ÉLVEZETI SZEREK - BMEVESZA001 BMEVESZA001 STIMULÁNSOK ÍTÓK STIMULÁNSOK ÉS ÉS KÁB KÁBÍTÓK Káb ítószerek 3. ána Kábítószerek 3. Marihu Marihuána 2008. 2008. március március 17. 17.
Ujv áry István Ujváry István
Sativex
aamerikai merikai cs ótány csótány American American cockroach cockroach ((Periplaneta Periplaneta americana americana))
La cucaracha, la cucaracha, Ya no puede caminar, Porque no tiene, Porque le falta Marihuana que fumar.
The cucaracha, the cucaracha, Doesn't want to travel on Because she hasn't, Oh, no, she hasn't, Marijuana for to smoke.
Pancho -1923) csapatainak -16) Pancho Villa Villa (1877 (1877-1923) csapatainak dala dala aa mexikói mexikói forradalomban forradalomban (1912 (1912-16)
“Egyebekben ható-ereje és különösségei mián neveztetik pantagruelionnak. Mert valamint Pantagruel ideája és példája vala minden vig tökéletességnek, ... a pantagruelionban is annyi ható-erőt, annyi energiát, annyi tökéletességet, annyi csodálatos hatást esmérek...” “El sem mondom, hogy ennek leve, kifacsarva és a fülbe csepegtetve, miképpen öl meg minden fajta férget, ... hasonlóképpen minden állatot, amelly oda béhatolt... Gyökere pedig, vízben megfőzetvén, meglágyítja a máj-okozta podagrát, a bogos köszvényt. Forrázást vagy égetést ha gyorsan akarsz gyógyítani, tégy rá pantagrueloint nyersen...” “Nélküle nem hordana a molnár gabonát a malomba és nem hozna onnan lisztet. Nélküle hogyan jutnának a prókátorok beszédjei a törvény házába? ... Nélküle hogyan huznánk fel a vizet a kutból?... Nem veszne el a könyvnyomtatásnak nemes mestersége? Miként szóllaltatnák meg a harangokat?... Béfedezi a seregeket,... Béfedi a theatrumokat ... a hévség ellen... És miként ha szent növevény volna, ... a meghalt embernek testét nélküle nem földelik el.” “...segítségével, a levegő áradatjának béfogásával, elindittatnak kikötőikből a nagy dereglyék, a bőséges, pompás mulatozó-hajók...”
Rabelais, F.: Gargantua és Pantagruel (1538-1552) Fordította: Benedek Marcell. Szépirodalmi Könyvkiadó, Budapest 1954.
V áltozatos és változó vélemények Változatos „„A A tiszta és elővigyázattal használt indiai kender az egyik legér tékesebb legértékesebb gyógyszerünk. ” gyógyszerünk.” Dr któria angol királynő háziorvosa ((Lancet, Lancet, 1890 Dr.. J. Russell Reynolds Reynolds,, Vi Viktória 1890))
„„A A kannabisz egy rendkívül ártalmas drog, igazán rászolgált a civ ilizált világ civilizált kárhozatára. ” kárhozatára.” Az egyiptomi kormány éves kábítószerjelentéséből (1944)
„„ … nincs bizony ítékunk arra annabisz maradandó …nincs bizonyítékunk arra vonatkozóan, vonatkozóan, hogy hogy aa kkannabisz maradandó egészségkárosodást ítja az ktív vagy egészségkárosodást okoz okoz,, … … módos módosítja az agy agy szerkezetét szerkezetét,, … … addi addiktív vagy keménydrog …” keménydrog használathoz használathoz vezet vezet…” Az SA Nemzeti udományos Akadémiája yógyászati Intéze tének jelentése Az U USA Nemzeti TTudományos Akadémiája G Gyógyászati Intézetének jelentése (1982) (1982)
„„A A kannabisz -szívás még hosszú távon sem egészségkáros ító.” kannabisz-szívás egészségkárosító.” Szerkesztői állásfoglalás ((Lancet, Lancet, 11995) 995)
„„Az Az 1995. óta végzett kutatások alapján most arra következtettünk következtettünk,, hogy a kannabiszhasználat megnövelheti a pszichés megbetegedések kockáz atát.” kockázatát.” Szerkesztői állásfoglalás ((Lancet, Lancet, 2007) - folyt. köv.? -
A kender ((Cannabis Cannabis sativa L.) hím és női szárvégei a pszichoakt ív kész ítmények forrása pszichoaktív készítmények Cannabaceae: kenderfélék családja Cannabis sativa alfajai ill. változatai Humulus (komló) fajok; pl. H. lupulus, sörkomló
♂
♀
gyantatermelő trichóma
sinsemilla - a női egyedek beporzásának kétlaki növény, ujjasan összetett levelekkel Közép-Ázsia / Altáj, Tien-san hegység
mag nélküli
elkerülése a nagyobb gyanta gyanta-termés céljából
Schultes és Zsukovszkij szerint 3 faj faj:: C. sativa, C. indica ill. C. ruderalis kivadult kender, azaz „vadkender”: C. sativa ssp. spontanea
Kenderkronol ógia Kenderkronológia
1990
1961
1964 1860 1839
THC
1992
anandamid
Hérodotosz
450 Kr.e.
1200 Kr.e.
2750 Kr.e.
Tápiószentmárton
1804
morfin
W.B. O’Shaughnessy
1975
enkefalin
A kender és a kannabisz etimológiája
KÍNA (Kr.e. 2750)
- Sen Nung - ma
INDIA (Kr.e. 2000)
- szent árja iratok (Védák) - bang
ASSZÍRIA (Kr.e. 800) - sumér - qunnabu - the drug that takes away the mind GÖRÖG
κανναβιζ
INDIA
bhang < ganzsa < csarasz
É.-AFRIKA, Közel-Kelet hasis,* csira, kif, kamonga, takuri D.-AMERIKA
dagga, makonha
É.- AMERIKA
grass, joint (roach), marijuana, pot, reefer, weed
MAGYAR
kender [kendir], fű, spangli, haska, csoki, rakéta, zöld, ...
* hasis -- assassin??
A kannabisz meghatározása és nemzetközi szabályozása kannabisz
¾ Népszövetség - Második Nemzetközi Ópiumegyezmény - Genf, 1925 ¾ ENSZ - Egységes Kábítószer Egyezmény - New York, 1961 nincs gyógyászati értéke, visszaélésre alkalmas
Δ9--THC, THC, dronabinol) Δ9--tetrahidrokannabinol tetrahidrokannabinol ((Δ
¾ ENSZ - Pszichotrop Anyagokra vonatkozó Egyezmény - Bécs, 1971 142/2004. (IV. 29.) Kormányrendelet a kábítószerekkel és pszichotróp anyagokkal végezhető tevékenységekről ... kannabisz növény - minden kender, azaz Cannabis genushoz tartozó növény kannabisz - a kannabisz növény bármilyen elnevezéssel jelölt virágzó vagy termő ágvégződései, amelyekből a gyantát még nem vonták ki. Kivéve a magokat és az ágvégződés nélküli leveleket
Néhány kenderből készülő „hagyományos” termék + doh ány dohány
marihu ána marihuána
kendermag
kendermagolaj
kendertinktúra hasis Nem hasisolaj !
A kender az első Magyar Gyógyszer könyvben (1871) Gyógyszerkönyvben
Lásd még: Grynaeus T. (2005) A kender a középkori és mai magyarság gyógyít ó és növényismeretében gyógyító Addiktológia 44(1): (1): 43 -49. 43-49.
A kkábítószer-fogyasztás ábítószer-fogyasztás a 15 -64 évesekre 15-64 évesekre** vonatkozó el őző ééves ves prevalenciák tükrében (200 6/2007) előző (2006/2007) Tiltott drogot NEM fogyasztók fogyasztók:: előző évben ” ~~4.064 4.064 milli óan NEM használtak az „„előző évben” millióan
95, 1% 95,1%
Valamilyen tiltott drogot fogyasztók fogyasztók:: *ebből: ebből:
~~208 208 milli óan* káb ítószert az „„előző előző évben” millióan* kábítószert
4, 9% 4,9%
~166 milli óan marihuánát millióan EU -ban ~23 óan## marihuánát EU-ban ~23 milli millióan
33,9% ,9% ~~7 7%
~34 milli óan „amfetaminokat” millióan
00,8% ,8%
főként heroint ~1 6 milli óan opiátokat ((főként ~16 millióan heroint))
0, 4% 0,4%
~16 milli óan kokaint millióan
0, 4% 0,4%
*A 6.475 millió össznépességből 4.272 millió esik ebbe a korosztályba World Drug Report 2008. UN Office on Drugs & Crime. Vienna, 2008. #Annual Report 2008. EMCDDA, Lisbon
A marihu ánahasználat előző év marihuánahasználat évii prevalenciája prevalenciája** USA Kanada Ausztrália UK Franciao. Svájc Németo. Hollandia Norvégia Finno. Svédo. Cseho. Szlovénia Szlovákia Lengyelo. Magyaro. Magyaro.#
12.6 16.8 13.3 8.7 8.6 9.6 6.9 6.1 4.6 2.9 2 9.3 6.2 4.1 2.4 3.9 2.7
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
%
10 11 12 13 14 15 16 17
* A 15-64. éves korosztályra. In: World Drug Report 2007. UNODC, Vienna, 2007. # Hazai adatok (Paksi B., 2003).
,# A droghasználat élet prevalenciája Magyarorsz ágon**,# életprevalenciája Magyarországon
91.1
alkohol 73.3
dohány marihuána
5.7 4.2 2.0 3.5 1.6 4.3 1.6 1.1 0.8 3.2 0.7 4.7 0.6 3.4 0.5
Ecstasy amfetaminok LSD kokain ópiátok oldószerek egyéb drog
0
10
14.1
9-10. évf. diákok* felnőttek (18-65)#
a válaszolók %-a
20
30
40
50
60
70
80
90
100
* Elekes Zs. & Paksi B.: Drogok és fiatalok (2002); # Paksi B.: Drogok és felnőttek (2003)
Kiktől vásárolják a fiatalok a marihuánát Hollandiában? ((2003, 2003, 12 -18 éves korosztály) 12-18 korosztály)** A megemlített források gyakorisága (%): barátok 67 coffee shop 35 díler 12 egyéb forrás 9
A 16-17 éves fiúk 57%-a coffee shopban vásárolt. Holott a korhatár 18 év!!
A coffeeshop (1972) működési szabályai AHOJ-G ¾ tilos a reklám ¾ tilos a „keménydrog” ¾ tilos a rendzavarás ¾ kiskorúak nem szolgálhatók ki ¾ csak kis mennyiség (max. 5 g) adható el ~735
és csak max. 500 g tárolható a boltban
*Nationale Drug Monitor, REITOX (2006) The Netherlands Drug Situation 2006. Report to the EMCDDA
H ollandiai coffee shop ok szá ma, 199 1-2004 Hollandiai shopok száma, 1991-2004
1972: Mellow Yellow (Wernard Bruining), Weesperzijde 53, Amsterdam
1600 egyebütt
1400 1200 1000
Rotterdam Amszterdam
729
800 600 400 200 0 1972 . . . 1991 . . . 1995 1996 1997 . . . 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Trimbos Institute (2007): The Netherlands National Drug Monitor - Annual Report 2006
Marihuánával és heroinnal kapcsolatos egészségügyi problémák miatt újonnan kezelést igénylők számaránya 3 EU országban 2005 -ben hazánkban ítószerproblémákkal szakellátásban et kezeltek. 2005-ben hazánkban káb kábítószerproblémákkal szakellátásban 6319 6319 új új beteg beteget kezeltek. incidencia az adott évben: összes új kezeltek %-a 60
marihuána:
Cseho.
Hollandia
Magyaro.
heroin : heroin:
Cseho.
Hollandia
Magyaro.
50
40
30
20
10
0 1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
Annual Report 2007. EMCDDA, Lisbon
A Cannabis sativa kémiai alkotói Kannabinoidok Nitrogénvegyületek Aminosavak Fehérjék, enzimek, stb.
70 ~27 18 ~10
Szénhidrátok* Egyszerű alifás vegyületek Zsírsavak, észterek Szteroidok
>34 ~80 ~55 11
Terpének Fenolok Flavonoidok Vitamin Festékanyagok
120 (pl. α /β-pinén, β-kariofillén) 25 23 1 2
*Cellul óz! *Cellulóz!
Nem alkaloid alkaloidok! ok!
Turner et al : J. Nat. Prod. 43, 169-234 (1980) ElSohly & Slade: Life Sci. 78, 539-548 (2005)
A marihuána fő pszichoaktív komponense Δ9-TetraHidroKannabinol 11 (metabolizmus helye)
Δ9-THC
9 8
H
OH
dronabinol Marinol ®
H O
zsíroldékony logPHPLC = 6,97
fenolos terpén (6aR,10aR)-6,6,9-trimetil-3-pentil-(6ar,10at)-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-benzo[c] benzo kromén-1-ol kromén (6aR-trans)-6a,7,8,10a-tetrahidro-6,6,9-trimetil-3-pentil-6H-dibenzo[b,d] pirán-1-ol dibenzo pirán
Sztereokémia! Gaoni, Y. & Mechoulam, R. (1964): Isolation, structure, and partial synthesis of an active constituent of hashish. J. Am. Chem. Soc. 86, 1646-1647.
A Δ99--THC-karbonsav THC-karbonsav bioszintézise OH
OH 3-
OP22O663-
+ HO
geranil-difoszfát
CO22H
CO22H HO
C55H11 11
olivetolsav
C55H11 11
kannabigerolsav
3 x malonil-CoA Δ9--THCA-szintáz THCA-szintáz (dehidrogenáz)*
O CoAS
hexano hexanoil-CoA il-CoA OH
OH
CO22H O
CO22H
oxidatív bomlás
C55H11 11
kannabinolsav CBNA
A fitokannabinoidok ökológiai szerepe nem tisztázott!
OH
O
C55H11 11
Δ99-THC-karbonsav THCA
CO22H HO
C55H11 11
kannabidiolsav CBDA
*GM-kender: Δ9-THCA-szintáz „knockout”
A főbb fitokannabinoidok b ioszintézise és további átalakulás ok bioszintézise átalakulások
GERANIL-DIFOSZFÁT
+ OLIVETOLSAV
malonil-CoA hexano hexanoil-CoA il-CoA
IPP DMAPP
CANNABIGEROLSAV
KANNABIKROMÉNSAV
KANNABIDIOLSAV
dekarboxileződés
CBC KANNABINOLSAV dekarboxileződés
CBN
dekarboxileződés
CBD
Δ9--THCA-szintáz THCA-szintáz
Δ99--THC-KARBONSAV THC-KARBONSAV dekarboxileződés
Δ9--THC THC
Fellermeier et al: Eur J Biochem 268 268,, 1596 (2001); Taura et al al:: FEBS Letters 581 581,, 2929 (2007)
Egy -profilja Egy hasisminta hasisminta jellegzetes jellegzetes HPLC HPLC-profilja
1.4 1.3 1.2 1.1 1.0 0.9
THC
0.8 A220 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
CBDA CBD belső std
THCA CBN
0
4
8
CBNA 12
16
20
24
28
32
36
40
retenciós idő (perc) retenciós
Kovar & Linder (1991) Arch Pharm 324, 329-333
Hasismint ák kannabinoidtartalma Hasisminták gázkromatográfiás mérések alapján A GC -vel meghatározott „„THC-tartalom” THC-tartalom” nagyobb, mint a HPLC -vel megh atározott. GC-vel HPLC-vel meghatározott. Büntetőjogi szempontok! CBD: nem pszichoaktív; CBN (kannabinol): ? ; THC: pszichoaktív
CBDA+CBD
14
CBNA+CBN
THCA+THC
12 10 8 6 4 2 0 1. minta
2. minta
3. minta
4. minta
5. minta
Kovar & Linder (1991) Arch Pharm 324, 329-333
Nőivarú kendervirágzat kivonatának gázk romatogramja gázkromatogramja ((Indiából Indiából származó Cannabis indica fajta fajta)) oldószer
THC THC
CBDV THCV CBD CBC CBGM THC CBG
= = = = = = =
kannabidivarin tetrahidrokannabivarin kannabidiol kannabikromén kannabigerol monometil éter Δ9-tetrahidrokannabinol kannabigerol
n-eicosane : analitikai belső standard
retenciós idő
-975 Hillig & Mahlberg (2004): Am. J. Bot. 91 91:: 966 966-975
Lefoglalt kannabiszmint ák THC -tartalmának változása kannabiszminták THC-tartalmának USA (1980 -2007) (1980-2007) THC tartalom % (GC) 10 10
9.6 9.6
99 88 77 66 55 44 33 22 11
1.24 1.24
19 80 19 81 19 82 19 83 19 84 19 85 19 86 19 87 19 88 19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 9 6 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 05 20 06 20 07
00
ElSohly et al: J Forensic Sci 45, 24-30 (2000); Marijuana Potency Monitoring Project, 2008
Kannabiszmint ák THC -tartalmának vváltozása áltozása éés s Kannabiszminták THC-tartalmának grammonk énti áára ra holland coffee shop okban (1999 /2005) grammonkénti shopokban (1999/2005)
THC-tartalom, % (GC)
25
Holland marihuána Import marihuána Import hasis
20
18 17
15
€ 6,2 € 6,7
11
10 9
5
7
€ 4,2
5
0 1999/2000
2000/2001
2001/2002
2002/2003
2003/2004
2004/2005
Trimbos Institute (2006): The Netherlands National Drug Monitor - Annual Report 2005
A marihuána akut élettan élettanii és pszichés hatása hatásaii Dózisfüggő (a vérplazma THC-koncentrációjával arányos) - bifázisos! ázisos De: az összhatás függ a marihuánában levő egyéb alkotótól!
relaxáltság, idegnyugtató hatás jókedv, eufória, nevetgélés, „high” álomszer ű állapot álomszerű érzékelés kifinomul, id őérzék torzul (az idő lelassul) időérzék szellemi teljesítmény csökken (memóriazavarok) pulzuszám növekedés (ak ár 150 -ig) (akár 150-ig)
set-setting!
((vérnyomás vérnyomás általában nem változik álláskor: ortosztatikus vérnyomásesés! változik,, de fel felálláskor: vérnyomásesés!))
!
szemerek (sclera & conjunctiva) tágulnak aggressziót csökkenti fokozott étvágy, szájszárazság mozgáskoordinációs zavarok hányinger
Nagy dózisok esetén esetén:: érzéki csalódások, hallucinációk hallucinációk,, pánikreakciók deperszonalizáció, pszichózisok
Tolerancia Tolerancia:: egyes tünetekkel szemben
A THC metabolizmusa
lipofil vegyület zsírszövetekben zs írszövetekben raktározódik (anyatej!) lebomlás főként főként a májban májban (oxidatív (oxidatív folyamatok); folyamatok); >100 metabolit oxidáció oxidáció 11
CH3
CH2OH OH
8
COOH OH
CYP450 O
C5H11
THC pszichoaktív pszichoakt ív lipofil
OH
CYP450 O
11-OH-THC 11 -OH-THC pszichoaktív pszichoakt ív lipofil
C5H11
O
C5H11
11-nor-COOH-THC 11 -nor-COOH-THC nem pszichoaktív pszichoaktív glükuronidja vízoldható vízoldható A „gyorstesztek” ezt mutatják ki!
A marihuána farmakokinetikája: a THC és ffő ő metabolit jai metabolitjai aadagolás: dagolás: marihuána -cigaretta; a nalízis: GC -MS marihuána-cigaretta; analízis: GC-MS vérplazma-koncentráció, vérplazma-koncentráció, ng/ml ng/ml
100 100
THC THC 11-OH-THC 11-OH-THC 11-nor-COOH-THC 11-nor-COOH-THC
80 80
60 60
40 40
20 20
00 00
20 20 40 40 60 60 80 80 105 105 125 125 145 145 165 165 185 185 205 205 225 225 245 245 265 265 285 285 305 305 325 325 345 345 365 365 385 385 idő, idő, perc perc
Perez-Reyes et al (1982) Clin Pharmacol Therap 31, 617; Huestis et al (1992) J Anal Toxicol 16, 276
Néhány káb ítószer kimutathatósági időtartama v izeletből kábítószer vizeletből A kimutathat óság függ az analitikai módszer érzékenységétől! kimutathatóság Nikotin* Nikotin*
12 óra
# THC THCm ,, napi napi használat használat
10 nap
THC THCm,, egy egy alkalom alkalom
3 nap
Metadon Metadon
7-9 nap
Morfin Morfin
1 nap
Kokain Kokain metabolit metabolit
2-3 nap
Kokain Kokain
6-8 óra
MDMA MDMA
30-40 óra
Amfetamin Amfetamin
2-3 nap
00
11
22
33 44 55 66 77 88 99 az adagolás után eltelt idő (nap)
10 10
11 11
12 12
* A legális nikotin az összehasonlítás miatt szerepel. # Tartós
napi használat abbahagyását követően akár 4 hét után is kimutatható. Wolff et al (1999) Addiction 94, 1279-1298
A kannabinoid receptorok típusai és előfordulásuk kannabinoidreceptorok 1990 CB1 - központi és környéki idegrendszerben agy - 473 aminósavból álló receptorfehérje valamint: herék, méh, szív, tüdő, csontvelő, stb.
1993 CB2 - immunrendszerben lép - 360 aminósavból álló receptorfehérje valamint: agy
2007 CB3 - GPR55 Receptorligandumok hatásjelleg szerint agonista pl. THC, 11-OH-THC nabilone CP-55,940 CP -55,940
antagonista pl. THCV rimonabant taranabant
étvágycsökkentő gyógyszer?
A kannabidiol (CBD) nem kötődik a CB1-2 receptorokhoz!
A kkannabinoidreceptorok annabinoidreceptorok eloszlása patkányagyban szagittális adioaktív ligandum CP-55,940 szagittális metszet, metszet, autoradiográfiás autoradiográfiás kép kép;; rradioaktív ligandum:: [[33H] H]CP-55,940
(szintetikus (szintetikus kannabinoid) kannabinoid)
hippocampus homloki agykéreg kisagykéreg
globus pallidus
substantia nigra pars retuiculata hypothalamus
Herkenham et al (1991) J Neurosci 11, 563-583
Kannabinoid -receptorok elo szlása és élettani hatások Kannabinoid-receptorok eloszlása KÖZÉPAGY (szürkeállomány: substancia nigra pars reticulata) idegrendszeri gátlások felfüggesztése
(dopaminerg és GABA szabályozás)
TÖRZSDÚCOK (amygdala, caudate putamen, glob. pallidus) félelmi reakciók; hányáscsökkentő hatás; mozgáskoordináció
LIMBIKUS RENDSZER (hippocampus, gyrus dentatus) fájdalom, örömérzet; külvilági ingerek feldolgozása (idő- & térérzék) tanulás & memória; érdeklődés, emocionalitás beszűkül (amotiváció) befolyásolhatóság; erotikus funkció fokozódik flashback
KISAGY ill. KÖZTIAGY (hypothalamus) tanulás, emlékezet, viselkedés szabályozása; mozgáskoordináció (autóvezetés); alvás, táplálkozás, szívműködés, hőmérsékletszabályozás
Kevés receptor:
AGYTÖRZS (híd, formatio reticularis) - alapvető fiziológiai funkciók (pl. légzés) érintetlenek!
A atása az éráramlására A THC THC hhatása az emberi emberi agy agy energiaigényére energiaigényére és és vvéráramlására 18F Pozitron EEmissziós missziós TTomográfiás) omográfiás) vizsgálat PET ; jelzőanyag: zoxi--22--[[18 D-glükóz PET ((Pozitron vizsgálat; jelzőanyag: 22--de dezoxi F]]--Dglükóz
fokozott glükóz metabolizmus (30-40 perccel adagolás után):
ALAPÁLLAPOT kisagyi rétegek
bazális ganglion rétegek
kisagyban és bazális ganglionokban
+THC (2 mg, iv) Volkow et al (1991) Psychiatry Res 40, 69-78
Különböző eredetű és szerkezetű kannabinoidok Endokannabinoidok
C5H11
OH
O
O OH
N H
O C5H11
anandamid (1992)
OH
2-arachidonoil-glicerin (1992) 2-arachidonoil-glicerin
stb.
Fitokannabinoidok OH
OH
(CH2)4CH3
O
Δ9-THC (1964)
OH
C5H11
HO
kannabidiol (CBD) kannabidiol
dronabinol ((Marinol Marinol ®)
O
kannabinol (CBN) kannabinol
stb.!
(állás során, bomlástermék)
Szintetikus kannabinoidok O
O
Cl OH
N N
agonista O
C5H11
Cl
(CH22)55CH33
Cesamet ®)
nabil nabilone one (1975 (1975;; Cesamet )
Cl
N H
N
antagonista (inverz agonista)
SR 141716A (1994)
rrimonabant imonabant
((Acomplia Acomplia ®®)
stb.
Különleges agyi kannabinoidreceptor -működés: kannabinoidreceptor-működés: retrográd jelzés ((retrograde retrograde endo cannabinoid signaling endocannabinoid signaling,, 2001) negatív visszacsatolás
neurotranszmitter (GABA, Glu) endokannabinoid (AEA, 2-AG)
endokannabinoid bioszintézis endokannabinoid
sejtmembrán foszfolipidekből
CB1-receptor
preszinaptikus neuron
elektromos jel szinapszis & neurotranszmitterek
posztszinaptikus neuron
W.B. O ’Shaughnessy O’Shaughnessy (1809 -1889) (1809-1889)
Az ábra forrása: Dr. Nyíri Gábor (MTA KOKI)
Néhány kannabinoid akut toxicitása 1 marihuána cigaretta (0,8 g) 5 - 15 mg THC-t tartalmaz, aminek 20-50%-a jut a szervezetbe
Vegyület Adagolás Δ9-THC
LD50 (mg/kg)
patkány, p.o.: “ egér, p.o.:
482
patkány, inhal.:
100
patkány, i.v.: i.v. Rhesus m. i.v.: i.v. Δ8-THC
1270 (hím) 730 (nőstény)
egér, i.v.: i.v.
30-40 128 28
kannabidiol Rhesus m. i.v.: i.v.
212
kannabikromén “
i.v.: i.v.
270
egér, i.v.: majom, i.v.:
2-7 22
nikotin MDMA
A marihuána marihuána-- és a dohánycigaretta füstalkotóinak aránya (a besz ívott füst GC -MS anal ízise alapján) beszívott GC-MS analízise kkrónikus rónikus hatások! benzpirén
koncentrációarány marihuána / dohány
fenantrén naftalin benzol fenol hidrokinon akrolein aceton formaldehid 4-aminobifenil 2-naftilamin akrilnitril piridin izoprén NO HCN CO
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
Moir et al (2008) Chem Res Toxicol 21:494-502
Rendszeres fogyasztás nyomán kialakuló hatás ok hatások
Várhatóan Várhatóan bekövetkező bekövetkező hatások: hatások: krónikus krónikus bronchitis (hörghurut) (hörghurut) és és más más tüdőbetegségek függőség függőség (megvonási (megvonási tünetek!) tünetek!) enyhe tanulási, tanulási, figyelemfigyelem- és és memóriazavarok memóriazavarok (a fogyasztás abbahagyásával abbahagyásával többnyire többnyire visszafordíthatók) visszafordíthatók) (a fogyasztás Hosszabb távon valószínűsíthető valószínűsíthető hatások: hatások: Hosszabb távon szájüregi szájüregi és és légzőszervi légzőszervi daganatok daganatok serdülőknél serdülőknél az felnőtteknél aa munkahelyi teljesítmény romlik az iskolai, iskolai, felnőtteknél munkahelyi teljesítmény romlik személyiségi személyiségi // pszichés paranoia, (szkizofrénia?) (szkizofrénia?) pszichés zavarok, zavarok, paranoia, immunválasz-zavarok, immunválasz-zavarok, nemi hormontermelés zavarai nemi hormontermelés zavarai terhes aa gyermek terhes anyáknál anyáknál hatás hatás aa magzatra magzatra (( gyermek értelmi értelmi fejlődésére) fejlődésére)
Absztinens és marihuánafogyasztó marihuánafogyasztó agyi vérellátása
SPECT (Single felvétel (Single Photon Photon Emission Emission Computed Computed Tomography) Tomography) felvétel 99mTc - hexametilprop ffotonforrás: otonforrás: Ceretec (99m ilénamin-oxim komplex; T1/2 hexametilpropilénamin-oxim h)) 1/2 = 6 h
n emfogyasztó fiatal agyi vérellátása nemfogyasztó ((CBF; CBF; alul nézet) alulnézet)
3 éven át hetente 44x x ffogyasztó ogyasztó 18 éves fiatal agyi vérellátása CBF; alul nézet) vérellátása** ((CBF; alulnézet) homlok
halántéklebeny
*Több, mint 24 órája nem szívott marihuánát http://www.brainplace.com; Amen & Waugh (1998) J Psychoactive Drugs 30, 209-214
Marihu ánahasználat é s --függőség függőség Kenderlandiá ban Marihuánahasználat és Kenderlandiában
Függő (DSM (DSM-IV ICD-10 -IV ill. ICD -10 szerint): Valaha használt ~~20% 20%
Soha ~80%
Valaha használók
10 %--a a
Alkalmanként használók
20 -30 %--a a 20-30
Az alkohol-, a kokain- és a kannabiszfüggőség tüneteinek gyakorisága serdülőkorú bűnözőknél (USA; n = 229) kannabisz
szerhasználat megvonási tünetek enyhítésére / elkerülésére
alkohol
kokain
állandó kívánság / próbálkozás a használat abbahagyására / kontrollálására a szándékoltnál több / hosszasabb használat tolerancia (egyre nagyobb adagok használata) szociális / foglalkozási / rekreációs tevékenységek feladása megvonási tünetek jelenléte jelentős idő / aktivitás a szer megszerzésére / használatára / kijózanodásra szerhatás alatt iskolában / munkában / veszélyes tevékenység szerhasználat az okozott testi / lelki / szociális problémák ellenére
% 0
20
40
60
80
100
Crowley et al (1998) Drug Alcohol Depend 50: 27-37
Jellegzetes kannabisz-megvonási tünetek • • • • •
izgatottság
• • • • •
reszketés
ingerlékenység lehangoltság
Ugyanakkor Ugyanakkor az az absztinencia absztinencia hatására hatására:: emlékezetjavulás! emlékezetjavulás!
unalom alvászavarok izomrángások
A kellemetlen tünetek a fogyasztás újrakezdésére késztetnek!
hányinger, hányás hasmenés emésztési problémák
Kettőnél Kettőnél több több tünet tünet aa vizsgált vizsgált személyek személyek 81%-ánál 81%-ánál Négynél Négynél több több tünet tünet aa vizsgált vizsgált személyek személyek 49%-ánál 49%-ánál Copersino et al (2006) Am J Addict 15:8-14
Kannabinoid -tartalmú gyógyszerek? Kannabinoid-tartalmú Alapkérdés: mi(k) a hatóanyag(ok)? (lásd még: ópium vs. morfin) Probléma „kettős vak” klinikai vizsgálatoknál: placebohatás
k linikai kkísérletekben ísérletekben bizony ított gy ógyhatások klinikai bizonyított gyógyhatások h ányáscsillapítás: THC, dronabinol ((Marinol), Marinol), nabilon e ((Cesamet) Cesamet) hányáscsillapítás: nabilone e é tvágynövelő hat ás, pl. AIDS -betegeknél: THC, dronabinol, nabilon étvágynövelő hatás, AIDS-betegeknél: nabilone
ffájdalomcsillapítás ájdalomcsillapítás szkler ózis multiplexben szenved őknél szklerózis szenvedőknél vagy rrákos ákos betegekn él: THC, dronabinol, Sativex betegeknél: kr ónikus neurop átiás ffájdalmak ájdalmak kezel ése: THC, dronabinol, kannabidiol krónikus neuropátiás kezelése: kannabidiol,, Sativex anekdotikus ill. klinikailag nem kellően bizony bizonyított ított hatások: • glaukóma kezelése • fájdalomcsillapítóként (CB2) és migrén ellen • asztmás betegek bronchiális görcseinek kezelése • antiepileptikum • mozgási zavarok (pl. ataxia, gerincvelő gerincvelő sérülés) • Huntington-kór Huntington-kór • antioxidáns antioxidáns / neuroprotektiv (oxidatív stressz); “szélütés” (kannabidiol?) (kannabidiol?)
