BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI ÉS BIOMÉRNÖKI KAR OLÁH GYÖRGY DOKTORI ISKOLA
P-Heterociklusok reszolválása borkősavszármazékokkal PhD értekezés
Szerző:
Ujj Viktória
Témavezető:
Dr. Fogassy Elemér, Dr. Keglevich György Schindler József
Konzulens:
Szerves Kémia és Technológia Tanszék 2009 1
Szeretnék köszönetet mondani témavezetőimnek, Dr. Fogassy Elemér és Dr Keglevich György egyetemi tanároknak, valamint konzulenseimnek Dr. Novák Tibornak és Schindler Józsefnek a szakmai irányításért és az odaadó segítségért. Köszönettel tartozom Dr. Czugler Mátyás címzetes egyetemi tanárnak a röntgendiffrakciós mérések és kiértékelések elvégzéséért. A köszönetemet fejezem ki Dr. Kubinyi Miklós egyetemi tanárnak, Dr. Kállay Mihály egyetemi adjunktusnak és Mayer A. Zsuzsa doktoránsnak az UV és CD spektroszkópiai mérések és kémiai számítások elvégzéséért. A DSC mérések során nyújtott segítségért Szabó András doktoránsnak, a további termoanalitikai, FTIR, XRD mérések során nyújtott segítségért pedig Dr. Madarász János egyetemi docensnek tartozom köszönettel. Szeretnék köszönetet mondani a kutató munkában részt vevő hallgatóknak és doktoránsoknak – Szuhánszky Tímea, Bagi Péter, Laki Andrea, Kerényi Andrea, Kovács Viktória és Szekrényi Anna – a rengeteg segítségért. Továbbá szeretném megköszönni a Tanszéken dolgozó valamennyi kollégám segítségét és odafigyelését.
2
Tartalom 1.
Bevezetés........................................................................................................................................................5
2.
Irodalmi összefoglaló ....................................................................................................................................7
2.1.
Optikailag aktív vegyületek előállítása ........................................................................................................ 7
2.2.
Optikailag aktív P-királis vegyületek jelentősége ...................................................................................... 10
2.3.
Racém P-Heterociklusok szintézise ............................................................................................................ 12 2.3.1 3-Foszfolén-oxidok szintézise...................................................................................................... 12 2.3.2 3-Foszfabiciklo3.1.0hexán-oxidok és 1,2-dihidrofoszfinin-oxidok szintézise ....................... 13 2.3.3 Exociklusos P-funkciót tartalmazó tetrahidrofoszfinin-oxidok szintézise .............................. 13 2.3.4 Dibenzo[c.e][5,6]oxafoszforin-oxidok szintézise ....................................................................... 14 2.3.5 Foszfin-oxidok deoxigénezése, platina(II)-komplexképzés és a katalizátorok tesztelése....... 14
2.4.
P-Királis vegyületek reszolválása .............................................................................................................. 16 2.4.1 P-Királis vegyületek reszolválása diasztereomer sóképzéssel ................................................. 16 2.4.2 P-Királis vegyületek reszolválása molekulakomplex-képzéssel .............................................. 17 2.4.3 P-Királis vegyületek reszolválása fémkomplexképzéssel ......................................................... 18 2.4.4 P-Királis vegyületek reszolválása kovalens diasztereomer képzéssel ..................................... 20 2.4.5 P-Királis vegyületek reszolválása kromatográfiás elválasztással ............................................ 22 2.4.6 P-Királis vegyületek kinetikus reszolválása .............................................................................. 23
2.5.
Borkősav-származékok............................................................................................................................... 25 2.5.1 Reszolválás dibenzoil-borkősavval molekulakomplex-képzéssel ............................................ 26 2.5.2 TADDOL-származékok és alkalmazásuk reszolválóágensként .............................................. 27 2.5.3 Borkősav-származékok fémsóinak alkalmazása reszolválóágensként .................................... 30
3.
Eredmények és értékelésük........................................................................................................................34
3.1
3-Metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása TADDOL-származékokkal ...................................................... 34 3.1.1 Előkísérletek az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid reszolválására .......................................... 34 3.1.2 1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid reszolválása ........................................................................ 35 3.1.3 3-Metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása ................................................................................. 36 3.1.4 A molekulakomplexek röntgendiffrakciós vizsgálata .............................................................. 38 3.1.5 Az abszolút konfiguráció meghatározása UV és CD-spektroszkópiai és számításos kémiai eljárással ..................................................................................................................................................... 42 3.1.6 Az aceton szerepe a reszolválás során ....................................................................................... 44 3.1.7 Hozzátétek szerepe a reszolválás során ..................................................................................... 47 3.1.8 Holland reszolválás – reszolválás a racém vegyülettel rokonszerkezetű vegyületek jelenlétében ................................................................................................................................................. 49 3.1.9 Holland reszolválás – reszolválás rokonszerkezetű reszolválóágensekkel.............................. 50 3.1.10 Reszolválási eljárás az 1-propil-3-metil-3-foszfolén-oxid enantiomerjeinek előállítására .... 52
3.2
Más típusú foszfolén-származékok reszolválása TADDOL-származékokkal ............................................. 54 3.2.1 1-Dietilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid reszolválása ............................................................. 54 3.2.2 Kovalens diasztereomerek elválasztása ..................................................................................... 54 3.2.3 1-Fenil- és 1-(4-metilfenil)-3-metil-2-foszfolén-1-oxidok reszolválása .................................... 55 3.2.4 1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-szulfid és borán-komplex reszolválása ..................................... 56
3.3
Hattagú P-heterociklusok reszolválása TADDOL-származékokkal........................................................... 58 3.3.1 1,2-Dihidrofoszfinin-oxidok reszolválása .................................................................................. 58 3.3.2 Dibenzo[c.e][5,6]oxafoszforin-6-oxidok reszolválása ............................................................... 60
3.4
3-Metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása borkősav-származékok fémsóival koordinációs komplexképzéssel ....................................................................................................................................... 61 3.4.1 1-Fenil- és 1-naftil-3-metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása ................................................. 61 3.4.2 A reszolválóágensek és a koordinációs komplexek termikus vizsgálata ................................. 63 3.4.3 A [Ca((R)-1a)2(H-DBTA)2] koordinációs komplex egykristály röntgen-szerkezete .............. 66 3.4.4 3-Metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása Ca(H-DBTA)2 alkalmazásával ............................. 67 3.4.5 3-Metil-3-foszfolén-oxidok reszolválása Ca(H-DPTTA)2 alkalmazásával .............................. 69 3.4.6 Reszolválási eljárások a 3-metil-3-foszfolén-oxidok mindkét enantiomerjének előállítására70
3
3.4.7 Más reszolválóágensek alkalmazhatóságának vizsgálata koordinációs komplexképzésen alapuló eljárásokban ................................................................................................................................. 74 3.4.8 6-Dietilamino-dibenzo[c.e][5,6]oxafoszforin-6-oxid reszolválása koordinációs komplexképzéssel ....................................................................................................................................... 75 3.5
Az előállított enantiomerek további reakciói ............................................................................................. 76 3.5.1. Stabilitás és racemizációs vizsgálatok ........................................................................................ 76 3.5.2. Platina-komplexek előállítása ..................................................................................................... 77
4.
A kísérletek részletes leírása ......................................................................................................................79
4.1
Alkalmazott analitikai módszerek, műszerek, mérési paraméterek és számítási módszerek ...................... 79
4.2
A racém vegyületek és a reszolválóágensek előállítása ............................................................................. 81 4.2.1 1-(1-Naftil)-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1d) előállítása ............................................................. 81 4.2.2 A Ca(H-DBTA)2 [(–)-11] reszolválóágens előállítása ................................................................ 82
4.3
Reprezentatív reszolválási eljárások .......................................................................................................... 82 4.3.1 1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1a) reszolválása TADDOL [(–)-2] alkalmazásával – reprezentatív eljárás A .............................................................................................................................. 82 4.3.2 1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1a) reszolválása Ca(H-DBTA)2 [(–)-11] alkalmazásával – reprezentatív eljárás B .............................................................................................................................. 82 4.3.3 1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1a) reszolválása in situ előállított [Mg(H-DBTA)2] [(–)-14] alkalmazásával – reprezentatív eljárás C .................................................................................. 83
4.4
Az előállított enantiomerek további reakciói ............................................................................................. 84 4.4.1 (+)-1-Fenil-3-difenilfoszfinoxido-1,2,3,6-tetrahidrofoszfinin-oxid [(+)-17] előállítása........... 84 4.4.2 (R)-1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid platina-komplexképzése .............................................. 84 4.4.3 (+)-1-Fenil-3-difenilfoszfinoxido-1,2,3,6-tetrahidrofoszfinin-oxid platina-komplexképzése . 85
4.5
Sztereokémiai összefoglaló ........................................................................................................................ 85
4.6
Egykristály szerkezetek kísérleti adatai ..................................................................................................... 88 4.6.1 (–)-1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid–(–)-TADDOL–aceton [(–)-1a•(–)-2•aceton] egykristály adatai 88 4.6.2 (+)-1-Etil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid–(–)-spiro-TADDOL [(+)-1e•(–)-3] egykristály adatai . 88 4.6.3 (+)-1-Propil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid–(–)-TADDOL [(+)-1f•(–)-2] egykristály adatai ....... 88 4.6.4 DMSO–(–)-spiro-TADDOL [DMSO•(–)-3] egykristály adatai ................................................ 89 4.6.5 (–)-1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid–(–)-spiro-TADDOL–additív [(–)-1a•(–)-3•additív] egykristály adatai....................................................................................................................................... 89 4.6.6 (–)-1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid–(–)-spiro-TADDOL–aceton [(–)-1a•(–)-3•aceton] egykristály adatai....................................................................................................................................... 89 4.6.7 A [Ca((+)-1a)2(H-DBTA)2] egykristály adatai .......................................................................... 90
5.
Összefoglalás ...............................................................................................................................................91
6.
Tézisek .........................................................................................................................................................96
7.
PhD értekezés alapjául szolgáló közlemények .........................................................................................98
8.
Irodalomjegyzék .........................................................................................................................................99
4
1. Bevezetés A kiralitás életünk szerves része, elég csak arra gondolni, hogy az élő szervezetekben királis szénhidrátok és aminosavak találhatók. Ahogy a jobb és bal kéz nem hozható fedésbe egymással, azaz tükörképével, vannak olyan térbeli szerkezetek, melyek tükörképükkel nem hozhatók fedésbe, ezeket királis szerkezeteknek nevezzük. A királis, a görög kéz (kheir, keir) jelentésű szóból származik. A királis kémia kezdetét 1848-tól számítjuk, amikor Louis Pasteur közé tette azt a felfedezését, hogy a racém nátrium-ammónium-tartarátnak egymással tükörképi kapcsolatban álló kristályai vannak.1 Az élő szervezet molekuláris szintű kiralitásának köszönhetően a szervezetbe kerülő királis molekuláknak csak az egyik enantiomerje tud a megfelelő receptorokhoz kötődni, ezáltal kifejteni a kívánt hatást. Ezzel magyarázható, hogy elengedhetetlenül fontos az enantiomertiszta vegyületek előállítása. A P-aszimmetria-centrumot tartalmazó foszforvegyületeket elsősorban aszimmetrikus szintézisekben alkalmazzák homogén katalitikus reakciók katalizátorainak ligandumaként, így a gyógyszeriparban történő felhasználás többnyire csak közvetve értelmezhető, de ismert néhány gyógyszerként történő alkalmazás is.2 Annak ellenére, hogy a szerves P-királis vegyületek nem találhatók meg enantiomertiszta formában a természetben és előállításuk is nehézkes, az elmúlt évtizedekben rendkívüli módon fejlődött ez a terület, köszönhetően számos más tudományterületnek, mint a kemoterápia, növényi kártevők elleni védekezés, biokémia, aszimmetrikus szintézisek és katalízis.3 Leginkább azonban átmenetifém katalizátorok ligandumaiként hasznosíthatók.4 Kutatómunkámat a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és Technológia Tanszéken Dr. Fogassy Elemér és Dr. Keglevich György egyetemi tanárok, valamint Dr. Novák Tibor (2007. dec. 31-ig) és Schindler József irányításával végeztem. A Tanszéken több mint két évtizedes hagyománya van a P-heterociklusok szintézisének. Számos módszert dolgoztak ki öt-, hat- és héttagú P-heterociklusok és áthidalt vegyületcsaládok előállítására elsősorban foszfin-ligandként történő felhasználás céljából. Ezek a vegyületek a legtöbb esetben tartalmaznak foszfor aszimmetria-centrumot, ami felveti az optikailag tiszta forma előállításának lehetőségét. A reakciósort racém vegyületek előállítására dolgozták ki, így a reszolválás a kézenfekvő megoldás enantiomerek előállítására. Az irodalomban számos módszert találunk P-aszimmetria-centrumot tartalmazó vegyületek reszolválására, viszont az eddig leírt eljárások csak egyedi megoldásokat ismertettek, illetve a reszolválóágensek magas ára miatt igen költségesnek bizonyultak. 5
Célul tűztük ki, egy hatékony eljárás kidolgozását P-heterociklusok reszolválására. Tesztvegyületeknek a 3-metil-3-foszfolén-1-oxidokat választottuk, ezekkel nem csak enantiomertiszta vegyületek előállítása, hanem akár ipari méretekben is alkalmazható eljárás kidolgozása volt a célunk. Vizsgálni kívántuk továbbá a kidolgozott eljárás kiterjesztését további P-heterociklusok antipódjainak elválasztására, ami módszerünk általánosíthatóságát bizonyítja. A dolgozat három fő részre tagolódik. Az Irodalmi összefoglalóban a vizsgált racém P-heterociklusok szintézisét, a P-aszimmetria-centrumot tartalmazó vegyületek reszolválására korábban kidolgozott legfontosabb módszereket, valamint az eljárásunkban sikeresen alkalmazott borkősav-származékok reszolválóágensként történő felhasználását ismertetem komplexképzésen alapuló eljárásokban. Az Eredmények és értékelésük részben ismertetem a TADDOL-származékokkal és a borkősav-származékok fémsóival foszfolén-oxidokra kidolgozott reszolválási eljárásokat, a reszolválást befolyásoló paraméterek vizsgálatát, a diasztereomer
komplexek
és
az
enantiomerek
analitikai
vizsgálatát
és
szerkezetmeghatározását. Ismertetem eljárások kidolgozását mindkét enantiomer gazdaságos előállítására, valamint bemutatom az eljárások kiterjesztését más típusú P-heterociklusok reszolválására. A Kísérletek részletes leírása rész az általunk elvégzett reakciók közül néhány reprezentatív előiratot tartalmaz, valamint az előállított enantiomerek tisztaságára és azonosítására vonatkozó adatokat.
6
2. Irodalmi összefoglaló 2.1. Optikailag aktív vegyületek előállítása Optikai aktivitáson a molekuláknak azt a tulajdonságát értjük, hogy a lineárisan polarizált fény síkját képesek elforgatni. Azokat a vegyületeket, melyek tükörképi, egymással fedésbe nem hozható párt képező molekulák, minden skaláris tulajdonságuk azonos, de a polarizált fény síkját ellentétes irányban, de ugyanolyan mértékben forgatják el, enantiomereknek nevezzük, az enantiomerek 1:1 arányú keverékét pedig racém vegyületnek. A királis vegyületek enantiomertiszta formában történő előállításához három út vezet: természetben megtalálható királis vegyületekből kiinduló szintézisek, aszimmetrikus szintézisek, illetve a racém vegyületek enantiomerjeinek elválasztása. Mivel a P-aszimmetriacentrumot tartalmazó vegyületek nem találhatók meg enantiomertiszta formában a természetben, így ezeknek az elsődleges forrása az aszimmetrikus szintézis vagy a reszolválás.3 Az aszimmetrikus szintézisek során valamilyen királis ágens hozzáadása révén aszimmetrikus indukciót idéznek elő, és mivel a reakció átmeneti állapotában diasztereomer asszociátumok keletkeznek, így a keletkező termékek nem egyforma mértékben tartalmazzák az enantiomereket.5 A segédanyag általában katalizátor, melynek kiválasztása és a reakciókörülmények optimálása idő- és pénzigényes folyamat. A racém vegyületek enantiomerjeinek elválasztásakor optikailag aktív vegyületet kapunk, ezt a folyamatot reszolválásnak nevezzük. A reszolválás széles körű alkalmazását bizonyítja a módszerek sokszínűsége is. A konglomerátumképző racém vegyületek enantiomerjei királis segédanyag nélkül, indukált kristályosítással is elválaszthatók. A módszer lényege, hogy a racém vegyület túltelített oldatát az egyik enantiomer oltókristályával beoltjuk, és ennek hatására csak az oltókristállyal azonos konfigurációjú enantiomer kristályosodik ki az oldatból.6 A racemátképző vegyületeknél az indukált kristályosítás nem alkalmazható, így ebben az esetben valamilyen királis ágens hozzáadása révén diasztereomer asszociátumokat (diasztereomereket) képzünk, amelyek már eltérő fizikai tulajdonságaiknak köszönhetően (pl.: oldhatóság, olvadáspont, megoszlási hányados) egyszerű fizikai módszerekkel elválaszthatók. A diasztereomerek elválasztására leggyakrabban az oldatból történő frakcionált kristályosítást alkalmazzák, de emellett más módszerek is ismeretesek az irodalomban: olvadékból történő 7
frakcionált kristályosítás, desztilláció, extrakció valamint szuperkritikus extrakció. A reszolválás során elválasztott diasztereomerek elbontásával kapjuk meg a kívánt enantiomereket, és így lehetőség nyílik a reszolválóágens visszanyerésére is. Ismeretesek kromatográfiás elválasztási módszerek is, diasztereomerek elválasztására akirális vagy királis,7 enantiomerek elválasztására királis állófázis8 alkalmazható. Ez a módszer elegáns és egyszerű módja a királis vegyületek elválasztásának, de nagyon költséges, és így gazdaságosan csak nagyértékű vegyületek előállítására alkalmazható. A
racém
vegyület
enantiomerjeinek
elválasztása
kinetikus
reszolválással
is
megvalósítható. A módszer alapja, hogy az enantiomerek optikailag aktív molekulával bizonyos reakciókban eltérő sebességgel reagálnak, a különböző reaktivitásnak köszönhetően. A reszolváláshoz ez a reakciósebesség különbség használható fel. Számos enzim is képes szelektíven az egyik enantiomerrel gyorsabban reagálni, ezt nevezzük enzim katalizált kinetikus reszolválásnak. A módszer hátránya az enzimek magas ára, a szükséges nagy hígítás és a reakcióelegy nehézkes feldolgozása. Az elmúlt néhány évtizedben az optikailag tiszta vegyületek iránt megnövekedett igénynek köszönhetően minden fent bemutatott módszer jelentős fejlődésen ment keresztül, bár mind a mai napig ipari méretekben a diasztereomer képzésen alapuló reszolválás az egyik legköltséghatékonyabb eljárás.9 A diasztereomer képzésen alapuló reszolválás nagy történelmi múltra tekint vissza, ugyanis Louis Pasteur már a XIX. század közepén megvalósította a racém borkősav reszolválását D-kinotoxinnal.10 A klasszikus diasztereomer képzésen alapuló reszolválások során a racém vegyület moláris mennyiségével azonos mennyiségű reszolválószert alkalmaztak, és így mindkét enantiomerből diasztereomert képeztek (1). Pope és Peachy kutatásai szerint a reszolválóágens fele akirális segédanyaggal helyettesíthető (2). 1. „Ekvivalens” módszer (Pasteur) D,L + 2R
DR
+ LR
1
2. „Fél ekvivalens” módszer (Pope, Peachy) D,L + R + A D,L + R
DR DR
+ LA
2
+L
3
Kísérletük során a racém 2-metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-hidrokloridot reagáltatták fél ekvivalens
mennyiségű
(–)-(R)-bróm-kámforszulfonsav-ammónium-sóval.
Az
akirális 8
segédanyag a hidrogén-klorid volt, amely só formájában oldatban tartotta a másik enantiomert.11 Pope és Peachy megfigyelése gazdasági szempontból is igen jelentős, hiszen azt bizonyítja, hogy a reszolválóágensből fele mennyiség is elegendő, ami ipari méretekben jelentős megtakarítást tesz lehetővé. A „félekvivalens‖ módszert mind a mai napig alkalmazzák, de bizonyos esetekben nem használnak akirális segédanyagot, ugyanis önmagában az oldószer is képes arra, hogy a másik enantiomert oldatban tartsa (3). Holland kutatók azt találták, hogy a reszolválás során több reszolválóágens együttes alkalmazásával növelhető a reszolválás hatékonysága.12-14 A reszolválások hatásfokának javítására és a kísérleti idő csökkentésére tett kísérleteiben Vries olyan reszolválásokkal próbálkozott, amelyekben különböző reszolválóágensek ekvimoláris keverékét alkalmazta egyidejűleg, abban a reményben, hogy a megfelelő reszolválóágenssel képzett kristályos só spontán ki fog kristályosodni az oldatból. Bár ez a szerkezetileg különböző reszolválóágensekkel végrehajtott kombinatorikus jellegű kísérlet nem volt különösebben sikeres, a továbbiakban kiderült, hogy rokon szerkezetű reszolválóágensek erősíthetik egymás hatását (Holland reszolválás). A Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és Technológia Tanszék reszolválással foglalkozó kutatócsoportja számos esetben tapasztalta, hogy a racém vegyülettel, vagy a reszolválóágenssel rokonszerkezetű királis vagy akár akirális molekula jelenléte is pozitívan befolyásolhatja a reszolválás hatékonyságát.15 A diasztereomer képzésen alapuló reszolválások csoportosíthatók a reszolválóágens és az enantiomer között kialakuló kölcsönhatások szerint is. Ez a kölcsönhatás lehet ionkötés, másodrendű kölcsönhatás és kovalens kötés. Így beszélhetünk diasztereomer sókról, diasztereomer komplexekről és kovalens diasztereomerekről, de mindhárom esetben további másodrendű kölcsönhatások stabilizálják a diasztereomer szerkezeteket és teszik lehetővé a királis megkülönböztetést, ezáltal a reszolválás megvalósíthatóságát. A savas vagy bázikus funkcióscsoportot tartalmazó racém vegyületek királis bázissal vagy savval reagáltatva diasztereomer sóként reszolválhatók. Savas vagy bázikus karakterű funkcióscsoportokkal
nem
rendelkező
vegyületek
diasztereomer
komplexképzéssel
választhatók el.16-18,9 A kovalens diasztereomer képzés a legritkábban alkalmazott eljárás. A racém vegyületből általában csak akkor képeznek kovalens diasztereomereket, amikor nincs más lehetőség a racém vegyület reszolválására, illetve a kovalens kötéssel kapcsolt reszolválószer felhasználható a szintézis további lépéseiben.
9
2.2. Optikailag aktív P-királis vegyületek jelentősége Meisenheimer és Lichtenstadt19 1911-ben elsőként bizonyította, hogy a foszfor aszimmetria-centrumot tartalmazó vegyületek két enantiomerje elválasztható. A mintegy évszázados múltnak köszönhetően, számos optikailag aktív P-királis vegyületet állítottak elő, melyek szobahőmérsékleten nagy stabilitást mutatnak (1. ábra).3 Y P R3 R R2
P R3 R R2
R = H, alkil, aril
Y = BH3, fém
1
1
X
R4
P R3 R R2
P R3 R R2 Q1
1
X = O, S, Se, NHR, CHR, CR2
R4 R1 P R5
R3 R2
Q = Cl, Br
1. ábra Optikailag aktív P-királis vegyületek
Davies és Mann 1944-ben foszfin-szulfidok,20 McEwen 1959-ben foszfóniumsók reszolválását valósította meg.21 Horner 1961-ben optikailag aktív foszfinokat állított elő.22 A tercier foszfinok stabilitása a piramidális szerkezet stabilitásától függ. Az inverziós energiagát általánosan 30-35 kcal/mol (4).2 A fenil-metil-propilfoszfin esetében szobahőmérsékleten alig mérhető mértékben megy végbe inverzió és még 130 ºC-on is több mint három óra az inverzió felezési ideje.22 30-35 kcal/mol R' P R''' R''
R'''
P R' R''
4
A P-királis vegyületeket elsősorban enantioszelektív homogén katalitikus reakciókban átmenetifém katalizátorok ligandumaiként alkalmazzák.4,23 Az első homogén katalizátort, melynek hatékonysága összemérhető volt a már jól ismert heterogén katalizátorokkal, Wilkinson és munkatársai fejlesztették ki, akik olefineket hidrogéneztek trifenilfoszfint tartalmazó ródium katalizátor [RhCl(PPh3)3] jelenlétében.24 Ezt követően a 1970-es években az aszimmetrikus hidrogénezések megvalósítása felé irányult a kutatók figyelme. Az alap stratégia az volt, hogy a Wilkinson katalizátorban a trifenilfoszfint aszimmetrikus foszfinra cserélve prokirális olefinek reakcióit vizsgálják. Knowles és munkatársai sikeresen alkalmaztak P-királis foszfin ligandumokat tartalmazó ródium katalizátorokat sztereoszelektív hidrogénezésekben.25,26 További P-királis foszfin ligandumok, mint a DIPAMP27,28 (1) jelentős mértékben előremozdították a kutatást ezen a területen, viszont a szintetikus nehézségek és hatékony C-aszimmetria-centrumot tartalmazó és/vagy axiálisan aszimmetrikus foszfin ligandumok, mint a DIOP (2),29 a CHIRAPHOS (3),30 a DUPHOS (4),31-33 és a BINAP (5)34,35 megjelenése miatt egy időre alábbhagyott az érdeklődés a P-királis ligandumok iránt. Noyori a BINAP-Ru(II)-komplex segítségével különböző α-oxo10
karbonsavak sztereoszelektív redukcióját valósította meg.36 Grubbs és munkatársai több metatetikus, kereszt-metatetikus és polimerizációs reakciót katalizáló P-ligandumot tartalmazó Ru(II)-komplexet írt le.37,38 A terület jelentőségét mutatja, hogy az átmenetifémkomplexekkel megvalósított homogén fázisú katalitikus folyamatok kidolgozásáért Knowles és Noyori 2001-ben, Grubbs 2005-ben kémiai Nobel-díjban részesült. CH2PPh2
O
P
P
OMe
MeO
R
R
PPh2
P
O
CH2PPh2
PPh2 R
R 2
1
PPh2 PPh2
P
3
5
4
Számos összefoglaló közlemény jelent meg, amelyek a P-királis vegyületek előállítását és felhasználását ismertetik.39,23,40,41 A legújabb Pietrusiewicz és Zablocka 1994-ben megjelent összefoglalója, amiben részletesen bemutatják optikailag aktív P-aszimmetriacentrumot tartalmazó vegyületek, pl. foszfin-oxidok, foszfin-szulfidok, foszfóniumsók, foszfinok előállítási és elválasztási lehetőségeit.3 Az ezt követő 15 évben is több módszert dolgoztak ki ezen vegyületek előállítására, valamint találunk számos sztereoszelektív átalakítást is (2. ábra).2
R' R''
O P
O R' P R''' R''
R' R''
R''' IX.
O P
R''' I.
I.
IV. II.
O R' P R''' R''
VIII. R' R''
P
III.
R' R''
R'''
VII.
R' R''
R'''' P X R'''
V. VI.
BH3
R' R''
O P
R'''
R' P R''' R''
S P
R'''
I2-H2O HNO3 Me2SeO II. H2O2 t-BuOOH ArCO3H O2 O3 III. S8 IV. KMnO4 V. B2S3 VI. Et2NH morfolin VII. R''''X VIII. Si2Cl6 HSiCl3-Et3N IX. PhSiH3 HSiCl3 HSiCl3-piridin
2. ábra Optikailag aktív P-királis vegyületek sztereoszelektív átalakítása
11
2.3. Racém P-Heterociklusok szintézise 2.3.1
3-Foszfolén-oxidok szintézise
A foszfolén-oxidok (10) előállítására legalkalmasabb módszer a McCormack cikloaddíció, majd az ezt követő származékképzés.42 Kezdetben a módszer a butadién (6) és a foszfonossav-dihalogenidek (7) cikloadduktjának (9) hidrolízisét jelentette, de később kiterjesztették más diénekre (6) is. A keletkező foszfóniumsók (9) hidrolízisével a megfelelő foszfin-oxidokhoz (10) jutottak.41,43-45 R2
R1
R2
R1
R2
R1
+ R3PX2 P X
6
R2
R1 H2O
7
X 8
P
P R3
X
X 9
R3
O
R3 10
R1, R2 = H, Me, CO2Me; R3 = Me, Ph, Bn, Bu; X = Cl, Br
A foszfonossav-dihalogenid (7) helyett foszfor-trihalogenideket (11) alkalmazva reagensként, a keletkező foszfóniumsó (12) hidrolízisét követően foszfinsavak (13) nyerhetők, amelyek egyszerűen továbbalakíthatók.41,43,46 Fenil-foszfinossav-dikloridot alkalmazva reagensként a 2-foszfolén-oxidok keletkeznek.47-49 A foszfinsavakból (13) tionil-kloriddal képzett savkloridok (14) különféle reagensekkel tovább funkcionalizálhatók. Grignard-reagenssel foszfin-oxiddá (15),44,48,50 alkohollal foszfinsav-észterré (16),51 valamint aminnal foszfinsav-amiddá (17)52,53 alakíthatók át. A foszfin-oxidokat (15) fenilszilánnal redukálva, majd kénnel reagáltatva, vagy egyszerűen csak foszfor-pentaszulfiddal reagáltatva foszfin-szulfidok (18) nyerhetők.54,55 P2S5 Br 1 Mg R
H2O
+ PX3 X
P 6
11
X
12
SOCl2
X
X = Cl, Br R1 = Ph, 2-MePh, 4-MePh, 1-Naft, Et, Pr R2 = Et, 2-Pr
P O
13
OH
O
P 14
Cl
R2OH Et3N Et 2 NH
P O
15
P O
16
R1
P S
18
R1
OR2
P O
17
NEt2
12
3-Foszfabiciklo3.1.0hexán-oxidok és 1,2-dihidrofoszfinin-oxidok szintézise
2.3.2
Tanszékünkön P-heterociklusokkal foglalkozó kutatócsoportban kidolgozott módszer szerint, a foszfolén-oxidokat (16,17) kloroformból fázistranszfer körülmények között generált diklórkarbénnel reagáltatták. A keletkezett foszfabiciklohexán-oxidok (19) a foszforatom helyettesítőjétől függően egy izomerként, illetve két diasztereomer elegyeként képződtek. A foszforatomon fenil- és alkil-szubsztituenst tartalmazó származékok (19a-e) esetén csak az egyik diasztereomer (A) keletkezett. Röntgendiffrakciós vizsgálat kimutatta, hogy A izomerben a diklór-ciklopropángyűrű és a foszforil-oxigénatom átellenben helyezkedik el.56 P-Alkoxi-származékok előállításakor (19g-k) a megfelelő foszfabiciklohexán-oxidok (19g-k) diasztereomerjei, A és B képződtek ~ 4 : 6 arányban.57-61 A kutatócsoportban megvalósították továbbá a foszfabiciklohexán-oxidok (19) ciklopropángyűrűjének
termikus
hatásra
bekövetkező,
sósavvesztéssel
egybekötött
gyűrűfelnyílását. A termolízis során a dihidrofoszfinin-oxidok (20) két kettőskötés-izomerje (A és B) keletkezett kb. 75–25% arányban.57,62,61 Míg a gyűrűfelnyílás a toluol forráspontján 8–10 óra alatt játszódik le, addig „in substantia” végezve már néhány perc alatt bekövetkezik. A foszfinsavészterek (20g-k) előállításakor – az észterfunkció hasadását elkerülendő – célszerű trietil-amin jelenlétében toluolban végezni az átalakítást.51,59 Cl P O Y 15-17
Cl
Cl
PTC NaOH/H2O
+ P
CHCl3
P
Y O 19B
O Y 19A
Cl
Cl 110 - 135 °C - HCl
Cl +
O
P
Y 20A
O
P Y 20B
Y = Ph (a), Me (b), Et (c), Pr (d), Bu (e), NEt2 (f), MeO (g), EtO (h), PrO (i), 2-PrO (j), BuO (k)
2.3.3
Exociklusos P-funkciót tartalmazó tetrahidrofoszfinin-oxidok szintézise
Tudományos diákköri munka során kapcsolódtam be a P-heterociklusokkal foglalkozó kutatócsoport
munkájába,
tetrahidrofoszfinin-oxidok
amikor
előállítása
helyzetben
hármas volt
a
cél.
A
P-funkciót
tartalmazó
dihidrofoszfinin-oxidok
(20A)
elektronhiányos kettőskötésére Michael addicíóban dialkilfoszfitot, difenilfoszfin-oxidot ill. etil-fenil-H-foszfinátot addícionáltattunk. Aktiválás céljából a >P(O)H vegyület kloroformos oldatához ekvivalens mennyiségű trimetil-alumíniumot adtunk, majd az 1,2-dihidrofoszfininoxiddal (20A) reagáltattuk. Ezt követően a reakcióelegyet hidrolizáltuk és a várt termékekhez (21)
jutottunk.
A
reakció
érdekessége,
diasztereoszelektív módon képződtek.
hogy
a
tetrahidrofoszfinin-oxidok
(21)
63-66
13
O P
Cl 1
1 2
1. Z Z P(O)H, Me3Al O
Y Z1,2
Ph Ph
2.3.4
Ph MeO
Ph EtO
Z
Cl
Z2
2. H2O
P
4-MePh Ph
P
O
Y 20A
Y
21
4-MePh EtO
Et EtO
EtO Ph
EtO MeO
EtO EtO
EtO PhCH2O
Ph Ph EtO
EtO Ph EtO
Dibenzo[c.e][5,6]oxafoszforin-oxidok szintézise
Dibenzooxafoszforin-oxidok (26-28) előállításakor a bifenil-2-olból előállított klórdibenzooxafoszforint (22)67 reagáltatták dietil-aminnal,68 arilmagnézium-bromiddal69 és alkohollal trietil-amin jelenlétében,70 majd az így kapott származékokat (23-25) hidrogénperoxiddal a megfelelő oxidokká alakították. H2O2
Et 2 HN PCl3/ZnCl2
O P 23 H2O2
R1MgBr O P
OH
Cl 22
R2 OH ,N Et 3
O P O NEt2 26
NEt2
O P O R1 27
O P 24
R1 H2O2
R1 = Ph R2 = Me, Et, 2-Pr, 2-Bu, (-)-mentol
2.3.5
Foszfin-oxidok
deoxigénezése,
O P OR2 25
O P O OR2 28
platina(II)-komplexképzés
és
a
katalizátorok tesztelése A legtöbb foszfin meglehetősen érzékeny, levegővel érintkezve, a megfelelő foszfinoxiddá oxidálódnak, ezért felhasználásuk és tárolásuk speciális körülményeket igényel. Komplexképzés csak trivalens állapotban lehetséges, ezért a P(III)-ligandokat közvetlenül használják fel, vagy foszfin-oxidok deoxigénezésével állítják elő a komplexképzés előtt. A foszfinokban a foszforatom – nemkötő elektronpárja révén – képes koordinációs kötés kialakításával átmenetifémekhez, illetve más Lewis-savakhoz kapcsolódni. A legnagyobb irodalmi háttere a foszfin-oxidok szilánokkal történő deoxigénezésének van. A módszer népszerűségét annak köszönheti, hogy a szilán reagens típusától függően a redukció optikailag aktív vegyületeken retencióval vagy inverzióval és jó termeléssel 14
játszódik le. A szilícium-vegyületek közül a metilpolisziloxán, a trifenilszilán, a fenilszilán és a triklórszilán a leggyakrabban alkalmazott redukálószerek.71 A redukció során a foszforilcsoport oxigénatomja a Si-H kötés elemei közé ékelődik a következő feltételezett mechanizmus szerint (3. ábra). P O +
P
H Si
H
O P + HO Si
P H O Si Si
H Si
Si O Si
+ H2
OH Si Si O Si
+ H2O
3. ábra Optikailag aktív foszfin-oxidok sztereoszelektív deoxigénezése
Az L2PtCl2 típusú komplexeket leggyakrabban cisz-diklór-dibenzonitril-platina(II) ([Pt(PhCN)2Cl2]) és a megfelelő tercier foszfin reakciójával állítják elő.72 A difenilfoszfinoxido-tetrahidrofoszfinin-oxid (21) fenilszilánnal vagy triklórszilánnal történő dezoxigénezése difoszfint (29) eredményez, amelyet egy ekvivalens diklórdibenzonitril-platina(II) komplexszel reagáltatva, majd frakcionált kristályosítás után nagy tisztasággal kapták a várt cisz-kelát-komplexet (30).73-75 O Ph2P
Cl
Cl PhSiH3 80 °C, 3 nap
P O
Cl
Ph2P P
Ph
Ph 21
PtCl2(PhCN)2 toluol 26 °C, 6 h
Ph2P Cl Pt Cl
29
P
Ph
30
A platina-komplexek – önmagukban vagy ón(II)-kloriddal in situ módon triklorosztannát-származékká alakítva – hatásos katalizátornak bizonyultak számos homogén katalitikus reakcióban: alkének és alkinek aszimmetrikus hidrogénezésében és izomerizációs reakcióikban, hidroformilezésben és egyéb karbonilezési reakciókban.76-79 A sztirol (31) az enantioszelektív hidroformilezési reakciók kedvelt modellvegyülete,80 mert más alkéneknél reaktívabb, hidroformilezési reakcióba vihető CO/H2 (1/1) gáz eleggyel 40-100 °C-on ~100 bar nyomáson átmenetifém-komplex katalizátor jelenlétében. CHO
CO/H2 katalizátor 31
Az
1-fenil-3-metil-foszfolt
32
tartalmazó
CHO +
+ 33
platina-komplexeket
34
a
sztirol
(31)
hidroformilezési reakciójában tesztelték és 90 % kemo- és 85,5 % regioszelektivitással kapták az elágazó aldehidet (32).81 A difenilfoszfinoxido-tetrahidrofoszfinin-oxidból (21) és difenilfoszfinoxido-hexahidrofoszfinin-oxidból82,65 kapott cisz-kelát-platina(II)-komplexeket a sztirol (31) hidroformilezési reakciójában katalizátorként alkalmazva is azt találták, hogy a 15
regioszelektivitás az elágazó aldehidre (32) nézve szokatlanul magas volt mindkét komplex esetében, holott platina-komplexekkel általában a lineáris aldehid (33) a preferált termék. A telítetlen-származék (30) jelenlétében 95% kemo- és 85% regioszelektivitással kapták az elágazó aldehidet (32).74 Felmerül tehát a kérdés, hogy optikailag tiszta ligandumokból képzett katalizátorok alkalmazásával sztereoszelektivitás is tapasztalható-e? 2.4. P-Királis vegyületek reszolválása 2.4.1
P-Királis vegyületek reszolválása diasztereomer sóképzéssel
Diasztereomer sóképzésre akkor van lehetőségünk, ha a szerves foszforvegyület savas vagy bázikus szubsztituenst tartalmaz, vagy ha foszfóniumsóvá alakítjuk. Ostrogovich és Kerek (4-dietilamino-fenil)-2-foszfolén-oxid-ammónium-sóját (S)-brómkámforszulfonsavval,83 Davies és Mann foszfin-szulfid karbonsav-származékát (S)-fenil-etilaminnal reszolválta.20 A szeleno-foszfin savak (35) is reszolválhatók (S)-fenil-etil-aminnal (36) képzett diasztereomer sók elválasztásával.84 Se Ph P OH H2N But 35
szétválasztás Ph
Se But P O H N 3 Ph
Se 1.HCl Ph 2.(COCl)2
36
Ph P Cl But (S)-37
A foszfóniumsók első sikeres reszolválása McEwen nevéhez fűződik.21 Elsőként benziletil-metilfoszfóniumsó enantiomerjeit választották el (–)-(R,R)-O,O’-dibenzoil-borkősavat (DBTA, 43) alkalmazva reszolválóágensként savanyú ezüst-só formájában diasztereomer sóképzésen keresztül. A foszfóniumsókat DBTA (43) savanyú-ezüst-sójával reakcióba vitték, majd az ezüst-halogenid kiválása és elválasztása után a terméket kristályosítással tisztították. A módszer alkalmasnak bizonyult számos aciklusos21,85,22,86-90 és ciklusos foszfóniumsó91-94 (38-41) reszolválására. Br
2 PF6
Br
P P OH 38
Br
P Bn
Ph 39
40
P
P
Ph
Ph 41
A későbbiekben sikeresen alkalmazták reszolválószerként a mentoxi-acetát-ezüstsóját,
95
a DBTA (43) savanyú-ezüst- és kálium-sóját,21,85,22,89,90,94 a kámforszulfonsav-ezüst-
sóját,93 valamint a szabad sav is alkalmas reszolválószernek bizonyult.86,91 Ezek az eredmények nagy hatással voltak a szerves foszforvegyületek sztereokémiájának fejlődésére, mivel vizsgálni tudták a reakció során szerepet kapó sztérikus okokat. Még nagyobb 16
jelentőségű lett a foszfóniumsók reszolválása később, amikor meg tudták oldani a foszfóniumsók reduktív hasítását és így enantiomertiszta foszfinokat tudtak előállítani.22
2.4.2
P-Királis vegyületek reszolválása molekulakomplex-képzéssel
Foszfin-oxidok
reszolválásakor
legtöbbször
savas
karakterű
reszolválóágenst
alkalmaztak, mivel feltételezték, hogy a gyengén bázikus karakterű foszforil oxigénatom savval protonálható, így képes diaszeteromer sóképzésre.3 Az 1990-es években bizonyították számos reszolválásnál, hogy az addig diasztereomer sónak vélt képződmények valójában molekulakomplexek
és
csupán
másodrendű
diasztereomer asszociátumok képződéséért. tartalmazó
foszfin-oxidok
96,97
kölcsönhatások
felelősek a
kristályos
Tehát savas vagy bázikus szubsztituenst nem
reszolválásakor
inkább
beszélhetünk
diasztereomer
molekulakomplexek képződéséről. Az első ismert, optikailag aktív formában előállított szerves foszforvegyületet, az etilfenil-metilfoszfin-oxidot (+)-(S)-bróm-kámforszulfonsavval reszolválták.19 Ugyanebben a laboratóriumban később hasonló módon reszolválták a benzil-fenil-metilfoszfin-oxidot kámforszulfonsavval.98 Történetileg ugyan fontosak ezek az elválasztások, de a későbbiekben nem tudták ezt a módszert más P-királis vegyületek reszolválására sikeresen alkalmazni. Az 1-fenil-2-foszfolén-oxid (42) reszolválása DBTA-val (43) csak részben volt sikeres az alacsony enantiomertisztaság és termelés miatt,3 viszont a későbbiekben sikeresnek bizonyult ez a módszer atropizomer bisz(foszfin-oxidok) reszolválására. Minami és munkatársai 1986-ban írták le a transz-bisz-1,2-(difenilfoszfino)-ciklobután (44) reszolválását ekvivalens mennyiségű DBTA-val (43) metanol oldószerben.99 Ugyanebben az évben Noyori és munkatársai publikálták az optikailag aktív BINAP (5) előállítását, BINAP-dioxid reszolválásán keresztül kloroform és etil-acetát oldószerelegyben. Az optikailag aktív terméket a diasztereomer komplex kálium-hidroxidos megbontásával nyerték ki.35 Azóta számos bisz(foszfin-oxid) reszolválását oldották meg Noyori reszolválási módszerével.100-104 P O
Ph
OOCPh H COOH
H PhCOO HOOC
42
43
O PPh2
O Ph2P
44
Toda és munkatársai jó eredménnyel alkalmazták a 2,2’-dihidroxi-1,1’-binaftilt (BINOL, 45) etil-fenil-metilfoszfin-oxid és etil-(2-metilfenil)-metilfoszfin-oxid reszolválására molekulakomplex-képzésen keresztül.105 Más foszfin-oxid reszolválását viszont ezzel a módszerrel nem sikerült megvalósítani. 17
Mikolajczyk és munkatársai t-butil-fenilfoszfin-oxidot (46) reszolváltak BINOL-lal (45) vagy
mandulasavval,106
valamint
1,8-bisz-(t-butil-fenilfoszfino)-naftalin-oxidot
(47)
reszolváltak DBTA-val (43) képzett diasztereomer molekulakomplex kristályosításával és elválasztásával.107 Imamoto és munkatársai 1,1’-di-t-butil-2,2’-dibenzofoszfetenil-oxid (48) reszolválását oldották meg DBTA-val (43).108 OH OH
But Ph
(S)-45
But P Ph
O P
OO
t
P
Bu Ph
H
H
P
H But
46
P t
O O
47
Bu
48
P-Királis vegyületek reszolválása fémkomplexképzéssel
2.4.3
A P(III)-vegyületek átmenetifém komplexeiben további királis ligandum jelenléte diasztereomer koordinációs komplexeket eredményez, melyek valamilyen fizikai módszerrel már elválaszthatók. Chan 1968-ban alkalmazta Cope olefinek és szulfoxidok reszolválására kifejlesztett módszerét109 t-butil-fenil-metilfoszfin (49) optikai izomerjeinek elválasztására. A foszfinból és (S)-dezoxiefedrinből platina(II)-komplexet (50) állított elő, majd a diasztereomereket kristályosítással választotta el. A reszolválás csak részben volt eredményes a 49 termék alacsony enantiomertisztasága miatt.110 t
P Ph 1. K2PtCl4 2. PtCl2 Me t Bu 3. (S)-dezoxiefedrin 49
Bu Cl Me Ph P Pt Me N Cl Me 50
Ph
1. kristályosítás 2. KCN
Me
P
Ph Bu
t
(S)-49
Az 1970-es években két kutatócsoport párhuzamosan egy általános módszert dolgozott ki
reszolválására
foszfinok
diasztereomer
átmenetifém-komplexek
elválasztásával.
Reszolválóágensként királis palládium(II)-komplexeket (51-53) állítottak elő (R)-1-fenil-etilamin (36), (R)-1-naftil-etil-amin és (S)-szek-butilizonitril komplexálásával. Otsuka és munkatársai néhány aciklusos foszfin és 1-fenil-3-metil-2-foszfolén reszolválását oldotta meg a palládium(II)-komplexekkel (51-53).111,112 A módszer a későbbiekben is hatékonynak és általánosíthatónak bizonyult és nagy enantiomertisztaságú foszfinokat eredményezett.3 H H
H Cl N N Pd Pd Cl
H
Cl N N Pd Pd Cl
Et N C
H
Cl Pd
H
N C
Cl
Et 51
52
53
18
Wild és munkatársai elsősorban kétfogú foszfinokat (54) reszolváltak a palládium(II) komplexekkel (51,52).113-117 A módszer olyan hatékonynak bizonyult, hogy grammos mennyiségben tudták a racém foszfinok mindkét enantiomerjét optikailag tiszta formában előállítani. Az (R)-1-fenil-etil-aminból képzett komplex (51) alkalmas volt arzén aszimmetriacentrumot tartalmazó származékok,114 „foszfin-aminok‖,115 „tiol-foszfinok‖,117 valamint atropizomer foszfinok reszolválására is.118,119,34 Ph Cl-
Ph P
N 51
P Ph
54
későbbiek
1. NH4PF6 2. HCl, aceton 3. KCN
Pd
P Ph
A
Ph P
P
(S,S)-54
55
során
is
P Ph
komplexek
51-53
bizonyultak
a
leghatékonyabb
reszolválószernek, amelyekkel számos más egy- és kétfogú foszfinok és arzinok,120 halogenofoszfinok,121,122 valamint P-heterociklusok, úgymint 5H-dibenzofoszfolok,123,124 difoszfol125 optikai izomerjeinek elválasztását oldották meg. A
Mühlheim
fémkomplexképzésen halogeniddel
126
kutatócsoport alapuló
is
kifejlesztett
egy
eljárást.3
reszolválási
általánosan
használható,
(+)-(1R,5R)-π-Pinén
nikkel-
számos aril-dialkil- és trialkilfoszfin reszolválását oldották meg.127 A
diasztereomereket (56) frakcionált kristályosítással választották el egymástól, majd a foszfinnikkel komplexet (56) katalizátorként alkalmazták olefinek aszimmetrikus oligomerizációs reakciójában.128
Ph But
P
Ni Br
Me 56
Yoshikuni és Bailar szintén egy olyan módszert dolgozott ki egy- és kétfogú-foszfinok reszolválására, ahol az előállított komplexet közvetlenül használták fel katalizátorként. A [Rh(COD)(P*)2]+
α-bróm-kámfor-π-szulfonsavas
sójának
frakcionált
kristályosításával
különítették el a diasztereomereket. Az α-bróm-kámfor-π-szulfonátot Cl-, PF6- vagy ClO4anionra cserélve, a komplexeket katalizátorként aszimmetrikus hidrogénezésekben használták fel.129 Wild és munkatársai hasonló módon fémkomplexképzéssel reszolváltak fenilmetilfoszfint, majd ezt közvetlenül katalizátorként hasznosították.130,131 Olyan platina ((S,S)-57) és vas ((S,S)-59) komplexeket használtak reszolválóágensként, amelyek
19
enantiomertiszta kétfogú-foszfin ligandumát (54) előzőleg az 51 palládium(II) komplex reszolválószer felhasználásával állították elő. Ph
Ph P
1. AgNO3, aceton 2. MePhPH 3. NH4PF6
Cl Pt Cl
P
P
PF6-
Cl Pt
H P Ph Ph (S,S,S)-58 P
Ph (S,S)-57
A vas komplex ((S,S)-59) felhasználásával reszolválták a fenil-metilfoszfint és benzilfenilfoszfint is, majd további komplexeket is előállítottak ((S,S)-57) és ((S,S)-59) komplexek szekunder foszfin egységének deprotonálásával és retencióval végbemenő alkilezésével.131 PF6-
Ph P
P
MePhPH
Fe
PF6-
Ph Fe
NCMe P Ph
P Ph
P H Ph
(S,S,R)-60
(S,S)-59
P-Királis vegyületek reszolválása kovalens diasztereomer képzéssel
2.4.4
Campbell és Way 1961-ben írta le egy dibenzofoszfol-oxid (61) (R)-fenil-etil-aminnal (36) képzett amid-származékának (62) reszolválását.132 COOH H2N
*
P O
O H C N
Ph
Ph elválasztás
P O
Ph 61
Ph 62
36
Bodalski és munkatársai 1-fenil-4-oxo-2-foszfolén-1-oxidot (64) állítottak elő enantiomertiszta formában a megfelelő 4-hidroxi-származékból (63) kámfansavkloriddal képzett észter frakcionált kristályosításával, majd azt követő oxidációval.133 HO
1. kámfansavklorid 2. kristályosítás 3. hidrolízis
P Ph
O 63
HO
O CrO3
P O Ph (S,R)-63
P O Ph (S)-64
Sok esetben a királis segédanyag beépítése és a C-P kötés kialakítása egy lépésben történik. Olyan hatékonynak bizonyult ez a módszer, hogy grammos mennyiségben tudták előállítani a kívánt termékeket. Ilyen módon állították elő (S)-67 vegyületet mentol királis segédanyag felhasználásával.3 P Bn OEt Ph 65
Cl
COOMen Bn
O P Ph 66
O 1. kristályosítás 2. NaOH, THF-H2O P Bn COOMen COOMe 3. 2-bróm-N-metilPh piridinium jodid (S)-67 4. MeOH
20
Optikailag
aktív
benzil-fenil-metilfoszfin-oxid
előállításakor
butil-benzil-
fenilfoszfinossavat reagáltattak mentil-bróm-acetáttal, majd a reakcióelegyből spontán kikristályosodó diasztereomert elválasztották és dekarboxilezéssel nyerték a terméket.134,135 Hasonló módszerrel állítottak elő o-anizil-fenil-metilfoszfin-oxidot (PAMP) is.136 Imamomto
és
Johnson
(S)-t-butil-fenil-metilfoszfin-oxidot
(R)-70
állított
elő
enantiomertiszta formában. Szekunder foszfin-oxidot (68) reagáltattak Michaelis-Becker reakcióban
mentil-klór-acetáttal.
A
kovalens
diasztereomereket
(69)
frakcionált
kristályosítással választották el, majd hidrolízis és dekarboxilezés után kapták a terméket (R)-70.137 Ezzel a módszerrel számos aril-fenil-metilfoszfin-oxid137 és foszfin-borán komplex138,139 reszolválását valósították meg. Ph
O P t
Cl H Bu
COOMen NaH
Ph
O P t
COOMen Bu
O 1. kristályosítás P 2. KOH Ph t Me o Bu 3. 160 C
69
68
(R)-70
Kvaterner foszfóniumsót (72) is sikeresen reszolváltak grammos mennyiségben kovalens diasztereomerek frakcionált kristályosításával.3 P Ph
1. BrCH2COOMen 2. kristályosítás
P Ph
71
COOMen Br
(R)-72
Wild és munkatársai viszonylag stabil szekunder mentil-mezitilfoszfin kovalens diasztereomereket (73) frakcionált kristályosítással választották el egymástól acetonitril oldószerben nátrium-acetil-acetonát jelenlétében. Bázis jelenléte nélkül epimerizáció következett be a P-atomon. A racém 73 vegyületből racém mentil-mezitilfoszfin boránkomplexet állítottak elő, majd 18 óra állás után a diasztereomerek aránya 28:72-re változott. Az oldószert hexánra cserélve, a rosszabbul oldódó diasztereomer kikristályosodott és 97%-os diasztereomer tisztasággal kapták a terméket másodrendű aszimmetrikus transzformációnak köszönhetően.140 H P
73
acetonitril, nátrium-acetilacetonát
H P
73
Andersen és munkatársai optikailag aktív foszfin-oxidokat (77) állítottak elő Staudinger reakcióban foszfinokból (74) (1S,2R)-kámforszulfonsavaziddal (75) képzett kovalens diasztereomerek (76) frakcionált kristályosításával, vagy kromatográfiás elválasztásával.141 A későbbiekben számos olyan axiálisan aszimmetrikus foszfin-származék, mint a BINAP (5), a
21
BINAPFu, a TetFuBINAP, a MeOBIPHEP vagy a BITIANP reszolválását is megvalósították ezzel a módszerrel.142,143 kristályosítás
Ph P R Me
OTBS
OTBS
O Ph P R Me
SO2 N
SO2N3 74
H2SO4
(1S,2R)-75
77
Ph P R Me 76
A korábban már bemutatott foszfin-szelenid-származékok diasztereomer sóképzésen alapuló reszolválásán kívül, a vegyületeket kovalens diasztereomerként is el lehet választani. A 78 vegyületet optikailag aktív lítium-amiddal (79) reagáltatták, majd a diasztereomereket (80) oszlopkromatográfiával választották el.144 Se P Ph Cl R 78
2.4.5
Li
N H
R'
Se R P N Ph H (R,S)-80
79
R'
Se Ph P N R H
R'
(S,S)-80
P-Királis vegyületek reszolválása kromatográfiás elválasztással
A nagy hatékonyságú kromatográfiás technológia megjelenése és különböző királis állófázisok fejlesztése lehetőséget nyújtott a hagyományos reszolválási módszerek mellett a kromatográfiás enantiomer elválasztásra.145,146 Az első kromatográfiás elválasztások olyan foszfin-oxidok elválasztására irányultak, amelyek aromás csoportot is tartalmaztak, mivel feltételezték, hogy a P=O dipólus nem elég meghatározó kölcsönhatások kialakításában. Számos monoaril- és diaril-foszfin-származékot reszolváltak politritil-metakrilátot,147 cellulóz-triacetátot,148,149
N,N’-(3,5-dinitrobenzoil)-transz-1,2-diamino-ciklohexánt
(DACH-DNB),150 és ciklodextrint tartalmazó151 királis állófázison, valamint kereskedelemben kapható más királis kolonnákon, mint például a Chiracel vagy a Chiralpack (Daicel Ind. Inc.). A kromatográfiás elválasztás a foszfin-származékok egyre szélesebb körében terjedt el, számos
vinilfoszfin-oxid-származékot,150
szekunder
foszfin-oxidot,150
5-tagú
gyűrűs
foszfint,148,149 foszfin-szulfidot, szelenid és borán-származékot választottak el DACH-DNB kolonnán.150 Kapilláris elektroforézisen alapuló elválasztást is alkalmaztak alkil-arilfoszfátok enantiomerjeinek elválasztására, ahol a királis reagens az oktakisz-(2,3-diacetil-6-szulfo)-γciklodextrin-nátrium-sója (ODAS- γCD) volt.152
22
A t-butil-1-(2-metilnaftil)-foszfin-oxid reszolválásához kombinatorikus kémiával 81 tagszámú peptid könyvtárat állítottak elő és vizsgálták, hogy melyik a leghatékonyabb állófázis kromatográfiás elválasztáshoz.153 P-Királis vegyületek kinetikus reszolválása
2.4.6
A P-királis vegyületek körében megvalósított első kinetikus reszolválás Wittig nevéhez fűződik.
A
fél
p-bifenil-fenil-1-naftilfoszfint
ekvivalens
paraformaldehiddel
és
kámforszulfonsavval reagáltatva, a keletkező foszfóniumsó az egyik enantiomerben feldúsult, de csak gyenge enantiomertisztaságot értek el.154,155 Foszfinok oxidácója során vizsgálták a kinetikus reszolválás lehetőségét, de nem értek el gyakorlatban hasznosítható eredményeket.3 Foszfin-oxidok redukálásával sikerült enantiomer dúsulást elérni, aluminium-hidridből és (S)-1-fenil-etil-aminból (36), vagy litiumaluminium-hidridből és (S)-2-(anilinometil)-pirrolidinból képzett reagens felhasználásával, de a legtöbbször csak gyenge enantiomertisztaságot értek el.156,157 A legjobb eredményt a fenilmetil-propilfoszfin-oxid (81) redukciója során érték el (~ee 40%). A mechanizmust tekintve itt valójában dinamikus kinetikus reszolválás történik, ugyanis a foszfin-oxidok gyorsan racemizálódnak aluminium-hidrid jelenlétében, mielőtt még végbe menne a redukció.156 4
Me Ph
H
N Al n H
O Pr P Ph Me 81
Pr P Ph Me (R)-82
Brandi és munkatársai hatékony kinetikus reszolválást valósítottak meg 1-fenil-2foszfolén-oxid (84) és királis nitronok (83) 1,3-dipoláris cikloaddiciójával. A reagálatlan (R)-foszfolén-oxid (R)-(84) ee 96%-os tisztasággal maradt a reakcióelegyben.158 RO
OR
OR 1,5 N O 83
HO
RO P Ph
O 84
N
O 85
OR
Ph P H
RO N
H
HO
Ph P H
O H 85
O
P Ph
(R)-84
Mikolayczyk és munkatársai racém foszfinokat (86) reagáltattak bisz(foszforil)- (87) és bisz(tiofoszforil)-diszulfiddal. A bemutatott példában a foszfin (86) egyik antipódja gyorsabban reagált, így abból foszfin-oxid (88) keletkezett, míg a másik enantiomer foszfinként (86) maradt vissza a reakcióelegyben, amit foszfin-szulfiddá (89) alakítottak. Hasonlóképpen reszolváltak t-butil-fenil-klorofoszfint, de minden esetben csak gyenge enantiomertisztaságot értek el. 23
O O P t 1. Ph P Bu S S But Ph 87 2. S8
2 Me P Ph R 86
O S Me P Ph + Me P R R Ph 89 88
Dinamikus kinetikus reszolváláskor valamivel jobb enantiomertisztaságot értek el.159 Az elmúlt néhány évben további P-királis és axiálisan aszimmetrikus bisz(tiofoszforil)-diszulfid reagenst fejlesztettek ki.160 Mikolayczyk és munkatársai észteráz katalizált acetilezéssel és dezacilezéssel kinetikusan reszolváltak racém hidroximetil-foszfonátokat (90) és foszfinátokat, illetve (91)
acetoxi-metil-foszfonátokat
és
foszfinátokat
és
esetenként
igen
magas
161
enantiomertisztaságot értek el. O R1 P CH OH 2 R2
O CH2CHOAc R1 P CH OH észteráz 2 R2
90
90
O R2 P CH OAc 2 R1
O H2O R1 P CH OAc észteráz 2 R2
91
91
Megvalósították továbbá metil-foszfinil-acetát szelektív hidrolízisét foszfinil-ecetsavvá disznómáj észteráz segítségével. A reakció végeztével magas enantiomertisztasággal kapták az acetát egyik enantiomerjét. Fontos megjegyezni, hogy ugyanennek a reakciónak a segítségével korábban egy alkoholt, míg ez esetben egy karbonsav-származékot reszolváltak.162,163 Shioji
és
munkatársai
alkil-1-(hidroximetil)-fenilfoszfin-oxidot
reszolváltak
Pseudomonas fluorescens lipáz (lipáz AK) és Candida antarctica lipáz (CAL) enzim katalizált kinetikus reszolválásakor.164 Kovalens diasztereomerek ((S,S)-92)165 és foszfin-borán komplexek166 reszolválását is sikerült megoldaniuk ezzel a módszerrel. O OH EtO P R Ph H (S,S)-92
O OH Ph P EtO
OAc
H R
Lipáz
(R,R)-92
O OAc EtO P R Ph H (S,S)-93
O OH Ph P EtO
H R
(R,R)-92
Raushel és munkatársai foszfát, foszfonát és foszfinát-észterek (94) enzimkatalizált hidrolízisét vizsgálták. Az enantioszelektivitás növelésének érdekében a természetben előforduló enzim mellett 15 különböző mutáns enzimet is kipróbáltak és vizsgálták az el nem hidrolizált termék (94) optikai tisztaságát. A mutáns enzimek abban különböztek a természetes enzimektől, hogy a szubsztrát kötőhelyén különböző aminosavakat tartalmaztak, ami több nagyságrendű szelektivitás növekedést eredményezett.167 O P
R1O O R2O 94
NO2
enzim víz
O P
O P
R1O O R2O 94
NO2
R1O OH R2O 95
24
2.5. Borkősav-származékok A természetes (+)-(2R,3R)-borkősav (TA, 96) illetve származékai a legnagyobb mennyiségben alkalmazott királis reagensek a szerves kémiai reakciókban.104,168 Racém bázisok
százait
reszolválták
borkősavval
(96),
származékaival
O-acilezett
a
(–)-(2R,3R)-O,O’-dibenzoil-borkősavval (DBTA, 43), valamint a (–)-(2R,3R)-O,O’-di-ptoluil-borkősavval (DPTTA, 97).168,169 Királis
ligandumok
egy
másik
csoportja
vezethető
le
a
borkősav
(96)
karboxilcsoportjának átalakításával. Így állíthatók elő különböző karbinolok, amidok illetve más vegyületek. Természetesen a karboxilcsoport mellett a két hidroxilcsoport is módosítható.
Az
így
előállított
vegyületcsaládnak
(–)-(4R,5R)-bisz(difenilhidroximetil)-2,2-dimetildioxolán
a
legismertebb
(TADDOL,
képviselői 98),
(–)-(2R,3R)-α,α,α’,α’-tetrafenil-1,4-dioxaspiro[4.5]dekán-2,3-dimetanol
a
valamint
(spiro-TADDOL,
99).170,171
HOOC HOOC
H
H
OH HOOC OH HOOC
96
H
H
O O
HOOC
O
HOOC O
43
H
O O
H
97
HO HO
O
O O
O
HO HO
O
O
98
99
A borkősav (96) és származékai kiváló reszolválóágensek, a molekulák C2 szimmetriaelemmel rendelkeznek, valamint az aszimmetria-centrumhoz közvetlenül számos funkcióscsoport kapcsolódik. A karboxil-, karboxilát- valamint a hidroxilcsoportok kiváló donorok és akceptorok másodrendű kölcsönhatásokban, könnyen képeznek hidrogénhidat, valamint az egyes származékokban található fenilcsoportok aromás π-elektron rendszere is alkalmas másodrendű kölcsönhatások kialakítására.172 A reszolválóágens és a racém vegyület között kialakuló másodrendű kölcsönhatások stabilizálják a reszolválás során kialakuló kristályos diasztereomer asszociátumokat, és számos kísérleti adat valamint elméleti számítás is bizonyította, hogy ezeknek döntő befolyása van a reszolválás eredményességére.173-176 Többek között Ogston bizonyította a másodrendű kölcsönhatások jelentőségét a királis megkülönböztetésben
a
három
pontos
illeszkedési
modell
bemutatásával.177
A
diasztereomerek közötti energia különbséget a reszolválóágens és a racém vegyület két 25
enantiomerje közt kialakuló másodrendű kölcsönhatások közti különbség határozza meg és független az elsődleges kölcsönhatástól.175 Ezek alapján megállapítható, hogy egy jó reszolválóágensnek minél több olyan funkcióscsoportot kell tartalmaznia, amelyek alkalmasak
különböző
másodrendű
kölcsönhatások
kialakítására.
Ezeknek
a
követelményeknek a borkősav (96), DBTA (43), DPTTA (97) és a TADDOL-származékok (98, 99) eleget tesznek, bár a vegyületek oldhatósága, lipofil karaktere jelentősen különbözik egymástól, és ez meghatározza a felhasználhatóságot.104 A legtöbb esetben alkoholok és fenolok kiváló gazdavegyületek molekulakomplexképzésen alapuló reszolválások során, ugyanis H-híd kötés alakul ki a hidroxilcsoport és a vendégmolekula között. Mivel a H-híd kötés gyenge kölcsönhatás a kovalens kötéshez képest, a vendégmolekula könnyen visszanyerhető a komplexből desztillációval, szublimációval, átkristályosítással vagy kromatográfiával. Toda sikeresen használta a (S,S)-1,6-di(o-klórfenil)1,6-difenil-hexa-2,4-dién-1,6-diolt,178 borkősav-származékokat (43, 98, 99), köztük amidokat is,179 BINOL-t (45)179 és származékait reszolválásra.180
2.5.1
Reszolválás dibenzoil-borkősavval molekulakomplex-képzéssel
Sokáig fennállt az az elmélet, miszerint racém bázisok királis savakkal csak diasztereomer sóképzésen keresztül reszolválhatók, de ez megdőlt mikor Hatano és munkatársai bebizonyították, hogy a bázikus tulajdonságú transz-biciklo[2.2.1]heptán-2,3diamin a DBTA-val (43) nem diasztereomer sót, hanem diasztereomer komplexet képez.96 Később hasonló megfigyelést írtak le Fogassy és munkatársai az (N-alkil)-pipekolinsavanilid-származékokra is. Ezek az eredmények azért kiemelkedő jelentőségűek, mert arra engednek következtetni, hogy racém bázisok mellett számos más, bázikus csoportot nem tartalmazó vegyület is reszolválható borkősavval (96) és származékaival. Több királis alkohol, köztük a mentol (100) reszolválását valósították meg molekulakomplex-képzésen keresztül DBTA-val (43) míg borkősavval (96) nem keletkezett kristályos diasztereomer.104 Az alap reszolválási eljárás szerint hexánban oldották az alkoholt és szuszpendálták a DBTA-t (43), majd a kétfázisú reszolválás lassan, több héten keresztül ment végbe. A molekulakomplex megbontása desztillációval vagy szublimációval történt.181183
A hatékonyság növelése és a módszer egyszerűsítése érdekében további eljárásokat
dolgoztak ki a reszolválás megvalósítására. A szilárd fázisú one pot reszolváláskor a szilárd reszolválóágenst szuszpendálták a racém alkoholban oldószer nélkül, majd a szabad enantiomert desztillációval távolították el a kristályos diasztereomer mellől.104 A harmadik 26
megoldás szerint a mentol (100) reszolválását olvadékban is elvégezték, ami szintén eredményesebbnek bizonyult, mint az alap reszolválási eljárás. A szabad enantiomert hexánnal extrahálták ki a diasztereomer mellől (4. ábra).184 Az extrakciót szuperkritikus szén-dioxiddal is el lehet végezni, számos transz-2halogeno-ciklohexanol reszolválását valósították meg így és jobb eredményeket értek el, mint hexán oldószerrel.185,186 OH HO +
2
H PhCOO HOOC
OOCPh H COOH .H2O
PhCOO 1. olvadék 2. krist.
(R,R)-43.H2O
100
O
HO
HO +
HOOC
OOCPh
(R,R)-43.(1R,2S,5R)-100
(1S,2R,5S)-100 extrakció hexánnal
OH HO
vizes bontás
PhCOO HOOC
(1R,2S,5R)-100
O
HO
HO
OOCPh
(R,R)-43.(1R,2S,5R)-100
(1S,2R,5S)-100
4. ábra A mentol (100) reszolválása DBTA-val (43) olvadékban
A későbbiekben a borkősav (96) is alkalmas reszolválóágensnek bizonyult molekulakomplex-képzésen keresztül ciklohexándiol reszolválására.187 Ahogy azt már az előző fejezetben ismertettem DBTA-val (43) számos axiálisan aszimmetrikus foszfin-oxidot is reszolváltak diasztereomer komplexképzésen keresztül.104
2.5.2
TADDOL-származékok és alkalmazásuk reszolválóágensként
Az első TADDOL-vegyület szintetizálását 1987-ben publikálták Seebach és munkatársai, de a vegyületcsalád első tagját Beck már 1982-ben előállította dimetil-tartarátból kiindulva. Azóta a TADDOL-származékok oly mértékben elterjedt királis vegyületek, hogy ma már „TADDOL segédanyag családról‖ beszélhetünk.171 Széles körben alkalmazzák őket sztöchiometrikus királis reagensként, vagy ligandumként sztöchiometrikus vagy katalitikus aszimmetrikus reakciókban, különösképp organokatalizátorként. Számos reszolválási eljárást dolgoztak ki komplexképzésen keresztül, továbbá ez a tulajdonsága hasznosnak bizonyult szilárd fázisú reakciókban is.188 Az ilyen anyagok képesek „királis környezet‖ kialakítására nemcsak egy reakciócentrum közelében, hanem, szupramolekuláris kölcsönhatások útján, oldatban, folyadékkristályos rendszerben, vagy szilárd fázisban is.171 27
A TADDOL-származékok előállításakor az 1,3-dioxolán (101) köztitermék dimetilvagy dietil-tartarátból állítható elő, a megfelelő aldehid vagy ketonnal történő reagáltatás során, sav katalízist és az egyensúly eltolása érdekében víz eltávolítást alkalmazva.189 A másik lehetőség, a savkatalizált transzacetilezés, amikor dimetil-tartarátot dimetil-acetállal vagy ketállal reagáltatnak és a keletkező metanolt eltávolítják.189 A keletkező víz vagy metanol eltávolítása történhet ekvimoláris mennyiségű BF3•OEt2 reagenssel is.189 Ezt követően a köztiterméket (101) aromás Grignard-reagenssel reagáltatják.189-192 HO EtOOC
aceton/ OH ciklohexanon . COOEt BF3 Et2O
R
R
O
O
EtOOC
COOEt
PhMgBr éter
Ph Ph
R
R
O
O
OH HO
Ph Ph
101
R=CH3, R=CH3, 98
99
Az irodalomban sokszáz TADDOL-származék ismert. Valamennyi vegyület szilárd anyag, legtöbbjük kiválóan kristályosodik. Ezeknek a molekuláknak, legtöbbször nagy az optikai forgatóképességük, oldhatóságuk és kromatográfiás Rf értékük alapján apoláros vegyületként jellemezhetők. A TADDOL-vegyületek különösen stabilak, elviselik a savas feldolgozást, valamint nagy a hőstabilitásuk, 180-220 C-on bomlás nélkül olvadnak.171 A TADDOL-származékok kiváló kristályosodási hajlamának köszönhetően ma már több mint 100 kristályszerkezet található meg a CSD (Cambridge Structural Database) adatbázisban, mely lehetővé teszi, hogy statisztikailag releváns következtetésekre jussunk a kedvezményezett kristályszerkezeteket illetően. A TADDOL-származékok két szomszédos hidroxi-diarilmetil-csoportot tartalmaznak transz helyzetben az 1,3-dioxolán gyűrűhöz kapcsolódva. A kristályszerkezetek vizsgálata során felismerték, hogy a diarilmetilcsoportokon lévő heteroatomok csaknem minden esetben közel kerülnek egymáshoz és intramolekuláris H-híd kötést alakítanak ki, így egy proton képes intermolekuláris H-híd kötés kialakítására. Ennek köszönhetően proton akceptorokkal különösen jól kristályosodó molekulakomplexet képeznek.171 Felhasználásuk szempontjából fontos megemlíteni, hogy hajlamosak kelát komplexek képzésére, melyekben a fémes centrumok királis környezetének elrendezése propellerszerű, ennek köszönhetően egyrészt enantioszelektív szintézisekben sztöchiometrikus királis reagensként vagy Lewis-savval katalizált reakciókban alkalmazzák, másrészt szerepük lehet katalitikus hidrogénezések és sztereoszelektív átrendeződéses polimerizációs rekciókban is.171 Enantioszelektív reakciókban kihasználva a TADDOL-vegyületek H-híd kötés kialakításában
mutatott
hajlamát,
prokirális
vendégmolekulákat
alkalmaztak,
a
vendégmolekula királis elrendeződését a kristályos molekulakomplexben fotokémiai vagy 28
kémiai reakcióban rögzítették és így optikailag aktív terméket kaptak.193-195 Enantiomertiszta gyűrűs vegyületeket állítottak elő fotokémiai inter- és intramolekuláris [2+2] cikloaddícióban, Norrish II típusú reakcióban és Ninomiya típusú elektrociklizációs fotóreakcióban.196,197 One pot reakcióban valósították meg optikailag aktív alkoholok, epoxidok, szulfoxidok szintézisét és reszolválását vízben, ami egy szilárd fázisú reakció és molekulakomplex-képzésen alapuló reszolválás kombinációja volt.198,199 A
TADDOL-vegyületeket
hasznosítják
az
anyagtudomány
területén
és
a
szupramolekuláris kémiában, mint adalékokat folyadékkristályok akirális (nematikus) fázisból királis (koleszterikus) fázisba való átalakításánál.200,171 A hidroxilcsoportok közvetlen közelében lévő arilcsoportok árnyékoló hatást fejtenek ki a H-híd kötésben résztvevő akceptorra, ami lehetővé teszi, hogy a diasztereomer molekulakomplexek megkülönböztethetők legyenek NMR spektroszkópiával. Királis shiftreagensként használták alkoholok, fluor-vegyületek, aminok, cianohidrinek, észterek, aminosavak201-203 és foszfin-oxidok enantiomertisztaságának meghatározására.171 A TADDOL-származékok felhasználási területei közül számunkra a szupramolekuláris kémiában betöltött szerepe az érdekes. A molekulában kialakuló intramolekuláris H-híd kötés mellett, H-akceptorokkal hajlamosak erős intermolekuláris H-híd kötéseket alkotni. A kristályosodás folyamatában ez enantioszelektív módon olyan adduktok képződéséhez vezet, melyek alkalmasak hagyományos diasztereomer sóképzés útján nem elválasztható racém keverékek szétválasztására. Toda és munkatársai számos királis vegyületet vizsgáltak molekulakomplexek gazdavegyületeiként és már korán felismerték a TADDOL-vegyületek hatalmas jelentőségét ezen a területen.204,205 A TADDOL-származékokkal képzett molekulakomplexek útján nemcsak enantiomerek, hanem diasztereomerek, sőt még eltérő konstitúciójú vegyületek is elválaszthatók. A biciklusos enonok reszolválásával egyidőben, ami a TADDOL-származékokkal végzett első reszolválásnak tekinthető,205 Weber és munkatársai primer és szekunder aminokat választottak el egymástól, ahol preferáltan a szekunder amin épült be a kristályszerkezetbe.206 A TADDOL-származékokkal képzett molekulakomplexek útján az enantiomerek elválasztása egyszerűen megvalósítható.193,207,203 Első lépésként készítenek egy oldatot két ekvivalens racém vegyületből és egy ekvivalens TADDOL-vegyületből olyan oldószerben, mely nem jöhet számításba H-híd akceptorként, például toluolban vagy hexánban, majd kristályosítják a molekulakomplexet. A keletkező kristályos terméket szűrik, majd vákuum bepárlással eltávolítják a beépült enantiomert. Gyakran nagyobb siker érhető el, ha a molekulakomplexet nem homogén oldatból kristályosítják, hanem a TADDOL gazdavegyület 29
hexánban vagy vízben készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadják a racém vegyületet. A TADDOL-származékokkal molekulakomplex-képzés útján történő reszolválás különlegesen sokoldalúan alkalmazható eljárás. Megvalósították nitrogén- (aminok, nitrozoaminok,208,209 N-heterociklusok),193,210 oxigén- (alkoholok,211,212 fenolok,213 éterek,214 ketonok,205,207
észterek,
laktonok,215,216
anhidridek215),
és
kéntartalmú
vegyületek
(szulfoxidok)217 reszolválását, továbbá elválasztottak olyan többfunkciós vegyületeket is, mint hidroxi- vagy aminosav észterek,218 -laktámok,219 α-amino-laktámok,220 ciánhidrinek,211 alkoxi-laktonok,221
α-hidroxi-ketonok222,223
és
oxaziridinek.
Legtöbbször
a
hozam
megközelítette az elméletileg elérhető 50%-ot 98% feletti enantiomertisztaság mellett. A gazda-vendég molekulák aránya általában 1:1, 2:1 ritkább esetben 1:2 volt. A TADDOL-származékok magas olvadáspontja lehetővé teszi racemátok reszolválását desztillációval történő elválasztással. A desztilláció során először a nem kötött enantiomer távozik alacsonyabb hőmérsékleten, majd magasabb hőmérsékleten, vákuumban a molekulakomplexben kötött enantiomer. A TADDOL-vegyület átkristályosítást követően egy új ciklusba visszavezethető.224,225 Livingston és munkatársai az 1-fenil-etanol reszolválásakor a folyadék fázisban maradó enantiomert nanoszűréssel távolította el, majd dekomplexálást követően a másik enantiomert is kinyerték és visszamaradt a membránon az oldott gazda molekula.226 Másodrendű
aszimmetrikus
származékokkal
racém
2-allil-,
transzformációt 2-benzil-,
is
megvalósítottak
TADDOL-
2-metoxietil-ciklohexanon
vegyületek
reszolválásakor.227
2.5.3
Borkősav-származékok fémsóinak alkalmazása reszolválóágensként
A korábban már bemutatott 2-metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin reszolválása példa lehet arra is, hogy a reszolválóágenst só formájában alkalmazták.11 Hasonló módon az irodalom számos példát említ arra, hogy a borkősavat (96) és származékait só formájában alkalmazták a reszolváláshoz, nemcsak labor, hanem ipari méretekben is. A kloramfenikol intermedierjének reszolválásakor
a
racém
2-amino-1-(4-nitrofenil)-propán-1,3-diol
(–)-(R,R)-O,O’-dibenzoil-borkősav-N,N-dimetilfélamid-kalcium-sóval 228
sóval reszolválták.
illetve
hidrokloridját magnézium-
Hasonló elv alapján számos foszfóniumsó reszolválását valósították
meg DBTA (43) savanyú-ezüst-sójával diasztereomer sóképzésen keresztül.3 Ezekben az
30
esetekben a fémionnak nincs szerepe a reszolválásban, nem épül be a kristályszerkezetbe, csupán technikai megfontolás miatt használják só formájában. Ha a fémionok koordinációs képességét kombináljuk a DBTA (43) királis megkülönböztetésben mutatott képességével, akkor esetenként kiváló reszolválóágenst kaphatunk. Koordinációs vegyület vagy komplex képződik akkor, amikor egy Lewis-bázis (ligandum) kapcsolódik egy Lewis-savhoz (akceptor) magános elektronpáron keresztül.229 Az irodalomban ismert, foszfinok reszolválására kidolgozott eljárásokban központi fématomként kizárólag átmenetifémeket alkalmaztak, a királis vegyület pedig valamilyen amin-származék volt. Az átmenetifémek magas ára miatt az említett módszerek igen költségesek.3 A fém- és donoratom közötti összefüggés szerint egyes fémionok az a osztályú akceptorok vagy más néven hard savak és az N-, O-, F-donoratomokkal képezik a legstabilisabb komplexeket. A b osztályú akceptorok a soft savak és az N-, O-, F-csoport nehezebb elemeit tartalmazó ligandumokkal képezik a legstabilabb komplexeket, ebbe a csoportba tartoznak a Rh, Pd, Ag, Ir, Pt, Au, Hg átmenetifémek. Az 1-6. csoport fémei és a belső átmenetifémek az a osztályba tartoznak, így legstabilisabb komplexet az elektrosztatikus kölcsönhatás kialakítására hajlamos ligandumokkal képezik.229 Így várhatjuk, hogy foszfin-oxidok O-atomja révén stabil komplexek keletkezhetnek a 2. csoport fémeivel. Az 1990-es években Mravik és munkatársai kidolgoztak egy módszert α-alkoxikarbonsavak (108, 109), α-alkoxialkoholok (111-114), α, β-hidroxisav-észterek (116, 117) illetve királis alkoholok reszolválására, és ehhez eredményesen alkalmazták a DBTA semleges vagy savanyú Ca2+-, Zn2+-, Cu2+-sóit (102-107) reszolválóágensként. A sók előállítására kalcium-oxidot, cink-oxidot és réz-acetátot valamint DBTA•H2O (43) használtak.104 H M2+ PhCOO OOC
OOCPh H COO-
H M2+ PhCOO HOOC
102: M=Ca 104: M=Zn 106: M=Cu
OOCPh H COO-
103: M=Ca 105: M=Zn 107: M=Cu
2
A DBTA semleges Ca2+-sójával [Ca(DBTA) (102)] sikerült megvalósítani α-alkoxikarbonsavak230 (108, 109), illetve α-alkoxialkoholok231 (111-114) reszolválását. COOH MeO 108
OMe
COOH O
COOH MeO 109
OH OH
O 110
OH
O 111
112
OH MeO
OMe 113
114
OH 115
Az egykristály röntgenszerkezetek alapján az α-alkoxi-karbonsavak (108, 109) esetében két karboxilcsoport ionos kötéssel, az alkoxicsoport és egy víz molekula koordinációs 31
kötéssel kapcsolódik a központi Ca2+-ionhoz, mind az alkoxicsoport mind a víz jelenléte szükséges
a
kristályos
koordinációs
komplex
Ca[(108)(H-DBTA)(H2O)]•H2O
kialakulásához.230 Az α-alkoxialkoholok (111-114) esetében két alkoxialkohol molekula koordinálódik
a
központi
Ca2+-ionhoz
és
nem
épül
be
oldószer
molekula
a
kristályszerkezetbe. Az optikailag aktív alkoholok (111-114) kinyerése a komplexből metoxietanol (115) hozzáadásával történt, mivel stabilabb komplexet képez a reszolválóágenssel, mint a reszolvált királis alkoxialkoholok (111-114).231 R R'O
OOCPh H COO-
H + Ca2+ PhCOO COOH OOC
O
R
R
R'O
Ca[(108)(H-DBTA)(H2O)].H2O
(R,R)-102
108
OOCPh H C OH + O O H H
H PhCOO O C O Ca O O O H R' H
COOH
108
A Ca(DBTA) (102) metoxi-ecetsavval (110) valamint metoxi-etanollal (115) alkotott komplexe Ca[(110)(DBTA)(H2O)], Ca[(115)(DBTA)] konglomerátumképzők, így ezek a komplexek felhasználhatók a racém DBTA (43) enantiomerjeinek elválasztásához.232,233 Számos α- és β-hidroxi-karbonsav-észter (116, 117) reszolválását valósították meg koordinációs komplexképzésen keresztül DBTA savanyú Ca2+-sójával [Ca(H-DBTA)2 (103)]. Sokszor a víz mellett az oldószer is beépül a kristályszerkezetbe, ami etil- vagy propilacetát.234,230 Az α-hidroxi-karbonsavakat az észtereikhez hasonló módon nem sikerült reszolválni
Ca(DBTA)
és
(102)
Ca(H-DBTA)2
alkalmazásával,
(103)
mert
a
reakciókörülmények között az α-hidroxi-karbonsavak Ca2+-sóként kiváltak a reakcióelegyből. OH
OH R'
COOR
COOR
R': Ph, Me R: Me, Et, Bu, CH2Ph, CH2CH2Ph
R: Me, Et
116
117
A kidolgozott eljárást sikeresen valósították meg a gyógyszeriparban is. A clopidogrel nevű hatóanyag intermedierjét (118) Ca(H-DBTA)2-val (103) reszolválták.235 Cl COOCH3 COOCH3 OH
+ Ca2+
Cl
PhCOO H PhCOO HOOC
OOCPh H COO-
H
COOH
2. EtOH, toluol 2
COOCH3
HO
1. víz, EtOH
OOC H COO PhCOO
Ca HO
HOOC
OOCPh H
H
OOCPh
OH
+ 2 Cl
COOCH3
118
Cl Ca((R)-(118))2(H-DBTA)
(R,R)-103
(S)-118
A DBTA semleges Zn2+-sót (104) is eredményesen alkalmazták alkoxialkoholok (111114),
valamint
2-butanol
illetve
1,3-butándiol
enantiomerjeinek
elválasztására. 32
Összehasonlítva a 111 alkoxialkohollal képzett kalcium és cink komplexet, ellentétes enantiomerek épültek be a kristályszerkezetbe, valamint a kalcium komplex esetében két alkoxialkohol molekula koordinálódott a Ca2+-ionhoz mindkét oxigén atomjával, míg a Zn2+ion esetében csak egy és emellett még három víz és egy etanol molekula koszolvensként épült be a kristályszerkezetbe Zn[(111)(DBTA)(H2O)3(EtOH)].231 H
OH
H
O
H
O OH + Zn2+
O
OOCPh H COO-
H PhCOO OOC
etanol, víz
H O H -
OOC PhCOO H 111
OH
Zn O H
H
+
O C O H OOCPh
Zn[((S)-111)(DBTA)(H2O)3(EtOH)]
(R,R)-104
O
OH
(R)-111
Az α-halogén-karbonsavak (119, 120) valamint néhány alkoxialkohol (111, 112) reszolválását a DBTA semleges Cu2+-sóval [Cu(DBTA) (106)] sikerült megvalósítani. A Cu(DBTA)-t (106) az oldatban in situ állították elő 1 ekvivalens DBTA (43) valamint 1 ekvivalens réz-acetát felhasználásával. A két vegyületcsoport egyidejű reszolválását úgy oldották meg, hogy a Cu(DBTA) (106) oldatát hozzáadták a racém alkoxialkohol (111, 112), valamint a racém α-halo-karbonsav elegyéhez (119). Az oldatból olyan diasztereomer komplex kristályosodott ki, amely mind az α-halo-karbonsavat (119), mind az α-alkoxialkoholt (111, 112) tartalmazta. A reszolválás utolsó lépéseként a kivált diasztereomer komplexből az egyes enantiomereket külön-külön felszabadították, de ezzel a módszerrel csak alacsony termelést és enantiomertisztaságot értek el.231 Egy kínai kutatócsoportnak sikerült az α-halogén-karbonsavak (119a,b, 120) reszolválását megvalósítani Cu(DBTA) (106) reszolválóágenssel acetonitril oldószerben, 90% feletti enantiomertisztasággal. Emellett néhány vegyület (120) az oldatban spontán racemizálódott, így másodrendű aszimmetrikus transzformációt is sikerült megvalósítaniuk.236 X X R
COOH COOH
a: R=H; X=Cl b: R=H; X=Br c: R=Me; X=Br 119
Y X: Br, Cl Y: H, 2-F, 2-Cl, 4-Cl, 2-Br 120
33
3. Eredmények és értékelésük* 3.1
3-Metil-3-foszfolén-1-oxidok† reszolválása TADDOL-származékokkal Előkísérletek az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid reszolválására
3.1.1
A reszolválási kísérleteket öttagú P-heterociklusokkal kezdtük, amelyeknek szintetikus jelentőségük van. Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1a) nem tartalmaz savas vagy bázikus csoportot, viszont több olyan funkcióscsoportja van, amelyek alkalmasak különböző másodrendű kölcsönhatások kialakítására. A foszforil oxigénatom alkalmas lehet H-híd, vagy CH…O kölcsönhatás kialakítására, míg a fenilcsoport vagy a gyűrűben lévő kettőskötés részt vehet CH…π illetve π…π kölcsönhatás kialakításában, ezért molekulakomplexként kívántuk reszolválni őket. Az irodalomban található komplexképző reszolválóágensek mellett, vizsgáltunk számos savas vagy bázikus csoportot tartalmazó sóképző reszolválóágenst is. Kristályosítási
kísérleteket
végeztünk
(–)-(2R,3R)-O,O’-dibenzoil-borkősav (DPTTA),
(–)-(1R,2S)-efedrin,
(DBTA),
(+)-(2R,3R)-borkősav
(TA),
(–)-(2R,3R)-O,O’-di-p-toluil-borkősav
(–)-(4R,5R)-bisz(difenilhidroximetil)-2,2-dimetildioxolán
[TADDOL, (–)-2], (–)-(S)-2,2’-dihidroxi-1,1’-binaftil (BINOL), (–)-(1R,2S,5R)-mentol, (–)-(S)--fenilalanin, (–)-(S)-prolin, (+)-(R,S)-aszkorbinsav vegyületekkel. A reszolválási kísérletek során 0,5 illetve 1 ekvivalens reszolválóágenst adtunk a racém 1-fenil-3-metil-3foszfolén-1-oxidhoz (1a) és különböző oldószerekben, illetve olvadékban próbáltuk kristályosítani a diasztereomer molekulakomplexet. A kísérletek során csak TADDOL-lal [(–)-2] képződött kristályos diasztereomer, ezért két TADDOL-származékot is előállítottunk a (–)-(4R,5R)-4,5-bisz(difenilhidroximetil)-2,2-dimetildioxolánt
[TADDOL,
(–)-(2R,3R)-α,α,α’,α’-tetrafenil-1,4-dioxaspiro[4.5]dekán-2,3-dimetanolt
(–)-2]
és
a
[spiro-TADDOL,
(–)-3].189,191,192
* †
A vegyületek számozását az Eredmények és értékelésük részben újrakezdtem. IUPAC Nevezéktan szerint: 3-metil-2,5-dihidro-1H-foszfol-oxid.
34
3.1.2
1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid reszolválása
Az általunk kidolgozott reszolválási módszer alapján az 1-fenil-3-foszfolén-oxidot (1a) és fél ekvivalens TADDOL [(–)-2] reszolválóágenst etil-acetátban forralás közben feloldottunk, majd hexán hozzáadására kristályos kiválás jelent meg az oldatban. Szobahőmérsékleten egy órás kristályosítást követően a kristályokat szűrtük. A diasztereomer molekulakomplex [(–)-1a•(–)-2] ee 71%-os tisztasággal és 72%-os termeléssel keletkezett. A diasztereomer komplexet [(–)-1a•(–)-2] kétszer átkristályosítottuk 1:5 arányú etil-acetát– hexán oldószerelegyben és ee 97%-os tisztaságú terméket [(–)-1a•(–)-2] kaptunk 44%-os termeléssel. A másik enantiomer (+)-1-fenil-3-foszfolén-oxid (+)-1a előállítása céljából a kristályosítás és első átkristályosítás anyalúgját egyesítettük és újrareszolváltuk a másik antipód TADDOL-lal [(+)-2]. A keletkező komplex [(+)-1a•(+)-2] átkristályosítását követően ee 99% tisztaságú terméket kaptunk 28%-os termeléssel (5. ábra). A molekulakomplexek sztöchiometriai összetételének meghatározása 1H NMR méréssel, a komplexek megbontása, vagyis az enantiomerek (–)-1a, (+)-1a visszanyerése oszlopkromatográfiás elválasztással, az enantiomertisztaság meghatározása királis állófázisú HPLC-vel történt.[1]* O +
P O
Ph
O
Ph Ph
OH HO 0,5 ekv. (-)-2
1a
Ph Ph
EtOAc/hexán .
[(-)-1a (-)-2] ee 71%, t=72% EtOAc/hexán
Anyalúg (+)-1a ee 36%, t=70%
[(-)-1a.(-)-2] ee 88%, t=54% EtOAc/hexán
[(-)-1a.(-)-2] ee 97%, t=44% oszlop krom.
O Ph Ph
Ph Ph
OH HO 0,68 ekv. (+)-2 EtOAc/hexán
Anyalúg
[(+)-1a.(+)-2] EtOAc/hexán
Anyalúg P O Ph (-)-1a, ee 97%, t=43%
O
Anyalúg
[(+)-1a.(+)-2] ee 99%, t=28%
oszlop krom. P O Ph (+)-1a, ee 99%, t=25%
5. ábra Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1a) reszolválása TADDOL-lal [(–)-2]
*
A PhD értekezés alapjául szolgáló közleményeket szögletes zárójelben lévő számmal jelöltem.
35
3-Metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása
3.1.3
Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-oxidhoz (1a) hasonlóan további 3-metil-3-foszfolénoxidok (1b-h) reszolválását valósítottuk meg TADDOL [(–)-2] és spiro-TADDOL [(–)-3] reszolválóágensekkel.[2-4] A racém aril-, alkil-, alkoxi-3-metil-3-foszfolén-oxidok (1b,c,e-h) előállítása az irodalmi részben ismertetett módon történt. Az 1-naftil-3-metil-3-foszfolén-oxid (1d) új vegyület, előállítását és jellemzését lásd a 4. fejezetben.
O
P 1
Y
Y=Ph 2-MePh 4-MePh 1-naftil Et Pr EtO 2-PrO
(1a) (1b) (1c) (1d) (1e) (1f) (1g) (1h)
Az 1. táblázatban a TADDOL-lal [(–)-2] végzett reszolválások eredményeit ismertetem.
1
H NMR Alapján megállapítható, hogy 1:1 arányú molekulakomplexek
keletkeztek. Az aril-szubsztituált-származékok reszolválásakor (1b-d) csak ee 57-70%-os tisztaságot sikerült elérni kétszeres átkristályosítást követően. A propil- és 2-propoxiszármazékoknál (1f,h) kiváló enantiomertisztaságot értünk el, bár a második esetben csak igen gyenge termeléssel. O + 0,5 Ph P O Y Ph 1
O
OH HO (-)-2
Ph Ph
EtOAc/hexán
O Ph Ph
O
OH HO [1.(-)-2]
Ph Ph
+
P O
Y
P O
Y 1
1. táblázat A 3-metil-3-foszfolén-oxidok (1) reszolválása TADDOL-lal [(–)-2] eeb Termelésc Sd Ope Absz. []D25 Y Oldószera f (%) (%) (-) (ºC) konfig. (c 1,CHCl3) Ph [2:10] 97 (71) 44 (72) 0,43 139,6 S -34,4 1a 2-MePh [2:10] 57 (31) 49 (80) 0,28 S 1b 4-MePh [1:10] 69 (29) 42 (75) 0,29 S 1c 1-naftil [2:10] 70 (25) 42 (87) 0,29 S 1d Et [1:10] 24 (10) 36 (71) 0,09 R 1e Pr [2:10] 95 (68) 35 (53) 0,33 136,3 R +13,4 1f EtO [2:10] 44 (20) 25 (60) 0,11 S 1g 2-PrO [2:10] >99 (89) 5 (26) 0,05 130,0 R -15,4 1h a Kristályosításhoz és átkristályosításhoz használt oldószerelegy etil-acetát–hexán volt [mloldószer/gracemát]. b Az enantiomertisztaság meghatározása királis állófázisú HPLC illetve GC alkalmazásával történt kétszeres átkristályosítást és (kristályosítást) követően. c A termelést a racém vegyület mennyiségének felére vonatkoztatva adtam meg kétszeres átkristályosítást és (kristályosítást) követően. d Reszolválhatóság, más néven Fogassy-paraméter: S=t*ee.237 e A molekulakomplex olvadáspontja. f Az abszolút konfigurációt egykristály röntgendiffrakciós vizsgálattal és CD spektroszkópiával határoztuk meg.
Az 1-fenil-3-foszfolén-oxid (1a) reszolválásakor meghatároztuk a reszolválóágens [(–)-3] optimális mennyiségét. A kísérlet sorozatban 0,5-1,1 ekvivalens mennyiségben 36
alkalmaztuk a spiro-TADDOL-t [(–)-3]. Mind enantiomertisztaság, mind reszolválhatóság tekintetében 0,5 ekvivalens spiro-TADDOL-lal értük el a legjobb eredményeket (2. táblázat, 6. ábra), így a további kísérletekben 0,5 ekvivalens reszolválóágenst alkalmaztunk, ha a keletkező komplexben az összetevők aránya 1:1 volt. 2. táblázat, 6. ábra Az 1-fenil-3-foszfolén-oxid (1a) reszolválása 0,5-1,1 ekvivalens spiro-TADDOL-lal [(–)-3] (–)-3 ekv. 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1
Termelés (%) 87 81 69 91 87 80 65
ee (%) 53 49 24 17 29 27 22
S (-) 0,46 0,39 0,16 0,15 0,24 0,21 0,14
60
0,6
40
0,4
ee %
S
20
0,2
0
0 0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
spiro-TADDOL aránya
1
1,1
ee (%)
S
A 3. táblázatban a spiro-TADDOL-lal [(–)-3] végzett reszolválások eredményeit mutatom be. A legtöbb esetben 1:1 arányú komplex keletkezett és 0,5 ekvivalens spiroTADDOL-t [(–)-3] alkalmaztunk a reszolválások során. Kivétel volt az 1:2 arányú 1-propil-3foszfolén-oxid
(1f)
spiro-TADDOL-lal
[(–)-3]
képzett
molekulakomplex,
ezért
reszolválásakor 1 ekvivalens spiro-TADDOL-t [(–)-3] alkalmaztunk. A kristályosítási idő nem befolyásolta nagymértékben a reszolválhatóságot, 1-2 óra kristályosítást követően nem változott az enantiomertisztaság és a termelés számottevő mértékben. Látható, hogy öt származék, az 1-fenil-, 1-(2-metilfenil)-, 1-(4-metilfenil)-, 1-naftil-, 1-(2-propoxi)-3foszfolén-oxid (1a-d,h) esetében kétszeres átkristályosítást követően enantiomertiszta foszfolén-oxidot (ee >99%) tartalmazott a molekulakomplex. A spiro-TADDOL-lal [(–)-3] végzett
reszolválások,
az
1-propil-3-foszfolén-oxid
(1f)
kivételével
jobb
enantiomertisztaságot és hat esetben jobb reszolválhatóságot eredményeztek, mint TADDOLlal [(–)-2]. Az enantiomertisztaság meghatározása 1a-d vegyületeknél királis állófázisú HPLC-vel, 1e-h esetében királis állófázisú GC-vel történt. Az 1-propil-3-foszfolén-oxid (1f) reszolválásakor TADDOL [(–)-2] alkalmazásával az [(R)-1f] enantiomer épül be a kristályszerkezetbe, míg spiro-TADDOL [(–)-3] esetében az [(S)-1f]. Hasonló megfigyelést tettünk az etoxi-szubsztituált-származéknál (1g) is. Ez a jelenség kihasználható mindkét enantiomer elválasztására természetes borkősavból képzett TADDOL-származékok [(–)-2 és (–)-3] felhasználásával. Az enantiomertiszta foszfolén-oxidot (1) tartalmazó molekulakomplexeken DSC méréseket végeztünk. A DSC vizsgálat is bizonyítja a szupramolekuláris szerkezetek [1•(–)-2] 37
és [1•(–)-3] létezését, mivel olvadáspontjuk legalább 40 ºC-kal alacsonyabb, mint a TADDOL-származékok [(–)-2 és (–)-3] olvadáspontja. A 4-metilfenil-csoportot tartalmazó komplex [(–)1c•(–)-3] olvadáspontja jelentősen alacsonyabb, mint a többi diasztereomeré, ami a szupramolekuláris szerkezet [(–)1c•(–)-3] kisebb stabilitására utalhat.
O + 0,5 Ph P O Y Ph 1
O
OH HO (-)-3
Ph Ph
EtOAc/hexán
O Ph Ph
O
OH HO [1.(-)-3]
Ph Ph
+
P O
Y
P O
Y 1
3. táblázat A 3-metil-3-foszfolén-oxidok (1) reszolválása spiro-TADDOL-lal [(–)-3] ee Termelés S Op Absz. []D25 Y Oldószerb (%) (%) (-) (ºC) konfig. (c 1,CHCl3) Ph [2:10] >99 (53) 29 (87) 0,29 153,0 S – 37,0 1a 2-MePh [3:10] >99 (48) 41 (89) 0,41 167,4 S – 28,6 1b 4-MePh [1:10] >99 (11) 30 (78) 0,30 109,6 S – 39,1 1c 1-naftil [2:10] >99 (27) 55 (85) 0,55 146,0 S – 40,9 1d Et [2:5] 58 (23) 45 (78) 0,26 148,3 R + 8,7 1e Pra [2:10] 89 (29) 30 (72) 0,27 S 1f EtO [2:10] 95 (58) 50 (91) 0,48 141,5 R – 10,6 1g 2-PrO [2:10] >99 (96) 37 (51) 0,37 153,0 R – 15,6 1h a A molekulakomplexben 1f és (–)-3 aránya 1:2. b Kristályosításhoz és átkristályosításhoz használt oldószerelegy etil-acetát–hexán volt [mloldószer/gracemát].
3.1.4
A molekulakomplexek röntgendiffrakciós vizsgálata*
Az abszolút konfiguráció meghatározása céljából röntgendiffrakciós vizsgálatokat végeztünk a molekulakomplexekből képzett egykristályokon. Az egykristályokat acetonpentán oldószerelegyből állítottuk elő. A
(–)-1-fenil-3-metil-3-foszfolén-oxid–(–)-TADDOL–aceton
[(–)-1a•(–)-2•aceton]
molekulakomplexben a (–)-1-fenil-3-metil-3-foszfolén-oxid [(–)-1a] abszolút konfigurációja S.[1] A kristályszerkezetbe monoszolvátként beépült az aceton is, terner komplexet kialakítva. Az aceton kitölti a végtelen láncok közötti csatornákat és biztosítja a molekulák szoros illeszkedését. A szobahőmérsékleten készült felvételek arra utalnak, hogy nincs egyensúlyi állapot, a mérés alatt a kristályszerkezet bomlott az aceton távozása miatt. Alacsony hőmérsékleten (T=113 K) jobb minőségű felvétel nyerhető egyrészt a lassúbb bomlás, másrészt a molekuláris mozgások lassulása miatt. A TADDOL-származékokra jellemző az intramolekuláris H-híd kölcsönhatás a két hidroxilcsoport között, mely rögzíti a TADDOL vázat, valamint intermolekuláris H-híd kölcsönhatás alakul ki a P=O O-atomja és az egyik hidroxilcsoport között, mely az elsődleges *
A méréseket és kiértékelést Dr. Czugler Mátyás végezte az MTA Kémiai Kutatóközpontban.
38
„host-guest” stabilizáló kapcsolat a szupramolekuláris szerkezetben [(–)-1a•(–)-2•aceton] (7. ábra).
7. ábra Az (–)-1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid–(–)-TADDOL–aceton [(–)-1a•(–)-2•aceton] molekulakomplex egykristály röntgen szerkezete (a H-híd kölcsönhatásokat szaggatott vonallal jelöltem)
További gyenge másodrendű kölcsönhatások is stabilizálják a molekulakomplexet [(–)-1a•(–)-2•aceton]. Egy TADDOL molekula [(–)-2] három különböző kölcsönhatást alakít ki három foszfolén-oxid molekulával (1a). Az előbb említett két H-híd kölcsönhatás mellett megfigyelhető még a hidroxilcsoport és a foszfolén-oxid (1a) fenilcsoportjának para-helyzetű H-atomja közt kialakuló CH…O kölcsönhatás, valamint ugyanezen hidroxilcsoport CH…O kölcsönhatást alakít ki a heterogyűrűben lévő metincsoport H-atomjával (8. ábra).
8. ábra A [(–)-1a•(–)-2•aceton] egykristály röntgen felvétele alapján feltételezett molekulakomplexet stabilizáló kölcsönhatások (a H-híd és CH…O kölcsönhatásokat szaggatott vonallal jelöltem és a hídfőatomok távolságát tüntettem fel (Å))
A 4-metilfenil-csoportot tartalmazó származékból (1c) képzett komplexnek, a kísérletek során tapasztalt kisebb stabilitása magyarázható a para-helyzetű H-atom hiányával, míg ennek jelenléte a többi aril-szubsztituált foszfolén-oxidnál (1a,b,d) stabilizálhatja a szupramolekuláris szerkezeteket, ugyanakkor a para-helyzetű metilcsoport destabilizál. 39
Egykristályokat TADDOL
állítottunk és
[(+)-1e•(–)-3]
elő a
a
(+)-1-etil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid–(–)-spiro-
(+)-1-propil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid–(–)-TADDOL
[(+)-1f•(–)-2] molekulakomplexekből is aceton-pentán oldószerelegyben.[2] A (+)-1-etil- és (+)-1-propil-3-foszfolén-1-oxid ((+)-1e és (+)-1f) abszolút konfigurációja R. A diasztereomer komplexek összetétele 1:1 arányú és a [(–)-1a•(–)-2•aceton] komplexszel ellentétben nem épül be az aceton a kristályszerkezetekbe. Az elsődleges stabilizáló kölcsönhatás a két szerkezetnél is az intramolekuláris H-híd a TADDOL-származék [(–)-2 vagy (–)-3] két hidroxilcsoportja között, valamint az intermolekuláris H-híd a vendégmolekula P=O O-atomja és az egyik hidroxilcsoport között (9. ábra), de további gyengébb C-H…O és C-H…π kölcsönhatások is jelentős szerepet kapnak. Annak ellenére, hogy [(+)-1e•(–)-3] és [(+)-1f•(–)-2] ugyanabban a tércsoportban kristályosodtak, jelentős eltérés látszik a b és c tengelyek irányában (10. ábra).
b
a
9. ábra a) [(+)-1e•(–)-3] és b) [(+)-1f•(–)-2] molekulakomplexek egykristály röntgen szerkezete (a H-híd kölcsönhatásokat szaggatott vonallal jelöltem)
a
b
10. ábra a) [(+)-1e•(–)-3] és b) [(+)-1f•(–)-2] egykristály röntgendiffrakciós mérések alapján feltételezett molekulakomplexeket stabilizáló kölcsönhatások (csomagolási ábra, a H-híd és CH…O kölcsönhatásokat szaggatott vonallal jelöltem és a hídfőatomok távolságát tüntettem fel (Å))
40
A TADDOL gazdamolekulák [(–)-2 vagy (–)-3] hasonló konformációját az [(+)-1e•(–)-3] és [(+)-1f•(–)-2] molekulakomplexekben érzékeltethetjük néhány kiválasztott torziós szög összehasonlításával (4. táblázat). Az O2 és O5 atomok közt kialakuló belső O–H...O H-híd merev szerkezetet biztosít a gazdamolekulának, valamint a terjedelmüknek köszönhetően a torziós szögek csak kis mértékben térnek el, ezáltal hasonló konformáció alakul ki. 4. táblázat A kiválasztott torziós szögek adatai a molekulakomplexekben (O2-C8-C9-C10) [(+)-1e•(–)-3] 61,8(4)º [(+)-1f•(–)-2] 56,0(2)º [(–)-1a•(–)-2•aceton] 62,8(1)º
(C8-C9-C10-C11) –102,7(4)º –92,9(2)º 90,6(1)º
A kristályszerkezeteket páronként egymásra vetítve a C8-C9-C10 atomok illesztésével is szemléltethetjük a hasonlóságot a gazdamolekulák [(–)-2 és (–)-3] konformációjában és a foszfolén-oxid
vendégmolekulák
(1a,e,f)
egymáshoz
képesti
elhelyezkedését
a
kristályszerkezetben (11. ábra).
b
a
c
11. ábra A kristályszerkezetek egymásra vetítése a C8-C9-C10 atomok illesztésével: a) [(–)-1a•(–)-2•aceton] és [(+)-1e•(–)-3]; b) [(–)-1a•(–)-2•aceton] és [(+)-1f•(–)-2]; c) [(+)-1e•(–)-3] és [(+)-1f•(–)-2]
A
belső
asszociáció
mértékét
jellemezhetjük
az
elsődleges
O–H...O
H-híd
kölcsönhatásban az atomtávolságokkal és kötésszögekkel a három kristályszerkezetet [(–)-1a•(–)-2•aceton], [(+)-1e•(–)-3] és [(+)-1f•(–)-2] összehasonlítva (lásd Kísérletek részletes leírása). Az O5–H5O...O2 H-híd rögzíti a TADDOL vázat, míg az O2–H2O...O1=P H-híd jelenti az elsődleges gazda-vendég kapcsolatot a molekulakomplexekben.
41
3.1.5
Az abszolút konfiguráció meghatározása UV és CD-spektroszkópiai és
számításos kémiai eljárással* A vizsgált 3-metil-3-foszfolén-oxidok (1) optikai tulajdonságaik alapján alkalmasak arra, hogy CD-spektroszkópiai eljárással határozzák meg abszolút konfigurációjukat, mivel tartalmaznak kromofór csoportokat. A CD-spektroszkópia alapja a cirkulárisan polarizált fény és az optikailag aktív közeg kölcsönhatása, ami elsősorban abszorpció formájában mérhető. A királis minta a jobbra és balra cirkulárisan polarizált fényt eltérő mértékben abszorbeálja, így más a két enantiomer abszorpciós koefficiense. A spektropolariméter a kétféle cirkulárisan polarizált fény abszorpciójának különbségét (A=Abal-Ajobb) detektálja a hullámhossz függvényében, ami egyenesen arányos az abszorpciós koefficiensek különbségével (). A sávok intenzitása az átmenetek valószínűségét mutatja, az abszorpciós sáv helye a kromofór gerjeszthetőségével, konjugációkkal van összefüggésben, a sávok alakja az elektronátmenetek rezgési alszintjeitől függ. Empirikus szabályok hiányában a foszfolén-oxidok (1) CDspektrumában megfigyelhető csúcsok (Cotton-effektusok) asszignációját számításos kémiai úton végezték, azaz konformációanalízis után meghatározták a molekulák legstabilabb konformereinek
geometriáját
–
S
abszolút
konfigurációt
feltételezve
–
és
az
elektronátmeneteket, és azok alapján szimulálták a spektrumot. A mért és számított elektronátmenetek beazonosításával, illetve a spektrumban a hozzájuk tartozó sávok előjele alapján eldönthető, hogy a feltételezett abszolút konfiguráció helyesnek bizonyult-e.[2,5]238 A kvantumkémiai számítások alapján meghatározható a különböző állapotokhoz tartozó gerjesztési energiák, oszcillátor- és rotátorerősségek. A mért UV- és CD spektrumok sávjait Gauss-görbékkel közelítve a spektrumok számítással szimulálhatók, oly módon, hogy az egyes oszcillátorerősségekre és rotátorerősségekre görbéket illesztenek és összegükből egy eredő burkológörbét készítenek. Az 1-etoxi-3-foszfolén-oxid (1g) konformációanalízise alapján 6 konformernek közel esett az energiája a legstabilabb állapothoz, az így kapott primitív geometriákat DFT módszerrel optimálták, majd CD-spektrumot számoltak rájuk. A szimulált spektrum 200 nm és 190 nm-nél kapott Cotton-effektusok előjele minden konformer spektrumában azonos és nagyfokú egyezést mutat a (–)-1g mért spektrumával, ez alapján (–)-1g abszolút konfigurációja S. A mért spektrumban a 200 nm alatti intenzív negatív Cotton-effektus felel
*
A méréseket és számításokat Dr. Kubinyi Miklós, Dr. Kállay Mihály és Mayer A. Zsuzsa végezte a BME Fizikai Kémia és Anyagtudományi Tanszéken.
42
meg a πc=c→π*c=c átmenetnek, a pozitív Cotton-effektus pedig a noxigén→π* átmenetnek (12. ábra). Az 1-propil-3-foszfolén-oxid (1f) szerkezete nagyon hasonló az 1g vegyületéhez, amit a közel azonos abszorpciós és CD-spektrumok is alátámasztanak. A (+)-1f mért CD-spektruma ellentétes abszolút konfigurációjú vegyülethez tartozik, mint a korábban meghatározott [(–)-(S)-1g], így (+)-1f abszolút konfigurációja R (12. ábra). A (–)-1-fenil-3-foszfolén-oxid [(–)-1a] abszorpciós spektrumában 255-270 nm látszik a benzolgyűrű legkisebb energiájú HOMO-LUMO átmenete, ennek az átmenetnek a CDspektrumban egy kis negatív Cotton-effektus felel meg. A 242 nm-en megjelenő pozitív Cotton-effektus az noxigén→π*benzol elektronátmenetnek felel meg. A mért és számított spektrumok két jól beazonosítható és nagy egyezést mutató csúcsa alapján a (–)-1a abszolút konfigurációja S. A legnagyobb intenzitású csúcsra (=191 nm) a számítások nem egyértelműek, mivel diffúz pályára történik a gerjesztés (πbenzol→RO) (12. ábra). A (–)-1-(2-metilfenil)- és (–)-1-(4-metilfenil)-3-foszfolén-oxid [(–)-1b és (–)-1c] spektroszkópiai tulajdonságai nagy hasonlóságot mutatnak (–)-1a tulajdonságaival, mivel a para- és orto-helyzetű szubsztitúció csak kis mértékben változtatja meg az abszorpciós tulajdonságaikat, így az abszolút konfigurációjuk S (12. ábra). A (–)-1-naftil-3-foszfolén-oxid [(–)-1d] esetében a szubsztituenst a foszforral összekötő egyszeres kötés mentén a rotáció különböző optikai tulajdonságú konformereket eredményez, annak ellenére, hogy a konformerek abszolút konfigurációja megegyezik. A CD-spektrum felvétele csak 240 nm feletti tartományban sikerült, feltételezhetően a nagyobb energiájú tartományban a naftil-szubsztituens szabad rotációja miatt nincsen értékelhető spektrum. A 279 nm-en mért gyenge Cotton-effektusnak az abszorpciós spektrumban megfelelő sáv helye és finomszerkezete alapján a naftalin π→π* átmenetként azonosítható. A számítások szerint ennek az átmenetnek a rotátorerőssége szintén negatív érték mindkét stabil konformerre, ez alapján (–)-1d abszolút konfigurációja S.
43
-1 -1
x50
60
3
20
80
40
-2
*10 [dm *mol *cm ]
40
-3
3
-1
-1
*10 [dm *mol *cm ]
60
20 0
-1
[dm *mol *cm ]
0
b.,
4
-1
0
-1
-1
[dm *mol *cm ]
a.,
0
3
3
-10
-4
-20
200 200
225
250
275
300
225
250
275
300
wavelength [nm]
wavelength [nm]
─ (–)-(S)-1a, ─ (–)-(S)-1b, ─ (–)-(S)-1c
─ (+)-(R)-1f, ─ (–)-(R)-1g, ─ (–)-(R)-1h
12. ábra A 3-metil-3-foszfolén-oxidok (1) UV abszorpciós (fent) és CD (lent) spektruma
3.1.6
Az aceton szerepe a reszolválás során
A reszolválásokat etil-acetát–hexán oldószerelegyben végeztük, de a reszolválást követően az egykristályok előállítása aceton-hexán oldószerelegyben sikerült. A különböző származékokból képzett molekulakomplexekről készült röntgenfelvételek érdekes eredményt adtak az aceton szerepét illetően. A fenil-foszfolén-oxid (1a) reszolválásakor az aceton beépült a kristályszerkezetbe, terner komplexet kialakítva. Az 1-(2-metilfenil)-foszfolén-oxid (1b) esetében az aceton kiszorította a foszfolén-oxidot (1b) a kristályszerkezetből, és egy [aceton•(–)-2] vagy [aceton•(–)-3] stabilabb molekulakomplex keletkezett. Hasonló jelenséget figyeltünk meg az 1-(4-metilfenil)- és naftil-szubsztituált-származékoknál (1c,d) is. Az etil- és propil-foszfolénoxidokból (1e,f) képzett diasztereomereknél az aceton nem épült be a kristályszerkezetbe. Mivel azt tapasztaltuk, hogy az acetonnak igen nagy szerepe van az egykristály szerkezetek kialakulásában, feltételeztük, hogy a reszolválás hatékonyságát is befolyásolni tudja. Feltételezésünk szerint verseny helyzet alakul ki a TADDOL-vegyületekkel [(–)-2 vagy (–)-3] kialakítható H-híd kölcsönhatásért, mivel a foszfolén-oxidok mellett az aceton is alkalmas H-akceptor a H-híd kialakítására. A foszfolén-oxid kiszorítást úgy értelmezhetjük, hogy a TADDOL-vegyület [(–)-2 vagy (–)-3] oldószerrel alkotott molekulakomplexének oldhatósága adott körülményeken kisebb, mint a [(–)-2 vagy (–)-3] foszfolén-oxiddal (1) alkotott komplexé. Az első reszolválási kísérletsorozatot olyan származékokkal végeztük, ahol az aceton kiszorította a foszfolén-oxidot a kristályszerkezetből, mint az 1-(2-metilfenil)- és 4-metilfenilfoszfolén-oxidoknál (1b,c). Kezdetben olyan oldószer mennyiséget vállasztottunk, mint az
44
alap reszolválási eljárásban, a további kísérletekben, pedig növeltük a mennyiséget az egykristályok előállítása során alkalmazott mennyiségre. Négyszeres és tízszeres mennyiségű acetonban keletkezett a [(–)-1b•(–)-3] diasztereomer komplex, míg hússzoros mennyiségű aceton alkalmazásakor az [aceton•(–)-3] komplex keletkezett. Tízszeres mennyiségű acetonban, ee 95% tisztaságú diasztereomert kaptunk. Hasonló jelenséget tapasztaltunk 1-(4-metilfenil)-foszfolén-oxidnál (1c) is, de itt már tízszeres mennyiségű aceton is kiszorította a foszfolén-oxidot (1c) a kristályszerkezetből (5. táblázat).[6] 5. táblázat Foszfolén-oxidok (1b,c) reszolválása spiro-TADDOL-lal [(–)-3] acetonban Y Oldószera ee Termelés (%) (%) 2-MePh aceton-hexán [4:10] 10 105 1b 2-MePh aceton [10] 95 40 1b 2-MePh aceton [20] [aceton•(–)-3] 1b 4-MePh aceton-hexán [4:10] 27 92 1c 4-MePh aceton [10] [aceton•(–)-3] 1c a Kristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/gracemát].
A
többi
származékkal
(1a,d-h)
is
elvégeztük
a
S (-) 0,11 0,38 0,25
reszolválást
aceton-hexán
oldószerelegyben (6. táblázat). Több esetben nem is kellett hexánt adni az elegyhez, mert aceton
hatására
szinte
pillanatszerűen
keletkeztek
a
kristályos
komplexek.
Az
enantiomertisztaság és reszolválhatóság értékek már kristályosítást követően is hasonló eredményeket
adtak,
mint
etil-acetát–hexán
oldószerelegyet
alkalmazva
kétszeri
átkristályosítást követően. A kristályosítás után kapott reszolválhatóság értékek öt esetben (1a,c,e,f,h) jobb eredményt adtak aceton alkalmazásakor, a fenil-, propil-, (2-propoxi)foszfolén-oxidoknál (1a,f,h) a végső reszolválhatósági értéket jelentősen növelni tudtuk (13. ábra). Az etil-, propil- és etoxi-foszfolén-oxidok (1e-g) esetében megváltozott a foszfolénoxid (1), spiro-TADDOL [(–)-3] aránya 1:1-ről 1:2-re, és az aceton is beépült a kristályszerkezetbe. A második kísérletsorozatban változtattuk a reszolválóágens mennyiségét 1 ekvivalensre, de csak az 1-propil-3-foszfolén-oxid (1f) reszolválásakor javult a reszolválhatóság, az 1-etil-3-foszfolén-oxid (1e) esetében racém foszfolén-oxid épült be a kristályszerkezetbe, míg 1-etoxi-3-foszfolén-oxiddal (1g) nem keletkezett diasztereomer komplex. Néhány kísérlet során azt tapasztaltuk, hogy az átkristályosítást követően megváltozott a komplexben az összetevők aránya [1b•((–)-3)2] vagy szétesett a diasztereomer komplex [1d•(–)-3].
45
6. táblázat Foszfolén-oxidok (1) reszolválása spiro-TADDOL-lal [(–)-3] acetonban Oldószer Y (–)-3 (1):[(–)-3]:aceton ee Termelés S a (ekv.) arány (%) (%) (-) Ph 0,5 1:1:0 aceton [10]b (97) (83) 0,81 1a 2-MePh 0,5 1:1:0 aceton-hexán [4:10]b (10) (105) 0,11 1b 2-MePh 0,5 1:2:0 aceton [10]b 99 (88) 21 (28) 0,21 1b aceton-hexán [5:5]c 2-MePh 0,5 – aceton [20]b 1b 2-MePh 0,5 1:1:0 aceton [10]b (95) (40) 0,38 1b 4-MePh 0,5 1:1:0 aceton-hexán [4:10]b,c 97 (27) 18 (92) 0,18 1c 4-MePh 0,5 – aceton [10]b 1c 1-naftil 0,5 1:1:0 aceton [10]b (71) (32) 0,23 1d szétesett aceton-hexán [5:5]c 1-naftil 0,5 1:1:0 aceton-hexán [10:5]b (99) (16) 0,16 1d b,c Pr 1 1:2:1 aceton [15] 91 (38) 66 (86) 0,60 1f Pr 0,5 1:2:2 aceton-hex [5:10]b (85) (39) 0,33 1f Pr 1 1:2:1 aceton-hexán [10:10]b,c 70 (24) 62 (77) 0,43 1f Et 0,5 1:2:1 aceton [10]b (55) (41) 0,23 1e Et 1 1:2:2 aceton-hexán [10:10]b racém (85) 1e EtO 0,5 1:2:1 aceton [11]b (58) (38) 0,22 1g EtO 1 – aceton-hexán [8:10]b 1g 2-PrO 0,5 1:1:0 aceton-hexán [4:10]b (>99) (56) 0,56 1h a A molekulakomplexben a sztöchiometriai arányok meghatározása 1H NMR alkalmazásával történt. b Kristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/gracemát]. c Átkristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/gracemát].
Kristályosítást követően a reszolválhatóság értékek összehasonlítása
1 0,8 0,6 0,4 S 0,2 0
Absz. konfig. S S S
S S S S S S S S R R
A végső reszolválhatóság értékek összehasonlítása 1
0,8 0,6 0,4 S 0,2 0 1a
1b
1c
1a 1d
EtOAc-hexán
1e
1f
1g aceton-hexán
1h
1b
1c
1d
EtOAc-hexán
1e
1f 1g aceton-hexán
1h
13. ábra A reszolválhatóság értékek összehasonlítása foszfolén-oxidok (1) reszolválása során spiro-TADDOLlal [(–)-3] különböző oldószerelegyekben
Az irodalmi összefoglalóban a TADDOL-származékok ismertetésekor kitértem a reszolválás során alkalmazható oldószerekre is. A legtöbbször olyan oldószerben végezték a reszolválást, mely nem alakít ki H-híd kölcsönhatást a TADDOL-származékokkal, mint a hexán vagy a toluol. A fenti kísérletsorozatból azonban jól látható, hogy potenciális Hakceptor oldószer is alkalmazható a reszolválások során, csupán az oldószer mennyiségét kell optimálni. Jelen esetben az aceton molekulák jelenlétének tudható be, hogy megváltoztatja a királis környezetet és ezáltal a királis megkülönböztetés mértékét.
46
3.1.7
Hozzátétek szerepe a reszolválás során
Tekintve, hogy az etil-acetát acetonra történő cseréje ilyen nagymértékű változást eredményezett a reszolválás hatékonyságában, más oldószerek esetleges hatását is vizsgálni kívántuk. Sakai és munkatársai oldószerek hatását vizsgálták diasztereomer sóképzésen alapuló reszolválások során és azt tapasztalták, hogy a reszolválás hatékonysága nagymértékben függ az oldószertől vagy oldószerelegytől és összefüggést találtak a reszolválhatóság és az oldószer dielektromos állandója között (ε). Ezt a jelenséget dielektromosan kontrolált reszolválási eljárásnak nevezték el.239-241 Poláris oldószereket alkalmazva 1a spiro-TADDOL-lal [(–)-3] történő reszolválásakor, a legtöbb esetben nem tudtunk kristályos diasztereomereket előállítani, ezért etil-acetát–hexán oldószerelegyhez adtuk a racém vegyületre (1a) számított két ekvivalens mennyiségben az alábbi oldószereket (hozzátétként vagy additívként). aceton
MEK
MIBK
DMF
AcOH OH
O
O
O
H
N O
O
DMSO
S O
MeCN
víz
EtOH OH
H
O
H
N
7. táblázat, 14. ábra 1-Fenil-3-foszfolén-oxid (1a) reszolválása spiro-TADDOL-lal [(–)-3] hozzátét jelenlétében Additív εa ee Termelés (2 ekv.) (-) (%) (%) EtOAc 6,02 53 87 AcOH 6,15 75 62 MIBK 13,11 73 75 MEK 18,51 74 70 aceton 20,70 86 70 EtOH 24,55 78 73 DMF 36,71 71 89 MeCN 37,50 63 78 DMSO 46,68 25 129 víz 78,54 12 93 a Az additív dielektromos állandója.
S (-) 0,46 0,47 0,55 0,52 0,60 0,57 0,63 0,49 0,32 0,11
A legjobb enantiomertisztaságot aceton hozzáadásával értük el ee 86%, továbbá ee 71-78% között volt a dimetil-formamid, a metil-i-butil-keton, a metil-etil-keton, az ecetsav és az etanol alkalmazásakor. Két kísérlet kivételével az alap reszolválási eljárás során elért ee 53%-hoz képest javulást értünk el, azonban a dimetil-szulfoxid és víz lerontották az enantiomertisztaság értéket ee 25% és 12%-ra (7. táblázat). Kísérleteink során összefüggést találtunk a reszolválhatóság és a hozzátét dielektromos állandója között. Az 1a foszfolén-oxid
47
reszolválásakor jó enantiomertisztaságot és reszolválhatóságot kaptunk, ha a hozzátét dielektromos állandója (ε) 5 és 40 közé esett (14. ábra).[6] A dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot és acetonitrilt additívként tartalmazó molekulakomplexekből sikerült egykristályokat előállítani a reszolválások során alkalmazott oldószerelegyben. Két esetben az additív kiszorította a foszfolén-oxidot (1a) a kristályszerkezetből így [DMSO•(–)-3] (15. ábra) és [DMF•(–)-3] molekulakomplexeket kaptunk, míg acetonitril esetében, feltételezhetően nem csak az acetonitril, de az etil-acetát is beépült a diasztereomer mellett a kristályszerkezetbe. Röntgendiffrakcióval nem lehetett pontosan
meghatározni
az
oldószereket,
ezért
általánosan
additívként
jelölöm
a
[(–)-1a•(–)-3•additív] komplexben (16. ábra).
15. ábra A [DMSO•(–)-3] molekulakomplex egykristály röntgenszerkezete (a H-híd kölcsönhatásokat szaggatott vonallal jelöltem és a hídfőatomok távolságát tüntettem fel (Å))
16. ábra A [(–)-1a•(–)-3•additív] molekulakomplex egykristály röntgenszerkezete (a H-híd kölcsönhatásokat szaggatott vonallal jelöltem és a hídfőatomok távolságát tüntettem fel (Å)); az additív feltételezhetően acetonitril és etil-acetát elegye
48
A spiro-TADDOL-t [(–)-3] tartalmazó kristályszerkezeteket páronként egymásra vetítve a C8-C9-C10 atomok illesztésével szemléltethetjük a nagymértékű egyezést a gazdamolekula [(–)-3] konformációjában és az aceton, dimetil-formamid (17. ábra a), valamint 1-etilfoszfolén-oxid (1e) és dimetil-formamid vendégmolekulák (17. ábra b) egymáshoz képesti elhelyezkedését a kristályszerkezetben. A vendégmolekulák H-híd kölcsönhatásban résztvevő O-atomja mindhárom esetben hasonló pozícióban található.
a
b
17. ábra A kristályszerkezetek egymásra vetítése a C8-C9-C10 atomok illesztésével: a) [aceton•(–)-3] és [DMF•(–)-3]; b) [(–)-1e•[(–)-3] és [DMF•(–)-3] (a H-híd kölcsönhatásokat szaggatott vonallal jelöltem)
3.1.8
Holland reszolválás – reszolválás a racém vegyülettel rokonszerkezetű
vegyületek jelenlétében Holland kutatók azt találták, hogy a reszolválás során több reszolválóágens együttes alkalmazásával
növelhető
a reszolválás
hatékonysága, később
számos
kísérletben
bizonyították, hogy főként rokon szerkezetű reszolválóágensek erősíthetik egymás hatását. A Tanszéken a reszolválással foglalkozó kutatócsoport számos esetben tapasztalta, hogy a racém vegyülettel, vagy a reszolválóágenssel rokonszerkezetű királis de akár akirális molekula jelenléte is növelheti a reszolválás hatékonyságát. Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-oxidot (1a) az irodalomban ismert módon állítottuk elő. A nyers reakcióelegy tartalmaz 4% 1-fenil-3-metil-2-foszfolén-oxidot (4a) és nem meghatározott egyéb szennyezőket, amit oszlopkromatográfiás tisztítással választunk el a főterméktől. 1. SOCl2 2. PhMgBr
P O
OH
P O Ph 96% 1a
P O
Ph 4% 4a
49
A nyerstermék 1-fenil-3-foszfolén-oxid (1a) spiro-TADDOL-lal [(–)-3] történő reszolválásakor jelentősen jobb enantiomertisztaságot értünk el, mint tiszta kiindulási vegyület esetében, viszont a molekulakomplexbe beépült szennyezéseket a reszolválás után oszlopkromatográfiás tisztítással tudtuk csak eltávolítani. Érdekes módon, amikor a melléktermékként keletkező 2-foszfolén-oxidot (4a) 4% mennyiségben a kémiailag tiszta kiindulási vegyülethez (1a) adtuk, azonos kristályosítási körülmények között, nem értünk el jelentős javulást az előző két kísérlethez képest. Tehát a nyerstermék reszolválásakor feltételezhetően
egyéb
melléktermékek
vagy
szennyezők
segítik
a
reszolválást
(8. táblázat).[2] 8. táblázat Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-oxid (1a) Holland reszolválása spiro-TADDOL-lal [(–)-3] Kiindulási anyag ee (%) Termelés (%) S (-) 53 87 0,46 1a Nyers termék 79 71 0,56 1a + 4a (96:4) 59 75 0,44
Holland reszolválás – reszolválás rokonszerkezetű reszolválóágensekkel
3.1.9
Elvégeztük reszolválóágensek
az
1-fenil-3-foszfolén-oxid
együttes
alkalmazásával,
(1a) a
reszolválását
reszolválóágenseket
(–)-2
és
0,25
ekvivalens
(–)-3
mennyiségben és az alap reszolválási eljárás körülményeit alkalmazva. A keletkező molekulakomplex [(–)-1a•((–)-2)0,4•((–)-3)0,6] összetételű volt
1
H NMR alapján. A
kristályosítást követően ee 77%-os tisztaságot értünk el, míg [(–)-2] és [(–)-3] reszolválóágensekkel külön-külön ee 71% illetve 53% tisztasággal kaptuk a foszfolén-oxidot [(–)-1a].
A
kapott
oldószerelegyben
molekulakomplexből
egykristályt
[(–)-1a•((–)-2)0,4•((–)-3)0,6]
növesztettünk,
ami
csak
a
aceton-pentán
[(–)-1a•(–)-3•aceton]
molekulakomplexet tartalmazta. Összevetve a [(–)-1a•(–)-3•aceton] komplexet a korábbi [(–)-1a•(–)-2•aceton] komplexszel nagyon hasonlónak bizonyultak, csak az aceton helyzetében van kismértékű eltérés. A H-híd kölcsönhatások O2–H2O···O1, O5–H5O···O2 atomtávolságai és a további CH…O stabilizáló kölcsönhatások is nagy egyezést mutatnak a két szerkezetben. A [(–)-1a•(–)-3•aceton] komplex kisebb oldhatóságát okozhatja a spiromolekularész jelenléte, de akár a szerkezetek kisebb eltérései is. A kristályszerkezeteket egymásra vetítve szemléltethetjük a komplexek közti hasonlóságot (18. ábra).
50
18. ábra A [(–)-1a•(–)-2•aceton] és [(–)-1a•(–)-3•aceton] kristályszerkezetek egymásra vetítése az O1-O2-O5C8-C9 atomok illesztésével. A [(–)-1a•(–)-2•aceton] szerkezetet zölddel ábrázoltam.
A következő kísérletsorozatban a TADDOL-t [(–)-2] és spiro-TADDOL-t [(–)-3] különböző arányban alkalmaztuk, de összmennyiségük az 1e vagy 1g racém vegyületre számolva 0,5 ekvivalens volt. A diagramokon a bemért spiro-TADDOL [(–)-3] arányának függvényében ábrázoltam a kristályszerkezetbe beépült spiro-TADDOL [(–)-3] arányát (zöld), enantiomertisztaságot (kék) és reszolválhatóságot (bordó). A reszolválásokat az alap reszolválás során alkalmazott körülményeken végeztük (19. ábra). Az 1-etil-foszfolén-oxid (1e) reszolválásakor mindkét reszolválóágens [(–)-2 és (–)-3] az R enantiomer foszfolén-oxidot [(+)-(R)-1e] preferálta. A zöld görbe lineáris és meredeksége közelítőleg 1, tehát a TADDOL [(–)-2] és spiro-TADDOL [(–)-3] aránya közelítőleg megegyezett a bemérési arányukkal. Ebből arra következtethetünk, hogy a két diasztereomer [(–)-1e•(–)-2], [(–)-1e•(–)-3] oldhatósága, stabilitása hasonló. A kék és bordó görbén
látható,
hogy
a
legjobb
enantiomertisztaságot
és
reszolválhatóságot
az
összreszolválószer mennyiségére számított 60% spiro-TADDOL-lal [(–)-3] értük el (9. táblázat, 19. ábra a). Az 1-etoxi-foszfolén-oxid (1g) esetében a két reszolválóágens [(–)-2 és (–)-3] az 1g foszfolén-oxid különböző enantiomerjét preferálták. A zöld görbéből látszik, hogy függetlenül a bemérés arányától nagyrészt csak a spiro-TADDOL-lal [(–)-3] képzett diasztereomer kristályosodott ki, vagyis a [(–)-1g•(–)-3] diasztereomernek jelentősen kisebb az oldhatósága és nagyobb a stabilitása, mint [(+)-1g•(–)-2] komplexnek. A kék görbéből ugyan az látszik, hogy legjobb az enantiomertisztaság, ha az összreszolválószerre számított 40% spiroTADDOL-t
[(–)-3]
alkalmazunk, ekkor azonban a termelés
lecsökken, ezért a
reszolválhatóság is romlik. A legjobb reszolválhatóság 100% spiro-TADDOL-lal [(–)-3] érhető el (9. táblázat, 19. ábra b). 51
9. táblázat Az 1-etil- és 1-etoxi-3-metil-3-foszfolén-oxid (1e,g) Holland reszolválása Y bemért [(–)-3]a komplexben [(–)-3]b ee Termelés S (%) (%) (%) (%) (-) Et 100 100 23 78 0,18 (R) Et 60 69 36 58 0,21 (R) Et 40 47 32 55 0,18 (R) Et 25 23 12 54 0,07 (R) Et 0 0 10 71 0,07 (R) EtO 100 100 58 91 0,53 (R) EtO 80 97 75 50 0,38 (R) EtO 60 93 77 34 0,26 (R) EtO 40 88 81 15 0,12 (R) EtO 0 0 20 60 0,12 (S) a Bemérés során a spiro-TADDOL [(–)-3] aránya az összreszolválószer mennyiségére vonatkoztatva. b A kristályszerkezetbe beépülő spiro-TADDOL [(–)-3] arányát 1H NMR alkalmazásával határoztuk meg.
100
0,25
80
0,2
60
0,15
ee % n/n%
100
S 40
0,1
20
0,05
1
80
0,8
60
0,6
ee % n/n % 40
0,4
20
0,2
0 0
0
20
40 ee %
0
n/n %
60 n/n%
a
S
80
100
0 0
20
40
60
ee %
n/n % n/n%
-20
80
100 -0,2
S
b
19. ábra a) Az 1-etil-3-metil-3-foszfolén-oxid (1e), b) az 1-etoxi-3-metil-3-foszfolén-oxid (1g) Holland reszolválása
A kísérletsorozat eredményét tekintve a reszolválhatóságot csak kis mértékben vagy egyáltalán nem tudtuk növelni Holland reszolválással, viszont képet kaphattunk egy-egy foszfolén-oxid esetében a két reszolválóágenssel képzett diasztereomerek egymáshoz viszonyított stabilitásáról.
3.1.10
Reszolválási eljárás az 1-propil-3-metil-3-foszfolén-oxid enantiomerjeinek
előállítására Kihasználva, hogy (–)-2 és (–)-3 reszolválóágensek 1f ellentétes enantiomerjeit preferálták, lehetőségünk volt egy eljáráson belül mindkét enantiomert kinyerni természetes borkősavból származtatott reszolválóágensek [(–)-2 és (–)-3] felhasználásával (20. ábra). Az [(R)-1f•(–)-2] előállítása során kristályosítást és négyszeres átkristályosítást követően 1:10 etil-acetát–hexán oldószerelegyben ee 96%-os tisztasággal és 43%-os termeléssel kaptuk a molekulakomplexet. Az anyalúgok egyesítését követően 0,09 ekvivalens (–)-2 (az össz 52
S
TADDOL
mennyisége
így
1
ekvivalens
az
(R)-1f-re
számolva)
hozzáadásával
újrakristályosítottunk és [(R)-1f•(–)-2] molekulakomplexet ee 82%-os tisztasággal és 22%-os termeléssel kaptuk. A másik antipód, (S)-1f előállítása céljából az újrakristályosítás anyalúgjához (ami még tartalmazott TADDOL-t [(–)-2] is) hozzáadtunk 0,47 ekvivalens spiro-TADDOL-t [(–)-3] (1 ekvivalens az (S)-1f-re számolva) és kristályosítást követően 3:10 etil-acetát–hexán oldószerelegyben [(S)-1f•((–)-2)0,4•((–)-3)1,6] molekulakomplexet kaptuk ee 82%-os tisztasággal és 46%-os termeléssel. Az enantiomerek oszlopkromatográfiás eljárással nyerhetők ki a molekulakomplexekből, de az eljárás közben nem kellett oszlopkromatográfiás elválasztást alkalmazni, kihasználva azt a megfigyelést, hogy a foszfolén-oxid (1f) TADDOL [(–)-2] jelenlétében is túlnyomórészt spiro-TADDOL-lal [(–)-3] képez diasztereomer komplexet. O + O
P
Pr
Ph Ph
1f [(R)-1f.(-)-2] ee: 96% t: 43%
O Ph Ph
A
OH HO 0,5 eq. (-)-2
+ Anyalúg(S>R)-1f
[(R)-1f.(-)-2] ee: 27% t: 85%
[(S)-1f.((-)-2)0,4.((-)-3)1,6] + Anyalúg (S>R)-1f ee: 82% ee: 37% t: 46% t: 80%
+ Anyalúg (S>R)-1f
B
O A
O Ph Ph
OH HO 0,47 eq. (-)-3
C O O Anyalúg(S>R)-1f Ph Ph + ee: 18% Ph Ph t: 148% OH HO 0,09 eq. (-)-2
Ph Ph
A
[(R)-1f.(-)-2] ee: 82% t: 22%
+ Anyalúg(S>R)-1f ee: 50% t: 126%
A: kristályosítás, B: négyszeres átkristályosítás, C: anyalúgok egyesítése
20. ábra Reszolválási eljárás az 1-propil-3-metil-3-foszfolén-oxid (1f) mindkét enantiomerjének előállítására (–)-2 és (–)-3 alkalmazásával
53
3.2
Más típusú foszfolén-származékok reszolválása TADDOL-származékokkal Az általunk kidolgozott reszolválási eljárás alkalmasnak bizonyult a P-atomon
különböző aril-, alkil és alkoxi-szubsztituenst tartalmazó 3-foszfolén-oxidok (1a-g) reszolválására. A továbbiakban vizsgálni kívántuk eljárásunk kiterjeszthetőségét, ezért további, más típusú foszfolén-származékok reszolválását tűztük ki célul. Így 1-dietilamino-, 1-mentil-, és 1-fenil-etil-amin-3-foszfolén-oxidot (1i-k), 2-foszfolén-oxidokat (4a-b), 1-fenil3-foszfolén-szulfidot (5), és az 1-fenil-3-foszfolén-borán-komplexet (6) próbáltuk reszolválni (–)-2 vagy (–)-3 alkalmazásával.
O
P
1i
3.2.1 Az
NEt2
O
P
O 1j
P O HN
O
1k
P
Ph
4a
O
P
PhMe-4
4b
S
P
P Ph
H3B
5
Ph
6
1-Dietilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid reszolválása 1-dietilamino-3-metil-3-foszfolén-oxid
(1i)
reszolválása
során
TADDOL
reszolválóágenst [(–)-2] és 1:5 arányú etil-acetát–hexán oldószerelegyet alkalmazva nem keletkezett kristályos diasztereomer komplex, míg ugyanilyen körülmények között, spiroTADDOL-lal [(–)-3], [(+)-1i•(–)-3] molekulakomplexet kaptuk. Az enantiomertisztaság meghatározására nem sikerült analitikai módszert kidolgozni, ezért a kristályosítás után keletkező molekulakomplexet oszlopkromatográfiásan megbontottuk és a visszanyert foszfolén-oxid [(+)-(1i)] fajlagos optikai forgatóképességét mértük, [α]25D = + 28,6 (c 1,5, CHCl3).
3.2.2
Kovalens diasztereomerek elválasztása
Az 1-[(1’R,2’S,5’R)-mentil]- és 1-[(S)-fenil-etil-amin]-3-metil-3-foszfolén-1-oxidok (1j,k) legnagyobb eltérése az eddig vizsgált származékoktól, hogy a P-atomon lévő szubsztituens is tartalmaz aszimmetria-centrumot, így ezek a vegyületek kovalens diasztereomer párok. A kovalens diasztereomerek elválasztása elvileg kromatográfiásan lehetséges, de ezen vegyületek izomerjeinek elválasztását eddig nem sikerült megvalósítani. Az 1-[(1’R,2’S,5’R)-mentil]-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1j) mind TADDOL-lal [(–)-2], mind spiro-TADDOL-lal [(–)-3] képzett diasztereomer komplexet [(–)-1j•(–)-2], [(–)-1j•(–)-3] és sikerült diasztereomer megkülönböztetést elérni, míg 1-[(S)-fenil-etil-amin]-3-foszfolén-oxid 54
(1k) reszolválásakor TADDOL-lal [(–)-2] nem keletkezett kristályos diasztereomer komplex, spiro-TADDOL-lal [(–)-3] történő kristályosítás esetében pedig racém foszfolén-oxid épült be a [1k•(–)-3] molekulakomplexbe. Az 1-mentil-3-foszfolén-oxid (1j) diasztereomerek elválasztását TADDOL [(–)-2] alkalmazásával, kétszeri átkristályosítással, a komplex megbontása után egy diasztereomert [(–)-1j] kaptunk, de a gyenge termelés miatt a reszolválhatóság csak 0,25 volt. SpiroTADDOL-lal [(–)-3] jobb reszolválhatóság érhető el (0,4) viszont a diasztereomer tisztaság csak 90% volt, mely további átkristályosítással sem növelhető, így valószínűleg eutektikus pontot értünk el (10. táblázat). Az eredményekből látszik, hogy TADDOL-származékokkal [(–)-2 vagy (–)-3] megvalósítható kovalens diasztereomer foszfolén-oxidok elválasztása is. 10. táblázat 1-[(1’R,2’S,5’R)-mentil]-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1j) diasztereomerek elválasztása TADDOLszármazékokkal Reszolválószera oldószerb dec Termelés S (%) (%) (-) (–)-2 EtOAc-Hex [2:10] >99d (72) 15 (47) 0,15 (–)-2 EtOAc-Hex [1:10] >99 (74) 25 (71) 0,25 (–)-3 EtOAc-Hex [2:10] 90 (62) 45 (110) 0,41 (–)-3 EtOAc-Hex [3:10] 84 (62) 47 (89) 0,39 a A reszolválás során 0,5 ekvivalens reszolválószert alkalmaztunk. b Kristályosításhoz és átkristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/gracemát]. c A diasztereomer tisztaság meghatározása 31P NMR alkalmazásával történt. d Egyszeres átkristályosítást követően.
3.2.3
1-Fenil- és 1-(4-metilfenil)-3-metil-2-foszfolén-1-oxidok reszolválása
Az 1-fenil-3-metil-2-foszfolén-oxid (4a) mind TADDOL-lal [(–)-2], mind spiroTADDOL-lal [(–)-3] képzett diasztereomer komplexet [((–)-4a)2•(–)-2] és [(–)-4a•(–)-3] etilacetát–hexán,
aceton-hexán
oldószerelegyben.
Meglepő
módon
a
[((–)-4a)2•(–)-2]
molekulakomplex a többi diasztereomertől eltérő módon 2:1 arányban tartalmazta a vendéggazdamolekulákat. A spiro-TADDOL-lal [(–)-3] képzett diasztereomer [(–)-4a•(–)-3] viszont 1:1 arányú volt. Az enantiomertisztaság meghatározására nem sikerült analitikai módszert kidolgozni, ezért a kétszeres átkristályosítást követően kapott molekulakomplexet oszlopkromatográfiásan megbontottuk és a visszanyert foszfolén-oxid [(–)-4a] fajlagos optikai forgatóképességét mértük, [α]25D = + 196,0 (c 4, CHCl3). Az 1-(4-metilfenil)-3-metil-2-foszfolén-oxid (4b) csak spiro-TADDOL-lal [(–)-3] képzett diasztereomer komplexet [(–)-4b•(–)-3] etil-acetát–hexán illetve aceton-hexán oldószerelegyben. Az etil-acetát–hexán oldószerelegyet 1:5 arányban alkalmazva az ee 16%-
55
ról 96%-ra nőtt a második átkristályosítást követően és 37%-os termelést értünk el (11. táblázat). Aceton-hexán oldószerelegy alkalmazása során érdekes jelenséget tapasztaltunk, a szűrés
után
visszamaradt
anyalúgból
újból
kikristályosodott
a
diasztereomer
molekulakomplex [(+)-4b•(–)-3], de az a másik enantiomert [(+)-4b] tartalmazta. A jelenséget magyarázhatjuk a szűrés során az oldószerelegy összetételének változásával vagy kinetikus kontroll érvényesülésével. Az első kiválásban, amit egy órás kristályosítást követően kaptunk a [(–)-4b] dúsult fel, mivel [(–)-4b•(–)-3] diasztereomer gyorsabban keletkezett, a második kiválás,
amit
további
négy
óra
kristályosítás
után
kaptunk
[(+)-4b•(–)-3] keletkezett, mert feltételezhetően ez a termodinamikailag stabilabb. Az enantiomertisztaság meghatározása királis állófázisú HPLC-vel történt. 11. táblázat Az 1-(4-metilfenil)-3-metil-2-foszfolén-1-oxid (4b) reszolválása TADDOL-származékokkal Reszolválószera oldószerb eec Termelés S (%) (%) (-) (–)-2 EtOAc-Hex [2:10] (–)-3 EtOAc-Hex [2:10] 77 (33) 21 (72) 0,16 (–) (–)-3 EtOAc-Hex [2:10] 96d (16) 37d (95) 0,35 (–) (–)-3 aceton-Hex [5:10] (49) (47) 0,23 (1. kiválás) (–) (57) (22) 0,13 (2. kiválás) (+) a A reszolválás során 0,5 ekvivalens reszolválószert alkalmaztunk. b Kristályosításhoz és átkristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/gracemát]. c Az enantiomertisztaság meghatározása királis állófázisú HPLC-vel történt. d Kétszeres átkristályosítást követően.
O + O
P
PhMe-4
4b
3.2.4
Az
Ph Ph
O
1h
Ph Ph
OH HO 0,5 eq. (-)-3
[(-)-4b.(-)-3] ee: 49% t: 47%
+ Anyalúg
4h
[(+)-4b.(-)-3] ee: 57% t: 22%
+
Anyalúg
1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-szulfid és borán-komplex reszolválása
1-fenil-3-metil-3-foszfolén-szulfidot
(5)
a
foszfolén-oxid
(1a)
foszfor-
pentaszulfiddal történő reakciójában állítottuk elő inert atmoszférában. A reakció során jelentősebb mennyiségben (4%) az 1-fenil-3-metil-2-foszfolén-szulfid (7) is keletkezett kisebb mennyiségben jelenlévő szennyezők (1-2%) mellett. P2S5 P Ph
O 1a
P S Ph 96% 5
P S
Ph 4% 7
56
Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-szulfid (5) csak spiro-TADDOL-lal [(–)-3] képzett diasztereomer komplexet etil-acetát–hexán oldószerelegyben. A reszolválási eredményeket a 12. táblázatban tüntettem fel. Az első kísérletek során a tiszta kiindulási vegyület (5) reszolválását végeztük el fél ekvivalens reszolválóágenssel [(–)-3] szobahőmérsékleten, majd 4 ºC-ra hűtve. Látható, hogy alacsony hőmérséklet rontott, a kristályosítási idő növelése javított az enantiomertisztaságon. A diasztereomer komplex átkristályosítása során viszont szétesett a komplex, ami feltételezhetően a gyengébb O–H...S H-híd kölcsönhatás következménye lehet. Ezt követően megkíséreltük a nyerstermék reszolválását, és jelentős mértékben javult az enantiomertisztaság ee >60%. Feltételezhetően a nyerstermékben jelenlévő szennyezők vagy rokonszerkezetű molekulák jelenléte befolyásolja pozitívan a reszolválhatóságot. A diasztereomer komplex összetétele 1H NMR alapján [(+)-5•((–)-3)2] volt, ezért vizsgáltuk a reszolválóágens [(–)-3] optimális mennyiségét. A nyerstermék esetében 1 ekvivalens spiro-TADDOL-lal [(–)-3] ee 65%-os tisztaságot értünk el 60%-os termeléssel. Ezt követően a molekulakomplex [(+)-5•((–)-3)2] átkristályosításkor nem esett szét és tiszta (+)-5 enantiomert tartalmazó diasztereomert kaptunk 42%-os termeléssel. Fél ekvivalens reszolválóágenssel, 1 napos kristályosítást követően is ee 99%-os tisztaságot értünk el, viszont gyengébb, 26%-os termeléssel. Amikor a melléktermékként keletkező foszfolén-2-szulfidot (7) 4% mennyiségben a racém elegyhez adtuk, rosszabb enantiomertisztaságot értünk el, mint kémiailag tiszta kiindulási vegyület reszolválásakor. Tehát a nyerstermék reszolválásakor tapasztalt jó eredményért a foszfolén-szulfid (5) reszolválásakor sem a 2-es helyzetben kettőskötést tartalmazó izomer (7) a felelős, hanem egyéb szennyezők.[2] 12. táblázat Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-szulfid (5) reszolválása spiro-TADDOL-lal [(–)-3] Kiindulási (–)-3 Idő T eea Termelés anyag (ekv.) (h) (ºC) (%) (%) 0,5 2 4 (7) (68) 5 0,5 2 20 (24) 5 0,5 4 4 (30) 5 Nyers 0,5 2 20 (64) (13) Nyers 0,5 4 20 (69) (52) Nyers 0,4 4 20 (49) (8) Nyers 1 4 20 99 (65) 42 (60) 1 4 20 (64) (49) 5 Nyers 0,5 24 20 (99) (26) 5 + 7 (96:4) 0,5 2 4 (0) 5 + 7 (96:4) 0,5 4 20 (20) a Az enantiomertisztaság meghatározása királis állófázisú HPLC-vel történt.
S (-) 0,05 0,08 0,36 0,04 0,42 0,31 0,26 -
57
Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-borán komplex (6) sem TADDOL [(–)-2], sem spiroTADDOL [(–)-3] reszolválóágenssel nem képzett kristályos diasztereomer komplexet több oldószerelegy kipróbálása, valamint olvadékból történő kristályosítás során sem. Ahogy azt már a korábbi fejezetekben ismertettem, a fő stabilizáló kölcsönhatás a foszforil O-atomja illetve S-atomja, valamint a TADDOL hidroxilcsoportja között kialakuló H-híd kölcsönhatás, melynek hiányában nincs olyan erős kölcsönhatás, ami összetartaná a gazda-vendég kapcsolatot. Hattagú P-heterociklusok reszolválása TADDOL-származékokkal
3.3
Az elsősorban foszfolén-oxidokra kidolgozott és a legtöbb esetben jó eredménnyel alkalmazható reszolválási eljárást hattagú P-heterociklusok reszolválására is alkalmazni kívántuk.
Így
megkíséreltük
a
3-fenil-foszfabiciklo3.1.0hexán-oxid
(8)
és
1,2-dihidrofoszfinin-oxid-származékok (9) valamint dibenzo[c.e][5,6]oxafoszforin-6-oxidok (10) reszolválását. Cl
Cl
Cl
P O
Cl
P Ph
O
8a
3.3.1
Cl
P Ph
O
9a
P Et
O P
O
PhMe-4 9c
9b
O P O NEt2
O P H
O
Ph
O
10a
10c
10b
1,2-Dihidrofoszfinin-oxidok reszolválása
A foszfabiciklohexán-oxidok (8) és dihidrofoszfinin-oxidok (9) előállításakor a foszfolén-oxidokat diklórkarbénnel
kloroformból
(1)
reagáltatjuk.
A
fázistranszfer
termolízis
során
körülmények a
között
generált
foszfabiciklohexán-oxidok
(8)
ciklopropángyűrűje felnyílik, miközben hidrogén-kloridot vesztenek és a megfelelő 1,2-dihidrofoszfinin-oxidok (9) két kettőskötés-izomerjei (9A és 9B) keletkeznek.
O
P 1
Y
NaOH/CHCl3 PTC O
P 8
- HCl Y
Cl
Cl
Cl
Cl
+ O
P
Y 9A 75%
O
P Y 9B 25%
Az optikailag aktív foszfolén-oxidból (1a) kiinduló reakció során, feltételezhetően a tömény lúgos közegnek köszönhetően a foszfabiciklohexán-oxid (8a) racemizálódott. Az
58
optikailag aktív hattagú P-heterociklusok (8, 9) előállítására más reakciósort kell kidolgozni, vagy a hattagú heterociklusok (8, 9) reszolválását kell megvalósítani. A 3-fenil-foszfabiciklo3.1.0hexán-oxid (8a) sem TADDOL [(–)-2], sem spiroTADDOL [(–)-3] reszolválóágenssel nem képzett kristályos diasztereomer komplexet több oldószerelegy kipróbálása során sem. Az 1-fenil-1,2-dihidrofoszfinin-oxid (9a) TADDOL-lal [(–)-2] nem, míg spiro TADDOL-lal [(–)-3] kristályos diasztereomer komplexet [(–)-9a•(–)-3] képzett etil-acetát– hexán és aceton-hexán oldószerelegyekben. A legjobb enantiomertisztaságot 1:2 arányú aceton-hexán oldószerelegyben értük el. 1H NMR alapján [(–)-9a•(–)-3] molekulakomplex keletkezett a major izomerre tekintve ee 40%-os tisztasággal.
31
P NMR alapján
megállapítható, hogy a major és minor izomer (9aA és 9aB) aránya a reszolválás során csak kis mértékben változott. A reszolválóágens tehát alkalmas ez esetben az enantiomerek megkülönböztetésére, ám meglepő módon a kettőskötés izomerek elválasztására nem. Kétszeres átkristályosítást követően a [(–)-9a•(–)-3] molekulakomplex 33%-os termeléssel keletkezett és ee 89%-os tisztasággal tartalmazta a major izomert (9aA) és ee 96%-os tisztasággal a minor izomert (9aB). Cl R1
O +
O
P
Ph
9a
Ph Ph
R1
O
OH HO (-)-3
Ph Ph
R2
aceton-hexán
R1 R2 H Me (A) 75% Me H (B) 25%
Az
Cl
Cl R2
1-etil-1,2-dihidrofoszfinin-oxid
O
P
Ph
O Ph Ph
R1
O
OH HO
Ph Ph
[(-)-9aA.(-)-3], ee 89% [(-)-9aB.(-)-3], ee 96% 9aA:9aB=73:27
(9b)
hasonló
R2
+
körülmények
O
P
Ph
(+)-9aA,B
között
végzett
reszolválása során racém dihidrofoszfinin-oxid (9b) épült be a diasztereomer komplexbe [9b•(–)-3]. Az 1-(4-metilfenil)-1,2-dihidrofoszfinin-oxiddal (9c) is keletkezett diasztereomer komplex [(–)-9c•(–)-3] és enantiomer megkülönböztetés is történt. Az enantiomertisztaság meghatározására viszont nem sikerült analitikai módszert kidolgozni, ezért a kristályosítás után keletkező molekulakomplexet oszlopkromatográfiásan megbontottuk és a visszanyert dihidrofoszfinin-oxid (9c) fajlagos optikai forgatóképességét mértük, [α]25D = – 64,8 (c 2, CHCl3).
59
3.3.2
Dibenzo[c.e][5,6]oxafoszforin-6-oxidok reszolválása
A dibenzoc.e5,6oxafoszforin-6-oxid (10a) reszolválásakor TADDOL [(–)-2] és spiro-TADDOL [(–)-3] reszolválóágensek esetében is aceton-hexán, illetve toluol-hexán oldószerelegyeket alkalmazva racém dibenzooxafoszforin-oxidot (10a) tartalmazott a diasztereomer komplex. Más oldószerelegyeket acetonitril-hexánt, etanol-hexánt és etanolvíz-hexánt alkalmazva a P-heterociklus (10a) egyedül kristályosodott. A 6-fenil-dibenzooxafoszforin-6-oxid (10b) reszolválásakor TADDOL [(–)-2] vagy spiro-TADDOL [(–)-3] reszolválóágensek esetében is különböző oldószerelegyekben, mint etanol-aceton-hexán, aceton-hexán és toluol-hexán, csak a 6-fenil-dibenzooxafoszforin-6-oxid (10b) kristályosodott ki és TADDOL-származékot [(–)-2 vagy (–)-3] nem tartalmazott a kristályos kiválás. Feltételezhetően ez a molekula már túl nagyméretű, hogy képes legyen beépülni a TADDOL-vegyületek által kialakított kristályos váz csatornáiba. A 6-dietilamino-dibenzooxafoszforin-6-oxid (10c) reszolválásakor TADDOL [(–)-2] reszolválóágenst alkalmazva racém vegyület épült be a kristályos diasztereomer komplexbe. Spiro-TADDOL-lal [(–)-3] 1:10 arányú etanol-hexán oldószerelegyben gyenge ee 17% tisztaságot értünk el, ha 4:10 arányú etanol-hexán oldószerelegyet alkalmaztunk ee 86% érhető el, viszont a termelés jelentős mértékben lecsökkent. Aceton-hexán oldószerelegyben racém elegyet kaptunk (13. táblázat).
O O P O NEt2 10c
+ 0,5 Ph Ph
O
OH HO (-)-3
O Ph Ph
EtOH-hexán Ph Ph
O
OH HO
+ Ph Ph
O P* O NEt2
[(-)-10c.(-)-3]
O P* O NEt2 (+)-10c
13. táblázat 6-Dietilamino-dibenzooxafoszforin-6-oxidok (10c) reszolválása spiro-TADDOL-lal [(–)-3] oldószera eeb Termelés S (%) (%) (-) EtOH-Hex [1:10] 17 55 0,09 EtOH-Hex [4:10] 86 10 0,09 EtOH-Hex [2:10] 51 25 0,13 aceton-Hex [2:10] racém a Kristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/gracemát]. b Az enantiomertisztaság meghatározása királis állófázisú HPLC-vel történt.
60
3.4
3-Metil-3-foszfolén-1-oxidok
reszolválása
borkősav-származékok
fémsóival
koordinációs komplexképzéssel A TADDOL-származékokkal [(–)-2 vagy (–)-3] végzett reszolválási kísérletekkel párhuzamosan más reszolválóágensek alkalmazhatóságát is vizsgáltuk, annak érdekében, hogy olcsóbb, akár az iparban is alkalmazható reszolválási eljárást dolgozunk ki. Bár a TADDOL-származékokkal végzett kísérletek számos esetben jó eredményt adtak (ee >99%), azonban azt is érdemes figyelembe venni, hogy a reszolválóágensek ára viszonylag magas, nagy mennyiségben nem állnak rendelkezésre, valamint a keletkező molekulakomplexek csak oszlopkromatográfiás eljárással bonthatók meg. Az irodalmi példák alapján kézenfekvő megoldásnak tűnt foszfolén-oxidok (1) reszolválására a DBTA, vagy DPTTA alkalmazása.104,3 Az irodalmi részben bemutatott eljárások alapján próbáltuk reszolválni a foszfolén-oxidokat (1), de számos oldószerelegyben valamint olvadékban történő kristályosítás eredménytelensége után arra a következtetésre jutottunk, hogy nem alakulnak ki olyan erős másodrendű kölcsönhatások, mely kristályos diasztereomer komplex kialakulását eredményezné. Továbbra is a borkősav-származékoknál maradva, a Kutatócsoport korábbi kísérleteit alapul véve, a DBTA kalcium-sójával próbáltuk reszolválni a P-heterociklusokat. Egyesítve a borkősav-származékok kiváló királis felismerő képességét, a Ca2+-, Zn2+-, Cu2+-ionok koordináló képességével, jó eséllyel kiváló reszolválóágenshez juthatunk.
3.4.1
1-Fenil- és 1-naftil-3-metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása
Az 1-fenil- és 1-naftil-3-metil-3-foszfolén-1-oxidok (1a és 1d) reszolválására kidolgozott eljárás azon alapul, hogy a (–)-kalcium-hidrogén-O,O’-dibenzoil-(2R,3R)-tartarát [(–)-Ca(H-DBTA)2, (–)-11] vagy a (–)-kalcium-hidrogén-O,O’-di-p-toluil-(2R,3R)-tartarát [(–)-Ca(H-DPTTA)2, (–)-12] diasztereomer koordinációs komplexet képez sztereoszelektíven a foszfolén-oxidokkal (1a és 1d).[4,7] H PhCOO HOOC
OOCPh H H PhCOO C OO C 2+ Ca O O (-)-Ca(H-DBTA)2
(-)-11
OOCPh H COOH
H p-MePhCOO HOOC
OOCPhMe-p H H p-MePhCOO C OO C 2+ Ca O O (-)-Ca(H-DPTTA)2
OOCPhMe-p H COOH
(-)-12
61
A reszolválóágensek [(–)-11 vagy (–)-12] előre elkészíthetők DBTA vagy DPTTA és CaO felhasználásával, sokáig eltarthatók, de a reszolválás során in situ is előállíthatók. A kidolgozott reszolválási módszer alapján a reszolválóágens [(–)-11] forró etanolban készült oldatához hozzáadtuk a 4 ekvivalens foszfolén-oxid (1a,d) etil-acetátos oldatát. Szobahőmérsékleten kristályos kiválás jelent meg az oldatban, majd négy órás kristályosítást követően a kristályokat szűrtük és a [Ca(1a)2(H-DBTA)2] és [Ca(1d)2(H-DBTA)2] diasztereomer koordinációs komplexeket ee 53% és 60%-os tisztasággal kaptuk. A kristályos komplexeket
tisztítottuk
tovább
oldószerelegyben
60
ºC-on
digerálással, kevertettük
24 a
órán
keresztül
kristályokat.
10:1
A
etanol-víz
diasztereomerek
[Ca((R)-1a)2(H-DBTA)2] és [Ca((R)-1d)2(H-DBTA)2] ee 96% és 99%-os tisztaságú (R)-1a és (R)-1d enantiomereket tartalmaztak, amiket a komplex megbontását követően 48% és 39%-os termeléssel kaptunk. A komplexek megbontása, vagyis az enantiomerek visszanyerése [(R)-1a] és [(R)-1d] egyszerű preparatív eljárással történt, vizes ammóniás megbontással és extrakcióval. Az enantiomertisztaság meghatározása királis állófázisú HPLC, a komplexek sztöchiometriai összetételének meghatározása 1H NMR alkalmazásával történt. Az 1-fenil- és 1-naftil-foszfolén-oxidok (1a és 1d) reszolválását elvégeztük (–)-Ca(H-DPTTA)2 [(–)-12] reszolválóágenssel is a fent bemutatott eljárás alapján, azzal a különbséggel, hogy mind a kristályosításhoz, mind a digeráláshoz 10:1 etanol-víz elegyet alkalmaztunk és a kristályosítást 24 órán keresztül végeztük. Az oldószerelegy és kristályosítási idő változtatása szükséges volt a jó reszolválhatóság elérése érdekében. A kristályosítással és digerálással kapott diasztereomer komplexek [Ca((S)-1a)(H-DPTTA)2], [Ca((R)-1d)2(H-DPTTA)2] megbontása után (S)-1a és (R)-1d foszfolén-oxidokat ee 95% és 69%-os tisztasággal 55% és 29%-os termeléssel kaptuk (14. táblázat). A reszolválási módszer könnyen méretnövelhető, az 1-fenil-foszfolén-oxid (1a) reszolválása során (–)-11 alkalmazásával 17 g racém vegyületből sikerült 4 g (R)-1a enantiomert előállítani.
P
O Y rac-1
OOCAr H COO2 (-)-11 vagy (-)-12
H + Ca2+ ArCOO HOOC
Ca2+ O
P
Y
n
H ArCOO HOOC
OOCAr H COO-
+ 2
O
P Y
n=1 (1a, Ar=p-MePh) n=2
Y = Ph (1a), naftil (1d) Ar = Ph ((-)-11), p-MePh ((-)-12) O
P
Y
A képződött diasztereomer komplexek összetétele alapján felírhatunk egy általános képletet: [Ca(1)2(TA#)2] (ahol TA#: H-DBTA vagy H-DPTTA), ennek megfelelően a 62
reszolválásokat 0,25 ekvivalens reszolválóágenssel [(–)-11 vagy (–)-12] végeztük. Kivételt képez a [Ca((S)-1a)(H-DPTTA)2], ebben az esetben 0,5 ekvivalens reszolválóágenst [(–)-12] alkalmaztunk.
Az
eltérő
összetétel
alapján
feltételezhetjük,
hogy
a
kialakuló
szupramolekuláris szerkezet [Ca((S)-1a)(H-DPTTA)2] jelentősen eltér a másik három szerkezettől. Ráadásul 1a reszolválása során (–)-11 az (R)-1a enantiomert, míg (–)-12 az (S)-1a enantiomert preferálta. 14. táblázat Az 1-fenil- és 1-naftil-foszfolén-oxidok (1a és 1d) reszolválása (–)-Ca(H-DBTA)2 [(–)-11] vagy (–)-Ca(H-DPTTA)2 [(–)-12] alkalmazásával koordinációs komplexképzésen keresztül Reszolválószer Koordinációs komplexa Oldószer ee Termelés S Absz. (ekv) (%) (%) (-) konfig. Ph 0,25 (–)-11 [Ca(1a)2(H-DBTA)2] EtOAc-EtOH 1:1 [4]b 96 (53) 48 (85) 0,46 R EtOH(víz) [4]c 1-naftil 0,25 (–)-11 [Ca(1b)2(H-DBTA)2] EtOAc-EtOH 1:1 [4]b 99 (60) 39 (69) 0,39 R EtOH(víz) [4]c Ph 0,50 (–)-12 [Ca(1a)(H-DPTTA)2] EtOH(víz) [10]b,c 95 (57) 55 (64) 0,52 S 1-naftil 0,25 (–)-12 [Ca(1b)2(H-DPTTA)2] EtOH(víz) [10]b,c 69 (50) 29 (48) 0,20 R a A diasztereomer komplexben a sztöchiometriai arányok meghatározása 1H NMR alkalmazásával történt. b Kristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/greszolválószer]. c Digeráláshoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/greszolválószer]. Y
3.4.2
A reszolválóágensek és a koordinációs komplexek termikus vizsgálata*
A reszolválóágensek [(–)-11 és (–)-12] valamint az 1-fenil- és 1-naftil-3-metil-3foszfolén-1-oxidokkal (1a és 1d) képzett diasztereomer komplexeik termikus viselkedése, stabilitása és víztartalom meghatározása céljából szimultán TG/DTA és EGA-MS analízist végeztünk.[8] A reszolválóágensek [(–)-11 és (–)-12] 140-150 ºC között olvadás nélkül kezdenek bomlani, amit a TG/DTA görbén az exoterm csúcs mutat (21. ábra), míg a diasztereomer komplexek 165-185 ºC között megjelenő endoterm csúcsa egyértelműen a komplexek olvadására utal (22. ábra). A diasztereomer komplexek olvadása közben elkezdődik a bomlásuk, amit a TG görbén a tömegveszteség rohamos növekedése és a DTA görbén az átlapoló exoterm csúcs megjelenése mutat. Az EGA-MS mérés alapján a tömegveszteséget CO2 fejlődése eredményezi, ami feltételezésünk szerint a H-DBTA illetve H-DPTTA dekarboxileződésének242 terméke (21. ábra, 15. táblázat). A legtöbb diasztereomer komplex egy vagy két lépésben vizet veszített, mielőtt megolvadt, vagy elbomlott volna. A 90 ºC alatt távozó víz feltételezésünk szerint gyengén kötött rácsvíz, ami nem befolyásolja nagymértékben a keletkező kristályszerkezetet. Viszont a *
A méréseket a Szervetlen és Analitikai Kémia Tanszéken végeztem és Dr. Madarász János nyújtott segítséget.
63
100 ºC felett távozó víz, erős H-híd kölcsönhatások jelenlétére utal a H-DBTA vagy H-DPTTA ionokkal, vagy koordinációs kötésre a Ca2+-ionnal (15. táblázat). Az erősen kötött víz hatással lehet a reszolválás mechanizmusára, az enantiomer megkülönböztetésre, a P-ligand preferált konfigurációjára, valamint a koordinációs komplex sztöchiometriájára is.
21. ábra A (–)-11 reszolválóágens szimultán TG/DTA-MS vizsgálata
a
b
22. ábra a) A [Ca(1a)2(H-DBTA)2(H2O)]•2H2O és b) [Ca(1d)2(H-DBTA)2] szimultán TG/DTA vizsgálata
64
15. táblázat A termoanalitikai mérések adatai Koordinációs komplex [Ca(H-DBTA)2(H2O)]•2H2O [Ca(H-DPTTA)2(H2O)]•H2O [Ca(1a)2(H-DBTA)2(H2O)]•2H2O [Ca(1d)2(H-DBTA)2] [Ca(1a)(H-DPTTA)2(H2O)]•H2O [Ca(1d)2(H-DPTTA)2(H2O)]
Víza % 6,6 5,0 3,6 3,7 2,1
TG1b % 5,0 2,2 2,7 1,9 -
TG2c % 1,6 2,8 0,9 1,8 2,1
DTA1d ºC 73 70 72 64 -
DTA2e ºC 153 112 114 110 109
DTAopf ºC 177 177 165 183
a
Az összes víztartalom. bTömegveszteség az első lépésben. cTömegveszteség a második lépésben. hőeffektus. fA komplexek olvadáspontja. gExoterm hőeffektus.
DTAbomlásg ºC 176 176 180 170 187 d,e,f
Endoterm
A reszolválóágensek [(–)-11 és (–)-12] és diasztereomer komplexeik közti szerkezeti különbségeket szemléltethetjük a mintákról készült porröntgen és FTIR felvételekkel (23. ábra). A (–)-12 reszolválóágens (3. minta) a porröntgen felvétel alapján amorf, viszont a belőle képzett diasztereomer komplexek (6. és 7. minta) kristályos szerkezetűek. Összehasonlítva a diasztereomer komplexekről készült pordiffraktogramokat csak felületes hasonlóságokat mutatnak. Még az azonos ligandumot tartalmazó esetekben (4. és 6. minta illetve 5. és 7. minta), valamint az azonos reszolválóágenst tartalmazó pároknál is kisebbnagyobb eltérések jelzik, hogy ezek a szerkezetek eltérő módon vagy tartalommal (különböző sztöchiometria, szolvát jelenléte) kristályosodhattak. A kristályszerkezetek további vizsgálata céljából FTIR méréseket is végeztünk, a 23. ábra a H-DBTA iont tartalmazó komplexekről készült mérések spektrumait tartalmazza. A 2800 cm-1 feletti tartomány a H-híd kölcsönhatásokról ad információt. Jelentős különbség látható az 5. minta spektrumán, a 2. és 4. mintához képest, amelyeknél a 3500 cm-1 feletti intenzív csúcsot a víz jelenlétével magyarázhatjuk.
a
b
23. ábra a) A 2-7. minták porröntgendiffrakciós vizsgálata b) 2.,4.,5. minták FTIR spektruma 2.: [Ca(H-DBTA)2(H2O)]•2H2O; 3.: [Ca(H-DPTTA)2(H2O)]•H2O; 4.: [Ca(1a)2(H-DBTA)2(H2O)]•2H2O; 5.: [Ca(1d)2(H-DBTA)2]; 6.: [Ca(1a)(H-DPTTA)2(H2O)]•H2O; 7.: [Ca(1d)2(H-DPTTA)2(H2O)]
65
3.4.3
A [Ca((R)-1a)2(H-DBTA)2] koordinációs komplex egykristály röntgen-
szerkezete A kristályszerkezet és az abszolút konfiguráció meghatározása céljából egykristály röntgendiffrakciós vizsgálatot végeztünk [Ca(1a)2(H-DBTA)2] koordinációs komplexen (24. ábra).[7] Két foszfolén-oxid molekula (1a) és két H-DBTA ion koordinálódik a központi kalcium ionhoz. A kristály sztöchiometriai összetétele egyszerűsítve 1a:H-DBTA:Ca2+ – 2:2:1 írható le. A (+)-1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid [(+)-1a] abszolút konfigurációja R. A kristályszerkezet alapja egy pszeudo-centroszimetrikus elrendezés minden molekuláris és ionos komponens tekintetében, aminek középpontjában a Ca2+-ion van. A ligandumok elrendeződése olyan, mintha két egymástól független és egymásra merőleges tengelyen helyezkedne el a két foszfolén-oxid (1a) és a két H-DBTA ion. A két pszeudo-tengely metszéspontjában van a Ca2+-ion, ami a pszeudo-szimmetrikus középpont. A Ca2+-ionoknak jelentős szerepe van a makroszkopikus kristály kialakításában, mivel a Ca2+-ionokon keresztül összekapcsolódott H-DBTA egységek végtelen egydimenziós polimer láncot hoznak létre, megszabva az a kristálytani tengely irányában a periodicitást. A két foszfolén-oxid (1a) a láncra ráépülve a Ca2+-ionhoz koordinálódik, ami az elsődleges összetartó erő és a királis felismerés eszköze (24. ábra).
24. ábra A [Ca((R)-1a)2(H-DBTA)2] koordinációs komplex egykristály röntgen szerkezete (a polimer láncot alkotó ionos-koordinációs kötés rendszert barna kötéssel ábrázoltam, a foszfolén-oxidok (1a) koordinációs kötéseit szürkével, szürke háttérrel emeltem ki a monomer egységet)
A szerkezeten ionos és apoláris rétegződés figyelhető meg, az apoláris réteget a H-DBTA kinyúló fenilcsoportjai alkotják (25. ábra). A köztük fellépő gyenge C-H…π (X…Cg 3,247-3,635 Å) és π…π (Cg…Cg 3,989-4,235 Å) kölcsönhatások stabilizálják a 66
szerkezetet a b és c tengelyek irányában. A Ca2+-ionhoz hat ligandum koordinálódik O-atomokon keresztül oktaéderes elrendeződésben. Két egymástól független részlegesen betöltött atomi hely jelenik meg a szóródás modellen, kiegészítve a koordinációs szférát, de jelenlétük csak egy nagyobb szerkezeti egységben értelmezhető. A H-DBTA és foszfolén-oxid (1a) között H-híd kölcsönhatások is kialakulnak. Habár a teljesen kielégítő H-híd rendszer analízisét gátolja a H-atomok helyzetében lévő rendezetlenség. A várt erős O–H…O kölcsönhatások helyett számos gyengébb C–H…O kölcsönhatás van jelen (lásd Kísérletek részletes leírása).
25. ábra A [Ca((R)-1a)2(H-DBTA)2] koordinációs komplex egykristály röntgen szerkezete (illeszkedés ábra)
3.4.4
3-Metil-3-foszfolén-1-oxidok reszolválása Ca(H-DBTA)2 alkalmazásával
Az 1-fenil- és 1-naftil-szubsztituált-foszfolén-oxidokra (1a és d) kidolgozott eljárást alkalmaztuk a többi származék (1b,c,e-h) reszolválására is.[8] A reszolválások eredményeit a 16. táblázatban foglaltam össze. Az 1-(2-metilfenil)- és 1-(4-metilfenil)-foszfolén-oxid (1b,c) reszolválására teljesen alkalmatlannak bizonyult az eljárás, ugyanis racém foszfolénoxid épült be a diasztereomer komplexbe. Az alkil- és alkoxi-származékok (1e-h) esetében is csak gyenge enantiomer megkülönböztetést értünk el digerálást követően (ee 32-75%).
67
16. táblázat A 3-metil-3-foszfolén-1-oxidok alkalmazásával koordinációs komplexképzéssel Y Ph 1a 2-MePh 1b 4-MePh 1c 1-naftil 1d Et 1e Pr 1f EtO 1g 2-PrO 1h
(1) reszolválása 0,25 ekvivalens (–)-Ca(H-DBTA)2 [(–)-11] ee (%) 52 racém racém 42 25 15 34 32
Termelés (%) 96
S (-) 0,50
99 49 61 75 32
0,42 0,12 0,09 0,26 0,10
Mivel nem sikerült hatékonyan alkalmazni a kidolgozott eljárást a többi származékra (1b,c,e-h),
ezért
a
reszolválási
körülmények
finomításával:
más
oldószerelegyek
kipróbálásával, az oldószer és reszolválóágens megfelelő mennyiségének megválasztásával, kristályosítási idő változtatásával próbáltuk növelni a reszolválhatóságot. A képződött diasztereomer komplexek összetétele alapján [Ca(1)2(H-DBTA)2] általános képletet írhatjuk fel, ennek megfelelően 0,25 ekvivalens reszolválóágenst [(–)-11] alkalmaztunk. A reszolválóágenst [(–)-11] 0,5 ekvivalens mennyiségben alkalmazva jelentősen gyengébb enantiomertisztaságot értünk el. Kivételt képez a [Ca((S)-1f)(H-DBTA)2] diasztereomer komplex, ebben az esetben 0,5 ekvivalens reszolválóágenssel [(–)-11] értük el a maximális enantiomertisztaságot (ee 96%), ami összhangban van a komplex sztöchiometriai összetételével. Az 1-(4-metilfenil)-foszfolén-oxid (1c) reszolválása során racém keverék épült be a kristályszerkezetbe, ezért vizsgáltuk, hogy az oldószerelegy változtatásával sikerül-e enantiomer megkülönböztetést elérni. Vizsgáltuk aceton-etanol, acetonitril-etanol, propanol, i-propanol, etanol-víz alkalmazhatóságát, de csak acetonitril-etanol elegyben értünk el számottevő enantiomer megkülönböztetést, ee 31%. Elvégeztük a reszolválást minden más foszfolén-oxid származékra (1) is acetonitril-etanol oldószerelegyben és az 1-(2-metilfenil)-, 1-(4-metilfenil)-, 1-etoxi-, 1-(2-propoxi)-3-foszfolén-oxid (1b,c,g,h) reszolválása során jelentős javulást értünk el az alap eljáráshoz képest (ee 93%, 44%, 91%, 92%) (26. ábra, 17. táblázat). Az optimalizált körülményeken kapott diasztereomer komplexek TG/DTA mérése alapján meghatároztuk a diasztereomer komplexek olvadáspontját és a koordinálódott víz mennyiségét (17. táblázat).
68
OOCPh H COO2 (-)-11
H + 0,25 Ca2+ PhCOO HOOC
P O Y rac-1 Y=Ph 2-MePh 4-MePh 1-naftil Et Pr EtO 2-PrO
Ca2+
(1a) (1b) (1c) (1d) (1e) (1f) (1g) (1h)
O
P
Y
O
n
P
H PhCOO HOOC
OOCPh H COO2
+ O
P Y
Y
n=2 (1a-h) n=1 (1f) etanol-víz
26. ábra Általános reszolválási eljárás a 3-metil-3-foszfolén-1-oxidok (1) reszolválására (–)-Ca(H-DBTA)2 [(–)-11] alkalmazásával 17. táblázat A 3-metil-3-foszfolén-1-oxidok (1) reszolválása 0,25 ekvivalens (–)-Ca(H-DBTA)2 [(–)-11] alkalmazásával optimalizált körülményeken Y
Koordinációs komplexb
Oldószer
ee Termelés S (%) (%) (-) 96 (53) 52 0,50
Absz. konfig. R
Opf (ºC) 177
Ca[(1a)2(H-DBTA)2(H2O)] EtOAc-EtOH 1:1 [4]c EtOH(víz) [4]d 2-MePh Ca[(1b)2(H-DBTA)2] MeCN-EtOH 2:3 [5]c 93 (68) 33 0,31 R 166 MeCN-EtOH 1:1 [4]d 4-MePh Ca[(1c)2(H-DBTA)2] MeCN-EtOH 2:3 [5]c 44 (31) 28 0,12 S 151 MeCN-EtOH 1:1 [4]d 1-naftil Ca[(1d)2(H-DBTA)2] EtOAc-EtOH 1:1 [4]c 99 (60) 42 0,42 R 177 EtOH(víz) [4]d Pra Ca[(1f)(H-DBTA)2(H2O)] EtOH(víz) [3]c 96e (37) 18 0,17 S 152 d EtOH(víz) [3] EtO Ca[(1g)2(H-DBTA)2] MeCN-EtOH 2:3 [5]c 91e (67) 29 0,26 R 164 d MeCN-EtOH 1:1 [4] 2-PrO Ca[(1h)2(H-DBTA)2] MeCN-EtOH 2:3 [5]c 92e (31) 36 0,33 S 171 d MeCN-EtOH 1:1 [4] a A reszolválást 0,5 ekvivalens (–)-11 reszolválóágenssel végeztük. b A diasztereomer komplexben 1 és (–)-11 sztöchiometriai arányának meghatározása 1H NMR alkalmazásával, a víz mennyiségének meghatározása TG/DTA méréssel történt. c Kristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/greszolválószer]. d Digeráláshoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/greszolválószer]. e Kétszeres digerálást követően. f A diasztereomer komplexek olvadáspontja. Ph
3.4.5
3-Metil-3-foszfolén-oxidok reszolválása Ca(H-DPTTA)2 alkalmazásával
A foszfolén-oxidok (1c-h) reszolválását (–)-12 reszolválóágenssel is elvégeztük (27. ábra, 18. táblázat).[8] Oldhatósági problémák miatt már a kristályosítás is és a digerálás is 10:1 arányú etanol-víz elegyben történt. Etil-acetát–etanolban végzett kristályosítások lényegesen gyengébb reszolválhatóság értéket adtak. Általánosságban elmondható, hogy (–)-12 reszolválóágens kevésbé bizonyult hatékonynak, mint (–)-11, habár az etil- és etoxifoszfolén-oxidok (1e,g) reszolválásakor (–)-12 alkalmazásával jobb reszolválhatóságot értünk el. Azoknál a diasztereomer komplexeknél, ahol az enantiomertisztaság elérte a 60%-t TG/DTA méréseket végeztünk, meghatároztuk a diasztereomer komplexek olvadáspontját és a koordinálódott víz mennyiségét. 69
OOCPhMe-p H COO2
H + 0,25 Ca2+ p-MePhCOO HOOC
P O Y rac-1
Ca2+ O
P
Y
H p-MePhCOO HOOC n
OOCPhMe-p + H P COO2 O Y
(-)-12
Y=Ph 2-MePh 4-MePh 1-naftil Et Pr EtO 2-PrO
(1a) (1b) (1c) (1d) (1e) (1f) (1g) (1h)
n=1 (1a) n=2 (1b-h)
O
P
Y
27. ábra Általános reszolválási eljárás a 3-metil-3-foszfolén-1-oxidok (1) reszolválására (–)-Ca(H-DPTTA)2 [(–)-12] alkalmazásával 18. táblázat A 3-metil-3-foszfolén-1-oxidok (1) reszolválása 0,25 ekvivalens (–)-Ca(H-DPTTA)2 [(–)-12] alkalmazásával koordinációs komplexképzésen keresztül Y
Pha 2-MePh 4-MePh 1-naftil Et
Koordinaciós komplexb Ca[(1a)(H-DPTTA)2(H2O)] Ca[(1b)2(H-DPTTA)2] Ca[(1c)2(H-DPTTA)2] Ca[(1d)2(H-DPTTA)2(H2O)] Ca[(1e)2(H-DPTTA)2(H2O)2] Ca[(1f)2(H-DPTTA)2] Ca[(1g)2(H-DPTTA)2] Ca[(1h)2(H-DPTTA)2]
ee (%)
Termelés (%)
S (-)
Absz. konfig.
Opc (ºC)
93 (54) 45 (28) 32 (20) 69 (50) 73 (45) 41 (33) 75 (55) racém
55 13 15 29 34 42 44
0,51 0,06 0,05 0,20 0,25 0,17 0,33
S R S R S S R
164
183 169
Pr 191 EtO 2-PrO a A reszolválást 0,5 ekvivalens (–)-12 reszolválóágenssel végeztük. b A diasztereomer komplexben 1 és (–)-12 sztöchiometriai arányának meghatározása 1H NMR alkalmazásával, a víz mennyiségének meghatározása TG/DTA méréssel történt. c A diasztereomer komplex olvadáspontja.
3.4.6
Reszolválási
eljárások
a
3-metil-3-foszfolén-1-oxidok
mindkét
enantiomerjének előállítására Kihasználva, hogy a két reszolválóágens ellentétes enantiomereket preferál 1a reszolválása során, lehetőségünk volt egy eljáráson belül mindkét enantiomert kinyerni természetes
borkősavból
származtatott
reszolválóágensek
[(–)-11
vagy
(–)-12]
felhasználásával (28. ábra).[7] A [Ca((R)-1a)2(H-DBTA)2] előállítása ee 96%-os tisztasággal és 51%-os termeléssel a korábban ismertetett módon történt. A másik antipód, (S)-1a előállítása céljából a kristályosítás és digerálás anyalúgját egyesítettük és kinyertük belőle (S)-1a enantiomer keveréket ee 36%-os tisztasággal és 149%-os termeléssel. Tovább tisztítva az enantiomer keveréket 0,68 ekvivalens (–)-12 reszolválóágenssel reagáltattuk [1 ekvivalens az (S)-1a-ra számolva] etanol-víz elegyben. Kristályosítást és digerálást követően [Ca((S)-1a)(H-DPTTA)2] diasztereomer komplexet kaptuk ee 96%-os tisztasággal és 42%-os termeléssel.
70
O
P
Ca ((R)-1a)2(H-DBTA)2 ee: 66% t: 83%
OOCPh H Ca2+ EtOH/EtOAc COO2 0,25 eq. (-)-11
H PhCOO HOOC
+ Ph
1a
+ (S)-1a
A, B, C
(R)-1a + (S)-1a ee: 96% t: 51%
D, B, C
OOCPhMe-p H Ca2+ EtOH/víz COO2 0,68 eq.(-)-12
H (S)-1a ee: 36% + p-MePhCOO t: 149% HOOC (S)-1a ee: 96% t: 42%
Ca ((S)-1a)(H-DPTTA)2 ee: 86% t: 75%
+ 1a ee: 0% t: 92%
A, B, C
A: digerálás; B: NH3/H2O; C: extrakció, bepárlás; D: bepárlás
28. ábra Reszolválási eljárás az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-oxid (1a) mindkét enantiomerjének előállítására (–)-Ca(H-DBTA)2 [(–)-11] és (–)-Ca(H-DPTTA)2 [(–)-12] alkalmazásával
Az (R)-1-naftil-foszfolén-oxid [(R)-1d] előállítása hasonló módon történt, mint (R)-1a esetében. A másik antipód, (S)-1d előállítása céljából a kristályosítás és digerálás anyalúgját egyesítettük és kinyertük belőle (S)-1d-t ee 30%-os tisztasággal és 159%-os termeléssel. Ha a reszolváláskor keletkező diasztereomer [Ca((R)-1d)2(H-DBTA)2] stabilitása sokkal nagyobb, mint a lehetséges másik diasztereomeré, akkor az anyalúg újrareszolválásakor a (–)-11 reszolválóágens ismételt alkalmazásával még (S)-1d felesleg esetén is az (R)-1d lesz a preferált enantiomer. Az enantiomer keveréket 0,35 ekvivalens (–)-11 reszolválóágenssel reagáltattuk [0,5 ekvivalens a (R)-1d-re számolva] etanol–etil-acetát oldószerelegyben. Kristályosítást követően [Ca((R)-1d)2(H-DBTA)2] diasztereomer komplexet ee 29%-os tisztasággal kaptuk és az anyalúgban tovább dúsult az (S)-1d enantiomer, amit megbontást követően ee 64%-os tisztasággal és 99%-os termeléssel kaptunk (29. ábra).[7] + O
P
naftil
OOCPh EtOH/EtOAc H Ca2+ COO 2 0,25 eq. (-)-11
H PhCOO HOOC
1d (R)-1d ee: 99% t: 39%
+ (S)-1d
A, B, C
+ (S)-1d
D, B, C
(S)-1d ee: 30% + t: 159% (S)-1d ee: 64% t: 99%
Ca ((R)-1d)2(H-DBTA)2 ee: 46% t: 69%
H PhCOO HOOC
OOCPh EtOH/EtOAc H Ca2+ COO2
Ca ((R)-1d)2(H-DBTA)2 ee: 29% t: 58%
+ (S)-1d ee: 64% t: 101%
0,35 eq. (-)-11 D, B, C
A: digerálás; B: NH3/H2O; C: extrakció, bepárlás; D: bepárlás
29. ábra Reszolválási eljárás az 1-naftil-3-metil-3-foszfolén-oxid (1d) mindkét enantiomerjének előállítására (–)-Ca(H-DBTA)2 [(–)-11] alkalmazásával
71
Az 1-propil-foszfolén-oxid (1f) (–)-11 reszolválóágenssel történő kristályosításakor etanol–etil-acetát oldószerelegyben az R enantiomerben dúsabb komplex [Ca(1f)2(H-DBTA)2] keletkezett ee 7%-os tisztasággal. Meglepő módon digerálást követően etanol-víz oldószerelegyben viszont már az S enantiomerben dús diasztereomer komplexet Ca[(1f)(H-DBTA)2] kaptuk ee 61%-os tisztasággal és a ligandumok aránya is megváltozott. A reszolválás során alkalmazott oldószerelegy hatással volt nemcsak az enantiomer megkülönböztetés hatékonyságára, de az enantiomer preferációra is. Ezért elvégeztük a reszolválásokat különböző oldószerelegyekben, az eredményeket a 19. táblázatban foglaltam össze. A legjobb reszolválhatóságot akkor értük el az S enantiomer előállítására, ha etanol-víz elegyet
alkalmaztunk,
az
R
enantiomer
előállítására
etanol-aceton
bizonyult
a
legalkalmasabbnak. 19. táblázat Az 1-propil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1f) reszolválása (–)-Ca(H-DBTA)2 [(–)-11] alkalmazásával különböző oldószerelegyekben (–)-11 (ekv.) 0,25
Koordinációs komplex
Oldószer
ee (%) 61 (7)
Termelés (%) 15 (39)
EtOAc-EtOH 2:3 [5]a EtOH(víz) [4]b 0,25 Ca[(1f)2(H-DBTA)2] EtOAc-EtOH 1:1 [6]a,b 16 42 0,50 Ca[(1f)(H-DBTA)2] EtOH(víz) [3] a,b 78 42 0,25 Ca[(1f)2(H-DBTA)2] aceton-EtOH 1:1 [6] a,b 39 49 0,25 Ca[(1f)2(H-DBTA)2] MeCN-EtOH 2:3 [5] a,b 59 25 a Kristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/greszolválószer]. b Digeráláshoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/greszolválószer]. Ca[(1f)(H-DBTA)2]
S (-) 0,09
Absz. konfig. S (R)
0,07 0,33 0,19 0,15
R S R S
Feltételezésünk szerint a víznek jelentős szerepe van az enantiomer megkülönböztetés mechanizmusában, mivel jelenléte illetve hiánya határozza meg, hogy melyik enantiomer épül be a diasztereomer komplexbe. Kihasználva, hogy a (–)-11 reszolválóágens ellentétes enantiomereket preferál különböző oldószerelegyekben 1f reszolválásakor, lehetőségünk volt egy eljáráson belül mindkét enantiomert kinyerni ugyanazon reszolválóágens [(–)-11] felhasználásával (30. ábra). A [Ca((S)-1f)(H-DBTA)2(H2O)] (Op: 152 ºC) előállítása, ee 87%-os tisztasággal és 33%-os termeléssel 10:1 arányú etanol-vízben történt kristályosítással és digerálással. A másik antipód, (R)-1f előállítása céljából a kristályosítás és digerálás anyalúgját egyesítettük és kinyertük belőle az (R)-1f enantiomert ee 23%-os tisztasággal és 95%-os termeléssel. Továbbtisztítva az enantiomer keveréket 0,61 ekvivalens (–)-11 reszolválóágenssel reagáltattuk [0,5 ekvivalens a (R)-1f-re számolva] etanol-aceton elegyben. Kristályosítást és digerálást követően Ca[((R)-1f)2(H-DBTA)2] (Op: 166 ºC) diasztereomer komplexet kaptuk ee 57%-os tisztasággal és 38%-os termeléssel.[8] 72
O
P
Pr
1f (S)-1f ee: 87% t: 33%
Ca ((S)-1f)(H-DBTA)2 ee: 52% t: 56%
OOCPh EtOH/víz H Ca2+ COO 2 0,5 eq. (-)-11
H PhCOO HOOC
+
+ (R)-1f
A, B, C
+ (R)-1f
D, B, C
OOCPh EtOH/aceton H Ca2+ COO2
H PhCOO HOOC
(R)-1f ee: 23% + t: 95% (R)-1f ee: 57% t: 35%
Ca ((R)-1f)2(H-DBTA)2 + (S)-1f ee: 41% t: 52%
0,61 eq. (-)-11 A, B, C
A: digerálás; B: NH3/H2O; C: extrakció, bepárlás; D: bepárlás
30. ábra Reszolválási eljárás az 1-propil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1f) mindkét enantiomerjének előállítására (–)-Ca(H-DBTA)2 [(–)-11] alkalmazásával
A két diasztereomer komplex szerkezetének összehasonlítása céljából TG/DTA méréseket végeztünk. A [Ca((S)-1f)(H-DBTA)2(H2O)] komplex esetében 100 ºC felett távozó víz
koordinálódott
víz
jelenlétére
utal,
míg
a
másik
diasztereomer
komplex
[Ca((R)-1f)2(H-DBTA)2] nem tartalmazott vizet. A komplexek összetétele és termikus viselkedése alapján, valamint feltételezve azt, hogy kristályszerkezetük hasonlóságot mutat [Ca(1a)2(H-DBTA)2] szerkezetével, felrajzolhatjuk a két diasztereomer komplex feltételezett sematikus szerkezetét.
H PhCOO HO C O P O O C O Pr Ca C O HO
O P Pr
O O C H PhCOO
OOCPh H Pr P C O O O
OH O C
H PhCOO HO C O P O O C O Pr Ca
Ca C O Pr O O P
O C OH OOCPh H
[Ca((R)-1f)2(H-DBTA)2]
C O HO
O H O O C H H PhCOO
OOCPh H C O H O H O
OH O C
Ca Pr O O O P C OH OOCPh H
C O
[Ca((S)-1f)(H-DBTA)2(H2O)]
73
Más
3.4.7
reszolválóágensek
alkalmazhatóságának
vizsgálata
koordinációs
komplexképzésen alapuló eljárásokban
OOCPh H PhCOO H O C C O OOCa2+ (-)-Ca(DBTA)
OOCPh H H PhCOO C OO C Mg2+ O O
H PhCOO HOOC
(-)-13
(-)-Mg(H-DBTA)2
OOCPh H COOH
(-)-14
A Ca(H-DBTA)2 [(–)-11] alkalmazásával elért eredmények alapján megkíséreltük a 3-metil-3-foszfolén-oxidokat (1) DBTA semleges-kalcium-sójával [Ca(DBTA), (–)-13] is reszolválni. A reszolválások során a legtöbb esetben etanol-víz elegy bizonyult alkalmasnak oldhatósági és reszolválhatósági szempontból is és ekkor [Ca(1)(DBTA)] összetételű diaszetereomer komplexek keletkeztek. A reszolválások mind enantiomertisztaság mind reszolválhatóság tekintetében elmaradtak a savanyú sóval [(–)-11] elért eredményekhez képest (20. táblázat). Az 1-fenil- és 1-(2-metilfenil)-3-foszfolén-oxidok (1a és 1b) esetében közelítettük meg a korábban elért enantiomertisztaság értékeket. Legtöbbször a diasztereomer keverékek tisztítása átkristályosítással, digerálással nem volt lehetséges, mert a diasztereomer komplexek feloldódtak és nem kristályosodtak újra, ez utal a diasztereomer komplexek jelentősen kisebb stabilitására. Az 1-(2-metilfenil)-3-foszfolén-oxid (1b) reszolválásakor megfigyeltük, hogy a kristályosítások során keletkezett koordinációs komplexekben lévő arány
DBTA:1b
az
enantiomertisztaság
függvényében
változott.
A
legjobb
enantiomertisztaságot, ee 71% 0,25 ekvivalens (–)-13 alkalmazásával értük el és ekkor [Ca(1b)(DBTA)] összetételű diasztereomer komplex keletkezett.[8] 20. táblázat A 3-metil-3-foszfolén-1-oxidok (1) reszolválása 0,5 ekvivalens (–)-Ca(DBTA) [(–)-13] alkalmazásával Y
Oldószer
ee (%) 90 (62)
Termelés (%) 23 (40)
S (-) 0,21
EtOH(víz) [4]c EtOAc-EtOH 1:1 [6]d a 2-MePh EtOH(víz) [3]c (71) (22) 0,16 1b 4-MePh EtOH(víz) [3]c racém 1c 1-naftil EtOH(víz) [3]c (39) (6) 0,02 1d Et EtOH(víz) [4]c racém 1e b Pr EtOH(víz) [4]c (30) (37) 0,11 1f EtO EtOAc-EtOH 1:1 [6]c (50) (22) 0,11 1g 2-PrO EtOH(víz) [4]c (21) (69) 0,14 1h a A reszolválást 0,25 ekvivalens (–)-13 reszolválóágenssel végeztük. b A DBTA:1f aránya 3:1. c Kristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/greszolválószer]. d Digeráláshoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/greszolválószer]. 1a
Ph
Absz. konfig. R R R R R S
74
Elméletileg számos más fématom szerepelhet központi fémionként koordinációs diasztereomer komplexekben. Eljárásunk kiterjesztése érdekében a CaO helyett a ZnO, Cu(OAc)2,
Co(OAc)2
[Mg(H-DBTA)2,
(–)-14]
és
MgO-t
alkalmaztuk,
esetében
kaptunk
de
csak
kristályos
savanyú-magnézium-só
diasztereomer
komplexeket
[Mg(1)2(H-DBTA)2] és értünk el enantiomer megkülönböztetést, de lényegesen gyengébb eredménnyel, mint a kalcium-sók esetében (21. táblázat).[8] 21. táblázat Az 1-fenil-, 1-propil-, 1-etoxi-3-foszfolén-1-oxidok (1a,f,g) reszolválása 0,25 ekvivalens (–)-Mg(H-DBTA)2 [(–)-14] alkalmazásával Oldószer
Y
ee (%) 60 (50)
Termelés (%) 29 (39)
S (-) 0,17
EtOAc-EtOH(víz) 5:3 [8]a EtOAc-EtOH 1:1 [6]b Pr Et2O-EtOH(víz) 2:1 [9]a,b 64 (39) 35 (59) 0,22 1f EtO Et2O -EtOH(víz) 5:3 [8]a (9) (38) 0,03 1g a Kristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/greszolválószer]. b Digeráláshoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/greszolválószer]. Ph
1a
Absz. konfig. R R R
Az 1-fenil-3-foszfolén-oxid (1a) reszolválását (R,R)-borkősav-, D-pantoténsav-, Lprolin,
N-benzoil-D-fenilglicin,
(R)-kámfor-10-szulfonsav-,
O-benzoil-D-mandulasav-
valamint az (R,S)-aszkorbinsav-kalcium-sójával is megkíséreltük. A reszolválóágenseket kettő kivétellel in situ állítottuk elő úgy, hogy a királis vegyület és a CaO keverékét etanolban forralás közben feloldottuk. A D-pantoténsav- és (R,S)-aszkorbinsav-kalcium-só formában állt rendelkezésünkre.
Egy
esetben,
a
D-pantoténsav-kalcium-sójának
alkalmazásakor
kristályosodott diasztereomer komplex, de racém enantiomer keveréket (1a) tartalmazott. A DBTA és DPTTA-n kívűl más királis vegyületet nem tudtunk koordinációs komplexképzéses reszolválási eljárásban alkalmazni.
3.4.8
6-Dietilamino-dibenzo[c.e][5,6]oxafoszforin-6-oxid reszolválása koordinációs
komplexképzéssel A hattagú P-heterociklusok közül a reszolválási előkísérletek a 6-dietilaminodibenzooxafoszforin-6-oxiddal (10c) voltak sikeresek koordinációs komplexképzéssel, a többi, korábban vizsgált származék esetében nem keletkezett kristályos diasztereomer komplex. A reszolválás mind (–)-11 és (–)-12 reszolválóágensekkel sikeres volt. Az alap reszolválási eljáráshoz képest (–)-11 alkalmazásakor az oldószerelegyet etanolra kellett változtatni, figyelembe véve az oldhatósági szempontokat. A kristályosítást minden esetben 24 órán keresztül végeztük. A keletkező diasztereomer komplex sztöchiometriáját tekintve a 75
dibenzooxafoszforin-oxid : H-DBTA, illetve H-DPTTA arány közelít a 1,5:2, ami eltér a korábbi kísérletek eredményeitől, ahol a P-ligand : H-DBTA, illetve H-DPTTA aránya a legtöbbször közelítőleg 1:1 ritkább esetben 1:2 volt. A tört értékű arányra magyarázat lehet, hogy 1:1 és 1:2 arányú diasztereomer monomer egységek építik fel a szupramolekuláris szerkezetet, vagy a koordinációs kötésben résztvevő ligandumok elhelyezkedése teljesen máshogy alakul, mint a foszfolén-oxidoknál (1). A legjobb enantiomertisztaságot (ee 94%) (–)-11 alkalmazásával értük el etanolban digerálást követően (22. táblázat).
O P Et2N O
OOCAr H COO2 (-)-11 vagy (-)-12
H + Ca2+ ArCOO HOOC
Ca2+ O P Et2N O
OOCAr H COO-
+ 2
[Ca((-)-10c)1,5(TA#)2]
Ar = Ph [(-)-11], p-MePh [(-)-12]
10c
H ArCOO HOOC 1,5
O P Et2N O (+)-10c
22. táblázat A dietilamino-dibenzooxafoszforin-6-oxid (10c) reszolválása (–)-11 és (–)-12 alkalmazásával Reszolválóágens
Oldószer
eec (%) 86 (71)
Termelés (%) 44 (54)
S (-) 0,38
EtOH [10]a EtOH [4]b 0,25 ekv (–)-11 EtOH [10]a 94 (77) 41 (56) EtOH [4]b 0,25 ekv (–)-11 MeCN-EtOH 2:3 [5]a,b 91 (73) 26 (53) 0,50 ekv (–)-12 EtOH(víz) [10]a (89) (16) 0,25 ekv (–)-12 EtOH(víz) [5]a (79) (37) a Kristályosításhoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/greszolválószer]. b Digeráláshoz használt oldószerelegy összetétele és mennyisége [mloldószer/greszolválószer]. c Az enantiomertisztaság meghatározása királis állófázisú HPLC-vel történt. 0,25 ekv (–)-11
3.5
0,39 0,24 0,14 0,29
Az előállított enantiomerek további reakciói 3.5.1.
Stabilitás és racemizációs vizsgálatok
Az első kérdések közt felmerül az előállított vegyületek kapcsán, hogy mennyire stabilak, mennyi ideig, milyen körülmények között tarthatók el, továbbalakításuk során milyen reakciókörülményeket viselnek el. Az előállított enantiomerek közül vizsgáltuk az (R)-1-fenil-, (R)-1-naftil- és (R)-1-propil-3-metil-3-foszfolén-1-oxidok
((R)-1a,d,f)
stabilitását
és
a
racemizáció
körülményeit. Szobahőmérsékleten féléves tárolást követően az 1-fenil-foszfolén-oxid ((R)-1a) esetében jelentős mértékben tapasztaltuk bomlástermékek megjelenését, az (R)-1d,f stabil maradt és nem racemizálódott. A 3-fenil-foszfabiciklohexán-oxid (8a) előállítása céljából megkíséreltük az 1-fenilfoszfolén-oxid
((R)-1a)
kloroformból,
tömény
nátrium-hidroxiddal,
fázistranszfer 76
körülmények között generált diklórkarbénnel reagáltatni, de a reakció során racemizáció történt, feltételezhetően a tömény lúg hatására. Vizsgáltuk
az
enantiomerek
stabilitását
a
hőmérséklet
függvényében.
Ezen
vizsgálatoknak a jelentősége abban áll, hogy az előállított foszfolén-oxid (1) enantiomerek esetleges továbbalakítása milyen hőmérséklet tartományban lehetséges anélkül, hogy racemizáció történne, vagy jelentős mértékben bomlana. A vizsgálat során olajfürdőbe helyeztünk 25-50 mg mintát és 10-60 percig 150-200 oC hőmérsékleten tartottuk. Mindhárom vegyület 170 oC-on kezdett racemizálódni, de különböző sebességgel. Az (R)-1a vegyületnél tartós hő hatásra, vagyis 60 perc után teljes volt a racemizáció. Az (R)-1d vegyület esetében 60 percet követően az ee 98%-ról lecsökkent ee 83%-ra, 180 oC-on teljes mértékben racemizálódott bomlástermékek megjelenése mellett. Az (R)-1f vegyület is 170 oC-on kezdett lassan racemizálódni, viszont 60 perc után már jelentős mértékű bomlást tapasztaltunk.
3.5.2.
Platina-komplexek előállítása*
Az előállított optikailag aktív (R)-1-fenil-3-metil-3-foszfolén-oxidból [(R)-1a] (ee 92%) megkíséreltük előállítani az optikailag aktív (R,R)-16 platina-komplexet. A deoxigénezést fenilszilánnal végeztük 80 ºC-on oldószermentes közegben. Az irodalomból már jól ismert reakció retencióval játszódik le.2 A foszfint [(S)-15] 0,5 ekvivalens diklór-dibenzonitrilplatina-komplexszel reagáltatva szobahőmérsékleten megkaptuk a várt platina-komplexet [(R,R)-16].
O
P
PhSiH3 80 °C, 72 h Ph
(R)-1a ee 96%
P
PtCl2(PhCN)2 benzol Ph
P Ph
P
Pt
Ph
Cl Cl (R,R)-16
(S)-15
A hármas helyzetben exociklusos P-funkciót tartalmazó tetrahidrofoszfinin-oxid (17) alkalmas kétfogú
cisz-kelát-komplexképzésre.
Ezért az
optikailag aktív
1-fenil-3-
difenilfoszfinoxido-1,2,3,6-tetrahidrofoszfinin-oxid (17) előállítása céljából a (–)-1-fenil-1,2dihidrofoszfinin-oxid [(–)-9a] (ee 89%) Michael addíciós reakciójában difenilfoszfin-oxidot addícionáltattunk a dihidrofoszfinin-oxid [(–)-9a] elektronhiányos kettőskötésére. A kutatócsoportban már korábban, racém vegyületre (9a) kidolgozott reakciót az optikailag aktív (–)-dihidrofoszfininoxiddal [(–)-9a] végeztük. Aktiválás céljából a difenilfoszfin-oxid kloroformos oldatához *
A komplexképzési reakciók kivitelezésében Kerényi Andrea doktoránstól kaptam segítséget.
77
ekvivalens mennyiségű trimetil-aluminium 2 M-os hexános oldatát adtuk, majd ezt a (–)-1,2-dihidrofoszfinin-oxiddal [(–)-9a] reagáltattuk. A racém vegyületből kiinduló korábbi kísérletek során kiderült, hogy bár egy új aszimmetria-centrum keletkezik, a reakció diasztereoszelektíven játszodott le, így a lehetséges négy izomer helyett csak két diasztereomer képződött. Így a (–)-1,2-dihidrofoszfinin-oxidból [(–)-9a] képzett termék egy diasztereomerként [(+)-17] keletkezett. A [(+)-17] vegyület enantiomertisztaságának meghatározása királis állófázisú HPLC-vel történt (ee 89%). Cl 1. Ph2P(O)H / Me3Al 0 °C, 20 h 2. H2O
O
P
O Ph P Ph
Ph
Cl
O
P
Ph
(+)-(1S*,3S*)-17 ee 89%
(-)-9a ee 89%
Az előállított optikailag aktív bisz(foszfin-oxid)-ból [(+)-17] megkíséreltük előállítani az optikailag aktív kétfogú cisz-kelát-platina-komplexet (19). A bisz(foszfin-oxid) [(+)-17] deoxigénezését ugyancsak fenilszilánnal végeztük 80 ºC-on oldószermentes közegben. A difoszfint
(18)
1
szobahőmérsékleten Melléktermékként
diklór-dibenzonitril-platina-komplexszel
ekvivalens megkaptuk (7%)
a
várt
keletkezett
reagáltatva
cisz-kelát-platina-komplexet
a
[(+)-19].
cisz-bisz(3-difenilfoszfin-oxido-1,2,3,6-
tetrahidrofoszfininil)-platina-komplex is, mely a részleges visszaoxidálódás eredménye. O Ph P Ph
Cl
Ph P Ph
PhSiH3 80 °C, 72 h O
P
előállított
Ph P Ph
PtCl2(PhCN)2 benzol P
Ph
(+)-(1S*,3S*)-17
Az
Cl
Cl Pt
Ph
aktív
P
Ph
Cl (+)-(1S*,3S*)-19
(1R*,3S*)-18
optikailag
Cl
platina-komplexeket
jelenleg
a
sztirol
(20)
hidroformilezési reakciójában tesztelik. CHO
CO/H2 katalizátor 20
21
CHO +
+ 22
23
78
4. A kísérletek részletes leírása
4.1
Alkalmazott analitikai módszerek, műszerek, mérési paraméterek és számítási módszerek
A
31
P,
13
C, és 1H NMR spektrumok Bruker DRX-500 készüléken 202,4, 125,7 és 500
MHz-en készültek. Az oldószer CDCl3 vagy DMSO-D6 volt. A kémiai eltolódásokat 85%-os foszforsavhoz illetve TMS-hez viszonyítva adtam meg. A molekulakomplexekben a sztöchiometriai arányok meghatározása 1H NMR alkalmazásával történt. A termelést a megfelelő enantiomer mennyiségére, azaz a racém vegyület mennyiségének 50%-ra vonatkoztatva adtam meg minden esetben. Az enantiomertisztaság meghatározása királis állófázisú HPLC (Chiralpack ®
®
AD-H
®
kolonna 250*4,6 mm ID, Chiralpack AD kolonna 250*10 mm ID, Chiralcel OD kolonna ®
250*10 mm ID vagy Kromasil 5-Cellucoat 250*4,6 mm ID, Daicel Chem. Ind., hexánizopropanol eluens alkalmazásával, 0,8 ml/perc áramlási sebességgel, T=20 ºC, UV detektor =254 nm), királis állófázisú GC (Agilent 4890D készülék, BETA DEXTM 120 kolonna, 30m*0,25mm, 0,25 m film, FID detektor, nitrogén vivőgáz, injektor hőmérséklet: 240 ºC, detektor hőmérséklet: 300 ºC, nyomás: 15 psi, 1:100 split arány), illetve a diasztereomer felesleg meghatározása 31P NMR alkalmazásával történt. 23. táblázat Az enantiomertisztaság meghatározáshoz szükséges adatok HPLC mérésnél. Kolonna Eluens Enantiomer1 Retenciós Enantiomer2 (hexán:IPA) idő1 ® 85:15 (+)-(R)-1a 9,3 (–)-(S)-1a 1a Chiralpack AD-H ® 85:15 (+)-(R)-1b 11,5 (–)-(S)-1b 1b Chiralpack AD-H ® 85:15 (+)-(R)-1c 10,5 (–)-(S)-1c 1c Chiralpack AD-H ® 85:15 (+)-(R)-1d 11,2 (–)-(S)-1d 1d Chiralpack AD-H ® 85:15 (–)-4b 12,5 (+)-4b 4b Chiralpack AD-H ® 9:1 (+)-5 8,1 (–)-5 5 Chiralpack AD a ® 99:1 10,1 6 6 6 Chiralpack AD-H ® 85:15 12,6 8 8 8 Chiralpack AD-H ® 85:15 (+)-9aA 13,5 (–)-9aA 9a Chiralpack AD-H 15,0 9aB 9aB ® 85:15 18,5 10a 10a 10a Chiralpack AD-H ® 6:4 16,3 10b 10b 10b Kromasil 5-Cellucoat ® 75:25 (–)-10c 8,7 (+)-10c 10c Chiralpack AD-H ® 85:15 (–)-17 26,2 (+)-17 17 Chiralpack OD a A mérést 5 ºC-on végeztük.
Retenciós idő2 10,9 15,5 12,7 13,5 13,7 9,0 11,4 13,6 15,9 18,1 23,6 22,8 13,2 36,5
79
24. táblázat Az enantiomertisztaság meghatározáshoz szükséges adatok GC mérésnél. To to vfűtés Tvégső Enantiomer1 Retenciós Enantiomer2 (ºC) (min) (ºC/min) (ºC) idő1 140 2 20 190 (+)-(R)-1e 12,1 (–)-(S)-1e 1e 140 2 20 190 (+)-(R)-1f 13,9 (–)-(S)-1f 1f 140 2 20 190 (+)-(S)-1g 9,1 (–)-(R)-1g 1g 140 25 140 (+)-(S)-1h 21,8 (–)-(R)-1h 1h
Retenciós idő2 12,3 14,2 9,3 22,2
Az S paraméter a reszolválhatóság, más néven Fogassy-paraméter, a termelés és az enantiomertisztaság szorzataként számítható.237 Az oszlopkromatográfiás elválasztások szilikagél adszorbensen történtek. A fajlagos optikai forgatóképesség mérést Perkin–Elmer 241 polariméteren végeztük. A differenciális pásztázó kalorimetriás (DSC) méréseket Setaram DSC92 típusú készüléken végeztük, 10 °C/perc felfűtési sebességgel, nitrogén öblítőgázban, 2 l/perc térfogatáram mellett 10-15 mg mintákon nyitott kerámia tégelyben. A szimultán termogravimetria és differenciál termoanalízis (TG/DTA) méréseket SDT 2960 Simultaneous DTA-TGA készüléken (TA Instruments Inc., New Castle DE, USA) végeztük 10 °C/perc felfűtési sebességgel, levegő öblítőgázban, 130 ml/perc áramlási sebességgel, 10-15 mg mintákon nyitott Pt tégelyben. Az FTIR spektrumok felvétele Bio-Rad Excalibur Series FTS 3000 FTIR spektrofotométeren történt KBr pasztillákon 400-4000 cm-1-en. Az XRD felvételek X’pert PRO MPD (PANalytical, The Netherlands) porröntgen diffraktométeren készültek (röntgensugárzás: Cu-K , szűrő: Ni, detektor: X’ Celerator Detector). Az UV-VIS spektrumokat Agilent 8453 diódasoros spektrométeren, a CD spektrumokat Jasco J-810 spektropolariméteren vették fel. A foszfolén-oxidok (1a-h) UV abszorpciós és CD spektumait acetonitrilben mérték. A fényforrás (Xe lámpa) sugárzási tartománya: 1601100 nm (UV, VIS, IR tartomány). A konformációanalízist molekulamechanikai számítás segítségével végezték, MMFF erőteret és Monte Carlo algoritmust használva. A számításokhoz
a Spartan 02 programot
használták. A geometriaoptimálást
DFT
számításokkal, a gerjesztési energiákat, az oszcillátorerősségeket és rotátorerősségeket TDDFT-számításokkal243 végezték, B3LYP funkcionált244,245 és 6-31++G** bázisokat246 alkalmazva. A kapott rotátorerősségek közül a ―dipólsebesség‖ (velocity) formáját használták. A kvantumkémiai számításokat Gaussian 03 programcsomaggal végezték. A gerjesztések kvalitatív leírására szolgáló ábrák szinguláris értékek szerinti felbontás módszerének segítségével készültek el.247 Ez az elektrongerjesztések leírására szolgáló módszer kromofórokra jól lokalizált betöltött és virtuális pályákat eredményez. 80
Az egykristály röntgendiffrakció (Single Crystal XRD) felvételek Rigaku R-Axis RAPID
Image
Plate
röntgendiffraktométeren
készültek
Mo-K ,
(röntgensugárzás:
monokromátor: grafit).
4.2
A racém vegyületek és a reszolválóágensek előállítása A 3-metil-3-foszfolén-1-oxidok (1a-c,e-k),44,51,50,48,52,53 a 3-metil-2-foszfolén-1-oxidok
(4a,b),47-49 az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-szulfid (5),55 a 3- és 5-metil-4-klór-1,2dihidrofoszfinin-1-oxidok (9a-c),50,57 a dibenzo[c.e][5,6]oxafoszforin-6-oxidok (10c),68 a (–)-(4R,5R)-4,5-bisz(difenilhidroximetil)-2,2-dimetildioxolán
[TADDOL,
(–)-(2R,3R)-α,α,α’,α’-tetrafenil-1,4-dioxaspiro[4.5]dekán-2,3-dimetanol
(–)-2]
és
a
[spiro-TADDOL
(–)-3] előállítása az irodalomban ismert módon történt.189,191 A (–)-(R,R)-O,O’-dibenzoilborkősavat [DBTA] és (–)-(R,R)-O,O’-di-p-toluil-borkősavat [DPTTA] vásároltuk (Aldrich Chemical Co).
4.2.1
1-(1-Naftil)-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1d) előállítása
1-Hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (13,2 g, 0,10 mol) 40 ml kloroformban készült oldatához 8,9 ml (0,12 mol) tionil-kloridot adtunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten kevertettük egy napig. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, majd a kapott foszfinsavkloridot feloldottuk 60 ml tetrahidrofuránban, amihez 0 ºC-on becsepegtettünk 110 ml (0,11 mol) 1M naftilmagnézium-bromid tetrahidrofurános oldatát. A reakcióelegyet egy napig kevertettük szobahőmérsékleten, majd 0 ºC-on telített NH4Cl oldatot adtunk hozzá. A szerves fázist NaHCO3 és NaCl oldattal mostuk, Na2SO4-on szárítottuk, majd bepároltuk. A nyerstermék oszlopkromatográfiás tisztítása (szilikagél, 3% metanol tartalmú kloroform) után 12,1 g (50%) 1-(1-naftil)-3-metil-3-foszfolén-1-oxidot (1d) sűrű olajként kaptuk.
31
P NMR
(CDCl3) 56,6; 1H NMR (CDCl3) 1,95 (s, 3 H, CH3), 2,8–3,0 (m, 4 H, 2×CH2), 5,75 (d, 3
JPH=31,0, 1 H, CH), 7,5–7,6 (m, 3 H, Ar–H), 7,9-8,0 (m, 2 H, Ar–H), 8,03 (d, J=8,5, 1 H,
Ar–H), 8,19 (dd, J=7,03, 14,3, 1 H, Ar–H);
13
C NMR (CDCl3) 20,0 (3J=6,72, Me), 35,4
(1J=39,6, C5), 38,5 (1J=41,4, C2), 121,2 (2J=4,5, C4), 124,3 (3J=3,1, CAr), 124,6 (2J=7,6, CAr), 126,1 (CAr), 127,4 (CAr), 128,7 (1J=74,5, CAr), 129,3 (CAr), 132,2 (2J=6,1, CAr), 132,4 (3J=4,7, CAr), 132,9 (4J=1,7, CAr), 133,5 (3J=5,6, CAr), 137,2 (2J=7,4, C3); MS 243 (M+H); HRMS (M+H)+ mért 243,0926, C15H15OP számított 243,0939.[2]
81
4.2.2
A Ca(H-DBTA)2 [(–)-11] reszolválóágens előállítása
A (–)-DBTA•H2O-hoz (38,0 g, 100 mmol) 200 ml 9:1 arányú etanol-víz oldószerelegyet adtunk, valamint 2,8 g (50 mmol) CaO-t és addig forraltuk, míg az oldat teljesen kitisztult. Az oldatot bepároltuk és a visszamaradó kristályos anyagot szárítottuk és 38,0 g (96%) Ca(H-DBTA)2 [(–)-11] terméket kaptuk. A TG-DTA mérések alapján 6,6 % vizet tartalmazott a minta. A Ca(H-DPTTA)2 [(–)-12] előállítása szintén a fenti módon történt.[7]
4.3
Reprezentatív reszolválási eljárások
4.3.1
1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid
(1a)
reszolválása
TADDOL
[(–)-2]
alkalmazásával – reprezentatív eljárás A Racém 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxidot (1a) (0,48 g, 2,49 mmol) és TADDOL-t [(–)-2] (0,58 g, 1,25 mmol) 1 ml etil-acetátban oldottunk forralás közben, majd hozzáadtunk 5 ml hexánt. Két órás kristályosítást követően, a keletkező kristályos anyagot szűrtük, majd szárítás után 0,59 g (ee 71%, 72%) [(–)-1a•(–)-2] molekulakomplexet kaptunk. A diasztereomer komplex 1 ml etil-acetát és 5 ml hexánban történő egyszeri átkristályosítása után ee 87%-os tisztasággal és 54%-os termeléssel, kétszeri átkristályosítás után ee 97%-os tisztasággal és 43%-os termeléssel kaptuk a [(–)-1a•(–)-2] molekulakomplexet. A molekulakomplexet szilikagél oszlopon bontottuk meg, és így 96 mg (ee 97%, 40%) (–)-(S)-1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxidot kaptunk, [α]25D = – 37,0 (c 1, CHCl3).[2] A további P-heterociklus (1a-j, 4a,b, 5, 9a-c, 10a-c) reszolválását [(–)-2 és/vagy (–)-3] alkalmazásával a reprezentatív eljárás A alapján végeztük. A reszolválások során alkalmazott reakció körülményeket és eredményeket az 1-3, 5-13 táblázatokban és a Sztereokémiai összefoglalóban tüntettem fel.
4.3.2
1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1a) reszolválása Ca(H-DBTA)2 [(–)-11]
alkalmazásával – reprezentatív eljárás B
A Ca(H-DBTA)2 [(–)-11] (17,0 g, 21,5 mmol) reszolválóágenst 40 ml etanolban oldottuk forralás közben és hozzáadtuk a racém 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1a) (16,54 g, 86,1 mmol) 40 ml etil-acetátban készült oldatát. Négy órás kristályosítást követően, 82
a keletkező kristályokat szűrtük, majd szárítás után 21,41 g (ee 53%, 85%) [Ca((R)-1a)2(H-DBTA)2(H2O)] koordinációs komplexet kaptuk. A kivált kristályokat 44 ml 10:1 etanol-víz oldószerelegyben 24 órán keresztül digeráltuk, visszahűtést követően szűrtük és 13,21 g (96% ee, 52%) [Ca((R)-1a)2(H-DBTA)2(H2O)] komplexet (Op: 177 ºC) kaptuk. A komplexet 40 ml 10%-os vizes ammónia oldattal bontottuk meg és 40 ml kloroformmal extraháltuk. A szerves fázist 10 ml vízzel mostuk, Na2SO4-on szárítottuk és bepárlást követően 4,0 g (ee 96%, 48%) (+)-(R)-1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxidot kaptuk, [α]25D = + 35,5 (c 1, CHCl3).[7] A további P-heterociklus (1a-h, 10c) reszolválását (–)-11 vagy (–)-12 alkalmazásával a reprezentatív
eljárás
B
alapján
végeztük.
A
reszolválások
során
alkalmazott
reakciókörülményeket és eredményeket a 14-19, 22 táblázatokban és a Sztereokémiai összefoglalóban tüntettem fel.
4.3.3
1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1a) reszolválása in situ előállított
[Mg(H-DBTA)2] [(–)-14] alkalmazásával – reprezentatív eljárás C A (–)-DBTA•H2O-hoz (0,30 g, 0,78 mmol) hozzáadtuk a MgO-t (16 mg, 0,39 mmol), valamint 1 ml 10:1 arányú etanol-víz oldószerelegyet és addig forraltuk, míg az oldat teljesen kitisztult, majd ezt az oldatot hozzáadtuk a racém 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1a) (0,30 g, 1,57 mmol) 1,6 ml etil-acetátban készült oldatához. Egy napos kristályosítást követően, a keletkező kristályokat szűrtük, majd szárítás után 0,17 g (ee 50%, 39%) Mg[((R)-1a)2(H-DBTA)2] koordinációs komplexet kaptuk. A kivált kristályokat 2,4 ml 3:5 etanol–etil-acetát oldószerelegyben 24 órán keresztül digeráltuk, visszahűtést követően, szűrtük és 0,13 g (60% ee, 30%) Mg[((R)-1a)2(H-DBTA)2] komplexet (Op: 169 ºC) kaptuk. A komplexet 2 ml 10%-os vizes ammónia oldattal bontottuk meg és 2 ml kloroformmal extraháltuk. A szerves fázist 0,5 ml vízzel mostuk, Na2SO4-on szárítottuk és bepárlást követően 40 mg (ee 60 %, 27%) (+)-(R)-1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxidot kaptuk.[8] A további P-heterociklus (1a-h) reszolválását (–)-13 vagy (–)-14 alkalmazásával a reprezentatív
eljárás
C
alapján
végeztük.
A
reszolválások
során
alkalmazott
reakciókörülményeket és eredményeket a 20-21. táblázatokban tüntettem fel.
83
4.4
Az előállított enantiomerek további reakciói
4.4.1
(+)-1-Fenil-3-difenilfoszfinoxido-1,2,3,6-tetrahidrofoszfinin-oxid
[(+)-17]
előállítása A difenilfoszfin-oxidot (54 mg, 0,27 mmol) 2 ml száraz kloroformban feloldottuk, majd 0 °C-ra hűtve 0,13 ml (0,27 mmol) trimetil-alumínium 2 M-os hexános oldatát adtuk az elegyhez. Az elegyet 20 percig kevertettük, majd becsepegtettük a 64 mg (0,27 mmol) (–)-1-fenil-1,2-dihidrofoszfinin-oxid (ee 89%) [(–)-9a] 1 ml kloroformban készült oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten egy napig kevertettük, majd 0,25 ml sósav 2,5 ml vízzel készült oldatával hidrolizáltuk el. A fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist 2*0,5 ml kloroformmal mostuk. A szerves fázist Na2SO4-tal szárítottuk és bepárlás után oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilika gél, kloroform-metanol 97:3 eluens) ami után 59 mg (ee 89%, 50%) (+)-1-fenil-3-difenilfoszfinoxido-1,2,3,6-tetrahidrofoszfinin-oxidot
[(+)-17]
kaptunk,
31
P NMR (CDCl3), δP2 33,0 (d, 3JP-P=13,8), δP1 34,0 (d, 3JP-P=13,8) [Irod.: δP2 34,0 (d,
3
JP-P=13,8), δP1 34,8 (d, 3JP-P=13,8)],63 [α]D25= + 257,6 (c 0,5, CHCl3).
4.4.2
(R)-1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid platina-komplexképzése
Az (R)-1-fenil-3-metil-3-foszfolén-oxidot [(R)-1a] (51 mg, 0,26 mmol, ee 92%) 80 l (0,66 mmol, 2,5 ekvivalens) fenilszilánnal bombában reagáltatuk 3 napig 80 °C-on nitrogén atmoszférában. A kapott foszfinhoz [(S)-15], nitrogén atmoszféra alatt 62 mg (0,13 mmol) diklór-dibenzonitril-platina 5 ml benzolban készült oldatát adtuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 napig inert atmoszférában kevertettük. A sárga színű kiválást szűrtük, majd az anyalúgra 2ml pentánt rétegeztünk és 1 napig 4 ºC-on tartottuk. Az újabb kiválást szintén leszűrtük. 56 mg (64%) Platina-komplexet [(R,R)-16] kaptunk.
31
P NMR (CDCl3)
16,9 (JPt–P=3490); 1H NMR (CDCl3) 1,74 (6H, CH3), 2,65-2,85 (m, 4H, CH2), 3,10 (dm, 2
JPH=17,5, 2H, CH2), 3,40 (dm, 2JPH=17,5, 2H, CH2), 5,46 (d, J=22,3, 2H, CH=), 7,34-8,02
(m, 10H, Ar); FAB, [M–Cl]+ mért 581,0853, C22H26ClP2Pt számított 581,0825 izotópra.
[α]D25=
35
Cl és
194
Pt
– 16,4 (c 0,15, CHCl3).
84
4.4.3
(+)-1-Fenil-3-difenilfoszfinoxido-1,2,3,6-tetrahidrofoszfinin-oxid
platina-
komplexképzése A (+)-tetrahidrofoszfinin-oxidot [(+)-17] (23 mg, 0,05 mmol, ee 89%) 32 l (0,26 mmol 5 ekvivalens) fenilszilánnal bombában reagáltatuk 3 napig 80 °C-on nitrogén atmoszférában. A kapott foszfinhoz (18), nitrogén atmoszféra alatt 25 mg (0,05 mmol) diklór-dibenzonitrilplatina 4 ml benzolban készült oldatát adtuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 napig inert atmoszférában kevertettük. A sárga színű kiválást szűrtük, majd az anyalúgra 2 ml pentánt rétegeztünk és 1 napig 4 ºC-on tartottuk. Az újabb kiválást szintén leszűrtük és 32 mg (93%) cisz-kelát-platina-komplexet [(+)-19] kaptunk. 31P NMR (CDCl3), δP 14,4 (JPt-P=3496, JP-P=7,4) P1, 47,6 (JPt-P=3678, JP-P=7,4) C3-P, [Irod.: δP 17,7 (JPt-P=3496, JP-P=6,7) P1, 50,3 (JPt-P=3681, JP-P=6,7) C3-P],73 []25 D = + 47,7 (c 0,5, CHCl3).
4.5
Sztereokémiai összefoglaló Reszolválóágens
ee (%)
S (-)
[]D25
spiro-TADDOL [(–)-3]
>99
0,29
– 37,0 (c 1, CHCl3)
[Ca(H-DBTA)2] [(–)-11]
96
0,46
+ 35,5 (c 1, CHCl3)
spiro-TADDOL [(–)-3]
>99
0,41
– 28,6 (c 1, CHCl3)
[Ca(H-DBTA)2] [(–)-11]
93
0,31
-
spiro-TADDOL [(–)-3]
>99
0,30
– 39,1 (c 1, CHCl3)
(S)
(–)-1a
O
P
(R)
(+)-1a
O
P
(S)
(–)-1b
O
P
(R)
(+)-1b
O
P
(S)
(–)-1c
O
P
85
(S)
(–)-1d
O
P
spiro-TADDOL [(–)-3]
>99
0,55
– 40,9 (c 1, CHCl3)
[Ca(H-DBTA)2] [(–)-11]
99
0,42
-
[Ca(H-DPTTA)2] [(–)-12]
73
0,25
–9,5 (c 0,7, CHCl3)
spiro-TADDOL [(–)-3]
58
0,26
+ 8,7 (c 1, CHCl3)
[Ca(H-DBTA)2] [(–)-11]
96
0,17
– 13,9 (c 0,6, CHCl3)
TADDOL [(–)-2]
95
0,33
+ 13,4 (c 1, CHCl3)
[Ca(H-DBTA)2] [(–)-11]
91
0,26
-
spiro-TADDOL [(–)-3]
95
0,48
– 10,6 (c 1, CHCl3)
[Ca(H-DBTA)2] [(–)-11]
92
0,33
-
spiro-TADDOL [(–)-3]
>99
0,37
– 15,6 (c 1, CHCl3)
spiro-TADDOL [(–)-3]
-
-
+ 28,6 (c 1,5, CHCl3)
TADDOL [(–)-2]
>99
0,25
– 77,6 (c 0,4, CHCl3)
(R)
(+)-1d
O
P
(–)-1e
(S)
P
O (+)-1e
(R)
P
O (–)-1f
(S)
P
O (+)-1f
(R)
P
O (+)-1g
(S)
P
O (–)-1g
O
(R)
P
O (+)-1h
O
(S)
P
O
(–)-1h
O
(R)
O
P
O
(+)-1i
O
P
N
(–)-1j
O
P
O
(R) (R) (S)
86
(+)-4a
P
O
spiro-TADDOL [(–)-3]
-
-
+ 196,0 (c 4, CHCl3)
spiro-TADDOL [(–)-3]
96
0,36
– 223,0 (c 1, CHCl3)
spiro-TADDOL [(–)-3]
99
0,42
+ 7,8 (c 1, CHCl3)
spiro-TADDOL [(–)-3]
89
0,29
– 169,1 (c 0,5, CHCl3)
spiro-TADDOL [(–)-3]
-
-
– 64,8 (c 2, CHCl3)
-
89
-
+ 257,6 (c 0,5, CHCl3)
[Ca(H-DBTA)2] [(–)-11]
94
41
– 35,4 (c 1, CHCl3)
-
92
-
– 16,4 (c 0,15, CHCl3)
-
89
-
+ 47,7 (c 0,5, CHCl3)
(–)-4b
O
P
(+)-5
P
S
Cl
(–)-9a
P O
Cl
(–)-9c
P O
(+)-17
Cl
O Ph P Ph
P
O
Ph
(–)-10c
O P O N
(R)
(–)-16
P Ph
P
Pt
(+)-19
Ph
Cl Cl
Cl Ph P Ph
(R)
* *
Cl Pt
P
Ph
Cl
87
4.6
Egykristály szerkezetek kísérleti adatai
4.6.1
(–)-1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid–(–)-TADDOL–aceton
[(–)-1a•(–)-2•aceton] egykristály adatai C31H30O4•C11H12OP•C3H6O, molekulatömeg: 716,81, szintelen kristály, mérete: 0,79*0,72*0,62 mm, monoklin, tércsoport P21, a=9,464(1) Å, b=9,965(1) Å, c=20,999(3) Å, α=90,00º, =99,773(5)º, γ=90,00º, V=1951,7(4) Å3, T=135(2) K, Z=2, DC=1,220 Mg/m3, numerikus abszorpció korrekció (Tmax/Tmin=0,937/0,953). Összes/független reflexió szám: 98323/16786, [Rint=0,0467, teljesség 99,9%], 13533>2σ(I), a kezdeti szerkezeti model direkt módszerrel, a hidrogén-atomokat vagy a feltételezett geometriából számolják, miközben a hidrogén az anyaatomtól állandó távolságra helyezkedik el, vagy meghatározzák a különbségi elektron-sűrűségtérkép alapján. A modelt a legkisebb négyzetek módszerével finomítják. Végső R1=0,0623 és wR2=0,1207 minden (16786) intenzitás adatra, a paraméterek száma=637,
jóságfok=1,095,
abszolút
szerkezeti
paraméter
Flack
x=0,00(5).
CCDC 613425.[1]
4.6.2
(+)-1-Etil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid–(–)-spiro-TADDOL
[(+)-1e•(–)-3]
egykristály adatai C34H34O4•C7H13OP, molekulatömeg: 650,76, szintelen kristály, mérete: 0,21*0,31*0,36 mm, rombos, tércsoport P212121 (No. 19), a=9,614(2) Å, b=10,101(2) Å, c=35,558(9) Å, V=3453,1(13) Å3, T=95(2) K, Z=4, DC=1,252 Mg/m3, numerikus abszorpció korrekció (Tmax/Tmin=0,985/0,964). Összes/független reflexió szám: 33474/6072, [Rint=0,155, teljesség 99,6%], 3748>2σ(I). Végső R1=0,0627 és wR2=0,1288 minden (6072) intenzitás adatra, a paraméterek száma=474, jóságfok=0,97, abszolút szerkezeti paraméter Flack x=0,13(16). CCDC 661592.[2]
4.6.3
(+)-1-Propil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid–(–)-TADDOL
[(+)-1f•(–)-2]
egykristály adatai C31H30O4•C8H15OP, molekulatömeg: 624,72, szintelen kristály, mérete: 0,55*0,49*0,48 mm, rombos, tércsoport P212121 (No. 19), a=9,5257(14) Å, b=16,696(3) Å, c=21,355(4) Å, V=3396,3(10) Å3, T=93(2) K, Z=4, DC=1,222 Mg/m3, numerikus abszorpció korrekció 88
(Tmax/Tmin=0,974/0,952). Összes/független reflexió szám: 74174/5984 [Rint=0,134, teljesség 99,7%], 5613>2σ(I). Végső R1=0,0396 and wR2=0,0973 minden (5984) intenzitás adatra, a paraméterek száma=457, jóságfok=1,02, abszolút szerkezeti paraméter Flack x=0,01(9). CCDC 661593.[2]
4.6.4
DMSO–(–)-spiro-TADDOL [DMSO•(–)-3] egykristály adatai
C34H34O4•C2H6OS, molekulatömeg: 584,75, szintelen kristály, mérete: 0,20*0,20*0,20 mm, monoklin, tércsoport P21 (No. 4), a=9,405(2) Å, b=32,957(8) Å, c=9,979(3) Å, α=90,00º, =93,535(10)º, γ=90,00º, V=3087,2(14) Å3, T=103 K, Z=4, DC=1,258 Mg/m3. Összes/független reflexió szám: 26309/8844, Rint=0,091, 6674>2σ(I). Végső R1=0,0554 és wR2=0,1150 minden (8844) intenzitás adatra, a paraméterek száma=770, jóságfok=0,97, abszolút szerkezeti paraméter Flack x=0,12(9).
4.6.5
(–)-1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid–(–)-spiro-TADDOL–additív
[(–)-1a•(–)-3•additív] egykristály adatai C34H34O4•C34H33O4•(C11H14OP)2•(C6H10)0,5, molekulatömeg: 1439,67, szintelen kristály, triklin, tércsoport P1 (No. 1), a=9,410(3) Å, b=9,807(5) Å, c=22,255(11) Å, α=100,550(15)º,
=99,356(12)º, γ=90,502(14)º, V=1990,6(16) Å3, T=153 K, Z=1, DC=1,201 Mg/m3. Összes/független reflexió szám: 20174/7981, Rint=0,149, 4573>2σ(I). Végső R1=0,0912 és wR2=0,2350 minden (7981) intenzitás adatra, a paraméterek száma=674, jóságfok=0,96, abszolút szerkezeti paraméter Flack x= –0,1(3).
4.6.6
(–)-1-Fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid–(–)-spiro-TADDOL–aceton
[(–)-1a•(–)-3•aceton] egykristály adatai C34H34O4•C11H13OP•C3H6O, molekulatömeg: 756,87, szintelen kristály, monoklin, tércsoport P21 (No. 4), a=9,401(3) Å, b=10,143(2) Å, c=21,766(7) Å, α=90,00º,
=101,533(11)º, γ=90,00º, V=2033,6(10) Å3, T=152 K, Z=2, DC=1,236 Mg/m3. Összes/független reflexió szám: 37741/7141, Rint=0,081, 6436>2σ(I). Végső R1=0,0532 és wR2=0,1224 minden (7141) intenzitás adatra, a paraméterek száma=544, jóságfok=1,03, abszolút szerkezeti paraméter Flack x= –0,04(11). 89
25. táblázat Az O–H···O H-híd kölcsönhatások adatai a diasztereomer molekulakomplexekben D–H···A D–H [Å] H···A C D···A [Å] [(+)-1e•(–)-3] O2–H2O···O1 0,95(5) 1,77(5) 2,714(4) [(+)-1f•(–)-2] O2–H2O···O1 0,97 1,66 2,618(2) [(–)-1a•(–)-2•aceton] O2–H2O···O1 0,83(2) 1,86(2) 2,653(1) [(–)-1a•(–)-3•aceton] O2–H2O···O1 0,93 1,74 2,640(3)
D–H···A [°] 169(4) 168 161(2) 161
[(+)-1e•(–)-3] [(+)-1f•(–)-2] [(–)-1a•(–)-2•aceton] [(–)-1a•(–)-3•aceton]
176(4) 167 175(2) 163
4.6.7
O5–H5O···O2 O5–H5O···O2 O5–H5O···O2 O5–H5O···O2
0,94(6) 1,00 0,81(2) 0,83
1,78(6) 1,71 1,83(2) 1,85
2,713(4) 2,690(2) 2,636(1) 2,656(3)
A [Ca((+)-1a)2(H-DBTA)2] egykristály adatai
C58,75H52CaO18P2, molekulatömeg: 1148,03; szintelen kristály, triklin, tércsoport P1 (No. 1), a=7,690(2) Å, b=13,451(4) Å, c=15,190(5) Å, α=65,35(1) º, =75,94(1) º, γ=85,62(1) º, V=1384,7(7) Å3, T=93(2) K, Z=1. Összes/független reflexió szám: 33350/12427, R(int)=0,062, 8070>2σ(I), paraméterek száma: 732, R1=0,0876, wR2=0,2374, S=0,99, abszolút szerkezeti paraméter Flack x=0,03(5). CCDC 693853.[7] 26. táblázat Oktaéderes elrendeződésben a koordinációs távolságok a Ca2+-ion körül OL dCa...O [Å] OL Ca1 -O2 2,331(4) Ca1 -O3 Ca1 -O11 2,341(4) Ca1 -O12 Ca1 -O19 2,280(5) Ca1 -O20 27. táblázat A lehetséges H-híd kötések a Ca(1a)2(H-DBTA)2 komplexben D—H...A D–H[Å] H...A[Å] D...A[Å] O10—H14...O17 0,84 2,15 2,656(6) O1—H1...O4 0,84 1,64 2,473(5) C48—H40...O5a 0,99 2,43 3,116(9) C58—H52...O20 0,95 2,56 2,970(10) C21—H16...O11 1,00 2,58 2,939(6) C9—H5...O13b 0,95 2,57 3,476(11) C34—H24...O4c 0,95 2,38 3,305(9) C37—H27...O15 0,99 2,47 3,460(8) C57—H52...O20a 0,95 2,51 3,423(10) a=1+x,y,z; b=x-1,y,1+z; c=x,1+y,z-1
dCa...O [Å] 2,318(4) 2,311(4) 2,240(6)
D–H...A[°] 118 174 126 106 101 159 164 174 162
90
5. Összefoglalás Kutatómunkám során célul tűztük ki P-aszimmetria-centrumot tartalmazó foszforheterociklusok reszolválását. Az elmúlt 20 évben a Szerves Kémia és Technológia Tanszéken eljárást dolgoztak ki számos 5-, 6-, 7-tagú és áthidalt P-heterociklusok szintézisére, melyek enantiomertiszta formában történő előállítására a reszolválás a kézenfekvő módszer. Annak ellenére, hogy az irodalomban számos módszert találunk P-aszimmetria-centrumot tartalmazó vegyületek reszolválására, az eddig leírt eljárások, csak egyedi megoldásokat ismertettek, illetve az alkalmazott reszolválóágensek magas ára miatt igen költségesek. Modellvegyületként a 3-metil-3-foszfolén-1-oxidokat (1) választottuk, mert számos reakciósor kiindulási anyagai P-heterociklusok előállításakor. Bár ezen vegyületek sem savas sem bázikus csoportot nem tartalmaznak, viszont másodrendű kölcsönhatások kialakítására képes csoportot igen, ezért molekulakomplexként próbáltuk reszolválni őket. Hatékony eljárást dolgoztunk ki 1a antipódjainak elválasztására királis komplexképző TADDOL [(–)-2] vagy spiro-TADDOL [(–)-3] alkalmazásával.[1] A módszert kiterjesztettük további hét származék, aril-, alkil-, alkoxi-3-foszfolén-oxidok (1b-h) reszolválására. A racém foszfolén-oxidokat (1) fél ekvivalens TADDOL-lal [(–)-2] vagy spiro-TADDOL-lal [(–)-3] reagáltatva a legtöbb esetben 1:1 arányú kristályos diasztereomer molekulakomplexeket kaptunk. A diasztereomer keverékeket átkristályosítással tisztítottuk, a diasztereomerekből az visszanyerése
enantiomerek
elválasztással
oszlopkromatográfiás
történt.
Az
enantiomertisztaságot királis állófázisú HPLC vagy GC alkalmazásával határoztuk meg. Az így előállított foszfolén-oxidokat (1) magas enantiomertisztasággal kaptuk, hét vegyület esetében ee >95%-os tisztasággal.[2-4]
+
P O
Y 1
Y=Ph 2-MePh 4-MePh 1-naftil Et Pr EtO 2-PrO
0,5 Ph Ph
R
R
O
O
OH HO
Ph Ph
(-)-2 vagy (-)-3
Ph Ph
R
R
O
O
OH HO
Ph Ph
+
P O
Y
[1.(-)-2] vagy [1.(-)-3]
P O
Y 1
(1a) R=Me R= (1b) R=Me R= (1c) (1d) (1e) (1f) (1g) (1h)
A kristályszerkezeteket és az abszolút konfigurációt egykristály röntgendiffrakciós mérésekkel határozta meg Dr Czugler Mátyás az [(S)-1a•(–)-2•aceton], [(R)-1e•(–)-3], [(R)-1f•(–)-2] és [(S)-1a•(–)-3•aceton] diasztereomer komplexek esetében. Az elsődleges 91
stabilizáló kölcsönhatás a komplexekben az intermolekuláris H-híd kölcsönhatás a vendégmolekula (1) P=O csoport O-atomja és a TADDOL-származék [(–)-2 vagy (–)-3] egyik hidroxilcsoportja között valamint az intramolekuláris H-híd kölcsönhatás a TADDOLszármazék [(–)-2 vagy (–)-3] két hidroxilcsoportja között.[1,2] A többi foszfolén-oxid abszolút konfigurációját (1b-d,g,h) UV és CD-spektroszkópiai, valamint számításos kémiai eljárással határozta meg Dr. Kubinyi Miklós, Dr. Kállay Mihály és Mayer A. Zsuzsa.[2,5] Megállapítottuk, hogy fél ekvivalens reszolválóágenssel érhető el maximális reszolválhatóság, míg a kristályosítási idő nem befolyásolta jelentős mértékben a reszolválást. Oldószerelegyként alkalmazható etil-acetát–hexán illetve aceton-hexán. Az aceton több esetben beépült a kristályszerkezetbe, vagy esetenként „kiszorította‖ a foszfolén-oxidot (1) a molekulakomplexből. Az irodalom szerint olyan oldószer alkalmazható a reszolválások során, amely nem alakít ki H-híd kölcsönhatást a TADDOL-származékokkal, mint a hexán vagy a toluol. Az eredményeink alapján megállapítható, hogy potenciális H-akceptor oldószer is alkalmazható a reszolválások során, mindössze az oldószer mennyiségét kell optimalizálni. Az aceton molekulák jelenléte megváltoztatja a molekuláris felismerés folyamatát. További oldószerek hatását hozzátétként vizsgáltuk, mert önmagukban alkalmazva őket oldószerként nem keletkezett kristályos diasztereomer. Összefüggést találtunk a hozzátétek dielektromos állandója és a reszolválhatóság között, miszerint az 1-fenil-3-foszfolén-oxid (1a) spiroTADDOL-lal
[(–)-3]
történő
reszolválásakor,
az
alap
eljáráshoz
képest
jobb
enantiomertisztaságot és reszolválhatóságot értünk el, ha az additív dielektromos állandója (ε) 5 és 40 közé esett.[6] Ha a racém vegyület mellett rokonszerkezetű vegyület vagy a szintézis során alkalmazott, illetve keletkezett molekulák is találhatók, akkor a kémiailag tiszta vegyület reszolválásához képest esetenként enantiomertisztaság javulást értünk el. Javítható az enantiomertisztaság keverék reszolválóágens alkalmazásával is és emellett információt kaptunk az összetétel alapján a diasztereomerek egymáshoz viszonyított stabilitásáról.[2] Az általunk kidolgozott reszolválási eljárás alkalmas a P-atomon különböző aril-, alkilés alkoxi-szubsztituenst tartalmazó 3-metil-3-foszfolén-oxidok (1a-g) reszolválására. A későbbiekben
bizonyítottuk
eljárásunk
szélesebb
körű
alkalmazhatóságát,
mivel
kiterjesztettük más típusú foszfolén-származékok és hattagú P-heterociklusok reszolválására is. Az 1-dietilamino- (1i), 1-mentil-3-foszfolén-oxid (1j), 2-foszfolén-oxidok (4a,b), 1-fenil3-foszfolén-szulfid (5),[2] dihidrofoszfinin-oxid (9a,c) és 6-dietilamino-dibenzooxafoszforinoxid (10c) enantiomerjeinek elválasztását valósítottuk meg. 92
Cl
O
P
NEt2
O
P
O
O
P
O
Ph
P
PhMe-4
S
P
Ph
P O
1i
1j
4a
O P O NEt2
P Ph
O
9a
5
4b
Cl
PhMe-4
10c
9c
Nem csupán enantiomertiszta vegyületek előállítása volt a cél, hanem akár ipari méretekben
is
alkalmazható
eljárás
kidolgozása.
Ezért
a
későbbiekben
olyan
reszolválóágensek felé irányult a figyelmünk, amelyek könnyen hozzáférhetőek és olcsók. A borkősav és O-acilezett-származékai önmagukban e vegyületek reszolválására nem bizonyultak alkalmasnak, viszont a Kutatócsoport korábbi kutatásai alapján a borkősavszármazékok fémsói felé irányult figyelmünk. Kihasználva a kalcium koordináló képességét, valamint a borkősav-származékok kiváló enantiomer felismerő képességét, egy hatékony eljárást dolgoztunk ki 1-fenil-, és 1-naftil-3metil-3-foszfolén-1-oxidok (1a és 1d) optikai izomerjeinek elválasztására O,O’-dibenzoil(2R,3R)-borkősav (DBTA) vagy O,O’-di-p-toluil-(2R,3R)-borkősav DPTTA savanyúkalcium-sóval [(–)-Ca(H-DBTA)2, (–)-11 vagy (–)-Ca(H-DPTTA)2, (–)-12] koordinációs komplexképzésen keresztül. A módszer alapján a foszfolén-oxidokat (1a és 1d) negyed ekvivalens kalcium-sóval [(–)-11 vagy (–)-12] reagáltattuk, a diasztereomer keverékeket digerálással tisztítottuk, majd az enantiomerek kinyerése egyszerű preparatív eljárással, vizes ammóniás megbontással történt. A reszolválási módszer könnyen méretnövelhető volt, az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1a) reszolválása során (–)-11 reszolválóágenssel ~17 g racém vegyületből sikerült ~4 g (R)-1a (ee 96%) enantiomert előállítani.[7]
O
P
Y
1
H + 0,25 Ca2+ ArCOO HOOC
OOCAr H COO2
(-)-11 Ar=Ph (-)-12 Ar=p-MePh
Ca2+ O
P
Y
n
H ArCOO HOOC
OOCAr H COO-
+ 2
O
P
Y
n=1,2
A reszolválóágensek [(–)-11 és (–)-12], valamint az 1-fenil- és 1-naftil-3-foszfolén-1oxidokkal (1a és 1d) képzett diasztereomer komplexeik termikus viselkedése, stabilitása és víztartalmuk meghatározása céljából szimultán TG/DTA, EGA-MS, XRD és FTIR analízist végeztünk. Megállapítottuk, hogy több diasztereomer komplex erősen kötött vizet is tartalmaz, valamint azt, hogy olvadásukkal párhuzamosan bomlani kezdenek.[8] Az abszolút konfigurációt és a kristályszerkezetet stabilizáló kölcsönhatásokat egykristály
röntgendiffrakciós
mérésekkel
határozta
meg
Dr
Czugler
Mátyás
a
[Ca((R)-1a)2(H-DBTA)2] koordinációs komplex esetében. A Ca2+-ionhoz hat ligandum koordinálódik O-atomokon keresztül oktaéderes elrendeződésben. A ligandumok elrendezése 93
olyan, mintha két egymástól független és egymásra merőleges tengelyen helyezkedne el a két foszfolén-oxid (1a) és a két H-DBTA ion. A Ca2+-ionoknak jelentős szerepe van a makroszkopikus kristály kialakításában, mivel a Ca2+-ionokon keresztül összekapcsolódnak a H-DBTA egységek és létrehoznak egy végtelen egydimenziós polimer láncot.[7] A többi foszfolén-oxid-származékra (1b,c,e-h) is kiterjesztettük a kidolgozott reszolválási eljárást (–)-11 vagy (–)-12 alkalmazásával, de a körülmények finomítása – más oldószerelegyek, az oldószer és reszolválóágens megfelelő mennyiségének megválasztása, kristályosítási idő változtatása – szükséges volt a jó enantiomer tisztaság elérése érdekében. Reszolváláskor [Ca(1)2(TA#)2] (ahol TA#: H-DBTA vagy H-DPTTA) általános képletű diasztereomer komplexek keletkeztek, kivétel volt a [Ca((S)-1a)(H-DPTTA)2(H2O)] és a [Ca((S)-1f)(H-DBTA)2(H2O)]. A diasztereomer komplexek megbontását követően a foszfolén-oxidokat (1) magas enantiomertisztasággal kaptuk, hat vegyületnél ee >90%-os tisztaságot értünk el.[8] Eljárást dolgoztunk ki három foszfolén-oxid (1a,d,f) esetében mindkét enantiomer előállítására csak természetes borkősavból származtatott reszolválóágens [(–)-11 vagy (–)-12] felhasználásával. Az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1a) reszolválásakor kihasználtuk, hogy a két reszolválóágens [(–)-11 és (–)-12] különböző enantiomereket preferál. Az 1-naftil3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1d) reszolválást követően az anyalúg újrareszolválásával dúsítottuk az anyalúgban a másik antipódot.[7] Az 1-propil-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (1f) esetében azt használtuk ki, hogy a (–)-11 reszolválóágens ellentétes enantiomerekkel képez diasztereomer komplexeket különböző oldószerelegyekben.[8] A DBTA, illetve a DPTTA kalcium-só [(–)-11 vagy (–)-12] alkalmasnak tűnik arra, hogy enantiomertisztaság, valamint reszolválhatóság szempontjából megközelítse a TADDOL-származékokkal [(–)-2 vagy (–)-3] elért reszolválások eredményeit. A kalcium-sók további előnye, hogy a reszolválóágensek egyszerűen előállíthatók, az előállításhoz szükséges vegyületek ára alacsony, a reszolválási művelet egyszerűsödött, valamint a reszolválás során keletkező koordinációs komplexek egyszerű extrakciós művelettel megbonthatók, és így a megfelelő enantiomert egyszerűbb visszanyerni, mint a TADDOL-származékok esetében. Így lehetőség nyílik arra, hogy a 3-metil-3-foszfolén-1-oxidok (1) reszolválása nagyobb méretben is gazdaságosan megvalósítható legyen. Vizsgáltuk a Ca(DBTA) semleges-kalcium-sót [(–)-13], más fémek dibenzoil-borkősavsóit reszolválóágensként, melyek közül a Mg(H-DBTA)2 savanyú-magnézium-só [(–)-14] esetében sikerült enantiomer megkülönböztetést elérni.[8] Vizsgáltuk továbbá egyéb királis vegyületek kalcium-sóként történő alkalmazását a foszfolén-oxidok (1) reszolválására. 94
A (–)-Ca(H-DBTA)2, [(–)-11] vagy (–)-Ca(H-DPTTA)2, [(–)-12] reszolválóágensekkel megvalósított eljárást kiterjesztettük a 6-dietilamino-dibenzo[c.e][5,6]oxafoszforin-6-oxid (10c) reszolválására. Az előállított enantiomerek gyakorlati hasznosítását bizonyítva két vegyületből, az (R)-1-fenil-3-metil-3-foszfolén-oxidból
[(R)-1a]
és
a
(+)-1-fenil-3-difenilfoszfinoxido-
1,2,3,6-tetrahidrofoszfinin-oxidból [(+)-17] platina-komplexeket [(–)-(R,R)-16 és (+)-19] állítottunk elő, melyeket a sztirol hidroformilezési reakciójában tesztelnek. Ph P Ph P Ph
P
Pt Cl
Cl
(-)-(R,R)-16
Ph
Cl Pt
Cl
P
Ph
Cl (+)-(1S*,3S*)-19
95
6. Tézisek 1. Megállapítottam, hogy a P-aszimmetria-centrumot tartalmazó 3-metil-3-foszfolén-1oxidok (1) enantiomerjeinek elválasztására alkalmas reszolválóágensek a TADDOLvegyületek [(–)-2 vagy (–)-3] és a borkősav-származékok kalcium-sói [(–)-11 vagy (–)-12]. Eljárást dolgoztam ki a diasztereomer keverékek elválasztására kristályosítással, tisztítására
átkristályosítással,
diasztereomerekből
az
újrareszolválással
enantiomerek
és
digerálással,
elkülönítésére
valamint
oszlopkromatográfiával
a és
extrakcióval. A koordinációs komplexképzésen alapuló reszolválás méretnövelésre, akár ipari megvalósításra is alkalmas.[1-4,7,8] 2. A nyolc racém foszfolén-oxid (1a-h) reszolválásával előállított enantiomer új vegyület, meghatároztam
fajlagos
optikai
forgatóképességüket,
az
enantiomertisztaság
meghatározására királis állófázisú HPLC és GC módszereket dolgoztam ki.[2,8] 3. Meghatároztuk a 3-metil-3-foszfolén-1-oxidokból (1a,e,f) képzett öt diasztereomer komplex
szerkezetét
és
az
enantiomerek
abszolút
konfigurációját
egykristály
röntgendiffrakciós mérésekkel. A molekulakomplexekben az elsődleges stabilizáló kölcsönhatás az intermolekuláris H-híd kölcsönhatás a vendégmolekula (1) P=O csoport O-atomja és a TADDOL-származék [(–)-2 vagy (–)-3] egyik hidroxilcsoportja között. A koordinációs komplexben a Ca2+-ionoknak jelentős szerepe van a makroszkopikus kristály kialakításában, mivel rajtuk keresztül kapcsolódnak össze a H-DBTA egységek és hoznak létre egy végtelen polimer láncot, amelyre merőleges síkban koordinálódnak a Ca2+-ionhoz a foszfolén-oxid molekulák.[1,2,7] 4. Megállapítottam,
hogy a TADDOL-származékokkal
[(–)-2
vagy (–)-3]
történő
reszolválások során, a H-híd kölcsönhatásban H-akceptorként résztvevő oldószerek is alkalmazhatók, csupán mennyiségüket kell optimalizálni. Mindkét reszolválási eljárás során igazoltam, hogy jelentős enantiomer tisztaság javulás érhető el az oldószerelegy összetételének és a reszolválóágens mennyiségének megfelelő változtatásával.[6,8] 5. Módszereket dolgoztam ki a 3-metil-3-foszfolén-oxidok (1a,d,f) mindkét enantiomerjének előállítására természetes borkősavból származtatott reszolválóágensekkel. Bizonyítottam, hogy a vizsgált esetekben:
96
-
az azonos konfigurációjú és alapvázú, de eltérő szerkezetű reszolválóágensekkel
elérhető, hogy a kristályos diasztereomerek a racém vegyület nem azonos enantiomerjét tartalmazzák.[7] -
a kristályos diasztereomer elkülönítése után, az anyalúgból nyert enantiomer keverék
ugyanazzal a reszolválóágenssel újrareszolválva, a másik antipód az anyalúgban tovább dúsítható.[7] -
az oldószerelegy változtatásával elérhető, hogy a reszolválóágens az egyik vagy másik
enantiomerrel képezzen kristályos diasztereomert.[8] 6. Bizonyítottam, hogy az 1-fenil-3-metil-3-foszfolén-oxid (1a) és -szulfid (5) reszolválása során, ha a racém vegyület mellett a szintézis során alkalmazott vagy keletkezett illetve rokon molekulák is találhatók (nyers reakcióelegy), akkor a kémiailag tiszta vegyület reszolválásához képest jelentős enantiomerdúsulás érhető el. A 3-metil-3-foszfolén-1oxidok (1) reszolválásakor javítható az enantiomertisztaság keverék reszolválóágens [(–)-2 és (–)-3] alkalmazásával is és emellett információt kapunk a kristályosan kiváló diasztereomer elegy összetétele alapján a diasztereomerek egymáshoz viszonyított stabilitásáról.[2,6] 7. A molekulakomplex-képzésen alapuló reszolválási eljárást kiterjesztettem 1-dietilamino-, 1-[(1’R,2’S,5’R)-mentil]-3-metil-3-foszfolén-1-oxid, 3-metil-2-foszfolén-1-oxidok és 1fenil-3-metil-3-foszfolén-1-szulfid[2] enantiomerjeinek elválasztására. A reszolválási eljárást hattagú P-heterociklusok reszolválására is alkalmaztam: 1,2-dihidrofoszfininoxidok, valamint 6-dietilamino-dibenzo[c.e][5,6]oxafoszforin-6-oxid reszolválására.
97
7. PhD értekezés alapjául szolgáló közlemények 1.
Novák, T.; Schindler, J.; Ujj, V.; Czugler, M.; Fogassy, E.; Keglevich, G. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 2599-2602.
2.
Novák, T.; Ujj, V.; Schindler, J.; Czugler, M.; Kubinyi, M.; Mayer, Z. A.; Fogassy, E.; Keglevich, G. Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 2965-2972.
3.
Novák, T.; Schindler, J.; Ujj, V.; Czugler, M.; Fogassy, E.; Keglevich, G. Phosphorus, Sulfur, Silicon 2008, 543-546.
4.
Fogassy, E.; Keglevich, G.; Novák, T.; Schindler, J.; Ujj, V. Hung. Pat. 2007, HU0700278.
5.
Mayer, Z. A.; Kállay, M.; Kubinyi, M.; Keglevich, G.; Ujj, V.; Fogassy, E. J. Mol. Struct.-Theochem 2009, 906, 94-99.
6.
Ujj, V.; Szuhánszki, T.; Schindler, J.; Czugler, M.; Fogassy, E.; Keglevich, G. Hun. J. Ind. Chem. 2008, 36, 131-136.
7.
Ujj, V.; Schindler, J.; Novák, T.; Czugler, M.; Fogassy, E.; Keglevich, G. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 1973-1977.
8.
Ujj, V.; Schindler, J.; Bagi, P.; Madarász, J.; Fogassy, E.; Keglevich, G. Chirality 2009, revideált verzió visszaküldve.
98
8. Irodalomjegyzék 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.
14.
15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41.
Fogassy, E.; Marthi, K. Természettudományi Közlöny 2007, 138, 79-81. Quin, L. D. A guide to organophosphorus chemistry; John Wiley & Sons: New York, 2000. Pietrusiewicz, K. M.; Zablocka, M. Chem. Rev. 1994, 94, 1375-1411. Noyori, R. Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: New York, 1994. Valentine, D. J.; Scott, J. W. Synthesis 1978, 330. Gernez, D. C. R. Acad. Sci. 1866, 63, 843. Helmchen, G.; Struber, W. Chromatographia 1974, 7, 713. Dotrevi, G.; Sojan, Y.; Cram, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1976, 96, 3838. Fogassy, E.; Nográdi, M.; Kozma, D.; Egri, G.; Pálovics, E.; Kiss, V. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 3011-3030. Pasteur, L. Compt. Rend. 1853, 37, 162-166. Pope, W. J.; Peachy, S. J. J. Chem. Soc. 1899, 75, 1066-1093. Kaptein, B.; Elsenberg, H.; Grimbergen, R. F. P.; Broxterman, Q. B.; Hulshof, L. A.; Pouwer, K. L.; Vries, T. R. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1343-1351. Vries, T.; Wynberg, H.; van Echten, E.; Koek, J.; ten Hoeve, W.; Kellogg, R. M.; Broxterman, Q. B.; Minnaard, A.; Kaptein, B.; van der Sluis, S.; Hulshof, L.; Kooistra, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2349-2354. Kellogg, R. M.; Kaptein, B.; Vries, T. R. In Topics in Current Chemistry-Novel Optical Resolution Technologies; Sakai, K.; Hirayama, N.; Tamura, R. Eds.; Springer Berlin: Heidelberg, 2007; pp. 159198. Schindler, J.; Egressy, M.; Bálint, E.; Hell, Z.; Fogassy, E. Chirality 2005, 17, 565-569. Fogassy, E.; Schindler, J.; Kiss, V.; Pálovics, E. Magy. Kém. Folyóirat 2004, 109-110., 64-70. Fogassy, E.; Nógrádi, M.; Pálovics, E.; Schindler, J. Synthesis 2005, 1555-1568. Synoradzki, L.; Bernas, U.; Ruskowski, P. Chem. Inform. 2008, 39, 165-200. Meisenheimer, J.; Lichtenstadt, L. Chem. Ber. 1911, 44, 356-359. Davies, W. C.; Mann, F. G. J. Chem. Soc. 1944, 276-283. Kumli, K. F.; McEwen, W. E.; Vander Werf, C. A. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 248-249. Horner, L.; Winkler, H.; Rapp, A.; Mentrup, A.; Hoffmann, H.; Beck, P. Tetrahedron Lett. 1961, 161166. Imamoto, T. In Handbook of Organophosphorus Chemistry; Engel, R. Ed.; Marcel Dekker: New York, 1992; pp. 1-53. Osborn, J. A.; Jardine, F. H.; Young, J. F.; Wilkinson, G. J. Chem. Soc. A 1966, 1711. Knowles, W. S.; Sabacky, M. J. Chem. Commun. 1968, 1445. L. Horner, H. S., H. Büthe,. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1968, 7, 942. Vineyard, B. D.; Knowles, W. S.; Sabacky, M. J.; Bachman, G. L.; Weinkauff, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5946-5952. Knowles, W. S. Acc. Chem. Res. 1983, 16, 106-112. Kagan, H. B.; Dang, T. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6429. Fryzuk, M. D.; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6262. Burk, M. J.; Feaster, J. E.; Harlow, R. L. Organometallics 1990, 926, 53. Burk, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8518. Burk, M. J. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 363. Miyashita, A.; Yasuda, A.; Takaya, H.; Toriumi, K.; Ito, T.; Souchi, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7932-7934. Takaya, H.; Mashima, K.; Koyano, K.; Yagi, M.; Kumobayashi, H.; Taketomi, T.; Akutagawa, S.; Noyori, R. J. Org. Chem. 1986, 51, 629-635. Ohta, T.; Takaya, H.; Noyori, R. Inorg. Chem. 1988, 27, 566. Nguyen, S. T.; Johnson, L. K.; Grubbs, R. H.; Ziller, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 3974-3975. Schwab, P.; France, M. B.; Ziller, J. W.; Grubbs, R. H. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 20392041. Gallagher, M. J. In Stereochemistry of Heterocycles Compounds, Part 2; Armarego, W. L. F. Ed.; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1977. Kagan, H. B.; Sasaki, M. In The Chemistry of Organophosphorus Compounds; Hartley, F. R. Ed.; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1990. Quin, L. D. In The Heterocyclic Chemistry of Phosphorus; John Wiley & Sons: New York, 1981; p. 381.
99
42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87.
McCormack, W. B.: US Pat. US2663737, 1951. Barton, D.; Ollis, D. W. In Comprehensive Organic Chemistry; Shuterland, I. O. Ed.; Pergamen Press: Oxford, 1979; p. 1293. Quin, L. D.; Gratz, J. P.; Barket, T. P. J. Org. Chem. 1968, 33, 1034-1041. Emsley, J.; Hall, D. In The Chemistry of Phosphorus; Harper and Row: London, 1976; p. 157. Hasserodt, U.; Hunger, K.; Korte, F. Tetrahedron 1963, 19, 1563. Moedritzer, K.; Miller, R. E. Synth. React. Inorg. Metal-Org. Chem. 1978, 8, 167-184. Keglevich, G.; Petneházy, I.; Miklós, P.; Almásy, A.; Tóth, G.; Tőke, L.; Quin, L. D. J. Org. Chem. 1987, 52, 3983-3986. Kerek, F.; Ostrogovich, G. Revue Roumaine de Chimie 1972, 17, 1881-1883. Keglevich, G.; Szelke, H.; Bálint, A.; Imre, T.; Ludányi, K.; Nagy, Z.; Hanusz, M.; Simon, K.; Harmat, V.; Tőke, L. Heteroatom Chem. 2003, 14, 443-451. Keglevich, G.; Brlik, J.; Janke, F.; Tőke, L. Heteroatom Chem. 1990, 1, 419-424. Quin, L. D.; Szewczyk, J. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1984, 21, 161-170. Szewczyk, J.; Lloyd, J. R.; Quin, L. D. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1984, 21, 155-160. Pakulski, Z.; Kwiatosz, R.; Michal Pietrusiewicz, K. Tetrahedron 2005, 61, 1481-1492. Keglevich, G.; Tőke, L.; Újszászy, K. G.; Szőllősy, Á. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1996, 110, 457-460. Keglevich, G.; Janke, F.; Fülöp, V.; Kálmán, A.; Tóth, G.; Tőke, L. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1990, 54, 73-79. Keglevich, G.; Androsits, B.; Tőke, L. J. Org. Chem. 1988, 53, 4106-4108. Keglevich, G.; Androsits, B.; Tőke, L. Magy. Kém. Folyóirat 1989, 95, 84-86. Keglevich, G.; Tőke, L.; Janke, F.; Brlik, J.; Kálmán, A.; Fülöp, V. Magy. Kém. Folyóirat 1991, 97, 7581. Keglevich, G.; Tőke, L.; Kovács, A.; Tóth, G.; Újszászy, K. Heteroatom Chem. 1993, 4, 61-72. Keglevich, G. Rev. Heteroatom Chem. 1996, 14, 119-136. Keglevich, G. Synthesis-Stuttgart 1993, 931-942. Keglevich, G.; Sipos, M.; Imre, T.; Ludányi, K.; Szieberth, D.; Tőke, L. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8515-8518. Keglevich, G.; Sipos, M.; Szieberth, D.; Nyulászi, L.; Imre, T.; Ludányi, K.; Tőke, L. Tetrahedron 2004, 60, 6619-6627. Keglevich, G.; Sipos, M.; Ujj, V.; Körtvélyesi, T. Lett. Org. Chem. 2005, 2, 608-612. Sipos, M.; Kortvelyesi, T.; Ujj, V.; Ludanyi, K.; Vekey, K.; Tőke, L.; Keglevich, G. Heteroatom Chem. 2007, 18, 747-753. Prakasha, T. K.; Day, R. O.; Holmes, R. R. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8095-8104. Keglevich, G.; Szelke, H.; Kerényi, A.; Kudar, V.; Hanusz, M.; Simon, K.; Imre, T.; Ludányi, K. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 4015-4021. Keglevich, G.; Szelke, H.; Kerényi, A.; Imre, T.; Ludányi, K.; Dukai, J.; Nagy, F.; Aranyi, P. Heteroatom Chem. 2004, 15, 459-463. Keglevich, G.; Kerényi, A.; Mayer, B.; Körtvélyesi, T.; Ludányi, K. Transit. Metal Chem. 2008, 33, 505-510. Keglevich, G. Magy. Kém. Lapja 1998, 53, 385. Hartley, F. R. Organometal. Chem. Rev. A 1970, 6, 119. Keglevich, G.; Sipos, M.; Szieberth, D.; Petőcz, G.; Kollár, L. J. Organomet. Chem. 2004, 689, 31583162. Sipos, M. Ph.D. Értekezés, BME, 2007. Keglevich, G.; Kerényi, A.; Sipos, M.; Ujj, V.; Makó, A.; Csontos, I.; Novák, T.; Bakó, P.; Greiner, I. Periodica Politechnika 2007, 51, 53-56. Anderson, G. K.; Clark, H. C.; Davies, J. A. Organometallics 1982, 1, 64-70. Stang, P. J.; Zhong, Z. D.; Arif, A. M. Organometallics 1992, 11, 1017-1025. Tóth, I.; Kegl, T.; Elsevier, C. J.; Kollár, L. Inorg. Chem. 1994, 33, 5708-5712. Holt, M. S.; Macdougall, J. J.; Mathey, F.; Nelson, J. H. Inorg. Chem. 1984, 23, 449-453. Kollár, L. Magy. Kém. Lapja 2000, 55, 387. Csók, Z.; Keglevich, G.; Petőcz, G.; Kollár, L. J. Organometallic Chem. 1999, 586, 79-84. Keglevich, G.; Sipos, M.; Körtvélyesi, T.; Imre, T.; Tőke, L. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1655-1658. Ostrogovich, G.; Kerek, F. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1971, 83, 496-497. Kimura, T.; Murai, T. Chem. Commun. 2005, 4077-4079. McEwen, W. E.; Kumli, K. F.; Blade-Font, A.; Zanger, M.; Vander Werf, C. A. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 2378-2384. Bestmann, H. J.; Lienert, J.; Heid, E. Chem. Ber. 1982, 115, 3875-3879. Balzer, W. D. Chem. Ber. 1969, 102, 3546.
100
88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. 100. 101. 102. 103. 104. 105. 106. 107. 108. 109. 110. 111. 112. 113. 114. 115. 116. 117. 118. 119. 120. 121. 122. 123. 124. 125. 126. 127. 128. 129. 130. 131. 132.
Luckenbach, R. Lieb. Ann. Chem. 1974, 1618. Young, D. P.; McEwen, W. E.; Velez, D. C.; Johnson, J. W.; Vander Werf, C. A. Tetrahedron Lett. 1964, 7, 359. Horner, L.; Jordan, M. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1980, 8, 225-234. Holliman, F. G.; Mann, F. G. J. Chem. Soc. 1947, 1634 - 1642. Hart, F. A.; Mann, F. G. J. Chem. Soc. 1955, 4107. Marsi, K. L.; Tuinstra, H. J. Org. Chem. 1975, 40, 1843-1844. Gurusamy, N.; Berlin, K. D. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 3114-3119. Chen, C. H.; Berlin, K. D. J. Org. Chem. 1971, 36, 2791. Hatano, K.; Takeda, T.; Saito, R. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1994, 579-584. Nemák, K.; Acs, M.; Jászay, Z. M.; Kozma, D.; Fogassy, E. Tetrahedron 1996, 52, 1637-1642. Meisenheimer, J.; Cooper, J.; Horing, M.; Lauter, W.; Lichtenstad, L.; Samuel, W. Lieb. Ann. Chem. 1926, 449, 213-216. Minami, T.; Okada, Y.; Nomura, R.; Hirota, S.; Nagahara, Y.; Fukuzama, K. Chem. Lett. 1986, 613616. Hamada, Y.; Matsuura, F.; Oku, M.; Hatano, K.; Shioiri, T. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8961-8964. Benincori, T.; Gladiali, S.; Rizzo, S.; Sannicolo, F. J. Org. Chem. 2001, 66, 5940-5942. de Paule, S. D.; Jeulin, S.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genet, J. P.; Champion, N.; Dellis, P. Eur. J. Org. Chem. 2003, 1931-1941. de Paule, S. D.; Jeulin, S.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genet, J. P.; Champion, N.; Dellis, P. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 823-826. Faigl, F.; Kozma, D. In Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods; Toda, F. Ed.; Kluwer Academic Press: Dordrecht, 2004; pp. 73-101. Toda, F.; Mori, K.; Stein, Z.; Goldberg, I. J. Org. Chem. 1988, 53, 308-312. Drabowicz, J.; Lyzwa, P.; Omelanczuk, J.; Pietrusiewicz, K. M.; Mikolajczyk, M. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2757-2763. Omelanczuk, J.; Karaçar, A.; Freytag, M.; Jones, P. G.; Bartsch, R.; Mikolajczyk, M.; Schmutzler, R. Inorg. Chim. Acta 2003, 350, 583-591. Imamoto, T.; Crépy, K. V. L.; Katagiri, K. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 2213-2218. Edward, A. C.; Cope, A. C. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1711. Chan, T. H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1968, 895. Tani, K.; Brown, L. D.; Ahmed, J.; Ibers, J. A.; Yokota, M.; Nakamura, A.; Otsuka, S. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7876-7886. Otauka, S.; Nakamura, A.; Kano, T.; Tani, K. J. Am. Chem. Soc. 1971, 4301. Roberta, N. K.; Wild, S. B. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 6254. Salem, G.; Wild, S. B. Inorg. Chem. 1983, 22, 4049-4054. Martin, J. W. L.; Palmer, J. A. L.; Wild, S. B. Inorg. Chem. 1984, 23, 2664-2668. Allen, D. G.; McLaughlin, G. M.; Robertson, G. B.; Steffen, W. L.; Salem, G.; Wild, S. B. Inorg. Chem. 1982, 21, 1007-1014. Leung, P. H.; Willis, A. C.; Wild, S. B. Inorg. Chem. 1992, 31, 1406-1410. Alcock, N. W.; Brown, J. M.; Hulmes, D. I. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 743-756. Miyashita, A.; Yasuda, A.; Takaya, H.; Toriumi, K.; Ito, T.; Souchi, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7932. Wild, S. B. Coord. Chem. Rev. 1997, 166, 291-311. Pabel, M.; Willis, A. C.; Wild, S. B. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2369-2374. Pabel, M.; Willis, A. C.; Wild, S. B. Inorg. Chem. 1996, 35, 1244-1249. Duran, E.; Gordo, E.; Granell, J.; Velasco, D.; Lopez-Calahorra, F. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 77917793. Duran, E.; Gordo, E.; Granell, J.; Font-Bardia, M.; Solans, X.; Velasco, D.; Lopez-Calahorra, F. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1987-1997. He, G. S.; Mok, K. F.; Leung, P. H. Organometallics 1999, 18, 4027-4031. Henc, B.; Pauling, H.; Wilke, G.; Kruger, C.; Schroth, G.; Hoffmann, E. G. Lieb. Ann. Chem. 1974, 1820-1830. Krüger, C. Chem. Ber. 1976, 109, 3574-3580. BogdanoviC, B.; Henc, B.; Lbler, A.; Meister, B.; Pauliig, H.; Wilke, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1973, 23, 3. Yoshikuni, T.; Bailar, J. C. Inorg. Chem. 1982, 21, 2129-2133. Bader, A.; Salem, G.; Willis, A. C.; Wild, S. B. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 1227-1230. Crisp, G. T.; Salem, G.; Wild, S. B.; Stephens, F. S. Organometallics 1989, 8, 2360-2367. Campbell, I. G. M.; Way, J. K. J. Chem. Soc. 1961, 2133.
101
133. 134. 135. 136. 137. 138. 139. 140. 141. 142. 143. 144. 145. 146. 147. 148. 149. 150. 151. 152. 153. 154. 155. 156. 157. 158. 159. 160. 161. 162. 163. 164. 165. 166. 167. 168. 169. 170. 171. 172. 173. 174. 175. 176. 177. 178.
Bodalski, R.; Janecki, T.; Galdecki, Z.; Glowka, M. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1982, 14, 15-21. Bodalski, R.; Rutkowskaolma, E.; Pietrusiewicz, K. M. Tetrahedron 1980, 36, 2353-2355. Pietrusiewicz, K. M.; Zablocka, M.; Monkiewicz, J. J. Org. Chem. 1984, 49, 1522-1526. Pietrusiewicz, K. M.; Wieczorek, W. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1993, 82, 99-107. Imamoto, T.; Sato, K.; Johnson, C. R. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 783-786. Imamoto, T.; Kusumoto, T.; Suzuki, N.; Sato, K. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5301-5303. Imamoto, T.; Oshiki, T.; Onozawa, T.; Kusumoto, T.; Sato, K. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 52445252. Bader, A.; Pabel, M.; Willis, A. C.; Wild, S. B. Inorg. Chem. 1996, 35, 3874-3877. Andersen, N. G.; Ramsden, P. D.; Che, D. Q.; Parvez, M.; Keay, B. A. Org. Lett. 1999, 1, 2009-2011. Andersen, N. G.; Ramsden, P. D.; Che, D. Q.; Parvez, M.; Keay, B. A. J. Org. Chem. 2001, 66, 74787486. Andersen, N. G.; Parvez, M.; McDonald, R.; Keay, B. A. Can. J. Chem. 2004, 82, 145-161. Kimura, T.; Murai, T. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 3703-3710. Pirkle, W. H.; Pochapsky, T. C. Advances in Chromatography 1987, 27, 73-127. Pirkle, W. H.; Pochapsky, T. C. Chem. Rev. 1989, 89, 347-362. Okamoto, Y.; Honda, S.; Hatada, K.; Okamoto, I.; Toga, Y.; Kobayashi, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984, 57, 1681-1682. Oebels, D.; Klamer, F. G. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3525-3528. Klarner, F. G.; Oebels, D.; Sheldrick, W. S. Chemische Berichte 1993, 126, 473-484. Gasparrini, F.; Misiti, D.; Villani, C. Chirality 1992, 4, 447-458. Macaudiere, P.; Caude, M.; Rosset, R.; Tambute, A. J. Chromatogr. A 1987, 405, 135-143. Zhu, W.; Wu, F.; Raushel, F. M.; Vigh, G. J. Chromatogr. A 2000, 895, 247-254. Blodgett, J.; Wang, Y.; Li, T.; Polavarapu, P. L.; Drabowicz, J.; Pietrusiewicz, K. M.; Zygo, K. Anal. Chem. 2002, 74, 5212-5216. Wittig, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1967, 6 700. Tani, K.; Brown, L. D.; Ahmed, J.; Ibers, J. A.; Yokota, M.; Nakamura, A.; Otsuka, S. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7876-7886. Cernia, E. Inorg. Chim. Acta 1974, 11, 195. Macpherson, A. J.; Smith, D. J. H. J. Chem. Res. 1984, 32-33. Brandi, A.; Cicchi, S.; Goti, A.; Koprowski, M.; Pietrusiewicz, K. M. J. Org. Chem. 1994, 59, 13151318. Perlikowska, W.; Gouygou, M.; Daran, J. C.; Balavoine, G.; Mikolajczyk, M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7841-7845. Perlikowska, W.; Gouygou, M.; Mikolajczyk, M.; Daran, J.-C. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 3519-3529. Kielbasinski, P.; Omelanczuk, J.; Mikolajczyk, M. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3283-3287. Kielbasinski, P.; Zurawinski, R.; Pietrusiewicz, K. M.; Zablocka, M.; Mikolajczyk, M. Pol. J. Chem. 1998, 72, 564-572. Kielbasinski, P. Rev. Heteroatom Chem. 1999, 19, 143-172. Shioji, K.; Ueno, Y.; Kurauchi, Y.; Okuma, K. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6569-6571. Shioji, K.; Tashiro, A.; Shibata, S.; Okuma, K. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1103-1105. Shioji, K.; Kurauchi, Y.; Okuma, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2003, 76, 833-834. Nowlan, C.; Li, Y. C.; Hermann, J. C.; Evans, T.; Carpenter, J.; Ghanem, E.; Shoichet, B. K.; Raushel, F. M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15892-15902. Jacques, J.; Collet, A.; Wilen, S. H. In Enantiomers, Racemates and Resolutions; Wiley: New York, 1981; pp. 259-260. Ács, M.; Fogassy, E.; Kassai, C.; Kozma, D.; Nógrádi, M. CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereoisomeric Salt Formation, Kozma ed.; CRC Press: Boca Raton, 2002. Toda, F.; Tanaka, K. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 551-554. Seebach, D.; Beck, A.; Heckel, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2001, 40, 92-138. Eliel, E. L.; Wilen, S. H.; Mander, L. N. In Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994; pp. 351-359. Fogassy, E.; Lopata, A.; Faigl, F.; Darvas, F.; Ács, M.; Tőke, L. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 647. Fogassy, E.; Faigl, F.; Ács, M. Tetrahedron 1985, 41, 2837-2840. Fogassy, E.; Faigl, F.; Ács, M. Tetrahedron 1985, 41, 2841-2845. Faigl, F.; Simon, K.; Lopata, A.; Kozsda, É.; Hargitai, R.; Czugler, M.; Ács, M.; Fogassy, E. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1990, 1, 57-63. Ogston, A. G. Nature 1948, 162, 963. Toda, F.; Tanaka, K.; Omata, T.; Nakamura, K.; Oshima, T. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5151.
102
179. 180. 181. 182. 183. 184. 185. 186. 187. 188. 189. 190. 191. 192. 193. 194. 195. 196. 197. 198. 199. 200. 201. 202. 203. 204. 205. 206. 207. 208. 209. 210. 211. 212. 213. 214. 215. 216. 217. 218. 219. 220. 221. 222. 223.
Toda, F.; Takaya, K. J. Org. Chem. 1988, 53, 3607-3609. Toda, F. In In Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods; Toda, F. Ed.; Kluwer Academic Press: Dordrecht, 2004. Kassai, C.; Illes, R.; Pokol, G.; Sztatisz, J.; Fogassy, E.; Kozma, D. J. Therm. Anal. 2000, 62, 647-655. Kassai, C.; Juvancz, Z.; Bálint, J.; Fogassy, E.; Kozma, D. Tetrahedron 2000, 56, 8355-8359. Illés, R.; Kassai, C.; Pokol, G.; Madarász, J.; Fogassy, E.; Kozma, D. J. Therm. Anal. 2000, 61, 745755. Simon, H.; Vincze, Z.; Marthi, K.; Lévai, G.; Pokol, G.; Fogassy, E.; Kozma, D. J. Therm. Anal. 2004, 75, 787-793. Székely, E.; Simándi, B.; Fogassy, E.; Kemény, S.; Kmecz, I. Chirality 2003, 15, 783-786. Székely, E.; Simándi, B.; Illés, R.; Molnár, P.; Gebefügi, I.; Kmecz, I.; Fogassy, E. J. Supercrit. Fluid 2004, 31, 33-40. Molnár, P.; Thorey, P.; Bánsághi, G.; Székely, E.; Poppe, L.; Tomin, A.; Kemény, S.; Fogassy, E.; Simándi, B. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 1587-1592. Pellissier, H. Tetrahedron 2008, 64, 10279-10317. Seebach, D.; Beck, A. K.; Imwinkelried, R.; Roggo, S.; Wonnacott, A. Helv. Chim. Acta 1987, 70, 954974. Seebach, D.; Dahinden, R.; Marti, R. E.; Beck, A. K.; Plattner, D. A.; Kühnle, F. N. M. J. Org. Chem. 1995, 60, 1788-1799. Beck, A. K.; Bastani, B.; Plattner, D. A.; Petter, W.; Seebach, D.; Braunschweiger, H.; Gysi, P.; Lavecchia, L. Chimia 1991, 45, 238-244. Beck, A. K.; Gysi, P.; La Vecchia, L.; Seebach, D. Org. Synth. 1999, 76, 12-22. Toda, F.; Tanaka, K.; Infantes, L.; Foces-Foces, C.; Claramunt, R. M.; Elguero, J. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 1453-1454. Tanaka, K.; Toda, F. Chem. Rev. 2000, 100, 1025-1074. Toda, F. Synlett 1993, 303-312. Tanaka, K.; Toda, F.; Mochizuki, E.; Yasui, N.; Kai, Y.; Miyahara, I.; Hirotsu, K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999, 38, 3523-3525. Toda, F.; Tanaka, K.; Kakinoki, O.; Kawakami, T. J. Org. Chem. 1993, 58, 3783-3784. Miyamoto, H.; Yasaka, S.; Takaoka, R.; Tanaka, K.; Toda, F. Enantiomer 2001, 6, 51-55. Toda, F. Pure Appl. Chem. 2001, 73, 1173-1145. Kuball, H. G.; Weiss, B.; Beck, A. K.; Seebach, D. Helv. Chim. Acta. 1997, 80, 2507-2514. Tanaka, K.; Ootani, M.; Toda, F. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 709-712. Schrader, T. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 917-919. Bussche-Hünnefeld, C.; Beck, A. K.; Lengweiler, U.; Seebach, D. Helv. Chim. Acta 1992, 75, 438-441. Toda, F. Bioorg. Chem. 1991, 19, 157-168. Toda, F.; Tanaka, K. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 551-554. Weber, E.; Dörpinghaus, N.; Goldberg, I. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988, 1566-1568. Takemoto, Y.; Kuraoka, S.; Hamaue, N.; Aoe, K.; Hiramatsu, H.; Iwata, C. Tetrahedron 1996, 52, 14177-14188. Toda, F.; Ochi, M. Enantiomer 1996, 1, 85-88. Olszewska, T.; Milewska, M. J.; Gdaniec, M.; Maluszynska, H.; Polonski, T. J. Org. Chem. 2001, 66, 501-506. Mori, K.; Toda, F. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 281-282. Toda, F.; Matsuda, S.; Tanaka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 983-986. Vinogradov, M. G.; Kurilov, D. V.; Chel'tsova, G. V.; Ferapontov, V. A.; Heise, G. L. Mendeleev Commun. 2003, 3, 1-2. Tanaka, K.; Moriyama, A.; F.Toda. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1996, 603-604. Toda, F.; Takumi, H.; Tanaka, K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1059-1062. Toda, F.; Miyamoto, H.; Ohta, H. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994, 1601-1604. Tanaka, K.; Kuchiki, D.; Caira, M. R. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 1678-1683. Zhu, J.; Qin, Y.; He, Z.; Fu, F.-M.; Zhou, Z.-Y.; Deng, J.-G.; Jiang, Y.-Z.; Chau, T.-Y. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 2505-2508. Toda, F.; Sato, A.; Nassimbeni, L. R.; Niven, M. L. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1991, 1971-1975. Tanaka, K.; Takenaka, H.; Caira, M. R. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 2216-2219. Urbanczyk-Lipkowska, Z.; Fukuda, N.; Tanaka, K. Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 1254-1256. Toda, F.; Tanaka, K.; Leung, C. W.; Meetsma, A.; Feringa, B. L. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, 2371-2372. Matsumoto, K.; Okamoto, T.; Otsuka, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2004, 77, 2051-2056. Matsumoto, K.; Otsuka, K.; Okamoto, T.; Mogi, H. Synlett 2007, 729-732.
103
224. 225. 226. 227. 228. 229. 230. 231. 232. 233. 234. 235. 236. 237. 238. 239. 240. 241.
242. 243. 244. 245. 246. 247.
Kaupp, G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 106, 728-729. Toda, F.; Takumi, H. Enantiomer 1996, 1, 29-33. Ghazali, N. F.; Ferreira, F. C.; White, A. J. P.; Livingston, A. G. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 1846-1852. Tsunoda, T.; Kaku, H.; Nagaku, M.; Okuyama, E. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7759-7760. Soós, R.; Fogassy, E.; Nagy, F.; Horváth, K.; Boros, K.; Rései, F.; Nagy, K.; Galambos, T.; Alföldi, I. Hung. Pat. 1973, 163526, CA: 79, 104924. Greenwood, N. N.; Earnshaw, A. Chemistry of the Elements 2 ed.: Butterworth-Heinemann, 1997. Mravik, A.; Böcskei, Z.; Katona, Z.; Markovits, I.; Fogassy, E. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1534-1536. Mravik, A.; Böcskei, Z.; Simon, K.; Elekes, F.; Izsáki, Z. Chem. Eur. J. 1998, 4, 1621-1627. Mravik, A.; Lepp, Z.; Fogassy, E. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2387-2390. Elekes, F.; Kovari, Z.; Mravik, A.; Bocskei, Z.; Fogassy, E. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 28952900. Mravik, A.; Böcskei, Z.; Katona, Z.; Markovits, I.; Pokol, G.; Menyhárd, D. K.; Fogassy, E. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 1983-1984. Bálint, J.; Csatáriné Nagy, M.; Dombrády, Z.; Fogassy, E.; Gajáry, A.; Suba, C. PCT Intl. Appl. WO 2003, 2003000636, CA: 138, 73080. Xu, H. W.; Wang, Q. W.; Zhu, J.; Deng, J. G.; Cun, L. F.; Cui, X.; Wu, J.; Xu, X. L.; Wu, Y. L. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 4227-4232. Sheldon, R. A. Chirotechnology; Marcel Dekker: New York, 1993. Mayer, Z. A. TDK Dolgozat, BME, 2009. Sakai, K.; Sakurai, R.; Yuzawa, A.; Hirayama, N. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3713-3718. Sakai, K.; Sakurai, R.; Hirayama, N. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 1812-1816. Sakai, K.; Sakurai, R.; Hirayama, N. In Topics in Current Chemistry-Novel Optical Resolution Technologies; Sakai, K.; Hirayama, N.; Tamura, R. Eds.; Springer Berlin: Heidelberg, 2007; pp. 233272. Nassimbeni, L. R.; Su, H. J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2000, 349-352. Autschbach, J.; Ziegler, T. J. Chem. Phys. 2002, 116, 891-896. Lee, C.; Yang, W.; Parr, R. G. Phys. Rev. 1988, 37, 785. Becke, A. D. J. Chem. Phys. 1993, 98, 5648-5652. Hariharan, P. C.; Pople, A. Theor. Chim. Acta 1973, 28, 213-222. Mayer, I. Chem. Phys. Lett. 2007, 437, 284-286.
104
