Riet
Ria
Van de redactie Drie interviews treft u aan in deze derde Nieuwsbrief-ROW. Twee van eigen hand en één overgenomen uit Cicero, het magazine van het Leids Universitair Medisch Centrum. Dit laatste interview, waarin onderzoek naar en gebruik van Softenon centraal staan, wordt voorafgegaan door een inleiding over de geschiedenis van Softenon en de toepassing ervan bij ROW-patiënten, geschreven door Dr. C.J.J. Westermann (oprichter van het ROW-kenniscentrum in het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein). Hij beschrijft daarin ook de voor- en nadelen van dit nieuwe medicijn. In het artikel uit Cicero, getiteld “Softenon tegen bloedneuzen”, komt Prof.dr. Christine Mummery van Anatomie & Embryologie van het LUMC aan het woord. Beschreven wordt hoe zij samen met collega-onderzoekers onderzoek verrichtte naar de effecten van Softenon op vaatvorming.
Diagnosegroep Rendu Osler Weber Nieuwsbrief Nummer 3 november 2010
Inhoud -
In de vorige nieuwsbrief berichtten wij u dat het toonaangevend NATURE MEDICINE de baanbrekende resultaten van professor Mummery en artsen van het St. Antonius Ziekenhuis gepubliceerd had. En dat hun werk in binnen- en buitenland niet onopgemerkt bleef kunt u lezen in de kolom Neuzen naar nieuws over ROW. In de serie interviews met ROW-patiënten hebben wij de heer J. van Hirsel bereid gevonden om zijn ervaringen met ons te delen. Velen van ons zullen een aantal van de beschreven situaties herkennen. Ook de voordelen van het gebruik van Softenon door deze patiënt komen daarbij aan de orde. Dat ROW beslist geen onschuldige aandoening is en zich ernstig kan manifesteren komt in dit interview duidelijk naar voren. Helaas blijkt deze patiënt nu ook te kampen met een haperende beenmergfunctie, waardoor nieuwe witte bloedlichaampjes niet goed afrijpen. De oorzaak ervan was bij het ter perse gaan van deze nieuwsbrief nog niet bekend, dus u houdt nog een vervolg in de volgende uitgave van ons tegoed. Dan krijgt u ook een beschrijving van de Ross-operatie, een behandeling die de heer Van Hirsel naast vele andere heeft ondergaan. Mede namens Ria Blom wens ik u alvast prettige feestdagen toe. Riet Alaverdy-van der Knijff
-
Van de redactie Softenon, een drama uit het verleden en de ziekte van ROW SWORO en opbrengst veiling Sotheby In memoriam: Dr. A.L.M. Israëls Eervolle vermelding ROWcentrum Nieuwegein Softenon tegen bloedneuzen Opnieuw prijs voor Nederlandse ROW-specialist Interview met klinisch geneticus Tom Letteboer Interview met ROW-patient J. van Hirsel Weet u dat….
In deze kolom: Neuzen naar nieuws over Rendu Osler Weber
Softenon, een drama uit verleden en ROW De geschiedenis van Softenon Softenon (Thalidomide) werd in oktober 1957 als slaapmiddel op de markt gebracht door het Duitse Chemie Grünenthal onder de naam Contergan. Het middel zou ontwikkeld zijn als medicijn tegen zenuwgassen, door een nazi-wetenschapper, die in de Tweede Wereldoorlog werkte voor IG Farben en later voor Grünenthal. Softenon bleek al snel ook te helpen tegen de ochtendmisselijkheid in de zwangerschap. Het middel kon in Duitsland zonder recept worden gekocht en was in 1960 in meer dan 40 landen te koop, waaronder Nederland. Volgens de fabriek was het ook veilig voor zwangere vrouwen, maar dat was in feite nooit onderzocht. Het was niet te koop in de Verenigde Staten, omdat de “Food and Drug Administration” vond dat er te weinig onderzoek naar de bijwerkingen was verricht. Softenon bleek ernstige aangeboren afwijkingen te veroorzaken, met name ontbrekende of mismaakte ledematen (focomelie) wanneer het e e tussen de 20 en 36 dag van de zwangerschap werd gebruikt. Het eerste geval dateert van 25 december 1956 (!): een medewerker van Grünenthal had het middel aan zijn zwangere vrouw gegeven. Nadien zijn er meer dan 10.000 mismaakte kinderen geboren. Het verband tussen de misvormingen en het gebruik van Softenon werd pas op 18 november 1961 gelegd en eind 1961 werd het product van de markt gehaald. Nadien bleek Softenon ook gunstige eigenschappen te hebben. Het remt ontstekingsreacties en de vorming van nieuwe bloedvaten en wordt nu bij verschillende ziektes gebruikt, zoals lepra en bepaalde vormen van kanker (o.a. de ziekte van Kahler). Uiteraard met de nodige voorzorgen voor zwangerschappen. In 2002 werd het gunstige effect van Softenon op de bloedingen bij de ziekte van Rendu-Osler-Weber beschreven bij een patiënt met zowel kanker als de ziekte van Rendu Osler Weber (ingezonden brief aan het tijdschrift Oncology). Wat is de ziekte van Rendu-Osler-Weber? De ziekte van Rendu-Osler-Weber (ROW) is een erfelijke ziekte van de bloedvaten. De kenmerkende afwijking is het plaatselijk ontbreken van het haarvatennet tussen de slagaders en de aders. Hierdoor ontstaan zwakke plekken en verwijdingen in de bloedvaten (arterio-veneuze malformaties = AVMs). Voorkeursplaatsen zijn de door de zon beschenen huid, het slijmvlies van neus en darmen, de long, de lever en de hersenen. Men denkt dat de vaatafwijkingen het gevolg zijn van beschadiging (door bijv. zonlicht) van erfelijk kwetsbare bloedvaten. Deze AVMs kunnen leiden tot bloedingen in de longen, hersenen, darmen, maar vooral tot ernstige bloedneuzen. Bij AVMs in de longen ontbreekt plaatselijk de filterfunctie van de haarvaten. Stolsels en infectieus materiaal kunnen door het gat in dit filter slippen en via het hart bijv. in de hersenen terecht komen, leidend tot een herseninfarct of -abces. Eenzelfde mechanisme verklaart waarschijnlijk het frequent voorkomen van migraine bij patiënten met AVMs in de longen. Dergelijke afwijkingen zijn overigens goed te behandelen door de toevoerende slagader af te sluiten met vaatstoppers of platina spiraaltjes (embolisatie).
SWORO en opbrengst veiling Sotheby In september 2005 is de Stichting Wetenschappelijk Onderzoek Rendu-Osler (SWORO) opgericht in het St. Antonius Ziekenhuis te Nieuwegein met drie doelstellingen: - opsporing, behandeling en begeleiding - verschaffen van informatie aan patiënten en families met ROW, artsen, verpleegkundigen, etc. - wetenschappelijk onderzoek naar het ziekteproces. Ook vertelden wij u over het voornemen van Dr. C.J.J. Westermann om een aantal voor dit doel ter beschikking gestelde kunstvoorwerpen te veilen bij Sotheby. Het resultaat Vanwege de economische crisis die ook veilinghuizen trof viel helaas een aantal litho’s en etsen af en moest worden geretourneerd aan de eigenaars, maar wat wel geveild werd waren werken van o.a. Sam Drukker, Jacqueline de Jong, Ina van Zijl, Marlene Dumas en Jeroen Henneman. De totale opbrengst na aftrek van kosten zoals inlijsten en veilingkosten was prachtig: € 32.000,-. Dit bedrag is bestemd voor het werk van Prof.Dr. Christine Mummery inzake de werking van Softenon en afgeleiden en de ontwikkeling van stamcellen uit huidbiopten. Zie o.a. het artikel “Softenon tegen bloedneuzen” en het interview met klinisch geneticus Ton Letteboer. Wilt u uw steentje bijdragen? Overweegt u dan eens een donatie, waarbij u ook kunt denken aan een lijfrente of nalatenschap voor SWORO. Met een lijfrente kunt u dit noodzakelijke werk regelmatig steunen. Via uw testament kunt u een percentage of vastgesteld bedrag (legaat) aan SWORO nalaten. Meer weten? Dr. C.J.J. Westermann, St. Antonius Ziekenhuis Longafdeling Postbus 2500 3430 EM Nieuwegein T: 030 – 609 24 28 E:
[email protected] Mag SWORO op u rekenen?
ROW wordt veroorzaakt door DNA-veranderingen (mutaties) in de genen voor Endoglin op chromosoom 9, Activin receptor-like kinase 1 op chromosoom 12 en in zeer zeldzame gevallen van SMAD 4 op chromosoom 18. De ziekte is dominant erfelijk, d.w.z. dat een kind van een ouder met ROW 50% kans heeft om de ziekte te hebben geërfd. ROW komt in Nederland voor bij ca. 1/3000 inwoners. Er zijn meer dan 1200 patiënten bekend in het Nederlandse kenniscentrum, het St. Antonius ziekenhuis in Nieuwegein. Wereldwijd zijn er naar schatting 1 miljoen patiënten. De ziekte is vrijwel overal beschreven, maar opvallend weinig in Afrika beneden de Sahara. Merkwaardig genoeg komt de ziekte het meest voor onder de zwarte bevolking van Curacao en Bonaire. Een gedeeltelijke verklaring hiervoor lijkt te zijn dat van de drie Antilliaanse mutaties er één ook bij een Nederlandse familie is gevonden. Dergelijke mutaties zijn bijna altijd familie-specifiek. Het ligt dan ook voor de hand te veronderstellen dat deze twee Antilliaanse mutaties niet van Afrikaanse oorsprong zijn, maar van Nederlandse. Een blanke mutatie dus in een zwarte bevolking, waarschijnlijk geïntroduceerd in de tijd van de Westindische Compagnie. De ziekte spaart niemand: de Engelse schrijfster Catherine Cookson en vermoedelijk ook de Amerikaanse schrijver Robert Louis Stevenson (van Dr. Jekyll en Mr. Hyde) hadden ROW. ROW en Softenon ROW leidt, met name door de bloedneuzen, vaak tot bloedarmoede, bloedtransfusiebehoefte, arbeidsongeschiktheid en sociale problematiek. Er is meestal geen goede behandeling mogelijk. Stollingsbevorderende geneesmiddelen en vrouwelijke hormonen leiden juist bij de ernstige bloeders vaak niet tot verbetering. Ingrepen in de neus, zoals laserbehandeling met Argon-plasma of vervanging van het neusslijmvlies door gezonde huid, geven meestal slechts een tijdelijk resultaat. Op basis van bovenbeschreven ingezonden brief is een aantal van deze ernstige patiënten behandeld met Softenon. Dit leidde vaak tot verbluffend goede resultaten. Zo nam het aantal bloedneuzen per week bij één patiënt af van 32 tot 2 en daalde de jaarlijkse bloedtransfusie- behoefte van 6 tot 0. Vervolgens werd in het laboratorium van prof.dr. Christine Mummery van het UMC in Leiden bij muizen met ROW onderzocht wat het werkingsmechanisme van Softenon is. Bij ROW-muizen bleken de bloedvaten onvoldoende verstevigd met gladde spiercellen en pericyten.
In memoriam: Dr. A.L.M. Israëls Ons bereikte het bericht dat deze zomer Dr. A.L.M. Israëls is overleden. Hij was samen met Dr. C.J.J. Westermann de oprichter van het multidisciplinair ROW-centrum in het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein. Daarnaast stond hij aan de wieg van de Diagnosegroep ROW van de toenmalige Vereniging van Vaatpatiënten (nu De Hart&Vaatgroep), samen met Drs. Marjolein de Booys, eertijds consulente van de VVVP. Zij waren van mening dat er iets moest gebeuren voor ROW-patiënten. Voor Dr. Israëls, die als kinderarts in aanraking kwam met ROWpatiëntjes, speelde ook een persoonlijk element een rol: een schoonzoon had ROW en had veel vragen over ROW in verband met een kinderwens. Er werd een eerste bijeenkomst georganiseerd, in 1994, ten kantore van de VVVP met diverse medische specialisten uit het hele land, uit het AMC te Amsterdam, het toenmalige ziekenhuis Dijkzigt (nu Erasmus UMC) te Rotterdam, het toenmalige AZU te Utrecht, het Martini Ziekenhuis te Groningen en een aantal specialisten uit het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein. De bijeenkomst was een succes. Op dat moment is de basis gelegd voor de Diagnosegroep ROW van de VVVP en zijn afspraken gemaakt voor het ontwikkelen van voorlichtingsmateriaal voor patiënten. De artsen wisselden vanaf die tijd ook onderling allerlei informatie uit. E.e.a. leidde ook tot een intensieve samenwerking van de VVVP c.q. De Hart&Vaatgroep en het ROW-centrum in Nieuwegein. Wij zijn Dr. Israëls veel dank verschuldigd en gedenken hem met respect.
Er werd geconstateerd dat deze cellen zich goed aan de wand van de bloedvaten hechten wanneer de muis enkele dagen Softenon had gekregen (zie artikel in Nature 2010). Het endotheel (binnenbekleding van de bloedvaten) scheidt een stofje (TDGF-B) af waardoor de gladde spiercellen worden aangetrokken. Ook vermeerderen de pericyten zich en ontwikkelen uitstulpingen, waarmee het bloedvat als het ware wordt omarmd. Hetzelfde werd gezien in neus- en huidbiopten van menselijke patiënten die met Softenon werden behandeld. Softenon is echter nog steeds geen aantrekkelijk geneesmiddel. Afgezien van de bovenbeschreven bijwerkingen kan er ook obstipatie en aantasting van de zenuwuiteinden (polyneuropathie) optreden. Er wordt momenteel onderzocht of afgeleiden van Softenon wel het gunstige effect maar niet de bijwerkingen hebben. Daarbij zullen niet alleen proefdieren, maar ook menselijke stamcellen worden gebruikt. Dr. C.J.J. Westermann, longarts
Eervolle vermelding ROWcentrum Nieuwegein Zoals u deze zomer in de kranten heeft kunnen lezen, heeft de Minister van Volksgezondheid het multidisciplinair ROW-centrum in het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein tot hét centrum bij uitstek voor behandeling van patiënten met de ziekte van RenduOsler-Weber verklaard. Dit ROW-centrum is één van de grootste ter wereld en geniet wereldwijd een grote reputatie door de vele publicaties en lezingen op nationaal en internationaal niveau.. Dankzij het werk van het UMC te Utrecht, waarmee genoemd centrum nauw samenwerkt, zijn nu 80 mutaties van Endoglin op chromosoom 9 (= ROW-1) en 60 verschillende mutaties van ALK-1 op chromosoom 12 (= ROW-2) bekend in ons land. Dit is ca. 25% van alle mutaties die mondiaal bekend zijn. Deze mutaties worden voornamelijk in Nederland gevonden, maar ook in een aantal landen binnen en buiten Europa. Het type mutatie blijft in 5% van de families onbekend. Ook wordt er nauw samengewerkt met het Laboratorium voor Moleculaire Celbiologie van Prof.dr. Christine Mummery van het UMC te Leiden. Meer informatie www.renduoslerweber.nl.
Softenon tegen bloedneuzen Gebruik van Softenon resulteert in steviger vaten met mooi aansluitende spiercellen eromheen. Patiënten met HHT krijgen om de haverklap een bloedneus. Softenon, een middel dat voor velen een nare bijklank heeft, blijkt voor deze groep een uitkomst. Door Diana de Veld Een bloedneus heeft bijna iedereen wel eens gehad – als kind tijdens het spelen, of als je je neus te hard gesnoten hebt. Heel onschuldig en normaal. Minder normaal wordt het als je dertig keer per week een bloedneus krijgt. Patiënten met de zeldzame ziekte HHT (hereditary hemorrhagic telangiectasia) kunnen erover meepraten. Dankzij een erfelijke afwijking hebben zij plaatselijk heel dunne vaatwanden die gemakkelijk kapot gaan. Vooral in de neus, waar zich een netwerk van gevoelige bloedvaatjes bevindt. “Elke bloedneus resulteert bij hen in de vorming van nieuwe kwetsbare bloedvaatjes”, vertelt prof. dr. Christine Mummery (Anatomie & Embryologie). “Je ziet dan ook dat patiënten vanaf dat ze een jaar of vier of vijf zijn steeds meer last krijgen van bloedneuzen.” Ochtendmisselijkheid De ziekte van Rendu-Osler-Weber, zoals HHT ook wel wordt genoemd, heeft meer consequenties. Zo kunnen er ook bloedingen ontstaan in de hersenen, longen of darmen – met ernstiger gevolgen. “Toch hebben de neusbloedingen de meeste impact op de kwaliteit van leven”, zegt Mummery. “Patiënten ondergaan vaak meerdere bloedtransfusies per jaar. Stollingsmiddelen en ontstekingsremmers helpen soms wel, maar soms duren de neusbloedingen gewoon voort.” Er is een kleine groep patiënten waarbij niets helpt. “Dan is het alternatief een huidtransplantatie die het neusslijmvlies vervangt, of als dat niet kan: het dichtnaaien van de neus.” Maar nu is er nóg een alternatief: Softenon. De naam roept nou niet bepaald positieve associaties op. Softenon oftewel thalidomide werd eind jaren vijftig geïntroduceerd als slaapmiddel en medicijn tegen ochtendmisselijkheid bij zwangere vrouwen. Toen bleek dat ongeboren kinderen er misvormd door konden raken, werd het middel van de markt gehaald. De laatste jaren zijn er echter nieuwe toepassingen ontdekt, onder andere bij de behandeling van lepra en kanker. Zo kan Softenon de werking van chemotherapie verbeteren, doordat het zorgt voor bloedvaten die helemaal in de tumor groeien en zo meer tumordodend medicijn doorlaten. Dat Softenon ook invloed heeft op neusbloedingen bij HHT-patiënten, werd ontdekt door een HHT-patiënt met kanker die als aanvullende behandeling Softenon slikte. Hij merkte dat hij veel minder last kreeg van bloedneuzen.
Diabetespatiënten Mummery en collega-onderzoekers uit Parijs, Newcastle, Utrecht en Nieuwegein wilden begrijpen hoe Softenon dat voor elkaar krijgt. “Het was al bekend dat Softenon effect heeft op de bloedvaten – mede daardoor stopt de groei van ledematen bij ongeboren kinderen”, legt ze uit. “Onze collega’s van het St. Antonius Ziekenhuis te Nieuwegein hebben nu zeven patiënten met HHT behandeld met Softenon. Dat werkte goed: de frequentie en duur van de bloedneuzen nam af, en er waren minder bloedtransfusies nodig.” In een proefdiermodel bekeken de onderzoekers de effecten van Softenon op de vaatvorming. “Die waren drieledig: er kwamen meer gladde spiercellen rond de bloedvaten te liggen, die zich daar met hun ‘vingertjes’ ook nog steviger aan vastgrepen. Daarnaast bleken de bloedvaten meer van de groeifacter PDGF tot expressie te brengen – en die groeifactor trekt gladde spiercellen aan.” Het resultaat: steviger vaten met mooi aansluitende spiercellen eromheen. “Dat gladde spiercellen zo’n hoofdrol spelen bij het volgroeien van bloedvaten, is nieuwe kennis”, merkt Mummery op. Nature Medicine publiceerde daarom de baanbrekende resultaten. “Nu hebben we een nieuw aangrijpingspunt voor therapieën, bijvoorbeeld bij diabetespatiënten met vaatlijden in de benen of bij andere aandoeningen waarbij zwakke bloedvaten een probleem vormen. Stamcelmodel Hoe komt een ‘hoogleraar stamcellen’ eigenlijk in aanraking met dit onderwerp? “Professor Peter ten Dijke en dr. Marie-José Goumans van Moleculaire Celbiologie en ik zitten al jarenlang in het wereldwijde netwerk van onderzoekers naar HHT”, antwoordt Mummery. “Dat komt doordat de mutatie voor deze ziekte zich bevindt op een van onze favoriete genen.” Een link met stamcellen ís er trouwens wel. “We hebben hier in Leiden iPS gemaakt van cellen van twee patiënten”, vertelt ze. “Die induced pluripotent stem cells zijn stamcellen geconstrueerd uit volwassen cellen. We zien dat die iPS van patiënten ook afwijkende vaten vormen. Daarmee hebben we dus een model in handen om Softenon en soortgelijke middelen te testen.”
Opnieuw prijs voor Nederlandse ROW-specialist Naast klinisch geneticus Tom Letteboer is nu ook Els de Gussem vereerd met een eervolle prijs voor haar onderzoek op het gebied van HHT/ROW. De HHT Foundation International heeft Els Maria de Gussem de 2009 Robert I. White Young Clinician Award toegekend. Els is in het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein opgeleid tot in HHT/ROW gespecialiseerd longarts. Zij werkte nauw samen met Dr. C.J.J. Westermann. Gedurende de laatste vijf jaar van haar training heeft zij zich toegelegd op zowel klinische zorg als klinische research. Ook werkte zij een jaar lang in het St. Michaels Hospital in Toronto, Canada. Zij verrichtte verschillende studies naar het effect van acetylcysteïne op neusbloedingen, de kwaliteit van leven en neusbloedingen, levensverwachting bij ROW, de invloed van zwangerschap op ROW, de effecten van hersenabcessen bij ROW en het gebruik van Amplatzer plugs bij embolisatie van ROW-afwijkingen in de longen (PAVM’s). Deze studies vormen een basis voor haar dissertatie op HHT/ROW, waarop Els in 2012 hoopt te promoveren. Zij is recentelijk verhuisd naar Winnigpeg, Canada, waar zij een nieuw ROW-kenniscentrum heeft opgezet.
Interview met klinisch geneticus Tom Letteboer Je doet het uiteindelijk allemaal voor de patiënten.........
De week waarin deze derde Nieuwsbrief-ROW in uw bezit komt is een belangrijke mijlpaal voor klinisch geneticus Drs. T.G.W. Letteboer. Tom Letteboer is geen onbekende voor de ROWpatiënten die al langer lid zijn van de Hart&Vaatgroep. Hij verzorgde lezingen voor de toenmalige Vereniging van Vaatpatiënten (nu gefuseerd met de Hart&Vaatgroep) en publiceerde ook in het toenmalige kwartaalmagazijn HARTEZORG over wat niet alleen zijn grote hobby maar ook zijn werk geworden is: klinische genetica. Op 10 november promoveerde deze veelzijdige arts op de ziekte van Rendu-Osler- Weber (officiële naam: Hereditaire Hemorrhagische Teleangiëctasieën ofwel HHT). Reden voor de redactie om hem op te zoeken op de vierde verdieping van het Wilhelmina Kinderziekenhuis, die gereserveerd is voor de afdeling Genetica van het UMC te Utrecht. Het interesseert ons te weten of Tom al jong belangstelling had voor de geheimen van het lichaam en dus stellen wij hem als eerste vragen daarover. Wat wilde u als kind worden? Het antwoord is verrassend: “Boer! Ik ben niet van boerenafkomst, maar had heel veel met dieren en de natuur. Het buiten en met dieren bezig zijn vond ik heerlijk, met als gevolg dat ik wat later, op 11-jarige leeftijd, dierenarts wilde worden!” Welke studie heeft u gekozen en wanneer werd uw studiekeuze duidelijk? Gelukkig voor ons, ROW-patiënten, groeide na zijn VWO de interesse in gezondheidszorg en begon Tom een studie medische biologie “omdat ik dacht daarna gemakkelijk de geneeskunde in te kunnen.”Deze onderzoeksopleiding vond Tom na verloop van tijd toch te theoretisch. Hij miste het contact met mensen en koos daarom daarna voor de studie geneeskunde. Het verenigingsleven boeide hem ook en hij werd bestuurslid van de studentenvereniging. Co-schappen sloten in de loop der tijd niet altijd aan bij zijn studie, dus de studie duurde langer dan verwacht. Ondertussen verbleef hij een halfjaar in de Verenigde Staten, waar hij DNA-onderzoek verrichtte naar erfelijke darmkanker. Dit was in feite de opstap voor zijn loopbaan. Na geslaagd te zijn voor het artsenexamen vertrok hij opnieuw naar de States, nu voor een jaar, om onderzoek te doen naar embryonale ontwikkeling van hartspiercellen.Daarna deed Tom, die onderwijs en patiëntenzorg ook heel leuk vond en vindt, nog een jaar kindergeneeskunde.
Hij verduidelijkt dat de klinische genetica de combinatie kinderen, onderwijs en moleculair onderzoek in zich bergt. Hij ziet veel kinderen bij erfelijkheidsvoorlichting, vaak om een oorzaak te vinden voor aangeboren afwijkingen. En daarnaast veel mensen met kanker in de familie en de ziekte van ROW. Hij probeert dan mede op basis van DNA-onderzoek een diagnose te stellen en te adviseren over preventieve maatregelen en goede controle. Ook onderzoek naar eventuele aanwezigheid van erfelijke aanleg tijdens of vóór de zwangerschap behoort tot het terrein van de klinische genetica. Onderzoek vóór de zwangerschap door middel van Pre-implantatie Genetische Diagnostiek (door middel van IVF) is duur en slechts beperkt toepasbaar. PGD wordt alleen toegepast voor niet behandelbare aandoeningen, zoals de ziekte van Huntington en erfelijke borst- en darmkanker. De techniek is overigens nog niet aangevraagd voor de ziekte van ROW. Kortom: de aanduiding veelzijdige arts is beslist op Tom Letteboer van toepassing! Op naar de volgende vragen: Op welk onderwerp promoveert u op 10 november? Het antwoord van de geneticus is kort en krachtig: De ziekte van Rendu-Osler-Weber en de klinische verschijnselen ervan. De promovendus zet uiteen dat het ontstaan van ROW het gevolg is van één foutje in het DNA. De ziektetypen ROW-1 en ROW-2 worden veroorzaakt door één foutje in de genen: Endoglin op chromosoom 9 (ROW-1) en ALK1 op chromosoom 12 (ROW-2). “Je moet ons DNA voorstellen als een heel lange barcode, zoals bijvoorbeeld op een pak melk is te vinden, waarbij kleine foutjes kunnen voorkomen in de streepjescode of bij het aflezen ervan.” Toms promotiestudie is gestart met een onderzoek bij alle in het Sint Antonius Ziekenhuis bekende ROW-patiënten om na te gaan of op DNA-niveau kon worden aangetoond wat de oorzaak van de ziekteverschijnselen was. Het bleek dat na het stellen van de klinische diagnose bij meer dan 90% van de patiënten – en dus ook bij de andere familieleden - de mutatie in de genen Endoglin (= ROW-1) of ALK1 (= ROW-2) aantoonbaar was. Toen bekend was welke mutatie de families hadden, is onderzocht of er verschillen in uitingsvormen waren. De verschijnselen zijn namelijk per ROW-drager verschillend: je weet tevoren niet welke en in welke mate zij tot uiting komen. Zo werd bijvoorbeeld nagegaan bij welk type ROW de meeste bloedneuzen voorkomen. De uitkomst was dat deze bij ROW-1 eerder ontstaan, maar er geen verschil in ernst van de neusbloedingen is. Ook worden bij ROW-1 vaker malformaties in de longen (PAVM’s) en in de hersenen (CAVM’s) aangetroffen dan bij ROW-2. Door het gebruik van een nieuwe detectietechniek voor PAVM’s, de zogenaamde “Echo-bubble”, blijkt het percentage PAVM’s bij ROW-1 en ROW-2 zelfs nog hoger uit te komen dan gerapporteerd in zijn proefschrift. Daarentegen komen afwijkingen in de lever (HAVM’s) veel vaker voor bij ROW-2.
Bent u de eerste arts in Nederland die is gepromoveerd op de ziekte van Rendu-Osler-Weber? Tom: “Nee, een aantal collegae ging mij voor, maar ik ben wel de eerste klinisch geneticus die op dit onderwerp promoveert. Dr. C.J.J. Westermann, de oprichter van het ROW-centrum in het Sint Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein, is mijn co-promoter. Hij heeft al een aantal collegae heel goed begeleid bij hun promotieonderzoek.” Hoe kwam u tot de keuze van het onderwerp ROW? “Voor mijn opleiding tot klinisch geneticus moest ik laboratoriumstage doen. We hebben toen de mutatieanalyse van ROW opgezet. We waren erg opgetogen over de resultaten. ROW is een zeldzame aandoening en daardoor was er nog veel onontdekt terrein. Huisartsen zijn over het algemeen niet bekend met ROW. Dat kun je ze ook niet kwalijk nemen. Statistisch gezien heeft een huisarts één maximaal twee patiënten in zijn praktijk. En ziekenhuizen weten meestal wel wat HHT of ROW is maar weten niet altijd wat de meest optimale behandeling is van de verschijnselen. Daarom is het naar mijn mening heel belangrijk dat alle patiënten en informatie in een HHT-centrum gecentraliseerd worden en de patiënten daar goed en adequaat behandeld worden. Overigens is Dr. Westermann wel mijn inspirator en stimulator geweest om naast mijn gewone werk als klinisch geneticus door te gaan met het onderzoek. Ik ben hem veel dank verschuldigd; hij bleef altijd positief, altijd stimulerend.” U heeft als eerste arts de Robert I. White Young HHT Clinician of the Year award van de HHT-Foundation ontvangen. Wat heeft dit voor u betekend? “Van deze prijs heb ik onder andere in 2006/2007 de reis naar San Francisco gemaakt. Daar is toen de samenwerking opgezet met Dr. R.J. Akhurst uit het UCSF (University Centre of San Francisco). De grote vraag die we in deze samenwerking proberen op te lossen is waarom de ene persoon met een mutatie alle verschijnselen krijgt terwijl een ander amper verschijnselen krijgt. Daartoe gaan we na of genetische variatie elders in het DNA ervoor zorgt dat iemand PAVM’s krijgt of juist niet. Maar het kan ook zijn dat de mutaties in combinatie met omgevingsfactoren al dan niet leiden tot PAVM’s. Dit fundamenteel onderzoek is langdurig en kost dus tijd.
Ook in andere landen wordt onderzoek gedaan naar HHT. Het is wereldwijd een kleine groep collega-onderzoekers: iedereen kent elkaar wel en ieder heeft zijn/haar eigen specialisatie. Je doet het uiteindelijk allemaal voor de patiënten, zodat we PAVM’s en CAVM’s kunnen voorspellen en medicijnen en behandelingen van bloedneuzen kunnen ontwikkelen.” Wat vindt u zelf de meest interessante bevinding? “Dat je de patiënt nu kunt vertellen welke vorm van ROW de patiënt heeft, wat de kansen op o.a. PAVM’s en CAVM’s zijn en welke consequenties dat heeft. En dit, terwijl we ongeveer 15 jaar geleden nog niet wisten dat er verschillende typen ROW (ROW-1 en ROW-2) bestaan!” Hebben de resultaten van uw promotie-onderzoek geleid tot therapiemogelijkheden voor de verschillende typen ROW? Volgens Tom is dat tot op heden niet het geval. Daar is hij te kort voor bezig. Een medicijn ontdekken, vervolgens doorontwikkelen en in gebruik nemen duurt jaren. In het UMC te Leiden wordt door Prof.Dr. Christine Mummery gezocht naar een medicijn voor ROW. Beiden hebben wel contact met elkaar en gebruiken elkaars materiaal. Het onderzoek gaat door. Wat zijn u plannen na uw promotie? “Eerst vakantie houden”, zegt Tom lachend. “En daarna, naast het werk in het UMCU als klinisch geneticus, het onderzoek naar ROW voortzetten en de samenwerking met San Francisco continueren en uitbreiden om uit te vinden wat ervoor zorgt dat er bij de ene ROWpatiënt een PAVM ontstaat en bij de ander niet.” Riet Alaverdy-van der Knijff en Ria Blom Verklaring van medische termen: DNA: het erfelijk materiaal Mutatie: verandering, foutje Pulmonaire Arterioveneuze Malformaties (in de longen) Cerebrale Arterioveneuze Malformaties (in de hersenen) Hepatische Arterioveneuze Malformaties (in de lever)
Interview met ROW-patiënt J. van Hirsel “Op een dag dat ik mijn ene voet niet voor de andere krijg kan ik altijd nog spelletjes doen op de PC….” Op welke leeftijd ontstonden bij u de eerste symptomen van ROW? De eerste symptomen ontstonden rond mijn 38ste jaar. Het waren af en toe een paar druppels maar naarmate ik ouder werd werden ook de neusbloedingen heftiger. Omdat het een familiekwaal is werd hier op de diverse verjaardagen natuurlijk ook over gesproken. Een tante van mij wist te vertellen dat in het toenmalige Sint Josephziekenhuis (nu het Máxima Medisch Centrum) te Veldhoven een KNO-arts werkte die afgestudeerd was op deze kwaal. Hij heeft mij lange tijd kunnen helpen met laserbehandelingen. Een nichtje had ondertussen ontdekt dat in het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein een ROW-kenniscentrum was opgericht en wij zijn daar toen gescreend door de diverse artsen. Het was duidelijk dat wij ROW-patiënten van het type 2 zijn. Welke behandelingen heeft u ondergaan om de bloedingen te verminderen? In het verleden heb ik een tijdje een hormoonpreparaat voor vrouwen in de overgang geslikt in de hoop dat de bloedingen zouden afnemen. Helaas had dit geen invloed op het aantal bloedneuzen. Daarna heb ik enkele dagen ‘de pil’ geslikt. Daarvan werd ik erg beroerd en op advies van de internist ben ik gestopt met deze medicatie. De ader naar de neus is driemaal geëmboliseerd*, door dr. T.T.C. Overtoom, radioloog bij het St. Antonius Ziekenhuis. Na enkele maanden bleek er niet veel over te zijn van de embolisatie en begonnen de neusbloedingen weer opnieuw, met een nieuwe embolisatie als gevolg. Na verloop van tijd werd een derde embolisatie noodzakelijk. Vanwege mijn bloedarmoede werd geadviseerd om zoveel mogelijk ijzertabletten per dag te slikken maar daar reageerde ik niet goed op. Waarschijnlijk vanwege de maagzuurremmende tabletten die ik gebruik. Besloten is toen om met ijzertransfusies te beginnen en dat ging lange tijd goed. Van iedere drie weken ging het naar twee en nu krijg ik iedere week een ijzertransfusie. Het Hb is moeilijk op peil te houden. Het heeft heel lang rond de 3,5 geschommeld, op dit moment blijft het rond de 4. In geval van nood krijg ik ook nog bloedtransfusies.
Door al dat geprik in de aderen werd het steeds moeilijker om een infuus aan te sluiten en mijn internist adviseerde om een Port-A-Cath* te laten plaatsen. Een ware verademing, dat ding.In 2007 zijn wij vier maanden naar Georgië geweest. Mijn vrouw had daar tijdelijk een administratieve baan bij een nieuw op te richten fabriek. Vanwege de ijzertransfusies hebben we in eerste instantie afgehaakt, maar toen we dat vertelden op de afdeling Chemokuren (waar de ijzertransfusies worden gegeven) was iedereen heel enthousiast. Ze zeiden tegen mijn vrouw: "Dan leren we u toch hoe een Port-A-Cath aangesloten moet worden, mevrouw Van Hirsel! Of durft u dat niet?" Natuurlijk wel en zo konden we toch vertrekken. Tot onze verbazing ging het heel erg goed met mij. Zonder al teveel kunst- en vliegwerk liep mijn Hb gestaag op naar 5,6. Dat was in jaren niet meer vertoond. Terug in Nederland was het echter binnen de kortste keren weer foute boel. Jammer dat Georgië een politiek onstabiel klimaat heeft, want anders ..... In 2006 en vorig jaar is ook mijn darmstelsel, waar aandoeninkjes zaten, gelaserd door Dr. M.C.J.M. Becx in Utrecht. In 2005 heb ik een Ross-operatie gehad. Hoeveel operaties ik in totaal ondergaan heb durf ik niet te schatten; bij 40 zijn wij opgehouden met tellen. Je zou er depressief van worden...... Welke impact heeft ROW op uw leven? Dit alles had en heeft grote invloed op mijn dagelijks functioneren. In 1995 ben ik op 45-jarige leeftijd ontslagen en vervolgens via de ziektewet in de WAO terecht gekomen. Voor vervoer ben ik in grote mate afhankelijk van de auto, waarvoor wij gelukkig een vergoeding van het ziekenfonds krijgen. Het gebeurt namelijk diverse keren per jaar dat ik hals over kop naar Nieuwegein moet omdat de neusbloeding niet wil stoppen. Dr. F. Disch, KNO-arts in het St. Antonius Ziekenhuis te Nieuwegein, heeft mij geleerd hoe ik neustampons moet indoen en verwijderen. Dat is heel prettig want nu is de druk een heel eind van de ketel als het weer eens fout gaat. Ik ben één keer met de ziekenwagen weggebracht omdat ik het bewustzijn verloor. Daar ben ik nu een stuk minder bang voor. Het heeft even wat voeten in aarde gehad maar ik ben nu ook in het bezit van een invalidenparkeerkaart, daar ik na 100 meter lopen moet pauzeren. Traplopen is haast niet mogelijk en we hebben dan ook een traplift. U begrijpt dat dit alles van grote invloed is op mijn dagelijks leven. Afspraken kan ik niet altijd nakomen en dan nog gebeurt het dat ik halverwege de middag of avond moet afhaken. Drukte en rokerige ruimtes zijn helemaal uit den boze.
Op dit moment gebruikt u het medicijn Softenon. Hoeveel bloedneuzen had u per dag voordat u Softenon gebruikte? Vanwege het feit dat ik erg veel last heb van de kwaal stelde Dr. Disch voor om met Softenon te beginnen. In eerste instantie heb ik een bloedneuzendagboek bijgehouden en toen kwam ik tot de ontdekking dat ik toch wel heel veel bloedneuzen heb. Van een paar druppels tot een straal, van een paar minuten tot een half uur, drie kwartier, en dat zo'n twintig keer per dag. Hoe vaak heeft u nu nog bloedneuzen? Het heeft even geduurd voor de Softenon begon te werken maar op dit moment heb ik weinig bloedneuzen, hoewel ik dit jaar toch nog een paar keer geopereerd ben. Het lijkt er echter op dat Softenon de aanmaak van bloed afremt. Omdat ik door de Softenon minder bloedneuzen heb zou mijn Hb langzaam maar zeker weer kunnen stijgen. Waarom dat niet gebeurt wordt op dit moment onderzocht. Bloeduitslagen gaven er geen duidelijkheid over waarom er zo weinig bloed aangemaakt wordt. De voorlopige uitslag van een recente ruggenmergpunctie doet vermoeden dat een myelodysplastisch syndroom oorzaak van de bloedarmoede is. De witte bloedlichaampjes rijpen daardoor niet af. Na de definitieve uitslag wordt beslist hoe nu verder: aanvulling met vitamine B6 of EPO-behandelingen. (Bij het ter perse gaan van de Nieuwsbrief was deze uitslag nog niet bekend. Redactie) Vóór ik Softenon ging gebruiken liep het Hb in de zomer nog wel op, ondanks heftige bloedneuzen. Maar veel hoger dan 4,8 of 5,0 is het de laatste jaren niet meer geweest. Ik merk ook dat ik veel meer last van bloedneuzen heb wanneer het Hb oploopt. Na de twee laserbehandelingen in de darmen liep het Hb weer op. Op dit moment zijn de darmen rustig. De ontlasting heeft de normale kleur. Bij de wekelijkse ijzertransfusie wordt het Hb meteen gemeten en als het op of onder 3,5 is krijg ik een bloedtransfusie, één zakje. Dat loopt er in drie uur in, omdat er anders te snel te veel druk op de aderen komt, met bloedneuzen tot gevolg.
Weet u dat…… - bij ernstige neusbloedingen ook wel embolisatie van de slagader naar de neus wordt geadviseerd? Het emboliseren gebeurt via een sneetje in de lies en vandaar via het hart naar de neus. De slagader wordt dan ter plaatse smaller gemaakt, zodat ook de druk op de neus afneemt. Wel neemt een andere slagader bijna meteen de functie over, maar op een andere plek, waardoor de aandoening minder ernstig wordt. - bij gebruik van tampons deze volgens Dr. F. Disch het best vóór het inbrengen in de neus kunnen worden ingesmeerd met de zalf Terra-Cortril of andere vette zalven? Dat voorkomt dat de tampon aan de neuswand blijft plakken, zodat bij verwijdering de bloeding niet opnieuw begint. Het spreekt vanzelf dat de tampon hoe dan ook héél voorzichtig moet worden verwijderd en pas wanneer er geen bloed meer doorheen lekt. ’t Liefst nog nadat de onderkant een uur droog gebleven is. Overigens zijn de tampons alleen op recept van de KNO-arts verkrijgbaar.
Weet u dat…. Hoe staat u nu in het leven? Zoals bekend, is ROW een familiekwaal en ik ken mijn oma en mijn moeder niet anders dan met een zakdoek in de hand. Mijn moeder stak sowieso al niet in een gezond vel en deze kwaal maakte het niet makkelijker voor haar. Doordat ze bedlegerig was en gezinshulp niet altijd beschikbaar was heb ik op 8-jarige leeftijd al leren koken. Daar heb ik nu veel plezier van want koken is één van mijn vele hobby’s geworden. Een andere hobby van mij is modelbouw. In onze tuin ligt een grote vijver waar ik veel plezier aan beleef. Ik heb een paar keer meegedaan met de regionale vijverkeuring; na vier keer tweede geworden te zijn ben ik ermee gestopt. In de garage staat een Opel GT die ik samen met mijn broer (die gelukkig veel minder last van de kwaal heeft) aan het opknappen ben. Het schiet niet erg op: de auto staat pas 19 jaar in de garage. De dag is vrij kort want ik slaap lang. 's Avonds op tijd naar bed en 's morgens er laat weer uit. Mijn vrouw heeft mij uiteindelijk ook enthousiast voor de computer weten te maken. Als ik weer eens uitgebreid wil koken kan ik op Internet de lekkerste recepten vinden. En op een dag dat ik mijn ene voet niet voor de andere krijg kan ik altijd nog spelletjes doen op de PC: Het verzet de zinnen. Ondanks alle beperkingen geniet ik samen met mijn vrouw van de dingen die wel kunnen. De ijzertransfusies krijg ik op de afdeling Chemokuren en dan besef je wel dat er nog altijd mensen zijn die het moeilijker hebben dan ik. J. van Hirsel (bewerkt door Ria Blom en Riet Alaverdy-van der Knijff)
- teleangiëctasieën op de tong, lippen en wangen kunnen worden gelaserd of operatief verwijderd? En dat wanneer zij bloeden u, in afwachting van behandeling, kunt proberen de bloeding te stoppen door een koud, nat theezakje op het bloedend vat te leggen? Blijkbaar werkt het looizuur bloedstelpend. Ook kunt u met een ijsblokje proberen de bloeding te stelpen. (Met dank aan de HHT Foundation International, Inc.) - de Port-A-Cath een 'volledig implanteerbaar toedieningssysteem' is dat volledig onder de huid wordt geplaatst? Medicijnen en vloeistoffen kunnen direct in het bloedvat worden geïnjecteerd met het gemak en comfort van een simpele injectie door de huid. De poort is van buitenaf slechts te zien als een zwelling onder de huid. Ideaal dus voor mensen met ontoegankelijke aders.
