SZENT ISTVÁN EGYETEM ÁLLATORVOSTUDOMÁNYI KAR KÉMIAI TANSZÉK
Alkaloidszármazékok és N-heterociklusok szintézise
Tézisek
Készítette: Pilipecz Mihály Viktor okleveles vegyész Témavezetők: Dr. Nemes Péter egyetemi tanár Dr. Scheiber Pál egyetemi tanár
Eötvös Loránd Tudományegyetem, Kémia Doktori Iskola, Szintetikus kémia, anyagtudomány, és biomolekuláris kémia doktori program Készült: Szent István Egyetem, Állatorvostudományi Kar, Kémiai Tanszékén 2009
1. 1. Bevezetés, célkitűzés A természetben számos pirrolizidin-, indolizidin- és kinolizidinvázas alkaloid fordul elő. Többségük figyelemreméltó biológiai aktivitással rendelkezik – gyakori közöttük a rendkívül toxikus vegyület, de egyúttal több forgalomban levő fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő, sőt leukémia ellenes szernek is a hatóanyagát képezik. Általában csak igen kis mennyiségben fordulnak elő a természetben, és ez esetenként szerkezetük, illetve biológiai aktivitásuk behatóbb tanulmányozását is hátráltatja. A 167B toxint például először egy panamai béka bőrváladékából mutatták ki 1987-ben, de csekély mennyisége miatt gyakorlatilag csak GC-MS analízist tudtak végezni róla. Az antikolinerg hatású epiquinamidot 2003-ban izolálták - 183 békából mindössze 240 µg (!) alkaloidot sikerült kinyerni. Rendkívül erős fiziológiai hatásuk mellett jelentőségüket fokozza az a felismerés is, hogy potenciális modellvegyületek lehetnek a neuromuszkuláris ingerületátvitel tanulmányozásában. Érthető, hogy szerte a világon számos kutatócsoport foglalkozik racionális szintézisük kidolgozásával, amely természetvédelmi és farmakológiai szempontból egyaránt indokolt. A doktori munkám tematikailag a fentiekben bemutatott tudományterülethez kapcsolódik, amelyet a Szent István Egyetem Állatorvos-tudományi Karának Kémiai Tanszékén végeztem. Megtervezése során célul tűztük ki olyan új, versenyképes szintézisstratégiák kidolgozását, amelyek felhasználják a push-pull típusú alkének, elsősorban nitroenaminok fokozott reakciókészségében rejlő preparatív lehetőségeket, és racionális, rövid reakciósorokon át elvezetnek az alkaloid-molekulák alapvázához. Munkámat három fő részterületre összpontosult, amelyekben a nitroenaminok karbonil-vegyületekkel, illetve telítetlen savkloridokkal végbemenő, döntően új gyűrűs vegyületeket eredményező reakcióit, valamint a kapott új vegyületek redukciós átalakításait vizsgáltam.
2
1. Nitroenaminok reakciói különböző karbonil-vegyületekkel A 2-nitrometilén-pirrolidin (1a) készségesen reagál olyan 2a-d aldehidekkel, amelyek az α szénatomon még egy oxocsoportot tartalmaznak. A katalizátor nélkül lejátszódó nukleofil addíció már szobahőmérsékleten is kitűnő termeléssel adja a jól kristályosodó, könnyen kezelhető 3a-d termékeket. Az 1b,c nitroenaminok 2a,b karbonil-vegyületekkel az analóg 3e-h vegyületeket adták. Fenil-glioxállal (2c) viszont a ciklusos 4a,b termékek keletkeztek (1. ábra). ( )n
( )n 4
n
a b
2 3
N
OH
NH
EtOAc
+
OH 4a,b
1
n
a b c
1 2 3
EtOAc
R
Ph O2N
( )n
H O
O O
NO2
NH
R
2
R
a b c d
OH OEt Ph Me
NO2 OH 3a-h
3
R
n
a b c d e f g h
OH OEt Ph Me OH OEt OH OEt
1 1 1 1 2 2 3 3
1. ábra
Ninhidrint (5) választva reakciópartnernek hasonló gyűrűzáródás ment végbe, amely a 6a-c heterocilusokat eredményezte. Az alloxán (7) viszont csak 2-nitrometilén-pirrolidinnal (1a) adott izolálható terméket (2. ábra). Ebben az esetben ciklizáció nem történt, a reakció terméke a 8 addukt lett. NH
O HN
NO2 OH O
8
n=1
O
n
O
EtOAc
O HN
H N
O
+
+
HN
O
O
NO2
O 7
n
NH
1a
O 5
EtOAc
N
OH
n = 1,2,3 O2N
HO O 6a-c
2. ábra
A ciklizációt a 3c,d primer adduktok esetében is ki tudtuk váltani, ha alkoholos oldatukat sav jelenlétében forraltuk (3. ábra). Ilyen körülmények között a nagyon gyorsan lejátszódó reakció a 9a-e biciklusos termékeket adta. A reakció érdekessége, hogy a reakcióközegként használt alkohol nukleofil támadóként lépett fel, és így a termékben a nitrocsoport melletti szénatomhoz egy - az alkalmazott alkoholnak megfelelő - alkoxi-csoport kapcsolódik.
3
NH
O
1 3 R c Ph d Me
R2OH
1
N
R
+
R1
H
NO2
OR2
O2N
OH 3c,d
9a-e
9
R1
R2
a
Ph
Me
b c
Ph Ph
i
d e
Me Me
Et Pr Me Et
3. ábra
A reakciókörülmények alkalmas megváltoztatásával sikerült izolálnunk a 11 intermediert, amely sósavval forralva a 9a pirrolizin-származékot adta (4. ábra). Ez a kísérleti eredmény alátámasztotta azt a feltevésünket, hogy a reakció során 10 karbokation keletkezik, amely még a gyűrűzárás előtt reagál nukleofilekkel. NH
O Ph
NO2
H+ , 0oC -H2O
NH
O Ph
NH
O
MeOH Ph
NO2
OH
N
T NO2 O2N
OCH3 10
3c
Ph
11
OCH3 9a
4. ábra
A sósavból származó kloridion, illetve fenol is működhet nukleofil támadóként, amelynek eredményeként a 12, illetve a 13 vegyületeket állítottuk elő (5. ábra). N
NH
O
OH
H+
O2N
NO2
O2N
OH 13
OH
N
TFE HCl
3c
Cl
12
5. ábra
6b,c ninhidrinnel képzett adduktokat metanolban, sósav jelenlétében forralva a metilezés szintén lejátszódott és a 14a,b vegyületek keletkeztek (6. ábra).
( )n
( )n N
OH
N
OH
+
H , MeOH O2N
HO
O2N MeO
n = 1, 2 O
O
6b,c
14a,b
6. ábra
4
2. Nitroenaminok [3+3] ciklizációs reakciói α,β-telítetlen savkloridokkal Változatos indolizidin, kinolizidin és aza-azulén vázas vegyületeket állítottunk elő
α,β-telítetlen savkloridok és nitroenaminok között lejátszódó ciklizációkkal. Az 1a-c nitroenaminok akrilsavkloriddal (15a) katalizátor nélkül, szobahőmérsékleten is készségesen reagáltak, a 16-19, termékeket szolgáltatva (7. ábra). Ez főként az akrilsavklorid nagyfokú reaktivitásával magyarázható, ugyanis bármely más, hosszabb szénláncú savklorid esetében azonos körülmények között nem kaptunk számottevő mennyiségű terméket. Elfogadható mértékű konverzió elérése érdekében szükséges volt tehát egy megfelelő bázis alkalmazása. N
n=1 O2N
O 1a-b
+
16
N
n=2 Cl
O
O2N
17
15a
n=3
O
N
O
O2N
N
+
O
O2N 18
19
7. ábra
Modellreakciónak a 2-nitrometilén-pirrolidon (1a) és a krotonsavklorid (15a) reakcióját választottuk, a konverziót és a szelektivitást pedig vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követtük nyomon. Sokféle vegyület tesztelése után a legjobb katalizátornak a La(OH)3, illetve különböző MnCO3 karbonátok (M = Ca, Ba, Li, Mg) bizonyultak, de hatásos volt a LiF, LiOAc, és a Mg(OAc)2 is. Ártalmatlansága miatt célszerű volt a kalcium-karbonát alkalmazása. Metakrilsavklorid (15b) és krotonsavklorid (15c), illetve az 1a-c nitroenaminok közötti lejátszódó reakciókkal sikeresen állítottuk elő a különböző gyűrűtagszámú 20-22 Nheterociklusokat (8. ábra). A 21 nyílt láncú vegyületet melléktermékként izoláltuk.
5
N
n =1
NH
O
+ O2N
2
O2N
R R
O
NH
+
R1
CH3
R2
H Me
Me H
20
N
O
21
Cl 2
R
NO2
R1
R2
H Me Me
Me H H
22 1a-c
b c
R1
O
1
( )n
20
CH2
15
R1
R2
b
H
Me
c
Me
H
n =2 *
O2N
N
O
*
R2
b c d
R2
O2N R1
R1 22c, d
22a, b
8. ábra
A reakciók során érdekes kettős kötés átrendeződést tapasztaltunk, amelyet a Mucsi és munkatársai által 2007-ben bevezett amiditás értékekkel értelmeztünk. 3. Enaminonitrliek [3+3] ciklizációs reakciói α,β-telítetlen savkloridokkal A nitroenaminok mellett különböző enaminonitrilekkel is megvizsgáltuk a telítetlen karbonsavkloridok reakcióját. A 23 enaminonitril 15a-c savkloridokkal a 25a-c várt gyűrűs vegyületeket eredményezte, de 26a,b nyílt láncú formákat is izoláltuk (9. ábra). R1 N
NH
O N
+ 15a-c 2
NC
CN
R
R1
R2
a
H
H
b c
Me H
H Me
25
O
NC
R1
23
R2
+
26 b c
R1
R2
H H
H Me
9. ábra
A 27 nyílt láncú enaminonitril akrilsavkloriddal (15a) és krotonsavkloriddal (15c) reagáltatva a 28a,b 2-piperidon-származékokat állítottuk elő (10. ábra). NH2 CN
H N
O
+ 15a,c R2
NC R1
27
10. ábra
6
R1
R2
a
H
H
b
Me
H
28
A 28 izokinolinvázas enaminonitril BaCO3 vagy La(OH)3 jelenlétében készségesen reagált a nem
15a-c α,β-telítetlen
aromás
savkloridokkal
a
29a-c
3,4-dihidro-2-piridonokat
eredményezve. Ezzel szemben fahéjsavkloriddal (15d) C-acilezés játszódott le, miközben a 30 benzokinolizin-származék keletkezett (11. ábra). p-Metoxi-fahéjsavkloriddal reagáltatva az analóg 32 terméket kaptuk, amelyet két lépésben, a 31 ketonon keresztül sikerült ciklizációs reakcióba vinni. H3CO + 1 5 a -c L a (O H )3 /M e C N rt
N
H3CO
O R2
NC
R1
R2
a
H
H
b c
Me H
29
H Me
R1
H3CO NH
H3CO 28
CN
15d
H3CO
L a (O H ) 3 /M e C N rt
H3CO
O
N
Ph
NC
30 Cl
O
H3CO
H3CO p ir id in r t, 9 6 h
OCH3
NH
H3CO NC
O
31
C s C O 3 /M e O H r e flu x , 2 4 h H3CO
OCH3 N
H3CO NC
32 O
11. ábra
3.5. Redukciós átalakítások Az előállított telítetlen nitrolaktámok ideális kiindulási anyagai különböző redukciós átalakításoknak, hiszen három redukálható molekularészletet – kettős kötést, laktám-, illetve nitrocsoportot - tartalmaznak. E reakciók számos, változatos szerkezetű vegyületet eredményeznek.
7
Különböző redukciós módszereket alkalmaztunk. Katalitikus hidrogénezéssel, más és más katalizátorokat használva a 17 nitrolaktámból a 33-37 vegyületeket sikerült előállítanunk (12. ábra). N
Pd/H2/MeOH
O
Pd/H2/AcOH
N
O
O2N Pt/H2/MeOH
17
33
Raney-Ni N N
O
N
H
H
H2N
H2N 35
O
N
Pd/H2/MeOH
O
O 34
H2N 36
37
12. ábra
A 35 amino-laktámból lítium-alumínium-hidrides redukcióval előállítottuk a 38 amint, amelynek irodalomból ismert acilezésével előállítható a 39 C(1)-epiepiquinamid (13. ábra). 7 8
N
O
H H2N
LiAlH4
N
N
9
H
H H2N
35
AcCl
6
HN
38 O
4
9a 1
3 2
39
CH3
13. ábra
A Red-Al felhasználásával végzett redukció eredménye a 40 azetidin-származék lett, amely ismereteink szerint eddig még le nem írt új gyűrűrendszert tartalmaz. Ezt a vegyületet acilezve előállítottuk a 41 származékát is. N
N N
H3C
HN
O
40
41
14. ábra
Egyéb
redukciós
módszerek
(ón/sósav,
NaBH4/Raney-nikkel,
alkalmazásával a 15. ábrán látható 42-45 vegyületeket állítottuk elő.
8
NaBH4/NiCl2)
N H2N
42
O
N
O
HO
N
O
O
43
N
N O2N
O
HON 44
45
15. ábra
3.6. Új eredmények - Új és hatékony eljárást dolgoztunk ki változatos pirrolizidin-, indolizidin-, illetve aza-azulén vázas vegyületek szintézisére. Mind a nitroenaminok és di-, illetve trikarbonil-vegyületek, karbonsavkloridok
mind
között
a
push-pull
lejátszódó
alkének
reakciókat
és
az
α,β-telítetlen
sikerrel optimalizáltuk
és
alkalmaztuk őket különböző N-heterociklusok szintéziséhez. - Az így nyert vegyületeink redukciója további új, bioaktív molekulák egyszerű úton történő előállítását tette lehetővé. - Előállítottuk az 1-amino-oktahidro-kinolizin-4-ont, amelynek irodalomban leírt acetilezésével a természetben csak igen kis mennyiségben előforduló, de erőteljes biológiai hatással rendelkező epiquinamid C(1)-epimerjét lehet előállítani. - Előállítottunk egy, eddigi ismereteink szerint új gyűrűrendszert tartalmazó azetidinszármazékot, amelynek acetilezett származékát is izoláltuk és azonosítottuk.
9
