Newsletter van pharma.be vzw Verschijnt niet in juli en augustus Afgiftekantoor Brussel X
december 07 nr 145
Farmacovigilantie Veilige en doeltreffende geneesmiddelen met de inzet van alle gezondheidspartners Wat is farmacovigilantie? De Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) beschrijft farmacovigilantie als “de wetenschap en de activiteiten betreffende het opsporen, evalueren, begrijpen en voorkomen van bijwerkingen of om het even welk ander probleem met een geneesmiddel”. Met de term “farmacovigilantie” of “geneesmiddelenbewaking” wordt “het geheel van processen van bewaking en evaluatie van bijwerkingen van geneesmiddelen aangeduid” (FAGG).
Met farmacovigilantie willen alle gezondheidspartners door samenwerking onder meer het volgende stimuleren: de zorg en de veiligheid van patiënten bij het gebruik van geneesmiddelen en andere medische hulpmiddelen; het veilig en goed gebruik van geneesmiddelen; de kennis en de vorming inzake geneesmiddelenbewaking en de communicatie ervan.
1
Farmacovigilantie
december 07 nr 145
Veilige geneesmiddelen, een must De veiligheid van de patiënt is primordiaal voor de farmaceutische researchindustrie. In België zetten meer dan 5000 onderzoekers in farmaceutische labo’s zich elke dag in om tot kwalitatief hoogstaande en innoverende behandelingen te komen. De ontwikkeling van één nieuw geneesmiddel neemt 10 tot 12 jaar in beslag. Na preklinisch onderzoek volgt klinisch onderzoek. Beide voldoen aan de meest strikte vereisten. De uitvoering van de klinische studies wordt opgevolgd door de gezondheidsinstanties en de ethische comités1. Daarnaast zijn de zorgverstrekkers, in het bijzonder de artsen, van meet af aan nauw betrokken bij de ontwikkeling van het geneesmiddel. De informatie-uitwisseling met de artsen is essentieel voor het onderzoek naar goede en veilige geneesmiddelen. De bijdrage van de artsen is vanaf het begin van de onderzoeksfase onontbeerlijk en blijft ook na de toelating op de markt van fundamenteel belang. Vooraleer de klinische studies van start gaan, wordt de veiligheid van het actieve bestanddeel van een geneesmiddel uitgebreid getest en geverifieerd, onder meer via toxicologische studies. Duizenden mensen zijn betrokken bij die klinische studies. Niets wordt dan ook aan het toeval overgelaten eens die deelnemers, eerst gezonde vrijwilligers en in een latere fase patiënten, bij de verdere ontwikkeling van een behandeling worden betrokken. Eenmaal een geneesmiddel zich op de markt bevindt blijft de informatie-uitwisseling tussen de farmaceutische labo’s, de gezondheidsinstanties en de artsen een centrale rol spelen om de veiligheid van patiënten te verzekeren.
Wat voorafgaat aan de marktintroductie... Vooraleer een geneesmiddel beschikbaar wordt voor de patiënten, hebben ook de gezondheidsinstanties, tijdens de administratieve procedures, alle gegevens over het geneesmiddel grondig bestudeerd. Tijdens de registratieprocedure buigen experten van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG) zich over de veiligheid, de kwaliteit en de doeltreffendheid van het nieuwe geneesmiddel. Bij de aanvraag tot een vergunning voor het in de handel brengen (VHB) of registratie wordt een dossier met alle wetenschappelijke data over het nieuwe geneesmiddel aan het FAGG afgeleverd. Tijdens de beslissing tot terugbetaling onderzoekt de CTG (Commissie Tegemoetkoming geneesmiddelen) nogmaals de wetenschappelijke gegevens van het nieuwe geneesmiddel. Deze keer richt men zich evenwel vooral op de toegevoegde waarde van de behandeling. Er wordt een vergelijking gemaakt met de bestaande behandelingen. In deze fase bepaalt ‘Sociale Zaken’ om al dan niet een geneesmiddel toe te laten tot terugbetaling. De veiligheid en de toegevoegde waarde van de behandeling worden dus minutieus onderzocht vooraleer het geneesmiddel op de markt komt.
2
Een Onafhankelijk Ethisch Comité (OEC) bestaat uit een aantal artsen, een jurist, ethicus en een vertegenwoordiger van de patiënten. Een OEC verstrekt advies over geplande klinische studies, volgt die op en onderzoekt en beoordeelt de gegevens van de farmaceutische labo’s. Elk ziekenhuis waar klinische studies worden uitgevoerd dienen bij wet een OEC te hebben. 1
december 07 nr 145
Het federale geneesmiddelenagentschap en de CTG spelen hierbij een vooraanstaande rol. Beide organen kunnen alvorens een beslissing te treffen bijkomende studies en onderzoeken vereisen van de vergunningaanvrager of -houder, die vaak eveneens de farmaceutische producent is.
Wat volgt op de marktintroductie... Ook de farmaceutische labo’s zetten hun inspanningen naarstig verder. Tot aan de marktintroductie wordt het gebruik van een geneesmiddel strikt beperkt gehouden. In de meeste klinische
van het systeem van geneesmiddelenbewaking opgesteld. Hier wordt onder meer gewezen op de “gekwalificeerde persoon voor de geneesmiddelenbewaking” (“qualified person”; QP). De QP beschikt over de nodige expertise terzake en is verantwoordelijk voor de geneesmiddelenbewaking. Hij beheert onder meer het volledige systeem inzake de melding van alle vermoedelijke bijwerkingen, staat steeds ter beschikking van de vergunninghouder en fungeert ononderbroken als contactpersoon voor het FAGG. Bij bepaalde geneesmiddelen, waaronder deze die een nieuwe actieve substantie bevatten, wordt ook een risicobeheerprogramma (“Risk management plan”; RMP) opgemaakt. Dat programma bevat een overzicht van de geplande acties die mogelijke risico’s verbonden aan het geneesmiddel identificeren, karakteriseren, voorkomen of in sterke mate reduceren. De hierboven vermelde QP is ook verantwoordelijk voor de veiligheidsrapporten die het farmaceutische labo op regelmatige tijdstippen indient bij de bevoegde gezondheidsinstanties, met name het Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking (BCGH) dat verbonden is aan het geneesmiddelenagentschap (FAGG). Dat veiligheidsrapport vormt een lijvig dossier waarin onder meer een wetenschappelijke evaluatie van de risico/baten verhouding is opgenomen; in dit rapport worden ook alle voorgekomen meldingen van bijwerkingen en andere nieuwe of gewijzigde data met betrekking tot het veiligheidsprofiel van het geneesmiddel in kwestie weergegeven.
studies wordt immers gewerkt met vrij homogene populaties binnen vooraf vastgelegde omstandigheden. De onderzoekers stellen alles in het werk om de verwachtingen van een behandeling in kaart te brengen. Elke patiënt is evenwel anders met specifieke individuele eigenschappen. Op het ogenblik dat het geneesmiddel wijdverspreid beschikbaar wordt voor alle patiënten kunnen daarom bijvoorbeeld nog interacties met andere terzelfdertijd ingenomen geneesmiddelen of voorheen nog niet opgemerkte bijwerkingen aan de oppervlakte komen. Reeds bij de vergunningsaanvraag heeft het farmaceutisch labo een uitvoerige beschrijving
De eerste jaren na de marktintroductie dient de vergunninghouder, die vaak ook het nieuwe geneesmiddel produceert, zesmaandelijks het betreffende veiligheidsrapport in. De vergunninghouder blijft dit volhouden op geregelde tijdstippen die na verloop van tijd evenwel afnemen. Gedurende die hele periode blijven onderzoekers de risico/baten verhoudingen opvolgen, via o.a. wetenschappelijke literatuurstudies, farmacoepidemologische studies of eventueel bijkomende klinische studies. Na enkele jaren, waarbij het geneesmiddel op grote schaal werd gebruikt, heeft een behandeling nog weinig geheimen voor de farmaceutische onderzoekers.
3
Farmacovigilantie
december 07 nr 145
Indien er na de marktintroductie een probleem rijst met het gebruik van een geneesmiddel, reageert de vergunninghouder meteen. Bij de minste twijfel wordt er niet getalmd om een geneesmiddel tijdelijk of definitief van de markt te halen. Dit is echter een ‘worst case scenario’. Meestal is het aanscherpen en bijsturen van de behandeling toereikend, zoals o.a. het aanpassen van de dosis of het opnemen van een nieuwe contraindicatie of waarschuwing.
Een efficiënt opsporingssysteem ondersteund door alle gezondheidsactoren
Het “Risk Management Plan” (RMP)
Op nationaal niveau is het Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking (BCGH), dat verbonden is aan het geneesmiddelenagentschap, de spil van het meldsysteem. Het BCGH speelt de relevante info door aan het Europese netwerk voor gegevensverwerking ‘Eudravigilance’, dat ontwikkeld werd door het Europese geneesmiddelenagentschap (EMEA). Op zijn beurt licht Eudravigilance alle Europese lidstaten in.
Het RMP maakt deel uit van het “Risk Management System” dat gericht is op de identificatie, de karakterisering, de preventie of het minimaliseren van de mogelijke risico’s verbonden aan een geneesmiddel. Dat systeem waarborgt dat de voordelen van een geneesmiddel de risico’s met een zo ruim mogelijke marge overstijgen. Een RMP is nodig bij het indienen van een nieuwe aanvraag voor o.a. een geneesmiddel dat een nieuwe actieve substantie bevat of een biologisch gelijkwaardig geneesmiddel. Een RMP bestaat uit twee delen, met name: Deel I met een samenvatting van ‘het zogenaamde veiligheidsprofiel van het geneesmiddel en een farmacovigilantieplan; Deel II met een evaluatie inzake het al dan niet nodig zijn van acties om de risico’s tot een minimum te herleiden, en, indien geacht wordt dat deze acties noodzakelijk zijn, het “risk minimisation plan”. Een belangrijke component van het “risk minimisation plan” is de communicatie naar en de educatie van de zorgverstrekkers en de patiënten over bepaalde potentiële risico’s van een geneesmiddel en hoe die kunnen worden gereduceerd. Daartoe wordt de nodige informatie en educatiemateriaal ter beschikking gesteld. De apothekers kunnen dan de patiënt van extra informatie voorzien bij het afleveren van het geneesmiddel. 4
De veiligheid van de patiënt is de hoofdbekommernis van alle gezondheidspartners. Onder meer de gezondheidsinstanties, de zorgverstrekkers en de farmaceutische researchindustrie zetten zich samen in om problemen met geneesmiddelen te vermijden en eventuele onverwachte gebeurtenissen zo snel mogelijk op te sporen en te verhelpen.
De procedure Het meldsysteem van bijwerkingen van het BCGH is afhankelijk van de meldingen van de vergunninghouders en van de gezondheidszorgbeoefenaars.
december 07 nr 145
1) de vergunninghouder, die vaak ook het nieuwe geneesmiddel produceert, dient binnen de 15 dagen, nadat hij de nodige gegevens heeft verkregen, elke vermoedelijke ernstige bijwerking aan het BCGH te melden; 2) de gezondheidszorgbeoefenaars, o.a. artsen, apothekers en tandartsen, zijn vrij om alle bijwerkingen spontaan aan het FAGG te melden. Hoewel de vergunninghouders tijdens het verder onderzoek nog geconfonteerd kunnen worden met bijwerkingen of interacties met andere aandoeningen en/of ingenomen geneesmiddelen, zijn het voornamelijk de gezondheidszorgbeoefenaars die onverwachte bijwerkingen detecteren. Vanuit hun dagelijkse praktische ervaringen met individuele patiënten zitten zij in de beste positie om anomalieën op het spoor te komen. Daarom is het essentieel dat men blijft hameren op het grote belang van geneesmiddelenbewaking bij de zorgverstrekkers.
Het aantal meldingen van bijwerkingen bedroeg in 2004 in België 2837. Het aantal meldingen in ons land overstijgt daarmee ruim het Europese gemiddelde. De praktijk leert ons dat een groot aantal zorgverstrekkers bij de vaststelling van een onverwachte bijwerking contact opnemen met de vergunninghouder, die daarna het BCGH inlicht. Hierdoor is het merendeel van de meldingen afkomstig van de farmaceutische industrie. Het percentage meldingen door de vergunninghouders in België bedroeg in 2003-2004 75 %. Op Europees niveau nam de gemiddelde bijdrage van de vergunninghouders 37 % in. Daarenboven stegen in 2006 in ons land de meldingen van de vergunninghouders tot 87,5 %.2
Met de steun van de farmaceutische researchindustrie heeft het FAGG het project ‘Actieve geneesmiddelenbewaking’ gelanceerd. De bedoeling is de zorgverstrekkers te sensibiliseren voor een systematische of ‘actieve’ geneesmiddelenbewaking ter vervanging van het ‘spontane’ karakter die hun meldingen vandaag kennen.
2
Bron cijfermateriaal: FAGG
5
Farmacovigilantie
december 07 nr 145
Interview met de heer Xavier De Cuyper, Administrateur-generaal van het FAGG 1. Wat houdt het concept van ‘actieve’ geneesmiddelenbewaking door de gezondheidsprofessionals concreet in?
Xavier De Cuyper
Xavier De Cuyper: “ ‘Actieve geneesmiddelenbewaking’ in het algemeen veronderstelt a priori de systematische melding van bijwerkingen met geneesmiddelen die optreden binnen een gedefinieerde bevolkingsgroep. Praktisch zal men aan de actief deelnemende gezondheidszorgbeoefenaars vragen om bepaalde types van bijwerkingen (vb. ernstige, onverwachte), die zij in hun praktijk ondervinden, systematisch te rapporteren.
Het project rond “actieve geneesmiddelenbewaking” dat het FAGG in de loop van 2008 opstart, heeft tot doel de kennis van het veiligheidsprofiel van geneesmiddelen te verbeteren door het aantal kwalitatief hoogstaande (evalueerbare) en relevante meldingen van (vb. onverwachte) bijwerkingen die rechtsreeks door de gezondheidszorgbeoefenaars aan het FAGG worden doorgegeven, te verhogen. Hierbij wil men de gezondheidszorgbeoefenaars meer bewust maken van de doelstellingen en van het nut van geneesmiddelenbewaking via sensibiliseringsacties van het FAGG. Er zal ook een doeltreffende informaticatool (webbased system) ter beschikking gesteld worden aan de gezondheidszorgbeoefenaars dat de melding van bijwerkingen moet vergemakkelijken en de kwaliteit ervan moet verhogen. In een eerste fase van dit project zullen een 200-tal huisartsen, voorschrijvende artsen in ziekenhuizen en officina-apothekers uit Brussel, Vlaanderen en Wallonië, die zich hiervoor vrijwillig kandidaat zullen stellen, de nodige specifieke opleiding krijgen betreffende “actieve geneesmiddelenbewaking”. Er zal hen gevraagd worden om ernstige, onverwachte of verdachte bijwerkingen, die gekoppeld zijn aan bijzondere situaties, te rapporteren.
6
Deze situaties kunnen o.a. te maken hebben met kwetsbare bevolkingsgroepen (vb. kinderen, zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven, oudere mensen), een eerste toediening van innovatieve en generische geneesmiddelen en toediening van vaccins.”
2. Hoe percipieert u de bijdrage van de farmaceutische industrie bij de meldingen van onverwachte bijwerkingen bij het BCGH? XDC: “Tot op vandaag is de meerderheid van de meldingen van ernstige bijwerkingen aan het BCGH afkomstig van de farmaceutische industrie, nl. méér dan 85 %. Een groot deel van deze meldingen heeft te maken met klinische studies waarbij de vergunninghouder zelf de verantwoordelijkheid draagt. Daarnaast ontvangt de farmaceutische industrie ook meldingen van gezondheidszorgbeoefenaars via vertegenwoordigers die artsen en apothekers bezoeken. Het doorgeven van deze informatie naar het BCGH is wettelijk bepaald. Voor de meldingen vanuit klinische studies is en blijft de goede samenwerking tussen de farmaceutische industrie en het BCGH noodzakelijk.
december 07 nr 145
Het overmaken van individuele rapporten van onverwachte bijwerkingen – zowel vanuit klinische studies voor (nog) niet vergunde geneesmiddelen als vanuit klinische studies met vergunde geneesmiddelen alsook spontane meldingen voor vergunde geneesmiddelen, is de snelste manier om nieuwe, ongekende bijwerkingen te leren kennen of signalen op te vangen.”
3. Hoe verloopt de samenwerking inzake geneesmiddelenbewaking met de farmaceutische industrie? XDC: “De samenwerking die bestaat tussen het FAGG (O&O en het BCGH die beiden toezien op de veiligheid van een geneesmiddel) met de farmaceutische industrie is volledig wettelijk bepaald. De Europese Richtlijnen aangaande klinische studies (Richtlijn 2001/20) en de desbetreffende Belgische wetgeving, in het bijzonder de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon die deze samenwerking verplichten, garanderen in de eerste plaats de rechten, de veiligheid en het welzijn van alle deelnemers aan klinische studies; deze regelgeving voorziet ook een constructieve manier van uitwisseling
van veiligheidsgegevens tussen de betrokken partijen, wat enkel een goede samenwerking kan bevorderen. Het begint al met de verplichting die een opdrachtgever van een klinische studie heeft om vergunning te vragen voor de eerste studie die hij met een nieuw geneesmiddel wil uitvoeren op menselijke proefpersonen. De instemming van het FAGG en Ethische Comités is hierbij vereist. Eénmaal de studie opgestart is, dient de opdrachtgever het FAGG en de Ethische Comités op regelmatige basis te informeren over bijwerkingen met geneesmiddelen (binnen de 7/15 dagen alle zogenaamde SUSARs – Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions –, zesmaandelijkse line listings en jaarlijkse verslagen; deze laatste geven een overzicht van de bijwerkingen die voorkomen tijdens de voorgaande periode, dit niet alleen voor bijwerkingen die voorkomen in België maar ook alle andere bijwerkingen buiten België die betrekking hebben op hetzelfde onderzoeksproduct). Steeds opnieuw wordt de vraag gesteld of het geneesmiddel veilig genoeg is. Deze procedure geldt zolang er klinische studies op Belgisch grondgebied worden uitgevoerd. Tijdens de aanvraag tot het bekomen van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel worden opnieuw alle veiligheidsgegevens, bekomen tijdens onderzoek voorafgaand aan de aanvraag, bij elkaar gelegd en opnieuw geëvalueerd. In het kader van dit dossier wordt de vergunninghouder gevraagd ook het zogenaamde “risk management plan” op te stellen. Hiertoe verbindt deze zich ertoe verder onderzoek te doen naar de veiligheid van het geneesmiddel na het vergunnen ervan 7
Farmacovigilantie
december 07 nr 145
of soms specifiek onderzoek naar een signaal of een bezorgdheid over het geneesmiddel. Na het vergunnen en het commercialiseren van het geneesmiddel zal de vergunninghouder het FAGG nog informeren over bijwerkingen, – zowel verwachte als onverwachte –, die volgens de farmacovigilantiewetgeving dienen gerapporteerd te worden. Daarnaast worden veilgheidsverslagen op vaste tijdstippen, over een periode van 6 maanden tot 3 jaar, en éénmalig na 5 jaar na het verlenen
van de vergunnning, opgevraagd. De respectievelijke nationale en Europese wetteksten die hiervan aan de basis liggen, zijn de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddel, herziening van 1 mei 2006 en het zogenoemde “Mammoet-KB” van 14 december 2006, de verordening 726/2004, de richtlijn 2004/27 en de zogenoemde “Volume 9A of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union: Pharmacovigilance for medicinal products for human use”, die de praktische organisatie van deze taken voorzien.”
Reeds tijdens de eerste stadia in de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel, worden door het farmaceutisch labo markante inspanningen geleverd om de veiligheid van het geneesmiddel zoveel mogelijk te garanderen. Het optimaliseren van de risico/baten verhouding van het nieuwe genees Annemie Decostere middel is dan ook een continue zorg van het farmaceutisch labo, niet alleen tijdens de ontwikkelingsfase, maar ook éénmaal het geneesmiddel op de markt is gebracht. Immers, wanneer het geneesmiddel wijdverspreid ter beschikking wordt gesteld van de patiënt, kunnen voordien onopgemerkte bijwerkingen of mogelijke interacties met andere ingenomen geneesmiddelen of onderliggende aandoeningen niet helemaal worden uitgesloten. Om hier zo adequaat mogelijk op in te spelen, is een efficiënt werkend systeem van geneesmiddelenbewaking een conditio sine qua non. Hierin speelt het FAGG, meer specifiek het Belgisch centrum voor Geneesmiddelenbewaking voor Humaan gebruik (BCGH), een cruciale rol als centraal meldpunt voor bijwerkingen en andere veiligheidsaspecten gelieerd aan het gebruik van geneesmiddelen. In dit kader is het dan ook onontbeerlijk dat de uitwisseling van informatie tussen het BCGH, de gezondheidszorgbeoefenaars en het farmaceutisch labo als gezondheidszorgpartners optimaal verloopt en dit zowel vóór als na het op de markt brengen van het geneesmiddel. Annemie Decostere, Regulatory Affairs Manager, pharma.be
>>>
RAADPLEEG ONZE VORIGE FACTUA’S OP WWW.PHARMA.BE > PUBLICATIES > FACTUA NEWSLETTER: > Klinische studies (06/2007) > Het Geneesmiddelenagentschap en de “Pharmaceutical Review”: twee sleutels tot innovatie (03/2007) > Innovatie: vanuit het perspectief van de patiëntenverenigingen (11/2006) > Belgium as host location for Biopharma (11/2006)
pharma.be vzw Terhulpsesteenweg 166 | 1170 Brussel |
[email protected] | www.pharma.be | fax 02 661 91 99 Verantwoordelijke uitgever: Leo Neels Voor meer informatie kunt u contact opnemen met de Dienst Communicatie. Artikels of delen van artikels en illustraties mogen alleen worden overgenomen na toestemming van de redactie. Lid van de Unie van de Uitgevers van de Periodieke Pers. Version française sur demande.
Zolang er onderzoek is, is er hoop
