Kanttekeningen bij het onderzoek naar psychopathologie

    :

Kanttekeningen bij het onderzoek naar psychopathologie

Inleiding In aanvulling op het vorige hoofdstuk, waarin ik inging op problemen met betrekking tot de  en scheiding van disciplines, ga ik in dit hoofdstuk in op gangbaar onderzoek naar psychopathologie en plaats ik waar nodig kritische kanttekeningen. Begonnen wordt met een laatste introductie in het werk van Bunge, waarin de verhouding tussen ontologie en epistemologie wordt verduidelijkt. Dit hoofdstuk gaat verder (onder andere aan de hand van enkele casussen) in op algemene problemen bij het onderzoek naar psychopathologie, de beperkingen van epidemiologisch onderzoek, het belang van een sociaal-historische benadering en op de betekenis van het onderscheiden (en vervolgens integreren) van het systemische, ontwikkelings- en evolutionaire perspectief. Waar mogelijk worden suggesties gedaan voor verbetering. . Ontologie leidt epistemologie Als inleiding tot dit hoofdstuk bespreek ik allereerst, uitgaande van de filosofie van Bunge, nog enkele opmerkingen over epistemologie en de relatie daarvan met de ontologie; deze paragraaf sluit aan op § . en § .. Thema’s die hierin (nogmaals) aan de orde komen, betreffen het belang van theorie en hypothese voor het wetenschappelijk onderzoek, de concepten emergentie en niveau, alsmede de mogelijkheden en moeilijkheden van reductie. . Theorie en hypothese ‘No hypothesis, no science proper: neither interesting data nor well-grounded explanation’ (Bunge, , p. ). Deze uitspraak tekent Bunge ten voeten uit en toont zijn verwantschap met Popper, die de hypothetico-deductieve benadering bepleitte. Maar 

7443_Psychopathologie.indd 364

3/5/09 2:41:14 PM

         

ten opzichte van Popper stelt Bunge zich ook kritisch op. Popper beklemtoonde dat observaties en experimenten nodig zijn om hypothesen te weerleggen, maar dit nastrevenswaardige methodologische principe heeft hij ten onrechte verabsoluteerd. Hij had geen oog voor het nut van de bevestiging van hypothesen. Bunge stelt daarentegen dat zowel weerlegging als bevestiging belangrijk zijn. Uiteindelijk zijn wetenschappers vooral geïnteresseerd in het verzamelen van waarheden. Als een wetenschappelijke hypothese wordt bevestigd, rapporteert deze hypothese in combinatie met de relevante empirische data, over het feit of de feiten in kwestie (Bunge, ). Omdat theorieën niet direct met de relevante empirische data geconfronteerd kunnen worden, stelt Bunge voor dat ze eerst ‘verrijkt’ worden met een ‘geïdealiseerd’ model van het onderzoeksobject. De concepten in het theoretische model hebben niet alleen betrekking op direct observeerbare, maar ook en vooral op niet-waarneembare items. Om testbare voorspellingen te kunnen doen, moeten de concepten via waarneembare indicatoren gerelateerd worden aan de niet-observeerbare items waarover de theorie uitspraken doet. Door observatie, experimenten en met hulp van meetinstrumenten kunnen nieuwe empirische data verkregen worden die met de voorspellingen geconfronteerd kunnen worden, waarna het theoretische model kan worden geëvalueerd (Bunge, ). Volgens Bunge heeft een wetenschappelijk model idealiter dezelfde logische of mathematische structuur als de theorie waarmee het in verband staat. Een belangrijk verschil is dat de referentieklasse veel nauwer is (Bunge, a). Er zijn wetenschappelijke praktijken mogelijk waarbij hypothesen geen onderdeel vormen van een theorie of een systeem van theorieën. Dat lijkt ‘economisch’ omdat de moeizame zoektocht naar een goede theorie zo kan worden overgeslagen. Toch is eerder van het tegendeel sprake: theorieën zijn juist ‘kostenbesparend’. Het grote voordeel van het toetsen van een onderdeel van een theorie boven een mathematische of statistische systematisering van een reeks data die voortvloeien uit een aantal metingen (eventueel op geleide van een of meer losstaande hypothesen), is dat het onderdeel van een theorie wordt ondersteund door andere onderdelen van de theorie. Het maakt het mogelijk voorspellingen en 


3/5/09 2:41:14 PM

  

uitspraken te doen over eigenschappen of processen van het voorwerp van studie (zie ook Bunge, a). Doordat de hypothese die deel is van een theorie, gebaseerd is op het overgrote deel van de beschikbare achtergrondkennis, is het minder vanzelfsprekend dat data een hypothese weerleggen. In het geval data niet ‘stroken’ met de hypothese – deze dus ‘feitelijk’ onjuist lijkt te zijn – fungeren de theorie en de achtergrondkennis die ermee gemoeid zijn als beoordelingsinstrument om de data en de wijzen waarop ze geproduceerd zijn (de manier van meten; de experimentele opzet) kritisch tegen het licht te houden. Het alternatief is het overhaast verwerpen van een hypothese. In dit kader kunnen we als methodologisch principe vasthouden dat het een kwaliteitskenmerk van goed wetenschappelijk onderzoek is dat hypothesen in een theorie zijn genesteld, en dat er dus voorafgaand aan een onderzoek zo volledig mogelijk zicht is op de beschikbare en relevante achtergrondkennis. Voor het maken van generalisaties hebben we hypothesen nodig – via de weg van inductie lukt dat niet. Het maakt een aanmerkelijk verschil of er sprake is van louter empirische generalisatie dan wel van generalisatie die is ingebed in een theorie. Alleen in het laatste geval is er sprake van een wetenschappelijke wet omdat deze niet alleen steunt op empirische data, maar ook op andere onderdelen van de theorie, opgevat als een hypothetico-deductief systeem. Met behulp van een wetenschappelijke wet zijn we in staat om te bepalen wat in werkelijkheid mogelijk, noodzakelijk of onmogelijk is. Louter empirische generalisaties staan dat niet toe (Bunge, ). . Emergentie Omdat emergentie in veel opzichten een sleutelbegrip is in het werk van Bunge, maar ook in het onderzoek naar de determinanten en de mechanismen van psychopathologie, is het relevant hier nog de volgende opmerking over te maken. Het concept emergentie vat Bunge uitdrukkelijk op als een ontologische categorie, die niets van doen heeft met de vraag of kwalitatieve nieuwigheden – gezien de stand van de wetenschap – wel of niet verklaard kunnen worden. En het is daarom ook verkeerd 


3/5/09 2:41:14 PM

         

het concept te gebruiken als aanduiding voor een kenmerk van een geheel dat ‘niet verklaard’ kan worden in termen van de eigenschappen van de onderdelen van een systeem. Overal waar emergentie optreedt is er de opgave deze te verklaren. Dit betekent dat telkens wanneer er sprake is van emergente mechanismen, specifieke theorieën nodig zijn om daarvoor een verklaring te vinden. Er bestaan namelijk geen ‘algemene’ emergente mechanismen. Ze zijn altijd specifiek, of het nu gaat om fysische, om chemische, om biologische of om sociale mechanismen (Bunge, a). Kortom, emergentie is geen verklaring, maar dient verklaard te worden. . Microreductie Een epistemologische reductie kan zowel op concepten als op proposities, verklaringen of theorieën betrekking hebben. Eerder is al gesteld dat reductie een volledige (of sterke) variant en een partiële (of zwakke) variant kent. Reducties kunnen verder, in de terminologie van Bunge, verdeeld worden in opwaartse of macroreducties en neerwaartse of microreducties (Bunge, a). Bij een microreductie speelt op de achtergrond de (veelal onuitgesproken) opvatting mee dat dingen en hun eigenschappen op macroniveau ‘niets anders’ zijn dan samenvoegingen, combinaties of gemiddelden van dingen en hun eigenschappen op een lager niveau. Bij macroreductie is deze opvatting radicaal omgekeerd. Omdat er in beide opvattingen een kern van waarheid zit, valt niet direct op dat daarmee slechts partiële kennisontwikkeling plaatsvindt (Bunge, a). Bunge waardeert de kennis die door (al dan niet sterke) microreductie is verkregen zeer positief – zo heeft het moleculaire onderzoek een enorme bijdrage geleverd aan de biologie. Maar de successen van microreductie kunnen niet verhullen dat deze toch slechts van partiële aard zijn. Systemen bestaan immers niet alleen uit te bestuderen onderdelen. Ze hebben een bijzondere samenstelling, complexe structuren en mechanismen die ertoe bijdragen dat een systeem de emergente eigenschappen heeft die het heeft. Bovendien heeft een systeem een omgeving waarmee het op diverse wijzen verbonden is. De invloed van de omgeving raakt goeddeels buiten beeld wanneer men zich fixeert op onderdelen en hun ei


3/5/09 2:41:14 PM

  

genschappen (Bunge, a). De successen van de microreducerende wetenschappen vinden dus plaats ten koste van verlies van enorm veel informatie. Zolang dit welbewust gebeurt, omdat in één onderzoek of onderzoeksprogramma nooit alle relevante variabelen ‘meegenomen’ kunnen worden, is dat acceptabel. Maar, en daar is vaak sprake van, wanneer het tot de ‘onderzoeksfilosofie’ behoort om systeemkenmerken (zoals sociaal gedrag) te reduceren tot die van een selectie van onderdelen (bijvoorbeeld enkele nader aangeduide genen) en het daarbij te laten, is dit wetenschappelijke gezien onjuist. Zulk onderzoek kan op zijn best enkele statistische verklaringen genereren, dat wil zeggen, het kan bewijzen dat er correlaties bestaan, ofschoon dan meestal heel veel variabelen die in het normale leven fluctueren (zoals de leefomgeving), constant gehouden moeten worden. Mechanismische verklaringen levert zulk onderzoek zeker niet op. Het heeft slechts gedeeltelijk kennis opgeleverd van de werking van systemen en nauwelijks kennis van de verschillende te onderscheiden niveaus van bijvoorbeeld organismen. Het gematigde reductionisme dat Bunge bepleit, dient dan ook te resulteren in de integratie van kennis die betrekking heeft op de diverse niveaus van een systeem (verticale integratie), alsook gecombineerd te worden met de integratie van kennis die op dezelfde niveaus betrekking heeft (horizontale integratie) (Bunge, a). Een voorbeeld van verticale integratie is wanneer de studie naar individuele neuronen wordt verbonden met die naar de neurale netwerken waar ze deel van uitmaken, die zelf weer een onderdeel vormen van meer omvangrijke hersengebieden zoals de hippocampus of de prefrontale cortex. Een voorbeeld van horizontale integratie is wanneer kennis over neuronen wordt verbonden met die over gliacellen, of kennis over de hippocampus met die over de prefrontale cortex. Het moge duidelijk zijn dat hiermee onderzoeksprogramma’s zijn aangeduid (het bestuderen van systemen van systemen) waar wetenschappers nog heel lang mee zullen worstelen. Maar een en ander betekent, nogmaals, niet dat er dus geen plaats is in de wetenschap voor microreductie. Het enige is dat de kennis die hierdoor wordt geproduceerd onvolledig is. Zij moet aangevuld worden met andere kennisbestanddelen over systemen, opdat een vollediger beeld ontstaat van de kenmerken en het func


3/5/09 2:41:15 PM

         

tioneren ervan. Kortom, analyseer én synthetiseer. Gelukkig proberen het afgelopen decennium onderzoeksgroepen over de gehele wereld met de opkomst van de systeembiologie (zie § ., § ., § . en de bijlage) de beperkingen van de microreductionistische (moleculair biologische) onderzoekstraditie te overstijgen. . Typen relaties tussen en op niveaus Niveaus zijn verzamelingen van concrete dingen. Het zijn concepten, geen concrete dingen of processen, ze kunnen dus niet op elkaar inwerken. Wanneer we dit inzicht vasthouden dan wordt duidelijk dat uitdrukkingen als ‘interacties tussen niveaus’ nietszeggend zijn, behalve als ze bedoeld zijn als een wijze van zeggen voor de interacties van entiteiten die tot twee niveaus behoren. Dit soort interacties zijn overigens heel moeilijk te onderzoeken, zeker als er verschillende niveaus in het geding zijn – ontologische complexiteit vertaalt zich in epistemologische complexiteit (Bunge, a). Het macro-micro-onderscheid impliceert, aldus Bunge, vier typen relaties van ontologische en epistemologische aard, waarbij de ontologie richtinggevend is voor de epistemologie (Bunge, a). In tabel . zijn deze geïllustreerd aan de hand van voorbeelden uit de neurobiologie. De in de tabel gepresenteerde relaties brengen elk hun specifieke problemen met zich mee voor het vinden van verklaringen. Hieronder volgen enkele voorbeelden van hypothesen die betrekking hebben op de vier onderscheidingen: – Micro-microhypothese: neuronale plasticiteit treedt op als gevolg van (herhaalde) prikkeling van een neuron door neurotransmitters die door de axonen van andere neuronen worden vrijgemaakt in de synaptische spleet. – Micro-macrohypothese: ‘spiegelneuronen’ in de premotore cortex en de pariëtale kwabben van de hersenen activeren neuronale circuits die ten grondslag liggen aan imiterend leren en handbeweging (audio-visuele integratie). Het disfunctioneren van deze neuronen vroeg in de ontwikkeling van een kind draagt – via een cascade van beperkingen in de ontwikkeling – bij aan het klinisch syndroom autisme. 


3/5/09 2:41:15 PM

  

Tabel . Ontologische en epistemologische relaties. Er kunnen aan de hand van het macro-micro-onderscheid globaal vier typen ontologische en epistemologische relaties worden onderscheiden. De tabel geeft illustraties uit het domein van de neurobiologie.

Typen ontologische en epistemologische relaties Micro-micro – interactie tussen individuen Ontologisch: interacties tussen neuronen in de hersenen leiden tot veranderingen van eigenschappen (synaptische plasticiteit). Epistemologisch: theorieën en modellen over de werking van neuronen en de doorgifte van impulsen via chemische en elektrische synapsen.

Micro-macro – individuen vormen (sub)systemen Ontologisch: individuele neuronen vormen via het leggen van synaptische verbindingen complexe neuronale circuits. Epistemologisch: theorieën en modellen over de interactie van neuronen waardoor functionele circuits ontstaan.

Macro-micro – (deel van) het systeem beïnvloedt het individuele Ontologisch: globale veranderingen in neuronale circuits hebben effecten op processen in individuele neuronen. Epistemologisch: theorieën en modellen over de ritmische bewegingen van corticale netwerken en hun functie voor de synchronisatie van de activiteit van individuele neuronen.

Macro-macro – systemen beïnvloeden elkaar Ontologisch: interacties tussen verschillende neuronale circuits. Epistemologisch: theorieën en modellen over bijvoorbeeld de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (-as) als modulator van de adrenaline-glucocorticoïde stressrespons.

– Macro-microhypothese: repetitieve transcraniale magnetische stimulatie () van de linker dorsalaterale prefrontale cortex verandert de werking van individuele neuronen die betrokken zijn bij het ziektemechanisme van affectieve stoornissen, waardoor ziekteverschijnselen afnemen. – Macro-macrohypothese: chronische activering van het systeem voor de stressrepons (de -as) onderdrukt de werking van het immuunsysteem. 


3/5/09 2:41:15 PM

         

Diagrammen Wetenschappelijke vooruitgang wordt bevorderd door statistische analyses van samenhangen tussen variabelen of factoren, maar als het daarbij blijft, en factoranalyses niet worden opgevolgd door mechanismische analyses, ontstaat stagnatie. Met behulp van de door Bunge voorgestelde presentatietechniek van mechanismen (zie figuur .) kunnen theorieën of hypothesen over psychische stoornissen in kaart gebracht worden. In figuur . zijn als voorbeeld enkele niveaus afgebeeld waarop zich zowel horizontaal als verticaal (tussen niveaus) processen afspelen. Alleen gebeurtenissen kunnen andere gebeurtenissen voortbrengen, maar wat zich concreet afspeelt op niveaus en tussen niveaus (en in welke richting ‘pijltjes’ moeten worden geplaatst) is de uitkomst van diepgaand interdisciplinair wetenschappelijk onderzoek. De opgave voor onderzoekers is om per niveau geen schakels over te slaan, tussen niveaus geen niveau over te slaan en dualistische benaderingen te overstijgen. Manifeste gedragingen

Te verklaren verschijnsel

Psychische processen (functies) Processen in neutrale netwerken Cellulaire processen Moleculaire processen

Figuur . Voorbeeld van een complex mechanisme. De inhoud van de boxen alsmede de plaatsing van omhoog of neerwaarts gerichte pijlen die processen tussen niveaus symboliseren, kan slechts de uitkomst zijn van op het verklaren van feiten gerichte wetenschappelijk onderzoek. Er is geen dwingend voorschrift waar een analyse moet beginnen. Onderzoekers kunnen links beginnen en prospectief onderzoek doen,




3/5/09 2:41:16 PM

  

of rechts beginnen en proberen te achterhalen hoe resultaten zijn ontstaan. Wanneer het onderzoek vertrekt vanuit het cellulaire niveau is het wel raadzaam om niet alleen aandacht te besteden aan de processen op horizontaal niveau, maar ook aandacht te geven aan processen op moleculair niveau en – in dit voorbeeld – aandacht aan processen op het niveau van neurale netwerken. Het relateren van processen op cellulair niveau aan manifeste gedragingen heeft, tenminste als het oogmerk gericht is op het opsporen van mechanismen, alleen zin als de processen op tussenliggende niveaus bij het onderzoek worden betrokken. Het moeilijkste onderdeel van het onderzoek is waarschijnlijk het achterhalen van de processen die gebeurtenissen op verschillende niveaus met elkaar in verband brengen (dat wil zeggen, de verticale lijnen). Nota bene: de aanwijzing van het ‘te verklaren verschijnsel’ kan ook elders in het model worden geplaatst.

In de hierna volgende vijf paragrafen ga ik – aan de hand van enkele voorbeelden – dieper in op een aantal thema’s die betrekking hebben op de zoektocht naar de determinanten en mechanismen van psychopathologie. De belangrijkste boodschappen die ik daarin wil uitdragen zijn de volgende: . Determinanten en mechanismen zijn onlosmakelijk met elkaar verbonden. Er bestaan geen mechanismen zonder specifieke (zoals historische en sociaal-culturele) omstandigheden waarin ze optreden en worden gedetermineerd, terwijl omgekeerd determinanten – zonder een specifiek mechanisme waarop ze betrekking hebben – ‘niets doen’. . Er zijn in abstracto drie benaderingen van de dynamiek van biosystemen mogelijk: de actuele werking ervan, het levenslange individuele ontwikkelingsproces en de evolutie van de soort waartoe zij behoort. Alle drie dynamieken moeten in het onderzoek van elke stoornis een rol spelen. Wel kunnen de accenten verschillen. Vooralsnog heeft de evolutionaire benadering van psychopathologie nog weinig resultaat opgeleverd en de verwachtingen daaromtrent zijn op korte termijn bescheiden. Daarentegen kan met een ontwikkelingsgerichte benadering voor alle vormen van (chronische) psychopathologie waarschijnlijk veel kenniswinst worden geboekt ter aanvulling van de actuele, op de werking van psychopathologie gerichte benadering. 


3/5/09 2:41:16 PM

         

. Algemene problemen bij het onderzoek naar psychische stoornissen In deze paragraaf bespreek ik enkele consequenties en implicaties van de in de vorige hoofdstukken gepresenteerde visie op het wetenschappelijk onderzoek naar psychopathologie. Ik ga daarbij met name in op de biologische psychiatrie en bepleit dat wetenschappers zich goed bewust moeten zijn van de organisatieniveaus van de systemen waar ze onderzoek naar doen. In dat kader ondersteun ik de idee van interdisciplinariteit. . Biologische psychiatrie In de zogenaamde biologische psychiatrie is er tegenwoordig veel belangstelling voor het neuronale ‘substraat’ of de moleculaire ‘basis’ van psychopathologie. Ik wil daar twee kanttekeningen bij maken. In de eerste plaats geldt dat de aandacht voor de biologische aspecten van psychopathologie onontbeerlijk is. Dit moet echter wel goed gebeuren, om ontoelaatbaar reductionisme en onaanvaardbare gevolgtrekkingen te vermijden. ‘Biologisch’ impliceert tenminste aandacht voor de systemische, ontwikkelings- en evolutionaire dimensies van het organisme én aandacht voor de diverse biotische niveaus die kunnen worden onderscheiden. Daarbij geldt het methodologische principe dat voor het geven van verklaringen voor verschijnselen die op verschillende niveaus betrekking hebben, er geen niveaus overgeslagen mogen worden. Een sprong van een genetische mutatie naar kenmerken van afwijkend gedrag, waarbij de tussenliggende niveaus worden overgeslagen, is onvoldoende voor een verklaring van eventuele correlaties tussen het desbetreffende gen en het gedrag. In de tweede plaats heeft de biologisch georiënteerde psychiatrie onvoldoende aandacht besteed aan de – gelaagde – functionele structuur van het brein (zie Fuster in § .). Dit is precies het terrein waarop psychologen zich, zij het in het begin nog heel oppervlakkig, al meer dan honderdvijftig jaar begeven, en waarop neuropsychologen de laatste decennia relevante inzichten hebben ontwikkeld. In plaats van omhoog of omlaag te ‘springen’ (tussen 


3/5/09 2:41:16 PM

  

bijvoorbeeld neurotransmittersystemen enerzijds en manifest gedrag anderzijds), is het in dit geval verstandiger om trap te lopen en niet één trede over te slaan. Dit veronderstelt interdisciplinaire samenwerking. Een wijdverspreide tendens in de wetenschap, in het bijzonder in de biomedische wetenschappen, is dat de aandacht zich vooral richt op verschijnselen die betrekkelijk eenvoudig verklaard en begrepen kunnen worden. Wellicht maakt dit inzichtelijk waarom naar verhouding veel geld en tijd (ook waar het het psychiatrisch onderzoek betreft) wordt gespendeerd aan de moleculaire en neurobiologie. Deze disciplines zijn uiterst belangrijk en de bevindingen zijn zeer relevant voor wetenschappelijke vooruitgang. Maar het risico bestaat, dat er door een fixatie op dit niveau een bias ontstaat in de opbouw van de kennis die we nodig hebben om de mechanismen met betrekking tot psychopathologie op het spoor te komen. Als het psychiatrisch onderzoek zich fixeert op symptomen en deze vervolgens direct ‘koppelt’ aan neuronale mechanismen worden, zoals gezegd, niveaus overgeslagen. De juiste weg is: functies en disfuncties opvatten als de emergente processen van de hersenactiviteiten die (gedistribueerd) optreden in neurale systemen. Verder moet er rekening worden gehouden met het volgende: verschillende symptomen kunnen duiden op dezelfde disfunctie; dezelfde symptomen kunnen duiden op verschillende disfuncties; verschillende determinanten en mechanismen kunnen leiden tot dezelfde disfunctie; dezelfde disfuncties kunnen samenhangen met diverse determinanten en mechanismen. . Organisatieniveaus – het belang van interdisciplines De psychiatrie heeft een gebrek aan goed onderbouwde theorieën van mechanismische aard over het ontstaan en het beloop van psychische stoornissen, op basis waarvan diagnosen kunnen worden gesteld en patiënten kunnen worden behandeld. Ik schrijf dit niet vanuit een kritische, antipsychiatrische stellingname, maar vanuit een realistische, propsychiatrische houding. Maar het is belangrijk om dit gemis als een groot gebrek te ervaren. Iedereen heeft het recht te genieten van het leven, maar degenen die daartoe in staat zijn hebben de plicht anderen daartoe in staat te stellen (zie 


3/5/09 2:41:17 PM

         

Bunge, , p. ). Patiënten kunnen hun rechten echter slechts realiseren als de wetenschappers die de psychiatrie (zelf meer een technologie dan een wetenschap) ten dienste staan, zich inspannen om psychische stoornissen beter te kunnen verklaren dan nu mogelijk is. Een centraal thema in de discussie over ‘goed onderzoek’ betreft de benadering van niveaus. De emergente identiteitshypothese (zie § .), die stelt dat psychische processen specifieke processen in de hersenen zijn, kan, aldus Bunge (Bunge & Ardila, , p. ) opgevat worden als een vorm van geloof. Maar het betreft dan wel een geloof dat heel veel wetenschappelijke resultaten heeft opgeleverd, en ertoe leidt dat allerlei aspecten van het gedrag en subjectieve ervaringen wetenschappelijk verklaard kunnen worden. Het emergente karakter kan niet genoeg benadrukt worden. Het wijst erop dat psychische gebeurtenissen specifieke neurale gebeurtenissen zijn, die slechts in bepaalde subsystemen van de hersenen optreden, en die niet verklaard kunnen worden door alleen gebruik te maken van kennis uit de fysica of de chemie. Dit betekent dat louter op basis van kennis over de elektrische en chemische overdracht van prikkels in hersencellen het specifieke karakter van psychische processen niet kan worden gekend. Bunge neemt ten aanzien van het voor de epistemologie centrale thema reductie (zie § ..) een genuanceerd standpunt in. In het gematigde reductionisme dat hij aanhangt, is een leidende gedachte dat systemen (of gehelen) eigenschappen hebben die afwezig zijn bij de onderdelen daarvan (Bunge & Ardila, , p. ). Meer algemeen gesteld: de eigenschappen van de entiteiten op het ene niveau, waaronder de veranderingen die daarin kunnen optreden, verschillen (tenminste voor een deel) van die op een ander niveau van het systeem. Systemen leren we daarom niet kennen door louter kennis te produceren van de onderdelen ervan. Dit impliceert dat onderzoekers die zich met, al dan niet gestoorde, hersenprocessen bezighouden, de processen die zich op hogere systeemniveaus afspelen (in het bijzonder de verschillende psychische functies) onvoldoende kunnen begrijpen wanneer ze alleen kennisnemen van de werking van en de interacties tussen individuele hersencellen, die onderdeel zijn van de voor die hersenprocessen relevante (sub)systemen. Net zoals de eigenschappen van hersen


3/5/09 2:41:17 PM

  

cellen onvoldoende gekend kunnen worden door de structuur en werking van de samenstellende delen daarvan (in het bijzonder eiwitten,  en ) te onderzoeken. Elke wetenschap die onderzoek doet naar de kenmerken en het gedrag van systemen, moet zich rekenschap geven van het feit dat de gebeurtenissen die zich in systemen voordoen tenminste op twee niveaus plaatsvinden: het geheel of het systeemniveau én het niveau van de delen of componenten van het systeem. Bunge stelt dat we in zo’n geval niveaus met elkaar moeten verbinden, bijvoorbeeld door wat op het niveau van het systeem kan worden beschreven, te verklaren vanuit kennis over de onderdelen van het systeem én de interacties die daartussen bestaan (Bunge & Ardila, , p. ). In het geval we het gedrag van een individu willen verklaren kunnen we dit, nadat we dit in beschrijvende zin in kaart hebben gebracht, proberen te verklaren door kennis te nemen van de werking en interactie van subsystemen van de hersenen, die zelf overigens ook weer bestaan uit onderdelen (die opgevat kunnen worden als een subsubsysteem, et cetera). Dit impliceert geenszins dat er geen onderzoek gedaan moet worden naar de moleculaire of cellulaire processen die bij het ontstaan en het beloop van psychische stoornissen een rol spelen. Het impliceert wel dat als onderzoekers zich niet ‘bescheiden’ opstellen, ze onder de vlag van wetenschap mythes kunnen verspreiden. Ze moeten zich dus goed bewust zijn van de beperkingen van hun kennis, gezien de gelaagde structuur van het biosysteem dat ze onderzoeken. Onderzoekers moeten zich realiseren dat ze geen niveau mogen overslaan in het geval ze mechanismen willen achterhalen, en dat (sub)systemen emergente eigenschappen hebben die hun onderdelen missen. Als een proces twee of meer niveaus van de organisatie van een systeem doorloopt, of een mechanisme op meerdere niveaus betrekking heeft, moet ook het onderzoek verschillende analyseniveaus beslaan. Bunge benadrukt dat daarin geen ‘hiërarchie’ bestaat. Behalve dat geen niveau mag worden overgeslagen, geldt ook dat geen enkel niveau belangrijker is dan een ander (Bunge, a, p. ). We kunnen dit lezen als kritiek op de hegemonie van de moleculaire en neurobiologie die nog steeds bestaat. Dit onderzoek is ‘fundamenteel’ omdat het zich richt op de kenmerken, werking en ontwikkeling van neurale 


3/5/09 2:41:17 PM

         

netwerken, op basis waarvan zich emergente (functionele) niveaus ontwikkelen. Maar als op dit onderzoek een eenzijdig accent komt te liggen, en onderzoek met betrekking tot hogere niveaus wordt verwaarloosd (of zelfs wordt overgeslagen), komen we niet veel verder in de ontwikkeling van kennis over psychopathologie. Een belangrijke consequentie van deze epistemologische opvattingen, die voortvloeien uit de ontologische visie op de kenmerken van systemen, is dat wetenschappers (afhankelijk van het systeemniveau en de aspecten waarop zij zich richten) moeten leren denken in termen van de aanpalende disciplines. Dat wil zeggen, een kenmerk van goed wetenschappelijk onderzoek is dat wordt aangeknoopt bij de, gezien het terrein waarop men zelf beweegt, aanpalende wetenschappelijke disciplines en de ontologieën die daarin zijn ontwikkeld. Moleculaire biologen moeten dus (wanneer het hersenonderzoek betreft) tenminste leren denken in neurobiologische termen. Deze eis geldt mutatis mutandis ook voor clinici. Psychologen en psychiaters moeten leren denken in zowel biologische als sociaal-wetenschappelijke termen. Enerzijds moeten zij psychische processen (of stoornissen daarin) in verband brengen met specifieke processen in de hersenen (rekening houdend met de gelaagde structuur daarvan). Anderzijds moeten ze deze koppelen aan de processen van de sociale en culturele systemen waar mensen deel van uitmaken. Deze beïnvloeden de kenmerken en het verloop van hun hersenprocessen, zoals omgekeerd individuen invloed uitoefenen op de kenmerken van sociale en culturele systemen. Om de integratie van kennisbestanddelen en wetenschappelijke benaderingen te realiseren, zijn interdisciplines (of intersciences) nodig: geen ‘multidisciplinaire’ verzamelingen (of ‘optellingen’) van afzonderlijke vakgebieden, maar nieuwe disciplines die convergentie tot stand kunnen brengen. Een vereiste daarvoor van inhoudelijke aard is dat de te integreren disciplines een wetenschappelijke status bereikt moeten hebben. Een andere vereiste is de beschikbaarheid van experts, die in staat zijn relaties tussen disciplines te leggen. Er is vaak gebrek aan mensen die expert zijn op diverse disciplines en aan mensen die in staat zijn kennis bijeen te brengen van meer dan één niveau (Bunge, a, p. ). Dat verklaart voor 


3/5/09 2:41:17 PM

  

een deel het gebrek aan wetenschappelijke vooruitgang in het onderzoek naar psychopathologie, omdat hier bij uitstek verschillende systeemniveaus betrokken zijn. Integratie moet overigens niet alleen tussen niveaus maar ook op niveaus bewerkstelligd worden. Bunge stelt: ‘This dual research strategy should work because (…) the world happens to be a system of systems rather than a pile of disjoint items (the individualist dogma) or an unanalysable bloc (the holist dogma)’ (Bunge, a, p. ). . De rol van de epidemiologie en de sociale geschiedenis voor de kennisontwikkeling In deze paragraaf bespreek ik enkele aspecten van het epidemiologisch onderzoek in verband met psychopathologie en het belang van het historisch perspectief in deze context. Ik stel dat de klinische epidemiologie slechts een beperkte bijdrage kan leveren aan de zoektocht naar (causale) mechanismen. Epidemiologisch onderzoek richt zich – hoe goed het ook wordt uitgevoerd – op het in kaart brengen van verbanden aan de oppervlakte. Wel kan, en dat is een groot goed, met behulp van vergelijkende en historische studies (zoals die van H.B.M. Murphy) de betrekkelijkheid of ambiguïteit van symptoomclusters of ziektecategorieën worden aangetoond. In een casus bespreek ik verslaving als een beschavingsstoornis. . Classificatie en epidemiologie Het belang van epidemiologisch onderzoek voor het verwerven van inzichten over psychopathologie is onmiskenbaar. Epidemiologische onderzoekingen helpen ons aan kwantitatieve gegevens over incidentie en prevalentie van ziekten in relatie tot de kenmerken van specifieke sociale groepen, gebeurtenissen en omstandigheden. Epidemiologen dragen bij aan het onderkennen en onderscheiden van nieuwe aandoeningen. Verder staat de epidemiologie aan de basis van het in kaart brengen van mogelijkheden voor preventie. In de negentiende eeuw kon de geneeskunde nog 


3/5/09 2:41:17 PM

         

zeer weinig tegen infectieziekten uitrichten. Het in kaart brengen van de specifieke omstandigheden waaronder mensen wel of niet ziek werden, was van levensbelang voor het bedenken en invoeren van technisch- en sociaal-hygiënische voorzieningen. Tot slot is de gedetailleerde beschrijving van de patronen volgens welke psychische stoornissen ontstaan en verlopen, van groot belang als aansporing voor het bedenken en toetsen van nieuwe verklarende hypothesen. Het belang van een betrouwbaar en valide classificatiesysteem voor psychopathologie is evident. Verder is het voor de interpretatie van tijdreeksen belangrijk dat de criteria stabiel zijn, dat wil zeggen, niet periodiek worden gewijzigd. In de praktijk kan aan deze criteria niet worden voldaan, met het risico dat moeilijk kan worden bepaald of er in een langere periode sprake is geweest van een reële toe- of afname van de prevalentie en incidentie van een bepaalde stoornis. Gezien de definitie van psychische stoornissen op basis van (consensus over) clusters van symptomen, de ambiguïteit daarvan, én veranderende wetenschappelijke inzichten in de achtergronden en kenmerken van specifieke stoornissen, is het vaak niet goed mogelijk om de definities voor lange tijd te handhaven, en ziet men zich zelfs genoodzaakt de naam van een stoornis te wijzigen. In § . heb ik al gewezen op de voorgeschiedenis van . Behoedzaamheid ten aanzien van de omgang met diagnostische criteria voor psychische stoornissen is geboden omdat ze een wankele basis hebben. Wanneer diagnostische criteria al te zeer voor ‘waar’ worden gehouden, en niet worden opgevat als heuristische hulpmiddelen voor het onderzoek naar de aard en het ontstaan van een specifieke vorm van psychopathologie, wordt de wereld op zijn kop gezet: de epistemologie ‘leidt’ dan de ontologie. De ‘vrijheid’ die in de psychiatrie bestaat om definities te herzien, is de ‘logische’ consequentie van het gegeven dat we niet exact weten waar we het over hebben als we spreken van een specifieke stoornis. Een goed voorbeeld om te illustreren dat gebrek aan definitorische stabiliteit – althans voor een deel – kan bijdragen aan verwarring, betreft de vraag of autisme wel of niet toeneemt. In de jaren veertig schatte men dat  à  per . kinderen aan autisme 


3/5/09 2:41:18 PM

  

leed; tegenwoordig lopen de schattingen tot  per . (Wing & Potter, ) of zelfs  wanneer het gehele spectrum in ogenschouw wordt genomen (Blaxill, ). De stijging heeft geleid tot een internationaal debat over de oorzaken daarvan. Naast de verruiming van het concept autisme tot autisme spectrum stoornissen, veranderingen in de diagnostische criteria, meer aandacht voor autisme bij hulpverleners en bewustwording van ouders, werden ook omgevingsfactoren genoemd (in het bijzonder -vaccinatie of vaccins die het conserveermiddel thiomerosal bevatten). Actiegroepen riepen ouders op hun kinderen niet te laten vaccineren (DeStefano, ). Vooralsnog hebben onderzoekers evenwel geen veranderingen in de (sociale of fysieke omgeving) kunnen opsporen die een aannemelijk verklaring voor de toename van het aantal geïdentificeerde gevallen van autisme biedt. Nog los van het feit dat de uiteenlopende methoden waarop de schattingen worden gebaseerd het moeilijk maken om bevindingen met elkaar in verband te brengen (Fombonne, ), zodat we alleen daarom al niet weten of kwantitatieve veranderingen de manifestatie zijn van kwalitatieve verschillen, zijn er geen biologische data bekend over omgevingsrisico’s (Rutter, ). Al met al zijn er weinig harde gegevens beschikbaar op grond waarvan kan worden gesteld dat er sprake is van een toename van autisme (of andere neuro-ontwikkelingsstoornissen) (Pallapies, ), ook al betekent dit niet dat autisme altijd (en overal) evenveel voorkomt. Hiermee is ook niet uitgesloten dat er (subtiele) interacties met items in de omgeving van kinderen voorkomen die het risico op autisme kunnen verhogen of juist verlagen. In ieder geval is de ‘vaccinatiehypothese’ van autisme weerlegd (zie Schechter & Grether, ; Fombonne, ). Hoe discutabel classificatiesystemen ook zijn en hoe kwestieus de gangbare definities van concrete psychische stoornissen ook zijn, het is overdreven als daaruit de verkeerde conclusie wordt getrokken dat de uitkomsten van studies, waarbij de -definitie van bijvoorbeeld autisme of schizofrenie als uitgangspunt is genomen, geheel waardeloos zouden zijn. Problemen doen zich voor aan de grenzen – zelden waar het ‘typische’ gevallen betreft. Omdat, vanwege veranderde definities en criteria, exacte uitspraken over reële veranderingen een wankel fundament hebben, zijn 


3/5/09 2:41:18 PM

         

aanvullende middelen nodig om uitspraken over veranderingen meer houvast te geven. . Het aantonen van (causale) verbanden In wetenschappelijk onderzoek is de focus gericht op het leggen en empirisch toetsen van verbanden tussen empirisch te identificeren feiten of gebeurtenissen. Bij voorkeur gaan onderzoekers daarbij na of er sprake is van een al dan niet causaal verband, zoals gebeurtenis x (besmetting door een virus door seksueel contact) leidt tot gebeurtenis y (ontstaan van een specifieke geslachtsziekte). Een geldige causale verklaring veronderstelt dat de uitspraken over de betreffende relatie empirisch toetsbaar zijn. Ook epidemiologen proberen oorzakelijke verbanden te vinden tussen ziekten en specifieke omstandigheden, maar het is in de praktijk vaak zeer moeilijk het bewijs daarvoor te leveren. Meestal blijft men steken bij de vaststelling dat er sprake is van een statistisch significante correlatie. In § . hebben we gezien dat strikt causale gebeurtenissen slechts een deel vormen van de verzameling van gebeurtenissen die betrekking hebben op de toestandsveranderingen die in systemen optreden. Een strikt causale verklaring van het ontstaan van ziekten of stoornissen is daarmee uitzonderlijk of slechts mogelijk binnen specifieke voorwaarden. Omdat de epidemiologie een belangrijk deel uitmaakt van het onderzoek naar psychopathologie, en deze discipline in het verleden belangrijke successen heeft bereikt bij het opsporen van de determinanten en de oorzaken van ziekte (in het bijzonder infectieziekten), is het belangrijk er aandacht aan te besteden. Op diverse plaatsen in deze studie is erop gewezen dat het verstandig is om de complexiteit van psychopathologie in de volle breedte in ogenschouw te nemen, en heel sceptisch te staan tegenover het idee dat ‘de oorzaak van een een psychische stoornis’ kan worden gevonden. Maar het is niet uitgesloten dat er in bepaalde omstandigheden een oorzaak van een psychische aandoening wordt opgespoord. Eens te meer is het belangrijk om ons af te vragen wat de bijdrage van de epidemiologie in dat opzicht kan zijn, of de epidemiologie oorzaken kan bewijzen. Het wordt algemeen aangenomen dat statistische verbanden die 


3/5/09 2:41:18 PM

  

zijn afgeleid van goed gecontroleerde experimentele studies – dat wil zeggen, studies waarin onder nauw gecontroleerde omstandigheden interventies of ziekteverwekkende gebeurtenissen wel of niet plaatsvinden – causale relaties presenteren. Statistici geven voor het trekken van causale conclusies de voorkeur aan gerandomiseerde gecontroleerde experimenten (’s). In veel situaties zijn ’s echter niet praktisch en/of niet ethisch te verantwoorden. Veel van wat we weten met betrekking tot oorzaak en gevolg is afgeleid van observatiestudies (Freedman, ). Ook in de epidemiologie zijn de meeste onderzoekingen observationeel; een experiment om een oorzaak-gevolgrelatie te identificeren is (buiten laboratoriumcondities) meestal niet of moeilijk uitvoerbaar. Het komt voor dat beleidsbeslissingen ten behoeve van de openbare gezondheidszorg en de preventieve geneeskunde uitsluitend op basis van observationeel bewijs kunnen worden gemaakt. In zo’n geval is het belangrijk een (theoretisch) kader te hebben waarbinnen we kunnen beoordelen of een statistisch verband (dat in een observationele studie is vastgesteld) een causale relatie presenteert (Fox, ). Omdat het zo moeilijk is de causaliteit van een bepaald verband aan te tonen, spreekt men in de epidemiologie veelal van (hoge of lage) risico’s. Een risico heeft betrekking op de waarschijnlijkheid dat een ziekte optreedt wanneer aan een voorwaarde is voldaan. In elke strategie waarin men probeert een causaal verband te leggen, moet er rekening mee worden gehouden dat er meestal sprake is én blijft van een aantal wetenschappelijke onzekerheden. Bij causale gevolgtrekkingen is er ook altijd sprake van een bepaalde mate van wetenschappelijke oordeelsvorming. Beoordelingen kunnen veranderen als aanvullende informatie beschikbaar komt. Om onzekerheden tot een minimum te beperken is het belangrijk om altijd na te gaan of de wetenschappelijke kennis getoetst is en – na beoordeling door vakgenoten – is gepubliceerd. Ook is het relevant te weten wat bekend is over de foutmarge, en of de theorie waarop het causale verband is gebaseerd, of de techniek waarmee het verband is onderzocht, gangbaar zijn. In de (preventieve) geneeskunde spreekt men van een causale relatie wanneer: () er bewijs is dat de onderzochte ‘factoren’ deel uitmaken van het complex van omstandigheden die de waar


3/5/09 2:41:18 PM

         

schijnlijkheid dat de ziekte optreedt, bepalen; en () de afname van een of meer van deze factoren de frequentie van die ziekte doet verminderen. Er zijn diverse criterialijsten in omloop waarmee in epidemiologisch gevonden verbanden kan worden nagegaan of er sprake is van een causaal verband. De meest geciteerde en toepaste lijst is de lijst die Bradford Hill (-) in  heeft opgesteld. De Bradford Hill-criteria  voor een mogelijk causaal verband zijn de volgende: . Sterkte van het verband (wat is het relatieve risico?) | Hoe sterker het verband, hoe minder het louter de invloed van een andere etiologische factor weerspiegelt. Dit criterium vereist aandacht voor de statistische precisie en methodologische strengheid van de bestaande onderzoekingen met betrekking tot bias. . Consistentie van het verband | De bevindingen zijn door verschillende onderzoekers, op verschillende tijdstippen, op diverse plaatsen, met verschillende methoden herhaald; ze hebben het vermogen om de verschillende resultaten overtuigend te verklaren. . Specificiteit van het verband (is de uitkomst uniek voor de blootstelling?) | Er is een inherente relatie tussen specificiteit en sterkte van het verband in die zin dat hoe accurater de ziekte en de blootstelling is gedefinieerd, hoe sterker de waargenomen relatie is. . Temporaliteit | Het vermogen om te kunnen vaststellen dat de veronderstelde oorzaak inderdaad in de tijd voorafging aan het veronderstelde effect. . Biologische gradiënt | Een verhoging van de ziektecijfers correspondeert met veranderingen in de blootstelling. De verificatie van een dosis-responsrelatie is consistent met het gehypothetiseerde conceptuele model. . Aannemelijkheid | De neiging om een relatie te aanvaarden neemt toe wanneer deze consistent is met reeds gevestigde (biologische) kennis en opvattingen. Deze neiging kent risico’s. . Coherentie | Hoe goed sluiten alle observaties aan bij het gehypothetiseerde model om daarmee een coherent beeld te vormen? . Experiment | Het aantonen dat onder gecontroleerde omstandigheden de blootstelling een verandering veroorzaakt in de 


3/5/09 2:41:18 PM

  

uitkomst, is van grote waarde, wellicht onmisbaar, om te kunnen concluderen dat er sprake is van causaliteit. . Analogie | De neiging om eerder argumenten te aanvaarden die overeenkomen met andere die we reeds hebben aanvaard. Deze criteria zijn door Hill gepresenteerd als gezichtspunten van waaruit verbanden beoordeeld kunnen worden op eventuele oorzakelijkheid (Phillips & Goodman, ). De lijst is dus geen test die, wanneer aan alle criteria wordt voldaan, voldoende steun geeft aan causaliteitsaanspraken. Hill waarschuwde ervoor niet te veel gewicht toe te kennen aan statistische significantietoetsen. Deze houden weliswaar rekening met toevalsfouten, maar systematische fouten die het gevolg zijn van de manier waarop het onderzoek is opgezet, of van het veronachtzamen van bijkomende variabelen, zijn waarschijnlijk veel belangrijker. Met statistische toetsen kunnen geen uitspraken worden gedaan over systematische fouten, daarvoor zijn andere methoden nodig. Het is in het verleden mogelijk gebleken om causale gevolgtrekkingen te maken op basis van niet-experimentele gegevens, zoals over de bacteriële of virale oorzaken van infectieziekten of het roken van sigaretten als oorzaak voor longkanker. Er kunnen echter geen regels worden geformuleerd op grond waarvan we ‘mechanisch’ conclusies over causaliteit kunnen trekken (Freedman, ). Het bewijs van de oorzaak van een ziekte berust erop dat verschillende bronnen van de wetenschappelijke bewijsvoering met elkaar overeenstemmen. De criteria fungeren daarbij, zoals Bradford Hill al aangaf, slechts als richtlijnen voor de verzameling van zulk bewijs (Fredricks & Relman, ). Om bewijs over een causaal verband te leveren, moet allereerst de juiste vraagstelling worden geformuleerd. Het heeft de voorkeur diverse typen wetenschappelijke bewijsvoering op elkaar te betrekken. Er moeten vervolgens gegevens worden verzameld en tot verwarring leidende variabelen moeten worden geïdentificeerd. Er dient verder aandacht te zijn voor het optreden van natuurlijke variatie in de gegevenssets. En tot slot moeten alternatieve hypothesen uitputtend worden getest (Freedman, ). Er is bij veel onderzoekers de neiging om intellectuele arbeid te vervangen door ingewikkelde en uitvoerige statistische bewerkin


3/5/09 2:41:18 PM

         

gen. De nauwkeurigheid waarmee statistische verbanden worden ‘aangetoond’ kan verhullen dat de in het statistische model opgenomen variabelen wellicht arbitrair zijn. Ze kunnen niet of nauwelijks gebaseerd zijn op eerder goed uitgevoerd wetenschappelijk onderzoek. De conclusie over causaliteit kan zelden met zekerheid louter op grond van statistiek worden genomen (ibid.). In het ergste geval maskeert statistiek luiheid van denken en gebrek aan reflectie. Verder blijft het belangrijk dat onderzoekers zich realiseren dat causale gebeurtenissen slechts een deel vormen van de kennis die nodig is om het ontstaan en het beloop van ziekten te kunnen verklaren. Dat geldt evengoed voor ziekten waarbij het evident is dat een bepaalde bacterie, chemische stof of een bepaald virus een noodzakelijke en voldoende voorwaarde is voor het optreden van een specifieke ziekte. De bijdrage van de epidemiologie zit hem er echter niet alleen in om verbanden tussen gebeurtenissen vast te stellen. Ze moet vooral ook nagaan onder welke omstandigheden die gebeurtenissen plaatsvinden, dat wil zeggen, wat de (interne en externe) determinanten zijn die op die processen van invloed zijn. Voor- en nadelen van meta-analyses Voor het interpreteren van observationeel epidemiologisch bewijs kan zowel de kwantitatieve methode van de meta-analyse als de kwalitatieve, op criteria gebaseerde methode van de causale gevolgtrekking gebruikt worden. Maar ook een meta-analyse van een aantal epidemiologische onderzoekingen kan geen sluitend bewijs opleveren (Weed, ). Wel kan men met deze methode een herhaalbaar gewogen gemiddelde van de geschatte effectgrootte berekenen. Voor de criteria van ‘sterkte van het verband’ en ‘dosis-responsrelatie’ verschaft de meta-analyse precieze schattingen, maar de causale relevantie van deze schattingen blijft dus een zaak van nader onderzoek. De meta-analyse kan wel heel goed gebruikt worden om bewijs van biologische, klinische en sociale kennisgebieden samen te vatten. Helaas is met de huidige techniek van de meta-analyse het combineren van bewijs – dwars door de verschillende niveaus of disciplines heen – nog niet mogelijk. De meta-analyse heeft, aldus Weed (ibid.), dus zowel een substantiële alsook beperkte rol bij de onderbouwing van de causale 


3/5/09 2:41:19 PM

  

gevolgtrekkingen. De beoefenaren van meta-analyse doen er daarom goed aan zich te onthouden van causale uitspraken als ze niet eerst ook aandacht hebben besteed aan de grotendeels kwalitatieve methoden voor causale gevolgtrekking. Ze kunnen bijvoorbeeld nagaan of er een aannemelijk biologisch mechanisme bekend is voor het vermeende causale verband en nagaan hoe het precies zit met de volgorde van de gebeurtenissen of verschijnselen. Een belangrijke beperking van de uitkomsten van een metaanalyse is verder de vertekening in het gebruikte materiaal als gevolg van publicatiebias, dat wil zeggen dat vooral studies met gunstige uitkomsten gepubliceerd worden. Bij de uitvoering van een meta-analyse moet er daarom altijd sprake zijn van een onderzoek naar deze vertekening in het totale beeld van de beschikbare data. Indien er bias bestaat, kan de berekende effectgrootte een overschatting zijn van de werkelijke effectgrootte. In de praktijk zal overigens zelden een scherpe lijn getrokken kunnen worden tussen causale en niet-causale verbanden. Daarvoor is de volgende indeling van een werkgroep van het Amerikaanse Institute of Medicine interessant. In hun studie naar de eventuele gezondheidsschade die soldaten hadden opgelopen door hun deelname aan de Golfoorlog (-) stelde men de volgende evidentieniveaus voor bij de beoordeling van gezondheidseffecten (Fulco e.a., ): . Voldoende bewijs van een causale relatie. . Voldoende bewijs van een verband. . Beperkt of suggestief bewijs van een verband. . Inadequaat of onvoldoende bewijs om te bepalen of een verband wel of niet bestaat. . Beperkt of suggestief bewijs dat er geen verband bestaat. Deze vijf categorieën betreffen verschillende graden of associatieniveaus, waarbij het hoogste niveau voldoende evidentie veronderstelt voor een causale relatie tussen de blootstelling aan een specifieke oorzaak (agens) en een gezondheidsuitkomst. Meta-analyses maken het mogelijk centrale tendensen te berekenen in een uiteenlopende reeks onderzoekingen. Maar ze hebben naast de al genoemde bezwaren nog een nadeel: de kwantitatieve (en de onderliggende kwalitatieve) verschillen tussen onderzoekin


3/5/09 2:41:19 PM

         

gen dreigen uit het zicht te geraken. Onderzoekers die juist geïnteresseerd zijn in variatie (en de achtergronden daarvan) lopen daarmee het risico dat ze, als ze gebruik maken van de methodiek van meta-analyse, essentiële informatie verliezen (zie ook Saha e.a., ). . Het belang van het sociaal-historisch perspectief Het is niet waarschijnlijk dat psychische stoornissen volgens een stabiel patroon overal in de wereld in dezelfde mate en in dezelfde vorm (zoals wat betreft beloop en aard van de symptomen), voorkomen. De prevalentie en incidentie van alle bekende ziekten vertonen variatie die niet alleen aan meetfouten of diagnostische criteria toegeschreven kan worden. De achtergrond hiervan is dat biosystemen in hun werking en ontwikkeling in interactie staan met hun (telkens veranderende) omgeving. Er bestaan geen goed uitgevoerde longitudinale en vergelijkende studies die stabiliteit hebben aangetoond. Toch zijn er nog veel onderzoekers die in ieder geval uitgaan van een stabiele standaard waaromheen slechts variatie plaatsvindt. Deze hypothese hangt samen met achterhaalde mechanische opvattingen over de ‘organische oorzaken’ van psychopathologie, waarin nauwelijks plaats is voor toeval, interacties met de omgeving en ontwikkeling. In dit verband is een relevante vraag of de veelvoorkomende typen van psychopathologie, zoals depressie, verslaving, autisme of eetstoornissen (zoals anorexia nervosa), er altijd zijn geweest. In het onderzoek naar trends in de prevalentie van psychopathologie stuiten onderzoekers op problemen die niet gemakkelijk kunnen worden opgelost. Om te beginnen is de periode die wordt onderzocht, meestal veel te kort. Om er zicht op te krijgen of de prevalentie van psychopathologie reëel is gestegen of juist gedaald, lijkt een periode van vijftig tot honderd jaar een minimum. Pas dan kunnen toevallige open neergaande bewegingen goed tegen elkaar afgewogen worden, en kan men beter afstand nemen van de modieuze neigingen bij clinici of onderzoekers in het stellen van diagnoses. Interessant is de historisch-epidemiologische studie van Torrey en Miller () naar de prevalentie van psychopathologie (in het 


3/5/09 2:41:19 PM

  

bijzonder schizofrenie en bipolaire stoornis) in Engeland, Ierland, Schotland en delen van Canada en de Verenigde Staten. Op grond van gedegen archiefonderzoek, onder andere bij psychiatrische instellingen, konden ze vaststellen dat in deze landen in een periode van bijna tweehonderdvijftig jaar, er sprake is geweest van een fikse stijging in de prevalentie van psychopathologie. De term epidemie is daarvoor op zijn plaats. Voor clinici is wellicht nog interessanter dat zij vaststelden dat de leeftijd van nieuwe gevallen daalde én dat het percentage gevallen waarbij herstel optrad, afnam. Torrey en Miller hebben bovendien laten zien dat de veranderingen in de formele omschrijvingen van deze psychische ziekten geen onoverkomelijke barrières opwierpen om hun conclusies te kunnen trekken. De bevindingen van deze onderzoekers komen overeen met de suggestie van Hare () dat schizofrenie mogelijk een recente ziekte is, die vóór  vrij zeldzaam was, in de negentiende eeuw in de westerse landen enorm toenam, maar gedurende de laatste decennia is afgenomen of tenminste een milder beloop heeft gekend. Dit laat zelfs de (vooralsnog speculatieve) mogelijkheid open dat schizofrenie in de toekomst wederom zeldzaam wordt. Niet zozeer vanwege betere behandelmogelijkheden, maar als gevolg van eventuele veranderde (fysieke of sociale en culturele) omstandigheden waarmee mensen die kwetsbaar zijn voor schizofrenie, te maken hebben. Torrey en Miller suggereren dat er reële veranderingen in de psychische gesteldheid van de bevolking plaatsvonden rond het einde van de achttiende en het begin van de negentiende eeuw die er terecht toe leidden, dat de bouw van omvangrijke psychiatrische centra noodzakelijk was. De idee dat mensen in die tijd slechts ‘gevoeliger’ waren voor afwijkend gedrag, of dat de overheid met behulp van de psychiatrie mensen met afwijkend gedrag wilde disciplineren en daarvoor massaal wilde ‘opsluiten’ (Foucault, , ) is een te simplistische aanname. Het is waar, mensen klagen al sinds de oude Grieken over de ‘snelle veranderingen’ in de samenleving en het verlies van oude waarden. In onze tijd is dat net zo. Maar het is naïef om te denken dat men in het verleden niet in staat was om mensen met reële psychopathologie te onderscheiden van degenen die wat ‘nerveus’ werden van al die veranderingen. 


3/5/09 2:41:19 PM

         

Overigens kunnen we met behulp van vergelijkende studies veel gegevens bijeenbrengen die het gemis aan longitudinale data compenseren. In tegenstelling tot wat men zou verwachten wanneer men aanhanger is van de stabiliteitshypothese, blijkt schizofrenie niet constant voor te komen onder alle lagen, geslachten en etnische groeperingen onder de bevolking (McGrath, ). In Nederland (Utrecht) komen bijvoorbeeld onder bepaalde groepen migranten psychotische stoornissen veel vaker voor dan onder de algemene bevolking (Selten e.a., ). Voor andere stoornissen geldt hetzelfde patroon: instabiliteit, zelfs als het gemiddelde stabiel is. Belangrijker nog dan of de uitkomsten van enig epidemiologisch onderzoek wel of geen veranderingen laten zien, is de vraag of er voor de uitkomsten van zulk onderzoek een – liefst experimenteel bevestigde – verklaring bestaat. Van geen enkele psychische stoornis weten we genoeg om met zekerheid aan te geven wat de determinanten en de etiologische mechanismen ervan zijn. Voor zover we daaromtrent empirisch onderbouwde kennis hebben, is instabiliteit de norm, zowel in kwantitatieve zin (incidentie, prevalentie, duur en dergelijke) als in kwalitatief opzicht (beloop, symptomen, disfuncties, sociale gevolgen en dergelijke). Wanneer we te maken zouden hebben met monogenetische aandoeningen zou het mogelijk zijn (bij ongewijzigd beleid met betrekking tot erfelijkheidsvoorlichting, screening en zwangerschapsonderbreking) redelijk betrouwbaar een schatting te maken over de incidentie ervan onder de bevolking (of specifieke bevolkingsgroepen). Psychische stoornissen zijn echter geen monogenetische aandoeningen en worden in hun ontstaan en beloop sterk beïnvloed door de specifieke omstandigheden waarin mensen verkeren. Bovendien, voor zover genvarianten wijzen op een verhoogde kwetsbaarheid voor psychopathologie wijzen ze zelden slechts op het risico op één bepaalde stoornis. Hun voorspellende waarde is dus beperkt. De bijdrage van H.B.M. Murphy H.B.M. Murphy (-) is een van de grondleggers van de transculturele psychiatrie (zie Corin & Bibeau, ). In tal van publicaties heeft hij epidemiologische gegevens over de prevalentie van psychopathologie in verschillende culturen met elkaar 


3/5/09 2:41:19 PM

  

vergeleken en getracht voor de verschillen verklaringen te zoeken. Ook heeft hij in zijn onderzoekingen aandacht gegeven aan de historische veranderingen (zie Murphy, ). Het nadeel van veel bijdragen aan de transculturele psychiatrie is een fixatie op psychopathologie in niet-westerse samenlevingen (vgl. Tseng, ). Murphy oversteeg deze beperking door uitdrukkelijk aandacht te besteden aan westerse culturen, en hij gaf zijn werk bovendien extra diepgang door zijn thema’s historisch te benaderen. Ik bespreek hier enkele uitkomsten die in het kader van deze studie relevant zijn. Sekse en zelfbeeld De prevalentie van de meeste somatische aandoeningen en psychische stoornissen is historisch variabel. Dat geldt ook voor de verhoudingen tussen het aantal mannen en vrouwen dat met specifieke ziekten te maken krijgen. Murphy (a) heeft aangetoond dat er historische verschuivingen hebben plaatsgevonden in de seksespecifieke kwetsbaarheid voor aandoeningen als maagzweer (ulcus pepticum), diabetes, longkanker en coronaire hartziekte. Hij concludeerde dat een louter biologische verklaring daarvoor tekortschiet. Hij suggereerde zelf dat stereotiepe zelfbeelden van een sekse vaak de kwetsbaarheid voor een ziekte verhoogden en/of herstel tegenwerkten Migratie en psychopathologie In de moderne epidemiologie is veel aandacht voor het verhoogde risico op psychopathologie (in het bijzonder schizofrenie) onder migranten (zie § .). Het betreft hier een ‘oud’ thema. Het idee dat migratie het risico op psychopathologie verhoogt, is (als geen rekening wordt gehouden met de culturele omstandigheden in het land van herkomst en in het immigratieland) in zijn algemeenheid onjuist (Murphy, ). Er zijn ook studies waaruit blijkt dat de prevalentie en incidentie onder migranten juist lager uitvalt. Murphy () stelde in de jaren zeventig van de vorige eeuw vast dat de hospitalisatiegraad van Canadese immigranten afkomstig uit Duitsland, Nederland en Scandinavische landen in de psychiatrie lager was dan die van de algemene bevolking (en ook lager dan die van migranten uit Groot-Brittannië, die over het algemeen 


3/5/09 2:41:19 PM

         

welgestelder waren). Dit gunstige beeld gold in het bijzonder voor mannen, wat voor Murphy reden was om het belang van een genetische verklaring voor de gunstige situatie te betwijfelen. Krankzinnigheid en beschaving Hierboven heb ik verwezen naar een historisch-epidemiologische studie over ernstige vormen van psychopathologie in een aantal Angelsaksische landen. In een interessant, in de jaren zeventig uitgevoerd onderzoek naar het voorkomen van psychopathologie in de Zuid-Pacific stelden Murphy en Taumoepeau () vast dat in het stabiele en traditioneel agrarische Tonga (geheel overeenkomstig de negentiende-eeuwse visie volgens welke krankzinnigheid de prijs voor beschaving is) psychosen weinig voorkwamen. Deze auteurs meenden dat mensen die kwetsbaar zijn voor het ontstaan van schizofrenie daar tegen beschermd worden zolang ze met duidelijke en uitvoerbare sociale opgaven worden belast. Dit correspondeert met de bevinding in experimenteel onderzoek dat symptomen bij patiënten verergeren wanneer ze met complexe (stressvolle) opgaven worden geconfronteerd. In Tonga was het gedrag dat van de bevolking werd verwacht, voor de meeste mensen nog bekend en overzichtelijk, vergeleken met de situatie in moderne samenlevingen waarin mensen met telkens nieuwe en complexe taken worden belast. Mogelijk, zo hypothetiseerden deze auteurs, beschermde de pre-industriële samenleving kwetsbare mensen tegen het risico op schizofrenie (of een psychotische stoornis), in tegenstelling tot samenlevingstypen waarin een geïndividualiseerde leefstijl gepaard gaat met veel meer stress. De ‘rauwe’ sociale en culturele verhoudingen die de industriële revolutie in de westerse landen kenmerkten, liep parallel aan een toename van ernstige vormen van psychopathologie. In de twintigste eeuw verbeterden de leefomstandigheden van mensen in de industriële landen en kwamen allerlei sociale voorzieningen tot stand. Het kan, als ik hun gedachtegang doortrek naar deze periode, zo zijn dat daardoor een geleidelijke afname van de ernst en de omvang van ernstige psychopathologie onder de totale bevolking heeft plaatsgevonden.




3/5/09 2:41:20 PM

  

Moderniteit en schuldgevoelens De aandacht voor historische ontwikkelingen in de epidemiologie van psychopathologie richt zich in het bijzonder op schizofrenie (of psychotische stoornissen), maar interessante ontwikkelingen hebben zich ook voorgedaan met betrekking tot depressie. Murphy (b) heeft vastgesteld dat er zich na de zestiende eeuw – uitgaande van de bestudering van beschrijvingen van tijdgenoten – een opmerkelijke verschuiving heeft voorgedaan in de symptomen van depressie. Kwamen berichten over individuele uitingen van schuld of zelfbeschuldigingen voor die tijd nog slechts sporadisch voor (en werden ze ook niet aangemerkt als een aspect van depressie), nadien veranderde dat geleidelijk – althans, in de westerse wereld. In de beroemde beschrijving van de Engelse arts Robert Burton (-) () over melancholie (de klassieke aanduiding voor depressie) is bijvoorbeeld de aandacht gericht op affecten (vrees, zorgen en angst) en niet te vergeten op somatische symptomen. Voor Burton was depressie (in moderne termen uitgedrukt) een psychosomatische aandoening, zoals dat voor diverse etnische groepen (waaronder migranten in westerse samenlevingen) nog steeds het geval is. Hij maakte daarentegen geen melding van zelfbeschuldigingen of van waanideeën over zonde of schuld. Geleidelijk veranderde dit, waardoor in de zeventiende eeuw de beschreven kenmerken van depressie – qua symptomen – sterk begonnen overeen te komen met hoe wij daar nu over denken. Murphy (b) heeft deze transitie in verband gebracht met () religieuze veranderingen die onder andere met zich meebrachten dat mensen in hun perceptie als individu tegenover een almachtige en alziende God kwamen te staan, () economische veranderingen: de opkomst van het kapitalisme verruimde de economische horizon maar ondermijnde de sociale cohesie, waardoor mensen veel meer op zichzelf teruggeworpen werden, en () veranderingen in de opvoedingspraktijk alsmede de opkomst van voorzieningen voor basaal onderwijs. De laatstgenoemde veranderingen betekenden, aldus Murphy, een meer consistente opvoeding en daardoor de ontwikkeling van de vorming van een individueel geweten. Het betekende ook de verbreiding van de morele opvatting dat het levensgeluk het resultaat is van het eigen handelen. De keerzijde was dat gebrek aan geluk vaker werd gepercipieerd als het gevolg van 


3/5/09 2:41:20 PM

         

eigen tekortkomingen of falen. Zo bezien was het effect van het moderne besef dat mensen hun lot in eigen handen hadden, dat ze ook de ‘oorzaak’ voor het ongeluk bij zichzelf gingen zoeken, met onder bepaalde omstandigheden depressie beladen met schuldgevoelens als gevolg. . Casus: verslaving als beschavingsstoornis in Nederland Ziektecategorieën lijken in actueel onderzoek min of meer vanzelfsprekend en men gaat er gemakkelijk van uit dat aandoeningen er altijd zijn geweest. In de vorige paragraaf hebben we aan de hand van het werk van Murphy over depressie gezien dat symptoomclusters variabel kunnen zijn. In de onderstaande paragraaf ga ik aan de hand van een eerder door mij uitgevoerde studie (Van der Stel, ) in op verslaving als beschavingsstoornis. Daarmee wil ik nogmaals het belang benadrukken van een historische benadering van psychopathologie en aan gedrag gerelateerde problemen. Zelfbeheersing en civilisatie Zelfbeheersing is de uitkomst van het civilisatieproces dat zich in West-Europa vanaf de late Middeleeuwen heeft voltrokken – en dat zo prachtig is beschreven door Norbert Elias (-) () –, maar zijn wortels heeft in voorafgaande beschavingsprocessen. Elias beschrijft dit proces als een combinatie van externe dwang en de internalisering daarvan. Het adagium van de zelfbeheersing, het Gij zult u zélf beheersen, is gemakkelijk te traceren in de oudste geschreven bronnen van de mensheid. Zelfbeheersing maakt samenleven mogelijk. Het is dan ook niet zo verwonderlijk dat al in de meest primitieve samenlevingen het gebruik van roesverwekkende middelen – vanaf het moment dat deze ontdekt en/of geproduceerd konden worden – omgeven is geweest door () rituelen, die het gebruik ervan reguleerden en betekenis moesten geven en () sancties op het misbruik ervan. De roes bergt het gevaar in zich van het verlies van de zelfbeheersing. Dat maakt het inzichtelijk dat in alle samenlevingen het gebruik van roesverwekkende middelen altijd zo in de belangstelling staat en stond, en waarom de regulering van het gebruik nooit volledig in handen is gegeven van de individuele maatschappijleden. Wetten, formele en informele 


3/5/09 2:41:20 PM

  

regels en gebruikswijzen hebben een collectief karakter: de naleving ervan wordt collectief ‘afgedwongen’, zij het dat bij voorkeur die dwang in het individu zélf wordt geplaatst. Het civilisatieproces is volgens mij een van de basale processen van wat we de vorming van de ‘geestelijke volksgezondheid’ zijn gaan noemen. Dit proces heeft een hogere vorm van zelfdwang als uitkomst. In dat verband induceert het mede de georganiseerde kritiek op het ‘bandeloze’ drinken of roken van burgers en boeren. Elke voorstelling van geestelijke volksgezondheid, of zijn voorganger de ‘zedelijkheid van het volk’, houdt verband met opvattingen over dwang, zelfbeheersing én het verlies daarvan. Door het gebruik of misbruik van roesverwekkende middelen bestaat het risico dat de ‘zelfbeheersing’ wordt ondermijnd, waardoor de gebruiker zichzelf (tijdelijk) buiten het collectief en de heersende moraliteit (waarin onder andere al dan niet impliciete opvattingen over geestelijke gezondheid zijn opgenomen) plaatst. Er is geen samenleving of subcultuur die dit toelaat. In zekere zin luidt dus het adagium van elke samenleving: Gij zult geestelijk gezond zijn. Dat zelfbeheersing ten aanzien van het gebruik van alcohol en drugs een facet van ‘zedelijk verantwoord’ gedrag is, is tegenwoordig gemeengoed onder de burgers,ongeacht of ze dit ook tentoonspreiden in hun gedrag. Is het daarom ook ‘gezond’? En waarom is het verlies van zelfbeheersing, zoals dat kan gebeuren bij het overmatig gebruik van alcohol of drugs, geestelijk ongezond? Zeker, we kennen de negatieve gevolgen van deze middelen voor de diverse lichamelijke processen en organen en we kunnen ons ook gemakkelijk voorstellen dat de verstoringen van het bewustzijn en het zenuwstelsel allerlei ongewenste complicaties met zich meebrengen, en interacteren met (sluimerende) psychiatrische stoornissen. Is de zelfbeheersing als zodanig daarmee ook een aspect van geestelijke gezondheid? Hierboven heb ik deze vraag eigenlijk al beantwoord door het onderscheid tussen de zedelijkheid en de geestelijke volksgezondheid te relativeren. In historisch opzicht liggen ze in elkaars verlengde. Door de modernisering van de levenswijze en de toegenomen bereidheid tot het gebruik van technisch-hygiënische voorzieningen waren eind negentiende, begin twintigste eeuw tal van besmettelijke ziekten effectief de kop ingedrukt. Met het ‘geestelijke 


3/5/09 2:41:20 PM

         

volksgezondheid’-adagium konden psychiaters en zenuwartsen, naar analogie van de succesvolle lichamelijke gezondheidszorg, uitspraken doen over het psychisch welbevinden van de bevolking, over de normaliteit én abnormaliteit van gedragingen en gedachten van de burgers in termen van gezondheid en ziekte, en kon er een theoretische basis gelegd worden voor het tot stand brengen van psychohygiënische voorzieningen. De term ‘geestelijke volksgezondheid’ fungeerde in dat kader als een metafoor voor maatschappelijk aangepast gedrag. Verslaving als metafoor Op grond van eigen sociaal-historisch onderzoek (Van der Stel, ) dat zich uitstrekt over een periode van vijf eeuwen heb ik vastgesteld dat () ondanks allerlei tegenstrijdige bewegingen in de samenleving steeds gedisciplineerder met alcohol wordt omgegaan, en dat () in verhouding tot het aantal drinkers en de hoogte van de alcoholconsumptie steeds minder mensen hulp nodig hebben en/of zoeken voor alcoholverslaving. Deze positieve conclusie houdt verband met maatschappelijke veranderingen en is geen direct gevolg van bijvoorbeeld meer effectieve hulpverlening. De richting van het West-Europese beschavingsproces wijst op een toename van de onderlinge afhankelijkheid tussen klassen en sociale categorieën én tussen de mensen binnen die klassen en categorieën. Om deze afhankelijkheidsrelaties mogelijk te maken is zelfbeheersing van driften en impulsen én de verinnerlijking van gedragsregels nodig, zodat naar verhouding het individuele gedrag steeds minder door louter externe controle gereguleerd hoeft te worden. Het manifeste gedrag wordt daardoor steeds beter voorspelbaar. Ook al bevinden mensen zich op een grote afstand van elkaar en is er een flinke tijdsruimte tussen hun interactie, ze kunnen steeds beter op elkaar rekenen. Dit proces heeft de sociaal-culturele basis voor de markteconomie gelegd. Vanaf de periode van de Verlichting – het scharnier tussen het Ancien Régime en de burgerlijke maatschappij van economisch, politiek en geestelijk vrije individuen – is grote nadruk komen te liggen op het onderzoek naar de rede, het verstand, de wil en ook de beheersing daarvan. Middelen die, voor anderen zintuiglijk waarneembaar, een toestand van redeloosheid en onbeheerst ge


3/5/09 2:41:20 PM

  

drag bevorderen, werden object van intensieve maatschappelijke zorg. Vanaf deze periode eisten vooral díe middelen die het meest buiten de historisch gegroeide maatschappelijke praktijk stonden en het minst in rituele gebruiken en omgangsvormen waren geïntegreerd (gedistilleerde drank en in mindere mate andere, niet-alcoholische roesmiddelen van overwegend niet-westerse herkomst), de aandacht op. De mens werd opgevat als een verstandelijk wezen. En de rede werd gezien als een wezenlijk onderdeel van zijn natuur. Waarom zou hij of zij zich dan overgeven aan een middel dat de irrationaliteit juist bevordert? Is het, zo ging men zich afvragen, niet verstandiger om de roes te beperken tot die gelegenheden en momenten van ontspanning waarin de roes juist op zijn plaats is? Tot een situatie die de uitzondering op het dagelijks bestaan symboliseerde en daardoor de (voor velen troosteloze) levensomstandigheden bevestigde? Om te kunnen overleven, de concurrentie aan te kunnen gaan en een bijdrage te kunnen leveren aan maatschappelijke vooruitgang, werd een toenemende zelfcontrole van de burgers verlangd. Het mislukken daarvan werd vanaf de tweede helft van de achttiende eeuw steeds meer gezien als een vorm van dwangmatig gedrag, waarvan de oorzaak in het individu zélf te vinden was. De dronkaard werd gaandeweg slachtoffer, object van zorg van filantropisch ingestelde hervormers onder wie artsen, onderwijzers en predikanten. Gedurende de Middeleeuwen en in de eerste eeuwen die daarop volgden, was het drinken van alcoholhoudende dranken (afhankelijk van de regio: wijn of bier), tijdens het werk een normale aangelegenheid. De mate waarin men dronk werd hoofdzakelijk beinvloed door economische ups en downs. Door de rationalisering van het maatschappelijk leven en de opkomst van de burgerlijke maatschappij vanaf de achttiende eeuw werd van de burgers, ook tijdens hun werk, in toenemende mate een helder hoofd verlangd teneinde de concurrentiestrijd met succes te kunnen voeren. Het onderscheid tussen arbeidstijd en ‘vrije’ tijd kwam duidelijker voor het voetlicht. Tijdens de arbeid was het niet meer geoorloofd alcohol te drinken, laat staan sterk onder invloed te zijn van drank. De dronkenschap kreeg ook een andere functie. In plaats van een begeleidend verschijnsel van collectieve drinkrituelen, werd dron


3/5/09 2:41:21 PM

         

kenschap veeleer een – al dan niet moreel verwerpelijk – aspect van de periodieke ontsnapping aan de druk zich te disciplineren, zich ‘te gedragen zoals het hoorde’. De moderne roes creëerde en/ of symboliseerde ontspanning en legitimeerde het tijdelijke overschrijden van de conventies. Het Nederlandse woord ‘verslaving’ kreeg in de eerste helft van de achttiende eeuw een nieuwe betekenis. Naast het tot slaaf maken van iemand werd het woord voortaan ook gebruikt als aanduiding voor een vorm van psychische afhankelijkheid. Voor de Hollanders en Zeeuwen, zo bedreven in de slavenhandel maar ook behept met verdrongen schuldgevoelens daarover, was het woord verslaving de meest geschikte metafoor voor de verachte dronkenschap en het onmatige gebruik van gedistilleerd. Deze vrijwillige afhankelijkheid bedreigde het eigen bestaan. Was het niet angstaanjagend, zo vroeg men zich af, als vrije burgers zich vrijwillig tot slaaf maakten? Hoewel het verslavingsbegrip niet expliciet is ontstaan uit een kritische beweging op de slavernij en de slavenhandel, is het wel aannemelijk dat in het bewustzijn van de meeste mensen het slavenbestaan een zeer ongewenste situatie was, die men – althans voor zichzelf – koste wat kost wilde vermijden. In  vatten tijdgenoten de problematiek als volgt treffend samen (Van Alkemade en Van der Schelling, , p. ): ‘’t Was te wenschen (...) dat men, in Holland in ’t byzonder, altoos zoo zeer gebeten op de tyranny, en zoo geyverd hebbende voor zyne vrijheid naar ziel en lighaam, nooit voorbeelden zag van Zuiptirannye, en Zuiptirannen, nog ook van gewillige slavernye in dezen: En dat de Nederlanders in ’t algemeen, en de Hollanders in’t byzonder, zoo ongenegen waren, als hunne loffelyke Voorouders in andere gevallen, om zig dat juk van deze tirannye, en meer dan beestagtige slavernye, te onderwerpen.’ In dit citaat wordt de kritiek op de drinkrituelen in verband gebracht met de heroïsche vrijheidsstrijd van weleer. De verdrijving van de tirannie van de Spanjaarden was toch niet bedoeld geweest om ‘ons’ vervolgens vrijwillig te verslaven? Tegen de drinkdwang, die in de Gouden Eeuw in een verfijnd stelsel van protocollaire re


3/5/09 2:41:21 PM

  

gels was neergeslagen, kwam verzet. Het elkaar dronken drinken door het uitbrengen van een schier oneindig aantal toosten, was niet meer vanzelfsprekend en werd zelfs ongewenst bevonden. Dit wil niet zeggen dat de afschaffing van de drinkrituelen zonder slag of stoot verliep. In de beleving van veel oudere, deftige tijdgenoten was de afschaffing van het ‘gezondheiddrinken’ een teken van zedelijk verval. Verslaving werd, kortom, als ‘irrationeel’ geduid. Het zegt iets over de ambivalente gevoelens die de slavenhandel opriep, waarin de Hollanders en de Zeeuwen in die tijd nog volop actief waren. Zij gaven de term verslaving, die eeuwenlang was gebruikt als aanduiding voor het onderwerpen van andere mensen tot slaaf, een nieuwe betekenis. In geen enkele taal wordt de afhankelijkheid van psychoactieve stoffen zo duidelijk uitgedrukt in een voor iedereen begrijpelijk woord. De Duitsers waren niet zo actief in de slavenhandel en hielden het bij het Middelduitse woord Sucht. De Fransen gebruiken de term toxicomanie, het ‘manisch’ gebruiken van bedwelmende middelen. Alleen de Engelsen, ook zeer actief in de slavernij, gebruikten een woord – addiction – dat van oorsprong met de Nederlandse betekenis nauw verwant is, hoewel ze daar toch een Latijns woord voor gebruikten. Het werkwoord addicere betekent letterlijk iemand aan een ander toewijzen als slaaf. In het Romeinse recht krijgt addicere echter al een algemenere betekenis, namelijk als aanduiding van de binding tussen mensen, of binding tussen mensen en dingen. In de zestiende eeuw krijgt het woord in Engeland een nóg algemenere betekenis dan de habituele toewijding tot iets of iemand. De verbinding met de slavenhandel was dus lang niet zo duidelijk als dat in Nederland het geval was. Medici over verslaving Tot voor enkele decennia was de discussie over verslaving bijna synoniem met de aandacht voor drankgebruik en drankmisbruik. In de loop van de eeuwen hebben medici steeds een ambivalente houding ingenomen tegenover verslaving. Hun eigen gebruik was daar natuurlijk debet aan. Maar belangrijker was toch wel dat artsen nooit veel succes hadden met hun pogingen patiënten van de drank af te houden. Mismoedigheid was hun deel. Niettemin zijn 


3/5/09 2:41:21 PM

         

er aansprekende artsen en psychiaters geweest die wél belangstelling hadden voor het onderwerp. Een ziektetheorie van verslaving houdt in dat er voor verslaving een biomedische verklaring is en in het verlengde daarvan een biomedische therapie beschikbaar is of moet worden gezocht. De ontwikkeling van zo’n zienswijze – zij het nog niet onder de noemer ‘verslaving’ – begon in de zeventiende eeuw. Nederlandse geneesheren als Johan van Beverwijck (-) en Cornelis Bontekoe (-) zochten al naar een verklaring voor de onmatigheid in het gebruik van drank. Het waren echter vooral Engelse en Duitse artsen die in de achttiende en begin negentiende eeuw op drankzucht en verslaving gerichte monografieën publiceerden. Midden negentiende eeuw muntte Magnus Huss (-) de term alcoholisme (zie Van der Stel, ). De vermaarde medicus Johannes Nicolaas Ramaer () – hervormer van de Nederlandse geneeskunde en de psychiatrie – schreef in  de verhandeling Dronkenschap en krankzinnigheid. Hij stelde vast dat in de Nederlandse krankzinnigenhuizen een op de zestien patiënten (in)direct vanwege dronkenschap was opgenomen. Daarnaast was er volgens hem nog een veel grotere groep waarbij de krankzinnigheid door dronkenschap werd veroorzaakt. Opmerkelijk was dat, in tegenstelling tot auteurs vóór hem, hij zich distantieerde van de idee dat de dronkenschap het gevolg was van een beschavingscrisis. Hij richtte zijn aandacht op individuele ziektegevallen. Ramaer vatte alle onmatigheid in het gebruik van sterke drank op als een ziekteverschijnsel. Afzondering was het beste geneesmiddel, zo mogelijk in een speciale inrichting voor de verbetering van dronkaards. Verder noemde hij de mogelijkheid een verbintenis aan te gaan met een afschaffingsgenootschap (dit is een organisatie van drankbestrijders). Maar dat lukte volgens hem slechts in díe gevallen waar de dronkenschap niet de oorzaak van ziekte was. Dronkenschap die voortkwam uit ‘drinklust’ kon niet via opsluiting genezen worden. Dranklustigen vielen na behandeling weer snel terug in hun oude gedrag. Alleen als ze ‘uit eigene beweging’ zich tot de geneesheer zouden wenden, had behandeling enige zin. Het werkzame bestanddeel daarvan was toch vooral ‘de kracht des wils’, een ‘gevoel van schaamte’ of de ‘invloed der godsdienst’. 


3/5/09 2:41:21 PM

  

Artsen wezen al heel vroeg op de rol van de ‘erfelijkheid’ zonder dat ze die goed konden aantonen. Eind negentiende eeuw en in de eerste decennia van de twintigste eeuw leidden eenzijdige opvattingen over de rol van erfelijkheid bij alcoholisme tot eugenetische concepten, gedwongen sterilisatie en pleidooien voor een huwelijksverbod voor alcoholisten. Behalve een gebrek aan een goede biomedische verklaring van verslaving was er tot zeer recent ook een groot tekort aan effectieve farmacologische interventiemethoden. Na de Tweede Wereldoorlog was alleen disulfiram (bekend geworden als Refusal of Antabus) beschikbaar als hulpmiddel bij de ontwenning van drank. Los van de weinig aansprekende successen werd de ontplooiing van het medische model ook belemmerd door een overwegend moralistische zienswijze op verslaving. En in de jaren zeventig en tachtig was een succesvolle opmars van de sociaal-psychologische zienswijze verantwoordelijk voor de tanende belangstelling voor een medische benadering van verslaving. Om te voorkomen dat een medisch probleem in moralistische termen werd uitgedrukt, zijn pogingen ondernomen om de term verslaving (of addiction) uit het medisch-psychiatrische vocabulaire te bannen. De  heeft in  de term addiction vervangen door dependence (afhankelijkheid). Voor de geestelijke gezondheidszorg en verslavingszorg geeft de - criteria voor stoornissen in het gebruik van een middel (afhankelijkheid, misbruik) en stoornissen door het middel teweeggebracht (intoxicatie en onthouding). De term ‘verslaving’ komt in de - niet meer voor. Toch heeft men het in het dagelijks spraakgebruik, maar ook in de geestelijke gezondheidszorg, nog steeds over ‘verslaving’, ‘verslaafden’ en ‘verslavingszorg’. Hier komt bij dat in de wetenschappelijke literatuur deze term geenszins is uitgebannen. Het is verstandig om een woord dat niet of nauwelijks is uit te bannen, te accepteren en te gebruiken. Maar dan is het laatste woord er nog niet over gezegd: de strijd over wat we precies onder verslaving verstaan is nog niet gestreden. Met de voorgaande uiteenzetting heb ik laten zien dat ziektebegrippen als ‘verslaving’ historisch bepaald zijn, overigens zonder daarmee verschijnselen als verslaving op te vatten als louter sociale constructies. Misbruik en afhankelijkheid van middelen is van alle tijden, maar de conceptualisering daarvan is historisch specifiek. 


3/5/09 2:41:21 PM

         

Moralisering versus medicalisering Het debat over verslaving in de periode na  leverde grofweg twee modellen op voor de wijze waarop men zich tegenover verslaving kon opstellen: () het probleem werd gezien als een kwalijk maatschappelijk verschijnsel dat uiteindelijk slechts door een preventieve (waaronder politionele) benadering viel uit te bannen, of () het probleem werd gezien als een niet-verwijtbare individuele stoornis (ziekte), die slechts door een curatieve benadering kon worden verholpen. Het eerste model was een vorm van moralisering, het tweede model een vorm van medicalisering. In de praktijk kon het ene model moeilijk zonder het andere: er waren mengvormen waarin telkens een model de boventoon voerde over het andere. De verklaring voor de dominantie van een model op een gegeven moment lag in de specifieke historische omstandigheden, ten slotte kon geen van de modellen aanspraak maken op absolute geldigheid. Verslaving was met even veel recht te duiden als een ziekte of als een vorm van immoreel gedrag. Het lag er maar aan vanuit welk referentiekader een standpunt werd betrokken. Overigens heeft de grondlegger van het moderne ‘ziektemodel’ van alcoholisme, Elvin Morton Jellinek (-) (), zich genuanceerd uitgelaten over het ziektebegrip. Hij was zich er goed van bewust dat hij alcoholisme vooral om strategische redenen als ziekte aanduidde (zie Van der Stel, ). Ook de manier waarop de samenleving – historisch gezien – met drank (en in de afgelopen decennia ook met drugs) omging en reageerde op degenen die er misbruik van maakten, verliep in golfbewegingen. Strakke regelgevingen, gepaard gaande met morele veroordelingen, werden afgewisseld met periodes waarin de burgers meer ruimte werd gegeven zélf uit te zoeken waar hun grenzen lagen. De houding tegenover drankmisbruikers en drankzuchtigen wisselde, al naargelang de algemene houding in de samenleving tegenover drank. Dit gaf richting aan de ontwikkeling van de maatschappelijke en medische zorg. . Werking van systemen en psychopathologie In § . en § . hebben we gezien dat de epidemiologie slechts een 


3/5/09 2:41:21 PM

  

beperkte bijdrage kan leveren aan de kennis over mechanismen en dat een historische benadering van psychische stoornissen belangrijk is. In de nu volgende paragrafen ga ik dieper in op respectievelijk de werking, ontwikkeling en evolutie van psychopathologie. In een eerder hoofdstuk heb ik verduidelijkt dat en waarom we bij het onderzoek naar het ontstaan en beloop van psychopathologie oog moeten hebben voor drie – met elkaar samenhangende – dynamieken: – Dynamische benadering = zoeken naar mechanismen: wat is de actuele werking van een individueel systeem en welke rol spelen ontwikkeling en evolutie daarin? – Dynamische benadering = zoeken naar ontwikkelingstraject(en): hoe ontwikkelt een individueel systeem zich en welke rol spelen de evolutie en de actuele werking daarin? – Dynamische benadering = zoeken naar evolutionaire achtergronden: hoe evolueren biosystemen van een bepaalde soort en welke rol hebben ontwikkeling en actuele werking daarin gehad? Algemene boodschappen bij het vinden van verklaringen zijn onder andere dat een systeembenadering de voorkeur verdient (en dat dus altijd ook de samenhang met de fysieke, sociale en culturele omgeving in ogenschouw moet worden genomen), en dat geen niveaus, schakels, fasen, dimensies of perspectieven mogen worden overgeslagen. Reductie is toelaatbaar (wanneer geen essentiële informatie verloren gaat en de onderzoeker zich goed bewust is van de betekenis van emergentie en niveaus), maar dient wel gevolgd te worden door synthese en integratie van kennisbestanddelen om de complexe werkelijkheid recht te doen. In deze paragraaf bespreek ik allereerst in een casus de bijdrage van genetische en epigenetische modellen voor de duiding van de (epidemiologische) kenmerken van schizofrenie. Vervolgens behandel ik recente neurobiologische studies (in het bijzonder van Kempermann) naar neurogenese op volwassen leeftijd en het belang van dat onderzoek voor de kennis van de determinanten en mechanismen van psychopathologie zoals depressie.




3/5/09 2:41:22 PM

         

. Systeembiologie versus moleculaire biologie In § . ben ik ingegaan op de systeembiologie, een interdiscipline die nu nog in hoge mate samenvalt met celbiologie, al reiken de ambities verder. Voortrekkers hiervan zijn onder andere Sydney Brenner (Nobelprijs voor de Geneeskunde ) en Denis Noble. Beiden hebben verduidelijkt waarom een bottom-up-benadering (het paradigma van de moleculaire biologie: vertrek bij de genen en vervolg de analyse dan ‘omhoog’ tot je bij de functies of het systeemgedrag aanbelandt) niet tot vruchtbare resultaten zal leiden. Noble (a,b,c; ) stelt dat het alleen al om rekentechnische redenen praktisch onmogelijk is om uitgaande van het gen een bottom-up-reconstructie te maken van een organisme – ook uitgaande van een cel (en dan ‘omhoog’) is dat niet te doen. Een top-down-benadering – vertrek bij functies en laat vervolgens de analyse afdalen tot je bij de genen bent aanbeland – stuit eveneens op methodologisch onoplosbare problemen. Bezien vanuit systeembiologisch (of celbiologisch) perspectief bevatten genen ‘slechts’ instructies voor eiwitten, waarvan de rol beperkt blijft tot de mechanismen (of pathways) in de cellen waarvan ze een onderdeel vormen. Associaties tussen genen en supracellulaire niveaus (met als hoogste niveau het gedrag gedefinieerd als de voor een bepaalde aandoening typische symptomen) hebben slechts een oppervlakkige, ‘statistische’ relevantie, wat heel wat anders is dan het beantwoorden van de vraag of deze ook betekenis hebben voor of betrekking hebben op (causale) mechanismen. Het advies dat we hieruit kunnen afleiden luidt: begin de analyse niet bij het gen of een ander type molecuul (het moleculaire niveau), of bij het andere einde van het spectrum (het gedrag of de functie), maar vertrek vanuit een niveau daar tussenin, bijvoorbeeld de cel, een signaalpad of een circuit, en probeer van daaruit de analyse uit te strekken naar ‘hogere’ of ‘lagere’ analyseniveaus. Omdat bij de analyse van systemen zowel een bottom-up-benadering als een top-down-benadering op onoverbrugbare methodologische moeilijkheden stuit, is de middle-out-benadering (zie Brenner,  en Noble, ) de enige uitweg: begin de analyse bij een (sub)systeem en onderzoek vervolgens de relaties met horizontaal en verticaal aanpalende (sub)systemen. Het is volgens Brenner verstandig 


3/5/09 2:41:22 PM

  

het genoom als vertrekpunt voor biologisch onderzoek te verlaten en bij voorkeur vanuit de cel als primaire analyse-eenheid te vertrekken. Tijdens zijn Nobellezing stelde hij (Brenner, , p. ): ‘We need to turn data into knowledge and we need a framework to do it.’ Verder betoogde hij: ‘Not only is the cell the only physical locus for gene action but it is the correct level of abstraction to construct a framework for understanding functions.’ Het probleem met de moleculaire biologie en in het verlengde daarvan de moleculaire psychiatrie (waarin de focus is gericht op de kenmerken van het genoom), is niet zozeer dat de aandacht uitgaat naar analyse – standaard gaat in de wetenschap de analyse aan de synthese vooraf –, maar dat het systemische aspect van het object van studie uit het zicht dreigt te geraken. Het is vanzelfsprekend relevant om kennis te nemen van de bouwstenen van complexe systemen. Maar het moet duidelijk voor ogen staan dat we uit de kennis van de onderdelen nooit de specifieke kenmerken van de systemen waar ze onderdeel van zijn (en in het bijzonder de mechanismen daarvan) kunnen achterhalen. De biologie en de biologische psychiatrie moeten daarom tenminste vanuit een celbiologisch perspectief onderzoek doen naar de eigenschappen (waaronder de rol) van de moleculen die de cel samenstellen, de verbindingen die ze onderling en met items in de omgeving van de cel zijn aangegaan, alsook de mechanismen waarin ze betrokken zijn. En omdat de levende cel een cel in ontwikkeling is, geldt, als concretisering van het systemische perspectief, dat het ontwikkelingsperspectief daarmee onlosmakelijk verbonden is: celbiologie en ontwikkelingsbiologie liggen in elkaars verlengde (dit is eens te meer het geval waar het stamcellen betreft, zie verderop in deze paragraaf). Sinds de opkomst van de moleculaire biologie is het gebruikelijk ziekten waarvan een ‘moleculaire basis’ kan worden vastgesteld of vermoed, zoals schizofrenie of kanker, aan te duiden als ‘moleculaire ziekten’. Langzamerhand wordt duidelijk dat deze reductionistische benadering, ongeacht tal van resultaten, haar grenzen heeft bereikt. Louter uit informatie over ‘onderdelen’ kan nooit de kennis over de structuur en de werking van een biosysteem (cel, weefsel, orgaan en dergelijke) worden afgeleid. In de moderne biologie neemt de systemische benadering een voorhoedepositie 


3/5/09 2:41:22 PM

         

in, als een nieuw paradigma dat de moleculaire biologie overstijgt (zie ook Brenner, ). In dit paradigma zijn ziekten als kanker of schizofrenie systemische oftewel systeembiologische ziekten, maar gezien de ontwikkelingsaspecten ervan ook op te vatten als ontwikkelingsbiologische ziekten. . Casus: genetische en epigenetische modellen met betrekking tot schizofrenie In § . heb ik enkele kritische opmerkingen gemaakt over de bijdrage van de epidemiologie aan de zoektocht naar de mechanismen van psychopathologie. Die bijdrage is beperkt, wat niet wegneemt dat epidemiologische gegevens voor zulk onderzoek onmisbaar zijn. In deze casus ga ik na in hoeverre genetische en epigenetische modellen in staat zijn de uitkomsten van epidemiologisch onderzoek met betrekking tot schizofrenie te voorspellen. Ter introductie De determinanten en ziektemechanismen van schizofrenie zijn goeddeels onbekend. Hieronder bespreek ik twee genetische en twee epigenetische modellen en ga ik na in hoeverre deze in staat zijn epidemiologische patronen te voorspellen, inzicht te geven in de determinanten en ziektemechanismen, én te steunen op empirische bevindingen. Het kunnen leveren van een verklaring voor discordantie bij monozygote tweelingen stel ik daarbij voor als een lakmoesproef. Op basis van de beoordeling worden tot slot de hoofdlijnen van een synthetisch model voorgesteld. Schizofrenie wordt hier opgevat als een neurale ontwikkelingsstoornis die in het algemeen laat in de adolescentie of in de jonge volwassenheid manifest wordt. De stoornis wordt gekenmerkt door een mengbeeld van positieve (wanen, hallucinaties) en negatieve cognities en emotionele en motivationele symptomen. De stoornis gaat vaak gepaard met ongunstige sociale en somatische vooruitzichten. Op grond van het patroon van tekens en symptomen voorafgaande aan de eerste psychosen is het vermoeden ontstaan dat schizofrenie een ontwikkelingsstoornis betreft, waarbij sprake is van een vroeg ontstane verstoring van de hersenontwikkeling, al dan niet door genetische factoren, omgevingsfactoren 


3/5/09 2:41:22 PM

  

of een combinatie daarvan (Bakker & De Haan, ; du Bois & Huang, ). Het klinische beeld is op fenomenaal niveau opmerkelijk heterogeen; daarbij komt dat wanen en hallucinaties ook verrassend veel voorkomen onder de algemene bevolking zonder dat er sprake is van een stoornis (Van Os e.a., ). Diverse onderzoekers hebben concepten ontwikkeld waarmee de ‘onderliggende’ afwijkingen in de neurale circuits die ten grondslag liggen aan de fenomenale heterogeniteit, in het vizier komen. Zo stelde Andreasen () voor om afwijkingen in het cortico-cerebellair-thalamischcorticaal circuit op te vatten als de kern van schizofrenie. Anderen, zoals Boyle () en Blom (), zien in de voornoemde heterogeniteit aanleiding om de wetenschappelijke validiteit van het begrip schizofrenie fundamenteel in twijfel te trekken. Deze conceptuele problemen zullen niet spoedig worden opgelost, zeker niet zolang diagnostische categorieën gedefinieerd worden in termen van tekens en symptomen in plaats van in termen van de disfuncties van de hersenen die daaraan ten grondslag liggen. Dit betekent dat we uiterst behoedzaam moeten zijn bij het interpreteren van verbanden tussen de uitkomsten van biologisch of epidemiologisch onderzoek en de door psychiaters gestelde diagnosen op basis van de  . Voor de medische wetenschap zijn de uitkomsten van epidemiologisch onderzoek van groot belang voor de zoektocht naar determinanten en mechanismen van ziekten of stoornissen. Kortgeleden gaf McGrath () een overzicht van de recente bevindingen van epidemiologische studies naar schizofrenie. Hij signaleerde dat er een enorme variëteit is in de incidentie en prevalentie van schizofrenie tussen landen, sociale groepen en de seksen. Deze verschillen zijn niet alleen het gevolg van meetfouten of onder- en overrapportage, maar bestaan echt. Verontrustend is dat diverse omgevingsfactoren ertoe bijdragen dat de stoornis onder mensen die in stedelijke gebieden worden geboren, meer dan gemiddeld voorkomt (in het bijzonder onder migranten), en dat we kunnen verwachten dat deze trend zich doorzet. Andere, gerepliceerde bevindingen zijn dat schizofrenie gerelateerd is aan een hogere leeftijd van de vader, prenatale honger, geboorte in de winter of het voorjaar, woonachtig zijn op een hogere breedtegraad en com


3/5/09 2:41:22 PM

         

plicaties tijdens de zwangerschap of gedurende de geboorte (ibid.; Saha e.a., ). In vergelijking met andere ontwikkelingsstoornissen zoals autisme is de age-of-onset relatief laat, met uitschieters tot ver in de volwassen leeftijd (Howard e.a., ) en verschilt per sekse. Er is sprake van een fluctuerend beloop, niet alleen wat betreft de ageof-onset, maar ook met betrekking tot remissie en terugval. Verder treden er parent-of-origin-effecten op (risico bij kinderen is afhankelijk van de sekse van de zieke ouder) (Schumacher & Petronis, ) en bestaat er discordantie van monozygote tweelingen (varieert van  tot  procent; Cardno & Gottesman, ). Op dit laatste punt spitst mijn aandacht zich toe. Vraagstelling Begin twintigste eeuw ontstond aandacht voor genen en genetica in verband met somatische ziekten en psychische stoornissen. Bleuler () meende op basis van de epidemiologische gegevens die hem ter beschikking stonden, dat er verschillende genen bij schizofrenie betrokken waren. De rol en de moleculaire samenstelling van het  waren overigens nog onbekend. In de decennia daarna volgden studies naar de erfelijkheid van schizofrenie: adoptie- en tweelingstudies en familieonderzoek. De globale uitkomst van deze onderzoekingen luidde: ‘schizophrenia runs in families’ (zie verder Kendler & Eaves, ). De stoornis komt (in tegenstelling tot monogenetische aandoeningen) vaak voor en er is sprake van een irreguliere, niet-mendeliaanse wijze van overerving. Epidemiologen vermoeden, op basis van hun bevindingen, dat bij het ontstaan van schizofrenie allerlei genomgevingsinteracties spelen (zie Cannon & Clarke, ), hoewel de moleculaire processen daarvan nog goeddeels onbekend zijn. Gezien de hierboven genoemde epidemiologische kenmerken en patronen is de vraag die in deze paragraaf centraal staat: welk wetenschappelijk model van de determinanten van schizofrenie kan zo veel als mogelijk van deze epidemiologische bevindingen voorspellen en/of verklaren? Een hypothetische verklaring voor de discordantie (identiek  – divergentie in klinisch fenotype) wordt hier gehanteerd als de lakmoesproef voor de waarde van zo’n 


3/5/09 2:41:22 PM

  

model. (Het bestaan van discordantie betekent overigens niet dat het kind zonder schizofrenie geen andere aandoening heeft.) De aandacht is gericht op de volgende vier modellen: het gangbare psychiatrisch-genetische model, waarin erfelijk gelijkstaat aan genetisch en voor de omgeving slechts een modulerende rol is weggelegd (zie Blair e.a. ). Het evolutionair-genetische model van Keller en Miller (), waarin sprake is van een balans tussen heel veel mutaties en de selectie die daarop wordt uitgeoefend. En twee varianten van een epigenetisch model waarin de aandacht is gericht op moleculaire modificaties rondom het  en het genoom: het model van Schumacher en Petronis (), gericht op het optreden van epimutaties, en dat van Bjornsson e.a. () waarin het gaat om de rol van specifieke genen bij het ontstaan van epimutaties. Niet al deze modellen zijn specifiek voor schizofrenie ontwikkeld. Wel zijn ze bedoeld voor onderzoek naar de determinanten van psychopathologie of andere complexe ziekten. Volgens mij is het zinvol om uit te zoeken of er, nog voordat de wetenschappelijke test heeft plaatsgevonden, empirische steun is voor een (nieuw) hypothetisch model, en in hoeverre modellen in dat opzicht van elkaar verschillen. Modellen die ‘nergens’ op gebaseerd zijn, zijn het niet waard getest te worden. Modellen die aansluiten bij zo veel mogelijk achtergrondkennis én relevante en testbare voorspellingen doen, zijn dat juist wel. Genetische modellen Psychiatrisch-genetisch model Na de ontdekking van de moleculaire structuur van het , de ontdekking van de gene action en de decodering van het menselijk genoom, ontstond het model dat schizofrenie werd veroorzaakt door afwijkingen in het coderend of regulerend deel van een of meer genen. Afwijkende genproducten zouden afwijkende biologische processen tot gevolg hebben. Er ontstond een zoektocht naar genen die schizofrenie zouden veroorzaken of althans leidden tot een ‘verhoogde kwetsbaarheid’ daarvoor. De verwachtingen waren vooral hooggespannen na de ontrafeling van het menselijk genoom (Merikangas & Risch, ). Aan het psychiatrisch-genetische model van schizofrenie zijn 


3/5/09 2:41:23 PM

         

onder andere de volgende onderzoeksmethoden verbonden (Pesold e.a., ; Sullivan, ): linkage studies (in het genoom van familieleden van patiënten zoeken naar genvarianten [hot spots] die met de ziekte worden overgedragen); associatie studies (op basis van linkage studies zoeken naar polymorfismen in het genoom van patiënten én controlegroepen; levert mogelijke kandidaatgenen op); chromosomale studies (zoeken naar chromosomale afwijkingen die genetische afwijkingen veroorzaken); trinucleotide repeats (zoeken naar ongebruikelijk frequente herhalingen van triplets van nucleotiden in de coderende regio van een gen). Evolutionair-genetisch model (Keller & Miller) Keller en Miller (; inclusief commentaren en reacties auteurs) zijn recent nagegaan welk evolutionair-genetisch model het beste verklaart waarom psychische stoornissen (waaronder schizofrenie) in tegenstelling tot de monogenetische aandoeningen zo vaak voorkomen. In hun vergelijking is het polygenetic mutation-selection balans-model favoriet. Dit model is gebaseerd op de volgende observaties en hypothesen: bij psychische stoornissen is er de betrokkenheid van heel veel genvarianten of mutaties, die allemaal zeer miniem bijdragen aan een verhoogde kwetsbaarheid; deze mutaties staan onder selectiedruk vanwege de (reproductieve) nadelen van psychopathologie; genetische mutaties treden veelvuldig op: kopieerfouten in het  doen zich voortdurend voor tussen generaties en binnen een generatie. Wat het laatste betreft: mutaties in eicellen kunnen optreden tijdens de (maximaal)  replicaties gedurende de levensloop van vrouwen; bij mannen bedraagt het aantal replicaties van zaadcellen in een periode van vijftig jaar zelfs . In verband met hun model doen Keller en Miller de volgende uitspraken: – De rol van mutaties bij maladaptieve kenmerken en late-onsetziekten (zoals schizofrenie) is belangrijk. – De erfelijkheid van psychopathologie kan verband houden met een groot aantal schadelijke genvarianten. Deze komen individueel (op een gegeven locus) zeer weinig voor, maar ze hebben op populatieniveau (diverse loci) een aanzienlijk effect. – Genetische informatie erodeert voortdurend en onvermijdelijk 


3/5/09 2:41:23 PM

  

–

–

–

–

door genetische kopieerfouten. Dat verklaart waarom oude vaders vaker kinderen verwekken met een psychische stoornis. Sterk aan fitness gerelateerde gedragskenmerken integreren veel biologische processen en zijn daarom gerelateerd aan zeer veel genen. Dat verklaart waarom deze gedragskenmerken kwetsbaarder zijn voor schadelijke mutaties dan meer basale biologische systemen. Het stroombedmodel illustreert waar het bij de integratie van processen die bij gedrag betrokken zijn, om gaat: stroomopwaarts zijn er honderden of wellicht duizenden genen (beekjes) betrokken bij de ontwikkeling van hersencellen. Deze vormen neuronale circuits (kleine rivieren) die de endofenotypen bepalen en uiteindelijk (hoofdrivier) manifest worden in het gedrag en/of een stoornis daarin. Naar schatting worden de hersenen van mensen gemiddeld verstoord door vijfhonderd (minieme) genetische mutaties – dit geeft een indicatie voor de toenemende kans op genetische verstoring van menselijk gedrag gezien het stroombedmodel. Vanuit evolutionair-genetisch gezichtspunt is het aantal loci dat in potentie polymorf kan zijn, veel groter dan het aantal polymorfe genen in een populatie op een gegeven moment.

Keller en Miller baseren op deze uitspraken twee testbare hypothesen: . Als aan (verhoogde) kwetsbaarheid gerelateerde genvarianten zeldzaam zijn (wat het geval lijkt), dan moeten het er heel veel zijn, op diverse loci, om de hoge frequentie van psychische stoornissen én de erfelijkheid daarvan te kunnen verklaren. Dit impliceert dat elk mens waarschijnlijk een minieme hersenafwijking heeft (dit geeft steun aan de continuïteitshypothese [dit is geen afkappunt] van psychopathologie). . Als aan kwetsbaarheid gerelateerde genvarianten aanzienlijke effectgroottes hebben, zullen ze uiterst zeldzaam, evolutionair recent en populatiespecifiek zijn (zoals bij monogenetische aandoeningen). Dat impliceert dat als er ‘kandidaatgenen’ voor een psychische stoornis worden geïdentificeerd met een meer dan gemiddelde (meer dan minieme) effectgrootte, de kans groot is dat deze vondst(en) niet worden gerepliceerd op wereldschaal. 


3/5/09 2:41:23 PM

         

Epigenetische modellen Epigenetica In het gangbare genetisch onderzoek is de focus gericht op  en varianten in sequenties. Dit type onderzoek schiet tekort bij de ontrafeling van determinanten en ziektemechanismen van complexe aandoeningen met een niet-mendeliaanse overerving. Diverse onderzoekers pleiten ervoor ook aandacht te besteden aan de genexpressie, in het bijzonder de epigenetische mechanismen die daarbij betrokken zijn (een toelichting op de term epigenetisch staat in § .). Het aantal publicaties over de epigenetische mechanismen in verband met ziekte en/of overerving neemt snel toe (zie voor een goede introductie: Schumacher en Petronis, ; Tsankova e.a., ). Het aantrekkelijke van epigenetische modellen is dat ze een ingang bieden om de onmiskenbare rol van omgevingsfactoren tot hun recht te laten komen. De chorea van Huntington is een schoolvoorbeeld van een geheel genetisch bepaalde ziekte (één fout in een gen). Aan het andere uiterste van het spectrum staat bijvoorbeeld alcoholisme, dat zonder de inname van alcohol (ondanks eventuele genetische kwetsbaarheid) niet optreedt. De epigenetica richt zich op de veranderingen van de regulatie van functies van het genoom voor zover deze het gevolg zijn van de – al dan niet erfelijke – reversibele modificaties van het  én van de structuur van het chromatine (bouwstof van de chromosomen). Moleculaire processen die hierbij betrokken zijn, zijn onder andere de methylatie van cytosines in het  én de acetylatie, methylatie en fosforylatie van histonen (de belangrijkste proteïnen van het chromatine). Deze modificaties zijn van invloed op de wijze waarop en de mate waarin genen tot expressie worden gebracht (waaronder gene silencing). De epigenetische status van een gen en het genoom is dynamisch (metastabiel) – in tegenstelling tot de -sequentie – en afhankelijk van de ontwikkeling van het organisme én van invloeden vanuit het (interne en externe) milieu. De signalen zijn van kritiek belang voor de regulatie van diverse functies van het genoom en kunnen in beginsel overgeërfd worden. Door toeval en/of omgevingsinvloeden kunnen (al dan niet schadelijke) epimutaties ontstaan, die zich manifesteren in bijvoorbeeld veranderingen van het 


3/5/09 2:41:23 PM

  

patroon van -methylatie in het genoom van groepen cellen, en als gevolg daarvan door verandering in genexpressie. In beginsel is discordantie bij monozygote tweelingen epigenetisch te verklaren. Zij treedt op wanneer na een groot aantal celdelingen en door de werking van elementen uit de interne of externe omgeving, of door toevallige, niet causaal te duiden gebeurtenissen, epimutaties ontstaan. Epigenetische misregulatie is in potentie even schadelijk als een gemuteerd gen. Epigenetisch model van Schumacher en Petronis Het model van Schumacher en Petronis () richt zich uitsluitend op de bijdrage van epigenetische signalen aan het ontstaan van (onder andere ) schizofrenie. De hoofdlijnen van het epigenetische model van psychopathologie van Schumacher en Petronis zijn als volgt. Ziekte is het resultaat van een keten van afwijkende epigenetische gebeurtenissen. Het proces begint met epigenetische problemen in kiemcellen; daardoor ontstaat een verhoogd risico op ziekte. De kans op ziekte stijgt als de epigenetische misregulatie in de vorm van epimutaties toeneemt (differentiatie van weefsels, toevalsfactoren of interne [bijvoorbeeld hormonen] en externe invloeden [bijvoorbeeld cannabis]). Pas na jaren of decennia wordt in cellen of weefsels een kritische grens bereikt en overschreden waardoor een (schadelijke) disfunctie ontstaat. Door het metastabiele karakter (fluctuaties in de ernst) van de epimutaties is (tijdelijk) herstel en terugval mogelijk. Maar sommige epimutaties zijn overerfbaar wanneer ze uiteindelijk in de geslachtscellen terechtkomen. Dat kan verklaren dat zelfs bij de afwezigheid van schadelijke genen, er toch sprake is van een erfelijk patroon waarin de ziekte voorkomt. Geïntegreerd model van Bjornsson e.a. Het model van Bjornsson e.a. () combineert epigenetische signalen met typen genen die al dan niet betrokken zijn bij epigenetische mechanismen. Hun -model (Common Disease genetic epidemiology in the context of both Genetic and Epigenetic variation) richt de focus op de interacties tussen genetische en epigenetische factoren die cruciaal zijn voor de zoektocht naar mechanismen van complexe ziekten (zoals schizofrenie). Een geïntegreerd model kan 


3/5/09 2:41:23 PM

         

volgens hen beter het beloop en het erfelijke patroon van complexe aandoeningen verklaren. Bjornsson e.a. onderscheiden drie typen genetische factoren: . genen met effect op ziekte onafhankelijk van epigenetische variatie; . genen met effect op ziekte afhankelijk van epigenetische variatie (leeftijd/omgeving); . genen die van invloed zijn op epigenetische variatie. Ziekten waarbij het eerste type genen betrokken is, voorspellen een vroege age-of-onset. Wanneer het tweede type genen bij de ziekte betrokken is voorspelt dat een late age-of-onset. Deze auteurs stellen dat de age-of-onset een geschikte indicator is voor de genotype/epigenotype-complexiteit van de ziekte. Bespreking en beoordeling claims Beoordeling psychiatrisch-genetisch model Wat zijn de resultaten van het psychiatrisch-genetisch onderzoek in zijn algemeenheid? Uit overzichten van Kendler (, ) blijkt dat er vooralsnog heel zwakke associaties tussen individuele genen (risicofactoren) en psychiatrische stoornissen zijn gevonden. De als ‘kandidaat-genen’ aangeduide genen hebben veelal heel kleine effectgroottes. Het valt niet uit te sluiten dat sommige effecten door toeval zijn bepaald. In ieder geval is GeneTalk (‘X is een gen voor Y’) in de psychiatrie onverantwoord. Men kan hoogstens stellen dat er veel genen zijn die (tezamen) predisponeren voor diverse stoornissen. De geïdentificeerde genen zijn dus aspecifiek. Ze verklaren vaak niet de stoornissen zelf, hoogstens beïnvloeden ze fundamenteel biologische processen of basale mentale functies. Dit heeft ertoe geleid dat de aandacht is verschoven van associaties tussen genen met een klinisch fenotype naar diverse subsystemen, de zogenaamde endofenotypen (Cannon & Keller, ). Het belang hiervan is dat het onderzoekers beter in staat stelt patiënten te vergelijken met gezonde familieleden, ervan uitgaande dat bepaalde endofenotypen ook bij hen voorkomen. Het is een inschattingskwestie of de resultaten van het onderzoek naar de genetische determinatie van schizofrenie wel of niet 


3/5/09 2:41:24 PM

  

teleurstellend zijn en of er ‘doorbraken’ hebben plaatsgevonden. Wat schizofrenie betreft is uit linkagestudies geen locus geïdentificeerd met een opmerkelijke effectgrootte. Uit associatiestudies zijn weliswaar enkele ‘potentiële associaties’ naar voren gekomen, maar met teleurstellende replicaties. Uit chromosomale studies en de studies naar trinucleotide repeats zijn slechts ‘aanwijzingen’ voortgekomen die nog nader onderzoek vergen (Pesold e.a., ). Inmiddels circuleert een indrukwekkende lijst ‘kandidaat-genen’ (zie online -database) die afzonderlijk slechts op beperkte, tegenstrijdige, vaak nog onvoldoende gerepliceerde steun kunnen rekenen. Onder de (al dan niet gerepliceerde) associaties tussen schizofrenie en een reeks genen zijn er een aantal die betrokken zijn bij de ontwikkeling, de neuroplasticiteit, de neurotransmissie van glutamaat (in het bijzonder de -receptor: N-methyl-d-aspartaat) en  (gamma-aminoboterzuur) alsook bij andere onderdelen van het centrale zenuwstelsel. Diverse onderzoekers hebben erop gewezen dat enkele van die genen (in interactie met elkaar) van invloed zijn op de werking van het glutamaterge systeem. Vooral het gen Neuregulin  springt eruit omdat het verschillende keren is gerepliceerd én omdat de functie ervan nauw aansluit bij wat onderzoekers in hersenonderzoek hebben vastgesteld, namelijk een hypofunctie van de -receptoren in de prefrontale cortex en de hippocampus (du Bois & Huang, ). De vraag is of deze tussenstand het maximaal haalbare is, of het begin van een achteraf bezien ‘succesvolle’ jacht. In ieder geval is consensus ontstaan dat associaties beter gezocht kunnen worden met betrekking tot – in neurobiologische zin beter te definiëren en te bestuderen – endofenotypen. Sommige genetici hopen dat bij een succesvolle reductie tot endofenotypen een een-op-een-associatie tot de mogelijkheden behoort. In die gedachte is schizofrenie een complex samenstel van een aantal monogenetische aandoeningen – empirische steun is er nog niet. Deze gedachte maakt wel expliciet dat de rol van de omgeving in het psychiatrisch-genetische model vrij abstract blijft. Omgevingsfactoren worden verantwoordelijk gehouden voor de discordantie bij monozygote tweelingen, maar hoe omgeving en genen daadwerkelijk met elkaar ‘interacteren’ blijft in het vage. 


3/5/09 2:41:24 PM

         

We kunnen concluderen dat het gangbare genetische model vooralsnog weinig tot geen empirische vondsten van formaat heeft opgeleverd, en voor zover er vondsten zijn, zijn die niet specifiek voor schizofrenie. Het aan dit model verbonden onderzoek heeft nauwelijks hypothesen voortgebracht die bijdragen aan een modelmatige (mechanismische) verklaring voor de concrete epidemiologische kenmerken en patronen van schizofrenie. De dynamiek die in de epidemiologische patronen zit, en in het bijzonder de correlaties met omgevingsinvloeden, is lastig te verklaren vanuit een model waarin genen de ‘hegemonie’ voeren over het (endo)fenotypisch resultaat. Aandacht voor mechanismen (biologische pathways) is er in deze onderzoeksbenadering pas wanneer er voldoende steun is voor een kandidaat-gen. In het bijzonder faalt het genetische model voor de lakmoesproef: hoe valt te verklaren dat van twee mensen met identiek  de ene wel en de ander niet de stoornis schizofrenie krijgt? Als men in zo’n geval wijst op ‘de omgeving’ lijkt het van belang deze variabele op te nemen in het model en op zoek te gaan naar de wijze waarop invloeden uit de omgeving van invloed zijn op de genexpressie. Genetici zullen zo redeneren dat de ruwweg  procent concordantie bij monozygote tweelingen in het geval er sprake is van schizofrenie het ‘onomstotelijke bewijs’ voor de sterk genetische determinatie van deze stoornis levert. Maar met hetzelfde recht kunnen critici stellen dat de discordantie op het tegendeel van genetische determinatie wijst. In ieder geval stelt de discordantie genetici voor een raadsel dat ze niet met ‘genetische middelen’ kunnen oplossen. Ten slotte, als men ‘omgevingsfactoren’ hiervoor verantwoordelijk maakt, zou de determinatie van schizofrenie ‘dus’ net zo goed een (sociaal-)environmentalistische kunnen zijn – het omgekeerde van wat genetici beogen en betogen. Vanzelfsprekend is er ‘per definitie’ in deze benadering geen aandacht voor eventuele epigenetische mechanismen. Verder heeft deze benadering weinig resultaten laten zien die relevant zijn voor een systeembiologische benadering van schizofrenie. De bijdrage aan een ontwikkelings- en evolutionair-biologische benadering van schizofrenie is zelfs bijna nihil. Wat staat onderzoekers nu te doen? Eerder is er al gewezen op 


3/5/09 2:41:24 PM

  

de mogelijkheid het klinische fenotype te reduceren tot enkele endofenotypen om de resultaten daarvan op een later moment samen te voegen tot een model voor het ontstaan van schizofrenie. Eventueel kunnen diermodellen hierbij behulpzaam zijn. Men kan gebruikmaken van meer geavanceerdere technieken, of nog veel grotere steekproeven houden om eerdere bevindingen te repliceren. Men kan ook een nihilistische houding aannemen tegenover de rol van genen. Daartegenover staat de mogelijkheid een beter model te ontwikkelen. Beoordeling model van Keller en Miller Dit model is complexer dan het gangbare psychiatisch-genetische model, door de evolutionaire dimensie en de hypothesen over hoe en wanneer mutaties van invloed kunnen zijn op het ontstaan van psychopathologie, waaronder schizofrenie. We kunnen concluderen dat dit model interessante hypothesen bevat die een verklaring kunnen bieden voor diverse epidemiologische kenmerken en patronen van schizofrenie. Een aantal van de hypothesen die aan dit model verbonden zijn, kan aanspraak maken op empirische steun. Belangwekkend is de stelling van Keller en Miller dat de hoge prevalentie van psychische stoornissen in plaats van op een beperkt aantal genvarianten, wijst op een zeer groot aantal genvarianten, die allemaal een heel klein beetje aan psychische stoornissen bijdragen. Als er slechts een beperkt aantal genen bij de ziekte betrokken zou zijn, valt dit niet in overeenstemming te brengen met inzichten uit de evolutionaire biologie over de negatieve selectie van fenotypen met geringere fitness. Helaas nemen ook Keller en Miller geen kennis van epigenetische mechanismen en is hun aandacht voor omgevingsinvloeden (met uitsluiting van natuurlijke en seksuele selectie) te verwaarlozen. Het stroombedmodel is een systeembiologische benadering, die ook een ontwikkelingsbiologische dimensie kent. Het model voorspelt dat eventuele genetische determinanten, via samenvloeiingen van basale processen, soms pas na decennia kunnen leiden tot een psychische stoornis. En, omdat via verschillende ‘routes’ hetzelfde klinisch fenotype kan ontstaan, is het niet zinvol te zoeken naar een unieke verzameling van genen die predisponeert voor de stoornis. Het sterkste punt van dit model is dat het aandacht 


3/5/09 2:41:24 PM

         

geeft aan evolutionair-biologische processen. Het kan daardoor beter aspecten van het epidemiologische beeld van schizofrenie voorspellen. Toch slaagt ook dit evolutionair-genetische model niet voor de lakmoesproef (voor andere dan genetische determinanten ruimen deze auteurs geen plaats in). Beoordeling model van Schumacher en Petronis Dit model biedt aangrijpingspunten voor een betere mechanismische verklaring voor de discordantie bij monozygote tweelingen. In theorie slaagt dit model voor de lakmoesproef, al is er nog een lange weg te gaan om de veronderstelde epigenetische mutaties te achterhalen. Het model maakt verder inzichtelijk hoe epigenetische effecten van bijvoorbeeld hormonen (oestrogenen) van invloed kunnen zijn op de age-of-onset- en sekseverschillen. In beginsel kan ook de invloed van de sekse van de parent-of-origin op het risico van het kind epigenetisch verklaard worden. Door genetic imprinting (een moleculair-genetisch verschijnsel waardoor alleen een of meer allellen van de vader of de moeder tot expressie komen) kan worden bepaald of genen van vader of van moeder actief zijn. Tot slot kan het (onvoorspelbare) patroon van overerving bij schizofrenie een epigenetische achtergrond hebben. Zo zijn er families waarin slechts sporadisch gevallen van schizofrenie optreden versus families waarin deze stoornis frequent voorkomt en er zelfs sprake is van genetische anticipatie: een toenemende ernst in combinatie met afname van age-of-onset. Het epigenetische model is nog maar een belofte. Het bewijs over het bestaan of ontstaan – en de effecten – van de epigenetische mechanismen, is grotendeels ontleend aan de somatische geneeskunde zoals het kankeronderzoek (Feinberg, ). Maar het is aannemelijk dat in de toekomst epigenetica belangrijker gaat worden, ook voor het onderzoek naar de ziektemechanismen van psychische stoornissen. Het kan bijdragen aan kennis over de achtergronden van foetale programmering (zie Seckl, ), belangrijk voor het schizofrenieonderzoek omdat pre- en perinatale gebeurtenissen (stress; ondervoeding moeder) gecorreleerd zijn aan latere gezondheidsklachten. Ik concludeer dat dit epigenetische model van het ontstaan en het beloop van schizofrenie aansluit bij de beschikbare epidemio


3/5/09 2:41:24 PM

  

logische kennis over schizofrenie. In potentie is het in staat – in ieder geval partieel – discordantie bij monozygote tweelingen te verklaren. Het draagt bij aan de ontwikkeling van inzichten die relevant zijn voor een systeem- én ontwikkelingsbiologische benadering. Het is ook relevant voor de evolutionaire biologie, maar deze verbinding hebben de auteurs niet gelegd. Toch is de empirische onderbouwing van het model nog een belofte. Beoordeling model van Bjornsson e.a. Dit gemengde epigenetische model is van belang om de discussie tussen aanhangers van een puur genetische of puur epigenetische benadering op gang te helpen en gezamenlijke onderzoeksinspanningen te plannen. Het is aannemelijk dat wanneer epigenetische signalen van invloed zijn op het ontstaan van ziekte, ook een verhoogde genetische kwetsbaarheid van belang is. Zo beschouwd integreert dit model de gangbare genetische werkwijze met de moderne visies over epigenetica. Bjornsson e.a. stellen dat door alle genen op identieke wijze te onderzoeken er kansen worden gemist om genen van het tweede type te vinden. De ‘traditionele’ zoektocht naar ‘genen voor X’ heeft zich (impliciet) gericht op genen die onafhankelijk van het epigenotype werken. Mede daardoor laten replicaties teleurstellende resultaten zien. De inclusie van epigenotypen in zulke analyses kan bijdragen aan een betere verklaring of voorspelling van de effecten van leeftijd en omgeving. Synthese Samenvattend stel ik (met Kendler) dat het niet waarschijnlijk is dat ‘de genen voor schizofrenie’ zullen worden gevonden. Het is (volgens Keller & Miller) voorstelbaar dat áls er een genetische determinatie wordt ontdekt, het gaat om heel veel genen met afzonderlijk minieme effecten. Verder kunnen we (met Bjornsson e.a.) hypothetiseren dat het in dat cluster genen vooral gaat om genen die afhankelijk zijn van epigenetische variatie (leeftijd, omgeving) en/of die op epigenetische variatie effect hebben. Het is zélfs (volgens Schumacher & Petronis) voorstelbaar dat al die clusters genen van ondergeschikt belang zijn voor het ontstaan van schizofrenie, ten opzichte van epigenetische factoren. Dat zou inhouden dat 


3/5/09 2:41:24 PM

         

patronen van erfelijkheid behalve op een genetische achtergrond, ook kunnen wijzen op een epigenetische determinatie van schizofrenie. Hoewel het psychiatrisch-genetische model het heersende paradigma is, is het goed ook reële alternatieven onder ogen te zien. Mogelijk is het ontstaan van schizofrenie (mede) het gevolg van verstoringen in de epigenetische systemen die de genexpressie reguleren. Mogelijk wordt ook het beloop van de stoornis epigenetisch gecontroleerd. En in het geval er sprake is van erfelijke overdracht kan het zo zijn dat de stoornis epigenetisch in plaats van genetisch wordt overgedragen. Het directe empirische bewijs hiervoor is nog heel mager. Maar uit aanpalende disciplines (in het bijzonder het kankeronderzoek) en experimenteel dieronderzoek zijn er voorbeelden om dit alternatief serieus te nemen. Daarom is het zinvol de discussie te voeren over de vraag of er in het schizofrenieonderzoek niet meer aandacht moet komen voor het ontwikkelen en testen van epigenetische modellen. Een probleem is wel dat door methodologische obstakels en de complexiteit van de hersenen snelle epigenetische ‘doorbraken’ niet te verwachten zijn. Wat zouden de uitgangspunten van een meeromvattend model moeten zijn? Allereerst moeten we klassieke denkbeelden over wat een gen is en doet, laten varen. Kendler () stelt terecht dat genen geen ‘discrete eenheden’ zijn waarmee eenvoudige statistiek bedreven kan worden. Het zijn ‘dynamische onderdelen’ van biologische systemen met een ‘immense complexiteit’. Meer in het algemeen geldt dat het concept ‘gen = coderend ’ steeds vager wordt (Pearson, ) terwijl ’s een steeds prominentere plaats krijgen bij alternatieve -splicing en translatie, maar ook als intergenerationele drager van informatie. Aan welke eisen zou zo’n model moeten voldoen? Enkele suggesties: () het steunt op zo veel mogelijk beschikbare wetenschappelijke achtergrondkennis; () het is gebaseerd op inzichten die modelmatig een verklaring kunnen bieden voor alle epidemiologische kenmerken en patronen; () het integreert onderzoek naar genotypen met dat naar epigenotypen en epigenetische mechanismen; () het synthetiseert een systeem-, ontwikkelings- en evolutionair-biologische benadering; en tot slot () het slaagt met lof voor de lakmoesproef (discordantie monozygote tweelingen). 


3/5/09 2:41:25 PM

  

. Casus: neurogenese op volwassen leeftijd In hoofdstuk  heb ik een model gepresenteerd voor de wijze waarop psychische stoornissen kunnen worden onderzocht, ervan uitgaande dat we van patiënten in eerste instantie niet meer weten dan een cluster van karakteristieke symptomen, waaronder gevoelens van niet-welbevinden. Op grond van manifeste verschijnselen en door de patiënt geuite klachten kunnen we niet met zekerheid vaststellen of er daadwerkelijk sprake is van een psychische stoornis (althans als we afzien van op basis van consensus gemaakte afspraken hierover, zoals gebeurt in de ). Daarvoor moeten we nagaan in hoeverre er sprake is van psychische disfuncties (verstoringen in specifieke processen in de hersenen), zullen we moeten bepalen welke systemen bij die disfuncties betrokken zijn, wat de kenmerken van die systemen zijn, in het bijzonder welke mechanismen bij die verstoringen betrokken zijn en/of welke essentiële mechanismen voor de normale werking van de desbetreffende systemen ontregeld zijn geraakt. De vier stappen (. in kaart brengen van symptomen; . onderzoeken van disfuncties; . identificeren van betrokken systemen en de determinanten ervan; . achterhalen van de mechanismen die in die systemen leiden tot disfuncties) zijn voorgesteld als een denkmodel: de ‘beschrijving voorbij’. Het model is bedoeld om kennis te verwerven over de determinanten en mechanismen van psychopathologie en daarmee ook om onderscheid te kunnen maken tussen normaal en abnormaal, respectievelijk ziek of gezond, gestoord en niet gestoord. De volgorde van de vier stappen impliceert geenszins dat het onverstandig of zinloos is om onderzoek te doen naar de werking van (sub)systemen in de hersenen vóórdat precies duidelijk is wat die systemen feitelijk doen, wat hun functie is of welke rol ze spelen ten opzichte van andere (sub) systemen, of wanneer nog geenszins vaststaat dat ze gerelateerd zijn aan pathologie. Zolang duidelijk is dat kennis van onderdelen van een systeem onvoldoende is om de eigenschappen op systeemniveau te kennen, of dat kennis over processen op het ene systeemniveau onvoldoende is om de kenmerken van de processen op een hoger niveau te kunnen verklaren, is er niets op tegen van de door mij voorgestelde route af te wijken. 


3/5/09 2:41:25 PM

         

Hieronder bespreek ik een voorbeeld van op systemen en basale processen gericht onderzoek dat mogelijk in de toekomst een belangrijke rol kan spelen in het achterhalen van de mechanismen en determinanten van psychische stoornissen, en in het verlengde daarvan het ontwerpen van (vroegtijdige) therapieën. Ik doel hier op het onderzoek naar de neurogenese die op volwassen leeftijd plaatsvindt in specifieke gebieden van de hersenen, in het bijzonder de hippocampus. Onderzoek naar neurogenese op volwassen leeftijd is relevant omdat afwijkingen daarin verband houden met onder andere depressie. Of daarmee ook het ontstaan van depressie kan worden verklaard (of andere psychische stoornissen waar vergelijkbare afwijkingen kunnen worden vastgesteld), is nog zeer voorbarig. Onderzoek naar het optreden van neurogenese op volwassen leeftijd, de kenmerken daarvan, waaronder de factoren die van invloed zijn op de versterking dan wel de vertraging van de groei en de rol die nieuwe cellen spelen in de werking van het brein, wordt onder andere gedaan door de neurowetenschapper Kempermann (en collega’s). Aan de hand van hun publicaties licht ik het onderwerp kort toe. Kenmerken en regulatie van neurogenese Met adult neurogenesis wordt gedoeld op een onderzoeksveld dat betrekking heeft op de mate waarin en de wijze waarop in de hersenen van zoogdieren nieuwe neuronen en gliacellen ontstaan vanuit stamcellen, en waarin wordt nagegaan welke rol deze groei speelt in de plasticiteit van de hersenen en dus in het vermogen tot leren. Het onderzoek richt zich in eerste instantie op de werking (en ontwikkeling) van normale hersenen van gezonde individuen, maar de uitkomsten van het onderzoek zijn in potentie van groot belang voor () de zoektocht naar de achtergronden van hersenaandoeningen of processen van veroudering, alsook () de zoektocht naar nieuwe behandelvormen, waaronder therapieën die gericht zijn op de activering van zelfherstellende mechanismen (Gage e.a., ). Het is overigens belangrijk ons te realiseren dat de meeste kennis over dit onderwerp gebaseerd is op diermodellen (knaagdieren). Dat in hersenen van volwassen individuen, althans in bepaalde 


3/5/09 2:41:25 PM

  

regio’s (in het bijzonder de hippocampus en de geurwaarnemende schors [olfactory bulb]), zich nieuwe cellen kunnen vormen, is lang voor onmogelijk gehouden – hersenen zouden slechts cellen verliezen. Onderzoek heeft uitgewezen dat in de loop van de evolutie het vermogen om op volwassen leeftijd nieuwe cellen in de hersenen te kunnen vormen, is afgenomen. Deze afname liep gelijk op met de evolutie van steeds complexere hersenen (Kempermann, b). Inmiddels is er empirische steun voor de idee dat ook op volwassen leeftijd bij mensen, zij het in veel geringere mate, nieuwe cellen in de hersenen gevormd kunnen worden. Welke rol of beter gezegd rollen die cellen precies spelen is nog onbekend, maar er is wel steun voor de hypothese dat dit proces betrokken is bij het in stand houden van de structurele plasticiteit van de hersenen. Ook is er het sterke vermoeden dat de neurogenese in positieve of negatieve zin in het geding is bij hersenaandoeningen (Gage e.a., ). Stamcellen Cruciaal voor de ontwikkeling van nieuwe hersencellen is de aanwezigheid en deling van stamcellen en hun potentie om zich te differentiëren tot regio- of contextspecifieke cellen. Zo beschouwd heeft het onderzoek naar neurogenese niet alleen betrekking op celbiologie, maar is het in essentie ook ontwikkelingsbiologie. Kempermann (ibid., p. ) stelt: ‘adult neurogenesis is neuronal development under the conditions of the adult brain’. Leidend beginsel is dat de ontwikkeling van de hersenen nooit ophoudt en dat plasticiteit niet gebonden is aan specifieke levensfasen. In omvang, gemeten naar het aantal nieuwe cellen, kan neurogenese op volwassen leeftijd zeer beperkt zijn, en zich toespitsen op slechts een klein aantal gebieden in de hersenen. Dit neemt niet weg dat een disregulatie van de groei van het geringe aantal cellen die na de beginfase van de ontogenese optreedt, een cruciale – negatieve – rol kan spelen ten aanzien van de plasticiteit van het brein. Het kan daarmee in potentie gerelateerd zijn aan een spectrum van disfuncties. Kenmerkend voor alle stamcellen (met uitzondering van de zygote) is hun vermogen tot zelfvernieuwing en multipotentie. Kempermann (b) wijst erop dat de ontwikkeling van de hersenen 


3/5/09 2:41:25 PM

         

in hoge mate een kwestie is van stamcellen, te beginnen bij de zygote, waarna specifiekere (stam)cellen worden gevormd. Deze gaan onderling verbindingen aan en vormen, afhankelijk van de activiteit, neurale circuits. De vorming van netwerken is in de hersenen in hoge mate het resultaat van leerprocessen. Daardoor vindt een selectie plaats onder de al dan niet actieve cellen alsook onder de (synaptische) verbindingen die spontaan zijn ontstaan. Sterfte van hersencellen is, net als de vorming van nieuwe of sterkere of uitgebreidere verbindingen tussen neuronen, een aspect van rijping. Hippocampus Dat de hippocampus in de discussie over de werking van de hersenen een belangrijke rol speelt, is niet verwonderlijk. Dit gebied speelt een rol bij de geheugenvorming, en daarmee in tal van andere van de werking van het geheugen afhankelijke, psychische functies. De hippocampus is essentieel voor de verwerking en consolidatie van ‘declaratieve’ informatie: feiten en gebeurtenissen die het individu heeft ervaren en waarvan de actieve herinnering cruciaal kan zijn voor de overleving. Zo bezien hoeft het geen verbazing te wekken dat juist de hippocampus een van de regio’s in de hersenen is waarin neurogenese is aangetoond. Om specifieker te zijn: nieuwe neuronen vormen zich in de gyrus dentatus van de hippocampus, die vervolgens geïntegreerd worden in de verbindingszone (de mossy fiber connection) tussen de gyrus dentatus en de  (Cornu Ammonis), een ander subsysteem van de hippocampus. Deze verbinding bevat een gering aantal cellen. Maar juist daardoor kan de toevoeging van nieuwe een aanzienlijk kwantitatief verschil uitmaken, met in potentie belangrijke kwalitatieve effecten. Onderzoekers hebben vastgesteld dat de regulatie van deze neurogenese gevoelig is voor bijna elke denkbare stimulus die op verschillende niveaus van de organisatie van het biosysteem kan plaatsvinden. Volgens Kempermann (ibid.) is het de opgave voor onderzoekers om in het onderzoek naar de mechanismen die de neurogenese reguleren, na te gaan hoe processen op verschillende niveaus daarop van invloed zijn en met elkaar samenhangen. Zelf onderscheidt hij in dit opzicht drie regulatieniveaus: . De regulatie op het niveau van systemen en het gedrag | Hierbij 


3/5/09 2:41:25 PM

  

gaat het erom na te gaan hoe de neurogenese wordt beïnvloed door de functionele toestand van systemen (zoals de hippocampus) of het gedragsmatige functioneren. Voorbeelden van deze regulatie zijn: stress (sterk negatief), geuren, een verrijkte omgeving en leren (positief), (vrijwillige) fysieke activiteit, leeftijd (sterk negatief), aanvallen, ischemie (verminderde weefseldoorbloeding), hypoxie (zuurstoftekort) (negatief) en straling. . De regulatie op het niveau van de interacties tussen cellen | Hierbij gaat het erom na te gaan hoe de behoefte aan nieuwe cellen wordt vastgesteld en wat het lot van eenmaal nieuw gevormde cellen is. Voorbeelden van regulatie zijn: corticosteroïden (stresshormonen; negatief bij acute en sterke stress, positief bij chronische en gematigde stress), geslachtshormonen (zoals oestrogeen), groei- en neurotrofe factoren, stikstofoxide, diverse neurotransmitters en endogene psychotrope stoffen (en mutatis mutandis ook extern toegediende psychotrope stoffen). . De regulatie op het niveau van de individuele cel | Hierbij richt de aandacht zich op intracellulaire (signalerende) processen, genexpressie, et cetera. Uiteindelijk is een systeembenadering vereist om op theoretisch niveau de diverse processen en ‘factoren’ die controle uitoefenen op de neurogenese te integreren, opdat de concerted action die in biosystemen plaatsvindt, in een realistisch model kan worden gerepresenteerd. Wat betreft de rol van de neurogenese die op volwassen leeftijd in de hippocampus is vastgesteld, en de bijdrage daarvan aan de cognitie, staan in theorie diverse mogelijkheden open. Omdat onrijpe cellen beschikken over een verhoogde synaptische plasticiteit kunnen ze op langere termijn bijdragen aan aanpassingen van de neurale circuits. Kortetermijneffecten van de nieuw gevormde neuronen worden niet aannemelijk geacht. Zoals gezegd komen in de hippocampus nieuwe cellen terecht in het mossy fiber-systeem, dat fungeert als een gatekeeper van het geheugen. Ze dragen daar mogelijk bij aan de optimalisering van dit systeem, waardoor nieuwe informatie die het individu in de toekomst opdoet, efficiënt kan worden verwerkt. In het bijzonder voor jonge volwassenen is deze functie cruciaal omdat zij, meer 


3/5/09 2:41:25 PM

         

dan ouderen, te maken hebben met voor hen volstrekt nieuwe ervaringen. Geneeskundige relevantie Wat is het belang van het onderzoek op dit vlak voor de geneeskunde, in het bijzonder de psychiatrie? Kempermann (ibid.) meent dat de klinische relevantie van het onderzoek erin ligt dat in bepaalde celtypen defecten zijn ontdekt. Preventie en behandeling zouden zich erop moeten richten om de activiteit van deze celtypen te normaliseren of te activeren. Het meest aansprekende en besproken voorbeeld betreft veranderingen in de neurogenese in de gyrus dentatus van de hippocampus, die zich mogelijk voordoen bij patiënten met een depressie. Dit is een stoornis met cognitieve disfuncties die onder andere gerelateerd zijn aan de hippocampus. Opmerkelijk is dat monoaminerge antidepressiva waarschijnlijk, naast een dempende werking op de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as (-as), ook een positieve invloed hebben op de neurogenese in de hippocampus. Dit is onder andere het gevolg van de, via antidepressiva geactiveerde upregulatie van de hiervoor noodzakelijke brain-derived Neurotrophic factor (). Op zich doen zich door de toediening van antidepressiva talrijke (subtiele) veranderingen voor in verschillende gebieden en functies van de hersenen, zonder dat deze een bewezen relatie hebben met herstel. Voor onderzoekers is het dus de opgave om te achterhalen of, in het geval neurogenese bij volwassenen inderdaad robuust optreedt, dit proces minder actief is bij depressie, maar door (onder andere) antidepressiva kan worden opgekrikt. Nog belangrijker is dat ze allereerst nagaan of de neurogenese niet alleen maar varieert, al naargelang of er sprake is van depressie of de behandeling daarvoor, en vervolgens onderzoeken of de neurogenese verband houdt met het ontstaan van de disfuncties en symptomen die bij depressie in het geding zijn. Vooralsnog is niet aangetoond dat verminderde neurogenese in etiologische zin gerelateerd is aan depressie. Dat betekent niet dat is bewezen dat dat niet het geval zou kunnen zijn, of dat het niet de kwetsbaarheid voor depressie kan vergroten (Sahay e.a., ). Curtis e.a. () hypothetiseren dat stoornissen als depressie, schizofrenie, maar ook de ziekte van Alzheimer of de ziekte van 


3/5/09 2:41:26 PM

  

Huntington, zich ontwikkelen als gevolg van een inadequate neurogenese op volwassen leeftijd. In hun ogen is die cellulaire disfunctie dus geen secundair gevolg van de aandoening. Volgens Curtis e.a. kunnen de volgende criteria worden gebruikt om te bepalen of bij stoornissen afwijkende neurogenese (en gliagenese) mogelijk in het geding is: () de stoornis wordt veroorzaakt door een primair defect in de functie van stamcellen in de hersenen, en/of () de stoornis brengt symptomen voort die pas op volwassen leeftijd (of vanaf de adolescentie) manifest worden. Zij beweren dat zowel depressie als schizofrenie aan deze criteria voldoet. Bij depressie zijn er diverse kenmerken die goed aansluiten bij de kennis over de rol van de hippocampus. Er zijn cognitieve afwijkingen vastgesteld die verband houden met functies waarbij de hippocampus nauw betrokken of zelfs essentieel is, namelijk declaratief geheugen. Maar ook andere cognitieve functies, en daarmee ook andere neurale circuits, zijn in het geding. Kempermann (b) meent dat het daarom beter is om de neurogenesehypothese van depressie uit te breiden tot een neuroplasticiteitshypothese. Daarbij vormt een defect in de neurogenese in de hippocampus het meest zichtbare aspect van een algemeen defect met betrekking tot de plasticiteit in de hersenen, die gebaseerd is op de plasticiteit van voorlopercellen. Dit algemene defect komt ook tot uiting in de ontwikkeling van gliacellen in diverse hersengebieden. Zo beschouwd is een depressieve episode een manifestatie van een systeem waarin de mechanismen die plasticiteit in de hersenen realiseren, tekortschieten. Ook schizofrenie kan, vanwege anatomische afwijkingen in onder andere de hippocampus en omdat de stoornis zich pas vroeg in de volwassenheid openbaart, gerelateerd zijn aan een ontregelde neurogenese. Opmerkelijk is dat, net als antidepressiva, ook atypische antipsychotica een toename van hersencellen teweeg brengen. Verder valt op dat patiënten met schizofrenie een minder goed vermogen hebben om geuren te herkennen. Omdat voor de normale werking van de geurwaarnemende schors er nieuwe cellen gevormd moeten worden, wijst dit indirect op een mogelijk tekort in de aanwas van cellen (Curtis e.a., ). 


3/5/09 2:41:26 PM

         

. Ontwikkeling van systemen en psychopathologie Het doel van deze paragraaf is te verduidelijken hoe belangrijk het is om onderzoek te doen naar ontwikkelingstrajecten. In de eerste plaats dient dit belang zich, haast vanzelfsprekend, aan bij het onderzoek naar stoornissen die als een ontwikkelingsstoornis worden aangeduid. Maar op de keper beschouwd geldt het belang voor alle vormen van psychopathologie, zeker wanneer er sprake is van een chronisch beloop. In het onderzoek naar de werking van een systeem waarin een vorm van psychopathologie is opgetreden, mogen we geen niveaus en schakels overslaan. In het onderzoek naar de ontwikkeling van een vorm van psychopathologie mogen we niet één fase overslaan. Op een negatieve manier uitgedrukt betekent dit dat we ons niet moeten fixeren op de (voorlopige) eindtoestanden of resultaten van een ontwikkelingsproces. Zonder kennisname van het voorafgaande ontwikkelingsproces blijven de kenmerken van die toestanden onbegrepen. In deze studie heb ik er geregeld op gewezen dat het onjuist is om de aandacht te fixeren op de beschrijving van symptomen. Maar wanneer dit de gangbare praktijk is, hoeft dit niet uit te sluiten dat dit gebeurt vanuit een goed doordacht theoretisch kader. Zonder goed doordachte systemen van hypothesen is het buitengewoon moeilijk om te weten welke gedragsverschijnselen opgevat kunnen of moeten worden als symptoom van ziekte en welke verschijnselen kunnen dienen als ‘teken’ daarvan. Elk onderzoek begint aan de oppervlakte, maar onderzoekers hebben hypothesen nodig om data over de verbanden tussen diverse verschijnselen te kunnen genereren. Het probleem is dat zeker in het begin de hypothesen weinig hout snijden. Ze zijn nog eenzijdig, reductionistisch, oppervlakkig en weinig georiënteerd op de context. Dit is onvermijdelijk in het begin van elk onderzoek. Toch kunnen we al te ‘oppervlakkig’ onderzoek vermijden, door ernaar te streven te werken vanuit een metatheoretisch kader dat de volgende twee essentiële heuristische rollen kan vervullen: het stelt eisen aan de hypothesen én het stelt eisen aan het onderzoek. In deze paragraaf neem ik het denkwerk van Karmiloff-Smith over ontwikkelingsstoornissen tot uitgangspunt. Ik spits de toelichting van haar opvattingen toe op autisme als casus. Vervol


3/5/09 2:41:26 PM

  

gens ga ik na wat de consequenties en implicaties daarvan zijn voor het onderzoek naar andere vormen van psychopathologie. Ik beargumenteer dat en waarom alle psychische stoornissen met een chronisch beloop onderzocht moeten worden als een ontwikkelingsstoornis. Het verwaarlozen van de ontwikkelingsdimensie voorspelt dat data die louter betrekking hebben op de actuele kenmerken van mensen met een chronisch psychische stoornis weinig toevoegen aan de zoektocht naar de determinanten en mechanismen van psychopathologie. . Ontwikkeling en ontwikkelingsstoornissen Kenmerkend voor ontwikkeling is morfogenese, differentiatie en groei. Kenmerkend voor een ontwikkelingsstoornis is het (meestal) irreversibel niet of niet voldoende verlopen van deze processen. Specifiek voor een psychische ontwikkelingsstoornis is het (meestal) irreversibel niet of niet voldoende kunnen verwerven (en kunnen integreren) van nieuwe functies, die voor de ontwikkeling van de persoon (gezien leeftijd, geslacht en omstandigheden) normaal zijn. Hoewel in de literatuur met ontwikkelingsstoornissen vaak wordt gedoeld op stoornissen die al vanaf het begin van de ontogenetische ontwikkeling plaatsvinden, stel ik mij op het standpunt dat dit type stoornissen ook later in het leven zijn intrede kan doen. Cruciaal is niet het moment van optreden, maar de vraag of een aandoening wel of niet gevolgen heeft voor ontwikkelingsprocessen. Wanneer een psychische stoornis wordt aangeduid als een ontwikkelingsstoornis, gaat het erom na te gaan welke neurale veranderingen zijn opgetreden en wat de gevolgen daarvan zijn voor de functionele ontwikkeling. De bijdrage van Annette Karmiloff-Smith Aan de hand van werk van de ontwikkelingsneuropsycholoog Annette Karmiloff-Smith (en haar collega Thomas) probeer ik hieronder te verduidelijken wat het betekent voor onderzoek en diagnostiek wanneer we stoornissen als ontwikkelingsstoornis duiden (Karmiloff-Smith, , , a; Thomas & KarmiloffSmith, ; Karmiloff-Smith & Thomas, ). Haar stellingname, die ze heeft gebaseerd op haar specialisme – onderzoek naar 


3/5/09 2:41:26 PM

         

het Williams-syndroom –, luidt dat onderzoekers en diagnostici vaak niet radicaal genoeg de consequenties trekken uit het gegeven dat er van een ontwikkelingsstoornis sprake is. Op basis van haar werk kunnen enkele algemene kenmerken van psychische of neurale ontwikkelingsstoornissen worden vastgesteld (of voorspeld), alsook enkele algemene aanwijzingen worden gegeven hoe deze kunnen worden onderzocht. Omdat Karmiloff-Smith in veel publicaties haar onderzoekservaringen met het Williams-syndroom in wetenschapsfilosofisch opzicht op een hoger plan heeft getild, is haar werkwijze ook in een bredere context van betekenis. Karmiloff-Smith stelt dat veel onderzoek over ontwikkelingsstoornissen zich uitsluitend richt op end-states: de resultaten van een ontwikkelingsproces. In plaats van zich te concentreren op het proces van ontwikkeling, concentreert de onderzoeker zich op symptomen en disfuncties in het heden. Een van de gevolgen hiervan is dat er onvoldoende wordt gesignaleerd dat wat normaal lijkt, abnormaal kan zijn ontwikkeld en/of abnormaal functioneert. Anders gezegd, functie A kan scoren in het normale bereik (volgens gestandaardiseerde normwaarden), maar wordt niet – naar verwachting – door systeem A, maar door systeem B gerealiseerd. Een achterliggende, veelvoorkomende maar foutieve gedachte is dat de hersenen een verzameling van ‘modules’ zijn die min of meer onafhankelijk van elkaar bestaan, evolutionair zijn geselecteerd, en vanaf de geboorte impliciet al aanwezig zijn. Zolang onderzoek wordt gedaan naar stoornissen die op volwassen leeftijd zijn ontstaan, is dat niet zo’n probleem. Op volwassen leeftijd kunnen we in het brein inderdaad relatief gescheiden modules onderscheiden, waarbij geldt dat beschadiging in de ene module betrekkelijk los staat van het functioneren van andere modules. Bij recente afwijkingen of verstoringen is het nog wel acceptabel om eventueel functieverlies als min of meer ‘aparte’ afwijkingen te onderzoeken. Specifieke, acute geheugenaandoeningen kunnen aldus naast normale intelligentie of normale executieve functies optreden. Maar, en daar kom ik later uitgebreid op terug, wanneer de verstoringen een chronisch beloop hebben, is het voorspelbaar dat er meer functies beïnvloed worden.




3/5/09 2:41:26 PM

  

Neuroconstructivisme Karmiloff-Smith stelt hier een neuroconstructivistische benadering (zie § .) van modules tegenover. Modules vat zij op als emergente systemen, die niet bij de geboorte al aanwezig zijn en die niet, en zeker niet gedetailleerd, genetisch zijn ‘geprogrammeerd’. Kenmerkend voor een individueel ontwikkelingsproces is dat er in het begin van de ontogenetische ontwikkeling (na de conceptie; zygote) sprake is van een, ten opzichte van latere ontwikkelingsstadia, nog zeer ongedifferentieerd biosysteem. Daarin is nog geen sprake van modules, afgezien van (intra)cellulaire subsystemen. Wat betreft ontwikkelingsstoornissen betekent dit dat eventuele (genetische) afwijkingen of andere vroege verstoringen, in combinatie met invloeden vanuit de omgeving, een enorme impact kunnen hebben op de kenmerken van vrijwel alle zich nog te ontwikkelen subsystemen en systeemfuncties. Als er een vroege en ingrijpende verstoring in een facet van het biosysteem plaatsvindt, kan met andere woorden worden voorspeld, dat () verstoringen in talloze (zich nog te ontwikkelen) subsystemen en systeemfuncties kunnen worden vastgesteld op latere leeftijd, en dat dit () gepaard is gegaan met afwijkende ontwikkelingspaden. Hierdoor is het volgende waarschijnlijk: – Er kunnen op volwassen leeftijd veel meer afwijkingen worden vastgesteld dan nu (al) bekend zijn. – Deze afwijkingen kunnen zowel in neurale als in overige somatische systemen worden vastgesteld (tenslotte hebben systemen een gezamenlijke cellulaire basis). – Ook als eventuele testscores in het ‘normale’ bereik vallen, zullen er niet alleen vaak lage scores zijn in diverse functiegebieden, maar ook de manier waarop functies gerealiseerd worden, zal van normale toestanden afwijken. – Dit laatste voorspelt dat er bij ontwikkelingsstoornissen vaak sprake is van compensatie. Andere systemen nemen functies over, waardoor de uitkomst ‘normaal’ lijkt te zijn. Uitgaande van de neuroconstructivistische zienswijze geldt dat bij de normale ontogenetische ontwikkeling (ook wel aangeduid als epigenese) er weinig eigenschappen of (toekomstige) gebeurtenissen strikt zijn vastgelegd, of permanent zijn gefixeerd. De epigenese 


3/5/09 2:41:26 PM

         

is in hoge mate probabilistisch. Het betreft op kansen gebaseerde mechanismen. De expressie van genen is bovendien sterk afhankelijk van activiteit (in cellen en weefsels of van het gedrag) en van interactie met de omgeving. In het begin van de ontwikkeling zijn de onderdelen of subsystemen van het biosysteem onderling nog zeer van elkaar afhankelijk (we zouden kunnen spreken van een ‘kluwen’). In deze toestand heeft een verandering in het ene onderdeel (of subsysteem) onherroepelijk (en mogelijk ingrijpende) gevolgen voor het andere onderdeel waaraan het is gerelateerd. Karmiloff-Smith wijst erop dat sommige onderdelen of subsystemen domeinspecifiek zijn, waardoor ze slechts specifieke functies kunnen ontwikkelen en realiseren. Andere onderdelen of subsystemen (in het bijzonder in de cortex) zijn domeinrelevant. Ze kunnen, afhankelijk van de omstandigheden, diverse functies ontwikkelen en realiseren. Dit houdt ook in dat de specialisatie en lokalisatie van (in het bijzonder de hogere) hersenfuncties moeten worden opgevat als het resultaat van het ontwikkelingsproces. Niet als het uitgangspunt. Neurogenese en pruning De neurale ontwikkeling brengt niet alleen met zich mee dat er in korte tijd een ontzaglijk groot aantal hersencellen tot leven komt, maar ook een myriade aan (synaptische) verbindingen daartussen. Deze ‘wildgroei’ van verbindingen tussen hersencellen wordt later gevolgd door processen van pruning (snoeien). Deze zijn essentieel voor de normale neurale en psychische ontwikkeling. Een geslaagde pruning is in het bijzonder cruciaal voor de hogere functies omdat deze betrekking hebben op de integratie van veel, verschillende, circuits. Een gelukte pruning betekent niet alleen efficiënte connecties tussen hersencellen, maar ook een efficiënte coördinatie en integratie van anatomische en functionele circuits. Een gestoorde neurale ontwikkeling kan inhouden dat er, in de hierboven aangeduide context, afwijkingen kunnen ontstaan in de specialisatie en lokalisatie van hersenfuncties, of dat deze ontwikkelingsprocessen zelfs geheel mislukken. Als er bijvoorbeeld minder specialisatie en lokalisatie plaatsvindt, kan dat inhouden dat de hersenactiviteit bij dezelfde functies meer dan in normale gevallen wijdverspreid is over het brein. Een omgekeerde situatie 


3/5/09 2:41:27 PM

  

kan zich ook voordoen. De achtergrond hiervan is dat door abnormale genese en pruning van verbindingen tussen hersencellen en circuits disconnecties zijn ontstaan, met disfuncties als gevolg. Symptomen van neurale ontwikkelingsstoornissen, zoals autisme, maar ook schizofrenie, zou men aldus kunnen onderzoeken als manifestaties van afwijkende patronen van synaptische pruning. Als afwijkende patronen van pruning plaatsvinden, is een atypische ontwikkeling van de hersenen mogelijk het gevolg. Concreet kan dit inhouden: te veel of te weinig specialisatie en lokalisatie én te veel of te weinig integratie en coördinatie tussen hersencircuits. Daardoor is er op latere leeftijd meer kans op (veel en diverse) functionele verstoringen in verschillende gebieden. De achtergrond van afwijkende patronen van pruning kan te maken hebben met te veel of juist te weinig pruning. Of de pruning vindt te vroeg of juist te laat plaats gezien de ontwikkelingsfase. De timing is essentieel. Zo bezien kunnen onderscheidingen tussen neuro-ontwikkelingsstoornissen gemaakt worden aan de hand van de specifieke afwijkingen in () de hoeveelheid en () de timing van de pruning. Fenotypische variabiliteit Zowel in de normale als in de gestoorde ontwikkeling geldt dat er veel fenotypische verschillen tussen individuen bestaan als gevolg van probabilistische mechanismen. De kenmerken van de fenotypische verschillen of afwijkingen zitten niet ‘opgeslagen’ in de genen, ook al zijn genetische verschillen van invloed op de uitkomsten van ontwikkelingsprocessen. Er zijn geen ‘genen voor autisme’ die de autistische ontwikkeling van het brein ‘programmeren’. Bovendien moeten we er rekening mee houden dat een (afwijkend) gen diverse invloeden heeft, afhankelijk van het moment en de omstandigheden waarin het tot expressie wordt gebracht. Het is dus ‘misleidend’ om bij patiënten genetisch onderzoek te doen wanneer de rol van genen niet ook vanuit een ontwikkelingsperspectief wordt verricht. Louter kijken naar hun rol in ‘eindtoestanden’, zelfs als rekening wordt gehouden met alle niveaus van de organisatie van het biosysteem, levert onvoldoende informatie over de betekenis die genen hebben in het ontstaan, het beloop en/of de consolidatie van een aandoening. Bovendien, ook al determineren afwijkende genen de 


3/5/09 2:41:27 PM

         

neurale ontwikkeling, er zijn talloze compensaties en herstelprocessen mogelijk, als gevolg van interacties tussen neurale subsystemen en van interacties met de sociale en culturele omgeving (waaronder ouders of hulpverleners). Een en ander betekent, gevoegd bij het probabilistische karakter van de epigenese, dat ook als er slechts sprake is van één oorzaak of determinerende factor van een ziekte er een waaier aan fenotypen ontstaat, eventueel samen te vatten als een spectrum. Hierdoor zijn er dus geen ‘definitieve’ of discrete diagnostische categorieën mogelijk. Dit brengt volgens mij ook met zich mee dat er geen ‘definitieve’ epidemiologische kerncijfers bestaan. Stijging en daling zijn, bij ‘gefixeerde’ criteria, beide mogelijk. Hoe moeten we ontwikkelingsstoornissen bestuderen? Het volgende staat onderzoekers (en diagnostici) te doen: . Probeer het spoor terug te vinden: onderzoek individuele ontwikkelingstrajecten. . Ga na wat de onderliggende mechanismen zijn waardoor gebeurtenissen op systeemniveau volgens afwijkende patronen zijn verlopen. In dit kader kunnen we de volgende voorspellingen doen: – Door abnormale processen in een vroeg stadium van de ontwikkeling: – zijn er veel (sub)systemen verstoord, die bovendien functionele afwijkingen vertonen; – kunnen waarschijnlijk meer disfuncties worden aangetoond dan nu bekend zijn, ook al zijn de afwijkingen ‘miniem’; – is er waarschijnlijk ook sprake van disfuncties als de scores binnen het normale bereik vallen. – De uitkomsten van neurobiologisch onderzoek zullen op veel gebieden (al dan niet minieme) afwijkingen laten zien. – De uitkomsten van neuropsychologisch onderzoek zullen eveneens ‘veel’ (al dan niet minieme) afwijkingen laten zien. – Er zal empirische steun zijn voor diverse theorieën, hypothesen of modellen die een facet van de stoornis in kwestie eruit lichten. Welke hypothese het extra ‘goed doet’, kan te maken hebben met: 


3/5/09 2:41:27 PM

  

– de specifieke omstandigheden of het tijdsgewricht waarin kinderen zich ontwikkelen; of – de specifieke ‘sociale’ context waarin kinderen zich ontwikkelen; of – de specifieke doelgroep die wordt onderzocht. Daarentegen zal er, kunnen we voorspellen, weinig steun zijn voor een ‘modulaire’ benadering van ontwikkelingsstoornissen. Het is niet aannemelijk dat een psychische ontwikkelingsstoornis zoals autisme, zich kenmerkt door bijvoorbeeld een specifieke ‘systematiseringsmodule’ (Baron-Cohen, a, b), laat staan dat die ‘afstelbaar’ is, terwijl de rest van het brein ongemoeid blijft. Een toelichting Ik geef aan de hand van het werk van Karmiloff-Smith (, , a/b) een toelichting. De hogere psychische functies hebben betrekking op de integratie en coördinatie van diverse neurale circuits, in een brein met een gelaagde functionele structuur. Het is niet aannemelijk dat die hogere functies genetisch ‘geprogrammeerd’ zijn of dat er in het  een ‘blauwdruk’ van bestaat. Daarvoor zijn, behalve het geringe aantal genen dat ons ter beschikking staat voor dergelijke ‘programma’s’, de volgende argumenten: – De epigenese is niet alleen een probabilistisch proces, maar wordt bovendien gekenmerkt door emergentie. Kenmerken op een hoger systeemniveau zijn niet aanwezig bij de onderdelen op een lager niveau. – Emergentie betekent het ontstaan van iets nieuws ten opzichte van datgene dat eraan voorafgaat. Maar, ook al ligt het nieuwe niet besloten in de voorafgaande toestand, deze laatste vormt daar wel de uitgangssituatie voor. Dit houdt in dat een afwijkende uitgangssituatie een afwijkende epigenese voorspelt. – De ontogenetische ontwikkeling wordt grofweg op twee manieren gecontroleerd: – mozaïekcontrole | Dit betreft deterministische epigenese waarvan de precieze uitkomst min of meer vaststaat. Dit geldt in het bijzonder voor de basale (neuro)biologische processen zoals de vegetatieve functies; – regulatieve controle | Dit betreft probabilistische epigenese 


3/5/09 2:41:27 PM

         

waarvan de precieze uitkomst niet vaststaat. Dit geldt in het bijzonder voor de hogere (neuro)biologische processen zoals de (hogere) cognitieve functies. – De hogere psychische functies zijn de uitkomst van regulatieve controle. Hierbij geldt dat plasticiteit voor de uitgangstoestand de norm is; heterogeniteit is daarentegen de regel voor wat betreft de uitkomst ervan. – Kenmerkend voor regulatieve controle is verder: – het bestaan van grote onderlinge afhankelijkheid van en interactie tussen onderdelen en subsystemen; – minder sterke determinatie van de complexiteit en plasticiteit; – daar staat tegenover dat als vroeg in de ontwikkeling een verstoring optreedt, dat in de ontwikkeling een grote kans geeft op het ontstaan van diverse andere verstoringen. – De voorspelling is dus dat neurale ontwikkelingsstoornissen (zoals autisme) zich vooral manifesteren in de hogere functies. Dat sluit (minieme) afwijkingen in lagere functies geenszins uit. Hieronder trek ik enkele conclusies uit de voorgaande beschouwing over en naar aanleiding van de zienswijze van KarmiloffSmith. Gevolgtrekkingen Elke ontwikkelingstoestand vormt het vertrekpunt voor de (probabilistische) ontwikkeling die daarop volgt. Ook al kunnen vroege verstoringen of genetische afwijkingen een richting aangeven voor de toekomstige ontwikkeling, we kunnen niet stellen dat er een ‘ultieme’ oorzaak bestaat van zoiets als een ‘autistisch’ of ‘schizofreen’ brein. Elke ontwikkelingsfase kenmerkt zich door een nieuwe set van determinanten en mechanismen die de kenmerken van de volgende fase beïnvloedt. Dit houdt ook in dat elke fase specifieke aangrijpingspunten biedt voor (extern in gang gezette) processen van compensatie en zelfs herstel. Kenmerkend voor neurale ontwikkelingsstoornissen als autisme is het optreden van verstoringen, nog voordat er sprake is van leren. Het zijn geen ‘opgedane’ stoornissen. Voor de studie naar ontwikkelingsstoornissen geldt dat het ontwikkelingsproces de 


3/5/09 2:41:27 PM

  

sleutel is tot de verklaring van de (kenmerken van de) eindtoestand ervan, dus ook voor de verklaring van stoornissen of beperkingen daarin (klinisch fenotype). Voor het onderzoek is dus ontwikkelingsneuropsychologie en ontwikkelingsneurobiologie vereist. Dit betekent dat het neuropsychologisch of neurobiologisch onderzoeken van patiënten in hun huidige toestand gebrekkige en mogelijk misleidende kennis oplevert. Een probleem is dat het heel moeilijk is om ontwikkelingstrajecten op het spoor te komen. Voor het onderzoek naar klinische fenotypen is verder een vereiste dat dit gebeurt tegen het decor van normale of ‘typische’ ontwikkelingen. Hierdoor kunnen we () beter begrijpen wat de achtergronden zijn van de specifieke relaties (patronen) die tussen de kenmerken in het ‘eindstadium’ bestaan, en () beter begrijpen wat ‘abnormaal’ is aan ogenschijnlijk ‘normale’ resultaten van een individuele ontwikkeling. In het onderzoek (en de diagnostiek) van ontwikkelingsstoornissen kan er, kortom, nooit genoeg aandacht zijn voor het ontwikkelingsproces dat ermee gemoeid is. Het ondoordacht verzamelen van data over de eigenschappen van patiënten in (voorlopige) eindtoestanden, en deze correleren aan actuele biologische kenmerken (samenstelling van het , genexpressie, kenmerken van neurotransmittersystemen en hersenstructuren en dergelijke) levert ongetwijfeld een hausse aan gegevens op. Maar de relevantie ervan is beperkt, wanneer we op zoek zijn naar (mechanismische) verklaringen voor het ontstaan, het beloop en de eigenschappen van ontwikkelingsstoornissen (of breder geformuleerd: de ontwikkeling van stoornissen bij mensen met autisme of schizofrenie). Ernstiger is het wanneer onderzoekers er impliciet van uitgaan dat de actuele biologische kenmerken en correlaties (bijvoorbeeld afwijkingen in neurotransmittersystemen) ten grondslag liggen aan het beloop, of zelfs duiden op de oorzaak van de aandoening in kwestie. Het onderzoeken van ‘eindtoestanden’ gaat daarom bij voorkeur samen met het expliciteren van de beperkingen van deze werkwijze. Tenminste, zolang de onderzoeker zich toelegt op het in kaart brengen van correlaties en daarmee niveaus en ontwikkelingsfasen overslaat. Het voorgaande verduidelijkt ook waarom wetenschappelijke disciplines zoals de klinische neuropsychologie of de neurobiologie vanwege onvoldoende aandacht voor het ontwikkelingsperspectief nog wei


3/5/09 2:41:28 PM

         

nig impact hebben gehad bij het doorgronden van de kenmerken van psychopathologie. Aan de op diverse plaatsen in deze studie bepleite integratie van, of hechtere samenwerking tussen, psychiatrie en klinische neuropsychologie (zie § .), moet daarom worden toegevoegd dat dit veronderstelt dat dit gebeurt op geleide van een waarlijk ontwikkelingsperspectief (gevoegd bij een waarlijk systemisch perspectief). Met betrekking tot ontwikkelingsstoornissen stelt KarmiloffSmith dat de (voorlopige) eindsituatie van het brein, die oppervlakkig kan worden getypeerd als een aantal ‘modules’, het emergente resultaat is van een ontwikkeling vanuit een min of meer ongestructureerde beginsituatie (weinig tot geen modules). In lijn hiermee kunnen we ook stellen dat er in het begin van de ontogenetische ontwikkeling geen of slechts in rudimentaire zin sprake is, of kan zijn, van psychopathologie. Daarvan kan pas sprake zijn wanneer de psychische functies zich hebben ontwikkeld of wanneer deze zich afwijkend hebben ontwikkeld, tegen de achtergrond van wat gezien de levensfase normaal mag worden verwacht. Geestelijke gezondheid is net als psychopathologie het emergente resultaat van een (al dan niet atypisch) ontwikkelingsproces. Karmiloff-Smith heeft duidelijk gemaakt dat als er bij mensen met een ontwikkelingsstoornis ‘op het oog’ diverse functies intact zijn, bij nadere beschouwing toch sprake kan zijn van subtiele disfuncties en/of dat deze op een abnormale wijze worden gerealiseerd. Als het functionele resultaat normaal lijkt, zegt dat nog niets over de systemen en de mechanismen die deze functie voortbrengen. Zij voorspelt, uitgaande van ontwikkelingsbiologische inzichten, dat in het geval er heel vroeg in de ontwikkeling sprake is van het optreden van een (hoe dan ook gedetermineerde) verstoring, de kans zeer groot is dat er, naast allerlei manifeste en/of dominante disfuncties of morfologische afwijkingen, ook op andere gebieden in de hersenen of in andere orgaansystemen disfuncties en afwijkingen zullen optreden. We zouden deze gedachtegang ook kunnen omkeren en het volgende kunnen hypothetiseren: de mate waarin er sprake is van een complex van disfuncties (in de hersenen, maar ook in andere orgaansystemen) voorspelt () dat er sprake is van een ontwikkelingsstoornis, en voorspelt () het moment waarop deze stoornis is ontstaan (vanaf het begin van de ontogene


3/5/09 2:41:28 PM

  

tische ontwikkeling, of later, eventueel pas op volwassen leeftijd). Dit kan als volgt worden samengevat: naarmate verstoringen vroeger optreden, zijn de effecten daarvan diffuser en complexer, zijn de mogelijkheden tot compensatie groter en is het nettoresultaat van beide minder voorspelbaar dan wanneer deze verstoringen pas later in het leven ontstaan. . Casus: autisme als ontwikkelingsstoornis Hierboven heb ik reeds opmerkingen gemaakt over autisme als ontwikkelingsstoornis. In § . ben ik bovendien al ingegaan op de vraag of er, zoals door epidemiologen is beweerd, recent sprake is geweest van een reële toename van autisme. De conclusie luidde dat er vooralsnog geen ‘harde’ bewijzen voor reële toename zijn. Een eventuele stijging kan het beste in verband worden gebracht met veranderingen in de diagnostische criteria, meer aandacht voor én bekendheid van autisme. Wel treedt fluctuatie en spreiding op. Autisme komt niet altijd en overal even vaak voor. Hoewel de genetische factor een belangrijke rol speelt (Schaefer & Mendelsohn, ), bestaat er bijvoorbeeld discordantie bij eeneiige (monozygote) tweelingen. Dat houdt verband met het gegeven dat er altijd interactie is met items in de omgeving. Als er geen reële toename heeft plaatsgevonden, maar de incidentiecijfers wel zijn gestegen, zijn waarschijnlijk de diagnostische grenzen opgerekt. Maar waar en wat is de de grens? Een antwoord op die vraag veronderstelt antwoorden op de volgende vragen: – Wat verstaan we precies onder autisme? – Is het wel of niet één ziekte of stoornis? – Wat zijn de (clusters van) symptomen? – Welke psychische disfuncties (hersendisfuncties) zijn er meegemoeid? – Welke systemen in de hersenen functioneren of ontwikkelen zich afwijkend? En: wat zijn de kenmerken van die systemen? – Uit welke onderdelen zijn zij samengesteld? – Wat is de omgeving van die systemen? – Wat is de structuur? Wat is kenmerkend voor de relaties tussen onderdelen in de systemen (eventueel disconnecties) en met items in de omgeving? 


3/5/09 2:41:28 PM

         

– Wat zijn de mechanismen waardoor deze systemen (in hun werking en ontwikkeling) disfunctioneren? De antwoorden op al deze vragen hebben we helaas nog niet. Er bestaat onder onderzoekers en clinici consensus dat autisme een ontwikkelingsstoornis is, die (in tegenstelling tot schizofrenie) al op betrekkelijk jonge leeftijd manifest wordt (zie Eigsti & Shapiro, ; Baron-Cohen, ; Courchesne e.a., ). Mijn inziens zijn de hierboven besproken opvattingen van KarmiloffSmith over ontwikkelingsstoornissen van groot heuristisch belang voor autisme. Ze geven richting aan onderzoek (en diagnostiek), geven handvatten voor de kritische beoordeling van staande theorieën, hypothesen en modellen met betrekking tot (aspecten van) autisme, én ze dragen bij aan het genereren van toetsbare voorspellingen over de algemene profielen van autisme. Wat zien we in de onderzoeksliteratuur over autisme? In studies die breed kijken naar neuropsychologische profielen bij patiënten met autisme (bijvoorbeeld Williams e.a., ) zien we enerzijds nog de ‘fantasie’ over het bestaan van ‘intacte’ versus ‘defecte’ domeinen (of modules), zonder te kijken naar hoe de ‘intacte’ domeinen zijn georganiseerd. Anderzijds bevestigen deze studies de voorspelde identificatie van veel verstoringen in diverse neurale systemen (in het bijzonder aspecten met betrekking tot de ‘hogere’ functies van informatieverwerking). Het onderscheid intact versus defect komt overigens min of meer overeen met lagere versus hogere functies. Dit correspondeert met de voorspelling dat dit type ontwikkelingsstoornissen vooral betrekking heeft op de hogere (cognitieve) functies. In studies die breed kijken naar neurobiologische profielen bij patiënten met autisme (bijvoorbeeld Penn, , zie ook McCaffery & Deutsch, ) zien we, zoals is voorspeld, veel verschillende afwijkingen, zoals in: – basale neurale structuren en processen die gerelateerd zijn aan het hersenvolume, de neurale groei en de neurotransmissie; en in – globale structuren en regio’s: het cerebellum, de slaapkwab (onder andere hippocampus en amygdala), de frontale kwab 


3/5/09 2:41:28 PM

  

(belangrijk voor executieve functies) en andere neurale regio’s zoals het corpus callosum en de basale ganglia). Deze afwijkingen kunnen overigens niet worden aangemerkt als ‘oorzaken’. Het zijn voornamelijk correlaties met het autistisch syndroom. Ze voorspellen bovendien niet eenduidig de latere neurale ontwikkeling en het gedrag. Uit studies die kijken naar connecties tussen hersencellen en hersengebieden (bijvoorbeeld Just e.a., ; zie ook Frith, ; Geschwind & Levit, ; Rippon e.a., ; Minshew & Williams, ) blijkt dat als er sprake is van disconnectie (of zoals Just dit uitdrukt: underconnectivity): – dit gepaard gaat met (ongunstige) gevolgen voor de wijze waarop en de mate waarin informatie in het brein wordt verwerkt; – de gevolgen vooral de hogere functies betreffen: daar waar coordinatie en integratie van informatie vereist is; en dat – verminderde (functionele) connectiviteit blijkt te correleren met een breed spectrum aan pathologie. De mechanismen van disconnectiviteit zijn overigens nog goeddeels onbekend. Hypothesen met betrekking connectiviteit We kunnen vermoeden dat aard en omvang van disconnectiviteit een indicator is voor de aard en ernst van een ontwikkelingsstoornis of van het type stoornis in een bepaald spectrum. Aan de hand hiervan kunnen we eventueel het onderscheid maken tussen het wel of niet aanwezig zijn van een ‘autistisch syndroom’. Echter, zolang de ontstaansmechanismen van disconnectiviteit onbekend zijn, weten we nu nog niet of er bij autisme sprake is van een of meer ziekten. Disconnectiviteit komt in enige vorm voor bij diverse neuroontwikkelingsstoornissen. Enerzijds is het daardoor moeilijk te hanteren als onderscheidend criterium, anderzijds bevestigt dit het belang ervan. Het hersenonderzoek bij autisme heeft aangetoond dat met betrekking tot diverse niveaus, en met betrekking tot aspecten en dimensies van de integratie van en coördinatie tussen onderdelen en subsystemen in de hersenen, de samenhang losser is 


3/5/09 2:41:28 PM

         

geworden of minder goed werkt. Of meer genuanceerd geformuleerd, dat er verminderde connectiviteit in de cortex wordt gecompenseerd door extra connectiviteit tussen corticale en subcorticale gebieden (Mizuno e.a., ). In ieder geval is de trend in het onderzoek dat hoe beter men op dit vlak zoekt naar afwijkingen, hoe meer men er (bij autisme) vindt, hoe subtiel ze ook lijken. Beoordeling staande theorieën, modellen en hypothesen over autisme Tot slot: wat kan gezien de voorgaande beschouwingen gesteld worden over de gangbare theorieën over autisme (zie Buitelaar & Willemsen-Swinkels, ; Hill & Frith, ; Baron-Cohen & Belmonte, ; Baron-Cohen, b; Sigman e.a., ; Happé & Booth, )? Mijns inziens is er geen reden om op conceptuele gronden voorrang of voorkeur uit te spreken voor enig voorstel. Over of een voorstel ‘waar’ is, gezien bepaalde omstandigheden, de focus van het onderzoek, het type onderzochte patiënten, doe ik hier geen uitspraak. Wel is het gewenst dat de diverse visies worden geïntegreerd in een omvattende theorie die () is gebaseerd op het overgrote deel van de neuropsychologische en neurobiologische gegevens, en () is opgesteld vanuit een radicaal perspectief op ontwikkelingsprocessen. Vooralsnog kunnen we dus nog niet zeggen of er sprake is van () één stoornis met meer varianten (terecht opgevat als een spectrum), () meer stoornissen die zich in meer varianten uiten (ten onrechte opgevat als een spectrum), () één stoornis die zich manifesteert in nu nog afzonderlijk beschouwde stoornissen (zoals autisme en schizofrenie), of () meer stoornissen die zich desondanks in min of meer dezelfde syndromen uiten (ten onrechte opgevat als één syndroom). Dat komt omdat we de determinanten van autisme niet kennen (onder welke omstandigheden treedt de stoornis op?) en de mechanismen onbekend zijn (hoe ontstaat, gezien de omstandigheden, de stoornis)? Wanneer is er sprake van autisme? Een bevredigende oplossing voor de vraag waar we de grens leggen om wel of niet te mogen spreken van autisme, is nog niet goed mogelijk. We kunnen de kwestie in twee deelvragen splitsen en ons eerst afvragen hoe we kunnen bepalen dat bepaalde gedragin


3/5/09 2:41:28 PM

  

gen abnormaal zijn. Dit is een van de lastigste vraagstukken in het onderzoek naar psychopathologie (zie ook hoofdstuk  en ). Oplossingen hiervoor zijn, in overeenstemming met de vier stappen in de analyse van psychopathologie die in deze studie zijn voorgesteld, de volgende: – We kunnen kijken naar clusters van symptomen, maar symptomen zijn ambigu en syndromen zijn gedefinieerd op basis van consensus. Echter, – flinke afwijkingen van gemiddelden zijn in eerste instantie slechts statistisch abnormaal; er bestaat in populaties een enorme normale variëteit; – onderzoek naar symptomen is dus slechts de sleutel tot het syndroom in een classificatiesysteem. – We moeten daarom ook kijken naar de psychische disfuncties en nagaan of die dominant, robuust en schadelijk zijn. Echter, – zolang functies nog abstracte ‘brainless’-constructen zijn, doen we er goed aan te zoeken naar de systemen die er mee gemoeid zijn; – disfuncties zijn de sleutel tot de betrokken neurale systemen. – We moeten dus nagaan welke systemen disfunctioneren en wat de kenmerken van die systemen zijn. – En tot slot is het zaak om na te gaan waardoor, volgens welke mechanismen, die systemen (zijn gaan) disfunctioneren. Daarom is onderzoek nodig tegen de achtergrond van de kennis over ‘normale’ of ‘typische’ ontwikkelingen van vergelijkbare groepen mensen. Onderzoek naar samenhangende patronen, waarin aspecten of hypothesen ‘bij elkaar steun vinden’, heeft de voorkeur boven onderzoek naar geïsoleerde aspecten op geleide van losstaande hypothesen. Pas als we deze stappen hebben gezet, zijn verklaringen mogelijk van de (anatomische en functionele) afwijkingen in (neurale) systemen en van de symptomen die daarvan uitingen zijn. Mogelijk kunnen we vervolgens de vraag beantwoorden of autisme wel of niet één stoornis is, en zijn we beter toegerust om de diagnostische criteria een wetenschappelijk fundament te geven. Verder kunnen dan waarschijnlijk ook meer robuuste uitspraken worden gedaan over de vraag of er sprake is van een reële toe- of afname. Samenvattend kunnen we stellen dat als we patiënten louter in 


3/5/09 2:41:29 PM

         

het ‘hier en nu’ onderzoeken, daaruit ‘statische’ kennis resulteert. Dat wil zeggen, statisch ten opzichte van hun individuele ontwikkeling. Als gevolg daarvan hebben we beperkte kennis over hoe de actuele toestand in elkaar steekt. De moeilijke opgave is dus kennis te vergaren over normale of typische ontwikkelingsprocessen én om te proberen te achterhalen waardoor en hoe tegen die achtergrond atypische ontwikkelingen, die we typeren als ‘autistisch’, plaats kunnen vinden. . Implicaties voor andere vormen van psychopathologie In het algemeen is het van belang om de ontwikkeling van ziekten of stoornissen te onderzoeken, en in de reconstructie van het ziekteproces geen fasen over te slaan. Maar het is ook van belang na te gaan of er sprake is van een ontwikkelingsstoornis. Van autisme zijn onderzoekers er redelijk zeker van dat afwijkingen ten opzichte van wat gezien wordt als een normale ontwikkeling, al vanaf het begin van de (neurale) ontwikkeling bestaan. Van schizofrenie wordt dit ook vermoed, maar zekerheid hieromtrent is veel minder sterk. Wellicht zijn er vanaf het begin van de ontwikkeling al verhoogde kwetsbaarheden voor schizofrenie, maar zijn aanvullende ongunstige gebeurtenissen in de loop van het leven doorslaggevend voor de manifestatie van de symptomen (zoals wanen en hallucinaties) die onderdeel vormen van het syndroom. Het is mijns inziens niet terecht om de term ‘ontwikkelingsstoornis’ slechts te gebruiken wanneer er vanaf het begin of heel vroeg in de ontogenetische ontwikkeling sprake is van een abnormale differentiatie, groei of morfogenese. De ontogenetische ontwikkeling is een levenslang proces. Ook al bestaat er veel variabiliteit in de potentiële ontwikkelingstrajecten (die toeneemt naarmate de leeftijd vordert), er kunnen objectieve uitspraken worden gedaan over de vraag of er, gezien wat voor dit individu als normaal kan worden verwacht, afwijkingen zijn in de ontwikkeling (of het verlies) van eigenschappen, waaronder specifieke psychische functies. Zo bezien is het terecht om, zoals de ontwikkelingsbioloog Gilbert (, zie pp. -) doet, kanker niet alleen te beschrijven als een systemische ziekte, maar juist ook als een ont


3/5/09 2:41:29 PM

  

wikkelingsziekte: als abnormale groei van cellen en weefsels. Een ontwikkelingsstoornis of -ziekte kan dus in beginsel in elke fase van de ontogenetische ontwikkeling beginnen en is dus niet gebonden aan het beginstadium van het individuele leven. Eveneens is een strikte associatie tussen een ontwikkelingsstoornis en een, zij het vooralsnog onbekende, genetische of chromosomale determinatie ervan, niet juist. Tenslotte kunnen bepaalde vormen van kanker zich ook ontwikkelen zonder een verhoogde genetische kwetsbaarheid. Een ontwikkelingsstoornis ontstaat met andere woorden niet per se op een laag niveau van de biopsychische organisatie. Ook een strikte associatie tussen een ontwikkelingsstoornis en irreversibiliteit is niet terecht. Hoewel ontwikkelingstrajecten niet omkeerbaar zijn, is het geen ‘wetmatigheid’ dat naast allerlei vormen van compensatie er nooit meer volledig herstel mogelijk is. Dat zoiets tegenwoordig inderdaad meestal nog het geval is, zegt hoogstens iets over de stand van zaken in de biomedische wetenschappen, de mogelijkheden van vroege opsporing en de nog beperkte technieken van vroegtijdige behandeling. Tot slot is een strikte associatie tussen ontwikkelingsstoornissen en kinderen of jeugdigen onterecht. Ook op oudere leeftijd kunnen mensen zich ontwikkelen. Stagnaties of aberraties die daarin optreden kunnen onderzocht worden als een eventuele manifestatie van een ontwikkelingsstoornis, die verschilt van normale ouderdomsverschijnselen. Aan de ernstige vormen van psychopathologie gaan vermoedelijk vaak (langdurige) atypische neuronale ontwikkelingstrajecten vooraf. Maar ook wanneer dat niet het geval is, is het aannemelijk dat een (systemische) stoornis kenmerken gaat vertonen van een ontwikkelingsstoornis. Dat wil zeggen, dat vanaf het moment dat een ernstige psychische stoornis is ontstaan dit (al dan niet reversibel) kan leiden tot het verlies van psychische functionaliteit. In zo’n geval kunnen we het beste spreken van een degeneratieve stoornis. Maar er bestaat ook de mogelijkheid dat, rekening houdend met de fase waarin iemand zich bevindt, de stoornis gevolgen heeft voor het niet meer of abnormaal ontwikkelen van nieuwe psychische functionaliteit. In zo’n geval geldt dat een systemische stoornis tevens als een ontwikkelingsstoornis moet worden aangeduid en onderzocht. 


3/5/09 2:41:29 PM

         

De implicatie van de voorgaande redenering is dat, in het bijzonder wanneer er sprake is van een duurzame psychische stoornis, de focus altijd óók gericht moet worden op de vraag of er een verstoring heeft plaatsgevonden in een of meer (psychische of somatische) ontwikkelingstrajecten. Informatie hierover veronderstelt dat kennis wordt genomen van het ontwikkelingsproces van de patiëntengroep in kwestie. Het louter onderzoeken van patiënten in het hier en nu, in hun ‘eindtoestand’, levert, zoals gezegd, in deze context gebrekkige en mogelijk misleidende kennis op. Helaas moet ik vaststelen dat in de moderne psychiatrie de aandacht voor het ontwikkelingsaspect goeddeels is beperkt tot kinderen en jeugdigen. Ook in de  is in de beschrijving van de syndromen slechts impliciet aandacht voor ontwikkeling. De  fixeert de aandacht op ‘eindtoestanden’, beschreven in termen van symptomen. Mijn stelling is, kortom, dat we psychopathologie niet alleen moeten bestuderen als verschijnselen in werkende biosystemen (in een sociale en culturele context), maar bij voorkeur ook moeten bestuderen als verschijnselen in zich ontwikkelende systemen. Voor de wetenschappelijke disciplines die zich bezighouden met een facet van het onderzoek naar psychopathologie, is het daarmee van belang dat zij hun discipline ‘innoveren’, door het ontwikkelingsaspect daar uitdrukkelijk aan toe te voegen, en de consequenties en implicaties daarvan voor hun onderzoekspraktijk goed te doordenken. De psychiatrie zou zich moeten innoveren tot ontwikkelingspsychiatrie. . Consequenties voor het programmeren van onderzoek Tot slot, wat zijn mogelijke consequenties van mijn zienswijze voor het huidige onderzoek naar ontwikkelingsstoornissen zoals autisme? Ik denk aan het volgende. In de eerste plaats mag worden verlangd dat onderzoekers die erop gericht zijn de kenmerken van de symptomen en disfuncties van patiënten in kaart te brengen, kunnen verantwoorden in hoeverre de uitkomsten van hun onderzoekingen relevant zijn voor het achterhalen van de determinanten en mechanismen van de stoornis in kwestie. Het is, zoals we hebben gezien, aannemelijk 


3/5/09 2:41:29 PM

  

of voorspelbaar dat er in het geval van een ontwikkelingsstoornis telkens meer al dan niet subtiele afwijkingen aan de oppervlakte komen. Een herbevestiging en detaillering daarvan kan ertoe bijdragen dat het inzicht in de pervasiviteit van de ontwikkelingsstoornis eens te meer voor het voetlicht wordt gebracht. Maar als zulk onderzoek daarbij blijft en geen inzicht verschaft in het ontstaan van al die subtiele afwijkingen, zoals waardoor verstoringen in het ene subsysteem ook verstoringen in een ander systeem teweeg hebben gebracht, draagt het weinig bij aan diepere wetenschappelijke inzichten in de aard van de stoornis. In de tweede plaats mag van onderzoekers worden verlangd dat zij nieuwe strategieën ontwikkelen en ten uitvoer brengen om voor de stoornis in kwestie relevante ontwikkelingstrajecten in kaart te brengen, én dat ze nagaan welke fasen in het ziekteproces kunnen worden onderscheiden, alsook wat per fase de relevante determinanten en mechanismen zijn die ertoe bijdragen dat in zo’n fase afwijkingen optreden in onderliggende functies. Dit type onderzoek dient ook meer inzicht te verschaffen in de fasespecifieke aangrijpingspunten voor compensatie en wellicht zelfs een bepaalde mate van herstel. De ontogenetische ontwikkeling, ook een atypische variant daarvan, is immers niet volledig gedetermineerd door de in de voorafgaande ontwikkelingsfase aanwezige set van determinanten en mechanismen, laat staan tot die in de beginfase daarvan. Het nut van het reconstrueren van ontwikkelingstrajecten heeft dus ook een belangrijk klinisch doel: het in kaart brengen van de vrijheidsruimten voor vroegtijdige behandeling op basis van vroegtijdige diagnostiek, om daarmee de ernst en de omvang van de (gevolgen van de) stoornis te beperken. Ten opzichte van onderzoek in het ‘hier en nu’ zijn er goede redenen het zwaartepunt van de aandacht, en dus van de besteding van onderzoeksgelden, te verschuiven naar de reconstructie van ontwikkelingstrajecten en het identificeren van de fasespecifieke kenmerken daarvan. In de derde plaats mag van onderzoekers worden verlangd dat zij zich inspannen om theorieën te ontwikkelen die recht doen aan het overgrote deel van de kennis die nu beschikbaar is over de kenmerken van patiënten met één specifieke ontwikkelingsstoornis. Er is behoefte aan theorieën die er niet slechts op gericht zijn om een opmerkelijk facet van de stoornis in kwestie te verklaren. 


3/5/09 2:41:29 PM

         

Theorieën moeten ook recht doen aan de diverse facetten van de stoornis en deze proberen te verklaren in een op ontwikkeling gerichte benadering. Voor het genetisch onderzoek in verband met ontwikkelingsstoornissen betekent dit een ‘dubbel probleem’. Onderzoekers moeten een systeembiologische en -psychologische benadering, waarin genen slechts ‘statistisch’ rechtstreeks in verband kunnen worden gebracht met gedragingen of afwijkingen daarin, combineren met een ontwikkelingsbiologische en -psychologische benadering, waarin eveneens rechtstreekse verbanden slechts op statistische correlaties betrekking hebben. Daarbij geldt dat telkens de interacties met de voor de betrokkenen relevante fysieke, sociale en culturele omgeving in de onderzoekingen meegenomen moeten worden. Bij de hier bepleite theorievorming zou er sprake kunnen zijn van integratie of synthese van bestaande theorieën (modellen en hypothesen). Het heeft geen zin op deze plaats over de inhoud daarvan vooraf uitspraken te doen. Theorievorming is de opgave voor vakspecialisten. Theorieën zijn de resultaten van creatief denkwerk en daarvoor zijn nauwelijks methodische aanwijzingen te geven. Wel kan bij de beoordeling van theorieën gebruik worden gemaakt van conceptuele waarheidsindicatoren (zie § .). Samengevat moeten onderzoekers naar ontwikkelingsstoornissen en meer in het algemeen onderzoekers naar stoornissen in de ontwikkeling, hun inspanningen expliciteren als het, op geleide van theorieën en daarmee verband houdende hypothesen en modellen, zoeken naar oplossingen van ‘omgekeerde problemen’ (zie § .). De structuur daarvan is: gegeven deze verzamelingen aan feiten met betrekking tot de uitkomsten van atypische ontwikkelingen, zoek naar de processen die daartoe hebben geleid en naar de omstandigheden waarin die processen konden plaatsvinden. Ik heb hier geen concreet onderzoeksprogramma geschetst, hoogstens heb ik enkele eisen daaraan gesteld. Het is duidelijk dat het onderzoek naar ontwikkelingsstoornissen, zoals hierboven is aangeduid, slechts mogelijk is door interdisciplinair samengestelde onderzoeksgroepen en dat het internationale samenwerking en afstemming veronderstelt.




3/5/09 2:41:29 PM

  

. Evolutie van systemen en psychopathologie Vanuit de drieslag werking (systeem in context), ontwikkeling en evolutie die in mijn denken leidend zijn, heb ik laten zien dat systeem- en ontwikkelingsgerichte benaderingen nieuwe inzichten kunnen opleveren. Deze paragraaf beschrijft de derde, evolutionaire dynamiek die voor de bestudering van biosystemen onmisbaar is. Voor de beoordeling van de redeneringen in evolutionair psychologische en psychiatrische beschouwingen is het van groot belang te weten wat de biofilosofische uitgangspunten zijn van waaruit men hypothesen en theorieën heeft ontwikkeld (zie ook § .). Om die reden ga ik in deze paragraaf, in aanvulling op hoofdstuk , nogmaals in op evolutionaire én ontwikkelingsbiologie (waaronder het werk van West-Eberhard over de rol van fenotypische plasticiteit in evolutionaire processen). Tevens bespreek ik enkele neurowetenschappelijke inzichten van Striedter () over de evolutie van het menselijk brein. Op basis van de kenmerken van evolutionaire processen stel ik, in navolging van Darwin en latere evolutionisten, dat er geen selectie voor psychopathologie kan hebben plaatsgevonden. Ik besluit deze paragraaf met een inschatting van de rol die het evolutionaire gezichtspunt heeft (of in de toekomst kan hebben) voor de studie naar de determinanten en mechanismen van psychopathologie. In deze paragraaf vormt het biofilosofische denken van Mahner en Bunge (zie hoofdstuk ) het centrale kader. Hun opvattingen worden hier niet fundamenteel ter discussie gesteld. Voor het doel van deze paragraaf, het laten zien wat de mogelijkheden en beperkingen zijn van de evolutionaire biologie (en psychologie) voor het onderzoek naar psychopathologie, is dat nauwelijks een beperking. . Ter introductie Charles Darwin schreef in On the origin of species by means of natural selection (Darwin,  [oorspr. ], p. ): ‘In the distant future I see open fields for far more important researchers. Psychology will be based on a new foundation, that of the necessary acquirement of each mental 


3/5/09 2:41:30 PM

         

power and capacity by gradation. Light will be thrown on the origin of man and his history.’ Hij heeft er zelf werk van gemaakt met zijn studie The expression of the emotions in man and animals (). Na hem hebben diverse auteurs, waaronder Freud, een poging gewaagd theorieën over evolutie in verband te brengen met psychologische thema’s (psychische functies; aspecten van gedrag), verder zijn er neurowetenschappers die de focus hebben gericht op de evolutie van het menselijk brein. Daarnaast zijn onderzoekers aan de slag gegaan om het ontstaan en het bestaan van psychische stoornissen evolutionair te duiden. In deze paragraaf belicht ik enkele aspecten van het onderzoek naar de mechanismen en determinanten van psychopathologie vanuit evolutionair perspectief. De psychiatrie is een medische discipline die haar kennis onder andere ontleent aan de biologische wetenschappen. Kenmerkend voor biologen is hun historische kijk op complexe systemen. Brenner (, p. ) drukte het als volgt uit: ‘A physicist looking at a complex system takes a very different stance from that of a biologist. Biologists understand the overall constraint imposed by the fact of evolution; we are in the business of trying to explain a very complex system that arose in a self-organizing way and carries with it the marks of its history’. Waar het de studie van de werking van de hersenen betreft, betekent dit, aldus Bunge (, p. ), het volgende: ‘Every contemporary adult organism is the outcome of two different processes: an ontogenetic or developmental process, and a multimillion-year evolutionary process. (…) The neglect of development and evolution has had such undesirable consequences as (a) overlooking the biological maturation of the brain, a process that spans the first two decades of human life; (b) exaggerating leaps at the expense of the graduality (…); or conversely, (c) exaggerating evolutionary continuity at the expense of the emergence of qualitative novelty’. 


3/5/09 2:41:30 PM

  

Zo bezien zijn er voldoende argumenten om evolutionaire psychologie of psychiatrie een warm hart toe te dragen. Problemen met deze twee hybride disciplines, die in deze paragraaf ter sprake komen, hebben dan ook veeleer te maken met de uitwerking die voorstanders van deze disciplines hieraan hebben gegeven. Veel onderzoekers gaan er bijvoorbeeld van uit dat de basale kenmerken en het psychische ‘apparaat’ van mensen is ‘geadapteerd’ aan een specifieke omgeving, te weten de omstandigheden in de steentijd, en dat sindsdien de ontwikkelingen zó snel zijn gegaan dat er nauwelijks nog genetische veranderingen hebben plaatsgevonden. Inmiddels, zo is de redenering, zijn de levensomstandigheden en de eisen die worden gesteld aan het persoonlijke functioneren zodanig veranderd, dat wat vroeger ‘adaptief’ was (zoals de stressrespons ‘vluchten of vechten’) nu disfunctioneel kan zijn. Deze theoretische constructie, waarop de zogenaamde darwiniaanse geneeskunde is gebaseerd, is omstreden. Een veel geuite kritiek op evolutionair psychologen, psychiaters en neurowetenschappers is dat ze te ‘gemakkelijk’ of al bij voorbaat gedragskenmerken interpreteren als adaptief of geadapteerd, of, wanneer het om stoornissen gaat, op zoek gaan naar het adaptieve nut ervan. Het risico van zo’n benadering is dat wetenschap zo een invuloefening wordt waarbij de conclusie al vaststaat. In § . hebben we gezien wat de beperkingen zijn van onderzoek dat louter of hoofdzakelijk gericht is op de ‘producten’ van (atypische) ontwikkelingstrajecten. Mutatis mutandis geldt ook voor evolutionaire processen dat een fixatie op eindtoestanden een heel beperkte blik geeft op het object van studie. De redenering dat alle (in het bijzonder chronische) psychische stoornissen onderzocht moeten worden vanuit een ontwikkelingsperspectief, en dat er rekening mee moet worden gehouden dat er sprake kan zijn van een ontwikkelingsstoornis, kan echter niet zomaar doorgetrokken worden naar het evolutionaire perspectief. Wel geldt dat de individuele ontwikkeling gedetermineerd wordt door de resultaten van de evolutie, in het bijzonder de generieke eigenschappen van de ontwikkeling als zodanig. Kennis over de evolutionaire achtergronden vergroot het inzicht in de complexiteit, robuustheid en kwetsbaarheid van mensen, en in de verwevenheid met de sociale en culturele omstandigheden waarmee zij te maken hebben. 


3/5/09 2:41:30 PM

         

. Evolutionaire biologie Biologische evolutie wordt gekenmerkt door mechanismen die variatie bewerkstelligen, mechanismen die zorg dragen voor overleving en (niet onbelangrijk) reproductie, én mechanismen in de voor de desbetreffende organismen relevante omgeving voor de selectie van de meest ‘fitte’ exemplaren onder de varianten. Het resultaat hiervan betreft organismische systemen die zich het beste kunnen aanpassen aan hun concrete levensomstandigheden en/of het beste in staat zijn hun omgeving aan hun behoeften aan te passen. Bij de evolutie van de moderne mens is kenmerkend geweest dat in een – gezien de evolutionaire tijdschaal – relatief korte periode veel ingrijpende ecologische veranderingen hebben plaatsgevonden (Richerson e.a., ). Dit vormde de context waarbinnen een evolutionair proces optrad dat organismen voortbracht met een ongekend vermogen tot aanpassing, waaronder de potentie tot sociaal leren en een unieke (symbolische) cultuur. Functie, rol, waarde en adaptatie Mahner en Bunge () (zie ook hoofdstuk ) hebben belangrijke begripsonderscheidingen voorgesteld die van groot belang zijn voor het onderzoek naar de evolutionaire achtergronden van biosystemen. Impliciet hebben ze daarmee ook de beperkingen aangegeven van de evolutionaire biologie voor actuele psychiatrische problemen. In kort bestek – en goeddeels in overeenstemming met het denken van andere biofilosofen – vat ik een en ander samen (ibid., pp. -): – Een biologische functie van een biosysteem betreft de wijze waarop het functioneert, wat het doet of kan). Een rol is een relationele eigenschap van een systeem ten opzichte van een groter systeem (supersysteem) (zie verder § .). – De functies en rollen van een subsysteem van een biosysteem (alsook items in de omgeving ervan) vertegenwoordigen een bepaalde biologische waarde (dragen bij aan de gezondheid, overleving en reproductie of juist aan ziekte). Deze waarden zijn relationeel: ze hebben betrekking op de relatie tussen subsystemen, tussen een subsysteem en het biosysteem als zodanig, of ten opzichte van de omgeving. Ze zijn dus niet intrinsiek of absoluut. 


3/5/09 2:41:30 PM

  

– Een aptatie heeft betrekking op de biologische rol met een positieve biowaarde die een karakteristiek van een subsysteem van een biosysteem vervult in relatie tot een of meer items in de omgeving. – Een adaptatie heeft betrekking op de aangepaste toestand van een organisme ten opzichte van items in de omgeving (ook wel adaptedness genoemd), of op de specifieke rol die kenmerken van een organisme hebben gespeeld in het selectieve succes van de dragers ervan. Het betreft een relationele en kwantificeerbare eigenschap. Het is een indicator voor de dynamiek die er bestaat tussen een concreet organisme en de specifieke omgeving waarin het verkeert en die het voor zichzelf schept (habitat). Het concept adaptatie veronderstelt de begrippen functie, rol, biowaarde en het begrip aptatie. Een adaptatie is dus een aptatie in relatie tot een omgeving in een bepaalde periode, waarvan de biowaarde afhangt van de biowaarde die de betreffende functies en rollen hadden voor voorafgaande generaties (adaptatie heeft dus betrekking op selectie). De (globale) geadapteerdheid van een organisme is de mate waarin het in een bepaalde periode (globaal) is aangepast en presteert ten opzichte van items in de omgeving. Er is sprake van een malaptatie als de rol of functie van een subsysteem gedurende een bepaalde periode niet goed functioneert ten opzichte van bepaalde items in de omgeving. In de evolutie veranderen rollen en functies van subsystemen afhankelijk van de kenmerken van de habitat waar biosystemen mee te maken hebben. De geneeskunde (en de psychiatrie) kan de mogelijkheid van verschillende habitats min of meer negeren en zich concentreren op de proper function van subsystemen. Natuurlijke selectie De unieke bijdrage van Darwin was dat hij het belang inzag van natuurlijke selectie. Een latere generatie theoretici voegde daar het belang van willekeurige genetische variatie aan toe. Maar de neodarwinistische theorie werd uitgedaagd door nieuwe inzichten: genetische mutatie vindt niet alleen door toeval plaats, en erfelijke variatie is niet alleen afhankelijk van genen. Sarà () wijst erop dat het ‘genetische systeem’ een hiërarchische en plastische 


3/5/09 2:41:30 PM

         

structuur kent, waarin de uiterst complexe netwerken niet alleen de genexpressie regelen, maar ook van invloed zijn bij mutaties en genetische reorganisaties en zo bijdragen aan evolutionaire nieuwigheden. En naast genetisch bepaalde erfelijke overdracht neemt de epigenetisch bepaalde erfelijkheid een belangrijke plaats in. Natuurlijke selectie is wezenlijk voor de inbreng van environmental information in de fenotypische evolutie, maar de invloed heeft niet slechts betrekking op het  in engere zin. Ook de processen waarop genen tot expressie worden gebracht staan onder invloed van omgevingsinvloeden, gaan gepaard met fenotypische veranderingen, en kunnen overerfbare veranderingen teweegbrengen. In die omstandigheden kunnen genetische modificaties de reeds in gang gezette fenotypische variëteit volgen in plaats dat ze daarvan leidend zijn (zie hieronder ook de opvattingen van WestEberhard). Sarà stelt dan ook dat evolutie moet worden opgevat als een two-step process. Eerst is er een organismic phase waarin door zelforganiserende processen die sterk onder invloed staan van items in de omgeving, de specifieke kenmerken van biosystemen tot stand komen, waarna in een populational phase de fenotypische veranderingen die uit de vorige fase resulteerden, bloot worden gesteld aan natuurlijke selectie (en genetische drift). Elke generatie heeft met beide fasen te maken. Het idee dat evolutie louter uit genetische mutaties voortkomt (zie Levinton, ), is aldus gecorrigeerd door het inzicht dat fenotypische variëteit niet alleen (of wellicht zelfs: niet zozeer) uit mutaties voortkomt, maar ook door andere gebeurtenissen bewerkstelligd kan worden. Natuurlijke selectie is ‘blind’ voor de herkomst van de kenmerken van een fenotype. Het is mogelijk dat specifieke individuen van een soort een selectievoordeel genieten zonder dat er een mutatie aan vooraf is gegaan. Maar dat betekent niet dat mutaties dan niet meer belangrijk kunnen zijn. Als ‘volgers’ kunnen de kenmerken van niet-genetisch bepaalde fenotypen door mutaties worden bestendigd, of, zoals West-Eberhard (zie § .) het uitdrukt: genes follow fenotypes. Voor een ‘statische’ visie op het fenotype is dus een ‘dynamische’ visie in de plaats gekomen, en heeft de power of natural selection (Carroll, , p. -) tenminste de macht moeten delen met de inventiviteit van het fenotype om zich zo goed mogelijk aan de omstandigheden aan te passen. 


3/5/09 2:41:30 PM

  

Ook Kauffman (, ; zie de bijlage) stelt dat natuurlijke selectie niet de motor kan zijn van het leven en van de verdere evolutie daarvan. Naast, of daaraan voorafgaand, ziet hij de zelforganisatie van netwerken van moleculen en complexere eenheden als fundamenteel voor het evolutieproces. De selectie werkt in op de resultaten van de zelforganisatie, creëert ze niet. Kauffman borduurt voort op het werk van de theoretici over complexe en dynamische systemen en het daarin ontwikkelde idee over zelforganisatie (emergentie) van complexe structuren en processen. Complexe en dynamische systemen bevinden zich volgens deze opvattingen ‘op de rand van chaos’. Het maakt ze robuust en flexibel en daaraan ontlenen ze hun adaptiviteit. Maar het is niet altijd een garantie voor succes. Het zich bevinden op de rand van chaos bergt het risico in zich dat verstoringen, en in het verlengde daarvan stoornissen, als een normaal en onder omstandigheden ook frequent voorkomend verschijnsel optreden. De evolutie van de mens heeft niet geleid tot ‘foutloze’ systemen, systemen die volledig storingsongevoelig zijn. Maar dat is geenszins het bewijs voor een natuurlijke selectie vóór stoornissen. Hoogstens geeft het steun aan de stelling dat organismen zijn geselecteerd met mechanismen die robuustheid, flexibiliteit én (ad)aptatie in een voor de overleving en de reproductie succesvolle balans hebben weten te brengen. Voor zover storingsvrije systemen mogelijk zijn, zijn ze minder of niet in staat zich aan te passen aan veranderende omstandigheden of zich te ontwikkelen. Daarentegen hebben flexibele en plastische systemen een ‘prijs’: de onvermijdelijkheid van een bepaalde mate van storingsgevoeligheid, die eventueel kan leiden tot stoornissen. Menselijke hersenen zijn mogelijk extra storingsgevoelig in vergelijking met die van andere zoogdieren (zie de onderstaande excursie). Of dit inderdaad zo is, en onder welke omstandigheden bepaalde verstoringen vaker optreden, is een opgave voor wetenschappelijk onderzoek. Dit geldt ook voor de vraag of menselijke hersenen daardoor een grotere kans hebben dan andere zoogdieren voor neuropsychiatrische stoornissen. Excursie: de bijdrage van Striedter over de evolutie van hersenen Een van de belangrijkste onderzoeksgebieden ter voorbereiding van het genereren en testen van evolutionaire deelverklaringen van 


3/5/09 2:41:31 PM

         

psychische functies, en het optreden van verstoringen daarin, betreft de studie naar de evolutie van de menselijke hersenen. Een belangrijke kwestie in het verlengde daarvan, is het verband tussen de complexiteit van de hersenen, die bij mensen mogelijk het hoogst is van alle diersoorten, en een eventuele verhoogde kwetsbaarheid voor het optreden van verstoringen die daar mogelijk mee samenhangt. Aan de hand van het overzichtswerk van Striedter () over de principes van de evolutie van de hersenen kunnen we hierover enkele tentatieve uitspraken doen. Striedter heeft – uitgaande van een pluralistische zienswijze op evolutie – aan de hand van onder andere paleontologische en vergelijkende studies gezocht naar de belangrijkste regels of principes die ten grondslag liggen aan de evolutie van de hersenen. De uitkomst daarvan is volgens hem als volgt (ibid., pp. -): – Veel aspecten van de structuur en functie van de hersenen zijn geconserveerd tussen soorten, waarbij de overeenkomsten het grootst zijn tussen aan elkaar verwante soorten. De mate van conservatie is verder het hoogst op het laagste niveau van de organisatie van de hersenen (of de moleculaire onderdelen die daarop betrekking hebben). De overeenkomsten zijn ook het sterkst in het begin van de ontogenese. Striedter acht het van belang om na te gaan hoe de regels voor de ontwikkeling van de hersenen van invloed zijn op de evolutie ervan. – Het eerste principe luidt dat hersenen de neiging hebben hun interne organisatie (met betrekking tot diverse niveaus) te veranderen als ze variëren in omvang. Deze structurele veranderingen in de organisatie hebben bij elkaar genomen waarschijnlijk aanzienlijke effecten op het gedrag. – Het tweede principe stelt dat als de omvang van individuele hersenregio’s verandert deze de neiging hebben hun interne structuur te wijzigen, in het bijzonder doordat subregio’s (zoals kernen) ontstaan, die eventueel tot waarlijk nieuwe regio’s kunnen uitgroeien. Verder hebben vergrote hersenen de neiging om een gelaagde (laminaire) structuur te krijgen (in plaats van kernen, zoals in evolutionair oudere hersenen nog het geval is). Striedter vermoedt dat dit verband houdt met een gemiddeld kortere connectielengte die in een gelaagde structuur mogelijk is, waardoor wordt bespaard op ruimte en energie. Zowel de 


3/5/09 2:41:31 PM

  

onderverdeling in subregio’s als de laminatie verhogen de complexiteit van de hersenen. Dit is de neurale basis voor de ontwikkeling van nieuwe functies en verbeterde prestaties. – Het derde principe luidt dat de neurale connectiviteit van de organisatie van de hersenen in samenhang met de toename van de omvang ervan verandert. De connectiviteit neemt af als het aantal neuronen toeneemt. Dit houdt niet alleen verband met het gegeven dat het aantal connecties per cel anders exponentieel zou stijgen (terwijl cellen beperkt zijn in het maximum aantal connecties dat ze kunnen aangaan en in stand kunnen houden), maar ook omdat de ruimtelijke en energetische kosten van al die connecties niet zijn op te brengen. Door de afname van de connectiviteit hebben hersenen de neiging zich meer modulair te organiseren. Het gevolg daarvan is het ontstaan van functioneel meer onafhankelijke en verscheiden hersenregio’s. Tegelijk is er een patroon dat als regio’s naar verhouding groot worden, ze de neiging hebben invloedrijke neurale verbindingen te leggen en te onderhouden met regio’s waarmee eerder in de evolutie minder tot geen relaties waren. Dit maakt het voor de grotere regio mogelijk meer controle uit te oefenen op andere, kleinere, regio’s, en het is waarschijnlijk dat dit gepaard gaat met belangrijke veranderingen in de werking van de hersenen en het gedrag. Bij elkaar genomen heeft Striedter de hersenomvang dus – uit een veelheid van andere variabelen – geselecteerd als de beste indicator voor de structurele en functionele veranderingen die zich in de evolutie van hersenen hebben voorgedaan. Onder de primaten hebben mensen beslist de grootste hersenen. De ontwikkeling daarvan heeft zo’n  miljoen jaar geleden zijn aanvang genomen, maar heeft . jaar geleden een plateau bereikt. Hoewel de menselijke hersenen op het eerste gezicht veel overeenkomsten hebben met die van chimpansees, is de organisatie ervan aanzienlijk anders. Opmerkelijk is verder de onevenredig grote laterale prefrontale cortex en het functionele belang daarvan voor het vermogen om reflexmatige gedragingen te kunnen onderdrukken ten gunste van meer complexe gedragingen met een langere tijdspanne. Striedter vermoedt dat de vergrote ‘vrijheid’ in het 


3/5/09 2:41:31 PM

         

gedragsmatige repertoire die bij mensen vanwege hun grotere hersenomvang tot stand is gekomen, het mogelijk heeft gemaakt, dat ongeveer . tot . jaar geleden bij mensen het vermogen tot het gebruik van symbolische taal evolueerde. Deze innovatie bracht zoveel ingrijpende en snelle gedragsveranderingen met zich mee dat, aldus Striedter, deze veranderingen niet of nauwelijks meer afhankelijk waren van veranderingen in de hersenomvang. Met andere woorden, nadat er zulke grote hersenen waren geëvolueerd dat ze in staat waren om symbolische taalfuncties te realiseren, was een verdere evolutie van de hersenomvang mogelijk minder van belang voor verdergaande functionele en gedragsmatige veranderingen (ibid., pp. -). Complexiteit Striedter meent dat het aannemelijk is dat de evolutie heeft geleid tot complexere hersenen. Complexe hersenen ontwikkelden zich relatief gemakkelijk (er liggen eenvoudige mechanismische principes aan ten grondslag), ze waren functioneel, en toename van complexiteit was de enige manier om het aantal neuronen te doen toenemen zonder aan functionaliteit in te boeten (ibid., p. ). Maar hoe kwam het dan dat de hersenen van mensen in vergelijking met hun verwanten naar verhouding (er zijn dieren met in absoluut opzicht grotere hersenen) zo exponentieel groeiden? Dit kan er, aldus Striedter, vooral mee te maken hebben, dat ze in ecologisch opzicht een zó dominante rol gingen vervullen, dat ze in feite hun eigen oppositionele natuurkracht vormden. De intersoortelijke competitie verschoof allengs naar een intrasoortelijke strijd, waarin individuen met grotere (en daardoor complexere en dus functionelere) hersenen een sterk selectievoordeel ervoeren. Een ‘wapenwedloop’ binnen de soort, die gepaard ging met de inzet van grotere hersenen, en waarmee de strijd tegen (humane) opponenten kon worden gewonnen, kan, zo hypothetiseert Striedter, mogelijk het bestaan van de grote en complexe hersenen, die zo kenmerkend zijn voor moderne mensen, verklaren (ibid., p. ). Dat de expansie zo’n . jaar toch goeddeels tot stilstand kwam, doet vermoeden dat de voordelen van grotere, nóg complexere hersenen niet meer opwogen tegen de nadelen ervan. Om te beginnen werd de hoofdomvang van foetussen zo groot 


3/5/09 2:41:31 PM

  

dat deze in conflict kwam met de wijdte van het geboortekanaal van de moeder. In plaats van dat het geboortekanaal nog wijder werd, ging de hersengroei na de geboorte verder. Maar een fysieke grens was verder de toenemende behoefte aan (voldoende en kwalitatief rijk) voedsel, plus dat grotere hersenen de betrokkenen kwetsbaarder maakten voor beschadigingen (ibid, ; ). Zoals gezegd hebben grotere hersenen in evolutionair opzicht de neiging zich te verdelen in functioneel en anatomisch verschillende ‘modules’. Striedter wijst in dit verband op de differentiaties die tussen de linker en rechter cerebrale hemisferen zijn opgetreden. De hersenen zijn hierdoor zowel structureel als anatomisch asymmetrischer geworden. Kenmerkend zijn ook de minder dichte connecties tussen de hemisferen (het corpus callosum, dat een brugfunctie vervuld, is in de loop van de evolutie relatief kleiner geworden) plus de grotere functionele onafhankelijkheid van elkaar. Daardoor is samenwerking aan dezelfde opgave minder vanzelfsprekend geworden. Het heeft functionele specialisatie bevorderd, maar het ging ten koste van het vermogen (vanaf een bepaalde levensfase) dat bij hersenbeschadigingen aan één zijde van de hersenen de andere zijde functies kan overnemen (ibid., -). Ondanks de diverse ‘kosten’ (waaronder grotere kwetsbaarheid) die grotere hersenen onvermijdelijk met zich meebrengen, hebben ze de prestaties van mensen (uitbreiding van hun gedragsrepertoire) en de flexibiliteit waarmee ze kunnen kiezen tussen typen gedragingen (en deze in wisselende samenstellingen kunnen combineren) enorm vergroot. Behalve dat ze intelligenter werden en de beschikking kregen over symbolische taal, ontstond ook de voorwaarde voor het ontstaan van cultuur. Hiermee is niet gezegd dat de hersenomvang daarvoor de enige voorwaarde was, wel dat dit daar enorm toe heeft bijgedragen (ibid., pp. -). Balans Kunnen we, gezien de complexiteit, maar ook de relatieve kwetsbaarheid van de menselijke hersenen plus de hoge kosten die met de normale werking ervan gemoeid zijn, stellen dat dit een grotere storingsgevoeligheid en dus een grotere kans op onder andere psychopathologie voorspelt? Vooralsnog is slechts een tentatief antwoord op zijn plaats. In beginsel gedragen – onder ‘normale’ 


3/5/09 2:41:31 PM

         

omstandigheden – complexe systemen zich heel robuust tegenover verstoringen. Zo geformuleerd is er geen enkele reden om de toegenomen complexiteit van de menselijke hersenen op te vatten als een indicator voor een verhoogd risico op duurzame en schadelijke verstoringen. Maar het is wat anders als hersenen te maken krijgen met interne of externe omstandigheden waarop ze evolutionair (en rekening houdend met de individuele ontwikkeling ervan) niet zijn voorbereid. Complexe systemen zijn behalve robuust ook fragiel (zie § ., § . en bijlage), maar vanuit de kennis van complexe systemen kunnen we niet afleiden dat in zulke systemen onvermijdelijk problemen ontstaan. Niettemin is het aantal verschillende aangrijpingspunten voor enige verstoring in zulke systemen beslist groter. . Ontwikkeling in evolutie: evolutionaire ontwikkelingsbiologie De belangrijkste vernieuwing die in de afgelopen jaren in de evolutionaire theorievorming heeft plaatsgevonden, betreft de aandacht voor de rol van individuele ontwikkelingsprocessen in de evolutie. Naast de aandacht voor het uitsorteren van fenotypische varianten is er een nieuw aandachtsveld ontstaan, dat uitdrukkelijk gericht is op het achterhalen van de determinanten en mechanismen van de wijze waarop die variatie tot stand komt (Beldade e.a., ). En dan is de focus op ontwikkelingsprocessen onontkoombaar. De evolutionaire ontwikkelingsbiologie bouwt voort op de ontdekking van de Duitse bioloog August Friedrich Leopold Weismann (-) dat erfelijkheid en dus evolutie door ontwikkeling wordt gecontroleerd. Met de synthese van de theorie van Darwin én de op populaties gerichte genetica werd het bestaan van individuele verschillen als vanzelfsprekend aangenomen. Maar de wijze waarop die verschillen werden gegenereerd bleef nog onbegrepen (Hoenigsberg, ). Elders in deze studie is er herhaaldelijk op gewezen dat de kennisname van ontwikkelingsprocessen van onderschat belang is voor de studie naar psychopathologie. Hier wordt de aandacht gericht op de betekenis van ontwikkeling voor evolutionaire processen. De hier betrokken stelling luidt dat de biologische evolutie 


3/5/09 2:41:31 PM

  

niet goed begrepen kan worden zonder ontwikkelingsprocessen daarbij te betrekken (het concept ontwikkeling gaat logisch aan dat van evolutie vooraf). Mahner en Bunge () definiëren ontwikkeling als de reeks van alle ontwikkelingsgebeurtenissen en processen van een biosysteem. Zij wordt gekenmerkt door de emergentie of submergentie van telkens ten minste één generieke eigenschap (zie § .). Voor alle eigenschappen – de generieke als de voor een individu specifieke eigenschappen – geldt dat deze twee typen determinatie kennen: een genetische en een aan de omgeving gerelateerde determinatie. Hierbij is het belangrijk ons te realiseren dat (de samenstelling en de structuur van) de zygote en niet de genetische eigenschappen het startpunt vormt voor elk ontwikkelingsproces. Ofwel, de zygote is de entiteit die tot ontwikkeling komt. Mahner en Bunge () wijzen erop dat alle kenmerken van het organisme in de loop van de ontwikkeling wetmatig de novo worden geconstrueerd. Eigenlijk kunnen alleen de initiële kenmerken van de zygote worden opgevat als erfenis van de voorgaande generatie. Het betekent dat het organisme op volwassen leeftijd niet de resultante is van een zich ‘mechanisch ontvouwend’ proces van expressie. Elke nieuwe eigenschap ontwikkelt zich in interactie met de omgeving en afhankelijk van het vermogen tot zelforganisatie. Het denken in populaties is een vereiste om de rol van de natuurlijke selectie in de evolutie te kunnen begrijpen, maar het heeft onvoldoende kracht om de kenmerken van de evolutie van organismen te kunnen verklaren. Een theoretische vereiste in het populatiedenken is het (al dan niet als gevolg van mutaties) optreden van nieuwe, selecteerbare eigenschappen. Nog los van de vraag of louter door het optreden van spontane mutaties kan worden verklaard waardoor er in de evolutie zo veel, zo vaak en soms ook zo snel nieuwe eigenschappen en nieuwe soorten zijn ontstaan, wordt door de populatietheoretici vaak over het hoofd gezien (of geabstraheerd van het feit) dat selectieprocessen betrekking hebben op concrete biosystemen en niet op populaties. Dit betekent dat in natuurlijke selectie niet aan genen of individuele eigenschappen de voorkeur wordt gegeven, maar aan individuen (karakters) met een bepaalde mate van adaptatie aan de voor het organisme 


3/5/09 2:41:32 PM

         

relevante items in de omgeving. Dit brengt met zich mee dat de ontwikkeling van een organisme in een specifieke omgeving, de eigenschappen die het organisme in de loop van de ontwikkeling construeert, én de overleving en reproductie die daaruit resulteren, cruciaal zijn voor de uitkomst van de selectie. De evolutie gedraagt zich dus niet als een ‘loterij’ (vgl. Dennett, ) en het centrale mechanisme in het ontstaan van fenotypische variatie is niet op voorhand het optreden van genetische mutaties. In zulke visies wordt voorbijgegaan aan de ‘creativiteit’ en de ‘aanpassing’ op het niveau van het organisme. Dit gegeven heeft evolutionair ontwikkelingsbiologen ertoe aangezet nadrukkelijk de emergentie van (in evolutionair opzicht) nieuwe eigenschappen in ontwikkelingsprocessen van individuele organismen voor het voetlicht te brengen. Daarbij hebben ze twee belangrijke, aan elkaar complementaire, posities ingenomen: . Nieuwe eigenschappen kunnen voortkomen door voorafgaande mutaties die van invloed zijn op de normale ontwikkelingstrajecten van een organisme, waarna door natuurlijke selectie deze eigenschappen kunnen worden bestendigd. . Nieuwe eigenschappen kunnen gedurende de individuele ontwikkeling ontstaan door veranderingen van de parameters (of constraints) van de omgeving. Door natuurlijke selectie kan aan individuen met die nieuwe eigenschappen de voorkeur worden gegeven (en een genetische aanpassing kan later zelfs de nieuwe eigenschappen bestendigen). In beide gevallen wordt er impliciet van uitgegaan dat de nieuwe eigenschappen een adaptatie zijn. Dit hoeft echter niet het geval te zijn. Nieuwe synthese De geschiedenis van de evolutiebiologie is globaal gezien als volgt. Allereerst was er de ontwikkeling die midden negentiende eeuw culmineerde in de evolutietheorie van Darwin, die met behulp van begrippen als adaptatie, variatie, competitie, replicatie en selectie inzichten verschafte in macro-evolutionaire ontwikkelingen, het ontstaan van soorten en het ontstaan van soortspecifieke eigenschappen. In de loop van de twintigste eeuw kwam de grote synthese tot stand tussen het darwinisme en de genetica (de ‘wet


3/5/09 2:41:32 PM

  

ten’ van Mendel en later de moleculaire genetica). Recent is dus een nieuwe synthese gevormd tussen kennis over (macro-)evolutionaire mechanismen en kennis over (micro-)evolutionaire ontwikkelingstrajecten, waarin in het bijzonder de embryologie en de systeembiologie een plaats hebben. Evolutionaire ontwikkelingsbiologie heeft de ambitie een ‘reconstructie’ te maken van het fenotype op basis van de kennis van het genotype (de zygote). Dit lukt slechts door de opname van een enorm groot aantal variabelen in de modellen (theoretische netwerken) en dus de toepassing van computertechnologie. Het veronderstelt ook dat kennis wordt genomen van principes over zelforganisatie, toeval, strange attractors en dergelijke, die bekend zijn geworden uit de chaostheorie (zie bijlage). In deze benadering wordt de kennis over de eigenschappen van genen niet meer opgevat als de ‘heilige graal’. Evolutionaire ontwikkelingsbiologie betreft dus een discipline die de op populaties gerichte evolutiebiologie, inclusief de (moleculaire) genetica, de op de ontwikkeling van het individuele organisme georiënteerde embryologie en in haar kielzog de systeembiologie, met elkaar integreert. De bijdrage van Mary Jane West-Eberhard Het paradoxale van de ‘storingsgevoeligheid’ van biologische systemen is dat zij niet alleen risico’s met zich meebrengt, maar dat zij ook de voorwaarde is voor de ontwikkeling en zelfs de evolutie van dat systeem. Alleen door de vatbaarheid voor verstoringen kunnen systemen zich aanpassen aan veranderingen in hun omgeving, aan hun eigen biotische ontwikkeling of aan mutaties in of rondom hun genoom. Doordat ze fenotypische plasticiteit tentoonspreiden, ontstaat er variëteit in populaties, is er selectie mogelijk én kunnen er later genetische modificaties plaatsvinden. De als ‘positief’ te waarderen (ad)aptaties hangen zo beschouwd geheel en al samen met de als ‘negatief’ te waarderen ziekten of stoornissen. Aan beide is een verstoring voorafgegaan, wellicht een verstoring in een systeem waar de ene keer een (ad)aptatie en de andere keer een stoornis uit is ontstaan. Maar aan de determinanten van de verstoring is op voorhand niet te zeggen of deze positieve of negatieve gevolgen zullen hebben. Anders gezegd, feno


3/5/09 2:41:32 PM

         

typische plasticiteit veronderstelt gevoeligheid voor verstoringen, waarbij de mechanismen die als gevolg daarvan (ontogenetische) (ad)aptatie mogelijk maken tevens gerelateerd kunnen zijn aan ziekten of stoornissen. Hoe dit precies in zijn werk gaat, en hoe systemen in staat zijn adaptaties te bevorderen en ziekten of stoornissen te onderdrukken, te compenseren of zichzelf zelfs daarvan te herstellen, is een opgave voor empirisch onderzoek. West-Eberhard (, ) is in extenso ingegaan op de rol voor de evolutie van de ontwikkeling en de plasticiteit. Zij heeft de veelzijdigheid daarvan in kaart gebracht, is op zoek gegaan naar de bij de ontwikkelingsplasticiteit betrokken mechanismen, en heeft nadrukkelijk gewezen op de preponderante rol van invloed van de omgeving van het organisme ten opzichte van de ‘genetische factor’. Ook al is er bij West-Eberhard geen referentie naar het werk van Bunge te vinden, men kan veel in haar denkwijze en redeneringen herkennen dat daar bijna naadloos op aansluit. In het bijzonder betreft dit de systeembenadering zoals beide auteurs hanteren. Beiden spreken van biologische systemen, leggen de nadruk op het verschil tussen de eigenschappen van de componenten daarvan en die van het systeem zelf (emergentie), maken duidelijk dat systeem en structuur niet identiek zijn, zijn geïnteresseerd in mechanismen (hoe werkt het systeem, de pathways), én definiëren, ieder op hun manier, de omgeving en de relaties tussen de elementen van de omgeving en componenten van het systeem als facetten van het systeem zelf. West-Eberhard vertrekt in haar analyse vanuit het fenotype (opgevat als een systeem), gaat na welke mechanismen plasticiteit van het fenotype mogelijk maken (of tegengaan) en onderzoekt in dat verband welke rol genen en items in de omgeving daarbij spelen. Zij stelt: ‘Without developmental plasticity, the bare genes and the impositions of the environment would have no effect and no importance for evolution’ (West-Eberhard, , p. ). Genetisch determinisme of genetisch reductionisme wijst ze af. Vanuit zulke benaderingen is het onmogelijk de resultaten van evolutionaire processen te kunnen verklaren. Zij levert kritiek op het primaat van de genetica in de biologie. Ontwikkeling is het product van genen én omgeving, niet van genen in een omgeving (waarbij de omgeving wordt opgevat als een soort medium). Probleem met de 


3/5/09 2:41:32 PM

  

louter genetische benadering is en blijft dat ook als endofenotypen in het vizier komen, het ‘genetisch determinisme’ blijft bestaan. In het concept endofenotype wordt de omgeving louter als ‘stoorzender’ opgevat; het gaat voorbij aan het ontwikkelingsbiologische perspectief (zie ook § .). Ontwikkeling moet juist een prominente plaats innemen in elke discussie die betrekking heeft op de rol van genen. Tenslotte gaat het niet alleen om de kenmerken van genen, maar ook om de mate waarin en de wijze waarop ze tot expressie worden gebracht, in het bijzonder de timing ervan. Vaak worden genetische en omgevingsinvloeden opgevat als ‘gelijkwaardig’, maar voor de loop van het evolutionaire proces hoeft dat niet in te houden dat beide typen altijd even sterk van invloed zijn. West-Eberhard (ibid., p. ) levert een sterk argument voor het mogelijk grotere belang van omgevingsinvloeden: ‘An environmental factor can affect numerous individuals at once, whereas a mutation initially can affect only one.’ Genetische mutaties kunnen relevante en duurzame effecten teweegbrengen, maar de invloed van fysisch-chemische, biologische en sociale en (bij mensen) culturele gebeurtenissen is mogelijk veel sterker voor de richting van een evolutionaire ontwikkeling. Waarschijnlijk geldt hetzelfde voor de ontogenetische ontwikkeling. . Evolutie, ziekte en psychopathologie Het is verleidelijk om mensen en menselijk gedrag te vergelijken met (nog) levende diersoorten die in evolutionair opzicht veel verwantschap met ons hebben (in het bijzonder de chimpansees). De Nederlandse etholoog Frans de Waal (, , ) heeft er in diverse publicaties werk van gemaakt om vooral de overeenkomsten tussen mensen en chimpansees of bonobo’s voor het voetlicht te brengen. Voor leken is daaruit een beeld ontstaan alsof de mens vooral veel weg heeft van een aangeklede en gecultiveerde mensaap. Klopt dit beeld? Als we zouden kijken naar de samenstelling van het  dan zijn er zeer opmerkelijke overeenkomsten tussen mensen en chimpansees, ofschoon deze er ook zijn met andere diersoorten waarmee we niet zo snel vergeleken (willen) worden. Maar het  is slechts een onderdeel van een cel (biosysteem) en de kenmerken ervan voorspellen matig welke emergente 


3/5/09 2:41:32 PM

         

eigenschappen een organisme kan of zal ontwikkelen en welke ontwikkelingsprocessen daarmee gemoeid zijn. Ook allerlei uiterlijke gedragingen van mensen, zoals de tentoonspreiding van dominant gedrag, komen in veel opzichten met die van chimpansees overeen. Maar oppervlakkige, uiterlijke overeenkomsten, kunnen niet verhullen dat een chimpansee in vergelijking met mensen heel veel niet kan of doet en zeker niet zonder de hulp van mensen. Hier komt bij dat de gedragsmatige overeenkomsten (zoals in sociale gebeurtenissen) door sterk verschillend georganiseerde hersenen worden voortgebracht (zie Striedter hierboven). Relatie tussen psychiatrie en evolutionaire biologie Het is ook verleidelijk om, wanneer ziekten of psychische stoornissen vaak voorkomen, ervan uit te gaan dat dit ‘niet toevallig’ is, wellicht ‘nut’ heeft, en er mogelijk een evolutionaire verklaring voor is te vinden. Met dit soort kwesties houdt de evolutionaire psychiatrie zich bezig. De integratie van evolutionaire biologie en psychiatrie is echter om diverse redenen problematisch. De belangrijkste is wellicht dat de psychiatrie een medische discipline is, gericht op het diagnosticeren en behandelen van psychische stoornissen. De evolutionaire biologie probeert daarentegen uit te zoeken hoe biosystemen zich in de afgelopen , miljard jaar hebben geëvolueerd. Evolutionaire biologen gaan na hoe de kenmerken van systemen in de loop van de tijd veranderen, in het bijzonder in interactie met gebeurtenissen in hun natuurlijke omgeving. De kenmerken van organismen hebben betrekking op specifieke functies en zijn aan elkaar gerelateerd (ze spelen een specifieke rol voor iets anders) en hebben in een gegeven omgeving een specifieke biologische waarde. Maar in de evolutie staat niets vast: functies, rollen en omgevingen, en daarmee uitspraken over de biologische waarde van bepaalde kenmerken, veranderen in de loop van de tijd. Voor de ziekteleer zijn deze veranderingen, vanwege de tijdschaal waarmee we in de dagelijkse praktijk te maken hebben, minder relevant. De kennis over de evolutie van allerlei kenmerken is niet direct nodig om in het heden te kunnen beoordelen wat normaal of gezond is, hoe een systeem ‘behoort’ te functioneren en zich behoort te ontwikkelen. En dat is nu juist de kennis die relevant is voor een medische discipline als de psychiatrie. De 


3/5/09 2:41:32 PM

  

tijdschaal waarmee de psychiatrie te maken heeft (de maximale levensduur van hun patiënten) is, in vergelijking met die van de evolutie, zodanig kort, dat het onwaarschijnlijk is dat evolutionaire veranderingen, vanuit het perspectief van de beroepsuitoefening, ten onrechte worden genegeerd. Zo geformuleerd is er niet direct een raakvlak. Hier kan tegen in worden gebracht dat de kennis over (de evolutie van) functies ook een normatieve betekenis heeft. Uit het feit dat bepaalde functies geëvolueerd zijn, kunnen we afleiden dat ze een zekere biowaarde vertegenwoordigen (althans in de omstandigheden waarin ze zijn geëvolueerd) en dat de optimale realisatie daarvan mogelijk verband houdt met gezondheid. Maar er is meer. Het belang van de evolutionaire biologie voor de psychiatrie is dat zij concepten en feitelijke kennis aandraagt over de herkomst van de moderne mens en de evolutionaire achtergrond van diens eigenschappen. Samen met de ontwikkelingsbiologie vormt de evolutionaire biologie een kader waarbinnen we nader onderzoek kunnen doen naar de actuele kenmerken en het huidige functioneren van individuele mensen. De evolutionaire biologie stelt echter geen normen over hoe mensen zouden moeten functioneren, en doet dus geen uitspraken over wat wel en niet normaal en wie wel of niet ziek is. Op zijn best kan ze verklaren waarom mensen de kenmerken hebben die ze hebben en waarmee ze zich onderscheiden van andere dieren, alsook volgens welk evolutionair traject deze kenmerken tot stand zijn gekomen. De evolutionaire biologie kan mogelijk ook een sterke bijdrage leveren aan de verklaring van bepaalde (inherente of structurele) kwetsbaarheden van actueel levende mensen (rekening houdend met hun actuele levensomstandigheden). Denk hierbij aan bepaalde ‘compromissen’ of ‘trade-offs’ die in de loop van de evolutie tussen bepaalde systeemkenmerken zijn ontstaan. Zij levert evenwel een zwakke bijdrage aan de verklaring van het actuele bestaan van ziekten. De evolutionaire biologie kan in beginsel verklaren hoe het komt dat soorten zijn uitgestorven, of waardoor er verschillen zijn tussen individuen van een bepaalde soort, en zij levert de concepten om deze verschillen uit te drukken in termen als (ad)aptatie, fitness (of adaptedness) en (verminderde) biologische waarde. Dat door ziekte, gegeven de externe omstandigheden in een bepaalde 


3/5/09 2:41:33 PM

         

periode, de biologische waarde van een individu vermindert, is ook voor evolutionaire biologen zonneklaar. Het optreden van ziekten heeft in de evolutie een preponderante rol gespeeld waardoor soorten zijn gedecimeerd of zelfs uitgestorven. Maar dat betekent niet dat vanuit de evolutionaire biologie ook kan worden verklaard waarom bepaalde ziekten bestaan, laat staan dat zo’n verklaring volgens dezelfde lijn verloopt als hoe men kan verklaren waarom mensen deze organen met deze rollen en functies hebben. Anders gezegd, de vraag naar de rol die ziekten gespeeld kunnen hebben in de evolutie (in het bijzonder het uitsterven van soorten), staat los van de vraag of er iets zinnigs kan worden gezegd over de evolutie van ziekten. We kunnen als werkhypothese formuleren dat het ‘ongewenste’ neveneffect van de menselijke evolutie die van ziekten en stoornissen is, waaronder stoornissen met betrekking tot de hersenen. Maar hiermee is nog niets gezegd over een eventuele verhoogde kans op een specifieke aandoening. Het is ook de vraag of zulke uitspraken mogelijk zijn buiten de context van een concrete situatie waarmee een organisme te maken heeft, en die de kans op het optreden van verstoringen kan vergroten of omgekeerd. Verklaringen voor de eventuele verhoogde kwetsbaarheid van (groepen van) individuen kunnen we vinden in theorieën over de evolutie van het genoom, epigenetische programmeringen als gevolg van omgevingsinvloeden, toevallige factoren als (epi)mutaties, et cetera. Geen selectie vóór ziekten of pathologische kenmerken Het is genoegzaam bekend dat in een evolutionair proces bij individuen veranderingen kunnen ontstaan die schadelijke en duurzame effecten kunnen hebben op het nageslacht. Belangrijke voorbeelden betreffen de erfelijke aandoeningen die betrekking hebben op afwijkingen in een gen of chromosoom. Deze aandoeningen zijn evenwel niet op te vatten als het resultaat van natuurlijke selectie. Het tegendeel is eerder het geval: ondanks de natuurlijke selectie kunnen zulke aandoeningen worden overgedragen. Wanneer de partnerkeuze vooral of uitsluitend plaatsvindt binnen een gemeenschap waarin de erfelijke aandoening veel voorkomt, is het in beginsel mogelijk dat zo’n aandoening op termijn zelfs vaker optreedt. Toch is de prevalentie van deze erfelijke aandoeningen 


3/5/09 2:41:33 PM

  

heel gering in vergelijking met ziekten die worden aangeduid als ‘complex’ (multifactoriële determinatie). Veel theoretici over de evolutie van psychopathologie vragen zich af hoe het mogelijk is dat ondanks de natural selection’s finetuned editing function (Feygin e.a., ) psychopathologie kan blijven bestaan, waarmee ze er impliciet van uitgaan dat psychische stoornissen erfelijke aandoeningen zijn. Darwin (, p. ) was er duidelijk over dat selectie vóór een ziekte volgens hem was uitgesloten: ‘Natural selection will never produce in a being anything injurious to itself, for natural selection acts solely by and for the good for each. (…) Natural selection tends only to make each organic being as perfect as, or slightly more perfect than, the other inhabitants of the same country with which it has to struggle for existence.’ Mutatis mutandis is in de evolutie ook geen selectie voor psychische stoornissen opgetreden. Ernstige psychische stoornissen leveren geen voordeel op (kortere levensduur; minder nageslacht). Daaruit kunnen we de conclusie trekken dat bezien vanuit het perspectief van selectie psychische stoornissen heel weinig zouden moeten voorkomen. Een van de grootste problemen voor evolutionaire psychiaters is dus een verklaring te geven voor het voortbestaan van psychische aandoeningen. Zo wordt tegenwoordig, ondanks een geringere vruchtbaarheid, ongeveer  procent van de bevolking als schizofreen gediagnosticeerd. Het is noodzakelijk voor deze relatief hoge prevalentie andere (dan evolutionaire) verklaringen te zoeken. Ook nuttige compensaties voor andere aandoeningen zijn heel zeldzaam en bovendien vaak aan specifieke contexten gebonden. Een veel genoemd voorbeeld betreft sikkelcelziekte waarbij heterozygote dragers van een afwijkend gen beschermd zijn tegen besmetting door de malariamuskiet. Deze genetische constitutie is gedurende de slavernij overgebracht naar onder andere de Verenigde Staten, en komt nu als gevolg van uitwisseling van genen ook meer dan gemiddeld (ten opzichte van hun voorouders in de landen van herkomst) voor onder blanken. Het voordeel van de bescherming tegen malaria is in die regio niet meer relevant. 


3/5/09 2:41:33 PM

         

Er is, kortom, geen theoretische noodzaak om, als ziekten optreden, te zoeken naar het ‘evolutionaire nut’ ervan. Ziekte is zelden (of misschien wel nooit) ‘nuttig’ en het betreft geen geselecteerde eigenschappen. We moeten daarom sceptisch staan tegenover de mogelijkheid om een ‘darwiniaanse’ verklaring te geven voor het ontstaan en de prevalentie van concrete psychische stoornissen. Het idee dat áls ‘klinische’ fenotypen bestaan, er ook een ‘positieve selectie’ aan ten grondslag ‘moet’ liggen, is niet houdbaar. . Evolutionaire psychiatrie Het is opmerkelijk dat in conventionele evolutietheorieën de aandacht voor ziekten of stoornissen nauwelijks een rol speelt. Die geringe aandacht is een gemis, omdat daardoor de zoektocht naar de evolutie van mechanismen voor afweer, herstel of compensatie (bijvoorbeeld in geval van schade, mutaties of druk vanuit de omgeving) minder nadrukkelijk op de agenda van onderzoekers is komen te staan. En een onbedoeld gevolg is mogelijk dat er zoveel ruimte is ontstaan voor ongefundeerde speculaties en voor theoretici die onvoldoende kennis hebben van de evolutionaire theorievorming. Er ligt geenszins een ‘verbod’ op het nadenken over de evolutionaire achtergrond van het bestaan van allerlei verschijnselen, waaronder functies of ziekten. Integendeel zelfs. Maar er moet wel kritisch gekeken worden naar de vragen die in dat kader worden gesteld, omdat in de formulering daarvan al duidelijk kan zijn dat er van onhoudbare aannames wordt uitgegaan. In plaats van de suggestie dat ziekten mogelijk een ‘nog niet bekende, nuttige functie’ vervullen zodat ‘voor’ de biologische waarde ervan is geselecteerd, is het verstandiger te zoeken naar verklaringen waarin het optreden van ziekten of disfuncties wordt opgevat als een mogelijk (ongewenst, maar niet geselecteerd) ‘bijproduct’ van een evolutionaire innovatie. Invloed vanuit de evolutionaire psychologie Evolutionaire psychiaters (zoals Stevens & Price, ; zie ook Brüne & Ribbert, ; Fábrega, ; Brüne e.a., ) baseren hun theorieën veelvuldig op uitspraken van evolutionaire psycho


3/5/09 2:41:33 PM

  

logen (zie § .). Deze maken vaak de fout het bestaan van psychische functies evolutionair te verklaren door de rol te benadrukken die deze functies vervullen voor iets anders (iets nuttigs, het bereiken van een doel). In de evolutie ontwikkelt zich echter niets ‘om te’ (in order to). We kunnen evenwel alleen achteraf zeggen dat het geheugen de functie heeft beter met de toekomst om te gaan, of dat het bewustzijn ertoe bijdraagt dat we onze gevoelens beter kunnen beheersen. In plaats van ‘om te’ is het dus beter te spreken in termen van ‘die bijdragen tot’, ‘waarmee beter’, ‘met als gevolg dat’, waarbij na ‘tot’, ‘beter’ of ‘dat’ concrete zaken benoemd moeten worden ten opzichte van iets anders. Sommige evolutionair psychiaters stellen dat stoornissen de ongewenste, uiterste varianten of consequenties zijn van geëvolueerde functies, opgevat als adaptaties. Of bepaalde kenmerken mogen worden opgevat als een adaptatie moet echter eerst nog bewezen worden (wat in het algemeen heel lastig is; zie ook § ., waarin sprake is van criteria waaraan moet worden voldaan om van een adaptatie te mogen spreken). Maar al te vaak wordt vergeten dat het optreden van maladaptaties (waaronder een verhoogde kans op het optreden van een psychische stoornis) theoretisch onhoudbaar is (zie ook § .). Andere problemen hebben te maken met de veronderstelling dat de ‘producten’ van de menselijke evolutie gerelateerd kunnen worden aan de kenmerken van een specifieke periode (zoals de steentijd) en/of de suggestie dat de mens het best geadapteerd is voor de (inmiddels veranderde) leefomstandigheden van die periode. Hiermee wordt zoiets typisch menselijks als de totstandkoming van en de voortdurende aanpassing aan culturele omstandigheden genegeerd. Slechts omdat evolutionair psychologen en psychiaters ervan uitgaan dat de kenmerken van psychische functies in het  zijn ‘geprogrammeerd’ en in typische ‘modules’ in het brein verankerd zijn (zie ook § .), kan zo’n opvatting worden gehandhaafd, en kan de steentijd worden afgeschilderd als de voor de mens ‘ideale’ leefomstandigheden en aan de mens een stone age mind (Barkow e.a., ) worden toegeschreven. De menselijke evolutie beperkt zich overigens niet tot biotische innovaties. Bij mensen neemt de culturele evolutie (en de interactie daarvan met de biologische) een belangrijke plaats in. Het is alleen 


3/5/09 2:41:33 PM

         

om die reden al feitelijk onjuist om te denken dat de evolutie van mensen ergens (bijvoorbeeld vanaf het neolithicum) is gestopt. Het is aannemelijk dat er zich in de afgelopen . tot . jaar weinig genetische veranderingen hebben voorgedaan, maar het is ook aannemelijk dat deze mede door culturele selectie wel degelijk hebben plaatsgevonden. Zo bezien is de moderne mens allengs het product van co-evolutionaire processen waarin naast de natuurlijke ook de sociale en culturele omgeving van invloed is op welke varianten wel en niet een grotere kans op overleving en reproductie hebben. Het idee dat de mens is ‘ontworpen’ voor de overleving in de steentijd is niet alleen theoretisch ondeugdelijk, maar is duizenden jaren later genoegzaam weerlegd. Mensen zijn tot nog toe succesvol geweest in hun overlevingsstrijd en reproductie in wisselende omstandigheden, en vertonen gedragingen die bij elkaar genomen nog maar weinig gelijkenis vertonen met die in het neolithicum. We mogen eisen dat evolutionair psychologische of psychiatrische hypothesen niet in tegenspraak zijn met de body of knowledge, in het bijzonder met betrekking tot de (diverse disciplines van de) evolutionaire biologie, ontwikkelingsbiologie en systeembiologie, plus aanpalende disciplines zoals de ecologie, geologie, paleontologie, archeologie en uiteraard de neurowetenschappen. Naast overeenstemming met beschikbare feitelijke kennis dienen evolutionair psychologen en psychiaters zich te houden aan de in de wetenschap gangbare methodologische principes voor het leveren van bewijs. Evolutionaire psychologen en psychiaters worden vaak bekritiseerd vanwege de eenzijdige manier waarop evolutionaire verklaringen voor specifieke kenmerken worden gegeven. Ze interpreteren de theorie van Darwin als een ‘theorie over adaptatie’. Beter is het deze aan te duiden als een theorie over natuurlijke selectie met adaptatie als mogelijk resultaat. Men ziet verder al te makkelijk over het hoofd dat selectieprocessen niet op individuele trekken, maar op organismen (dat wil zeggen, systemen) betrekking hebben. Adaptaties hebben daardoor vaak te maken met trade-offs tussen functies die elkaar in de weg kunnen zitten. Als organismen de selectie-eenheid vormen, moet de aandacht zich daarom veeleer richten op de mate waarin en de wijze waarop er sprake is van functionele integratie. 


3/5/09 2:41:33 PM

  

Zo bezien is het ook onjuist om de mens op te vatten als een ‘rationeel ontwerp’, waarin alle eigenaardigheden wel ‘een functie’ zullen hebben en waarbij het wat betreft psychische kenmerken de taak van evolutionair psychologen of psychiaters is om hierin klaarheid te scheppen. In de eerste plaats is er helemaal geen sprake van enig ontwerp (of van een ontwerper); ook de ‘kracht’ van de natuurlijke selectie strekt zich niet uit tot het genereren van ontwerpen. In de tweede plaats wordt al te gemakkelijk over het hoofd gezien dat ook ingenieurs in hun ontwerpen functies tegen elkaar af moeten wegen en rekening moeten houden met allerlei restricties die van invloed zijn op de kenmerken van het eindproduct. Drie opties In het geval een bepaalde stoornis al heel lang voorkomt, en men de evolutionaire achtergrond ervan wil onderzoeken, staan ten minste de volgende drie opties open: . De stoornis heeft betrekking op een evolutionair voordeel (het paradigma van de darwiniaanse geneeskunde) | Het optreden van angstreacties (Hofer, ) of depressieve gevoelens (Nesse, ) wordt zo verklaard, maar verschillende auteurs zijn verder gegaan en hebben ook het optreden van psychische stoornissen in verband gebracht met evolutionaire voordelen (zie Stevens & Price, ). Vragen hierbij zijn wat er ‘adaptief’ is, of is geweest, aan kenmerken die we nu aanduiden als een ernstige psychische stoornis, welke voordelen in termen van overleving en reproductie ermee gemoeid zijn of waren, en (wellicht wel de belangrijkste vraag die andere overbodig maakt) of er überhaupt selectie ‘voor’ stoornissen kan plaatsvinden. Deze optie moeten we dus verwerpen. . De stoornis heeft betrekking op een ongewenst bijproduct van een evolutionair voordeel | Veelbesproken is de hypothese van Crow (, ) over het ontstaan van psychose (schizofrenie) als ‘de prijs’ die de mensheid heeft moeten betalen voor de evolutie van de taalfunctie. In beginsel is het optreden van een balans tussen een (evident) voordeel en een (beperkt) nadeel in evolutionaire processen niet ongewoon. Als biosystemen complexer worden gaat dat bijvoorbeeld gepaard met een hogere functi


3/5/09 2:41:34 PM

         

onaliteit, maar zij kan deze systemen tegelijk kwetsbaarder maken voor specifieke verstoringen (zie ook § ., § . en de bijlage). Vogels hebben met hun vleugels een enorm voordeel in hun bewegingsvrijheid, maar zij hebben daarvoor wel hun voorpoten moeten ‘inleveren’, en zijn daardoor voor bepaalde manipulaties vooral van de snavel afhankelijk. Dus hypothesen als die van Crow zijn niet bij voorbaat onzinnig. De vraag is natuurlijk wel of er voldoende empirische steun aanwezig is, of de hypothese is verankerd in een theoretisch kader en kan worden getest. Nota bene: het komt voor dat genen betrokken zijn bij de balans tussen twee – antagonistische – processen. Zo spelen de van het pINKa-gen afgeleide eiwitten een centrale rol in de verdediging van het organisme tegen kanker. Door alternative splicing worden twee verschillende eiwitten gevormd. Deze zijn van invloed op de twee belangrijkste systemen die bepalen of een cel wel of niet wordt gedeeld. Een van deze varianten neemt echter toe met de leeftijd, met als ‘gewenste uitkomst’ dat celdeling (en eventueel kanker) wordt voorkomen. Maar het heeft als ‘ongewenste nevenwerking’ dat stamcellen in weefsels een zodanig signaal ontvangen dat ze zich niet meer delen. Dit leidt tot veroudering. De conclusie is dus dat de rem op ongewenste celdeling veroudering in de hand kan werken (Molofsky e.a., ). . De stoornis moet worden opgevat als een evolutionaire aberratie – bijvoorbeeld een ongewenste mutatie – die zich desondanks heeft verspreid en gehandhaafd | Dit zou kunnen gelden voor aandoeningen die pas na de geslachtsrijpe leeftijd manifest worden en in zoverre geen invloed hebben op de omvang en de overlevingskans van het nageslacht. Zo zou men de ziekte van Alzheimer, in het geval daarbij genetische verschillen een rol spelen, kunnen duiden als een evolutionaire aberratie. Het nut van evolutionaire ontwikkelingsbiologie voor de studie naar psychopathologie Mijns inziens vormt de evolutionaire ontwikkelingsbiologie een goed uitgangspunt voor de evolutionaire benadering van psychopathologie. Deze discipline kan mijns inziens ‘omgaan’ met het gegeven dat de zoektocht naar kwetsbaarheidsverhogende genen 


3/5/09 2:41:34 PM

  

voor de psychiatrie nog niet veel heeft opgeleverd. Zij verlegt namelijk het accent naar de genexpressie en naar dynamische genetische netwerken en biedt in potentie een beter kader om na te denken over endofenotypen. Wanneer we op zoek zijn naar een theorie over het ontstaan van psychische stoornissen en toenadering zoeken tot evolutionaire en ontwikkelingsbiologie, is het vereist te vertrekken vanuit het zich ontwikkelende biosysteem en niet vanuit genen of omgevingsinvloeden, hoe belangrijk hun rol ook is. Tevens dient zo’n theorie te vertrekken vanuit de aanname dat fenotypische variatie de norm is. Het is vervolgens in het bijzonder de opgave verklaringen te vinden voor het optreden van verschillen (tussen typische en atypische ontwikkelingstrajecten), wat overigens geenszins uitsluit dat de aandacht zich ook richt op overeenkomsten (en wetmatige patronen daarvan). De evolutionaire ontwikkelingsbiologie heeft de rol van de omgeving niettemin sterk naar voren gehaald. We kunnen hypothetiseren dat als een psychische stoornis vaak voorkomt, het heel waarschijnlijk is dat daarvoor een of meer omgevingsfactoren doorslaggevend zijn geweest, in het bijzonder als de prevalentie en incidentie van de aandoening niet constant zijn en er opmerkelijke groepsverschillen bestaan. De relevantie van de theorie van WestEberhard zit hem onder andere in de beklemtoning van de environmental modifications met betrekking tot de (normale) ontwikkeling en evolutie. Anders gezegd, een theorie die wat betreft de systeemwerking, ontwikkeling en evolutie de rol van de omgeving weglaat, of ‘degradeert’ tot een soort ‘medium’, schiet tekort. De door items in de omgeving geïnduceerde fenotypen kunnen, aldus West-Eberhard, generaties lang blijven bestaan, zelfs als ze nadelig zijn. Dat komt omdat ze volgens haar niet onverwijld door selectie verwijderd kunnen worden (West-Eberhard, , p. ). Dit maakt het voor onderzoekers, die louter gericht zijn op actuele processen van beïnvloeding, moeilijk, zo niet onmogelijk, om inzicht te krijgen in de achtergronden van de gegevens die zij verzamelen over epidemiologische gebeurtenissen en toestanden. De ‘factoren’ van de ongunstige ontwikkeling hoeven namelijk allang niet meer werkzaam te zijn. 


3/5/09 2:41:34 PM

         

. Conclusies en slotopmerkingen Wat is de meerwaarde van de evolutionaire benadering van psychopathologie? Dat biosystemen een evolutionaire achtergrond hebben is duidelijk en geldt mutatis mutandis ook voor de processen die in deze systemen optreden. Maar geldt dit ook voor stoornissen, was de vraag die in deze paragraaf centraal stond. Als we even afzien van de manier waarop evolutionair psychiaters deze vraag hebben beantwoord, luidt het antwoord ‘ja’, omdat het logisch voortvloeit uit het voorafgaande. Maar let op: een evolutionaire achtergrond zegt nog niets over ‘oorzaken’ of over evolutionaire mechanismen die zouden hebben geleid tot stoornissen. De kwestie is niet dát psychische stoornissen een evolutionaire achtergrond hebben, maar hoe je die achtergrond definieert, hoe je filosofisch de ‘evolutionaire benadering’ met ‘psychiatrie’ in verband brengt én hoe je je onderzoek opzet. Het evolutionaire gezichtspunt is heel belangrijk, maar levert vooralsnog voor ons onderwerp vooral moeilijk beantwoordbare vragen op. Juist gezien die moeilijkheid is het efficiënt dat de juiste vragen worden gesteld. Dit vereist criteria waarmee we de kwaliteit van een vraag op waarde kunnen schatten. Heel algemeen geformuleerde werkhypothesen, bijvoorbeeld dat de toegenomen complexiteit van de menselijke hersenen een groter aantal aangrijpingspunten voor verstoringen voorspelt en/of gepaard gaat met een verhoogde kwetsbaarheid, en daarmee een groter risico bergt op het ontstaan van een psychische stoornis, zijn daarmee mogelijk op dit moment het maximaal haalbare. We mogen verder aan evolutionair-psychiatrische theorieën de eis stellen dat ze in hun hypothesen en theorieën voldoende recht doen aan de rol van ontwikkelingsprocessen in het evolutionaire proces. Niet onbelangrijk is ook de notie dat natuurlijke selectieprocessen betrekking hebben op de selectie ‘van’ entiteiten, te weten materiële eenheden (op verschillende niveaus van het biosysteem), en niet op de selectie ‘voor’ eigenschappen van onderdelen daarvan. Dit betekent niet dat voor de beschrijving en analyse van evolutionaire processen het onbelangrijk is om zich te focussen op specifieke eigenschappen, maar de natuurlijke selectie staat daar zelf ‘blind’ tegenover. 


3/5/09 2:41:34 PM

  

Verder is het van groot belang in de theorievorming over de achtergronden van psychopathologie en niet over de evolutionaire oorzaken daarvan te spreken. ‘Since the past does not act on the present, all phylogenetic constraints must be developmental constraints’ (Mahner & Bunge, , p. ). Met andere woorden, het is slechts mogelijk te spreken over de evolutionaire determinatie van ontwikkelingsprocessen. Zo bezien is het zoeken naar ‘ultieme oorzaken’ van concrete ontwikkelingsprocessen en het eventueel ontstaan van stoornissen daarin betekenisloos. En omdat de processen en kenmerken van een concreet biosysteem niet alleen het resultaat zijn van een evolutionair, maar ook van een ontwikkelingsproces, geldt dat een evolutionaire verklaring slechts een deelverklaring kan zijn. De rol van genen De zoektocht naar de genetische achtergronden van psychische stoornissen heeft tot nog toe bitter weinig opgeleverd – zeker geen verklaringen over de mechanismen die daarbij betrokken zouden zijn. Voor zover genen een rol lijken te spelen, zijn het waarschijnlijk heel veel genen en zijn hun afzonderlijke effecten slechts heel klein. Dit doet vermoeden dat er ook andere dan strikt ‘genetische oorzaken’ betrokken zijn bij het ontstaan van psychische stoornissen. Bijvoorbeeld door invloeden vanuit de omgeving geïnduceerde epigenetische mutaties, die ontstaan in de loop van de ontogenese en zo leiden tot fenotypische afwijkingen. Ik sluit mij aan bij Keller en Miller (, zie § .): het ontstaan van gedrag is heel complex omdat er zoveel subsystemen en beïnvloedingen bij betrokken zijn. In die context kunnen talrijke minieme afwijkingen (vanaf het begin alsook in de loop van de ontogenese) bij elkaar genomen (na jaren) bijdragen tot grote afwijkingen (in hersenprocessen), met een psychische stoornis als een (naar verhouding) veelvoorkomend resultaat. De relativering van de aandacht voor de rol van het gen ten opzichte van de benadrukking van de aandacht voor de epigenetische processen is van groot belang voor het debat over de mogelijkheden om evolutionair onderzoek vruchtbaar te maken voor de psychiatrie. Zij impliceert niet dat de zoektocht naar genetische determinanten van ziekten of psychische stoornissen niet vruchtbaar 


3/5/09 2:41:34 PM

         

kan zijn. Het is voldoende aangetoond dat genetische afwijkingen (eventueel onder specifieke omstandigheden) het risico op aandoeningen aanzienlijk kunnen vergroten, soms zelfs tot  procent. Maar het is vooralsnog een illusie gebleken om te denken dat aan de hand van een ‘-kaart’ concrete en betrouwbare voorspelingen kunnen worden gedaan over de ontwikkeling van psychopathologie. Zoiets is in strijd met de idee dat we de kenmerken van systemen nooit, en zeker niet in de volle breedte, kunnen afleiden uit de eigenschappen van hun onderdelen. Evolutionair ontwikkelingsbiologen onderschatten zeker niet het belang van (de studie naar) genen als determinanten van karakteristieke ontwikkelingsprocessen. Vooral het experimentele onderzoek heeft hier betrekking op (Carroll, ). Maar het onderzoek is er uiteindelijk op gericht niet alleen kennis te vergaren over genen en genetische mechanismen, maar vooral ook kennis over de emergente gebeurtenissen die zich in een biosysteem voordoen. De boodschap aan onderzoekers naar psychopathologie die belangstelling hebben voor de evolutionaire achtergronden daarvan, is dat ze er dan ook verstandig aan doen zich te oriënteren op de onderzoeksmethoden en concepten van de evolutionaire ontwikkelingsbiologen. Kennis over wordingsgeschiedenis is onmisbaar Zonder direct in de valkuil te stappen van het zoeken naar en het geven van ‘evolutionaire verklaringen’ voor concrete psychische fenomenen, waaronder stoornissen, maakt het uit als van verschijnselen kan worden achterhaald wat de geschiedenis ervan is. Biosystemen zijn het resultaat van een samenspel van globaal deze drie typen processen: de actuele werkingsmechanismen, ontwikkelingstrajecten en evolutionaire processen. Het achterwege laten van de wordingsgeschiedenis van biosystemen maakt het onmogelijk om hun eigenschappen voldoende te begrijpen. Het verwaarlozen van geschiedenissen werkt bovendien in de hand dat, zoals in het ‘moderne’ onderzoek veelvuldig gebeurt, allerlei ‘factoren’ blind met elkaar worden ‘gecorreleerd’. Wetenschappelijk onderzoek naar psychopathologie moet dus proberen te achterhalen hoe iets ontstaat en werkt en wordt gedetermineerd, in dit geval door ontwikkelingsprocessen en de evolu


3/5/09 2:41:34 PM

  

tionaire achtergronden daarvan te reconstrueren. Het is daarom belangrijk het onderscheid vast te houden tussen () de evolutionair biologische, evolutionair-ontwikkelingsbiologische en systeembiologische achtergronden van de etiologie van psychopathologie, en () de evolutionair biologische, evolutionair-ontwikkelingsbiologische en systeembiologische benadering daarvan. Het eerste heeft betrekking op het beoogde resultaat, het tweede op de lange weg daarnaartoe. Noten  Bunge geeft de voorkeur aan de term ‘feitelijk’ in plaats van ‘empirisch’ omdat hij alle empirische constructen opvat als deel van de verzameling feitelijke constructen. Ervaringen vormen immers slechts een deelverzameling van de veel grotere verzameling van feiten (Bunge, a, p.).  Een hypothese is empirisch plausibel wanneer de meeste data die er betrekking op hebben de hypothese ondersteunen. Een hypothese is theoretisch plausibel wanneer deze consistent is met het overgrote deel van de achtergrondkennis die er betrekking op heeft (Bunge, a).  Het spreekt dus voor zich dat het verrichten van een literatuurstudie nadat het onderzoek al is gestart, of erger nog, nadat het empirische onderzoek en de ‘interpretatie van de data’ al is voltooid, in strijd is met de hier bepleite ‘ethiek’ van goed onderzoek.  Dit voorbeeld heeft slechts betrekking op de anatomische structuur. Nog complexer is verticale integratie wanneer de aandacht is gericht op de functionele, hiërarchische architectuur van het werkende brein (zie Fuster in § .).  Er zijn uiteraard ook andere technieken geschikt; zie bijvoorbeeld Johnston en Edwards () die een poging hebben gewaagd om de simultane en opeenvolgende interacties tussen processen die betrokken zijn bij de ontogenese, ‘in kaart’ te brengen.  Uitdrukkingen als ‘het neurobiologische correlaat’ van ‘neuropsychologische processen’ (zie Morgan & Ricker, ) zijn vaag. De uitdrukking ‘correlaat’ suggereert dat de onderlinge beïnvloedingen van processen die zich op verschillende niveaus afspelen, secundair, irrelevant of mogelijk afwezig zijn. De term ‘correlaat’ laat ruimte voor een achterhaalde dualistische benadering van psychoneurale processen. Om processen op enig niveau te kunnen verklaren, is het altijd nodig om de mechanismische relaties met processen op de aanpalende niveaus bij de analyse te betrekken.




3/5/09 2:41:35 PM

         

 In mijn opvatting maken interacties met items in de omgeving van het organisme daar onlosmakelijk deel van uit.  Dit probleem wordt des te meer zichtbaar als we de geregelde wijziging van diagnostische criteria afzetten tegen de stabiliteit van definities van ziekten in de somatische specialismen van de geneeskunde. Het komt niet voor dat somatische aandoeningen periodiek anders worden gedefinieerd, met als consequentie dat het aantal gevallen van bijvoorbeeld longziekten ineens drastisch omhooggaat of juist naar beneden moet worden bijgesteld.  Zie over de opkomst van causale ziekteconcepten in de e eeuw de studie van Carter ().  Voorbeeld: mensen die onvoldoende bewegen hebben een verhoogd risico op diabetes. Epidemiologen laten daarbij in het midden of de inactiviteit ook de oorzaak is van diabetes.  Door Rothman () en Fox () zijn varianten op deze criteria voorgesteld.  De westerse landen hebben per hoofd van de bevolking de meeste psychiaters en ook het aantal ingeschreven patiënten in psychiatrische klinieken is er het hoogst ten opzichte van niet-westerse, armere landen. Vanzelfsprekend mogen we niet concluderen dat het aantal psychiaters de ‘oorzaak’ is van het aantal mensen dat met een psychisch probleem om hulp vraagt. En de gevolgtrekking van een overheid, dat door te bezuinigen op psychiatrische hulp het aantal patiënten omlaag gebracht kan worden, is eveneens onjuist.  Mogelijk biedt epidemiologisch onderzoek wel meer mogelijkheden om veronderstelde oorzaken uit te sluiten.  Over de vraag of schizofrenie daadwerkelijk afneemt (en of dat überhaupt mogelijk is) bestaat onenigheid. Minder strijd is er over de waarneming dat vooral bij vrouwen, bezien over enkele decennia, het beloop van schizofrenie milder is geworden. Ook gunstiger prevalentiecijfers zijn voor vrouwen gemeld. Waddington en Youssef () stelden bijvoorbeeld vast dat in een plattelandsregio in Ierland tussen  en  niet alleen bijna  procent minder mannen als schizofreen werden geïdentificeerd, maar zelfs  procent minder vrouwen.  Een overzicht van historische teksten van de afgelopen twee millennia over de veranderingen in het denken over melancholie en de totstandkoming van het concept van klinische depressie is samengesteld door Radden ().  We kunnen de term geestelijke volksgezondheid opvatten als een ‘verbaal fossiel’ dat de dominantie van de psychiaters en zenuwartsen in de jaren ‘ tot en met ‘ van de e eeuw in het debat over het psychi-




3/5/09 2:41:35 PM

  

sche welbevinden, het menselijk gedrag én de zedelijkheid in het algemeen nog met zich meedraagt.  Een overzicht van het onderzoek waarin wordt gezocht naar verbanden tussen genen en gedrag is samengesteld door Plomin e.a. (). Een goed overzicht van de menselijke moleculaire genetica is van de hand van Strachan en Read ().  Omdat ik in mijn onderzoeksmatige benadering van een psychische stoornis (zie hoofdstuk  en § .) een combinatie van een neerwaartse en opwaartse strategie bepleit, lijkt deze kritiek van Noble ook op mijn vierstappenmodel betrekking te hebben. De vraagstelling is echter anders: bij mij gaat het erom hoe je disfunctionerende systemen die bij een psychische stoornis in het geding zijn, op het spoor kunt komen. Brenner spreekt erover hoe je die systemen in biologisch opzicht vervolgens onderzoekt.  De term moleculaire ziekte is in  gemunt door Linus Pauling ().  Scepsis over de resultaten van de moleculaire psychiatrie wordt gevoed door de resultaten van de onderzoekers die er zelf nauw bij betrokken zijn. Reviews, zoals in het vaktijdschrift Molecular Psychiatry laten telkens zien dat er tussen genen of kenmerken van het  van bepaalde groepen mensen én psychiatrische symptomen slechts zwakke associaties gevonden worden, die vaak niet gerepliceerd worden, en waarvan de biologische of psychiatrische relevantie moeilijk kan worden hardgemaakt. Onderzoekers roepen op om grootschaliger onderzoek te doen, maar in plaats van dat dit vervolgens leidt tot het wegnemen van onzekerheden, is het omgekeerde vaak het geval.  Zoals in deze studie op diverse plaatsen is betoogd wordt de rol van ‘het gen’ (een concept dat overigens steeds meer vragen oproept, zie Pearson []) overschat: ‘Genes can only specify the properties of the proteins they code for’ (Brenner, , p. ). Het is uitzonderlijk als één gen doorslaggevend is voor een bepaald fenotype; een voorbeeld betreft een gen op chromosoom  dat het type oorsmeer bepaald (Yoshiura e.a., ).  Deze casus is gebaseerd op een eerder door mij geschreven artikel (Van der Stel, ).  Het verband tussen migratie (als risicofactor; i.h.b. van het platteland naar de stad [Messias e.a., ]) en schizofrenie is al jaren bekend, ofschoon de uitkomsten van epidemiologische studies wisselen. Sociale status en in het bijzonder het gegeven of mensen in een egalitaire of hiërarchische samenleving terechtkomen (wat hun plaats daarin is, én hoe ze die percipiëren) zijn factoren, die (mede) bepalen of de eerste dan wel de tweede generatie migranten een verhoogd risico heeft op




3/5/09 2:41:35 PM

         

schizofrenie. Stress kan anatomische veranderingen in de hersenen teweegbrengen (Cantor-Graae & Selten, ). De toegenomen perceptie van sociale ongelijkheid is mogelijk ook een determinant geweest voor de stijging van schizofrenie in de westerse landen vanaf het einde van de e eeuw. Door de toename van sociale competitie, het afbrokkelen van de traditionele sociale samenhang, de secularisatie en de individualisering zijn waarschijnlijk ‘buffers’ tegen stress verdwenen, waardoor mogelijk de kwetsbaarheid voor (onder andere) schizofrenie is toegenomen.  Het gebrek aan belangstelling voor de variatie in de incidentie en prevalentie van schizofrenie houdt verband met het idee dat variatie in epidemiologische data het gevolg is van meetfouten of incidentele afwijkingen van een soort standaard (die dan ook het beste te benaderen is door een meta-analyse toe te passen). Daar staat de opvatting van McGrath () tegenover dat de (tegenstrijdige) data uiterst serieus genomen moeten worden, en het uitgangspunt moeten vormen om als wetenschappelijk model gepresenteerde ‘geloofsopvattingen’ omtrent schizofrenie te ondermijnen. ‘We should ensure that “out-of-data models” become “out-of-date models”. Like old fish, perhaps models beyond their used-by date should emit a foul odour so as to warn scientists of the tainted product at hand’ (ibid, p. ). Een ander probleem dat bij de beoordeling van epidemiologische studies naar schizofrenie meegenomen moet worden, betreft de focus op chronische gevallen. Daardoor wordt de ziekte volgens Messias e.a. () ernstiger voorgespiegeld dan zij in werkelijkheid is.  Onderzoekers die een verbinding willen leggen tussen genen en menselijk gedrag maken veelvuldig gebruik van het begrip heritabiliteit. Het is belangrijk goed voor ogen te houden wat daarmee wordt bedoeld en tot welke misverstanden het kan leiden. Heritabiliteit is een maat voor de proportie van de fenotypische (zichtbare) variatie van een bepaalde eigenschap die voortvloeit uit genetische verschillen tussen individuen, op een bepaalde tijd, bij een specifieke populatie, die leeft in een nauwkeurig omschreven omgeving. Het begrip komt voort uit de landbouw, waar het voor de veredeling van gewassen goede diensten heeft bewezen. Maar voor het onderzoek bij mensen schiet het tekort. Er kunnen (achteraf) uitspraken aan worden ontleend over welomschreven populaties, maar het is niet geschikt om de relatieve rol van genetische en omgevingsvariabelen bij de individuele ontwikkeling te bepalen. Het probleem is dat heritabiliteit geen constante is. In een variabele omgeving kunnen dezelfde clusters genen een lage heritabiliteit laten zien en in een stabiele omgeving het omgekeerde. Om het nog ingewikkelder te maken: een lage heritabiliteit van een bepaald kenmerk




3/5/09 2:41:35 PM

  



 

    

zegt nog niets over de vraag of er wel of niet genetische verschillen zijn tussen individuen. En tot slot voorspelt een hoge heritabiliteit van een kenmerk (bijvoorbeeld vanwege de genetische verwantschap van ouders met hun kinderen) niet dat de individuen genetisch aan elkaar gelijk zijn (zie Jablonka & Lamb, ). Oudere vaders hebben mogelijk ook een voordeel voor hun nageslacht: kinderen van oudere vaders leven langer omdat zij hun kinderen een langere telomeerlengte meegeven. Uit recent in Nederland uitgevoerd onderzoek van Huzen e.a. () blijkt dat de lengte van telomeren bij geboorte voor meer dan  procent wordt bepaald door de telomeerlengte van de ouders én de leeftijd van de vader. Hoe dat komt is nog niet bekend. Zie § . voor een kritische beoordeling van het concept endofenotype. Recent publiceerden twee onderzoeksgroepen (The International Schizophrenia Consortium, ; Stefansson e.a., ) over hun zoektocht naar genetische varianten onder patiënten met schizofrenie. De resultaten ondersteunen het vermoeden van Keller en Miller dat de genetische component in het ontstaan van schizofrenie gerelateerd is aan een groot aantal afwijkende genen. Verder lijken zeldzame deleties en duplicaties in het DNA bij patiënten met schizofrenie vaak voor te komen. Het laatste ondersteunt ook hun vermoeden dat voor zover schizofrenie genetisch bepaald is, dit gerelateerd is aan evolutionair recente mutaties. Door natuurlijke selectie verdwijnen de schadelijke mutaties die de kans op schizofrenie kunnen verhogen, waarschijnlijk snel uit het menselijk genoom (vanwege de verminderde vruchtbaarheid). De genetische component van schizofrenie berust daarmee vooral op een permanente aanvoer van nieuwe (minieme) mutaties in veel verschillende genen. De hoop van genetici dat bij schizofrenie slechts een paar genen in het geding zijn, lijkt aldus geleidelijk te vervliegen. Een epimutatie betreft een stabiele verandering in de wijze waarop een gen tot expressie komt – zij heeft geen invloed op de samenstelling van de basenvolgorde van het . Het epigenotype betreft de moleculaire structuur om het , die zorgt voor een stabiel patroon van genexpressie. Zie verder Belmaker en Agam () over mogelijke ziektemechanismen van depressie. Het betreft de vorming van nieuwe hersencellen op volwassen, geslachtsrijpe leeftijd, dus inclusief de adolescentie. Onderzoekers maken onderscheid tussen stamcellen en het eerste product daarvan, de progenitorcellen, die nog steeds ongedifferentieerd zijn. Stamcellen worden gekenmerkt door zelfvernieuwing en multipotentie. Of progenitorcellen die eigenschappen ook hebben is niet altijd




3/5/09 2:41:35 PM

         

duidelijk. Kempermann (b) stelt voor om beide typen cellen aan te duiden als voorlopercellen.  Plasticiteit van de hersenen heeft betrekking op de structurele en functionele veranderingen die zich in dit orgaan voordoen als resultaat van de hersenactiviteit die met individuele ervaringen gepaard gaat. Johnston () onderscheidt vier typen plasticiteit en eventueel daarmee in verband staande klinische aandoeningen:() adaptive plasticity = plasticiteit die normale ontwikkeling en eventueel noodzakelijk herstel bevordert; () impaired plasticity = deze vorm van plasticiteit gaat gepaard met beperkingen in de cognitieve ontwikkeling; () excessive plasticity = ontwikkeling van niet-functionele of schadelijke hersencircuits (vgl. verslaving); en () plasticity that becomes the brain’s ‘Achilles heal’ = verhoogde kwetsbaarheid als gevolg van plasticiteit.  Verder kan worden gesteld dat neurogenese vooral is aangetoond in fylogenetisch oudere hersengebieden.  Uitgangspunten hierbij zijn de volgende op feiten gebaseerde principes: () de ontwikkeling van de hersenen houdt nooit op, en () voorlopercellen zijn dragers van cellulaire plasticiteit in de hersenen.  De rol van een al dan niet afwijkend gen kan bijvoorbeeld per levensfase verschillen.  In deze paragraaf ligt het accent op ontwikkeling en is de aandacht voor interacties of transacties met items in de omgeving vrij impliciet. Deze reductie vindt hier slechts om redenen van vereenvoudiging plaats. In het op feitelijke ontwikkelingsprocessen gerichte onderzoek dienen de uitgangspunten van het in § . besproken biocultureel coconstructivisme richtinggevend te zijn.  Het Williams-syndroom is een neuro-ontwikkelingsstoornis die verband houdt met het ontbreken van een aantal moleculen op het zevende chromosoom (q.) (zie verder: Karmiloff-Smith, b; Karmiloff-Smith e.a., ).  Niet alle uitspraken in deze paragraaf zijn direct te herleiden tot publicaties van Karmiloff-Smith; diverse uitspraken zijn consequenties die ik zelf trek uitgaande van haar werk. Waar verwarring kan optreden heb ik de bron gemarkeerd.  Een synoniem voor module in dit verband is ‘functioneel subsysteem’. Het concept ‘module’ en de discussie daarover is besproken in hoofdstuk . De term module is relevant waar het gaat om de door onderzoekers veronderstelde aanwezigheid van neuroanatomische circuits met een of meer specifieke functies. Evolutionair psychologen maken vaak gebruik van de term module, en gaan ervan uit dat modules (zoals voor de taalfunctie) adaptaties zijn, genetisch zijn ‘geprogrammeerd’ en in aanleg al bij de geboorte aanwezig zijn. Tegen deze opvatting heeft




3/5/09 2:41:36 PM

  

Karmiloff-Smith zich gekeerd. Dat ik de term module in de context van deze paragraaf gebruik, is omdat dit het beste aansluit bij haar publicaties en bij wat zij wil stellen: ‘modules, als ze er al zijn, en als ze al relatief los van elkaar zijn komen te staan, zijn het resultaat van ontwikkelingsprocessen’.  Thomas () meent dat compensatie een essentieel aspect is van het ontwikkelingsproces, en ten onrechte vaak wordt weggelaten als wetenschappers psychische tekorten of stoornissen proberen te verklaren. Hij stelt: ‘Apparently selective behavioural deficits in developmental disorders are sometimes conveniently explained with reference to the atypical developmental of a single functional module (with the module concerned usually inferred from the selective breakdown of the normal adult cognitive function). Yet developmental disorders are essentially stories about why compensation does or does not take place. Development is characterised by plasticity and interactivity’ (ibid., p. ). En: ‘The difficulty with compensation is that, unless it is clearly specified as a developmental process, we cannot properly evaluate any developmental theory that (quite rightly) seeks to include it.’ (ibid., p. ). Om het optreden van ontwikkelingsstoornissen te begrijpen, is het dus van groot belang om te achterhalen waarom er geen compensatie heeft plaatsgevonden. We zouden een ontwikkelingsstoornis dus kunnen typeren als een stoornis in de compensatiemechanismen ten behoeve van (een bepaalde mate van) herstel.  Het concept probabilistische epigenese is ontwikkeld door de ontwikkelingspsycholoog Gilbert Gottlieb (-) (zie Gottlieb, ; Valsiner, ). Zijn epigenetische theorie is uiterst relevant voor theorievorming over de rol van de ontwikkeling (i.h.b. van het gedrag) voor de verklaring van evolutionaire veranderingen. Zijn benadering heeft onder andere een vervolg gekregen in de theorievorming van WestEberhard () over de rol van fenotypische plasticiteit in de evolutie en die van Jablonka en Lamb (, zie ook Jablonka, ) over de vier dimensies van erfelijkheid (zie verder § . en .).  Zie Friston (, ) over de disconnectiehypothese bij schizofrenie.  Het verrassende van de hier besproken visie op ontwikkelingsstoornissen is dat in potentie het aantal aangrijpingspunten voor behandeling toeneemt. Als het beloop van een ontwikkelingsstoornis niet vooraf vast staat, en het individu voortdurend wordt beïnvloed door zijn of haar omgeving (het omgekeerde speelt net zo), dan biedt dat kansen om het ontwikkelingspad te beïnvloeden. Of deze kansen zich vooral in bepaalde fasen van de ontwikkeling voordoen, of daar betrekkelijk los van staan, is voorwerp van nader onderzoek. De hier besproken benadering geeft in beginsel dus steun aan al die hulpverleners die probe-




3/5/09 2:41:36 PM

         

ren bij mensen met zeer ernstige psychische stoornissen toch (kleine) veranderingen te bewerkstelligen.  Spreken van een spectrum van stoornissen is praktisch relevant om in de beschrijving clusters te vormen van aandoeningen die, naast allerlei verschillen in symptomen en het beloop daarvan, ten minste één dominante disfunctie met elkaar gemeenschappelijk hebben. Of er ook sprake is van één ziekte of stoornis is meestal nog onbekend.  Bij autisme betreft dit bijvoorbeeld sociale cognitie (empathie), de executieve functies, centrale coherentie (informatieverwerking) en systematisering (focus op regelmatige patronen).  Zoals opgroeien in een ‘technische’ context. ‘Hypersystematiseerders’ vallen dan misschien eerder op.  Tekorten in empathie vallen dan misschien eerder op.  De visie die ik hier voorsta, waarin het eindresultaat niet veel zegt over wat er feitelijk aan de hand is, en waarin aan onderzoek dat een combinatie vormt van context en aandacht voor ontwikkelingsprocessen de voorkeur wordt gegeven, wordt ook vertegenwoordigd door Klin e.a. (). Zij noemen hun benadering enactive approach. Een verbindende schakel tussen het werk van Klin e.a. en Karmiloff-Smith is de emergente visie op de ontwikkeling van de hersenen zoals die is geformuleerd door Bates (; zie § .).  Een probleem is ook dat in de neuropsychologie vaak gebruik wordt gemaakt van abstracte psychologische constructen waarvan het realiteitsgehalte twijfelachtig is. Het zijn mogelijk relicten uit de tijd van de brainless psychologie en zij weerspiegelen nog het gebrek aan systemisch denken. Het optreden van teleurstellingen omtrent de huidige bijdrage van wetenschappelijke disciplines aan de zoektocht naar de determinanten en mechanismen van psychopathologie betekent uiteraard niet dat het nut van deze disciplines als zodanig hier ter discussie staat.  Gezien de voorgaande beschouwing betwijfel ik het nut van het tot stand brengen van internationale datapakhuizen waartoe recent werd opgeroepen door autismeonderzoekers (Belmonte e.a., ). Ze bepleiten om bij het bijeenbrengen van data, gebaseerd op neuroimaging, de sturende rol van hypothesen te laten varen. Ze hopen dat ze in zeer omvangrijke bestanden onvermoede correlaties zullen aantreffen. En ze verwachten dat hun computers hypothesen zullen genereren. Bekeken vanuit de in deze studie verwoorde opvattingen is dat de wereld op zijn kop.  Zoals voor elke ernstige psychische stoornis kan worden gesteld, is er ook voor het ontstaan van autisme nog geen aannemelijk verklaring voorhanden. Onderzoekers betwijfelen bovendien, gezien het hetero-




3/5/09 2:41:36 PM

  

gene klinische beeld, of er überhaupt een enkele verklaring voor autisme mogelijk is (Happé e.a., ). Het vinden van verklaringen wordt uiteraard bemoeilijkt doordat het te verklaren fenotype vaag is gedefinieerd.  Het is opmerkelijk dat van de belangrijkste neurotransmittersystemen er niet één direct gerelateerd is aan de kenmerkende symptomen van autisme. Dit compliceert de zoektocht naar een werkzame farmacotherapie (zie Willemsen-Swinkels & Buitelaar, ).  Zie voor de recente discussie over het biomedische paradigma in de oncologie vanuit systemisch en emergentisch perspectief onder andere: Baker & Kramer (); Corbellini & Preti (); Lee & Herlyn (); Soto e.a. (); Sonnenschein & Soto (); Soto & Sonnenschein ().  Zo hanteren diverse biofilosofen andere definities voor ‘functie’, is het gebruik van de term ‘aptatie’ niet algemeen, en worden verschillende accenten gelegd in de diverse betekenissen van ‘adaptatie’ die in omloop zijn. Ook over de vraag of selectie ‘voor’ specifieke eigenschappen in de natuur voorkomt, of dat er slechts sprake is van selectie van biosystemen (met een specifieke samenstelling van eigenschappen) is de discussie nog niet gesloten (zie ook Hull & Ruse, ). Wat dit laatste betreft beargumenteren Mahner en Bunge vanuit hun systemische benadering van de evolutie dat er slechts systemen met bepaalde eigenschappen en geen eigenschappen als zodanig geselecteerd worden.  Een historisch overzicht van evolutionaire denkbeelden in de psychologie is samengesteld door Plotkin ().  Door de verwevenheid met sociale en culturele processen kunnen en moeten psychische stoornissen behalve als een stoornis van het organisme ook onderzocht worden als ‘beschavingsstoornis’ (Van der Stel, ). Naast de biologische zijn dus ook de sociale wetenschappen van belang voor de psychiatrie, – deze komen in deze studie en zeker in deze paragraaf slechts beperkt ter sprake.  Deze opmerking heeft betrekking op evolutie; hiermee wordt niet het belang erkend van de (historisch specifieke) fysieke, sociale en culturele contexten waarmee mensen te maken hebben en die van invloed zijn op de wijze waarop ze hun functies kunnen ontwikkelen en integreren.  De epigenetische vorm van erfelijkheid betreft, zoals is verduidelijkt in § ., mechanismen waardoor invloeden vanuit de omgeving van het organisme intergenerationele effecten kunnen bewerkstelligen op de genexpressie. Bij mensen vindt overigens naast de genetische en epigenetische overdracht, ook sociale en symbolische of culturele overdracht plaats (Jablonka & Lamb, ).  Er is geen mechanisme bekend waardoor fenotypische veranderingen




3/5/09 2:41:36 PM

         

directe genetische aanpassingen kunnen bewerkstelligen (vgl. de discussie over Lamarck, § .). Indirect kan dat echter wel: genetische veranderingen kunnen bijvoorbeeld tot stand komen wanneer fenotypische aanpassingen (zoals in het gedrag), als gevolg van ecologische of sociale stress, ertoe bijdragen dat er epigenetische veranderingen in cellen optreden. Die kunnen weer van invloed zijn op genomische reorganisatieprocessen, waaronder het aantal puntmutaties (verandering van één nucleotide in het ), transposities (verwisseling van plaats van een stuk  op een chromosoom) en recombinatie (ontstaan van nieuwe combinaties van genen tijdens de meiose) (zie Jablonka & Lamb, ; Jablonka, ).  Volgens Striedter is het vruchtbaarder om in plaats van zich te concentreren op een enkele wetmatigheid of op een geïsoleerd principe, zich te richten op veelomvattende verklaringen voor de wijze waarop hersenen zich evolueren. Dit impliceert de aandacht voor verschillende, met elkaar verstrengelde, principes (ibid., p. ).  Dit principe is een mooie illustratie van het aforisme More is different van Philip Anderson (), winnaar van de Nobelprijs voor de Natuurkunde in .  In § . en § . is gesteld dat modules het resultaat zijn van de ontogenetische ontwikkeling (zie verder Finlay, ). Striedter heeft zijn aandacht gericht op de vergelijking van ‘eindtoestanden’ (d.w.z. volwassen hersenen).  In § . heb ik er al op gewezen dat de connectiviteit in de hersenen een centraal thema is in het onderzoek naar ontwikkelingsstoornissen zoals autisme of schizofrenie. Hieruit is gebleken dat zowel te veel als te weinig connectiviteit (en daardoor de vorming van te onafhankelijke of te afhankelijke modules) sterk van invloed is op een afwijkende werking van de hersenen, met een specifieke stoornis als mogelijk resultaat.  Wellicht het beste voorbeeld hiervan betreft de naar verhouding enorme menselijke prefrontale cortex en de talrijke modulerende verbindingen die van daaruit in de eerste twee decennia van de ontogenese worden gelegd met ‘lagere’ of ‘oudere’ hersengebieden.  Hiermee is niet gesteld dat de menselijke genen, voor zover deze zijn gerelateerd aan de omvang van de hersenen, sindsdien niet meer zouden zijn geëvolueerd. Recent identificeerden onderzoekers twee genen die betrokken zijn bij de regulering van het hersenvolume, en die zich ongeveer . respectievelijk  jaar geleden zouden hebben gemuteerd. De onderzoekers verbaasden zich erover dat deze tijdsbepalingen bijna naadloos overeenkwamen met twee belangrijke transities in de menselijke beschaving: de opkomst van symbolische uitdrukkingsvormen én de vorming van de eerste steden in Mesopotamië. Het




3/5/09 2:41:36 PM

  

is niet uitgesloten dat er nog meer genen worden geïdentificeerd waar zich in de afgelopen tienduizenden jaren mutaties hebben voorgedaan, en die eventueel wijzen op een co-evolutie van biologische en culturele kenmerken (Evans e.a., ; Mekel-Bobrov e.a., ).  Deze ‘verlenging van het foetale stadium tot na de geboorte’ en de jarenlange hersenontwikkeling die daar nog op volgt, maakt kinderen extra kwetsbaar. Het is aannemelijk dat de ontwikkeling van het beschermende gedrag van de kant van de ouders (en de emergentie van ‘ouderliefde’, maar zeker ook van liefde tussen de ouders) alsook culturele gebruiken en gewoonten daaromtrent, hiervoor vereist waren.  Dat wil zeggen: waarvoor geen mechanismen zijn geëvolueerd of ontwikkeld waardoor verstoringen kunnen worden weerstaan of gesignaleerd, en er voortijdig herstel of een vorm van compensatie kan plaatsvinden.  Oppervlakkig bezien is er geen verschil tussen normale en gestoorde ontwikkeling. In beide gevallen is sprake van emergentie en submergentie van eigenschappen. Ontwikkelingsstoornissen onderscheiden zich echter van (statistisch) normale ontwikkelingstrajecten doordat ten minste één generieke eigenschap zich niet ontwikkelt in vergelijking met wat normaal voor een exemplaar van een soort mag worden verwacht, of dat de submergentie van een (reeds ontwikkelde) generieke eigenschap op een afwijkende fase in het leven plaatsvindt. Verder is er bij ontwikkelingsstoornissen mogelijk sprake van de emergentie van niet-generieke eigenschappen die in een normale ontwikkeling niet voorkomen.  Populaties zijn immers geen concrete objecten, maar verzamelingen (en dus concepten)van individueel levende systemen.  De evolutionaire ontwikkelingsbiologie richt zich in het bijzonder op de genetic en developmental pathways (zie Wilkins, ). In de (experimentele) onderzoekingen is komen vast te staan dat dezelfde genen in verschillende mechanismen (pathways) betrokken kunnen raken, met kwalitatief andere systeemeigenschappen als gevolg. Carroll () heeft verduidelijkt dat er naast populatiegenetica of evolutionaire genetica (waarbij het organisme wordt behandeld als een black box), ook behoefte bestaat aan ontwikkelingsgenetica. In experimentele studies met insecten kan bijvoorbeeld worden aangetoond hoe hormonen de genexpressie reguleren en aldus de ontwikkeling van bepaalde weefsels en de ontwikkeling van het organisme in het algemeen beïnvloeden. Hormoonspiegels blijken zelf weer afhankelijk te zijn van het seizoen of de temperatuur. Dit verwijst naar het bestaan van een mechanisme waardoor organismen kunnen reageren op veranderingen in de omgeving (ibid., p.).




3/5/09 2:41:37 PM

         

 We kunnen hypothetiseren dat de fenotypische plasticiteit op alle niveaus van het biosysteem, dus ook op moleculair niveau, bestaat. Inmiddels zijn er vele publicaties beschikbaar over de dynamiek die zich afspeelt in en rondom het genoom. In dit verband is het interessant te vermelden dat recent is aangetoond dat ook het dogma over de veronderstelde onveranderlijkheid van eenmaal samengestelde eiwitten onjuist is. Menselijke cellen blijken het vermogen te hebben om de componenten van eiwitten van elkaar te scheiden en, in een andere volgorde, opnieuw in elkaar te zetten. Deze plasticiteit draagt waarschijnlijk bij aan een effectieve immuunrespons (Warren e.a., ).  West-Eberhard relativeert de dominante rol van mutaties voor de generatie van variatie in fenotypen. Ze doet de suggestie dat in veel gevallen genen de selectie van fenotypische varianten volgen (een proces dat ze aanduidt met ‘genetische modificatie’) in plaats van dat ze daaraan voorafgaan. Ze acht het onwaarschijnlijk dat de – op evolutionaire schaal – zeer snelle veranderingen die soms zijn opgetreden in de evolutie van soorten (waaronder de mens), zoals tijdens of vlak na extreme klimaatsveranderingen, alleen door de selectie van fenotypen met door toeval ontstane mutaties hebben plaatsgevonden. Voor de goede orde: West-Eberhard verzet zich tegen de suggestie dat zij (opnieuw) lamarckiaanse verklaringen introduceert.  Zie Wynne () voor kritiek op varianten van het antropomorfisme.  Recent toonden onderzoekers aan dat het genoom van de amphioxus (het lancetvisje), dat in het verleden een belangrijke plaats innam in het onderzoek naar de oorsprong van de gewervelde dieren, in blokken genen opmerkelijke overeenkomsten vertoont met het genoom van gewervelden, waaronder mensen, ofschoon de gezamenlijke voorouders  miljoen jaar geleden leefden (Putman e.a., ; Gee, ).  Het optreden van hallucinaties en wanen heeft zelden een nuttige functie. Onderzoekers zouden zich kunnen afvragen of het ‘bijproducten’ zijn van de hogere cognitieve, in het bijzonder perceptuele, functies.  Een andere fundament betreft de ethologie, in het bijzonder studies bij primaten.  Daar staat tegenover dat we wel achteraf – nadat een evolutionaire innovatie heeft plaatsgevonden – mogen spreken van ‘functies om te …’. Dit betekent ook dat de huiver die in de evolutionaire biologie bestaat voor het geven van teleologische verklaringen, niet hoeft mee te spelen bij de beschrijving en het onderzoek van nu levende organismen.  Natuurlijk kunnen op grond van wilde speculaties ‘gezellige’ hypothesen worden geformuleerd (vgl. de Just so stories uit  van Rudyard Kipling), maar de wetenschap is niet gediend met empirisch ongefun-




3/5/09 2:41:37 PM

  









deerde, niet of nauwelijks in een goede theorie verankerde – en vaak los van elkaar staande – hypothesen. Bij de beantwoording van de vraag of specifieke eigenschappen van een organisme het resultaat zijn van natuurlijke selectie moeten onderzoekers zich realiseren dat sommige eigenschappen het resultaat zijn van diverse restricties (constraints), en niet als het resultaat van adaptatie mogen worden aangemerkt. In de literatuur zijn genetische, aan de ontwikkeling gerelateerde, biomechanische, chemische en functionele restricties beschreven die, samen met adaptatie, de fenotypische evolutie vormgeven (Ghalambor e.a., ). De term design wordt overigens door veel biofilosofen als een neutraal, beschrijvend concept gehanteerd. Dat ik mij er toch tegen verzet, hangt samen met de relevantie van het gebruik van wetenschappelijke begrippen die zo min mogelijk verwarring oproepen. Om dezelfde reden keer ik mij tegen uitdrukkingen als genetische programma’s of blauwdrukken. Weldenkende wetenschappers kunnen zulke ‘antropomorfe’ termen wellicht nog correct gebruiken. Maar omdat ze ook buiten de directe onderzoeksvelden bekend raken, kunnen ze onbedoeld verkeerde opvattingen doen postvatten. Wanneer de term ontwerp wordt gebruikt buiten de evolutiebiologie, zoals bij het onderzoek naar de ontogenetische ontwikkeling van functies, bestaat er ook het risico dat functieontwikkeling wordt opgezet als de ontvouwing van een reeds aanwezig ontwerp, in plaats van als een constructie de novo. Een ander, vergelijkbaar voorbeeld betreft de rol van het p-eiwit. Ook p doet twee dingen: het draagt bij aan het herstel van het  én het helpt het organisme bij de verdediging tegen kanker zoals door apoptose (geprogrammeerde celdood). Het eiwit wordt in cellen geactiveerd na bestraling voor de behandeling van kanker. De activering is functioneel vanwege de enorme -schade die bestraling teweegbrengt. Slechts bij een miniem aantal cellen is er overigens werkelijk sprake van een mutatie die kanker kan veroorzaken. De massieve destructie van cellen na bestraling lijkt daarom onnodig, en mogelijk zijn ook de vele ongewenste bijwerkingen van bestraling overkomelijk. Hoe het ook zij, ‘overkill’ én het stoppen van potentiële kankercellen zijn onlosmakelijk met elkaar verbonden. Onderzoekers zijn er overigens recent achtergekomen dat het (tijdelijk) uitschakelen van p bij muizen met kanker gunstige effecten teweegbrengt, zonder dat de beoogde werking van de bestraling daardoor wordt tegengegaan (Christophorou e.a., ). Hier komt bij dat er vanuit het standpunt van evolutie geen criterium kan worden geformuleerd voor normaal versus abnormaal of ziek versus niet-ziek – hoogstens voor fit versus niet-fit of aangepast versus niet-aangepast ten opzichte van de concrete levensomstandigheden




3/5/09 2:41:37 PM

         

(blijkens een op grond van selectie verminderde of verhoogde kans op overleving en reproductie).  Deze opvatting – die ik baseer op de biofilosofie van Mahner en Bunge () – wordt overigens lang niet door alle theoretisch biologen gedeeld.  De betekenis van de term epigenetisch wordt in deze paragraaf ruimer opgevat dan dit het geval was in § ., waarin epigenetica strikt werd gerelateerd aan moleculaire processen met betrekking tot de genexpressie. In de evolutionaire ontwikkelingsbiologie wordt de term ook gebruikt als aanduiding voor de mechanismen die fenotypische veranderingen bewerkstelligen die slechts partieel correleren met de genetische constitutie (zie Gottlieb, ).  De afgelopen jaren is ook de voorspellende waarde van kennis over het  voor de werking van farmaceutische middelen (d.i. de farmacogenetica) in twijfel getrokken. De samenstelling van het  is slechts een van de diverse interne en externe factoren die van invloed zijn op de individuele respons (zie Clayton e.a., ).




3/5/09 2:41:37 PM

Kanttekeningen bij het onderzoek naar psychopathologie

Recommend Documents