________________________________________________________________________________________ BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI ÉS BIOMÉRNÖKI KAR
ELJÁRÁSOK ÚJ HETEROCIKLUSOK ÉS FÉNYVÉDŐ HATÁSÚ VEGYÜLETEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
Tézisfüzet
Szerző: Mészárosné Tőrincsi Mercédesz Témavezető: Dr. Novák Lajos tudományos tanácsadó
Szerves Kémia és Technológia Tanszék 2011
1. Bevezetés A Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és Technológia Tanszékén Dr. Novák Lajos egyetemi tanár vezette kutatócsoport munkájába 2001-ben kapcsolódtam be. A kutatócsoportban ekkor már több közleményben beszámoltak várhatóan lipoxigenáz és észteráz enzim gátló hatású heterociklusos rendszerek előállításáról. A vizsgálatok során feltártak több új összetett átrendeződési reakciót, és előnyösen alkalmazták azokat új több gyűrűs heterociklusos vegyületek előállítására. Kutatómunkám
során
foglalkoztam
furo[3,2-f]kinolin
és
furo[2,3-f]izokinolin
származékok előállítására alkalmas új eljárások kidolgozásával, majd aril és hetaril geranil éterek átrendeződési reakcióit tanulmányoztam. Az
irodalomból
rendelkeznek.
ismert
Foszfodiészteráz
furo[3,2-f]izokinolinok gátló
tulajdonságuk
jelentős
biológiai
eredményeként
hatással
gyulladás
és
érelmeszesedés gátlóként ígéretesek az Alzheimer-kór kezelésében. A vegyület struktúrizomerjei, a furo[3,2-f]kinolin és a furo[2,3-f]izokinolin származékok előállítására nem történtek kísérletek. A hasonló szerkezet miatt várhatóan ezek a vegyületcsoportok is jelentős farmakológiai és biológiai hatással rendelkeznek. Az emberiség másik, egyre súlyosbodó problémája, az ózonréteg elvékonyodásával növekvő ultraibolya (UV) sugárzás. Az UVA és UVB sugárzások előnyös biokémiai hatásuk mellett számos káros mellékhatást is kiváltanak. Az utóbbiak közül a rosszindulatú rákos sejtnövekedést emelem ki, különösen a nagyon gyors lefolyású és magas halálozási arányú zsírszövet daganatokat (melanoma malignum). Néhány korábban előállított benzotriazol származék jelentős fotostabilitással és UV fényvédő tulajdonsággal rendelkezett. Közülük a Mexoryl XL fényvédő készítményekben forgalomba került. Kutatómunkánkban célunk volt, új, kellő fotostabilitású és mind az UVA, mind az UVB sugárzás ellen védő új aril-benzotriazol származékok előállítására alkalmas eljárások kidolgozása és új molekulák elkészítése a vizsgálatokban megkívánt mennyiségben és tisztasággal.
1
2. Irodalmi háttér 2.1. Szigmatróp átrendeződések A szigmatróp átrendeződések a szerves kémiai szintézisek egyik leggyakrabban alkalmazott reakciói. A folyamat magas sztereoszelektivítással és általában megfelelő termeléssel játszódik le. A szigmatróp átrendeződések közül a gyakorlatban történő alkalmazást tekintve az [1,5]-hidrogén vándorlást, a Claisen átrendeződést ([3,3]-átrendeződés), a Cope átrendeződést ([3,3]-átrendeződés), és az úgynevezett „abnormális” Claisen átrendeződést emelhetjük ki.1-4. A Claisen átrendeződés allil-vinil-éterek és allil-aril(hetaril)-éterek [3,3]-szigmatróp átrendeződése, amit termikus hőközléssel vagy mikrohullámú sugárzással válthatunk ki.
Az „abnormális” Claisen átrendeződés [3,3]-szigmatróp folyamattal indul, majd a terméken lejátszódik egymást követő homo[1,5]-hidrogén vándorlás és [1,5]-hidrogén vándorlás.
A Cope átrendeződés úgynevezett diallil típusú vegyületeken lejátszódó [3,3]-szigmatróp folyamat.
Mind a négy felsorolt átrendeződési reakciónak nagy számú változatát észlelték és alkalmazták természetes szerves anyagok és analogonjaik szintézisében.5,6
2
2.2. A célvegyületek várható farmakológiai hatása A korábban előállított 5-hidroxiizokinolin éterek erős baktericid hatást adtak Helicobacter pilori-n. A furo[3,2-f]izokinolin származékok erős foszfodiészteráz
aktivitást mutattak.
Néhány többgyűrűs izokinolin származék gyulladás és érelmeszesedést gátló hatást adott. A geranil-fenil-éterek erős gátló hatást mutattak rákos sejteken és AIDS-es leukémia teszten.7-11. A felsoroltakhoz hasonló hatások várhatóak az általunk előállított új heterociklusoktól is. 2.3. Fényvédő hatású vegyületek Az ózonréteg elvékonyodásával egyre súlyosabb problémát jelent a növekvő ultraibolya sugárzás. Különösen az UVA és UVB tartomány okoz kellemetlen bőr problémákat, bőr betegségeket és védekező rendszerünk gyengülését. Az UV sugárzás okozta rákos sejtburjánzások, különösen az egyik leggyorsabb lefolyású és magas halálozási arányú zsírszövet daganat, a melanoma malignan, váltak gyakorivá. Az UV sugárzás ellen szerves és/vagy szervetlen anyagokat tartalmazó készítmények vannak forgalomban. Közülük a benzotriazol szerkezeti egységet tartalmazó vegyületet, a Mexoryl XL-t tartalmazók bizonyultak hatásosnak. Az általunk szintetizált új benzotriazol származékoktól is fényvédő hatást és fotostabilítást várunk.12-16
___________________________________________________________________________ 1. Szántay Cs.: Elméleti Szerves Kémia Műegyetemi Kiadó, Budapest, 2005. 2. Castro, A. M.: Chem. Rev., 2004, 104, 2939. 3. Nubbermeyer, U.: Synthesis, 2003, 961. 4. Hiersmann, M.; Nubbemeyer, U.: The Claisen Rearrangement; Wiley-VCH, 2007. 5. Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J.: Classics in Total Synthesis; VCH: Weinheim 1996. Classics in Total Synthesis II ; VCH: Weinheim 2003. 6. Kürti, L.; Czakó, B.: Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier : London, 2005. 7. Yasuhiko, K.; Matsumoto, T.; Fujii, N.: PTC Int. Appl. 20030103, Chem. Abstr., 2005, 138, 73247. 8. Skehan, P.; Williamson, K.; Giarazzi, R.; Malspeis, L.; Camalier, R.; Grever, M.: Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res., 1993, 34 (4), A 2600. 9. Baek, S.-H.; Oh, H. J.; Lim, J. A.; Chun, H. J.; Lee, H. O.; Ahn, J. W.; Perry, N. B.: Bull. Korean Chem. Soc., 2004, 25, 195. 10. Nishiyama, Y.; Iwase, K.; Okada, S.; Takeuchi, S.; Kim, H.; Lee, K.-H.: Heterocycles, 2010, 81, 1193. 11. Baraldi, G. P.; Manfredini, S.; Simoni, O.; Tabrizi, M. A.; Balzarini, J.; De Clerq, E.: J. Med. Chem., 1992, 35, 1877. 12. Rastogi, S. C.: Contact Dermatitis, 2002, 46, 348. 13. Antoniou, C.; Kosmadaki, M. G.; Stratigos, A. J.; Katsambas, A. D.: J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2008, 22, 1110. 14. Chudoba, C.; Riedle, E.; Pfeiffer, M.; Elsaesser, T.: Chem. Phys. Lett., 1996, 263, 622. 15. Otterstedt, J.-E. A.: J. Chem. Phys., 1973, 58, 5716. 16. Rieker, J.; Lemmert-Schmitt, E.; Goeller, G.; Roessler, M.; Birbaum, J.-L.: J. Phys. Chem., 1992, 96, 10225.
3
3. Kísérleti módszerek Szintetikus munkám során a szerves kémia preparatív és elválasztástechnikai módszereit alkalmaztam. A reakciók követésére szilikagéles vékonyréteg-kromatográfiát használtam. A nyerstermékek tisztítására és a diasztereomerek elválasztására kristályosítást, preparatív nagynyomású
folyadékkromatográfiát
és
preparatív
vékonyréteg-
valamint
oszlopkromatográfiát alkalmaztam. Az előállított vegyületeket kromatográfiás Rf értékkel és olvadásponttal jellemeztem. A vegyületek tisztaságát elemanalízissel, a szerkezetüket spektroszkópiai módszerek (IR, 1Hés 13C-NMR, MS,) segítségével határoztam meg. 4. Eredmények Értekezésemben két tudományterületen az új heterociklusos vegyületek előállítása és új fényvédő hatású vegyületek szintézise területén végzett kutatómunkám eredményeit mutatom be. Foglalkoztam a várhatóan kedvező biológiai hatású többgyűrűs heterociklusos vegyületek előállítására alkalmas szintézismódszerek kidolgozásával. A szintézisek közös eleme és kulcslépése az alkil-aril-éterek termikus átrendeződése és az azt követő savkatalizált gyűrűzárási reakció volt. Vizsgáltuk az éterek termikus átrendeződését különböző oldószerekben, sav hozzáadásával és mikrohullámú reaktorban. Valószinűsítettük az új anyagok keletkezésének összetett mechanizmusát. Az 5-hidroxiizokinolin éterei (1) az átredeződési reakcióban az ún. “abnormális Claisen” átrendeződést mutatták. A folyamatot az éter [3,3]-szigmatróp átrendeződése vezeti be, majd a terméken (2) megtörténik a homo[1,5]-hidrogén vándorlás, amit [1,5]-hidrogén vándorlás követ.
Az
átrendeződés
termékei
savkatalizált
származékokat adtak.
4
gyűrűzárással
furo[2,3-f]izokinolin
H H2C
OH
O [3,3]-
O
homo[1,5]-H N
N
N 1
2c OH
O H
[1,5]-H N
N
2d
3b
A 6-hidroxikinolinokból metallilbromiddal képzett éter (5b) az éterképzés alatt lejátszódó termikus átrendeződése, [1,3]-alkilcsoport vándorlással az 5-ös helyzetben szubsztituált kinolin származékot (6) adta, aminek intramolekuláris gyűrűzárásával pirano[3,2-f]kinolin származékot (8) kaptunk.
A külön elkészített éterek (5) mind klórbenzolban magasabb hőmérsékleten, mind mikrohullámú reaktorban [3,3]-szigmatróp átrendeződést mutattak és belőlük savkatalizált gyűrűzárással furo[3,2-f]kinolint nyertünk (8). R1
R4 R2 R1
R3
R2
R3 O
[3,3]-
HO
H
N
R1 H Me Me H H
R2 R3 H H Me H H H [CH2]3 [CH2]4
R4
R2
O
R1 N
N
5
5a →7a 5b →7b └→ 7c 5c →7d 5d →7e
R3
8
7
R4 H H Me H H
8a 8b 8c 8d 8e
5
R1 H Me Me H H
R2 R3 H H Me H H Me [CH2]3 [CH2]4
R4 Me H H H H
A metallil éter esetén itt is “abnormális” Claisen reakciót kaptunk. Az új, összetett átrendeződési reakciók sorozatát hozták a geranil-éterekkel végzett vizsgálatok. A 8-hidroxikinolin geranil-étere (10) [3,3]-szigmatróp átrendeződéssel, majd azt követő [1,2]alkilcsoport vándorlással, [1,2]-hidrogén vándorlással és gyűrűzárással diasztereomer spirovegyületeket adott. (11)→ (14)
[3,3]-szigmatróp átrendezõdés
N
N OH
O
11
10
N
N
[1,2]-alkil vándorlás
OH
OH
[1,2]-H H
13
12
N
N
O
O
14
A reakciót p-toluolszulfonsav jelenlétében végezve csak a geranil-rész gyűrűzárásával képződőtt ciklohexenilmetil-étert izoláltam (15).
6
N O
15
Az 5-hidroxiizokinolin geranil-étere (16) klórbenzolban vagy mikrohullámú reaktorban “abnormális” Claisen átrendeződéssel és az azt követő gyűrűzárással furo[2,3-f]izokinolin származék diasztereomerjeinek elegyét (18) adta.
O
OH
1. [3,3] 2. homo[1,5]-H N 3. [1,5 ]-H
N
16
17 O
N
18
A reakciót klórbenzolban végezve az átrendeződés termékét (17) is izoláltuk. Az α-naftolból képezett geranil-éter (19) p-toluolszulfonsav jelenlétében [1,3]-alkilcsoport vándorlás és azt követő savkatalizált gyűrűzárással benzo[h]kromén (20) és benzo[c]xantén (21) elegyét adta.
O
O
O [1,3]-alkil vándorlás
+
H 19
20
7
21
H
Magasabb hőmérsékleten végrehajtott reakcióban [3,3]-szigmatróp átrendeződés (Claisen átrendeződés) vezeti be a folyamatot, majd a terméken újabb [3,3]-szigmatróp átrendeződés (Cope átrendeződés) játszódik le és a 4-es helyzetben geranil-csoporttal helyettesített α-naftol származékot kaptam (23). OH
O
19
22
23
A β-naftol geranil-éterek (24) átrendeződésére p-toluolszulfonsav jelenlétében [1,3]alkilcsoport vándorlással indult és a keletkezett vegyület (25) savkatalizált gyűrűzárásaival benzo[f]kromén és benzo[a]xantén származékok képződtek (26 és 27).
O
OH
[1,3]-átr.
24
25
O
O
+
26
27
Eljárást dolgoztunk ki a fényvédő tulajdonságú fenilbenztriazol származékok (28) előállítására és nagyszámú trialkoxiszilil-csoportot tartalmazó új vegyületet szintetizáltunk.
8
HO N N
O CH2 Si(OEt)3 3
N HO 28
Előállítottunk több, a benztriazol gyűrűn szubsztituált Mexoryl XL analogont (29) és külföldi partnerünk vizsgálta fotokémiai tulajdonságait. Si(CH3)3 O Si CH3 O Si(CH3)3
HO N N H3CO
N 29
5. Tézisek 1. Új, szigmatróp átrendeződésre és azt követő savkatalizált gyűrűzárásra felépített eljárást dolgoztam ki a furo[2,3-f]izokinolinok előállítására. [1] 2. Egyszerű átrendeződési és gyűrűzárási reakció lépéseket alkalmazó módszert dolgoztam ki új furo[3,2-f]kinolinok előállítására. [2] 3. Az aril geranil éterek átrendeződési reakcióinak vizsgálatában több új, összetett átrendeződési reakciót − Claisen-átrendeződéseket, “abnormális” Claisen-átrendeződéseket valamint egymást követő Claisen és Cope átrendeződéseket − tártam fel és a termékek savkatalízált intramolekuláris gyűrűzárásával állítottam elő az új benzo[h]kromén, benzo[c]xantén, benzo[f]kromén, és benzo[a]xantén származékokat. [3] 4. Új típusú összetett átrendeződési reakciót tártam fel a 8-hidroxikinolin geranil éter termikus reakciójában, és ennek segítségével spiro(ciklohexán-1,2’)-furo[3,2-h]kinolin származékokat állítottam elő. [3] 5. o-Nitroanilinből kiindulva kapcsolási, gyűrűzárási, átrendeződési és addiciós reakciósorral új eljárást dolgoztam ki benzotriazol és trialkoxiszilil-csoportokat tartalmazó új fényvédő hatású vegyületek előállítására. [4] 9
6. Mintegy 25 új, kedvező fotokémiai tulajdonságokkal rendelkező, a benztriazol gyűrűn szubsztituált Mexoryl XL analogont állítottam elő. [4] 7. Munkámban mintegy 100 új vegyületet szintetizáltam, igazoltam szerkezetüket és jelentős részüket a farmakológiai vizsgálatokban megkívánt mennyiségben is hozzáférhetővé tettem. [1-4] 6. Közlemények 6.1 A PhD értekezés alapjául szolgáló közlemények
1.
Mercédesz Tőrincsi, Pál Kolonits, Endre Pálosi, Lajos Novák: Synthesis of Furo [2,3- f]isoquinolines by Aromatic Claisen Rearrangement and Subsequent Cyclization, Synthesis, 2007, (2), 284-288. [IF: 2,257]
2.
Mercédesz Tőrincsi, Pál Kolonits, Endre Pálosi, Melinda Fekete, Lajos Novák: Short and efficient method for the preparation of furo[3,2-f]quinoline, ARKIVOC, 2008, (iii) 43-53. [IF: 1,377]
3.
Mercédesz Tőrincsi, Pál Kolonits, Jenő Fekete, Lajos Novák: Rearrangement of Aryl Geranyl Ethers, Synth. Commun., 2011, közlésre elfogadva. [IF: 0,961 (2009)]
4.
Renáta Farkas, Virginie Lhiaubet-Vallet, Jordi Corbera, Mercédesz Tőrincsi Olga Gorchs, Carles Trullas, Oscar Jiménez, Miguel A. Miranda, Lajos Novák: Synthesis of New 2-(2´-Hydroxyaryl)benzotriazoles and Evaluation of Their Photochemical Behavior as Potential UV-Filters, Molecules, 2010, 15, 6205-6216. [IF: 1,738 (2009)]
10
6.2 Egyéb közlemények 1.
Melinda Fekete, Mercédesz Tőrincsi, Lajos Novák: Palladium-catalyzed amination of quinaldine-5-triflate, Cent. Eur. J. Chem., 2008, 6 (1), 33-37. [IF: 0,741]
2.
Renáta Farkas, Mercédesz Tőrincsi, Pál Kolonits, Oscar Jimenez Alonso, Lajos Novák: One-pot Synthesis of Benzotriazols and Benzotriazol-1-Oxides by Reductiv Cyclization of o-Nitrophenylazo Compounds with Benzyl Alcohol, Heterocycles, 2009, 78 (10), 2579-2588. [IF: 1,165]
3.
Renáta Farkas, Mercédesz Tőrincsi, Pál Kolonits, Jenő Fekete, Oscar Jimenez Alonso, Lajos Novák: Simultaneous displacement of nitro group during coupling of diazotized o-nitroaniline with phenols, Cent. Eur. J. Chem., 2010, 8 (2), 300-307. [IF: 1,065 (2009)]
6.3 A PhD értekezés témájához kapcsolódó előadások Tőrincsi Mercédesz, Kolonits Pál, Pálosi Endre, Novák Lajos: Előadás címe: Furo[2,3-f]izokinolinok egyszerű szintézise. XII. Nemzetközi Vegyészkonferencia Csíkszereda (Románia) 2006. október 3-8. ELŐADÁS - kiadvány (ISBN-10 973-7840-14-3) (ISBN-13 978-973-7840-14-1) Tőrincsi Mercédesz, Kolonits Pál, Pálosi Endre, Novák Lajos: Elődás címe: Furo[3,2-f]kinolinok egyszerű szintézise. XIII. Nemzetközi Vegyészkonferencia Kolozsvár (Románia) 2007. november 8-11. ELŐADÁS - kiadvány (ISSN 1843-6293) Tőrincsi Mercédesz, Kolonits Pál, Pálosi Endre, Novák Lajos: Poszter címe: Furokinolinok és izokinolinok egyszerű szintézise. Magyar Kémikusok Egyesülete Vegyészkonferencia Hajdúszoboszló 2008. június 19-21. ELŐADÁS – kiadvány (ISBN 978-9319-76-9)
11
Tőrincsi Mercédesz, Kolonits Pál, Pálosi Endre, Novák Lajos: Előadás címe: Furo-kinolinok és izokinolinok szintézise. XIV. Nemzetközi Vegyészkonferencia Kolozsvár (Románia) 2008. november 13-15. ELŐADÁS- kiadvány (ISSN 1843-6293)
Tőrincsi Mercédesz, Kolonits Pál, Pálosi Endre, Novák Lajos: Előadás címe: Új összetett átrendeződési reakciók. XV. Nemzetközi Vegyészkonferencia Marosvásárhely (Románia) 2009. november 12-15. ELŐADÁS- kiadvány (ISSN 1843-6293) Tőrincsi Mercédesz, Kolonits Pál, Pálosi Endre, Novák Lajos: Poszter címe: Új összetett átrendeződési reakciók. Magyar Kémikusok Egyesülete Vegyészkonferencia és 53.Magyar Spektrokémiai Vándorgyűlés Hajdúszoboszló 2010. június 30-július 2. ELŐADÁS –kiadvány (ISBN 978-963-9970-05-2) Tőrincsi Mercédesz, Kolonits Pál, Pálosi Endre, Novák Lajos: Poszter címe:Rearrangement of aryl geranyl ethers. Women Chemistas and Innovation. The Role of Women in Chemistry and Innovation in the European Research Area, with a focus on the Visegrad Countries Keszthely 2010. október 20-22. Tőrincsi Mercédesz, Kolonits Pál, Pálosi Endre, Novák Lajos Aril (hetaril) geranil éterek átrendeződési reakciói. Elméleti Szerves Kémiai Munkabizottság Előadói ülése MTA Kémiai Kutatóközpont 2010. november 29.
12
