Intoxikace metforminem Laktátová acidosa – vzácná komplikace terapie DM ? Tomáš Řezáč, Roman Zazula
ARK 1.LF UK Praha a TN Praha
KAZUISTIKA 1. Jiří.K. 1936, 11/2012 příjem od RZP na JIP Interny 77-let, dušnost, subfebrilie OA: ICHS chron.,hypertenze, DM 2. typu na PAD FA: Enap, Lusopress, Lodoz, ANP, Furon, Glimepirid, Metformin 1000 1-0-1 hypotenze, nestabilní oběh s podporou katecholaminy porucha vědomí vstupně hodnoceno jako levostranné kardiální selhání lab. těžká laktátová acidosa, elevované zánětlivé parametry překlad na lůžka ARK v šokovém stavu
st. praesens + labor. nálezy GCS 2-3-5, subfebrilní 37,9°C dyspnoe, při oxygenoterapii SpO2 88% centralizace oběhu, SR 120/min TK 120/70 mmHg s podporou katecholaminy (NA 0,50 mcg/kg/min) anurie vstupní lab.: leuko 1,5, hb 156, trombo 23 aPTT 149,9, INR 2,27 urea 12,3, kreat 289, AST 2,9, ALT 0,7, bili 33, CRP 242,2, PCT 68,4, lac 12,1, glykémie 1,7 Na 143, K 3,9, Cl 106 pH 7,03, paCO2 3,49, paO2 9,7, BE -24,4, HCO3 akt 6,6
úvodní terapie zajištění DC intubací, UPV invazivní monitorace volumosubstituce kombinovaná oběhová podpora (Noradrenalin + Dobutamin) NaHCO3 8,4% 100 ml i.v.
rychlá progrese MOF zhoršení hyperlaktatémie 13,6-14,2 mmol/l
dif. dg. rozvaha septický šok nejasné etiol. – empir. ATB terapie (Tazocin) intoxikace - metformin či alkoholy (metanol, etylenglykol) – odebrány vzorky na toxikologii ischemie GIT – RTG nativ břicha (bez pneumoperitonea či hladinek) sono břicha (s negat. nálezem) chir. konsilium (se závěrem vysoce nepříznivá prognóza je chirurgickou intervencí neovlivnitelná, CTangio neindikováno)
průběh ireverzibilní šok - zhroucení oběhu indikována CRRT, již nezahájena exitus letalis po necelých 4 hodinách hospitalizace post mortem informace z toxikologie – toxická hladina metforminu 10,1 mcg/ml pitva neobjevila jednoznačný fokus sepse ani ischemii GIT
DM prevalence v ČR
ÚZIS – počet diabetiků v ČR a užití PAD 2012
výskyt DM, zejména 2.typu stoupá význam časné diagnostiky a terapie režimová opatření, farmakoterapie role PL – lék první volby metformin
METFORMIN jediný používaný zástupce biguanidů používaný v praxi (dimetylbiquanid) snižuje glykémii nalačno, méně pak postprandiálně také retardované a kombinované přípravky indikace dle doporučení ČDS lék volby u pacientů s DM 2.typu terapie prediabetu léčba zahajována PL dle doporučených algoritmů postupné navyšování dávky, do obvyklých 2000 (max 3000 mg/d) nižší riziko kardiovaskul. komplikací a malignit
mechanismus účinku
Kvapil M., Rosiglitazonum/metforminum – fixní kombinace, Remedia 2006;16;133-141, obr.3
nežádoucí účinky a komplikace podání GIT – nausea, bolesti břicha, průjmy laktátová acidosa kontraindikace renální insuficience (eGF <0,5 ml/s, kreat >135 umol/l) akutní stavy ovlivňující funkci ledvin (dehydratace, těžké infekce, šok, i.v. podání kontrastních látek) jaterní insuficience stavy, které mohou vyvolat tkáňovou hypoxii (srdeční selhání, respirační selhání, šok) akutní interkurentní onemocnění, perioperačně (48 hod) ketoacidóza alkoholismus
intoxikace metforminem u chron. medikovaného pacienta při akutním onemocnění či nerespektování kontraindikací akutní (úmyslná x náhodná) toxikologické středisko VFN Praha stanovení hladiny metforminu z krve kapalinovou chromatografií a hmotnostní spektrofotometrií jen v pracovní době ! hladiny: terapeutická 0,1-1,3 mcg/ml toxická 5-10 mcg/ml letální 64 mcg/ml
příznaky intoxikace
nespecifické GIT (nausea, zvracení, průjem) hypoglykémie laktátová acidosa - MALA
MALA (metformin associated lactic acidosis) ph<7,35 laktát >5 mmol/l primárně typ B (často kombinace s typem A) vazba metforminu na mitochondriální membránu a inhibice aerobního metabolismu (respir. řetězce) mortalita 20-50%, četnost 3-9 pac./100.000 ročně projevy agitovanost, somnolence, koma, křeče tachypnoe oběhové selhání
terapie intoxikace metforminem přerušení podávání metforminu výplach žaludku a podání Carbo ads. u akutní otravy podpůrná - volumosubstituce podání bikarbonátu (kontroverzní - spíše k prodloužení doby pro ostatní léčebná opatření) eliminace – úprava acidózy, eliminace laktátu, eliminace metforminu (zvláště při AKI) není vázán na proteiny, 165 Da, VD 3,7 L/kg IHD v.s. CRRT dle celkového stavu a oběhových parametrů pacienta CRRT nižší clearance
KAZUISTIKA 2. Josef.K. 1939, 3/2013 73-letý pacient, dehydratace a dušnost OA: Hypertenze, CHOPN,CHRI, chron. hepatopatie, DM 2.typu na PAD FA: Tarka, Diaprel, Januvia, Glucophage vyšetřen na ambulanci pneumologie a interní lab. laktátová acidosa, zn. renální insuficience s hyperkalémií, jaterní léze s elevací transamináz suspekce na intoxikaci metforminem, příjem na lůžka ARK
st. praesens + labor. nálezy při vědomí kardiopulmonálně stabilní anurie lab.: leuko 17,5, hb 117, trombo 170 kreat 398, urea 21,6, AST 95,9, ALT 75,8, bili 17, CRP 37,7, gly 14,5, lac 10,1 Na 134, K 8,5, Cl 95 pH 7,07, pvCO2 5,8, pvO2 3,0, BE -17,4, HCO3 akt 12,2
diagnostika a terapie odběr na toxikologii – metformin o víkendu nestanoví požití alkoholu neguje – intoxikace metanolem vyloučena sono břicha – steatosa jater, vyloučena postrenální etiol. AKI infiltrát vpravo bazálně dle RTG oběh stabilní, nevysvětlující hyperlaktatémii terapie: bikarbonát 8,4% 100 ml i.v., ATB terapie empiricky (AMC) IHD / 5 hod / UF 500 ml / K2 citrasate / heparin NILV zvládnuta ataka respir. insuficience oligurie trvá (195 ml/d), IHD opakována následující den
průběh
upraveno vnitřní prostředí, pokles dusíkatých katabolitů nadále oběhově stabilní, obnovena diuresa zlepšení jaterních funkcí – hodnoceno jako nealkoholická steatohepatitida u diabetika toxikologie s odstupem prokazuje toxické hladiny metformin 14,4 (vstupně) a 2,7 mcg/ml (po druhé IHD) po pěti dnech překlad na JIP Interny
KAZUISTIKA 3. Božena.N. 1939, 4/2012 72-letá pacientka s DM 2. typu (metformin), dva dny snížený přívod tekutin a potravy, porucha vědomí GCS 1-1-3 hypotenze, hypoglykémie, anurie, těžká laktátová acidosa lab: pH 6,91, paCO2 2,42, paO2 36,3, BE -28,8, HCO3akt><, lac 20,0, K+ 5,7, kreat 586, urea 42,8, CRP 2,7 intoxikace metforminem (hladina kvantitativně nestanovena) intubace, UPV, volumosubstituce, podpora oběhu NA IHD / 5 hod, po eliminaci základní úprava homeostázy pH 7,25, BE -19, lac 14,8 laktát klesá, stabilizace oběhu, extubace, reparace renálních funkcí třetí den ve stabilizovaném stavu překlad na JIP interny
KAZUISTIKA 4. Bohumil.S. 1949, 11/2012 63-letý pacient s DM 2.typu (metformin), po zubním výkonu zvracení, průjmy, bolesti břicha, nemočil, dušnost JIP Interny - při vědomí, hyperventilace, hypotenze, anurie lab. laktátová acidosa pH<6,9, BE -33,3, lac 17,0 intoxikace metforminem (hladina kvantitativně nestanovena) IHD na dialyzačním středisku, efekt nedostatečný - na ARK lab. pH 6,93, paCO2 1,7, paO2 19,3, BE -28,9, HCO3akt 2,6, lac 9,8, K+ 6,4 CVVHD s antikoagulací heparinem do 12 hodin úprava vnitřního prostředí během 48 hod pacient oběhově stabilní, s obnovenou diuresou – překlad
The prognostic value of blood pH and lactate and metformin concentrations in severe metformin-associated lactic acidosis Kajbaf F., Lalau J-D., BMC Pharmacol Toxicol. 2013; 14: 22
Arterial pH (a) and lactate concentrations (b) as a function of the plasma metformin concentrations and outcome (□. survivors; ■. non-survivors)
56 případů těžké MALA s laktátem >10 mmol/l a pH <7.0
Závěr: V kontrastu s ostatními formami laktátové acidosy, řada nemocných s MALA přežije i hodnoty pH, které se zdají být fatální. Mortalitu ovlivňuje spíše příčina a typ akutní poruchy vedoucí k akumulaci metforminu, než vlastní hodnota pH či hladiny metforminu.
Outcome of severe lactic acidosis associated with metformin accumulation Friesecke S., Abel P., Roser M., Crit Care. 2010; 14(6): R226. All with pH<7.0 (n=41)
MALA (n=10)
LAOO (n=31)
Age, years
64 ± 13
66 ± 9
64 ± 14
SOFA score
14.0 ± 2.9
14.3 ± 1.4
13.8 ± 3.4
Lactate, mmol/L
18.1 ± 6.5
18.7 ± 5.3
17.9 ± 6.9
pH
6.83 ± 0.12
6.75 ± 0.13
6.86 ± 0.11a
Bicarbonate, mmol/L
9.0 ± 4.8
4.4 ± 2.4
10.5 ± 4.5a
Creatinine, µmol/L
529 ± 392
796 ± 324
195 ± 91a
Surfoval
4 (10%)
5 (50%)
0 (0%)a
Comparison of metformin-associated lactic acidosis and very severe lactic acidosis of other origin (pH < 7.0), mean ± standard deviation or as number (percentage).
197 pac.s acidosou – srovnání MALA a laktátové acidosy jiné etiol.
Závěr: Mortalita u těžké MALA s pH<7 je podstatně nižší než u obdobně těžké laktátové acidosy z ostatních příčin. K nastavení adekvátní terapie je důležité uvědomit si souvislost s metforminem a také u každé laktátové acidosy myslet na možnost medikace metforminem.
Děkuji.
