisten nog niet enthousiast over intervisie als kwaliteitsinstrument

Redactioneel

Wet normering topinkomens Bij het schrijven van dit editorial is er nog steeds veel onduidelijkheid over de bekostiging in 2015. Slechts één supermaatschap heeft officiële toestemming van de fiscus. De anderen zijn nog in gespannen afwachting. Het moge duidelijk zijn dat dit allemaal schijnbewegingen zijn op weg naar de medisch specialist in loondienst en daarmee zullen zij onder de Wet normering topinkomens gaan vallen. De zogeheten balkenendenorm. De medisch specialist als een soort minister, ik zie het al helemaal voor me. Wekelijks ‘Kamervragen’ over het gevoerde beleid; de behandeling van patiënten wel te verstaan. Maar ook de bezoldiging van de ministers is zo gek nog niet. Vooruit, het brutosalaris is lager dan we nu gewend zijn, maar stelt u zich al die andere randvoorwaarden eens voor: geen arbeidsongeschiktheidsverzekering, gaan maandelijkse torenhoge pensioenpremie en andere verzekeringen. Daarnaast zie ik het al voor me: rond half acht in de morgen de lange stoet auto’s met chauffeur. Wel degelijke Volvo’s natuurlijk. Misschien moeten we wel kleurcodes afspreken anders wordt het wat onoverzichtelijk. Hematologen natuurlijk in bloedrode, dat spreekt voor zich. Het personeelsrestaurant verandert in een chauffeurs­ café. In de tussenliggende uren kunnen zij mooi als koerier dienstdoen (weer een externe opdrachtgever voor het medisch-specialistisch bedrijf). Af en toe gaan we natuurlijk ook op de fiets naar het werk, vanuit een dicht bij het ziekenhuis gelegen appartementje (op kosten van de overheid natuurlijk), want vanwege de kosten en teruglopende inkomsten hebben

we ons natuurlijk allang teruggetrokken op woonboerderijen op het platteland. Een ander voordeel: er zijn geen CGRrichtlijnen meer nodig (bestaan in de politiek ook niet, mits bonnetje worden overlegd). Op congres met het regeringsvliegtuig, geen gedoe over welk hotel. Kom op, gewoon het duurste! Elke avond ‘netwerken’ in de beste restaurants. Het congres zelf bezoeken is eigenlijk niet nodig, aanwezigheid is ruim voldoende. De meereizende (en natuurlijk volledig bekostigde) medewerkers kunnen best verslagen maken toch? Ik hoor u al denken, wat een hondenbaan hebben zij toch. Maar de meeste ministers zitten maximaal 8 jaar, dus zie het als een soort inverdienregeling nieuwe stijl, 8 jaar onder deze voorwaarden werken en daarna zijn er nieuwe uitdagingen. Voor 475.000 euro leidinggeven aan ‘Neerlands trots’ en na een jaar met datzelfde bedrag aan ontslagpremie vertrekken. De betrokken ex-bewindspersoon had ook geen verstand van het bedrijf werd achteraf gezegd. Of nog beter: zoals de naamgever van de norm na 8 jaar tegen dit hondenloon, gewoon rond de 7 ton per jaar (van horen zeggen) wegschuiven als partner bij een bedrijf (vanwege zijn contacten!). En bevalt het niet, dan word je toch gewoon bestuurder bij een academisch ziekenhuis. Geloof me, ook die bezoldiging valt echt niet onder die beroemde norm. Waar kan ik tekenen?

30 Middeldorp: ‘Deze interesse is ingegeven door vragen uit de spreekkamer’

‘De patholoog is een dokter’ Op 10 september 2014 hield prof. dr. Daphne de Jong in het VUmc haar oratie bij de aanvaarding van de leerstoel Hematopathologie. Onderwerp was de veranderende rol en positie van de patholoog in de medische zorg en de toekomst van lymfoombehandeling. “De kleurrijke composities die ik dagelijks bekijk door de microscoop vormen nog steeds de basis van mijn vakgebied. Maar pathologen zijn geen ‘coupeboeren’. Zij moeten verantwoordelijkheid nemen en zijn medeverantwoordelijk voor de behandeling.” Met een aantal subsidies van het KWF/Alpe d’HuZes-programma wil De Jong deze rol binnen HOVON gestalte geven in de doelgerichte behandeling van agressief B-cellymfoom.

A. Beeker, hoofdredacteur Oncology/ Hematology News International

Hematology News International voor tablets en smartphones Voortaan zijn alle verschenen edities van Hematology News International ook digitaal na te slaan en kunt u tussentijds op de hoogte blijven van de nieuwste ontwikkelingen. De app voorziet tevens in een actuele agenda en links naar relevante websites. Met de wekelijkse korte nieuwsberichten blijft u ook tussen de uitgaven door geïnformeerd over vaknieuws. Lees meer hierover op pagina 24. Download de app (eenmalig met BIG-registratie) via de QR-code in de App Store (Apple) of Google play (Android)

Prof. dr. D. de Jong, patholoog VUmc Amsterdam

In de HOVON 130-studie die begin 2015 onder leiding van hematoloog dr. Martine Chamuleau (VUmc) van start zal gaan, zullen patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom worden getest op de aanwezigheid van specifieke translocaties in hun tumorcellen. Patiënten die positief blijken komen in aanmerking voor een doelgerichte behandeling met lenalidomide bovenop de standaardbehandeling (R-CHOP). “Dit is een eerste stap richting biomarkergebaseerde behandeling”, zegt Daphne de Jong. “Het moet de start zijn van een nieuwe richting die we met de behandeling van patiënten met maligne lymfoom willen inslaan. Uiteindelijk willen we dat op de afdeling Pathologie uitgevoerde moleculair biologische tests een cruciale stap worden in de

behandelkeuzes. We moeten af van de situatie dat pathologen slechts hun eigen wetenschappelijke interesses volgen: het gaat om de interactie met de kliniek. Hematologen dienen aan te geven welke behandelingen mogelijk zijn, hematopathologen welke biomarkers beschikbaar en bruikbaar zijn. Clinici moeten tot op zekere hoogte verstand hebben van biomarkers, pathologen van therapieën. Zoiets kan alleen in het kader van een klinische studie, anders stijgt het niet uit boven casuïstiek.”

Pionieren in moleculaire biologie Ze gaf haar artistiek vormgegeven oratie de titel ‘De kleuren van hematopathologie: de basis voor geschakeerd samenwerken’. Lees verder op pagina 24 u

23

Oratie De Jong t Vervolg van pagina 23

“Ik groeide op in een Rotterdams gezin met vele culturele interesses”, legt ze uit. “Mijn vader was naast internist enthousiast kunstverzamelaar en gecharmeerd van Chagall. Hij ging ook veel om met pathologen, en raakte gefascineerd door de figuratieve aspecten van dat vak.” Na het gymnasium koos ze aanvankelijk voor scheikunde, maar lootte in voor geneeskunde in Leiden. Tijdens die studie werd ze al snel studenten-assistent bij Fysiologie. “Onderzoek doen bleek prima te passen bij mijn persoonlijkheid en na mijn doctoraal besloot ik te gaan werken bij prof. Dick van Bekkum in het Radiobiologisch Instituut te Rijswijk, een project over hematopoëse. Ik zag mezelf geen arts worden, maar Van Bekkum overreedde me om die studie af te ronden.” Tijdens haar coschappen in Den Haag hing De Jong vaak rond op de afdeling Pathologie. Men wees haar op een vacature bij Pathologie in Leiden en zo rolde ze in een promotieonderzoek naar lymfomen, onder leiding van dr. Philip Kluin, met wie ze nog steeds samenwerkt. Met de ervaren researchanalist Steve Kramer dook ze in de toen nog nieuwe moleculaire biologie. “We vonden uiteindelijk een uitstekende werkplek bij de afdeling Anthropogenetica van Gert-Jan van Ommen. Echt pionierswerk.” In 1989 promoveerde ze cum laude.

zijn van de totale context van je bevindingen en waar nodig méér patiëntgerelateerde feiten kennen dan de inzenders misschien in eerste instantie aanleveren. In Nederland is het vanwege ons unieke PathologischAnatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA) gemakkelijker om de voorgeschiedenis van een patiënt te weten dan elders. Ik leer mijn aios dat ze eerst precies moeten weten wat er aan de hand is en wat er van de patholoog wordt gevraagd. Pas zodra dat in kaart is gebracht gaan we naar de coupes kijken. De meer behoudende school gaat er daarentegen vanuit dat het hele verhaal in de coupes zit, dat je daar onbevangen naar moet kijken ter preventie van kokervisie.” Dit blind kijken heeft haar nooit zo aangesproken. In het tuchtrecht van de VS is de patholoog zelfs expliciet verantwoordelijk voor het vergaren van de juiste en noodzakelijke medische achter­ grondkennis – het College of American Pathologists heeft dat opgenomen in een richtlijn. “Je hebt als patholoog je eigen invalshoek en vak­kennis. Juist omdat je patiënten niet spreekt en ziet, er geen emotionele band mee hebt, kun je een grotere objectiviteit handhaven dan de behandelende clinicus. Juist die distantie bepaalt je vakkundigheid.”

Stille revolutie Niet coupes maar patiënten centraal

Een behoorlijk percentage casus vraagt aldus De jong om veel aandacht en inzet. “In een algemene praktijk gaat dat om hooguit 20%, in een academische setting loopt dat op tot zo’n 50% en in een consult­ praktijk – die per definitie lastige zaken verzamelt – tot ongeveer 80%. Maar ook bij beoordeling van een simpele naevus moet je als patholoog weten hoe vaak die patiënt voor zoiets is langsgekomen; er kan zomaar sprake zijn van een onderliggende aandoening. Vaak fungeren pathologen als een soort signaleringsinstrument.”

Op weg naar de implementatie van behandeling op maat Samen met de hematologen Josée Zijlstra en Martine Chamuleau (VUmc), de Rotterdamse hematoloog Elly Lugtenburg (Erasmus MC) en de Groningse patholoog Philip Kluin (UMCG) is De Jong is medeprojectleider van twee recentelijk toegekende projecten van het KWF/Alpe d’HuZes-programma, en intensief betrokken bij een derde. Het doel is vooral om personalized medicine met HOVON in een stroomversnelling te brengen. “Daartoe is een heel andere trialopzet vereist dan waar we tot nu toe aan gewend waren. Binnen HOVON lijkt de tijd van starre, langdurige fase IIIstudies voorbij, zeker waar het gaat om zeldzame ziektebeelden. Voor biomarkergebaseerde behandelingen moeten we toe naar toegesneden, flexibele trialtypen, met korte surro­gaat eindpunten in plaats van langdurige follow-up. Samen met de VU-afdeling Biostatistiek en Epidemiologie wordt hiertoe voor het HOVON-datacentrum de nodige expertise ontwikkeld. Met Zijlstra, Otto Hoekstra en Riekie de Vet proberen in het PETRA-project de vraag te beantwoorden of PET-monitoring de beste voorspeller is van absolute overleving, en dus een goed surrogaat. Voorts willen we met next generating sequencing betrouwbaar en snel alle relevante mutaties kunnen bepalen in paraffinemateriaal, een VUmc-project begeleid door Bauke Ylstra. Daarnaast zoekt men in het AMC naar alternatieve, goedkopere methoden en de groep uit het UMCG is verantwoordelijk voor de translocatiedetecties met fluorescent in situ hybridisation. Verder bekijken we – aanvankelijk met financiële ondersteuning van het LLBC – de logistiek om weefselmateriaal te verzamelen en binnen een beperkt tijdsbestek tussen betrokken laboratoria te circuleren. Een cruciale moderniseringsstap is in dat verband een faciliteit (biobank) waarmee opslag en beschikbaarstelling van paraffinemateriaal worden gecoördineerd en biomarkers via een databank beschikbaar zijn. Om uiteindelijk in een meerarmige setting verschillende middelen te kunnen testen zijn contacten en contracten nodig met de farmaceutische industrie. Ook dat is een onderdeel van de projecten. Uiteindelijk hopen we over drie jaar een biomarkergebaseerde trial uit te voeren op een manier die uniek is voor Nederland.”

De Jong was 19 jaar aan het AvL verbonden. Na 15 jaar overleed Peterse. “Er volgde een moeilijke periode, waar Hester van Boven ons als kersvers afdelingshoofd op bewonderenswaardige wijze doorheen heeft geloodst. Het dwong mij ook tot grotere zelfstandigheid en ik kreeg in toenemende mate behoefte aan de nabijheid van een hematologiekliniek. Toen het VUmc mij een aanbod deed heb ik daarom geen moment geaarzeld.” Binnen het AvL bestond een innige samenwerking tussen pathologen en clinici, maar nu pas realiseerde De Jong zich hoe bijzonder dat was geweest. Ze besloot de ‘erfenis van Peterse’ uit te dragen. “Ik laat zien hoe ik het aanpak en wat het oplevert. Ik breng wat andere accenten aan. En assistenten pikken dat steeds meer op. Noem het een stille revolutie. Ook onder hematolo-

Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist

Hematology News International voor tablet en smartphone U bent al gewend Hematology News International (HNI) als krant te ontvangen. Vanaf nu kunt u tevens de meest recente maar ook eerder verschenen edities via de HNI-app lezen. Sla de belangrijkste publicaties op in uw ‘Favorieten’, zodat ze ook ‘off line’ beschikbaar zijn. De HNI-app bevat tevens live stream interviews, (links naar) wetenschappelijke publicaties en richtlijnen en een uitgebreide Congresagenda met directe links naar betreffende websites. De HNI-app is gratis beschikbaar.

Download de HNI-app met behulp van de QR-code of rechtreeks via de App Store (Apple) of Google Play (Android). Er is eenmalig een BIG-registratie nodig.

10789_ad_scanapp_hni_126x175,5_12.indd 1

24

gen ontmoette ik aanvankelijk veel scepsis, maar inmiddels vinden ze het doodnormaal om behandelsuggesties te krijgen. Slechts een enkeling blijft de pathologie, maar ook de radiodiagnostiek en nucleaire geneeskunde zien als toeleveringsbedrijf, en dat is niet wat je zou moeten verstaan onder multidisciplinaire samenwerking.” De Jong pleit in haar oratie ook sterk voor regionale en (inter)nationale samenwerking. Sinds kort is zij een van de wetenschappelijke voorzitters van het Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium (LLBC), dat negen toonaangevende internationale trialorganisaties verenigt.

d p! oa p nl is a ow at D gr de

Na haar opleiding tot patholoog in Leiden kwam ze terecht op de afdeling Pathologie van het AvL, bij dr. Hans Peterse. “Hij heeft mijn denken over het beroep radicaal veranderd. Zijn motto luidt: ‘De patholoog is een dokter’. De patholoog als iemand die meedenkt en meebeslist over te volgen behandelstappen, daar medeverantwoordelijkheid voor opeist. Een patholoog is niet zozeer verantwoordelijk is voor een stapel coupes (die weer snel terug moeten naar het archief), maar voor een patiënt. Je moet je bewust

‘Als ik door een microscoop kijk zoek ik altijd naar esthetische vlakverdelingen.’

28-10-14 08:24

OKTOBER 2014 • VOL 8 • NR 5

Mortaliteit GVHD

Single nucleotide polymorfisms in THBD-gen voorspellen mortaliteit GVHD

Korte berichten Weten wist geweten

‘Single nucleotide polymorfisms’ (SNP’s) in het THDB-gen voorspellen de mortaliteit van manifeste graft-versus-hostziekte (GVHD) maar niet het risico óp GVHD. Dit ondersteunt de hypothese dat endotheliale kwetsbaarheid bijdraagt aan refractoriteit van GVHD, aldus Sivaramakrishna Rachakonda (German Cancer Research Centre) en collega’s in JCO. Steroïd-refractaire GVHD is een belangrijke en vaak fatale complicatie na allogene stamceltransplantatie (allo-SCT). Hoewel de pathofysiologie van steroïdrefractoriteit niet volledig bekend is, is er steeds meer bewijs dat ‘endotheelcelstress’ en de expressie van endotheliaal trombomoduline (THBD) hierbij een rol speelt. Rachakonda onderzocht dan ook of polymorfismen in het THBD-gen de uitkomst na allo-SCT kunnen voorspellen. Daartoe bestudeerde ze zeven SNP’s

(rs1962, rs1042579, rs1042580, rs3176123, rs3176124, rs3176126 en rs3176134) in een retrospectief trainingscohort van 306 patiënten. De relevante genotypen werden vervolgens gevalideerd in een onafhankelijk cohort bestaand uit 321 patiënten.

Non-relapsmortaliteit In het trainingscohort bleek een toegenomen risico op non-relapsmortaliteit (NRM) geassocieerd met drie van de zeven geteste SNP’s: rs1962, rs1042579 (in ‘linkage dis­

Endotheliale kwetsbaarheid

1,0 Hoogrisico genotype Laagrisico genotype Allo-SCT: allogene stamceltransplantatie

0,8

NRM (%)

equilibrium’ met rs3176123) en rs1042580. Wanneer patiënten in risicogroepen werden ingedeeld (één versus geen hoogrisico SNP) werd een sterke correlatie met NRM gezien (hazard ratio (HR) 2,31; 95% -BI 1,36-3,95; p = 0,002). Meer specifiek: de NRM kon worden voorspeld door THBD-SNP’s bij patiënten die later GVHD ontwikkelden (HR 3,03; 95% -BI 1,61-5,68; p < 0,001) maar niet bij patiënten zonder GVHD. In tegenstelling, THBD-SNP’s bleken niet voorspellend voor de incidentie van acute GVHD. Een multivariatie analyse, waarin werd gecorrigeerd voor klinische variabelen, bevestigde het onafhankelijke effect van THBD-SNP’s op de NRM. Alle bevindingen konden tevens worden gereproduceerd in het validatiecohort, zie figuur.

0,6 0,4 0,2 P value < 0,001

0,0 0

20

40

60 80 100 Tijd na allo-SCT (maanden)

120

140

Figuur. Non-relapsmortaliteit (NRM) van patiënten in het validatiecohort. Hoogrisico genotypen (één hoogrisico SNP) werden gevonden bij 62 (19,3%) van 321 patiënten. Zij hadden een significant toegenomen NRM (HR 2,18; 95%-BI 1,24-3,80; p = 0,006).

Deze observatie koppelt SNP’s in het THBD-gen aan andere pretransplantatiemarkers voor endotheliale kwetsbaarheid (zoals pretransplantatie angiopoëtine 2 en serumnitraat) en onderstreept het belang van endotheliale homeostase voor de uitkomst van allo-SCT. Rachakonda SP, Penack O, Dietrich S, et al. Single-Nucleotide Polymorphisms Within the Thrombomodulin Gene (THBD) Predict Mortality in Patients With Graft-Versus-Host Disease. J Clin Oncol. 2014 Sep 15. pii: JCO.2013.54.4056. [Epub ahead of print]

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

667914_PFI_Bijsluiter_Xalkori_192x54.indd 1

13-06-14 11:01

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (www.lareb.nl)

NL.CAB.14.03.04

Samenstelling: JEVTANA® concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie; elke injectieflacon met 1,5 ml (nominaal volume) concentraat bevat 60 mg cabazitaxel, overeenkomstig met 40 mg/ml cabazitaxel in polysorbaat 80 en citroenzuur; elke injectieflacon oplosmiddel bevat 4,5 ml (nominaal volume) ethanol 96% (15% v/v) in water voor injectie. Indicaties: JEVTANA in combinatie met prednison of prednisolon is bestemd voor de behandeling van patiënten met hormoon refractair gemetastaseerde prostaatkanker die voorheen behandeld werden op basis van een docetaxel-behandelingsschema. Dosering: De aanbevolen dosis JEVTANA is 25 mg/m² toegediend als een 1-uur-durende intraveneuze infusie om de 3 weken in combinatie met 10 mg oraal prednison of prednisolon per dag gedurende de gehele behandeling. Aan alle patiënten dient tevens premedicatie te worden gegeven 30 minuten vóór elke toediening met JEVTANA bestaande uit antihistaminicum (5 mg dexchloorfeniramine of 25 mg difenhydramine of equivalent), corticosteroïd (8 mg dexamethason of equivalent steroïd) en H2-antagonist (ranitidine of equivalent). Anti-emetica profylaxe wordt aanbevolen, oraal of intraveneus. Kinderen: Effectiviteit en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen en adolescenten onder 18 jaar. Ouderen: Er zijn geen specifieke instructies voor dosisaanpassing voor het gebruik bij bejaarden. Patiënten met leverfunctiestoornissen: Aan patiënten met leverfunctiestoornissen mag geen JEVTANA worden toegediend. Doseringsaanpassingen tijdens behandeling: De dosering dient tijdens de behandeling te worden aangepast bij optreden van langdurige neutropenie, febriele neutropenie al dan niet gecompliceerd door infectie, persisterende diarree graad ≥3 en/of perifere neuropathie graad ≥2. Gelijktijdig gebruik van sterke inductoren of sterke remmers van CYP3A dient te worden vermeden. Indien gelijktijdige toediening van een sterke CYP3A-remmer echter nodig is, moet voor cabazitaxel een dosisvermindering van 25% overwogen worden. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor cabazitaxel, andere taxanen of voor één van de hulpstoffen. Neutrofielenaantal <1.500 cellen/mm3. Leverfunctiestoornis (bilirubine ≥1xULN, of AST en/of ALT ≥1,5×ULN). Gelijktijdige vaccinatie met het gele koorts vaccin. Waarschuwingen: Overgevoeligheidsreacties: Vereisen onmiddellijke beëindiging, passende behandeling en geen herbehandeling. Neutropenie: Neutropenie is de meest frequent optredende hematologische bijwerking en kan reductie van de dosis vereisen. Frequente bepalingen van het totale aantal bloedcellen zijn vereist, in ieder geval vóór iedere toediening. G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen. Gastro-intestinale reacties: Klachten van diarree, misselijkheid en braken vereisen adequate interventie met anti-diarrhoica, anti-emetica en/of rehydratie-middelen en zo nodig dosismodificatie. Neuropathie: Persisterende perifere neuropathie (graad ≥2) vereist een dosisverlaging. Nierinsufficiëntie: De water- en electrolytenhuishouding dient tijdens de behandeling intensief te worden gemonitord; bij ernstige nierinsufficiëntie dient de behandeling te worden beëindigd. Hartaritmieën: Hartritmestoornissen zijn waargenomen bij toepassing van JEVTANA. Leverfunctiestoornissen: JEVTANA is gecontra-indiceerd bij leverfunctiestoornissen. Interacties: Toepassing van JEVTANA gelijktijdig met krachtige remmers of inductoren van cytochroom CYP3A4 en met OATP1B1 substraten dient te worden vermeden. Indien gelijktijdige toediening met een sterke CYP3A-remmer niet vermeden kan worden, moet nauwlettende controle op toxiciteit en een dosisvermindering van cabazitaxel worden overwogen. Bijwerkingen: Hematologie: De meest frequent optredende bijwerking (graad ≥3) was neutropenie al dan niet gecompliceerd met koorts en/of infectie. Diarree: Ernstige klachten van diarree (graad ≥3) zijn waargenomen. Hartaandoeningen: Aritmieën bij toepassing van JEVTANA zijn gemeld. Zie voor een volledig overzicht van bijwerkingen de samenvatting van de productkenmerken. Verpakking: JEVTANA® 60 mg concentraat en oplosmiddel voor infusie omvat 1 injectieflacon met 1,5 ml (nominaal volume) concentraat en 1 injectieflacon met 4,5 ml (nominaal volume) oplosmiddel (EU/1/11/676/001). Aflevering en vergoeding: U.R. Voor meer informatie zie de geregistreerde productinformatie. Sanofi-aventis Netherlands B.V., Kampenringweg 45 E , 2803 PE, Gouda ☎ +31 182 557 755. Januari 2014.

HEMATOLOGY NEWS Bijsluiter: 192 x 54 mm (bxh) inclusief kader! 140007112 Jevtana Bijsluiter 192x54_v3.indd 1 Verkorte versie van de samenvatting van de productkenmerken Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen. (raadpleeg de volledige Samenvatting van de productkenmerken alvorens het product voor te schrijven). NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Xagrid 0,5 mg harde capsules. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elk harde capsule bevat 0,5  mg anagrelide (als anagrelidehydrochloride). Hulpstoffen met bekend effect: Elke harde capsule bevat lactosemonohydraat (53,7 mg) en watervrije lactose (65,8 mg). Lijst van hulpstoffen: Inhoud van de capsule: Povidon (E1201), Watervrije lactose, Lactose (monohydraat), Microkristallijne cellulose (E460), Crospovidon, Magnesiumstearaat; Filmomhulsel capsule: Gelatine, Titaandioxide (E171); Drukinkt: Schellak, Sterke ammoniumoplossing, Kaliumhydroxide (E525), IJzeroxide, zwart (E172). FARMACEUTISCHE VORM: Harde capsule. Een opake, witte, harde capsule met de opdruk S 063. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Xagrid is geïndiceerd voor de verlaging van het aantal trombocyten bij essentiële trombocytose (ET) patiënten met een verhoogd risico die hun bestaande therapie niet goed verdragen of bij wie het verhoogde aantal trombocyten door de bestaande therapie niet tot een aanvaardbaar niveau wordt teruggebracht. Een patiënt met een verhoogd risico: Een essentiële trombocytose patiënt met een verhoogd risico wordt gedefinieerd door één of meer van de volgende kenmerken: > 60 jaar of een trombocytentelling > 1000 x 109/l of een voorgeschiedenis van trombohemorragische incidenten. DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING: De behandeling met Xagrid moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de beheersing van essentiële trombocytose. De aanbevolen startdosering van anagrelide is 1 mg/dag en moet worden ingenomen in twee opgesplitste doses (0,5 mg/dosis). De startdosis moet gedurende ten minste een week worden aangehouden. Na een week kan de dosis op individuele basis worden getitreerd om de laagste werkzame dosis te bereiken die de trombocytentelling onder 600 x 109/l, en in het ideale geval tussen 150 x 109/l en 400 x 109/l, brengt en/of houdt. De stappen waarin de dosis wordt verhoogd, mogen in een gegeven wekelijks interval niet meer bedragen dan 0,5  mg/dag en de aanbevolen maximale enkelvoudige dosis mag niet meer bedragen dan 2,5 mg (zie rubriek 4.9). Gedurende klinisch onderzoek zijn doses van 10 mg/dag toegepast. Het effect van de behandeling met anagrelide moet regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Als de startdosis > 1 mg/dag bedraagt, moet gedurende de eerste week van de behandeling om de twee dagen een trombocytentelling worden uitgevoerd en daarna ten minste wekelijks totdat een stabiele onderhoudsdosis wordt verkregen. Doorgaans wordt binnen 14 tot 21 dagen na instelling van de behandeling een daling in de trombocytentelling waargenomen en bij de meeste patiënten

20-10-14 11:06 wordt een voldoende grote therapeutische respons waargenomen en gehandhaafd bij een dosis van 1 tot 3 mg/ dag (voor aanvullende informatie over de klinische effecten, zie rubriek 5.1). Oudere patiënten: De opgemerkte farmacokinetische verschillen tussen oudere en jonge patiënten met ET (zie rubriek 5.2) rechtvaardigen niet het gebruik van een ander startregime of andere dosistitratiestap voor het bereiken van een individueel patiëntgeoptimaliseerd anagrelideregime. Gedurende klinisch onderzoek was ongeveer 50% van de patiënten behandeld met anagrelide ouder dan 60 jaar, en bij deze patiënten waren geen leeftijdsspecifieke dosisaanpassingen vereist. Zoals verwacht kwamen echter in deze leeftijdsgroep twee maal zoveel ernstige bijwerkingen voor (vooral cardiaal). Nierinsufficiëntie: Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens voor deze patiëntenpopulatie beschikbaar en moeten de potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met nierinsufficiëntie tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen. Leverinsufficiëntie: Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens voor deze patiëntenpopulatie beschikbaar. De leverstofwisseling vormt echter de belangrijkste route voor klaring van het geneesmiddel. De leverfunctie zal dus waarschijnlijk dit proces beïnvloeden. Derhalve wordt afgeraden patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie met anagrelide te behandelen. De potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met lichte leverinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Pediatrische patiënten: De ervaring bij kinderen is beperkt; in deze patiëntengroep dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van anagrelide. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1 en 5.2 maar er kan geen doseringsadvies gedaan worden. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor anagrelide of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie. Patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <  50  ml/min). BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Leverinsufficiëntie: De potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met lichte leverinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen. Gebruik bij patiënten met verhoogde transaminasewaarden (> 5 maal de bovenlimiet van de normaalwaarde) wordt afgeraden (zie rubrieken 4.2 en 4.3). Nierinsufficiëntie: De potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met nierinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen (zie rubrieken 4.2 en 4.3). Monitoring: De therapie vereist zorgvuldig klinisch toezicht op de patiënt, onder meer volledige tellingen van bloedcellen (hemoglobine en witte bloedcellen en trombocyten), beoordeling van de leverfunctie (ALT en AST), de nierfunctie (serumcreatinine en ureum) en elektrolyten (kalium, magnesium en calcium). Trombocyten: De trombocytentelling zal binnen 4 dagen na het staken van de behandeling met Xagrid toenemen en zal daarna binnen 10 tot 14 dagen terugkeren naar de waarden van vóór de behandeling. Cardiovasculair: Er zijn ernstige cardiovasculaire bijwerkingen gemeld inclusief gevallen van torsade de pointes, ventriculaire tachycardie, cardiomyopathie, cardiomegalie en congestief hartfalen (zie rubriek 4.8). Men dient voorzichtig te zijn bij het gebruik van anagrelide bij patiënten met bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, zoals congenitaal lang QT-syndroom, een bekende

voorgeschiedenis van verkregen QTc-verlenging, geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen en hypokaliëmie. Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten die mogelijk een hogere maximale plasmaconcentratie (Cmax) van anagrelide of de actieve metaboliet ervan, 3-hydroxy-anagrelide, hebben, bijv. leverfunctiestoornis of gebruik met CYP1A2-remmers (zie rubriek 4.5). Nauwlettend monitoren op een effect op het QTc-interval is raadzaam. Een cardiovasculair onderzoek, inclusief een baseline ECG en een echocardiografie wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling met anagrelide. Patiënten dienen tijdens de behandeling te worden gemonitord op aanwijzingen van cardiovasculaire effecten waarvoor mogelijk aanvullend cardiovasculair onderzoek nodig is. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moeten vóór toediening van anagrelide worden gecorrigeerd en dienen tijdens de behandeling periodiek te worden gemonitord. Anagrelide is een remmer van cyclisch AMP-fosfodiësterase III en in verband met de positieve inotrope en chronotrope effecten dient men bij patiënten van ongeacht welke leeftijd met bekende of vermoedelijke hartziekte voorzichtig te zijn met het gebruik van anagrelide. Bovendien hebben zich ook ernstige cardiovasculaire bijwerkingen voorgedaan bij patiënten zonder vermoedelijke hartziekte en met een normaal cardiovasculair onderzoek vóór de behandeling. Anagrelide dient uitsluitend te worden gebruikt als de potentiële voordelen van therapie groter zijn dan de potentiële risico’s. Pediatrische patiënten: Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van anagrelide bij kinderen, en anagrelide mag daarom bij deze patiëntengroep slechts met zorg worden gebruikt (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Klinisch relevante interacties: Anagrelide is een remmer van cyclisch-AMP-fosfodiësterase III (C-AMP-PDE III). Gelijktijdig gebruik van anagrelide met andere PDE-III-remmers, bijvoorbeeld milrinon, amrinon, enoximon, olprinon en cilostazol wordt afgeraden. Hulpstoffen: Xagrid bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. BIJWERKINGEN: De veiligheid van anagrelide is onderzocht in 4 open-label klinische onderzoeken. In 3 van de onderzoeken ontvingen 942 patiënten anagrelide in een gemiddelde dosis van ongeveer 2 mg/dag en werden beoordeeld op veiligheid. In deze onderzoeken ontvingen 22 patiënten anagrelide gedurende een periode tot 4 jaar. In het latere onderzoek ontvingen 3660 patiënten anagrelide in een gemiddelde dosis van ongeveer 2 mg/dag en werden beoordeeld op veiligheid. In dit onderzoek ontvingen 34 patiënten anagrelide gedurende een periode tot 5 jaar. De vaakst gerapporteerde aan het geneesmiddel gerelateerde bijwerkingen waren hoofdpijn, bij ongeveer 14% van de patiënten, palpitaties, bij ongeveer 9% van de patiënten, vochtretentie en misselijkheid, beide bij ongeveer 6% van de patiënten, en diarree bij 5% van de patiënten. Deze bijwerkingen zijn voorspelbaar op grond van de farmacologie van anagrelide (remming van PDE III). Geleidelijke dosistitratie kan deze effecten helpen verminderen (zie rubriek 4.2). Getabelleerde samenvatting van bijwerkingen: Bijwerkingen voortkomend uit klinische onderzoeken, veiligheidsonderzoeken na vergunningverlening en spontane meldingen worden in de onderstaande tabel gepresenteerd. Binnen de systeem/orgaanklassen worden ze onder de volgende rubrieken vermeld: Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); Soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); Zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed-

Nieuwe folders Hematon Hematon heeft drie nieuwe folders uitgebracht: ‘Late effecten mantelveldbestraling’, ‘Wait-and-see’ en de partnerfolder ‘Samen goed voor elkaar’. Deze kunnen worden gedownload via: www.hematon.nl Hematon, 13 september 2014

Stamcelbehandeling op maat

Verkorte productinformatie Xalkori (opgesteld: juni 2014). De volledige productinformatie (SPC) is op aanvraag verkrijgbaar. ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Xalkori bevat als werkzame stof crizotinib en is verkrijgbaar als 200 en 250 mg harde capsules, met respectievelijk 200 en 250 mg crizotinib. Indicatie: Xalkori is geïndiceerd voor de behandeling bij volwassenen met eerder behandeld ALK (anaplastisch lymfoom kinase)-positief, gevorderd/gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische stoffen, proteïnekinaseremmer, ATC-code: L01XE16. Dosering: De behandeling met Xalkori dient te worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. ALK-test. Voordat de behandeling met Xalkori wordt gestart, dient de ALK-positieve status voor NSCLC te worden vastgesteld middels een nauwkeurige en gevalideerde test. De beoordeling dient te worden uitgevoerd door laboratoria die aantoonbare vaardigheid hebben met de specifieke technologie die wordt toegepast.. Het aanbevolen doseringsschema van Xalkori is tweemaal daags 250 mg (500 mg per dag) continu. Nierinsufficiëntie: De dosis Xalkori dient verlaagd te worden naar 250 mg oraal eenmaal daags bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen peritoneale- of hemodialyse nodig hebben. De dosis kan worden verhoogd tot 200 mg tweemaal daags, gebaseerd op individuele veiligheid en verdraagbaarheid, na ten minste vier weken behandeling. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Ernstige leverinsufficiëntie Waarschuwingen en voorzorgen: Levertoxiciteit. Er is geneesmiddelgeïnduceerde levertoxiciteit met fatale afloop opgetreden. Deze gevallen hebben zich tijdens behandeling met Xalkori bij minder dan 1% van de patiënten in klinische onderzoeken voorgedaan. Xalkori mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Leverfunctietesten inclusief ALAT, ASAT en totaal bilirubine dienen elke week gecontroleerd te worden gedurende de eerste twee maanden van de behandeling, daarna eenmaal per maand en indien klinisch aangewezen, met vaker herhaling van de testen op verhogingen graad 2, 3 of 4. Interstitiële longziekte/pneumonitis. Ernstige, levensbedreigende en/of fatale interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis kan optreden bij patiënten die behandeld worden met Xalkori Gevallen deden zich gewoonlijk binnen 2 maanden na aanvang van de behandeling voor. Patiënten met longklachten die wijzen op ILD/pneumonitis dienen gecontroleerd te worden. De behandeling met Xalkori dient gestaakt te worden als ILD/pneumonitis wordt vermoed. Geneesmiddelgeïnduceerde ILD/pneumonitis dient in de differentiële diagnose te worden overwogen bij patiënten met ILD-achtige aandoeningen. Andere mogelijke oorzaken van ILD/pneumonitis dienen uitgesloten te worden en Xalkori dient permanent gestopt te worden bij patiënten bij wie behandelingsgerelateerde ILD/pneumonitis is vastgesteld. Verlenging van het QT-interval. De voordelen en mogelijke risico’s van Xalkori dienen te worden overwogen voor de therapie wordt gestart bij patiënten met reeds bestaande bradycardie, met een voorgeschiedenis van of een predispositie voor QTc-verlenging, die antiaritmica gebruiken of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengen, en bij patiënten met een relevante reeds bestaande hartziekte en/of verstoring van de elektrolytenhuishouding. Xalkori dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan deze patiënten. Als Xalkori wordt gebruikt, dienen ECG en elektrolytenbepaling zo kort mogelijk voor de eerste dosis te worden uitgevoerd en is regelmatige controle met ECG en elektrolytenbepaling aanbevolen, met name in het begin van de behandeling bij braken, diarree, uitdroging of verminderde nierfunctie. Bradycardie. Symptomatische bradycardie kan optreden bij patiënten die Xalkori krijgen toegediend. Vermijd, voor zover mogelijk, het gebruik van Xalkori in combinatie met andere geneesmiddelen tegen bradycardie. Controleer regelmatig de hartslag en bloeddruk. Neutropenie en leukopenie. Een compleet bloedbeeld dient te worden gecontroleerd op basis van klinische indicatie, met vaker herhaling van de testen indien afwijkingen van graad 3 of 4 worden waargenomen of bij het optreden van koorts of infectie. Gastro-intestinale perforatie: Xalkori dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met risico op gastro-intestinale perforatie. Het gebruik van Xalkori dient te worden gestaakt bij patiënten die gastro-intestinale perforatie ontwikkelen. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de eerste verschijnselen van gastro-intestinale perforaties en geadviseerd te worden om snel medisch advies in te winnen wanneer deze verschijnselen optreden. Nierinsufficiëntie. Indien patiënten met ernstige nierinsufficiëntie geen peritoneale- of hemodialyse nodig hebben, dient de dosis aangepast te worden. Effecten op het gezichtsvermogen. Oogheelkundig onderzoek dient overwogen te worden indien de visusstoornis aanhoudt of verergert. Histologie van niet-adenocarcinoom. Beperkte informatie is beschikbaar bij patiënten met een ALK-positief NSCLC met histologie van niet-adenocarcinoom. Interacties: Het gelijktijdige gebruik van Xalkori en sterke CYP3A4-remmers/inductoren en CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte dient te worden vermeden. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Xalkori in combinatie met geneesmiddelen die voornamelijk door pregnaanX-receptor- en constitutieve androstaan receptor-gereguleerde enzymen worden gemetaboliseerd. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥ 1/10): neutropenie, anemie, verminderde eetlust, neuropathie, dysgeusie, visusstoornis, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, obstipatie, verhoogde transaminasewaarden, oedeem, vermoeidheid. Vaak (≥1/100, <1/10): leukopenie, hypofosfatemie, verlenging van het QT-interval op ECG, bradycardie, interstitiële longziekte, dyspepsie, verhoogd alkalische fosfatase in bloed, huiduitslag, niercyste. Soms (≥1/1.000, <1/100): gastro-intestinale perforatie, leverfalen. Afleveringsstatus: U.R. Verpakking: Xalkori 200 mg en 250 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 10 harde capsules. Elke doos bevat 60 harde capsules. Registratienummers: EU/1/12/793/001-004. Vergoeding en prijzen: De kosten voor Xalkori zijn declarabel voor ziekenhuizen via de add-on regeling. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-Index taxe. Voor medische informatie over dit product belt u met 0800-MEDINFO (6334636). Registratiehouder: Pfizer Ltd., Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. Neem voor correspondentie en inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Pfizer bv, Postbus 37, 2900 AA Capelle a/d IJssel.

Verkorte Productinformatie Jevtana 60 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie

“Ik wil me zoveel mogelijk onttrekken aan de bureaucratie. We moeten oppassen dat al die regels de zorg voor de patiënt niet hinderen.” Deze uitspraken typeren Sonja Zweegman, afdelingshoofd Hematologie bij VUmc, die in september haar oratie hield. Zweegman sprak haar zorg uit over de regelgeving bij het opzetten en uitvoeren van klinische studies. “Nieuwe regelgeving leidt ertoe dat de tijd tussen aanvraag en starten van klinische studies aanzienlijk is verlengd. Deze bedraagt nu gemiddeld 152 dagen; dat vind ik te lang. Daarnaast zijn de kosten voor klinische studies verdubbeld, omdat een onafhankelijke controle van alle gegevens nodig is. Dit heeft geleid tot administratieve burelen die in 2010 een gezamenlijk inkomen van rond de 20 miljard dollar hadden. Dat geld kan beter worden besteed. Ook zijn er goede alternatieven om de kwaliteit van studies te waarborgen.” VUmc, 19 september 2014

en lymfestelselaandoeningen: Vaak: anemie; Soms: trombocytopenie, pancytopenie, ecchymose, bloedingen; Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak: vochtretentie; Soms: oedeem, gewichtsverlies; Zelden: gewichtstoename; Zenuwstelselaandoeningen; Zeer vaak: hoofdpijn; Vaak: duizeligheid; Soms: paresthesie, slapeloosheid, depressie, verwardheid, hypo-esthesie, zenuwachtigheid, droge mond, amnesie; Zelden: somnolentie, afwijkende coördinatie, dysartrie, migraine; Oogaandoeningen: Zelden: afwijkende visus, diplopie; Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zelden: tinnitus; Hartaandoeningen: Vaak: palpitaties, tachycardie; Soms: congestief hartfalen, hypertensie, aritmie, atriale fibrillatie, supraventriculaire tachycardie, ventriculaire tachycardie, syncope; Zelden: angina pectoris, myocardinfarct, cardiomegalie, cardiomyopathie, pericardiale effusie, vasodilatatie, posturale hypotensie; niet bekend: torsades de pointes; Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: dyspneu, epistaxis, pleura-effusie, longontsteking; Zelden: pulmonale hypertensie, pulmonale infiltraten; Niet bekend: allergische alveolitis inclusief insterstitiële longziekte en pneumonitis; Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid, diarree, buikpijn, flatulentie, braken; Soms: dyspepsie, anorexie, pancreatitis, constipatie, gastro-intestinale bloedingen, gastro-intestinale stoornissen; Zelden: colitis, gastritis, bloedend tandvlees; Lever- en galaandoeningen: Soms: verhoogde leverenzymen; Niet bekend: hepatitis; Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: huiduitslag; Soms: alopecie, huidverkleuring, pruritus; Zelden: droge huid; Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: myalgie, artralgie, rugpijn; Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: impotentie; Zelden: nycturie, nierfalen; Niet bekend: tubulo- interstitiële nefritis; Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid; Soms: pijn op de borst, gevoel van zwakte, rillingen, malaise, koorts; Zelden: asthenie, pijn, griepachtig syndroom; Onderzoeken: Zelden: bloedcreatinine verhoogd. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem: Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl AFLEVERSTATUS: U.R. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Shire Pharmaceutical Contracts Ltd, Hampshire International Business Park, Chineham, Basingstoke, Hampshire RG24 8EP, Verenigd Koninkrijk. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/04/295/001 DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING VAN DE VERGUNNING: 16-11-2004 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 11/2013 Aflevering op medisch voorschrift Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www. ema.europa.eu. Bijwerkingen dienen te worden gerapporteerd (www.lareb.nl). Bijwerkingen dienen ook te worden gerapporteerd aan Shire BeNeLux via email [email protected] of +32(0)2/711.02.30.

Het promotieonderzoek van Marloes ten Brink was gericht op het optimaliseren van de huidige behandeling rondom allo-HSCT bij kinderen en volwassenen. Ze heeft aangetoond dat variaties in het GSTA1-genotype bij volwassen en GSTA1- en CYP39A1genotype bij kinderen effect hebben op de farmacokinetiek van busulfan. De variatie in treosulfan-klaring tussen patiënten is relatief klein, dit zou een van de voordelen van treosulfan kunnen zijn. Om een goede keuze te kunnen maken moeten busulfan- en treosulfan-conditionering in grote homogene studiegroepen direct met elkaar worden vergeleken, aldus Ten Brink. Daarnaast beschrijft ze dat bij acute GVHD-patiënten het donorgenotype meer van belang is voor het voorspellen van de glucocorticoïd-respons dan het genotype van de patiënt. LUMC, 3 september 2014

Potentiële bloeddonors vaker acute infectie Het aantal acute hepatitis B-infecties is bij aspirant-bloeddonors 10 maal hoger dan bij bestaande donors. Dat blijkt uit onderzoek van Sanquin. Zij onderzocht hiervoor de afgelopen 5 jaar bijna 4,5 miljoen donaties van nieuwe en bestaande bloeddonors. De resultaten zijn voor het European Centre for Disease Prevention and Control reden om een internationale studie te starten om te kijken of pre-donatiescreening op Europees niveau moet worden ingevoerd. Sanquin, 15 september 2014

25

Ph-like ALL

Genomische veranderingen bij Philadelphia-chromosoom-like acute lymfatische leukemie

Patiënten met Ph-like (BCR-ABL1-like) ALL, een precursor B-cel ALL-subtype, brengen niet het BCR-ABL1-fusie-eiwit tot expressie, maar hebben wel een genexpressieprofiel vergelijkbaar met dat van patiënten met BCR-ABL1-ALL. Ph-like (evenals Ph+) ALL wordt gekenmerkt door deleties en mutaties van het IKZF1-gen – dat codeert voor transcriptiefactor Ikaros – en een slechte uitkomst. Aangezien het volledige spectrum van genetische verandering bij Ph-like ALL, het effect op de uitkomst en de gevoeligheid voor behandeling met tyrosinekinaseremmers niet zijn gedefinieerd, vooral bij adolescenten en volwassenen, analyseerden Roberts et al. genexpressieprofielen van 1.725 kinderen, adolescenten en jong volwassenen met precursor B-cel ALL. Vervolgens werden 154 Ph-like ALL-patiënten onderworpen aan een gedetailleerde genetische analyse. Ook onderzochten ze de functionele effecten van fusie-eitwitten en de effectiviteit van

tyrosinekinaseremmers in pre-B-cellen van muizen en xenografts van humaan Ph-like ALL.

100

Kinderen (hoog risico) Adolescenten Jong volwassenen

90 80 Overleving (%)

Philadelphia-chromosoom-like (Ph-like) acute lymfatische leukemie (ALL) komt veel voor, met name onder adolescenten en jong volwassenen, en wordt gekenmerkt door verschillende genomische veranderingen die grotendeels kunnen worden geremd met tyrosinekinaseremmers. Dat concluderen Kathryn Roberts en collega’s in NEJM.

70 60 50 40 30 20 10

Genetische veranderingen Onder patiënten met precursor B-cel ALL neemt de frequentie van Ph-like ALL toe met de leeftijd: van 10% onder kinderen met standaard risico ALL tot 27% onder jong volwassenen met ALL. Ph-like ALL was geassocieerd met een slechte uitkomst, zie figuur. Bij 91% van de patiënten met Ph-like ALL werden kinase-activerende veranderingen gezien. ‘Rearrangements’ waarbij ABL1, ABL2, CRLF2, CSF1R, EPOR, JAK2, NTRK3, PDGFRB, PTK2B, TSLP of TYK2 waren betrokken en sequentiemutaties waarbij FLT3, IL7R of SH2B3 waren betrokken, kwamen het meest frequent voor. De expressie van ABL1-, ABL2-, CSF1R-, JAK2- en PDGFRB-fusies resulteerde in cytokine-onafhankelijke proliferatie en activatie van gefosforyleerd STAT5.

P < 0,001

0 Aantal ‘at risk’ Kinderen (hoog risico) Adolescenten Jong volw.

0

2

4

105 76 41

101 63 20

85 53 12

Jaren

6

8

10

61 28 4

37 11

13 4

Figuur. Totale overleving van patiënten met Philadelphia-chromosoom-like acute lymfatische leukemie (Ph-like ALL)

Cellijnen en humane leukemische cellen die ABL1-, ABL2-, CSF1R- en PDGFRBfusies tot expressie brengen, bleken in vitro gevoelig voor dasatinib, EPOR- en JAK2veranderingen waren gevoelig voor ruxolitinib, en ETV6-NTRK3-fusie bleek gevoelig voor crizotinib.

te onderzoeken of het toevoegen van tyrosinekinaseremmers aan de huidige behandeling de overleving van patiënten met dit type leukemie kan verbeteren.

Vervolgonderzoek

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Roberts KG, Li Y, Payne-Turner D, et al. Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2014;371:1005-15.

Roberts concludeert dat trials gericht op het identificeren van Ph-like ALL nodig zijn om

Een pleidooi voor intervisie als kwaliteitsinstrument

Je eigen denken en doen spiegelen aan anderen Intervisie leert de medisch specialist reflecteren op het eigen handelen, geeft inzicht in de rol in het ziekenhuis en de relatie tot patiënten en collega’s. Het maakt ruimte voor begrip, inzicht en bewustwording van het eigen handelen in het krachtenveld en de dynamiek van de dagelijkse praktijk, wat de patiëntveiligheid en het vakmanschap verbetert. Intervisie is een kwaliteitsinstrument en voor veel beroepsgroepen al een gewoonte. Medisch specialisten lijken nog niet enthousiast. Interventies van de medisch specialist hebben direct invloed op het leven van de patiënt en leiden niet zelden tot emoties. Daarvan ben je je als specialist niet voortdurend bewust, hoezeer je ook met zorg en aandacht werkt. Afgezien van praktische redenen zou de last niet te dragen zijn als een arts het leed van patiënten voortdurend tot zich zou laten doordringen. Te weinig

passing en helpen je tot op zekere hoogte. Als je buiten de peer group staat, heb je namelijk een probleem. Het wordt vervelend als je last krijgt van de aanpassing en de patronen gaan knellen. Als je daarna aan de slag gaat als specialist, moet je je die rol nog eigen maken en tegelijkertijd meedraaien in het ziekenhuis. Langzaam word je onderdeel van het systeem. Naast patiëntgerichte bezigheden komen er

“Een positiever beeld van de medisch specialist begint bij werken aan respect voor jezelf” aandacht voor de eigen beleving heeft daarentegen grote consequenties. Als de arts niet goed in zijn vel zit, is het lastiger om de patiënt optimaal te begeleiden. De laatste jaren komen burn-outs steeds meer voor onder medisch specialisten.

Overlevingsstrategie In de praktijk van de medisch specialist is de patiënt niet de enige zorg. Maaike van der Veen, verbonden aan ziekenhuis St Jansdal in Harderwijk: “Het begint al in de opleiding. Je wordt klein gehouden en uitgebuit. Je bouwt een soort overlevingsstrategie op, patronen die je wapenen. Na de opleiding laat je die niet meer zo snel los. De patronen leiden tot aan-

26

allerlei werkzaamheden bij: denk aan prestatie-indicatoren, jaarverslagen en DBC’s.” Last but not least zijn het lastige tijden: de zorg voor kwaliteit staat onder druk in de voortdurende stroom van bezuinigingen, toename van werkzaamheden en verantwoordelijkheden, verhoging van de pensioen­ leeftijd, strengere (opleidings) eisen en meer. Het idee dat je alles zelf kunt regelen, het gevoel van autonomie, verdwijnt.

collega’s, laat staan de eigen twijfels. Van der Veen: “Erkennen iets ‘niet’ (altijd) goed te weten in een cultuur van ‘je moet het gewoon kunnen’ is moeilijk. Gelukkig zijn de tijden veranderd. Je merkt het aan de nieuwe lichting. Die uit zich beter en heeft

in de opleiding al veel aan persoonlijke ontwikkeling gedaan. Een jonge specialiste die deelnam aan de intervisie zei: ‘Ik sta er minder alleen voor, spreek me meer uit, krop minder op en blijf niet hangen in een cirkelredenering.’ Dat resultaat bereikte ze

Burn-out bij aios en jonge specialisten Uit het promotieonderzoek Burn-out onder specialisten in opleiding van Jelle Prins uit 2009 blijkt dat ruim 20% van de artsen in opleiding tot medisch specialist (aios) in Nederland een burn-out ervaart. Naar aanleiding van de ZEMBLA-uitzending ‘Oefenen op de patiënt’ en publicaties van zijn onderzoek in Medisch Contact werden tot tweemaal toe Kamervragen aan de minister van Volksgezondheid gesteld. In maart 2009 heeft de minister de resultaten van een vervolgonderzoek door de Arbeidsinspectie en de Inspectie voor de Gezondheidszorg bekendgemaakt. Die leken de resultaten van het onderzoek van Prins te bevestigen. In zijn promotieonderzoek uit 2012 pleit Michiel Westerman voor extra training, toenemende zelfstandigheid tijdens de opleiding en gestructureerde coaching en inwerkprogramma’s voor beginnend specialisten. Beginnend medisch specialisten voelen zich goed voorbereid op hun medische taken. Daarentegen ervaren zij hun voorbereiding op competenties zoals management, bestuurlijke zaken en omgaan met financiële aspecten van de gezondheidszorg als onvoldoende. Uit zijn onderzoek blijkt dat het grote aantal burn-outverschijnselen onder jonge specialisten hiermee in verband is te brengen. Hij laat zien dat juist deze onvoorbereidheid op algemene competenties gerelateerd is aan burn-out onder nieuwe specialisten: 10% van hen voldoet aan de criteria van burn-out; bijna 20% voelt zich emotioneel uitgeput.

Andere tijden Zo’n 20 tot 30 jaar geleden kwamen medisch specialisten hun spreekkamer niet uit. Er was geen ruimte voor het bespreken van gevoelens van patiënten,

Bekijk de Zembla-uitzending

OKTOBER 2014 • VOL 8 • NR 5

Intervisie

in minder dan een jaar met intervisie. Ze loopt waarschijnlijk minder risico op een burn-out. Het is belangrijk dat we de lijn die in de opleiding is ingezet, in de praktijk een vervolg geven.”

IFMS Met de komst van IFMS (individueel functioneren medisch specialisten) is al een stap in de goede richting gezet. De toepassing van IFMS sluit aan bij de toenemende aandacht voor het kwaliteitsdenken in zieken­ huizen, niet alleen met betrekking tot instrumentele en vakinhoudelijke zaken. De competentiedomeinen in CanMeds (Canadian Medical Education Directives for Specialists) benoemen onder meer ‘omgang met collega’s’, ‘samenwerking’ en

1960

1970

Wat is intervisie? Mieke Koldewee en Sacha Simons, beide organisatieadviseur en coach, bieden een intervisiemethode op maat voor medisch specialisten. Het gaat om 6 bijeen­komsten met collega’s van maximaal 3,5 uur, waarin met ingebrachte vraagstukken wordt gereflecteerd op het eigen handelen: anders kijken naar situaties die men als lastig ervaart, leren van de manier waarop collega’s dit doen en ervaren wat er gebeurt als iets anders wordt uitgeprobeerd in de praktijk. Sacha Simons en Mieke Koldewee werken al jaren met medisch specialisten en intervisie. Ze constateren een duidelijke behoefte: “Met intervisie werk je aan een groter begrip van en meer inzicht in de dynamiek van je organisatie. Het maakt je bewuster van je eigen positie in het krachtenveld. Het dieper ingaan op de eigen ervaringen en met name de uitwisseling van verschillende visies daarop met collega’s in de groep, bieden werkelijk nieuwe perspectieven.” Van der Veen heeft deelgenomen aan een intervisiegroep: “De eerste eyeopener was dat collega’s met vergelijkbare zaken worstelden. We zitten allemaal in hetzelfde schuitje. Vaak zijn het heel praktische dingen die het werk moeilijk maken. Je hebt als medisch specialist allerlei petten op. Veel taken, minder geld, geen volmacht voor bepaalde zaken waarop je wel wordt afgerekend. Dat maakt bang, faalangstig, maar dat zie je niet aan de collega’s. Je wilt allemaal voor vol worden aangezien; bovendien bespreek je bepaalde zaken gewoon liever buiten de deur. Intervisie is een mooi middel om die onderstroom boven tafel te krijgen en te delen.”

1980

1990

2000

2010 Heden

‘maatschappelijke betrokkenheid’. De medische staf van het ziekenhuis St Jansdal in Harderwijk heeft een eigen variant op het IFMS-systeem ontwikkeld. Aanvankelijk was er niet veel animo, maar inmiddels doen alle specialisten zonder bezwaar mee. Zelfs de oudere generatie raakt langzaam enthousiast. De eerste geluiden zijn goed: “Je bespreekt dingen waar je normaal niet met collega’s over praat”, en: “Het verstevigt de band en samenhang binnen de staf”. Intervisie versterkt de genoemde effecten onder andere door de ruimte die ontstaat voor leren in groepsverband.

2020

Intervisie: een kwaliteitsinstrument

“Sinds 2010 word ik behandeld met Tasigna®. Ik heb heel snel een complete moleculaire respons bereikt. Volgens mijn dokter is dat een heel goed teken. Het is mijn droom om met de CML-behandeling te kunnen stoppen.”

0 91 2 TA S 1 3 2 9 8

*

Wat levert intervisie op, met name als het wordt geplaatst in het perspectief van de patiënt? Van der Veen: “Als je je bewuster bent van het effect van je handelen en de gevolgen voor de patiënt en zijn veiligheid, stel je andere vragen. Je durft de ‘onderstroom’, je eigen ‘niet weten’ mee te nemen en kijkt werkelijk anders. Het geeft een verdieping in het contact met de patiënt en dat geeft op zijn minst een completer beeld en een betere basis voor je besluitvorming. Daarmee is intervisie een echt kwaliteits­ instrument. Het is prettig om met collega’s in een groep te werken. Je leert van elkaar en werkt aan concrete, herkenbare cases. In de dynamiek van de groep heerst een open sfeer en ontstaat veilige interactie. Je durft uit de veilig gewaande rol te stappen en je kwetsbaar op te stellen. Je ontdekt dat je allemaal verantwoordelijk bent voor elkaar en dat het ook jouw verantwoordelijkheid is als een collega een ‘fout’ gemaakt heeft. De zorg en veiligheid van de patiënt is de verantwoordelijkheid van ons allemaal. Niemand gaat meer vrijuit. Daar is niets ‘softs’ aan!” Concreet betekent het voor Van der Veen dat ze werk gedelegeerd heeft. Ze neemt meer tijd voor patiënten en (spontaan) overleg met collega’s. Bovendien voelde ze na afloop van de intervisie dat ze stevig genoeg in de schoenen staat om volmondig ‘ja’ te zeggen op het verzoek om voorzitter van de medische staf te worden. “Het zou mooi zijn als er ook een positiever beeld van de medisch specialist komt: geen zakken­v ullers die zich verschansen achter geld en status, maar mensen van vlees en bloed die hard werken met respect voor de mensen die ze behandelen. Dat begint bij werken aan respect voor jezelf. Deelname aan intervisie kan daaraan bijdragen.”

Sanne, 39 jaar, CML-patiënt sinds 2010#

Mw. I. Schats, Promesa Publishing, Nijmegen

Tas 182 Adv 192x271,5_Sanne.indd 1

09-01-2014 09:55

27

Promotie

Late gevolgen van radiotherapie bij overlevenden van HL Het hodgkinlymfoom (HL) is een relatief zeldzame hematologische maligniteit, die voornamelijk bij jongvolwassenen voorkomt. De kans op genezing van HL is groot: de vijfjaarsoverleving ligt voor vroege stadia (stadium I-II) rond de 95% en voor alle stadia samen tussen de 80 en 90%. Laurien Daniëls promoveerde op 14 oktober aan de Universiteit Leiden op onderzoek naar de late gevolgen van radiotherapie bij overlevenden van HL, die nog niet uitgebreid bestudeerd zijn. De behandeling van patiënten met HL bestaat tegenwoordig vaak uit een combinatie van chemo- en radiotherapie met gebruik van relatief kleine bestralings­velden en gematigde dosis, vooral bij patiënten die zich presenteren met een vroeg ziekte­stadium. In de loop van de afgelopen jaren is duidelijk geworden dat de in het verleden gegeven behandeling voor HL met zeer uitgebreide bestralings­ velden en hogere dosis een groot aantal langetermijnproblemen tot gevolg kan hebben, die zich vaak pas 10-15 jaar na behandeling presenteren. De meest bekende langetermijngevolgen zijn secundaire tumoren (zoals borstkanker geïnduceerd door behandeling met radio­therapie of non-hodgkinlymfoom door behandeling met chemotherapie) en cardiovasculaire schade (zoals kransslagadervernauwing). Een aantal studies heeft inmiddels ook aangetoond dat HL-overlevenden kunnen kampen met psychosociale en psycho­somatische langetermijnproblemen, zoals chronische vermoeidheid, angst en depressie, hoewel predisponerende factoren hiervoor niet duidelijk zijn en evidencebased behandelopties tot op heden grotendeels ontbreken.

Doelstellingen Daniels richtte zich op de volgende doelstellingen: • Nagaan of het risico op geïnduceerde huidtumoren na radiotherapie bij HLoverlevenden verhoogd is, en hoe hoog deze risico’s zijn in vergelijking met de algemene Nederlandse bevolking. • Nagaan of screenen op vernauwing van coronairvaten door middel van CT-coronair angiografie bij HL over­ levenden zinvol is, en te evalueren hoe de tevredenheid met de informatievoorziening rondom screening en de psycho­ logische belasting van screening zijn. • Nagaan hoe vaak chronische vermoeidheid onder HL-overlevenden voorkomt in vergelijking met de algemene Nederlandse bevolking, en te onderzoeken wat de predisponerende factoren zijn. Ongeveer 20-30% van de ex-HL-patiënten ontwikkelt late behandelingsgerelateerde toxiciteit. Over de rol van radiotherapie in de behandeling van HL wordt veel gediscussieerd. Tot op heden heeft onderzoek naar het weglaten van radiotherapie als onderdeel van de behandeling aangetoond dat met plaatselijke radiotherapie op de oorspronkelijk aangedane gebieden bij vroeg stadium HL de lokale controle en kortetermijnoverleving superieur zijn ten opzichte van behandeling met alleen chemotherapie. Omdat er tussen behandeling en het optreden van radio­t herapie-geassocieerde langetermijn­ effecten een interval van 10-15 jaar zit, is het onzeker of dit zich ook vertaalt in een lange­ termijnoverlevingswinst. De verwachting is dat door verfijning van de radiotherapietechnieken, het gebruik van een lagere radio­ therapiedosis en veel minder uitgebreide

28

radiotherapievelden voor de behandeling van HL het risico op het optreden van late effecten sterk zal afnemen.

BETER-consortium Voor nu bestaat er echter een grote groep HL-overlevenden die risico lopen op lange-

termijngevolgen van behandeling, van wie een gedeelte niet op de hoogte is van deze risico’s. Het identificeren van deze patiëntgroep en goede, op maat gemaakte voorlichting is belangrijk, en wordt momenteel gedaan als onderdeel van het landelijke consortium van late-effecten-poliklinieken. De website www.beternahodgkin.nl, die is ontwikkeld door het ‘BETER’-consortium is een toegankelijke manier om voorlichting aan patiënten en hulpverleners te verbeteren. De late-effecten-poliklinieken bieden daarnaast een unieke mogelijkheid om late effecten te monitoren, en bieden de

mogelijkheid om onderzoek te doen en evidence-based follow-uprichtlijnen verder te ontwikkelen voor deze groep patiënten. Universiteit Leiden, 14 oktober 2014

Het ‘BETER’-consortium

Weer een leven vol kansen brentuximab vedotin

1e klinisch effectieve CD30 gerichte therapie in r/r HL1,* en r/r sALCL2 *na autologe stamceltransplantatie (ASCT) of na ten minste twee eerdere therapieën wanneer ASCT of combinatiechemotherapie geen behandeloptie is.

Referenties en productinformatie zie elders in dit blad. A14-5218

OKTOBER 2014 • VOL 8 • NR 5

Multipel myeloom

Autologe transplantatie en onderhoudstherapie bij multipel myeloom Consolidatietherapie met hoge dosis melfalan plus stamceltransplantatie, ten opzichte van melfalan-prednison-lenalidomide, verbeterde de progressievrije en totale overleving van patiënten met multipel myeloom (65 jaar of jonger) significant. Daarnaast leidde onderhoudstherapie met lenalidomide, ten opzichte van geen onderhoudstherapie, tot een significante verlenging van de progressievrije overleving.

jaars OS was 81,6 versus 65,3% (HR 0,55; 95% -BI 0,32-0,93; p = 0,02). De mediane PFS was daarnaast significant langer bij patiënten die lenalidomide-onderhoudstherapie kregen dan bij patiënten zonder onderhoudstherapie (41,9 versus 21,6 maanden; HR 0,47; 95% -BI 0,33-0,65; p < 0,001). De driejaars OS bleek echter niet significant verbeterd (88,0 versus 79,2%; HR 0,64; 95% -BI 0,36-1,15; p = 0,14).

Toxiciteit Graad 3 of 4-neutropenie werd significant vaker gerapporteerd na hoge dosis melfalan dan na MPR (94,3 versus 51,5%), net als gastro-intestinale bijwerkingen (18,4 versus 0%) en infecties (16,3 versus 0,8%). Neutropenie en dermatologische toxiciteit kwamen vaker voor met lenalidomide dan zonder onderhoudstherapie (23,3 versus 0% en 4,3 versus 0% respectievelijk). In deze gerandomiseerde openlabel fase IIIstudie, waarvan de resultaten zijn gepubliceerd in The New England Journal of Medicine, werden de effectiviteit en veiligheid van melfalan (200 mg/m 2) plus autologe stamceltransplantatie (SCT) vergeleken met melfalan-prednison-lenalidomide (MPR), gevolgd door lenalidomide als onderhoudsbehandeling versus geen onderhoudstherapie. Hiervoor werden tussen november 2007 en juli 2009 in 62 centra in Italië en Israel 273 patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom en een leeftijd

van 65 jaar of jonger gerandomiseerd. Het primaire eindpunt was de progressievrije overleving (PFS).

Survival De mediane follow-upperiode was 51,2 maanden. Zowel de PFS als de totale overleving (OS) waren significant langer na hoge dosis melfalan plus SCT ten opzichte van MPR. De mediane PFS was 43,0 maanden na hoge dosis melfalan plus SCT versus 22,4 maanden na MPR (hazard ratio (HR) 0,44; 95% -BI 0,32-0,61; p < 0,001). De vier-

Antonio Palumbo et al. concluderen dat de resultaten het klinische voordeel van hoge dosis melfalan als consolidatiebehandeling bevestigen en ondersteunend bewijs leveren voor een voordeel van onderhoudsbehandeling met lenalidomide. Palumbo A, Cavallo F, Gay F, et al. Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2014;371:895-905.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Verkorte geneesmiddeleninformatie: Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Adcetris 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Elke injectieflacon bevat 50 mg brentuximab vedotin. Na reconstitutie bevat elke ml 5 mg brentuximab vedotin. Adcetris is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat, bestaand uit een tegen CD30 gericht monoklonaal antilichaam dat covalent gebonden is aan het antimicrotubulaire middel monomethylauristatine E (MMAE). Indicaties: geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd of refractair CD30-positief hodgkinlymfoom (HL): na autologe stamceltransplantatie (ASCT) of na ten minste twee eerdere therapieën wanneer ASCT of combinatiechemotherapie geen behandeloptie is. Ook geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd of refractair systemisch anaplastisch grootcellig lymfoom (sALCL). Dosering en wijze van toediening: zie SmPC voor meer informatie. De aanbevolen dosis is 1,8 mg/kg eenmaal per 3 weken, toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten. Klinische respons: In patiënten met gerecidiveerd of refractair HL bedroeg het objectieve responspercentage (ORR) 75%, het percentage complete remissie (CR) bedroeg 33% en bij 94% van de patiënten werd tumorreductie bereikt. De mediane totale overleving (OS) was 40,5 maanden (de mediane observatietijd (tijd tot overlijden of laatste contact) vanaf de eerste dosis bedroeg 32,7 maanden). In patiënten met gerecidiveerd of refractair sALCL bedroeg het ORR 86%, het percentage CR was 59% en bij 97% van de patiënten werd tumorreductie bereikt. De geschatte totale overleving na 36 maanden was 63% (de mediane observatietijd (tijd tot overlijden of laatste contact) vanaf de eerste dosis bedroeg 33,4 maanden). Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Gecombineerd gebruik van bleomycine en brentuximab vedotin veroorzaakt pulmonale toxiciteit. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Reactivatie van het John Cunningham-virus (JCV) kan optreden, met progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) en overlijden tot gevolg. PML is gerapporteerd bij patiënten die deze behandeling kregen na meerdere andere chemotherapieregimes te hebben ondergaan. Acute pancreatitis is waargenomen. Brentixumab vedotin moet uitgesteld worden bij elk verdacht geval van acute pancreatitis. Brentuximab vedotin moet worden gestopt indien een diagnose van acute pancreatitis is bevestigd. Gevallen van pulmonale toxiciteit werden gemeld bij patiënten die brentuximab vedotin toegediend kregen. Hoewel een oorzakelijk verband niet werd vastgesteld kan het risico niet worden uitgesloten. In geval van nieuwe of verergerde pulmonale symptomen moet een onmiddelijke diagnostische evaluatie worden uitgevoerd en dienen patienten gepast te worden behandeld. Bij patiënten die met brentuximab vedotin werden behandeld, werden ernstige infecties, zoals pneumonie, door stafylokokken veroorzaakte bacteriëmie, sepsis/septische shock (incl. fatale uitkomst), herpes zoster, en opportunistische infecties, zoals door Pneumocystis jiroveci veroorzaakte pneumonie en orale candidiasis gemeld. Er zijn onmiddellijke en vertraagde infusiegerelateerde reacties (IRR’s) gemeld, evenals anafylactische reacties. Zorgvuldige controle van patiënten tijdens en na de infusie is dan ook aangewezen. Bij gebruik van brentuximab vedotin werd het tumorlysis syndroom (TLS) gerapporteerd. Patiënten met een snel prolifererende tumor en een hoge tumorlast behoren tot de risicogroep voor het ontwikkelen van het TLS. De behandeling met brentuximab vedotin kan perifere neuropathie veroorzaken, die hoofdzakelijk sensorisch van aard is. Er werden eveneens gevallen van perifere motorische neuropathie gemeld. De geïnduceerde perifere neuropathie is een kenmerkend effect van de cumulatieve blootstelling aan dit middel en is in de meeste gevallen reversibel. Patiënten moeten worden gecontroleerd op symptomen van neuropathie. Bij gebruik kunnen anemie en graad 3 of graad 4 trombocytopenie en aanhoudende (≥ 1 week) graad 3 of graad 4 neutropenie voorkomen. Bij de behandeling werd febriele neutropenie gerapporteerd. Er zijn gevallen van het Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse gemeld bij gebruik van brentuximab vedotin. Gevallen met fatale afloop zijn gemeld. Een stijging in ALAT en ASAT werd gerapporteerd. Tijdens klinische onderzoeken bij patiënten met een verhoogde BMI met of zonder diabetes mellitus in de voorgeschiedenis, werd hyperglykemie gemeld. Voor verdere toelichting zie SmPC. Bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. In de fase II-populatie: Ernstige bijwerkingen waren: neutropenie, trombocytopenie, obstipatie, diarree, braken, pyrexie, perifere motorische neuropathie en perifere sensorische neuropathie, hyperglykemie, demyeliniserende polyneuropathie, tumorlysis syndroom en Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale necrolyse. De bijwerkingen die het vaakst werden waargenomen waren: perifere sensorische neuropathie, vermoeidheid, misselijkheid, diarree, neutropenie, braken, pyrexie en infectie van de bovenste luchtwegen. Voor een overzicht van alle bijwerkingen: zie SmPC. Afleverstatus: UR Registratiehouder: Takeda Global R & D Centre (Europe) Ltd, WC2B 4AE, VK. Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen; overige antineoplastische middelen; monoklonale antilichamen, ATC-code: L01XC12. Volledige productinformatie is verkrijgbaar via de lokale vertegenwoordiger in Nederland: Takeda Nederland bv, Jupiterstraat 250, 2132 HK Hoofddorp (september 2014)

Tas 182 SmPC 2x192x54.indd 1

06-08-2014 13:27

Referenties: 1. Beck JT, et al. Everolimus plus exemestane as first-line therapy in HR+, HER2- advanced breast cancer in BOLERO-2. Breast Cancer Res Treat. 21 December 2013. DOI 10.1007/s10549-013-2814-5 [Epub ahead of print]. 2. Baselga J. et al. N Eng J Med 2012; 366 (6): 520-9.

Afi 204 SmPC_BC 192x54_ONI.indd 1

Afuresertib De nieuwe AKT-remmer afuresertib biedt mogelijk een nieuwe behandeloptie voor hematologische maligniteit, met name multipel myeloom. Dat concluderen Andrew Spencer en collega’s in Blood. In een fase I-studie onderzochten zij de veiligheid, farmacokinetiek en klinische activiteit van de orale AKT-remmer (25-150 mg/dag) bij 73 patiënten met gevorderde hematologische maligniteit. De maximale dosis werd vastgesteld op 125 mg/dag door twee ‘dose-limiting toxicities’ in het 150 mg-cohort. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren misselijkheid (35,6%), diarree (32,9%) en dyspepsie (24,7%). De maximale plasmaconcentratie was dosisproportioneel bij doses > 75 mg, de mediane tijd tot piekplasmaconcentratie was 1,5-2,5 uur, met een halfwaardetijd van ongeveer 1,7 dagen. Drie patiënten met multipel myeloom bereikten een partiële respons en nog eens drie een minimale respons. Klinische activiteit werd ook gezien bij non-hodgkinlymfoom, Langerhans-cel histiocytose en ziekte van Hodgkin. Blood, 2 oktober 2014

DOAC versus VKA In de afgelopen vijf jaar is de effectiviteit van de directe orale anticoagulantia (DOAC) in zes fase III-studies vergeleken met die van vitamine K-antagonisten (VKA) bij de behandeling van acute VTE. In Blood beschrijven Nick van Es en AMC-collega’s de resultaten van een meta-analyse van trials waarin dabigatran etexilaat, rivaroxaban, apixaban en edoxaban werden vergeleken met een VKA bij patiënten met acute symptomatische VTE. De onderzoekers concluderen dat DOAC even effectief zijn als VKA en dat de nieuwe middelen het risico op ernstige bloedingen reduceren. Verder blijken de effectiviteit en veiligheid van DOAC bij VTE vergelijkbaar in verschillende klinisch belangrijke subgroepen. Blood, 24 juni 2014

Nieuwe middelen later dan nodig bij patiënt

TASIGNA® 150 mg en 200 mg capsules. Samenstelling: Capsules met 150 mg of 200 mg nilotinib. Indicaties: 150 mg en 200 mg capsules: Behandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase. 200 mg capsules: Behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib. Gegevens op het gebied van de werkzaamheid bij patiënten met CML in blastaire crisis zijn niet beschikbaar. Dosering: 300 mg tweemaal daags voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische fase. 400 mg tweemaal daags voor patiënten met CML in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen. Tasigna moet tweemaal daags worden ingenomen met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. Capsules in hun geheel doorslikken met water. Geen voedsel nuttigen 2 uur vóór inname van de dosis en ten minste 1 uur daarna. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Trombocytopenie, neutropenie en anemie kunnen optreden en zijn in het algemeen omkeerbaar en goed behandelbaar door dosisverlaging of tijdelijk staken van Tasigna. Compleet bloedbeeld moet elke twee weken worden bepaald in de eerste 2 maanden en vervolgens iedere maand of op klinische indicatie. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met QT-interval verlenging of significant risico op ontwikkeling ervan (bijv. patiënten met congenitale QT-verlenging; met ongecontroleerde of significante hartaandoening zoals recent myocardinfarct, hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch significante bradycardie; of patiënten die antiarrhythmica krijgen of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging). Controle van effecten op QT(c) interval is wenselijk, een ECG uitgangswaarde is aanbevolen vóór behandeling met Tasigna en indien klinisch geïndiceerd. Hypokaliëmie of hypomagnesiemie corrigeren vóór Tasigna toediening, en spiegels periodiek controleren tijdens de therapie. Soms optredende gevallen (0,1 tot 1%) van plotselinge dood zijn gemeld bij met Tasigna behandelde patiënten met een medisch verleden van hartaandoeningen of met significante cardiale risicofactoren. Ernstige vormen van vochtretentie, zoals pleurale effusie, pulmonair oedeem en pericardiale effusie werden soms gezien. Een onverwachte snelle gewichtstoename moet zorgvuldig worden onderzocht. Cardiovasculaire bijwerkingen, waaronder graad 3-4 perifere arteriële occlusieve ziekte, ischemische hartziekte en ischemische cerebrovasculaire voorvallen, werden gemeld. Bij klachten van cardiovasculaire bijwerkingen moeten patiënten direct medische hulp zoeken. Cardiovasculaire risicofactoren moeten behandeld worden tijdens therapie. Verhoogde bloedglucosespiegels en verhoging van totaal cholesterol (mogelijk ernstig tot levensbedreigend) zijn beschreven. Controle van de lipidenprofielen voorafgaand aan behandeling met Tasigna, 3 en 6 maanden na start van de behandeling, en ten minste jaarlijks gedurende chronische behandeling wordt aanbevolen. Controle van bloedglucosespiegels wordt aanbevolen voorafgaand aan behandeling met Tasigna en gedurende de behandeling indien klinisch geïndiceerd. Tasigna mag niet samen met voedsel worden ingenomen. Vermijd grapefruitsap en ander voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 remt. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverfunctiestoornissen of met een voorgeschiedenis van pancreatitis. Overweeg om patiënten met een totale gastrectromie vaker te controleren, omdat de biologische beschikbaarheid van nilotinib verminderd zou kunnen zijn. Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom (TLS) worden correctie van klinisch significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór behandeling met Tasigna gestart wordt. Tasigna capsules bevatten lactose en dienen niet gebruikt te worden door patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie. Tasigna dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Vruchtbare vrouwen moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens behandeling met Tasigna. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens behandeling met Tasigna. Interacties: Nilotinib niet gelijktijdig gebruiken met krachtige of matige CYP3A4 remmers of CYP3A4 inductoren. Tasigna kan gelijktijdig met warfarine worden gebruikt, maar de controle van farmacodynamische markers van warfarine (INR of PT) na de start van nilotinib therapie wordt aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 en UGT1A1, met een nauwe therapeutische index. Geschikte controle en dosisaanpassing van CYP3A4 substraten met een nauwe therapeutische index kan nodig zijn. Nilotinib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met antiarrhythmica of andere geneesmiddelen die kunnen leiden tot QT-interval verlenging. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: hoofdpijn, misselijkheid, pijn in de bovenbuik, rash, pruritus, alopecia, myalgie, vermoeidheid, trombocytopenie, neutropenie, hypofosfatemie, hyperbilirubinemie, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd lipase, verhoogd lipoproteïne (zowel lage- als hoge dichtheid), verhoogd totaal cholesterol, verhoogde bloedtriglyceriden. Vaak voorkomende bijwerkingen: obstipatie, diarree, braken, buikpijn, dyspepsie, droge huid, erytheem, spierspasmen, artralgie, botpijn, pijn in extremiteiten, asthenie, perifeer oedeem, folliculitis, infectie van de bovenste luchtwegen, huidpapilloom, leukopenie, anemie, eosinofilie, febriele neutropenie, pancytopenie, lymfopenie, verstoorde elektrolytenbalans, diabetes mellitus, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, verminderde eetlust, depressie, slapeloosheid, angst, duizeligheid, perifere neuropathie, hypo-esthesie, paresthesie, oogbloeding, periorbitaal oedeem, oog pruritus, conjunctivitis, droge ogen, vertigo, angina pectoris, aritmie, palpitaties, verlengd QT-interval, myocardinfarct, hypertensie, stenose van perifere arterie, flushing, (inspannings) dyspnoe, neusbloeding, hoest, dysfonie, pancreatitis, buikklachten, opgezette buik, dysgeusie, flatulentie, leverfunctieafwijking, nachtelijk zweten, eczeem, urticaria, hyperhidrose, kneuzing, acne, dermatitis, skeletspierpijn (op de borst), rugpijn, pijn in de flank, nekpijn, spierzwakte, pollakisurie, pijn op de borst, pijn, pyrexie, last van de borstkas, malaise, verlaagd hemoglobine, verhoogd bloedamylase, verhoogd bloedalkalinefosfatase, verhoogd gamma-glutamyltransferase, verhoogd bloedcreatininefosfokinase, afname of toename in gewicht, verhoogd bloedinsuline, verlaagde globulinen. Soms voorkomende bijwerkingen: pneumonie, urineweginfectie, gastro-enteritis, bronchitis, herpesvirusinfectie, candidiasis, trombocytemie, leukocytose, hyperthyroïdie, hypothyroïdie, dehydratie, toegenomen eetlust, jicht, dyslipidemie, intracraniële bloeding, ischemische beroerte, “transient ischaemic attack”, herseninfarct, migraine, bewustzijnsverlies, tremor, aandachtsstoornis, hyperesthesie, visusstoornis, troebel zien, conjunctivale bloeding, vermindering in scherp zien, ooglidoedeem, fotopsie, hyperemie, oogirritatie, hartfalen, coronaire vaatziekten, hartgeruis, pericardiale effusie, cyanose, hypertensieve crisis, perifere arteriële occlusieve ziekte, claudicatio intermittens, arteriële stenose in een ledemaat, hematomen, arteriosclerose, pulmonaal oedeem, pleurale effusie, interstitiële longziekte, pleurapijn, pleuritis, faryngolaryngeale pijn, irritatie van de keel, maagdarmbloedingen, melaena, mondzweren, gastro-oesofagale reflux, stomatitis, oesofaguspijn, droge mond, gastritis, verhoogde gevoeligheid van de tanden, hepatotoxiciteit, toxische hepatitis, geelzucht, exfoliatieve rash, geneesmiddeleneruptie, pijn aan de huid, ecchymose, zwelling in het gelaat, stijfheid van de skeletspieren, zwelling van de gewrichten, dysurie, mictiedrang, nycturie, borstpijn, gynaecomastie, erectiele disfunctie, gelaatsoedeem, gravitatie oedeem, griepachtige verschijnselen, koude rillingen, gevoel van verandering van lichaamstemperatuur, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verlaagd bloedglucose, verhoogd bloedureum. Afleverstatus: U.R. Verpakking en prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Volledig vergoed. Datering SmPC: Juli 2014. De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via telefoonnummer 026-3782555 of via www.novartisoncology.nl.

AFINITOR® 2,5 mg, 5 mg en 10 mg tabletten. Samenstelling: Tabletten met 2,5 mg, 5 mg of 10 mg everolimus. Indicaties: Hormoonreceptor-positieve gevorderde borstkanker: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van hormoonreceptor-positieve, HER2/neu-negatieve gevorderde borstkanker, in combinatie met exemestaan, bij postmenopauzale vrouwen zonder symptomatische viscerale ziekte na recidief of progressie volgend op een niet-steroïde aromatase-remmer. Neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van inoperabele of gemetastaseerde, goed of matig gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong bij volwassenen met progressieve ziekte. Niercelcarcinoom: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom, bij wie de ziekte progressief is geworden tijdens of na behandeling met ‘VEGF-targeted’ therapie. Farmacotherapeutische groep: Proteïnekinaseremmers. Dosering: De aanbevolen dosis is eenmaal daags 10 mg everolimus. De behandeling dient te worden voortgezet zolang een klinisch voordeel wordt waargenomen of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Behandeling van ernstige en/of onverdraagbare vermoedelijke bijwerkingen kan dosisverlaging en/of tijdelijke onderbreking noodzakelijk maken. Bij bijwerkingen van Graad 1 is een dosisaanpassing gewoonlijk niet nodig. Als dosisverlaging nodig is, is de aanbevolen dosis 5 mg per dag en dient deze niet lager dan 5 mg per dag te zijn. Zie samenvatting van de productkenmerken (SPC) voor een overzicht van de aanbevelingen voor dosisaanpassingen bij specifieke bijwerkingen. Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt geen aanvullende dosis te nemen, maar de volgende voorgeschreven dosis zoals gebruikelijk. Speciale populaties: De veiligheid en werkzaamheid van Afinitor bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Bij ouderen (≥65 jaar) en patiënten met nierfunctiestoornissen is dosisaanpassing niet nodig. Bij lichte leverinsufficiëntie is de aanbevolen dosis 7,5 mg per dag, bij matige leverinsufficiëntie is de aanbevolen dosis 5 mg per dag en bij ernstige leverinsufficiëntie alleen aanbevolen indien het gewenste voordeel opweegt tegen het risico. In dat geval mag een dosis van 2,5 mg per dag niet worden overschreden. De dosis moet worden aangepast als de leverstatus (Child-Pugh) van een patiënt tijdens de behandeling verandert. Wijze van toediening: Eenmaal daags oraal toedienen, elke dag op hetzelfde tijdstip, consequent met of zonder voedsel. Afinitor-tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met een glas water. De tabletten mogen niet worden fijngekauwd of fijngemalen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere rapamycinederivaten of voor (één van) de hulpstoffen. Waarschuwingen: Niet-infectieuze pneumonitis komt zeer vaak voor. Afinitor heeft immunosuppressieve eigenschappen en kan de patiënt vatbaar maken voor infecties. Bestaande infecties dienen adequaat te worden behandeld en volledig verdwenen te zijn vóór de start van de behandeling. Als een diagnose van een invasieve systemische schimmelinfectie is gesteld, dient Afinitor onmiddellijk en blijvend te worden gestaakt en dient de patiënt te worden behandeld met een geschikte antischimmelbehandeling. Veiligheid en werkzaamheid van Afinitor bij patiënten met carcinoïd tumoren zijn niet vastgesteld. Overgevoeligheidsreacties en orale ulceraties zijn waargenomen. Gelijktijdig gebruik met een ACE remmer kan het risico op angio-oedeem verhogen. Bij orale ulceraties wordt lokale behandeling aanbevolen, echter gebruik van mondspoelingen met alcohol, peroxide, jodium en tijmderivaten dienen te worden vermeden. Aanbevolen wordt om de nierfunctie, bloedglucose, lipiden en hematologische parameters vóór de start van de behandeling en daarna regelmatig te controleren. Gevallen van nierfalen (waaronder acuut nierfalen), sommige met fatale afloop, zijn waargenomen. Vooral bij patiënten met bijkomende risicofactoren die de nierfunctie verder kunnen verslechteren, moet de nierfunctie worden gecontroleerd. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Afinitor kan een verstoorde wondgenezing geven en daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik in de perioperatieve periode. Niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken terwijl ze Afinitor krijgen en tot 8 weken na het beëindigen van de behandeling. Vrouwen die Afinitor gebruiken dienen geen borstvoeding te geven. Amenorroe (secundaire amenorroe en andere menstuele onregelmatigheden) en geassocieerde onevenwichtige verdeling van LH/FSH werd waargenomen bij vrouwelijke patiënten. Op basis van niet-klinische bevindingen kan de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen aangetast worden door behandeling met everolimus. Mannelijke patiënten moeten niet belet worden om kinderen te verwekken. Interacties: Gelijktijdige toediening met remmers en inductoren van CYP3A4 en/of de multidrug efflux pomp P-glycoproteïne dient te worden vermeden. Men dient voorzichtig te zijn bij het gebruik in combinatie met oraal toegediende CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index. Gelijktijdig gebruik met een ACE remmer kan het risico op angio-oedeem verhogen. De immuunrespons op vaccinaties kan worden beïnvloed en daarom kan vaccinatie minder werkzaam zijn tijdens de behandeling. Het gebruik van levende vaccins dient tijdens de behandeling te worden vermeden. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend: Infecties, anemie, afgenomen eetlust, hyperglykemie, hypercholesterolemie, dysgeusie, hoofdpijn, pneumonitis, bloedneus, stomatitis, diarree, nausea, braken, rash, pruritus, vermoeidheid, perifeer oedeem, asthenie, verlaagd gewicht. Vaak voorkomend: Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, hypokaliëmie, dehydratie, hypocalciëmie, insomnia, ooglidoedeem, hypertensie, bloeding, hoest, dyspneu, droge mond, buikpijn, slijmvliesontsteking, orale pijn, dyspepsie, dysfagie, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, droge huid, nagelafwijkingen, milde alopecia, acne, erytheem, onychoclasis, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, huidexfoliatie, huidlaesies, artralgie, proteïnurie, bloedcreatinine verhoogd, nierfalen, pyrexie. Soms voorkomend: Pancytopenie, ageusie, conjunctivitis, congestief hartfalen, opvliegers, diepe veneuze trombose, hemoptyse, longembolie, vaker urineren overdag, acuut nierfalen, onregelmatige menstruatie, non-cardiale borstkaspijn. Everolimus werd in klinische studies en in spontane postmarketingmeldingen geassocieerd met ernstige gevallen van hepatitis B reactivatie, waaronder gevallen met fatale afloop. Raadpleeg voor een compleet overzicht van de bijwerkingen de samenvatting van de productkenmerken. Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Per 1 januari 2013 volledig vergoed via een add-on. Datering verkorte SmPC: Mei 2014. De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via telefoonnummer 026-3782555 of via www.novartisoncology.nl.

Korte berichten

Europese procedures die ervoor moeten zorgen dat nieuwe veelbelovende geneesmiddelen sneller beschikbaar komen voor patiënten, werken in de praktijk onvoldoende. Tot die conclusie komen onderzoekers van Escher, een onafhankelijk onderzoeksplatform van TI Pharma. “In het algemeen werkt het Europese systeem voor de markttoelating van geneesmiddelen goed, maar verschillende recente wijzigingen waren nog niet geëvalueerd. Een van de conclusies is dat trajecten die waren bedoeld om nieuwe middelen sneller op de markt te brengen, niet op de juiste manier worden gebruikt”, zegt directeur André Broekmans van Escher. De onderzoekers zien kansen om het regelgevingssysteem efficiënter te maken, bijvoorbeeld door het aanpassen van het tijdstip van indiening en de mate van detail van de plannen voor onderzoek bij kinderen.  Nefarma, 18 september 2014

27-05-2014 13:22

29

Trombose en hematose

Veel onderzoeksvragen komen uit de spreekkamer Al in haar jonge tienerjaren wist prof. dr. Saskia Middeldorp (48) dat zij dokter wilde worden. En vlak voor haar coschappen wist ze dat ze zich wilde specialiseren tot internist. Inmiddels is zij in 2010 in het AMC benoemd tot hoogleraar Inwendige Geneeskunde, in het bijzonder trombose en hemostase. “De combinatie van academie en kliniek vind ik erg inspirerend.” Eigenlijk hoefde ze niet zo nodig wetenschappelijk onderzoek te doen. “Ik wilde gewoon een heel goede internist worden. Ik stelde me voor dat ik in een groot ziekenhuis zou werken, maar niet per se academisch.” Maar het liep anders. Al vroeg in haar opleiding kwam zij op de polikliniek

binnenkwam. Ik zei: “Ik moet een stuk gaan schrijven, heb één dag per week tijd en heb jij misschien een idee wat ik kan gaan doen?” Hij vroeg me of ik dan wilde promoveren, maar dat wilde ik helemaal niet. Dat vond hij wel grappig. Maar via hem ben ik toch geboeid geraakt door wetenschappe-

Het is wel duidelijk dat er bij trombofilie iets aan de hand is met de voortplanting

terecht. Dat was een fulltime baan, met één dag per week voor andere zaken zoals administratie. Middeldorp besloot die dag te gaan gebruiken voor wetenschappelijk onderzoek. “Want tijdens de opleiding moesten we een wetenschappelijk stuk schrijven en het leek me verstandig om daar vroeg mee te beginnen. Via Marcel Levi – destijds een van mijn medeassistenten – kwam ik terecht bij Harry Büller. Hij heeft het er soms nog over hoe ik bij hem

lijk onderzoek. Eerder had ik nog gezegd dat ik écht geen trombosebenen wilde gaan tellen, maar dat heb ik uiteindelijk dus wel gedaan.”

Basis Met name de klinische relevantie vond Middeldorp boeiend. Ze hoorde vragen van patiënten en wilde die op een evidence­ based manier beantwoorden. Dat was de basis van haar onderzoek. In die tijd was

factor V-Leiden net ontdekt, wat voorkomt bij 5% van de bevolking en 20% van de trombosepatiënten. Dat was een grote doorbraak in het etiologisch onderzoek van veneuze trombose. “Maar de vragen van patiënten en hun familie waren nog niet beantwoord. Is langere of intensievere behandeling nodig? Moet ik stoppen met de pil? Wat moet ik doen bij zwangerschap? Bij een operatie? Moet ik sowieso bloedverdunners slikken? Dat waren praktische vragen. Ik ben toen stambomen gaan tekenen en mensen systematisch gaan bevragen. Dat gaf voldoende stof voor het stuk dat ik moest schrijven.” Er kwamen zelfs meer artikelen uit en Middeldorp werd uiteindelijk overgehaald om – met aanvullend onderzoek en een beurs van ZonMw – toch te promoveren. Dat deed ze in 2000 en ze kreeg in het AMC een functie als staflid in de kliniek. “Tegen die tijd wilde ik toch wel een academische carrière. De combinatie van onderzoek en klinisch werk vond en vind ik afwisselend en boeiend. Daarmee kan ik bijdragen aan het vinden van antwoorden op klinisch relevante vragen.” Het hoogleraarschap is voor Middeldorp nooit een bewust doel geweest. De weg ernaartoe heeft ze wel prettig en boeiend gevonden. “Maar het is voor mij geen eindstation. Mijn doel is nu het doen van wetenschappelijk onderzoek. Het hoogleraarschap geeft daarvoor wel nieuwe kansen.”

Miskramen Dat onderzoek richt zich vooral op veneuze trombose en longembolie, met name vrouwen en tromboseneiging. “Ik voel dat daar mijn hart ligt. Ook deze interesse is ingegeven door vragen uit de spreekkamer. Zo bleek trombofilie, door bijvoorbeeld

samenwerking met de mensen van Fertiliteit en Verloskunde beleef ik veel plezier.”

Heel lastig Dat er zo weinig bekend is over deze doelgroep, komt doordat zwangeren niet mogen meedoen aan studies naar veneuze trombose en longembolie. Er is bijvoorbeeld nog geen gerandomiseerde studie gedaan naar preventie van trombose bij zwangeren. De onderzoeksgroep van Middeldorp is nu bezig met zo’n trial. “Maar het is heel lastig, want het is voor farmaceuten geen interessante doelgroep. Dit is allemaal ‘investigator initiated’-onderzoek, de financiële kant daarvan is moeilijk. Bovendien zijn er al veel behandelaars die antistolling aan zwangeren geven, omdat zij daarin geloven of denken: baat het niet dan schaadt het niet. Bij dat laatste kun je overigens vraagtekens plaatsen.” Bij vrouwen met trombofilie is de kans op een miskraam bijna twee keer verhoogd. Hoe die relatie precies ligt is niet bekend. Het idee is dat een verstoring plaatsvindt van de placentavorming, maar het is niet duidelijk of dat komt door stolling of door inflammatie, of een combinatie. “We weten wel dat de kans op een goede geboorte niet wordt vergroot als je álle zwangeren met eerdere miskramen antistolling geeft. Dat ALIFE-onderzoek is al gepubliceerd in 2010. We doen nu een onderzoek met vrouwen met herhaalde miskraam en trombo­filie, het ALIFE2-onderzoek. In een groot deel van de wereld worden die vrouwen al behandeld met antistolling. Terwijl een heel recent Canadees onderzoek, evenals andere studies, dat niet ondersteunt. Het zijn allemaal kleine onderzoeken, met name omdat het moeilijk is om een consortium bij elkaar te krijgen en financiering te vinden. Je moet een beetje een pitbullmen-

Bart Versteeg

Vasculaire geneeskundige kent veel dwarsverbindingen, zowel binnen als buiten de interne geneeskunde

Prof. dr. S. Middeldorp, hoogleraar Inwendige geneeskunde, in het bijzonder Trombose en Haemostase, AMC Amsterdam

30

factor V-Leiden, geassocieerd met late miskramen en herhaalde vroege miskramen. Dat roept meteen de vraag op: helpt antistolling hiertegen? In die tijd werden heel veel vrouwen getest op trombofilie, van wie velen problemen hadden met de zwangerschap. De vrouwen met trombo­ filie kwamen allemaal bij mij in de spreekkamer, en ik had geen antwoord op hun vragen.” Uiteindelijk is het ALIFE-onderzoek opgezet om te onderzoeken of antistolling helpt tegen herhaling van miskramen bij zwangeren. Dat bleek niet zo te zijn, maar het onderzoek zelf vond Middeldorp een van de hoogtepunten in haar carrière. “Want het gaat om een belangrijke klinische vraag die nog nauwelijks goed is onderzocht. Bovendien spreekt het probleem en de patiëntengroep mij erg aan. Ook aan de

taliteit hebben om dit te willen doen. Maar ik vind het wel belangrijk dat het gebeurt. Want het gaat over een probleem dat zich dagelijks voordoet.” In een ander onderzoek, de Highlow-trial, worden twee doseringen van heparine vergeleken, omdat ook de optimale dosis nog niet bekend is voor vrouwen die tijdens een eerdere zwangerschap trombose hebben gehad.

Consortium Middeldorp heeft voor haar onderzoek in 2012 een Vidi-subsidie gekregen, die de kosten voor het ALIFE2-onderzoek in Nederland net dekken. Maar er is ook basaal onderzoek nodig. “Ik hoop daarom ook andere landen over de streep te krijgen. We werken nu samen met partners in België, Frankrijk, Engeland, Ierland, Oostenrijk,

OKTOBER 2014 • VOL 8 • NR 5

HEMATOLOGY NEWS_juni en oktober halve pagina staand + bijsluiter: formaat 126 mm x 360 mm (bxh)

Trombose en hematose

Wordt uw patiënt 60 jaar (of meer)?

Bart Versteeg

Misschien is het TIJD voor een SWITCH naar een SELECTIEVE therapie voor ET met een hoog risico? Geen mutagene, geen clastogene en wellicht ook geen leukemogene effecten2,3

“We hebben zelf al jaren geleden aangetoond dat mannen met factor V-Leiden meer spermacellen hebben. Dat is nooit verder onderzocht, maar het is wel duidelijk dat er bij trombofilie iets aan de hand is met de voortplanting.”

Nieuwe middelen Op het gebied van nieuwe antistollingsmiddelen zijn er veel ontwikkelingen, weet Middeldorp. “Traditioneel worden vitamine K-antagonisten gebruikt, maar de laatste jaren is er een lawine aan nieuwe middelen. Die zijn ontworpen in het laboratorium en remmen heel specifiek een stollingsfactor. Met vier ervan zijn grote onderzoeken gedaan met heel succesvolle resultaten bij onder meer boezemfibrilleren, veneuze trombose en longembolie. Er is nu veel discussie omdat de middelen wel worden vergoed voor boezemfibrilleren maar niet voor veneuze trombose. Namens de internistenvereniging overleg ik daarover met de beleidsmakers. De middelen zijn een welkome aanvulling, ze zijn veiliger en gemakkelijker in te nemen. Ze zijn helaas niet geschikt voor zwangeren, want de middelen gaan door de placenta heen. Zwangeren blijven aangewezen op heparine.”

Canada en Nieuw-Zeeland. Veel collega’s willen graag meedoen, maar het probleem blijft de financiering. We hebben daarom verschillende onderzoeken gebundeld en met een consortium een aanvraag ingediend bij de Europese Unie. Er is deelname van veel ziekenhuizen nodig om voldoende vrouwen voor de studie te vinden en dat vergt veel inspanningen. Aan het ALIFE2onderzoek doen nu 12 vrouwen mee, maar we willen uiteindelijk 360 deelnemers.” De relatie tussen trombofilie en vruchtbaarheid bestaat ook bij mannen: er zijn epidemiologische aanwijzingen dat mannen met trombofilie hun vrouwen sneller zwanger maken. “We hebben zelf al jaren geleden aangetoond dat mannen met factor V-Leiden meer spermacellen hebben. Dat is nooit verder onderzocht, maar het is wel duidelijk dat er bij trombofilie iets aan de hand is met de voortplanting.” Het basale onderzoek naar trombose richt zich onder andere op genetische factoren. Ongeveer de helft van de mensen met veneuze trombose heeft een bekend erfelijk defect. In het AMC is erfelijk materiaal verzameld van sterk trombogene families, dat wordt gebruikt voor ‘whole exome sequencing’. Daar is nog geen doorbraak mee bereikt, maar dit onderzoek kan wel leiden tot meer inzicht in de oorzaken van trombose.

Jong en dynamisch

problemen, en ze is opleider vasculaire geneeskunde. Dat vakgebied bestaat pas 11 jaar en trombose en hemostase zijn een belangrijk onderdeel ervan. “Elders wordt het soms nog ingedeeld bij de Hematologie maar in het AMC is het van oudsher al los daarvan. De vasculaire geneeskundige kent veel dwarsverbindingen, zowel binnen als buiten de interne geneeskunde. Dit is een jong en dynamisch vakgebied. Ik werk samen met zeer ambitieuze stafleden, met een sterke focus op research. En er is hier een heel grote club promovendi. Allemaal jonge mensen aan het begin van hun carrière, met frisse, goede ideeën. Ik vind het ontzettend leuk om hen te begeleiden. Ook de combinatie van academisch onderzoek en kliniek vind ik fantastisch. Veel vragen komen echt uit de spreekkamer. Dat vind ik erg inspirerend.” Drs. K. Vermeer, wetenschapsjournalist

ALIFE2-trial

Als, met eerstelijns HU: • Onvoldoende respons wordt bereikt: als het aantal bloedplaatjes niet verlaagd is tot ≤600 x 109/l na 3 maanden HU (of ≤400 x 109/l als het aantal witte bloedcellen of het gehalte hemoglobine laag is)4 • De patient onaanvaardbare bijwerkingen (met name leukopenie, anemie, beenzweren, andere mucocutane verschijnselen en koorts) ervaart.4 Xagrid® is geïndiceerd voor de verlaging van het aantal trombocyten bij essentiële trombocytose (ET) patiënten met een verhoogd risico die hun bestaande therapie niet goed verdragen of bij wie het verhoogde aantal trombocyten door de bestaande therapie niet tot een aanvaardbaar niveau wordt teruggebracht. Bij patiënten van elke leeftijd met een bekende of vermoedelijke hartaandoeningen, bij patiënten zonder bekende hartziekten en met normale eerdere cardiovasculaire onderzoeken en bij patiënten met verminderde lever- en nierfunctie, worden onderzoek voorafgaand aan de behandeling en voortdurende controle aanbevolen. Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) vooraleer voor te schrijven.. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. Referenties: 1. Xagrid Summary of Product Characteristics, Dec 2013. 2. Silverstein MN, N Engl J Med. 1988;318(20):1292-4 3. Hong Y, Platelets. 2002 Nov;13(7):381-6 4. Barosi G, Leukemia. 2007 Feb;21(2):277–80

NL/LO/XAG/14/0003 © Shire Benelux, 2014 - Verantwoordelijke uitgever: Shire SIL BV, Strawinskylaan 659, Toren C, Level 6, 1077, XX Amsterdam, Nederland

Naast dit alles houdt Middeldorp zich ook bezig met andere vasculair-internistische

31

Eerste keus voor patiënten die falen op de behandeling met de eerste NSAI (zoals letrozol of anastrozol): In een substudie1 van de Bolero-2 studie2 een PFS van 4.2 maanden met placebo + exemestaan

Afinitor + exemestaan PFS

15,2 maanden

Voor postmenopauzale vrouwen met gemetastaseerde hormoongevoelige borstkanker die HER 2- zijn direct na progressie of recidief op NSAI. Resultaten van Afinitor in een substudie (N=137) van de Bolero-2 (N=724) bij recidief na of progressie op NSAI. 1, 2

Waarschijnlijkheid (%) van gebeurtenis

100

Hazard Ratio = 0,32 95% CI (0,18-0,57)

80

Kaplan-Meier medians 60 Mediane PFS: 4,2 maanden

Mediane PFS: 15,2 maanden

40

20 Afinitor + exemestaan (n/N=36/100) Placebo + exemestaan (n/N=19/37)

0 0

6

12

18

Aantal patiënten dat nog risico loopt: Afinitor + exemestaan 100 94 29 Placebo + exemestaan 37

24

86 17

30

73 14

36

59 9

42

53 6

48

44 5

54

38 5

60

35 4

66

25 4

72

21 2

78

16 1

84

10 1

90

8 1

96

7 0

102

108

4 0

4 0

Tijd (weken)

3 0

0 0

0 4 14 A F I 2 4 0 2 3 1

Toevoeging van Afinitor aan exemestaan liet een PFS zien van 15,2 versus 4,2 maanden bij patiënten na recidief of progressie op een niet-steroïde aromatase-remmer in de onafhankelijke centrale beoordeling bij postmenopauzale vrouwen met gemetastaseerde hormoongevoelige, HER2-borstkanker. In de totale Bolero-2 populatie was dit 11,2 versus 4,1 maanden.