Handleiding voor healthcareprofessionals

Handleiding voor healthcareprofessionals Ondersteuning van patiënten die behandeld worden met Tyverb® in combinatie met: - een aromatase remmer - capecitabine

Tyverb is geïndiceerd: voor de behandeling van patiënten met borstkanker waarbij de tumor een overexpressie van HER2 (ErbB2) vertoont x In combinatie met een aromatase remmer: voor postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositieve gemetastaseerde ziekte, die op dit moment niet in aanmerking komen voor chemotherapie. De patiënten in de registratieonderzoeken waren niet eerder behandeld met trastuzumab of een aromatase remmer. Per 1 januari 2013 100% declarabel als ‘add on’. x In combinatie met capecitabine: voor patiënten met gevorderde of gemetastaseerde ziekte met progressie na eerdere behandeling met een antracycline en taxane bevattend behandelregime en behandeling met trastuzumab voor gemetastaseerde ziekte. Per 1 januari 2013 100% declarabel als ‘add on’. Voorliggende informatie is bedoeld voor healthcareprofessionals die bij de behandeling zijn betrokken.

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 2

05.06.2013 12:38:31

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 3

05.06.2013 12:38:31

Inhoud 1.

Klinische gegevens

4

1.1 1.2 1.3

Indicatie Contra-indicaties Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

4 4 4

2.

Werkingsmechanisme

6

2.1 2.2 2.3

HER-signalering HER2-positieve borstkanker Tyrosine Kinase Remmers

6 7 7

3.

Klinische effectiviteit

8

3.1 Tyverb in combinatie met een aromatase remmer 3.1.1 Registratiestudie met Tyverb plus aromatase remmer vs. aromatase remmer alleen (studie ‘008’) 3.2 Tyverb in combinatie met capecitabine 3.2.1 Registratiestudie met Tyverb plus capecitabine vs. capecitabine alleen (studie ‘151’)

9 10 11

4.

Farmacokinetiek

13

5.

Verpakking

13

6.

Dosering en wijze van toediening

14

6.1 6.1.1 6.2 6.2.1 6.3

Tyverb in combinatie met een aromatase remmer Letrozol Tyverb in combinatie met capecitabine Capecitabine (Xeloda®) Tyverb-dosisaanpassingen

14 14 14 14 15

7.

Bijwerkingen en management van bijwerkingen

16

7.1 7.2 7.3 7.3.1 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8

Tyverb in combinatie met een aromatase remmer Tyverb in combinatie met capecitabine Diarree Management van diarree Cardiale bijwerkingen Pulmonale bijwerkingen Hepatobiliaire bijwerkingen Rash en andere dermatologische bijwerkingen Hand-voetsyndroom

16 17 18 19 24 25 26 26 28

8.

Achtergrondinformatie voor praktische afhandeling van interacties met Tyverb

34

8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 8.7 8.8

Inleiding Relaties blootstelling met effectiviteit en toxiciteit van lapatinib De farmacologie van lapatinib Interacties van andere middelen met lapatinib Interacties van lapatinib met andere middelen Praktische interactieafhandeling Voedselinteracties Concluderend

34 34 34 35 35 36 36 36

9.

Bewaren en vernietigen

41

10. Informatie op internet Referenties

8

42 44

3

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 3

05.06.2013 12:38:31

1. Klinische gegevens 1.1 Indicatie Tyverb is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met borstkanker waarbij de tumor een overexpressie van HER2 (ErbB2) vertoont. In combinatie met een aromataseremmer is het geïndiceerd voor postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositieve gemetastaseerde ziekte, die op dit moment niet in aanmerking komen voor chemotherapie. De patiënten in de registratieonderzoeken waren niet eerder behandeld met trastuzumab of een aromataseremmer. Per 1 januari 2013 100% declarabel als ‘add on’. Tyverb in combinatie met capecitabine is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderde of gemetastaseerde borstkanker. Patiënten komen in aanmerking voor behandeling met Tyverb, indien zij een progressieve ziekte hebben na eerdere behandeling met: x een antracycline bevattend behandelregime én x een taxane bevattend behandelregime én x trastuzumab voor gemetastaseerde ziekte. Tyverb in de combinatie met capecitabine is per 1 januari 2013 100% declarabel als ‘add on’.

bij wie de linkerventrikelfunctie verminderd kan zijn, bijvoorbeeld bij instabiele of symptomatische angina, hartritmestoornissen of congestieve hartinsufficiëntie.2 Zie paragraaf 7.4. Pulmonale bijwerkingen Patiënten die Tyverb gebruiken, dienen te worden gecontroleerd op symptomen van pulmonale toxiciteit, waaronder interstitiële longziekte en pneumonitis. Zie paragraaf 7.5. Hepatotoxiciteit Voorzichtigheid is geboden als Tyverb wordt voorgeschreven aan patiënten met een matig of ernstig verminderde leverfunctie. NB Capecitabine is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie. Zie paragraaf 7.6.

1.2 Contra-indicaties Tyverb mag niet worden gebruikt door patiënten met overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel lapatinib of voor een van de hulpstoffen. Tyverbtabletten bevatten geen lactose of bestanddelen uit noten. Raadpleeg voor contra-indicaties van de aromatase remmer en capecitabine de volledige productinformatie van het betreffende product.

1.3 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Diarree Bij behandeling met Tyverb is diarree, waaronder ernstige diarree, gemeld. Een profylactische behandeling van de diarree met antidiarreemiddelen is belangrijk. Voor objectivering van de diarree is de Bristol Stool Chart1 in deze brochure opgenomen. Zie paragraaf 7.3. Verminderde LVEF Tyverb mag niet worden voorgeschreven aan patiënten met een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) die lager is dan de gebruikelijke normaalwaarden. Voorzichtigheid is geboden wanneer lapatinib wordt toegediend aan patiënten

Ernstig verminderde nierfunctie Bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie wordt aangeraden extra voorzichtig te zijn, aangezien er geen ervaring is met Tyverb in deze patiëntengroep. NB Capecitabine is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min).3 Belangrijkste interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gelijktijdig gebruik van CYP 3A4-inductoren dient te worden vermeden vanwege het risico op een verminderde lapatinibspiegel. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP 3A4-remmers dient te worden vermeden vanwege het risico op een verhoogde lapatinibspiegel. Tijdens de behandeling met Tyverb dienen het drinken van grapefruitsap (een CYP 3A4remmer) en het eten van grapefruits te worden vermeden. Zie hoofdstuk 8.

4

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 4

05.06.2013 12:38:31

Zwangerschap en borstvoeding Tyverb dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient aangeraden te worden adequate anticonceptiemaatregelen te nemen en niet zwanger te worden tijdens de behandeling met Tyverb. Nog niet is vastgesteld of Tyverb veilig kan worden gebruikt tijdens de periode waarin borstvoeding wordt gegeven. Het is niet bekend of lapatinib in de humane moedermelk wordt uitgescheiden. NB Capecitabine is gecontraïndiceerd bij zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.

5

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 5

05.06.2013 12:38:31

2. Werkingsmechanisme Tyverb behoort tot de groep van laagmoleculaire gerichte therapieën. Het is een selectieve reversibele remmer van tyrosine kinases van zowel EGFR, epidermal growth factor receptor, als HER2. Het wordt daarom een duale tyrosinereceptor kinaseremmer genoemd.4 Tyverb bindt aan de HER2 en EGFR aan de binnenkant van de cel en remt de intracellulaire signaaltransductieroutes die zijn betrokken bij het vermenigvuldigen en overleven van tumorcellen. Tyverb werkt dus op een andere manier dan een monoclonaal antilichaam, zoals trastuzumab, dat aan de buitenkant van de cel het zogenaamde extracellulaire gedeelte van de HER2receptor blokkeert.

2.1 HER-signalering

De overexpressie van HER2 is geassocieerd met een agressieve vorm van borstkanker. De rol van EGFR bij borstkanker is nog niet geheel opgehelderd. Het lijkt erop dat ten aanzien van de klinische effectiviteit van Tyverb de remming van HER2 belangrijker is dan het effect op EGFR.

Binding van de groeifactor aan het extracellulaire domein zorgt ervoor dat receptoren zich in paren gaan groeperen (dimerisatie). Dit resulteert in fosforylering (activering) van het tyrosinekinasedeel van de receptor, dat op zijn beurt een cascade van signalen start, die naar de celkern wordt gestuurd om daar deling en groei te stimuleren. Deze signalering is gereguleerd en systematisch in normale borstcellen.5 Twee van de belangrijkste routes verderop in het proces, die worden gestart door de activering van HER-receptoren, zijn: x de mitogeen-geactiveerde proteïnekinaseroute (MAPKroute), die bepalend is voor besturing van celdeling/- splitsing; x de fosfatidyl-inositol-3-kinase/AKT-route (PI-3K/ AKT-route), die van wezenlijk belang is voor de overleving van de cel.

BUITENKANT van de cel EGFR

HER2

De HER-receptorfamilie is essentieel voor normale ontwikkeling van cellen. Deze receptoren zijn eiwitten die worden aangetroffen op en binnen in cellen van bepaalde weefsels in het lichaam, zoals in borstweefsel. Ze bestaan uit drie delen: x een extracellulair domein, waaraan bepaalde groeifactoren die in het lichaam circuleren kunnen binden; x een transmembraandomein, dat het celmembraan overbrugt; x een intracellulair domein, dat tyrosinekinaseactiviteit bevat.

Figuur 1: werkingsmechanisme van Tyverb

extracellulair domein (bindt aan het ligand)

transmembraan domein

cytoplastisch domein (kinase activiteit)

Figuur 2: HER-receptor

6

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 6

05.06.2013 12:38:32

In borstkanker kunnen HER2-receptoren overmatig tot expressie komen. Dit resulteert in een toegenomen en ongecontroleerde signalering, die cellen stimuleert om met een abnormale snelheid te delen en apoptose (celdood) te weerstaan.6 Ontregelde HER2-signalering wordt geassocieerd met diverse processen die zijn betrokken bij de vorming van tumoren, invasieve groei en metastasering.

2.2 HER2-positieve borstkanker Studies laten zien dat ongeveer 20 tot 30% van de borstkankerpatiënten met metastatische ziekte een tumor heeft waarin HER2 tot overmatige expressie is gekomen (bekend als HER2-positieve borstkanker). 7,8 Overmatige expressie is het resultaat van de veelvoudige aanwezigheid van het HER2-gen, dat codeert voor de HER2-receptor. HER2-positieve borstkanker heeft de neiging agressiever te zijn en sneller te groeien dan andere types borstkanker. In studies is aangetoond dat patiënten met HER2positieve borstkanker een kortere ‘overall’-overleving hebben in vergelijking met patiënten zonder HER2overexpressie. Ze kunnen eveneens een minder goede reactie hebben op hormonale therapieën en chemotherapie.9,10 Na diagnose van borstkanker in gemetastaseerd of gevorderd stadium is de gemiddelde overlevingstijd, met behandeling, 18 tot 24 maanden. Dit is verkort met 50% bij patiënten bij wie de tumor een overmatige expressie van HER2 heeft.7

2.3 Tyrosine Kinase Remmers Tyverb behoort tot de klasse van middelen die bekend staan als ‘Tyrosine Kinase Remmers’ (TKI). Het is een klein molecuul dat het celmembraan passeert en reversibel bindt aan de adenosine trifosfaat-bindingsplaats (ATP-bindingsplaats) van het tyrosinekinasedeel van de ErbB-receptor. Dit voorkomt fosforilering van de receptor. Als gevolg daarvan wordt de activering van de celdelingenoverlevingsroutes geremd. Remming van deze routes resulteert in groeistilstand en/ of apoptose van de tumorcellen. 11 Door de intracellulaire binding werd met Tyverb activiteit aangetoond tegen receptoren waarvan het extracellulaire domein gemuteerd of verloren is gegaan (truncated).12 HER2-gerichte monoklonale antilichamen, zoals trastuzumab, werken door binding aan het extracellulaire domein van de receptor. Daardoor ontbreekt activiteit in ‘truncated’ HER2-receptoren (bekend als p95HER2-receptoren) waarvan het extracellulaire domein verloren is gegaan.13

7

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 7

05.06.2013 12:38:32

3 Klinische effectiviteit 3.1. Tyverb in combinatie met een aromatase remmer Een belangrijke fase III studie (zie paragraaf 3.1.1) bij patiënten met een HER2+/HR+ gemetastaseerd mammacarcinoom heeft aangetoond dat Tyverb in combinatie met een aromatase remmer een significant langere tijd tot optreden van ziekte progressie oplevert (PFS) dan een behandeling met een aromatase remmer alleen. De mediane PFS bedroeg 8,2 maanden bij patiënten behandeld met Tyverb en letrozol (een aromatase remmer), tegen 3,0 maanden bij de behandeling met alleen letrozol (p=0,019)14 100 % in leven zonder progressie

90

Tyverb 1500 mg + letrozol 2,5 mg (n=111) Letrozol 2,5 mg + placebo (n=108)

80 70 60

Log rank p=0,019

50

Hazard ratio 0,71 (95% CI: 0,53 to 0,96)

40 30 20 10 3,0

0 0

+5,2 maanden

5

8,2

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Tijd vanaf randomisatie (maanden)

Bewerkt naar Johnston et al., 200914 Figuur 3: Primair eindpunt - PFS, vastgesteld door onafhankelijke beoordeling

8

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 8

05.06.2013 12:38:32

3.1.1 Registratiestudie met Tyverb plus aromatase remmer vs. aromatase remmer alleen (studie ‘008’) Registratie van Tyverb in combinatie met een aromatase remmer voor de behandeling van gemetastaseerd HER2+/HR+ mammacarcinoom is verleend op basis van een internationale, gerandomiseerde gecontroleerde multicenter fase III trial. Tyverb in combinatie met de aromatase remmer letrozol was vergeleken met letrozol monotherapie in 1286 patiënten met een hormoongevoelige (HR+) gemetastaseerd mammacarcinoom. Van 1286 patiënten waren 219 patiënten ook HER2+. Patiënten met uitgebreide symptomatische viscerale ziekte waren uitgesloten van de studie.34

De combinatie van Tyverb met letrozol gaf een significante verbetering van de PFS met 5.2 maanden tot 8.2 maanden ten opzichte van letrozol monotherapie (p=0.019) in de HER2+/HR+ groep (i.e. patiëntgroep voor primaire eindpunt). Dit gaf 29% risico-reductie op progressie of overlijden als gevolg van de HER2+/HR+ tumor (HR=0,71, 95% BI: 0,53 - 0,96). Tevens zijn de ORR en de CBR significant groter in dezelfde patiënten populatie wanneer Tyverb gecombineerd met letrozol werd gegeven (zie tabel). In de ITT populatie (i.e. alle patiënten, dus ook alle HER2-) is op geen van de eindpunten een statistisch significant effect bereikt.

Het primaire eindpunt was de progressive-vrije overleving (PFS) in de HER2+/HR+ populatie, wat is gedefinieerd als de periode vanaf tijdstip randomisatie tot het optreden van eerste ziekteprogressie of overlijden ongeacht de oorzaak, beoordeeld door de onderzoeker. Secundaire eindpunten zijn Overall response rate (ORR), Clinical benefit rate (CBR), Overall survival (OS), PFS in intent to treat (ITT) populatie (HER2-/HR+ en HER2+/HR+) en veiligheid.14

Tyverb + letrozol (n=111)

letrozol (n=108)

Mediane PFS (maanden)

8,2

3,0

HR =0,71 (95% BI: 0,530,96; P=0,019

ORR (%)

28

15

0,021

CBR# (%)

48

29

0,003

33,3

32,3

HR=0,74 (95% BI 0,5 - 1,1; P=0,113)

OS #

. CBR: proportie patiënten met een complete response, partiële response, of stabiele ziekte voor tenminste 6 maanden

9

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 9

05.06.2013 12:38:32

3.2 Tyverb in combinatie met capecitabine

Cumulatieve progressievrije populatie

Een belangrijke fase III-klinische studie (zie paragraaf 3.2.1) heeft aangetoond dat Tyverb in combinatie met capecitabine een significant langere tijd tot progressie van de ziekte (TTP) heeft dan een behandeling met capecitabine alleen. De mediane TTP, zoals vastgesteld door een onafhankelijke beoordelingscommissie (het primaire eindpunt van de studie), bedroeg 6,2 maanden bij patiënten behandeld met Tyverb in combinatie met capecitabine, tegen 4,3 maanden bij de behandeling met alleen capecitabine (p=0,00013).15 Een significante verbetering in de mediane TTP in de behandelgroep van Tyverb in combinatie met capecitabine werd ook vastgesteld op basis van inschatting van de onderzoekers (5,5 maanden voor de combinatie versus 4,2 maanden voor monotherapie met capecitabine, p=0,008).2

Fase III EGF 100151 studie Tyverb (1.250mg)+capecitabine (2.000mg/m2) Capecitabine (2.500mg/m2) 43% afname van risico op progressie

HR: 0,57 (0,43-0,77) (95%CI) P=0,00013 (2-zijdig)

Tijd (maanden)

Bewerkt naar Cameron et al., 2008.15 * TTP = tijd vanaf het begin van de behandeling tot aan progressie van de ziekte of overlijden als gevolg van borstkanker Figuur 4: Primair eindpunt – TTP, vastgesteld door onafhankelijke beoordeling.

10

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 10

05.06.2013 12:38:32

3.2.1 Registratiestudie met Tyverb plus capecitabine vs. capecitabine alleen (studie ‘151’) Registratie voor Tyverb voor terugkerende HER2positieve borstkanker in gemetastaseerd of gevorderd stadium werd verleend op basis van een internationale gerandomiseerde, gecontroleerde, multicenter, fase III-trial. Het primaire eindpunt was de onafhankelijk waargenomen tijd tot progressie (TTP). Secundaire eindpunten omvatten: progressievrije overleving, ‘overall’-overleving, responspercentage, klinisch voordeel en bijwerkingen. De data werden geanalyseerd door gebruik te maken van zowel onafhankelijke (geblindeerde) beoordeling als door beoordeling door onderzoekers.15,16 Resultaten van de interim-analyse (n=324) zijn gepubliceerd in The New England Journal of Medicine. 16 Resultaten van een latere analyse (n=399), waarin het voordeel van Tyverb plus capecitabine werd bevestigd, zijn gepubliceerd in Breast Cancer Research & Treatment.15

Zowel bij de onafhankelijke (geblindeerde) beoordeling als bij de beoordeling door onderzoekers werd in vergelijking met capecitabine alleen een statistisch significante verbetering in de mediane TTP en het responspercentage gezien bij patiënten die Tyverb plus capecitabine kregen (tabel 1).15,16 De ‘overall’-overlevingsdata zijn als volgt: Tyverb plus capecitabine 75 weken, vs. capecitabine alleen 64,7 weken (HR=0,87, p=0,210)17. Hoewel de studie oorspronkelijk was opgezet om een statistisch significant verschil in ‘overall’overleving aan het licht te brengen, is dit beïnvloed door de voortijdige sluiting van de studie en het lagere aantal patiënten dat werd gerekruteerd (399 van de geplande 528 patiënten). Daarnaast is de laatste analyse beïnvloed door de ‘crossovers’ die konden plaatsvinden vanaf april 2006.

B HER2

T

OP

ST

IAL

DIG TIJ * OR MC VO ID

GE

TR

*Independent Data Monitoring Comittee

Behandeling tot ziekte progressie of onacceptabele toxiciteit.

Figuur 5: trialschema

11

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 11

05.06.2013 12:38:33

Onafhankelijke beoordeling Tyverb + capecitabine (n=198)

capecitabine (n=201)

Mediane TTP (weken)

27,1

18,6

HR 0,57 (0,43-0,77) p=0,0013

‘overall’ respons percentage (complete respons + partiële respons) (%)

23,7

13,9

OR 1,9 (1,1, 3,4) p=0,017

Klinisch voordeel percentage (complete respons + partiële respons + stabiele ziekte t 6 maand (%)

29,3

17,4

OR 2,0 (1,2, 3,3) p=0,008

Onderzoekerbeoordeling Tyverb + capecitabine (n=198)

capecitabine (n=201)

Mediane TTP (weken)

23,9

18,3

HR 0,72 (0,56-0,92) p=0,008

‘overall’ respons percentage (complete respons + partiële respons) (%)

31,8

17,4

OR 1,9 (1,1, 3,4) p=0,017

Klinisch voordeel percentage (complete respons + partiële respons + stabiele ziekte t 6 maand (%)

36,9

21,4

OR 2,1 (1,3, 3,4) p=0,001

Tabel 2: voordelen van Tyverb plus capecitabine versus capecitabine (ITT-populatie, april 2006, analyse) 2,15,16, 35

12

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 12

05.06.2013 12:38:33

4. Farmacokinetiek

5. Verpakking

Piekplasmaspiegels van Tyverb worden vier uur na orale toediening bereikt. De effectieve plasmahalfwaardetijd is ongeveer 24 uur. De binding van Tyverb aan plasma-eiwitten is hoog (hoger dan 99%) en de renale uitscheiding is niet significant. De eliminatie van Tyverb vindt plaats door levermetabolisme, primair via het cytochroom P450-enzym, CYP 3A4.2

Tyverb is een orale behandeling (tablet). De Tyverbtabletten zijn ovale, biconvexe tabletten met een gele filmomhulling, aan één zijde gemarkeerd met ‘GS XJG’ en bevatten 250 mg werkzame stof. Elk potje bevat 70 of 140 tabletten (zie figuur 6)

Figuur 6: tablet en verpakking

13

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 13

05.06.2013 12:38:33

6. Dosering en wijze van toediening 6.1 Tyverb in combinatie met een aromatase remmer De aanbevolen dosering Tyverb is 1500 mg (zes tabletten van 250mg), eenmaal daags op elke dag van de behandeling. De dagelijkse dosering mag niet worden verdeeld over de dag. Tyverb dient ten minste één uur voor of ten minste één uur na de maaltijd te worden ingenomen. Om de variabiliteit bij de individuele patiënt te minimaliseren, moet de toediening van Tyverb worden gestandaardiseerd in relatie tot de inname van voedsel, bijvoorbeeld altijd vóór of altijd ná dezelfde maaltijd (bijvoorbeeld altijd één uur vóór het ontbijt of altijd één uur na de lunch). De Tyverbtabletten dienen geheel te worden doorgeslikt met water.

6.1.1 Letrozol De aanbevolen dosering van letrozol18 in deze combinatie is ook 2,5 mg éénmaal daags. Voor oudere patiënten hoeft de dosering niet te worden aangepast. Er bestaat geen klinisch relevante interactie met inname van voedsel.

6.2 Tyverb in combinatie met capecitabine

Tyverb dient ten minste één uur voor of ten minste één uur na de maaltijd te worden ingenomen. Om de variabiliteit bij de individuele patiënt te minimaliseren, moet de toediening van Tyverb worden gestandaardiseerd in relatie tot de inname van voedsel, bijvoorbeeld altijd vóór of altijd ná dezelfde maaltijd (bijvoorbeeld altijd één uur vóór het ontbijt of altijd één uur na de lunch). De Tyverbtabletten dienen geheel te worden doorgeslikt met water.

6.2.1 Capecitabine (Xeloda®) De dosering capecitabine (wanneer dit in combinatie met Tyverb wordt voorgeschreven) is 2000 mg/m2/ dag, die verdeeld over twee momenten op de dag moeten worden ingenomen. De tijdsduur tussen de innamemomenten moet minstens twaalf uur bedragen. Capecitabinetabletten moeten tijdens het eten of binnen een half uur na de maaltijd met wat water worden ingenomen. De dosering capecitabine in de combinatie met Tyverb is lager dan de dosering capecitabine zoals deze in de productinformatie van capecitabine voor de behandeling van borstkanker staat vermeld.

De aanbevolen dosering Tyverb is 1250 mg (vijf tabletten van 250 mg), eenmaal daags op elke dag van de behandeling. De dagelijkse dosering mag niet worden verdeeld over de dag. Doseringsvoorbeeld voor een vrouw met een lichaamsoppervlak van 1,60 m2: } T yverb: 1250 mg eenmaal daags = 5 Tyverbtabletten van 250 mg eenmaal daags plus;

} capecitabine: 1,60 x 2000 mg = 3200 mg per dag = 1600 mg tweemaal daags = 2x capecitabine 500 mg tablet tweemaal daags + 4x capecitabine 150 mg tablet tweemaal daags. In totaal zijn dit zeventien tabletten per dag.

Figuur 7: behandelschema in combinatie met capecitabine

14

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 14

05.06.2013 12:38:34

6.3 Tyverb-dosisaanpassingen Ouderen Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Tyverb bij patiënten van 65 jaar en ouder, maar er worden geen adviezen gegeven ten aanzien van dosisaanpassingen voor oudere patiënten. Verminderde nierfunctie Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie. Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie wordt aangeraden extra voorzichtig te zijn, omdat er geen ervaring is met Tyverb in deze patiëntengroep. Verminderde leverfunctie Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie, hoewel onvoldoende gegevens beschikbaar zijn om een aanbeveling te kunnen doen voor dosisaanpassing. De behandeling met Tyverb moet worden gestaakt bij patiënten die ernstige tekenen ervaren van hepatotoxiciteit. Dosisaanpassingen om bijwerkingen te behandelen Zie hoofdstuk 7 voor details ten aanzien van dosisaanpassingen voor het managen van bijwerkingen van Tyverb (klinisch of bij laboratoriumcontrole). Raadpleeg de productinformatie van de aromatase remmer of capecitabine voor dosisaanpassingen, gerelateerd aan het gebruik van desbetreffend middel.

NB Letrozol is gecontraïndiceerd bij patiënten met premenopauzale endocriene status of die zwanger zijn of borstvoeding geven. NB Capecitabine is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstig verminderde nier- of leverfunctie.

15

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 15

05.06.2013 12:38:34

7. Bijwerkingen en management van bijwerkingen 7.1 Tyverb in combinatie met een aromatase remmer Tyverb in combinatie met letrozol wordt over het algemeen goed verdragen14. De bijwerkingen zijn nauwgezet in kaart gebracht en goed te behandelen. Er trad geen onverwachte toxiciteit op. 100 Populatie (n=1278)†

90

T+L

L Ernst G4

80

G3 G2 G1

% of patiënten

70 <1

60

T = Tyverb L = letrozol

9

50 1

22

40

15

<1

30

8

<1

20

4

2

<1

2

6 14

1

7

7

6

12

10

12

10 32

0

15 15

T+L L Diarree †

28

11

T+L L Rash

22

T+L L Misselijkheid

1 <1

T+L L Vermoeidheid

6

16

T+L L Artralgie

De populatie bestaat uit alle gerandomiseerde patiënten die tenminste 1 doses van de behandeling hebben ontvangen

Figuur 8: de meest voorkomende bijwerkingen gerelateerd aan het gebruik van Tyverb in combinatie met letrozol14

De meest gemeld bijwerkingen zijn diarree en huiduitslag. De meeste bijwerkingen waren mild (graad 1 en 2) van aard. Ernstige bijwerkingen (graad 3 en 4) werden zelden gezien en frequenties waren vergelijkbaar tussen beide behandelarmen. Staken van de studie door HER2+/HR+ patiënten als gevolg van bijwerkingen was 5%.

16

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 16

05.06.2013 12:38:34

7.2 Tyverb in combinatie met capecitabine Tyverb in combinatie met capecitabine wordt over het algemeen goed verdragen.15,16,19 In de registratiestudie waarin Tyverb in combinatie met capecitabine werd vergeleken met capecitabine, werden de volgende bijwerkingen gemeld:15,16 x De meest voorkomende bijwerkingen (in t 20% van de patiënten) waren: diarree, misselijkheid, huiduitslag (rash), braken, hand-voetsyndroom en vermoeidheid. Zie figuur 9. x De meeste bijwerkingen van de behandeling met Tyverb in combinatie met capecitabine waren mild tot matig ernstig van aard (graad 1 of 2).15 x Diarree en huiduitslag (rash) werden vaker gemeld bij behandeling met Tyverb in combinatie met capecitabine (voornamelijk door een toename in graad 1- of 2-events). De incidentie en ernst van hand-voetsyndroom waren vergelijkbaar met de behandeling met alleen capecitabine.

x Ernstige bijwerkingen (graad 3 en 4) werden weinig gemeld en waren vergelijkbaar bij de behandeling met Tyverb in combinatie met capecitabine en met capecitabine alleen. x Staken van de studie als gevolg van bijwerkingen kwam tijdens beide behandelingen even vaak voor (14%).15 Voor meer informatie over bijwerkingen bij de behandeling met Tyverb, zie de volledige productinformatie.2 Management van bijwerkingen In de paragrafen hierna worden aanwijzingen/ handreikingen gegeven ten aanzien van het managen van de meest voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met Tyverb in combinatie met capecitabine. Meer informatie over bijwerkingen met Tyverb en/ of capecitabine vindt u in de respectievelijke volledige productinformatie.2,3

Figuur 9: de meest voorkomende bijwerkingen (in t 20% van de patiënten) gerelateerd aan het gebruik van Tyverb in combinatie met capecitabine15

17

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 17

05.06.2013 12:38:34

7.3 Diarree Behandeling met laagmoleculaire tyrosine kinase EGFR-remmers is geassocieerd met gastrointestinale bijwerkingen, waaronder diarree.20 Aanbevelingen voor management van diarree In de meeste gevallen is diarree als gevolg van de behandeling met Tyverb goed te behandelen, echter, in zeldzame gevallen kan het ernstige of zelfs levensbedreigende vormen aannemen (wanneer de diarree gepaard gaat met dehydratie, verminderde nierfunctie en/of verstoring van de elektrolytenbalans). Vroegtijdige herkenning en behandeling is cruciaal bij management van diarree. Het ontlastingspatroon van patiënten dient bij voorkeur voorafgaand aan de behandeling te worden vastgesteld (baselinewaarde), zodat veranderingen tijdens de behandeling snel kunnen worden herkend. Hierbij dienen frequentie en consistentie van de ontlasting, alsmede duur en ernst van de symptomen te worden bekeken, alsmede additionele symptomen, zoals koorts, buikkrampen, misselijkheid, braken, duizeligheid en dorst.21 Het is verstandig om patiënten te instrueren om symptomen van diarree tijdig te herkennen en contact met de arts of oncologieverpleegkundige te laten opnemen wanneer zij vier- tot zesmaal diarree per dag of nachtelijke diarree hebben. In figuur 11 (pagina 21) vindt u een aantal adviezen om de kans op ernstige complicaties van diarree als gevolg van de behandeling met Tyverb in combinatie met capecitabine te verminderen. De adviezen zijn gebaseerd op protocollen binnen klinische studies met Tyverb, aanbevelingen vanuit de productinformatie van capecitabine en op gepubliceerde richtlijnen ten aanzien van de

behandeling van diarree als gevolg van behandeling met cytostatica. Deze adviezen kunnen echter nooit een vervanging zijn van uw eigen klinische beoordeling of van lokaal geldende richtlijnen. In geval van bijwerkingen graad 2 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)) dient de arts vast te stellen in hoeverre de diarree het gevolg kan zijn van het effect van Tyverb en/of capecitabine. Zo nodig kunnen doseringsaanpassingen of (tijdelijk) staken van de behandeling worden overwogen. Adviezen hieromtrent vindt u in de respectievelijke volledige productinformatie van Tyverb en capecitabine.2,3 In ernstige gevallen kan orale of intraveneuze toediening van elektrolyten noodzakelijk zijn. Tyverb is geregistreerd in combinatie met letrozol, een selectieve non–steroïde aromatase remmer. Letrozol heeft ook diarree als bijwerking. In de registratiestudie van Tyverb + letrozol werd in de combinatiebehandeling diarree gemeld bij 32 % van de patiënten in graad 1, 2% graad 2, 9% graad 3 en <1% graad 4 versus in de letrozol+placebogroep 15 % in graad 1, 4% graad 2, <1% graad 3 en 0% graad 4. Tyverb is eveneens geregistreerd in combinatie met capecitabine, dat behoort tot de fluoropyrimidine cytostatica. Capecitabine heeft eveneens diarree als bijwerking.2 In de registratiestudie werd diarree gemeld bij 65% van alle patiënten die met de combinatie Tyverb en capecitabine werden behandeld, vergeleken met 40% van de patiënten die werden behandeld met capecitabine (graad 1- en 2-bijwerkingen: 51% versus 30% in de respectievelijke behandelgroepen).

18

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 18

05.06.2013 12:38:35

7.3.1 Management van diarree Vroegtijdige herkenning en behandeling is cruciaal bij management van diarree. Het ontlastingspatroon van de patiënt dient bij voorkeur voorafgaand aan de

behandeling te worden vastgesteld (uitgangswaarde), zodat veranderingen tijdens de behandeling snel kunnen worden herkend. Bijgaande tabel kan een hulpmiddel zijn in het gesprek met de patiënt.

Bristol Stool Chart

Type 1

Harde, losse keutels, noot-achtig (lastig om te ontlasten)

Type 2

Worstvormig, brokkelig

Type 3

Worstvormig, brokkelig

Type 4

Worstvormig, glad en zacht

Type 5

Zachte stoelgang, scherpe contouren

Type 6

Zacht/zeer zacht met onduidelijke contouren

Type 7

Waterige ontlasting, zonder structuur. Volledig vloeibaar

Deze tabel (Bristol Stool Chart) is gebruikt met toestemming van de auteurs1

19

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 19

05.06.2013 12:38:36

Meldingen van diarree in verschillende klinische studies met Tyverb Het vóórkomen en de aard van diarree, geassocieerd met het gebruik van Tyverb, zijn beoordeeld in verschillende klinische studies (n=2093).*22 Graad Diarree was voornamelijk graad 1 en 2 (mild tot matig ernstig). Graad 3- en 4-diarree werd gemeld in respectievelijk 9% en <1% van de patiënten. Start en duur 42% van de patiënten met diarree ontwikkelde deze in de eerste zes dagen na de start van de behandeling. De mediane duur van de diarree bedroeg vijf dagen. Enkele patiënten ontwikkelden een ernstiger vorm van diarree vanuit graad 1 of 2.

Management en afloop In de meeste gevallen (96%) herstelden de patiënten van de diarree. Meestal (85%) was het niet nodig om de behandeling te staken of de doses aan te passen. Diarree leidde slechts in uitzonderingsgevallen tot het definitief staken van de behandeling met Tyverb (2%). In geval interventie noodzakelijk was, reageerden patiënten goed op standaardbehandeling van diarree (bijv. loperamide). Bij ernstige diarree werden ook hydratie en antibiotica toegepast. * Het betrof zeven Tyverb-monotherapiestudies, een combinatiestudie met capecitabine, twee combinatiestudies met paclitaxel en een combinatiestudie met docetaxel. Vijf studies betroffen borstkankerpatiënten, de overige betroffen studies in andere solide tumoren dan borstkanker. 417 patiënten werden behandeld met Tyverb in doseringen van 1000 tot 1500 mg/dag.

20

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 20

05.06.2013 12:38:36

Schematisch overzicht van de behandeling van diarree

Het onderstaande schema voor de behandeling van diarree bij behandeling met Tyverb (ontleend aan Benson et al., 2004)21 wordt gevolgd door een samenvatting van de belangrijkste punten. AANBEVELING }
ATRT_c
e^^a
[^_TaP\XST
\Tc
VTQadXZbPP]fXYiX]V
e^^a
P[[T
_PcXÐ]cT]
SXT
Tyverb krijgen }
3PVQ^TZYT
e^^a
ST
_PcXÐ]c
fPPaX]
WTc
QPbT[X]T_Pca^^]
eP]
ST
^]c[PbcX]V
en de veranderingen genoteerd kunnen worden; dieetveranderingen BEOORDELING }
EaPPV
]PPa
WTc
QTVX]
T]
ST
Sdda
eP]
T]
SXPaaTT }
=^cTTa
WTc
PP]cP[
ZTaT]
^]c[PbcX]V
T]
ST
R^]bXbcT]cXT
(vergeleken met baseline) }
EaPPV
ST
_PcXÐ]c
]PPa
Z^^acb
SdXiT[XVWTXS
QdXZ_XY]
^U
~ZaP\_T]
^U
ifPZcT }
6T]TTb\XSST[T]VTQadXZ
^_
aTRT_c
eaXY
eTaZaXYVQPPa
kruidensupplementen) en eetpatroon

ANDERE RISICOFACTOREN

ONGECOMPLICEERD graad 1 of 2, zonder complicerende symptomen

BEHANDELING }
0SeXbTTa
ST
_PcXÐ]c
^\
[^_TaP\XST
cT
VTQadXZT]
T]
ST
Pacb
cT
waarschuwen: 2 x 2 mg als aanvangsdosis, gevolgd door 2 mg na elke diarree ontlasting }
Bc^__T]
\Tc
\T[Z_a^SdRcT] }
'
c^c

Va^cT
V[PiT]
fPcTa
^U
WT[STaT
SaP]ZT]
per dag drinken }
ATVT[\PcXV
Z[TX]T
\PP[cXYST]
]T\T] }
ETiT[Pa\T
e^TSX]V }
3^^aVPP]
\Tc
WTc
CheTaQQTePccT]ST
QTWP]ST[bRWT\P

Herbeoordeling na 24 uur

Diarree niet verbeterd }
3^^aVPP]
\Tc
[^_TaP\XST Graad 1: 2 mg per 4 uur Graad 2: 2 mg per 2 uur }
3^^aVPP]
\Tc
WTc
PP]VT_PbcT
SXTTc }
>]STai^TZ
^_
\^VT[XYZ
X]UTRcXT
(graad 2)

GECOMPLICEERD graad 3 of 4 diarree of graad 1 of 2 met t1 van de volgende symptomen: }
:aP\_T]
\PcXV
c^c
Ta]bcXV }
<XbbT[XYZWTXS
^eTaVTeT]
tgraad 2) }
ETa\X]STaX]V
eP]
ST
lichamelijke conditie }
:^^acb }
BT_bXb }
=Tdca^_T]XT }
1[^TSX]VT] }
3TWhSaPcXT

BEHANDELING }
3T
_PcXÐ]c
\^Tc
SXaTRc
ST
Pacb
waarschuwen }
6aPPS
") doorgaan met Tyverb en chemotherapie (indien van toepassing) }
6aPPS
#) stoppen met Tyverb }
>]STai^TZ
^_
\^VT[XYZT
X]UTRcXT
}
>eTafTTV
iXTZT]WdXb^_]P\T
}
6TTU
[^_TaP\XST }
ATWhSaPcXT
i^
]^SXV
eXP
TT]
intraveneus infuus) }
>eTafTTV
ST
]^^SiPPZ
eP]
antibiotica en tweedelijns middelen tegen diarree }
>eTafTTV
eTafXYiX]V
]PPa
TT]
gastro-enteroloog

Herbeoordeling na 24 uur

Diarree verbeterd }
Ga door met 2 mg loperamide na elke diarree ontlasting tot patiënt 12 uur diarreevrij is }
7TaWPP[
WTc
PSeXTb
e^^a
TT]
aangepast dieet }
E^TV
[P]ViPP\PP]
ePbc
voedsel toe aan het dieet }
7TaePc
X]SXT]
eP]
c^T_PbbX]V
de behandeling met Tyverb en chemotherapeutica

Diarree verbeterd }
6aPPS
)
Ga door met loperamide }
6aPPS
!)
Begin met tweedelijns middelen tegen diarree }
6aPPST

SXPaaTT
niet verbeterd na 1 week loperamide: Begin met tweedelijns geneesmiddelen

24 uur lang diarreevrij }
Bc^_
\Tc
ST
QTWP]ST[X]V
eP]
SXPaaTT Voor graad 3 }
6P
eTaSTa
\Tc
CheTaQ
X]
TT]
[PVTaT
dosering (als de dosis > 750 mg was) en chemotherapie (indien van toepassing) }
>eTafTTV
eTa[PVX]V
eP]
ST
S^bTaX]V
van de chemotherapie

De tekst in de paarse vakken betreft de classificering; de tekst in de groene vakken bevat aanwijzingen voor de behandeling. Figuur 11

21

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 21

05.06.2013 12:38:36

Graad 1

Graad 2

Toename van <4 stoelgangen per dag t.o.v. baseline; lichte toename in hoeveelheid ontlasting

Toename van 4-6 stoelgangen per dag t.o.v. baseline of nachtelijke stoelgang; IV vloeistoffen < 24 uur; matige ernstige toename in hoeveelheid ontlasting; geen interferentie met dagelijkse activiteiten

Tyverb dosering2 NB . In de productinformatie van Tyverb wordt onderbreken of staken van de behandeling in overweging gegeven in geval van bijwerkingen t graad 2. De behandeling kan worden hervat met 1250 mg/dag wanneer de toxiciteit vermindert tot d graad 1. Wanneer de toxiciteit zich herhaalt, dan dient na onderbreking te worden hervat met 1000 mg/dag. De aanvullingen in dit overzicht zijn gebaseerd op ervaringen van artsen binnen het klinische studie programma van Tyverb

Geen doseringsaanpassing

1e episode: geen doseringsaanpassing 2e episode: geen doseringsaanpassing 3e episode: onderbreek behandeling totdat toxiciteit d graad 1. Hervatten met 1250 mg/dag of dosering verminderen tot 1000 mg/dag 4e episode: onderbreek behandeling totdat toxiciteit d graad 1. Hervatten met 1000 mg/dag

Letrozol18

Diarree komt voor bij 1-10% van de patiënten die letrozol gebruiken (gepoolde data uit klinische studies en post marketing ervaringen met letrozol: SmPC Letrozol37). In de combinatiebehandeling met Tyverb zal bij diarree dosisaanpassing van letrozol meestal niet nodig zijn. Het is niet mogelijk de dosering letrozol te verminderen. Alleen stoppen is een mogelijkheid.

Ernst van diarree (NCI CTCA E graad v3.0)23

Capecitabine dosering3

Geen doseringsaanpassing

1e episode: onderbreek behandeling totdat toxiciteit d graad 1. Hervat behandeling met 100% van de startdosering 2e episode: onderbreek behandeling totdat toxiciteit d graad 1. Hervat behandeling op 75% van de startdosering 3e episode: onderbreek behandeling totdat toxiciteit d graad 1. Hervat behandeling op 50% van de startdosering 4e episode: beëindig de behandeling

Behandeling van diarree19,21

}
E^[VT]b
[^ZP[T
SXPaaTT
\P]PVT\T]c
aXRWc[XY]T] }
1e
[^_TaP\XST
X]
]Pe^[VT]ST
S^bTaX]VT]) › Startdosering 4 mg, vervolgens 2 mg elke 4 uur of na elke stoelgang met diarree › Behandeling voortzetten totdat 12 uur geen diarree is gesignaleerd › Wanneer milde tot matig ernstige diarree langer dan 24 uur aanhoudt, dosering loperamide verhogen tot 2 mg per 2 uur en orale antibiotica starten }
FP]]TTa
SXPaaTT
[P]VTa
SP]
#'
PP]W^dSc
!T
[XY]bQTWP]ST[X]V
bcPacT] (bv codeine) – zie adviezen graad 3-4

Supportive care19,21

}
3aX]Z
eTT[
fPcTa }
3aX]Z
' 
V[PiT]
_Ta
SPV
PP]
b_^acSaP]ZT]
Q^dX[[^]
^U
P]STaT
WT[STaT vloeistoffen om verloren vocht en mineralen aan te vullen }
ETa\XYS
[PRc^bT
QTePccT]ST
_a^SdRcT]
i^P[b
\T[Z
T]
\T[Z_a^SdRcT] inclusief roomijs }
ETa\XYS
P[R^W^[
T]
VTQadXZ
VTT]
VTQPZZT]
eTccT
^U
bcTaZ
VTZadXST
e^TSX]V }
6TQadXZ
e^TSX]V
\Tc
TT]
[PPV
eTcVTWP[cT
T]
TT]
W^^V
TXfXcVTWP[cT
i^P[b mager vlees en eieren

Tabel 3: adviezen voor management van diarree, gerelateerd aan behandeling met Tyverb

22

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 22

05.06.2013 12:38:36

Graad 3

Graad 4

Ernst van diarree (NCI CTCA E graad v3.0)23

Toename van >7 stoelgangen per dag t.o.v. baseline; incontinentie; noodzaak voor IV vloeistoffen; ernstige toename in hoeveelheid ontlasting; interferentie met dagelijkse activiteiten

Levensbedreigende situatie, noodzaak voor IC -opname (bv hemodynamische collaps)

Tyverb dosering2 NB . In de productinformatie van Tyverb wordt onderbreken of staken van de behandeling in overweging gegeven in geval van bijwerkingen t graad 2. De behandeling kan worden hervat met 1250 mg/dag wanneer de toxiciteit vermindert tot d graad 1. Wanneer de toxiciteit zich herhaalt, dan dient na onderbreking te worden hervat met 1000 mg/dag. De aanvullingen in dit overzicht zijn gebaseerd op ervaringen van artsen binnen het klinische studie programma van Tyverb.

Bij elke episode: onderbreek Tyverb behandeling voor minstens 14 dagen totdat toxiciteit d graad 1. Hervat behandeling met 1250mg/dag of dosering verminderen tot 1000 mg/dag

Bij elke episode: onderbreek Tyverb behandeling voor minstens 14 dagen totdat toxiciteit d graad 1. Hervat behandeling met verlaagde dosering of overweeg beëindigen van de behandeling

Letrozol18

Diarree komt voor bij 1-10% van de patiënten die letrozol gebruiken (gepoolde data uit klinische studies en post marketing ervaringen met letrozol: SmPC Letrozol37). In de combinatiebehandeling met Tyverb zal bij diarree dosisaanpassing van letrozol meestal niet nodig zijn. Het is niet mogelijk de dosering letrozol te verminderen. Alleen stoppen is een mogelijkheid.

Capecitabine dosering3

1e episode: onderbreek behandeling totdat toxiciteit graad 1. d graad 1. Hervat behandeling op 75% van de startdosering 2e episode: onderbreek behandeling totdat toxiciteit d graad 1. Hervat behandeling op 3e episode: beëindig de behandeling

1e episode: beëindig de behandeling, of wanneer de arts toch wil doorbehandelen, onderbreek behandeling totdat toxiciteit d graad 1. Hervat behandeling op 50% van de startdosering 2e episode: beëindig de behandeling

Behandeling van diarree19,21

}
BcPac
^]\XSST[[XYZ
\Tc
[^_TaP\XST
P[b
SPc
]^V
]XTc
VTQTdaS
fPb }
4ec
P]cXQX^cXRP
c^Te^TVT]
Qe
d^a^`dX]^[^]Tb
X]
WTc
QXYi^]STa
X]
geval van koorts of graad 3-4 neutropenie of wanneer symptomen langer dan 24 uur aanhouden }
>eTafTTV
T[TZca^[hcT] }
8]cTaeT]cXT
QTÐX]SXVT]
fP]]TTa
Ta
!#
dda
VTT]
SXPaaTT
\TTa
Xb
gesignaleerd

Supportive care19,21

}
3XT]
e[^TXbc^UUT]
8E
c^T }
>eTafTTV
iXTZT]WdXb^_]P\T
fP]]TTa
WTc
aXbXR^
QTbcPPc
SPc
Ta levensbedreigende complicaties optreden

Wanneer een patiënt graad 1 of 2 diarree heeft met complicaties (zoals buikkrampen, ernstige misselijkheid of braken, afgenomen performance status, koorts, sepsis, graad 3 of 4 neutropenie, dehydratie), dan dient gehandeld te worden als bij een graad 3-4 diarree.

23

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 23

05.06.2013 12:38:36

7.4 Cardiale bijwerkingen Zoals met andere HER2-gerichte therapieën wordt Tyverb geassocieerd met meldingen van verminderde linkerventriculaire ejectiefractie (LVEF).2 LVEF werd nauwgezet gecontroleerd tijdens klinische trials met Tyverb. Afname van LVEF werd gedefinieerd als een teken of symptoom van verslechtering van LVEF, dat was: x symptomatisch, zonder rekening te houden met de graad van afname (NCI CTCAE graad 3 of 4) x asymptomatisch, maar met een afname van t 20% ten opzichte van de uitgangswaarde, en lager dan de normaalwaardebenedengrens (NWB) die in de instelling wordt gehanteerd.

Over alle klinische studies genomen is afname van LVEF gemeld bij ongeveer 1% van de patiënten die Tyverb kregen, en was het asymptomatisch in meer dan 90% van de gevallen. Symptomatische afname van LVEF is waargenomen bij ongeveer 0,1% van de patiënten die Tyverb als monotherapie kregen; alle afwijkingen verdwenen na het staken van Tyverb.2 Afname van LVEF werd gemeld bij 2,5% van de patiënten die in klinische registratiestudies Tyverb in combinatie met capecitabine kregen, in vergelijking met 1,0% van de patiënten die alleen capecitabine kregen.2

LVEF gebeurtenis

LVEF gebeurtenis NCI CTCAE graad 1 of graad 2* of LVEF t NWB

Tyverb dosering2

Handhaaf dosisniveau

LVEF onder NWB

Symptomatische LVEF gebeurtenis of LVEF gebeurtenis NCI CTCAE graad 3 of graad 4

Onderbreek behandeling met Tyverb

Onderbreek behandeling met Tyverb

Tyverb kan worden hervat met 1000 mg/dag na 2 weken als LVEF herstelt tot normaal en de symptomen verdwijnen1

Tyverb kan na t 2 weken opnieuw worden gestart met 1000 mg/dag als LVEF zich herstelt tot normaal en de symptomen verdwijnen1

Controleer de LVEF regelmatig na instellen van de behandeling

Controleer de LVEF regelmatig na instellen van de behandeling

Als de symptomen zich opnieuw voordoen en/of de daarop-volgende LVEF-stijging een LV EF < NWB , stop dan de behandeling met Tyverb

Als symptomen zich opnieuw voordoen, stop dan de behandeling met Tyverb

NWB = normaalwaarden benedengrens van de instelling *Ernst van de linksventriculaire systolische disfunctie (NCI CTCA E gradatie v 3.0)12 Graad 1 = Asymptomatisch, ejectiefractie in rust (EF) < 60-50%; verkorting fractie (SF ) < 30-24% Graad 2 = Asymptomatisch, ejectiefractie in rust < 50-40%; verkorting fractie (SF ) < 24 – 15% Graad 3 = Symptomatisch, CHF (hartdecompensatie met stuwing) die reageert op behandeling; EF < 40-20%; SF <15% Graad 4 = Refractaire CHF of slecht onder controle; EF < 20%; behandeling geëndiceerd (zoals pacemaker, ventriculaire reductie chirurgie of harttransplantatie). Tabel 4: aanbevelingen voor management van verminderde LVEF, geassocieerd met Tyverb in combinatie met capecitabine

24

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 24

05.06.2013 12:38:36

Cardiale controle Om te controleren of de LVEF-waarde binnen de normaalwaarden van de instelling valt, moet deze bij alle patiënten worden onderzocht door middel van een echocardiogram (ECHO) of MUGA-scan, voordat met de Tyverb-behandeling wordt begonnen. LVEF moet ook worden gecontroleerd gedurende de behandeling om er zeker van te zijn dat deze niet daalt beneden een onacceptabel niveau.2 De vervolgonderzoeken moeten op dezelfde manier worden uitgevoerd als het onderzoek naar de uitgangswaarde. Er is geen specifieke aanbeveling voor het aantal keren dat de LVEF moet worden onderzocht.19 Aanbeveling voor het management van afgenomen LVEF Tabel 4 voorziet in aanbevelingen voor het management van afgenomen LVEF, geassocieerd met Tyverb-therapie. Tyverb moet worden gestaakt bij patiënten met symptomen geassocieerd met afgenomen LVEF met NCI CTCAE-graad 3 en hoger en/of als de LVEF zakt beneden de NWB.2 Tyverb kan worden hervat met een gereduceerde dosis (1000 mg/dag) na minimaal twee weken, als de LVEF herstelt tot normaal en de patiënt asymptomatisch is.

7.5 Pulmonale bijwerkingen Interstitiële pneumonitis/longziekte is gemeld met kleinmoleculaire EGFR- remmers.24 Interstitiële longziekte (ILD) is een algemene term voor een verscheidenheid aan chronische longafwijkingen, die de long op drie manieren kunnen aantasten. Ten eerste: het longweefsel is beschadigd op een bekende of onbekende manier. Ten tweede: de alveolaire tussenschotjes raken ontstoken. Ten derde: littekenvorming (of fibrose) begint in het interstitium (of weefsel tussen de alveoli) en de longen verliezen hun elasticiteit. Interstitiële pneumonitis (ook bekend als pulmonale fibrose) komt als vorm van ILD het meest voor. Patiënten met ILD vertonen kortademigheid bij inspanning en een nietproductieve droge hoest. Controle van pneumonitis is daarom een belangrijk element van het Tyverbklinisch programma. In de klinische registratietrial zijn geen gevallen van interstitiële pneumonitis waargenomen bij patiënten die Tyverb in combinatie met capecitabine kregen. Echter, over alle klinische trials is de incidentie van pneumonitis geschat op 0,1%. Aanbevelingen voor management van ILD/pneumonitis Patiënten die Tyverb krijgen, moeten worden gecontroleerd op symptomen van pulmonale toxiciteit, en Tyverb moet worden gestaakt bij patiënten die ernstige pulmonale symptomen ervaren met een NCI CTCAE-graad 3 of hoger.

25

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 25

05.06.2013 12:38:36

7.6 Hepatobiliaire bijwerkingen Hepatobiliaire bijwerkingen (vooral verhoogde leverenzymen en/of verhoogd bilirubine) is gemeld tijdens de behandeling met Tyverb. In zeldzame gevallen kunnen deze een fataal verloop hebben. Dergelijke bijwerkingen zijn regelmatig gemeld (t 1/100 tot < 1/10) bij patiënten die in de registratiestudie een combinatie van Tyverb en capecitabine kregen. De incidentie van hepatobiliaire bijwerkingen gedurende het gehele klinisch onderzoek met Tyverb is geschat op 0,4%. Hepatobiliaire bijwerkingen zijn gemeld met andere tyrosine kinaseremmers25 en ook geassocieerd met capecitabinebehandeling. Aanbevelingen voor management van hepatobiliaire bijwerkingen De leverfunctie (transaminases, bilirubine en alkalische fosfatase) moet worden gecontroleerd voor aanvang van de behandeling en daarna maandelijks of indien klinisch geïndiceerd. Tyverb moet worden gestaakt als veranderingen in de leverfunctie ernstig zijn en de behandeling bij deze patiënten moet niet worden hervat.

7.7 Rash en andere dermatologische bijwerkingen Bij behandeling met EGFR-remmers worden bijwerkingen aan huid, haar en nagels gemeld die worden gerelateerd aan remming van EGFR in de epidermis, haarfollikels en het nagelbed.26,27 In de registratiestudie van Tyverb + letrozol werd in de combinatiebehandeling rash (huiduitslag) gemeld bij 28 % van de patiënten in graad 1, 15% graad 2, 7% graad 3 en 0% graad 4 versus in de letrozol+placebo groep 11 % in graad 1, 2% graad 2, 0% graad 3 en 0% graad 4. In de registratiestudie van Tyverb + capecitabine werd rash (huiduitslag) gemeld bij ongeveer 28% van de patiënten die met Tyverb in combinatie met capecitabine werden behandeld, vergeleken met 14% van de patiënten die alleen met capecitabine werden behandeld (graad 1- en 2-events: 26% vs. 13%).2,15 Huiduitslag als gevolg van behandeling met Tyverb is in het algemeen mild tot matig ernstig en slechts zelden pruritis; ernstige dermatologische bijwerkingen komen zelden voor. Papulopustulaire

huiduitslag op de romp, soms ook in het gezicht of op het hoofd zijn regelmatig gemeld. Deze vorm van uitslag kan lijken op seborrhoeische dermatitis, folliculitis of een acneïforme drugeruptie, maar verschilt van acne vulgaris. Maculopapulaire rash op de romp kan ook voorkomen. Aanbevelingen voor management van huiduitslag (rash) Er zijn geen eenduidige ‘evidence-based’ behandelingen bekend voor management van rash of andere dermatologische bijwerkingen als gevolg van de behandeling met Tyverb.19 De aanbevelingen in tabel 5 zijn gebaseerd op de richtlijnen die werden gehanteerd in een aantal klinische studies met Tyverb.28 Bij de meeste patiënten herstellen de dermatologische bijwerkingen die het gevolg zijn van de behandeling met Tyverb meestal tijdens de behandeling, zonder dat de behandeling onderbroken hoeft te worden. Soms gebeurt dat na een tijdelijke onderbreking van de behandeling of na het beëindigen van de behandeling. In klinische studies met Tyverb konden veel patiënten de behandeling hervatten met dezelfde dosering nadat de huiduitslag was verdwenen.19 De beslissing tot medicamenteuze interventie (orale of uitwendige antibiotica of uitwendige corticosteroïden) is de verantwoordelijkheid van de voorschrijvend arts. In geval van uitgebreide, persisterende of terugkerende huidproblemen wordt aangeraden door te verwijzen naar een dermatoloog. Ook kunnen lokaal geldende dermatologische richtlijnen worden geraadpleegd. Aanbevelingen voor behandeling van andere dermatologische bijwerkingen Afwijkingen aan de nagels en paronychia kunnen incidenteel bij behandeling met Tyverb voorkomen (gemeld bij minder dan 1% van de patiënten). Voor paronychia worden lokale antiseptische behandeling en lokale potente corticosteroïden in combinatie met behandeling met tetracycline aanbevolen. Als geen verbetering optreedt, wordt verwijzing naar een dermatoloog aanbevolen. Ook zijn zilvernitraatapplicaties beschikbaar die met een stick kunnen worden opgebracht.

26

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 26

05.06.2013 12:38:36

27

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 27

05.06.2013 12:38:36

7.8 Hand-voetsyndroom Hand-voetsyndroom of palmar-plantair erythrodysesthesie (PPE) is een algemeen bekende bijwerking van bepaalde cytostatica, zoals capecitabine.3 Symptomen betreffen: tinteling, doof gevoel, pijn, zwelling, rood worden, schilfering of blaarvorming op de handpalmen en voetzolen.3 In de registratiestudie met Tyverb werd in vergelijking met capecitabine alleen, geen toename gezien in de incidentie van de ernst van hand-voetsyndroom bij het toevoegen van Tyverb aan capecitabine. De meeste bijwerkingen waren graad 1 of graad 2 in ernst en verdwenen vanzelf tijdens de behandeling van de patiënt.

Aanbevelingen voor behandeling van handvoetsyndroom Volg de lokale richtlijnen en/of raadpleeg de capecitabine SmPC-tekst. Voor patiënten die graad 2- of graad 3-handvoetsyndroom ontwikkelen, is het nodig om de capecitabinetherapie te onderbreken tot de symptomen verdwijnen of afnemen tot graad 1. Bij graad 3-hand-voetsyndroom moeten vervolgdoseringen capecitabine worden verlaagd (zie tabel 6). Er zijn geen onderbouwde mogelijkheden voor de behandeling van hand-voetsyndroom. Management richt zich daarom op bescherming van handen en voeten en het vermijden van wrijven en warmte, die de symptomen erger maken.

28

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 28

05.06.2013 12:38:36

Graad 1

Graad 2

Graad 3

Figuur 12: voorbeelden van huidreacties geassocieerd met het gebruik van Tyverb

Graad 1

Graad 2

Graad 3

Figuur 13: voorbeelden van paronychia geassocieerd met Tyverb

29

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 29

05.06.2013 12:38:38

Ernst van de huiduitslag/huidschilfering (NCI CTCA E v3.0)23

Graad 1

Graad 2

Maculaire of papulaire huiduitslag of erytheem zonder specifi eke symptomen

Maculaire of papulaire uitslag of erytheem met pruritis of andere specifi eke symptomen; gelokaliseerde huidschilfering of andere laesies < 50% van het lichaamsoppervlak Continueer behandeling

Tyverb dosering2 NB: De Tyverb SmPC vermeld dat stoppen of onderbreken van Tyverb dosering kan worden overwogen voor bijwerkingen tgraad 2. Dosering kan worden hervat met 1250 mg/dag als de toxiciteit verbetert tot dgraad 1. Als toxiciteit opnieuw optreedt, hervat dan met 1000 mg/dag

Continueer behandeling

Letrozol18

Rash komt tijdens behandeling met letrozol voor bij 1- 10 % van de patiënten (gepoolde data uit klinische studies en post marketing ervaringen: SmPC Letrozol37) Rash zal tijdens de behandeling in deze combinatie niet zo snel een reden zijn om te stoppen met letrozol. Het is niet mogelijk de dosering letrozol te verminderen. Alleen stoppen is een mogelijkheid. Voor dosisaanpassing Tyverb zie in deze tabel.

Behandeling19

Raadpleeg de lokale richtlijnen }
>eTafTTV) › Crèmes op waterbasis en verzachtende middelen (bij een droge huid component) › tot irritatie/droogheid en exacerbatie van symptomen) › Lokale antibiotica (bv. clindamycine gel 1%) voor pustulaire huiduitslag › Systemische antibiotica (bv. clindamycine, tetracycline, doxycycline voor pustulaire huiduitslag) › Orale antihistaminica kunnen zinvol zijn als de laesies jeuken }
C^_XbRWT
T]
^aP[T
aTcX]^XST]
Qe
caTcX]^X]T
f^aSc
]XTc
PP]QTe^[T]
^\SPc
de uitslag die bij Tyverb wordt gezien een pathosfysiologie schijnt te hebben die verschilt van acne vulgaris)8

Supportive Care19

}
ETa\XYS
[P]VSdaXVT
Q[^^cbcT[[X]V
PP]
i^][XRWc }
6TQadXZ
TT]
QaTTSb_TRcad\
i^]]TQaP]S\XSST[
\Tc
cXcP]Xd\
^gXST
^U
iX]Z
oxide) met een hoge zon beschermingsfactor }
6TQadXZ
Wh_^P[[TaVT]T
e^RWcX]QaT]VT]ST
RaÍ\T
^U
eTaiPRWcT]ST
\XSST[T]
die niet geparfumeerd zijn of conserveermiddelen bevatten (bv. vaseline)

Indien na 2 weken niet verbeterd, onderbreek dan de behandeling gedurende maximaal 14 dagen. Hervat met 1250 mg/dag als de symptomen verminderen tot graad 0 of 1 Als de symptomen terugkomen, onderbreek behandeling tot ze verminderen tot d graad 1 en hervat dosering met 1000 mg/dag In enkele gevallen, kan de huidbijwerking verbeteren, zonder de therapie te onderbreken

Tabel 5: aanbevelingen voor management van uitslag geassocieerd met Tyverb.

30

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 30

05.06.2013 12:38:38

Ernst van de huiduitslag/huidschilfering (NCI CTCA E v3.0)23

Graad 3

Graad 4

Ernstige algemene erythroderma of maculaire, papulaire of vesiculaire huiduitslag; huidschilfering t 50% van het lichaamsoppervlak

Algemene dermolyse, ulceratieve of bulleuze dermatitis

Onderbreek de Tyverb behandeling Tyverb dosering2 NB: De Tyverb SmPC vermeld dat stoppen of onderbreken van Tyverb dosering kan worden overwogen voor bijwerkingen tgraad 2. Dosering kan worden hervat met 1250 mg/dag als de toxiciteit verbetert tot dgraad 1. Als toxiciteit opnieuw optreedt, hervat dan met 1000 mg/dag

Als symptomen binnen 14 dagen verdwijnen, hervat de behandeling met 1250 mg/dag Als de symptomen opnieuw optreden, onderbreek de behandeling tot ze verminderen tot d graad 1 en hervat de behandeling met 1000 mg/dag

NB: Graad 4 uitslag is niet gezien bij patiënten die werden behandeld met Tyverb + capecitabine

Onderbreek de Tyverb behandeling Als symptomen binnen 14 dagen verdwijnen, hervat de behandeling met 1250 mg/dag Als de symptomen opnieuw optreden, onderbreek de behandeling tot ze verminderen tot d graad 1 en hervat de behandeling met 1000 mg/dag

Letrozol18

Rash komt tijdens behandeling met letrozol voor bij 1- 10 % van de patiënten (gepoolde data uit klinische studies en post marketing ervaringen: SmPC Letrozol37) Rash zal tijdens de behandeling in deze combinatie niet zo snel een reden zijn om te stoppen met letrozol. Het is niet mogelijk de dosering letrozol te verminderen. Alleen stoppen is een mogelijkheid. Voor dosisaanpassing Tyverb zie in deze tabel.

Behandeling19

}
6T[XYZ
PP]
VaPPS

T]
VaPPS
! }
>eTafTTV
TT]
Z^acT
Zdda
\Tc
^aP[T
R^acXR^bcTa^ÔST]
e^^a
maculopapulaire uitslag }
>_
aTRT_c
eP]
TT]
STa\Pc^[^^V
iXY]
P]STaT
QTWP]ST[^_cXTb mogelijk (ondermeer immunomodulatoren, bv. lokaal tacrolimus of pimecrolimus) voor moeilijk behandelbare of behandeling resistente huid reacties

Supportive Care19

}
ETa\XYS
[P]VSdaXVT
Q[^^cbcT[[X]V
PP]
i^][XRWc }
6TQadXZ
TT]
QaTTSb_TRcad\
i^]]TQaP]S\XSST[
\Tc
cXcP]Xd\
^gXST of zink oxide) met een hoge zon beschermingsfactor }
6TQadXZ
Wh_^P[[TaVT]T
e^RWcX]QaT]VT]ST
RaÍ\T
^U
eTaiPRWcT]ST middelen die niet geparfumeerd zijn of conserveermiddelen bevatten (bv. vaseline)

31

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 31

05.06.2013 12:38:38

Graad 1

Graad 2

Doof gevoel, dysesthesie/ parathesie, tinteling, pijnloze zwelling of erytheem van de handen en/of voeten dat ongemak veroorzaakt maar niet normale activiteiten in het dagelijks leven ontwrichten

Pijnlijk erytheem en zwelling van de handen en/of voeten dat resulteert in ongemak die mormale activiteiten in het dagelijks leven beïnvloeden

Capecitabine dosering3

Handhaaf het dosis niveau

1ste keer: onderbreek tot afname tot graad 0-1. Hervat met 100% van de startdosering 2de keer: onderbreek tot afname tot graad 0-1. Hervat met 75% van de startdosering 3de keer: onderbreek tot afname tot graad 0-1. Hervat met 50% van de startdosering 4de keer: stop de behandeling permanent

Behandeling19

Overweeg: }
EXcP\X]T
1%
_haXS^gX]T }
?XY]eTa[XRWcX]V

Supportive Care19

}
ETa\XYS
[P]V
R^]cPRc
\Tc
WTTc
fPcTa }
ETa\XYS
Q[^^cbcT[[X]V
PP]
fPa\cT
Qe
X]
ST
i^]
iXccT]
bPd]PQTi^TZ voor een brandende openhaard zitten) }
ETa\XYS
PRcXeXcTXcT]
SXT
faXYeX]V
^_
ST
e^TcT]
Zd]]T]
eTa^^aiPZT] (bv. joggen, aerobics, lange wandelingen) }
ETa\XYS
PRcXeXcTXcT]
SXT
ZaPRWcXVT
SadZ
eP]
ST
WP]ST]
eTaTXbT] (bv. gereedschap gebruiken, huishoudelijke apparatuur) }
ETa\XYS
R^]cPRc
\Tc
XaaXcTaT]ST
bc^UUT]
Qe
fPb\XSST[T]
WdXbW^dS schoonmaakmiddelen) }
ETa\XYS
ZaPRWcXV
faXYeT]
eP]
ST
WdXS
Qe
\Tc
TT]
WP]SS^TZ
]P
WTc baden, douchen) }
6TQadXZ
Z^dST
Z^\_aTbbT]
 $!
\X]dcT]
_Ta
ZTTa }
1aT]V
e^^aiXRWcXV
\X[ST
WdXSeTai^aVT]ST
RaÍ\T
^_
^\
ST
WdXS
e^RWcXV te houden.

Ernst van de hand-voet huidreactie (NCI CTCA E v3.0)23

Tabel 6: aanbevelingen voor management van hand-voetsyndroom

32

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 32

05.06.2013 12:38:38

Graad 3

Ernst van de hand-voet huidreactie (NCI CTCA E v3.0)23

Vochtige schilfering, ulceratie, blaarvorming en ernstige pijn aan handen en/of voeten en/of ernstig ongemak dat het onmogelijk maakt om te werken of activiteiten in het dagelijkse leven uit te voeren

Capecitabine dosering3

1ste keer: onderbreek tot afname tot graad 0-1. Hervat met 75% van de startdosering 2de keer: onderbreek tot afname tot graad 0-1. Hervat met 50% van de startdosering 3de keer: stop de behandeling permanent

Graad 4

1ste keer: stop de behandeling permanent. Als de arts overweegt dat het in het voordeel van de patiënt is om de behandeling door te zetten, onderbreek tot afname tot graad 0-1. Hervat met 50% van de startdosering 2de keer: stop de behandeling permanent

Behandeling19

Supportive Care19

}
ETa\XYS
[P]V
R^]cPRc
\Tc
WTTc
fPcTa }
ETa\XYS
Q[^^cbcT[[X]V
PP]
fPa\cT
Qe
X]
ST
i^]
iXccT]
bPd]PQTi^TZ voor een brandende openhaard zitten) }
ETa\XYS
PRcXeXcTXcT]
SXT
faXYeX]V
^_
ST
e^TcT]
Zd]]T]
eTa^^aiPZT] (bv. joggen, aerobics, lange wandelingen) }
ETa\XYS
PRcXeXcTXcT]
SXT
ZaPRWcXVT
SadZ
eP]
ST
WP]ST]
eTaTXbT] (bv. gereedschap gebruiken, huishoudelijke apparatuur) }
ETa\XYS
R^]cPRc
\Tc
XaaXcTaT]ST
bc^UUT]
Qe
fPb\XSST[T]
WdXbW^dS schoonmaakmiddelen) }
ETa\XYS
ZaPRWcXV
faXYeT]
eP]
ST
WdXS
Qe
\Tc
TT]
WP]SS^TZ
]P
WTc
QPST] douchen) }
6TQadXZ
Z^dST
Z^\_aTbbT]
 $!
\X]dcT]
_Ta
ZTTa }
1
aT]V
e^^aiXRWcXV
\X[ST
WdXSeTai^aVT]ST
RaÍ\T
^_
^\
ST
WdXS
e^RWcXV
te houden.

33

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 33

05.06.2013 12:38:38

8. Achtergrondinformatie voor praktische afhandeling van interacties met Tyverb 8.1 Inleiding

8.3 De farmacologie van lapatinib

Met de komst van tyrosinekinaseremmers (TKIs) is er een krachtig nieuw arsenaal met oncolytica beschikbaar gekomen ter behandeling van hematologische en solide tumoren. Deze middelen hebben het grote voordeel dat ze oraal kunnen worden toegepast en poliklinisch kunnen worden voorgeschreven. De op de markt toegelaten TKI’s zijn bewezen veilig en effectief, maar niet altijd helemaal zonder bijwerkingen. Bij klassieke oncolytica is het vaak voorzichtig balanceren tussen toxiciteit en effectiviteit. Het bijwerkingsspectrum van TKI’s is een stuk gunstiger dan bij klassieke oncolytica, omdat TKI’s specifieker aangrijpen op de kankercellen. Door de grote behoefte om deze nieuwe middelen klinisch toe te passen, worden TKI’s snel toegelaten op de markt en is er vaak nog veel dankbaar farmacologisch onderzoek te verrichten naar bijvoorbeeld geneesmiddelinteracties. Al zijn er nog weinig klinische data beschikbaar voor interacties, op theoretische gronde zijn ze te verwachten.

Dosering en indicatie Lapatinib wordt gegeven in een eenmaaldaagse dosering van 1250 mg (in combinatie met capecitabine) of 1500 mg (in combinatie met een aromataseremmer) met gemetastaseerd mamacarcinoom als indicatie.31

8.2 Relaties blootstelling met effectiviteit en toxiciteit van lapatinib Farmacokinetische interacties (interacties die de blootstelling aan een middel veranderen) zijn alleen relevant als verandering in blootstelling gevolgen heeft voor de effectiviteit of toxiciteit. Er is van lapatinib slechts spaarzame data beschikbaar over de samenhang van blootstelling met werkzaamheid of bijwerkingen. In fase I studies waarin lapatinib werd ingezet tegen een heterogene groep solide tumoren, bleek een lagere dosering gecorreleerd met een verminderde respons en werd bij patiënten met een hogere dosering vaker de bijwerking diarree gezien.29 Lapatinibgebruik is geassocieerd met QT-verlenging en de mate hiervan bleek in een andere studie in het klinisch-relevante concentratiegebied gecorreleerd met de maximale concentratie die tijdens een doseringsinterval in het bloed wordt bereikt.30 Het is dus aannemelijk dat veranderingen in blootstelling mogelijk veranderingen in werking of bijwerkingen veroorzaken.

Absorptie De lapatinib opname is variabel in snelheid, maar de maximale concentraties worden gemiddeld ongeveer 4 uur na inname bereikt. Voedsel (vet-arm of vetrijk) beïnvloedt de inname en kan de blootstelling een factor of 3-4 doen toenemen. Combinatie met voedsel wordt bij voorkeur vermeden. In vitro neemt de oplosbaarheid van lapatinib af naarmate de pH toeneemt. De klinische relevantie hiervan is nog onduidelijk, maar tot er meer gegevens bekend zijn, wordt de combinatie met middelen die de pH in de maag kunnen beïnvloeden bij voorkeur vermeden.32 Naarmate de dosering van lapatinib wordt verhoogd, neemt de blootstelling onevenredig veel toe, waarschijnlijk door toegenomen remming van zijn eigen afbraak. Naarmate de doseringsfrequentie toeneemt, neemt de biologische beschikbaarheid van lapatinib toe, waardoor de blootstelling onevenredig veel toeneemt.29,33 Het opdelen van de dosering over meerdere giften op één dag wordt daarom afgeraden. Stoffen die de maag-pH verhogen Aangezien de oplosbaarheid van Tyverb pHafhankelijk is, moet gelijktijdige toediening met stoffen die de maag-pH verhogen worden vermeden aangezien de oplosbaarheid en de absorptie van Tyverb hierdoor kunnen worden gereduceerd.2 Zuurbindende antacida zijn toegestaan, mits ze ten minste een uur voor of na de inname van Tyverb worden ingenomen.

34

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 34

05.06.2013 12:38:38

Andere medicatie De eiwitbinding van Tyverb is hoog. Remmers en inductoren van de transporteiwitten, P-glycoproteïne (Pgp) en borstkankerresistentieproteïne (BCRP) kunnen de distributie van Tyverb veranderen. Op dezelfde manier kan niet worden uitgesloten dat Tyverb de farmacokinetiek van medicatie, die substraat is voor deze enzymen, kan veranderen. Let op: de klinische relevantie van zulke interacties is niet geëvalueerd.2 Plantaardige supplementen Omdat de samenstelling, farmacokinetiek en het metabolisme van veel plantaardige supplementen onbekend zijn, wordt het gelijktijdig gebruik van alle plantaardige supplementen gedurende behandeling met Tyverb sterk ontraden.34 In het bijzonder sint-janskruid moet worden vermeden, omdat het een bekende inductor is van het CYP 3A4-enzym. Tabel 6 vermeldt de belangrijkste potentiële geneesmiddelinteracties met Tyverb en een geschikte uitwasperiode voordat Tyverb kan worden ingenomen (NB Deze lijst is niet volledig en professionele zorgverleners verwijzen wij naar de Tyverb SmPC het geneesmiddelencompendium en/ of het Farmacotherapeutisch Kompas voor andere stoffen in de vermelde geneesmiddelklassen). Het is ook belangrijk om de capecitabine SmPC te raadplegen voor mogelijke geneesmiddelinteracties met capecitabine. Dit betreft coumarine-afgeleide coagulantia (bijv. warfarine, acenocoumarol) folinezuur en allopurinol.3

8.4 Interacties van andere middelen met lapatinib CYP3A4-remmers en -inductoren Lapatinib wordt in de lever afgebroken door cytochroom P450 enzym CYP3A4. Middelen die dit remmen of induceren kunnen daarom de blootstelling aan lapatinib respectievelijk doen toenemen en afnemen.32 Lapatinib wordt maar in geringe mate door CYP2C19 en CYP2C8 afgebroken en klinisch-relevante interacties hiermee lijken vooralsnog niet aannemelijk. QT-verlenging Lapatinibgebruik is geassocieerd met QT-verlenging. Sommige geneesmiddelen staan er ook om bekend dat ze het QT-interval kunnen verlengen. Combinatie van deze middelen met lapatinib wordt dan ook bij voorkeur vermeden. Ook moet lapatinib met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van een QT-verlenging en bij personen met een relevante, al bestaande hartziekte.30,32

8.5 Interacties van lapatinib met andere middelen CYP2C8 substraten Lapatinib remt het cytochroom P450 enzym CYP2C8 en de combinatie met geneesmiddelen met een nauwe therapeutische breedte die hierdoor worden afgebroken wordt bij voorkeur vermeden.30,32

Eliminatie Eenmaal in het lichaam wordt lapatinib door de lever (met name cytochroom P450 isoenzym 3A4) omgezet in afbraakproducten waarvan het onwaarschijnlijk is dat ze klinisch relevant bijdragen aan de werkzaamheid. Lapatinib remt zijn eigen afbraak en ongeveer 1 week na starten van de behandeling is dit effect maximaal. De eliminatiehalfwaardetijd in steady state is ongeveer 24 uur.32

Met medewerking van dr. R. ter Heine, ziekenhuisapotheker i.o. te Amersfoort

35

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 35

05.06.2013 12:38:38

8.6 Praktische interactieafhandeling

8.7 Voedselinteracties

Er is nog maar weinig informatie beschikbaar over de klinische relevantie van alle mogelijke interacties. Afhandelingen als “vermijd de combinatie” of “wees beducht op bijwerkingen” zijn dan wel de eerste maatregelen, maar niet altijd haalbaar. Als de combinatie echt niet kan worden vermeden, moet de interactieafhandeling pragmatisch en helaas niet evidence-based gebeuren. Als er een interactie is waarvan de lapatinibblootstelling mogelijk toeneemt, dient het de aanbeveling het ECG te controleren op QT-verlenging, Als er bijwerkingen worden gezien die limiterend zijn voor doorgaan, kan de behandeling worden gestopt en bij verdwijnen van de de bijwerkingen worden doorgegaan in een lagere dosering.31

Farmacokinetische studies hebben laten zien dat de absorptie van Tyverb toeneemt als het wordt ingenomen met voedsel, in het bijzonder een vetrijke maaltijd. Echter, het voedseleffect is zeer variabel en moeilijk te voorspellen.2 Het doseren van Tyverb bij een lege maag resulteert in een meer consistente en betrouwbare absorptie. Daarom wordt patiënten geadviseerd om Tyverb elke dag op een vaste tijd in te nemen, een uur voor of een uur na de maaltijd. Het is ook belangrijk om geen grapefruitsap te drinken of grapefruitproducten te eten tijdens het gebruik van Tyverb, aangezien grapefruit kan interfereren met het metabolisme van Tyverb, door het remmende effect op het CYP 3A4-enzym.

De rol van spiegelbepalingen Spiegelbepalingen kunnen een rol spelen bij het inschatten van de mate van interactie en een dosis kan mogelijk worden getitreerd zodat een gemiddelde blootstelling wordt bereikt. Spiegelbepalingen van TKI’s worden nog niet routinematig uitgevoerd en worden nu nog enkel voor onderzoeksdoeleinden gebruikt.

8.8 Concluderend Er zijn interacties met lapatinib die mogelijk effect hebben op de werking of bijwerkingen. De interactietabel geeft weer met welke middelen op theoretische basis interacties zijn te verwachten. De afhandeling ervan is niet altijd even simpel. Naarmate de ervaring met het middel lapatinib zal toenemen, zal blijken welke interacties relevant zijn en hoe deze het beste afgehandeld kunnen worden. Tot die tijd blijft het handelen met gezond verstand. Bij twijfel raadplege men een apotheker.

36

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 36

05.06.2013 12:38:38

Interacties van andere middelen met Tyverb® (lapatinib)

Zuursecretieremmers

Antacida

CYP3A4-inductoren

CYP3A4-remmers

Interactiegevende middelen - amiodaron - (fos)amprenavir - aprepitant - atazanavir - claritromycine - darunavir - erythromycine - diltiazem - indinavir - fluconazol - itraconazol - ketoconazol - lopinavir - nelfinavir - ritonavir - saquinavir - tipranavir - verapamil - voriconazol - grapefruitsap

- carbamazepine - efavirenz - etravirine - glucocorticosteroiden - fenobarbital - fenytoine - modafinil - nevirapine - oxcarbazepine - pioglitazon - primidon - rifabutine - rifampicine - st Janskruid

- Antagel - Maalox - Magnesium(hydr)oxide - Regla-pH - Rennie Protonpompremmers - esomeprazol - lansoprazol - omeprazol - pantoprazol - rabeprazol H2-antagonisten - cimetidine - famotidine - nizatidine - ranitidine

Mechanisme

Afhandeling

De uitscheiding van lapatinib wordt vertraagd, waardoor de blootstelling en bijwerkingen mogelijk kunnen toenemen.

Vermijd de combinatie. Niet mogelijk? Wees beducht op bijwerkingen en QTverlenging. Controleer ECG en bepaal zo mogelijk spiegels van lapatinib in overleg met de ziekenhuisapotheker.

De uitscheiding van lapatinib wordt versneld, waardoor de blootstelling en werkzaamheid kunnen afnemen.

Vermijd de combinatie. Niet mogelijk? Bepaal zo mogelijk spiegels in overleg met de ziekenhuisapotheker.

De in-vitro oplosbaarheid van lapatinib is pH-afhankelijk. Door verhoging van de pH in de maag kan mogelijk de opname verminderen.

Vermijd de combinatie of scheid de inname van lapatinib en het antacidum minstens 2 uur.

De in-vitro oplosbaarheid van lapatinib is pH-afhankelijk. Door verhoging van de pH in de maag kan mogelijk de opname verminderen.

Vermijd de combinatie of scheid de inname van lapatinib en een H2antagonist 12 uur. Niet mogelijk? Bepaal zo mogelijk spiegels van lapatinib in overleg met de ziekenhuisapotheker.

37

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 37

05.06.2013 12:38:38

QT-verlenging

Voeding

Interactiegevende middelen - vetrijk - vetarm

- amiodaron - chloorpromazine - chloroquine - claritromycine - disopyramide - domperidon - erytromycine - haloperidol - ibutilide - kinidine - methadon - pentamidine - pimozide - sotalol

Mechanisme

Afhandeling

Maaltijden verhogen de absorptie, waardoor de blootstelling en bijwerkingen mogelijk kunnen toenemen.

Neem lapatinib minstens 1 uur vóór of 2 uur na de maaltijd.

Van zowel lapatinib als deze middelen is beschreven dat ze de QT-tijd kunnen verlengen.

Voorzichtigheid is geboden. Vermijd bij voorkeur de combinatie. Niet mogelijk? Wees beducht op QTverlenging en beoordeel ECG.

Tabel 7: Lapatinib interactietabel – R. ter Heine

38

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 38

05.06.2013 12:38:38

Interacties van Tyverb® (lapatinib) met andere middelen Interactiegevende middelen

Mechanisme

Afhandeling

Statines - simvastatine - atorvastatine

Lapatinib remt mogelijk de afbraak van deze middelen waardoor de blootstelling kan toenemen.

Statines Overweeg pravastatine, hiermee wordt geen interactie verwacht.

Immunosuppressiva - ciclosporine - everolimus - sirolimus - tacrolimus - temsirolimus

Immunosuppressiva Voorkom bij voorkeur de combinatie. Bespreek starten lapatinib met voorschrijvend specialist en bepaal spiegels immunosuppressivum. Cumarinederivaten Neem contact op met trombosedienst voor controle INR.

Cumarinederivaten - acenocoumarol - fenprocoumon

Benzodiazepines Overweeg dosisreductie op basis van bijwerkingen of vervang door een ander benzodiazepine als temazepam, nitrazepam of lorazepam.

CYP3A4-substraten

Benzodiazepines - alprazolam - midazolam Calciumantagonisten - diltiazem - verapamil

Calciumantagonisten Wees beducht op daling van hartfrequentie en bloeddruk. Verlaag zonodig de dosering verapamil of diltiazem in overleg met voorschrijver.

Antipsychotica - quetiapine HIV-proteaseremmers - amprenavir - atazanavir - darunavir - indinavir - lopinavir - nelfinavir - ritonavir - saquinavir - tipranavir

Antipsychotica Vermijd de combinatie. Niet mogelijk? Overweeg dosisreductie. HIV-proteaseremmers HIV-remmers Deze interactie is naar verwachting alleen relevant als de proteaseremmer niet in combinatie met de sterke CYP3A4 remmer ritonavir wordt gegeven. Bepaal zonodig de spiegels van de HIV-proteaseremmer in overleg met voorschrijver en ziekenhuisapotheker.

CYP2C8 substraten

HIV non-nucleoside reverse transcriptase remmers - efavirenz - etravirine - nevirapine

- repaglinide

HIV non-nucleoside reverse transcriptase remmers Monitor op bijwerkingen en bepaal zonodig de spiegel van de nonnucleoside reverse transcriptase remmer in overleg met de voorschrijver en ziekenhuisapotheker. Lapatinib remt mogelijk de afbraak van deze middelen waardoor de blootstelling kan toenemen.

Vermijd de combinatie. Niet mogelijk? Wees beducht op toegenomen bijwerkingen en controleer de bloedglucose in verband met het risico op hypoglycemie.

Tabel 8: Lapatinib interactietabel – R. ter Heine

39

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 39

05.06.2013 12:38:38

Geneesmiddel klasse Voedingsmiddelen

Voorbeelden van Genees- en Voedingsmiddelen

CYP 3A4 inductoren Rifampicine klasse antibiotica

Uitwas periode*

rifampicine, rifabutine fenytoïne, carbamazepine, barbituraten (bv fenobarbarbital) Anti-epileptica neviparine, efavirenz Anti-retrovirale middelen chronisch gebruik van: cortison (> 50 mg), hydrocortison (> 40 mg), Orale corticosteroiden (chronisch gebruik†) prednison (>10 mg) dexamethson ( > 1,5 mg)

14 dagen

Diversen

sint-janskruid (Hypericum perforatum), modafi nil

14 dagen

CYP 3A4 remmers Macrolide antibiotica Antimycotica Proteaseremmers

erythromicine, [darithromycine, telithromycine] itraconazol, ketoconazol, fluconazol, [variconazol] ritonavir, nelfi navir, amprenavir, saquinavir, indinavir,[lapinavir]

7 dagen 7 dagen 7 dagen 7 dagen

Calciumantagonisten Antidepressiva Gastrointestinale middelen

verapamil, diltiazem fluvoxamine cimetidine, aprepitant grapefruit, grapefruit bevattend sap, sterappel, granaatappel, papaja en papaja bevattend sap

7 dagen 7dagen

Diversen

amiodaron

6 maanden

CYP 3A4 substraten

cisapride, kinidine pimozide

3 dagen 3 weken

CYP 2C8 substrate

repaglinide

-

Substraten voor transporteiwitten

digoxine, topotecan, rosuvastatine

onbekend

Remmers en inductoren van transporteiwitten

rifampicine, St. Jan’s kruid ketoconazol, itraconazol, verapamil, cyclosporine, erythromycine

14 dagen 7 dagen

Diversen

preparaten bevattend: aluminium en magnesium hydroxide, simeticon, calcium carbonaat, magnesium carbonaat, st. Jan’s kruid, gingko biloba, kava, grape zaad (vitis vinifera), valeriaan, Echinaceae, teunisbloem olie

1 uur pre/ post dosis 14 dagen

14 dagen 14 dagen 14 dagen

7 dagen

*

Om een overdosering te vermijden wordt een uitwasperiode van 5-7 dagen na Tyverb aanbevolen, voordat een CYP 3A4 remmer wordt gebruikt † Glucocorticoïd dagdosis (oraal) d 1,5 mg dexamethason (of gelijkwaardig) en kortdurend gebruik (tot 2 weken) zijn toegestaan NB. Deze richtlijn is een uitbreiding op de Tyverb SmPC en omvat informatie aan onderzoekers die deelnamen aan het Tyverb klinisch ontwikkelingsprogramma.

Tabel 9: belangrijkste genees- en voedingsmiddelen voor potentiële interacties met Tyverb (bewerking van Moy e.a. (2007)19

40

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 40

05.06.2013 12:38:38

9. Bewaren en vernietigen Tyverb dient te worden bewaard beneden 30°C en veilig buiten het bereik van kinderen.2 Er zijn geen speciale vereisten voor het verwerken van Tyverb, zoals met cytotoxische middelen. Zoals met elk medicijn moeten ongebruikte tabletten worden teruggebracht naar de apotheek en niet worden weggespoeld met afvalwater of huishoudelijk afval.

41

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 41

05.06.2013 12:38:38

10. Informatie op internet health.gsk.nl Nederlandse internetsites: }

:F5
:P]ZTaQTbcaXYSX]V) kwfkankerbestrijding.nl

Engelse internetsites: }

1aTPZcWa^dVW
1aTPbc
2P]RTa) breakthrough.org.uk

}

1^abcZP]ZTaETaT]XVX]V
=TSTa[P]S) borstkankervereniging.nl

}

1aTPbc
2P]RTa
2PaT) breastcancercare.org.uk

}

:P]ZTabcPac_PVX]P) kankerstartpagina.nl

}

1aTPbc
2P]RTa
2P\_PXV]) breastcancercampaign.org

}

>]R^[X]T) oncoline.nl

}

2P]RTaQPRZd_) cancerbackup.org.uk

}

=TSTa[P]SbT
ETaT]XVX]V
e^^a
]R^[^VXT) nvmo.eu

}

2P]RTa
ATbTPaRW
D:) cancerresearchuk.org }

4da^_TP]
B^RXTch
U^a
]R^[^Vh esmo.org }

4da^_TP]
2P]2Ta
>aVP]XbPcX^] ecco-org.eu Amerikaanse internetsites: }

?T^_[T
;XeX]V
fXcW
2P]RTa (American Society of Clinical Oncology): peoplelivingwithcancer.org }

0\TaXRP]
B^RXTch
^U
2[X]XRP[
>]R^[^Vh
0B2>) asco.org }

BdbP]
6
:^\T]
U^a
cWT
2daT komen.org

42

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 42

05.06.2013 12:38:38

43

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 43

05.06.2013 12:38:38

Referenties 1. Lewis SJ, Heaton KW (1997). Stool form scale as a useful guide to intestinal transit time. Scand. J. Gastroenterol. 32 (9): 920–4. 2. Tyverb (lapatinib) Summary of Product Characteristics. July 2011. 3. Xeloda (capecitabine) Summary of Product Characteristics. Maart 2007. 4. Johnston SRD, Leary A. Lapatinib: A novel EGFR /HER2 tyrosine kinase inhibitor for cancer. Drugs of Today 2006; 42 (7): 441-453. 5. Penault-Llorca F, Vincent-Salomon A, Mathieu MC, et al. Incidence and implications of HER2 and hormonal receptor overexpression in newly diagnosed metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2005; 23 (16S): 764. 6. Holbro T, Civenni G, Hynes NE. The ErbB receptors and their role in cancer progression. Exp Cell Res 2003; 284: 99-110. 7. Lohrisch C, Piccart M. HER2/neu as a predictive factor in breast cancer. Clin Breast Cancer 2001; 2:129-135. 8. National Institute for Clinical Excellence. Guidance on the use of trastuzumab for the treatment of advanced breast cancer (Technology Appraisal Guidance No.34). London: NIC E, 2002. 9. Rusnak DW, Lackey K, Affleck K, et al. The effects of the novel, reversible epidermal growth factor receptor/ErbB-2 tyrosine kinase inhibitor, GW 2016, on the growth of human normal and tumor-derived cell lines in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther 2001; 1: 85-94.

10. Xia W, Mullin RJ, Keith BR, et al. Anti-tumor activity of GW 572016: a dual tyrosine kinase inhibitor blocks EGF activation of EGFR /erbB2 and downstream Erk1/2 and AKT pathways. Oncogene 2002; 21: 6255-6263. 11. Moy B, Goss PE. Lapatinib: Current Status and Future Directions in Breast Cancer. The Oncologist 2006; 11: 10471057. 12. Xia W, Liu LH, Ho P, Spector NL. Truncated ErbB2 receptor (p95 ErbB2) is regulated through heterodimer formation with ErbB3 yet remains sensitive to the dual EGFR /ErbB2 kinase inhibitor GW 572016. Oncogene 2004; 23: 646-653. 13. Scaltriti M, Rojo F, Ocana A, et al. Expression of p95HER2, a truncated form of the HER2 receptor, and response to antiHER2 therapies in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 628-638. 14. Johnston, et al. J Clin Oncol 2009 Nov 27:5538-46 15. Cameron D, Casey M, Press M, et al. A phase III randomised comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated effi cacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat 2008; epub ahead of print publication. 16. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus Capecitabine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2733-43. 17. Cameron D et al. Lapatinib plus capecitabine in women with HER-2-positive advanced breast cancer: final survival analysis of a phase III randomized trial. Oncologist 2010;15(9):924-34

44

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 44

05.06.2013 12:38:38

18. Femara (letrozol) Summary of Product Characteristics. June 2009. 19. Moy B, Goss P. Lapatinib-associated toxicity and practical management recommendations. The Oncologist 2007; 12: 756-765. 20. Tarceva (erlotinib) Summary of Product Characteristics, OSI Pharmaceuticals, February 2005. 21. Benson AB, Adjani JA, Catalano RB, et al. Recommended guidelines for the treatment of cancerinduced diarrhoea. J Clin Oncol 2004; 22: 2918-2926. 22. Crown J, Burris H, Boyle F, et al. Pooled analysis of diarrhoea events in patients treated with lapatinib. Breast Cancer Research & Treatment 2008; epub ahead of print publication. 23. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCA E) version 3.0. http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc_v30.html, accessed 24 July 2008. 24. Rowinsky EK. Signal events: cell signal transduction and its inhibition in cancer. Oncologist 2003; 8 (suppl 3): 5-17. 25. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human Breast Cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER2/neu oncogene. Science 1987; 235: 177-182. 26. O’Keefe P, Parrilli M, Lacouture ME. Toxicity of targeted therapy: Focus on rash and other dermatological side effects. www.Cancernetwork.com (Oncology nurse edition) 2006; 20 (13): 1-6, accessed 24 July 2008.

28. Galimont-Collen AFS, Vos LE, Lavrijsen APM, et al. Classification and management of skin, hair, nail and mucosal side-effects of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors. Eur J Cancer 2007; 43: 845-851. 29. Burris HA, III, Hurwitz HI, Dees EC, Dowlati A, Blackwell KL, O’Neil B, et al. Phase I safety, pharmacokinetics, and clinical activity study of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinases, in heavily pretreated patients with metastatic carcinomas. J Clin Oncol 2005 Aug 10;23(23):5305-13. 30. FDA center for drug evaluation and research. Application number 22-059 Clinical pharmacology and biopharmaceutics review(s). 2007. Ref Type: Generic 31. KNMP. Informatorium Medicamentorum 2011. 2011. 32. European Medicines Agency. Assessment report for Tyverb. 2008. Ref Type: Generic 33. Burris HA, III, Taylor CW, Jones SF, Koch KM, Versola MJ, Arya N, et al. A phase I and pharmacokinetic study of oral lapatinib administered once or twice daily in patients with solid malignancies. Clin Cancer Res 2009 Nov 1;15(21):6702-8. 34. Perez-Soler R, Delord JP, Halpern A, et al. HER1/EGFR inhibitor-associated rash: future directions for management and investigation outcomes from HER1/EGFR inhibitor rash management forum. Oncologist 2005; 10: 345-356. 35. Assessment Report for Tyverb. Doc. Ref.:EMEA/302222/2008

27. Lacouture ME. Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors. Nat Rev Cancer. 2006; 6: 803-812.

45

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 45

05.06.2013 12:38:39

Verkorte Productinformatie TYVERB® Samenstelling: Tyverb bevat per filmomhulde tablet lapatinibditosylaatmonohydraat, overeenkomend met 250 mg lapatinib. Indicaties: Tyverb is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met borstkanker waarbij de tumor een overexpressie van HER2 (ErbB2) vertoont in combinatie met capecitabine voor patiënten met gevorderde of gemetastaseerde ziekte met progressie na eerdere behandeling met een antracycline en taxane bevattend behandelregime en behandeling met trastuzumab voor gemetastaseerde ziekte. Daarnaast is het geïndiceerd in combinatie met een aromataseremmer voor postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositieve gemetastaseerde ziekte, die op dit moment niet in aanmerking komen voor chemotherapie. De patiënten in de registratieonderzoeken waren niet eerder behandeld met trastuzumab of een aromataseremmer. Dosering: Lapatinib wordt in combinatie met capecitabine voorgeschreven bij borstkanker. De aanbevolen dosering lapatinib is 1.250 mg eenmaal daags. De dagelijkse dosering mag niet worden verdeeld. Lapatinib moet ten minste één uur voor of ten minste één uur na de maaltijd worden ingenomen. De aanbevolen dosering voor capecitabine is 2.000 mg/m2/ dag ingenomen in twee doseringen met een interval van 12 uur op dagen 1-14 in een kuur van 21 dagen. Tyverb/ aromataseremmer combinatiedosering: De aanbevolen dosering van Tyverb is 1.500 mg (dit zijn zes tabletten) eenmaal daags. Raadpleeg de volledige productinformatie van de te gebruiken aromatase- remmer voor volledige doseringsaanbevelingen. Speciale patiëntengroepen: Voor doseringen bij speciale patiëntengroepen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Voorzichtigheid is geboden indien Tyverb wordt toegediend aan patiënten bij wie de functie van het linkerventrikel (LVEF) verminderd kan zijn. De LVEF moet geëvalueerd worden bij alle patiënten, voordat de behandeling wordt gestart en moet tijdens de behandeling worden gecontroleerd. Tyverb moet voorzichtig gebruikt worden bij patiënten met aandoeningen die kunnen resulteren in verlenging van het QTc-interval (waaronder hypokalemie, hypomagnesiëmie, congenitaal QT-syndroom of gebruik van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen). Tyverb is in verband gebracht met meldingen van pulmonale toxiciteit, waaronder interstitiële longziekte en pneumonitis. Patiënten moeten gecontroleerd worden op symptomen van pulmonale toxiciteit en moeten worden verteld van het voorkomen ervan. Er wordt geadviseerd voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van Tyverb aan patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie. Voorzichtigheid is geboden als lapatinib wordt voorgeschreven aan patiënten met een matig of ernstig verminderde leverfunctie. Er zijn tijdens het gebruik van lapatinib meldingen gedaan van hepatotoxiciteit; in zeldzame gevallen kan deze fataal zijn. De leverfunctie (transaminasen, bilirubine en alkalische fosfatasen) moet gecontroleerd worden voordat met de behandeling wordt gestart en daarna maandelijks, of op klinische indicatie. De lapatinibtoediening moet worden gestaakt, als de wijzigingen in de leverfunctie ernstig zijn. De patiënt mag dan niet opnieuw met lapatinib behandeld worden. Wegens meldingen van diarree (waaronder ernstige diarree) is een profylactische behandeling met anti-diarreemiddelen belangrijk. Bij ernstige

46

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 46

05.06.2013 12:38:39

gevallen van diarree kan het nodig zijn oraal of intraveneus elektrolyten en vocht toe te dienen, naast het onderbreken of staken van de behandeling met lapatinib. Interacties: Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren moet worden vermeden vanwege het risico op een verminderde lapatinibspiegel. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers moet worden vermeden vanwege het risico op verhoogde lapatinibspiegel. Tijdens de behandeling met lapatinib moet het drinken van grapefruitsap of eten van grapefruit worden vermeden. Toediening van lapatinib samen met andere geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraten zijn van CYP3A4 of CYP2C8 moet worden vermeden. Toediening van lapatinib samen met stoffen, die de pH van de maag verhogen moeten worden vermeden, omdat de oplosbaarheid en absorptie van lapatinib kan afnemen. Na een voorbehandeling met een protonpompremmer nam de lapatinibblootstelling af met gemiddeld 27%. Voorzichtigheid is geboden als lapatinib gelijktijdig wordt toegediend met paclitaxel. De biobeschikbaarheid van lapatinib wordt door voedsel tot ongeveer viervoudig vergroot, afhankelijk van het tijdstip van inname. Lapatinib remt het transporteiwit Pgp in vitro bij klinisch relevante concentraties. Intraveneus toegediend docetaxel had geen significante invloed op de AUC of Cmax van een van beide actieve bestanddelen. Toegediend irinotecan resulteerde in een toename van ongeveer 40% in de AUC van SN-38, de actieve metaboliet van irinotecan. Zwangerschap: Er zijn niet voldoende gegevens bekend over het gebruik van lapatinib bij zwangere vrouwen. Bijwerkingen: Zeer vaak: Diarree (die kan leiden tot dehydratie), insomnia, hoofdpijn, misselijkheid, braken, dyspepsie, stomatitis, constipatie, buikpijn, rash (waaronder acneïforme dermatitis), anorexia, vermoeidheid, opvliegers, droge huid, palmoplantair erytrodysesthesie, alopecia, pruritus, pijn in de ledematen, pijn in de rug, arthralgia, vermoeidheid, mucosale ontsteking, asthenie. Vaak: Afname van de linkerventrikel ejectiefractie, hepatotoxiciteit, hyperbilirubinemie, nagelafwijkingen waaronder paronychia, constipatie, hyperbilirubinemie. Soms: Interstitiële longziekte / pneumonitis, epistaxis, hoesten,dyspnoe. Zelden: Overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie. Verpakking: Elke verpakking van Tyverb® bevat 70, 84 of 140 tabletten in HDPE flessen (EU/1/07/440/004, EU/1/07/440/006 en EU/1/07/440/005). Aflevering en prijs: Tyverb kan worden besteld bij uw groothandel en is per 1 januari 2013 declarabel als ‘add-on’. U.R. en voor de prijs zie G-standaard. Dit geneesmiddel is geregistreerd onder zogenaamde “voorwaardelijke toelating”. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (16 januari 2013) op www.health.gsk.nl. GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (24 januari 2013)

47

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 47

05.06.2013 12:38:39

PROD. mei 2013- 260 EXP. mei 2015 NL/ONC/0001/12(1) GlaxoSmithKline BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Tel. (030) 693 81 00 Fax (030) 693 84 71

NL_2013_260_Tyverb_Brochure.indd 1

www.health.gsk.nl

05.06.2013 12:38:30