Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N- heterociklusok, valamint modellvegyületeik körében

Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és Nheterociklusok, valamint modellvegyületeik körében doktori (PhD) értekezés Kiss Attila

Debreceni Egyetem Debrecen, 2005.

Ezen értekezést a Debreceni Egyetem TTK Kémia Doktori Iskola „Természetes eredetű heterociklusok” című K/6 programja keretében készítettem a Debreceni Egyetem TTK doktori (PhD) fokozatának elnyerése céljából. Debrecen, 2005 . . . . . . . . . .

.......................................................... Kiss Attila jelölt

Tanúsítom, hogy Kiss Attila doktorjelölt 2001-2004 között a fent megnevezett Doktori Iskola K/6 programjának keretében irányításommal végezte munkáját. Az értekezésben foglalt eredményekhez a jelölt önálló alkotó tevékenységével meghatározóan hozzájárult. Az értekezés elfogadását javasolom. Debrecen, 2005 . . . . . . . . . .

.......................................................... Dr. Patonay Tamás egyetemi tanár témavezető

„Aki tanul, de nem gondolkodik, elveszett ember. Aki gondolkodik, de nem tanul, nagy veszélyben van.” Konfuciusz

Köszönetemet fejezem ki Elsőként témavezetőmnek, Dr. Patonay Tamás egyetemi tanárnak szeretnék köszönetet mondani, hiszen munkámat mindvégig irányította, értékes útmutatásaival segítette. Köszönettel tartozom továbbá azért, hogy dolgozatom összeállításában a segítségemre volt. Végül köszönettel tartozom barátságáért. Köszönet illeti Dr. Antus Sándor tanszékvezető egyetemi tanárt, hogy lehetőséget biztosított doktori munkámnak a Szerves Kémiai Tanszéken való elvégzésére. Köszönettel tartozom Dr. Szilágyi László egyetemi tanárnak és munkatársainak, Dr. Batta Gyulának és Dr. Kövér Katalin tudományos főmunkatársnak az NMR vizsgálatokhoz nyújtott segítségükért. Külön szeretnék köszönetet mondani Dr. Bányai István egyetemi tanárnak, hogy bevezetett az alkalmazható NMR mérések rejtelmeibe. Külön kösznet illeti továbbá Dr. Dinya Zoltán egyetemi docenst és Dr. Jekő Józsefet, akiknek nemcsak barátságukat, de a szerves

analitikába történő beavatást is köszönöm. Köszönöm továbbá Tréfás Györgynének és Madarász Anitának a rengeteg IR mérés mellett a sok finom kávét és teát. Ezúton szeretnék köszönetet modani közvetlen munkatársaimnak, az E-302-es labor minden volt és jelenlegi tagjának különös tekintettel Rimán Éva vegyésztechnikusra, köszönet a barátságukért és segítségért, amit kaptam tőlük. Baráti és meleg köszönet illeti minden barátomat és közeli ismerősömet, akikkel együtt indultunk el a nagybetűs Élet rögös útján, hiszen nélkülük nem lettem volna az, aki vagyok.

És végül, de nem utolsó sorban családomnak szeretnék köszönetet mondani, hiszen az ő áldozatvállalásaik nélkül ez a dolgozat nem készülhetett volna el. Köszönöm a bíztató szavakat, a sok-sok türelmet és megértést.

Kiss Attila: Tartalomjegyzék Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

Tartalomjegyzék 1. Bevezetés ..................................................................................................................... 1. oldal 2. Dioxiránok................................................................................................................... 3. oldal 2.1. Előállítás és tulajdonságok ............................................................................... 3. oldal 2.2. Dioxiránok szintetikus alkalmazásai............................................................... 7. oldal 3. Enantioszelektív oxidációs módszerek ................................................................. 13. oldal 3.1. Fém(ion)tartalmú oxidáló rendszerek .......................................................... 13. oldal 3.2. Fém(ion)t nem tartalmazó oxidáló rendszerek........................................... 18. oldal 3.2.1. Fém(ion)t nem tartalmazó nukleofil oxidáló rendszerek .................... 18. oldal 3.2.2. Fém(ion)t nem tartalmazó elektrofil oxidáló rendszerek.................... 20. oldal 4. α,β-Telítetlen ketonok előállítása és epoxidálása ................................................ 24. oldal 4.1. α,β-Telítetlen ketonok szintézise és nem enantioszelektív epoxidálása ............................................................................................................... 24. oldal 4.1.1. Auronok előállítása és oxidációja............................................................ 24. oldal 4.1.2. 2’-Hidroxikalkonok és szubsztituált kromonok epoxidálása.............. 26. oldal 4.1.3. Sztiril-kromonok és szintézisük .............................................................. 28. oldal 5. α-Hidroxi-ketonok előállítása................................................................................. 31. oldal 5.1. Nem enantioszelektív eljárások..................................................................... 31. oldal 5.2. Királis, nem racém α-hidroxi-ketonokelőállítása ....................................... 33. oldal 6. Saját vizsgálatok ........................................................................................................ 35. oldal 6.1. Kromon oxidációja DMD-vel illetve DMD/Jacobsen rendszerrel ........ 35. oldal 6.2. Auron epoxidálása különböző oxidálószerekkel ........................................ 38. oldal 6.3. 3-Sztiril-kromonok szintézise, regio- és sztereoszelektív epoxidálása .... 48. oldal 6.4. Enolacetátok előállítása és oxidációs reakcióik........................................... 58. oldal 6.4.1. Enolacetátok szintézise ............................................................................ 58. oldal 6.4.2. Enolacetátok oxidációja ........................................................................... 59. oldal 6.4.3. Az 1-acetoxi-1,2-epoxi-tetralin (82b) reakcióinak vizsgálata.............. 60. oldal

i. oldal

Kiss Attila: Tartalomjegyzék Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

6.4.4. Királis, nem-racém α-hidroxi- és α-acetoxi-ketonok szintézise enolacetátok enantioszelektív epoxidálásával .................................................. 62. oldal 6.4.5. Mechanizmus javaslat ............................................................................... 69. oldal 6.5. Nitrogénen szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolonok és enolacetátjaik előállítása és oxidációja ................................................................. 71. oldal 6.5.1. Szubsztrátok előállítása............................................................................. 72. oldal 6.5.2. N,O-diacetil-kinolonok epoxidálása és átalakításai............................. 74. oldal 6.5.3. 2-Alkil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onok szintézise és oxidációja...... 79. oldal 6.5.4. 1-Acetil-4-acetoxi-2-aril-1,2-dihidrokinolinok enantioszelektív epoxidálása ............................................................................................................ 81. oldal 7. Összefoglalás............................................................................................................. 86. oldal 8. Summary ......................................................................................................................Page 91 9. Kísérleti rész.............................................................................................................. 96. oldal 10. Irodalomjegyzék ................................................................................................... 140. oldal

ii. oldal

Kiss Attila: Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

Bevezetés

1. Bevezetés Az oxidációs reakciók a preparatív szerves kémia egyik legnagyobb területét jelentik, ennek megfelelően igen nagy kapcsolódó irodalmak száma is [1a,b]. Mind az alapkutatásban, mind az iparban széles körben alkalmazott és nagyon változatos módszereket felvonultató tudományterület ez. Doktori dolgozatomnak ezáltal nem lehet témája ennek a területnek az összefoglalása, sokkal inkább néhány, az általam vizsgált területhez szorosan kapcsolódó munka bemutatása és annak esetleges alkalmazhatósága, kiterjeszthetősége egyéb kémiai rendszerekre. Napjainkban rohamosan fejlődik az optikailag tiszta vegyületek előállítása és tulajdonságainak vizsgálata, hiszen az egyes sztereoizomerek azonos kémiai szerkezetük mellett igen változatos és eltérő tulajdonságokat vonultatnak fel. Munkám során olyan oxidációs módszereket kívántam alkalmazni, illeve továbbfejleszteni, amelyek valamilyen szelektivitást felhasználva eredményeznek optikailag tiszta vagy valamelyik izomerben feldúsult vegyületeket. A benzokondenzált oxigén és nitrogén tartalmú heterociklusokról és azok biológiai hatásairól számtalan ismeret áll rendelkezésre [2]. Közöttük számos természetben előforduló származék vagy annak biológiai hatás miatt fontos (fél)szintetikus analógja található, ezek néhány jellemző képviselőjét mutatja be az 1. ábra. Munkám során feladatom az öt- és hattagú benzo(hetera)ciklanonok gyűrűinek szelektív oxidációja és a gyűrűs éter felnyitásával azok szubsztitúciója volt. Az 1. ábrán bemutatott vegyületek mindegyike magában hordozza valamelyik, általam vizsgált vegyület alapvázát. Célom volt olyan diasztereoszelektív vagy enantioszelektív epoxidálási módszer kidolgozása, amely segítségével α-helyzetben szubsztituált ketonokhoz lehet jutni, királis, nemracém epoxidokhoz.

1. oldal

Bevezetés

Kiss Attila: Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében HO

O HO

O

OH

OH O

R1 OCH3

O

HO

O

OH R2

szilibin (májvédõ)

O

R1=R2=H: sulfuretin R1=H; R2=OH: maritimetin R1=H; R2=OCH3: leptosidin R1=OH; R2=H: auresidin (virágok színanyagai)

O

O

O

OH

OH

H3CO

O Calanolid-A, B (HIV-ellenes)

H3CO

OH

OCH3 O

OH

R OH O R=OCH3: hormathamnion (leukémia ellenes) R=H: 6-dezmetoxihormathamnion (citotoxikus) (számos, 3-sztiril származék HRV-ellenes) O

N

N

R O R=OCH3: japonin R=H: edulin (alkaloidok)

O

O graveolin (alkaloid)

OH HO

O

OH O

O

OH O OH

OH

AcO

O

O

O

HO OH O

O

HO Rutin (P-vitamin)

O OH OH

Kapurimycin A3 (tumorellenes antibiotikum)

OH O

O

O

NC

OH O

N

O Osteochin, Ipriflavon (csontritkulás gátló)

Lemakalim (kálium csatorna aktivátor)

1. ábra. Néhány jellemző természetes benzokondenzált O- vagy N-heterociklus

2. oldal2

Bevezetés

Kiss Attila: Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében X

X

( )n

X

( )n QO

OQ

X ( )n

( )n

+

OQ

O

OH

O

O

X: CH2, O, NAc, Q: Ac n: 5,6 R1

R2

R1

R2 O

R1

R2

HO

Nu

R1 vagy R1 R2 = benzo(hetera)ciklanon egység

2. ábra. Általános séma A vizsgált vegyületcsaládok esetén, valamint az epoxid gyűrű felnyitásával célom volt ezeknek a vegyületeknek a kémiai tulajdonságainak, reaktivitásának megismerése (2. ábra). Az epoxidgyűrű kialakítása kiterjedten használtam a dioxirános oxidációt, amit tanszékünkön az elmúlt 15 évben kiterjedten vizsgáltak. Ezt a szubsztrát jellegétől függően más módszerekkel is kiegészítettem.

2. Dioxiránok 2.1. Előállítás és tulajdonságok A legelső ismert közlemény 1899-ből származik, amikor Baeyer és Villiger [3] a menthon (1) 4 laktonná alakulása során feltételezték egy dioxirán intermedier (3) jelenlétét.

O

+ HOOSO2OH

O

O

1

O 2

3

O 4

3. ábra

3. oldal


Dioxiránok

A dioxiránok felfedezését követően rengeteg közlemény jelent és mind a mai napig is jelenik meg, a legfontosabb összefoglaló közleményekben részletesen olvashatunk azok fizikai és kémiai sajátságaikról [4]. Az első dioxirán előállítási módszer 1972-ből származik Talbott és Thompson [5] szabadalmának köszönhetően. Szerzők perfluordimetildioxiránt (7) és (klórdifluormetil)-(trifluormetil)dioxiránt állítottak elő, állításukat UV, IR, 19FNMR és MS adatokkal támasztották alá. Megjegyzik továbbá, hogy a szilárd dioxirán nem stabil és robbanásveszélyes. A dioxiránokat az 5 prekurzor dialkoxidokból állították elő fluoros oxidációval, majd a dioxiránokat alacsony hőmérsékletű gázkromatográfiával (GC) izolálták. F3C

O-Li+

C

F3C 5

O-Li+

+

F2

F3C

O

F3C

O

6

7

4. ábra Lovas és munkatársai [6] az etén és ózon reakciójában mikrohullámú spektroszkópiás vizsgálatokkal és fotoionizációs tömegspektrometriával igazolták a dioxirán jelenlétét, továbbá megállapították az egyes kötéstávolságokat és más fizikai-kémiai jellemzőket. Chapman és Hess [7] a diazo vegyületek fotooxidációja során képződő dioxiránt IR spektroszkópiával mutatták ki. Ehhez hasonló területen dolgozotak Dunkin és munkatársai [8,9], akik kimutatták, hogy fotoionizációs folyamatok során az általuk vizsgált diazo rendszerek oxidációját követően dioxiránok is képződnek, amit IR spektroszkópiásan igazoltak. Scaiano [10], Sander [11] és munkatársaik dioxiránok difenil-karbénből történő képződését igazolták UV és IR spektroszkópiával. Sander előállított továbbá különböző fluorozott és klórozott dioxiránokat is, amelyeket az IR spektrumban jelenlévő szén-halogén abszorpciós sávok alapján igazolt. Shevlin, McKee és munkatársaik [12] munkájukban ívkisűlés generálta szén atomok tetrafluor-metánnal való reakcióját vizsgálták oxigén jelenlétében. Azt várták, hogy a képződő olefint az oxidáló szer sztereospecifikusan fogja epoxidálni. Megállapították,

4. oldal4


Dioxiránok

hogy az ab initio számításaikkal összhangban a difluor-dioxirán stabilabb, mint az izomer karbonil-oxid, amely gyűrűzárása epoxidokká gyors folyamat. Az eddig felsorolt közleményekben a dioxiránokat kimutatták, de preparatív célra alkalmas mennyiségben való elkülönítésükre nem került sor. A dioxiránok előállítása Montgomery [13] 1974-es észleléséig nyúlik vissza, aki leírta, hogy egyes ketonok jelenlétében a monoperoxikénsav (másnéven Caro-sav) gyorsabban bomlik. Ezek a megfigyelések arra a következtetésre vezették, hogy a keton és a monoperoxiszulfát-anion egy adduktot képez, amely nem más, mint a Baeyer-Villiger reakcióban [3] szereplő „Criegee”-féle köztitermék (10), amely tovább alakul a megfelelő 7, 13 dioxirán és szulfát-anion képződése mellett. R

O

R

R

-

+ O S OOH 8 R

O

O

HO

9

R

O O 7,13a,b

OOSO2O-

R

-O

7 13a 13b R CF3 Me

10

R

SO42-

+

R

OOSO2O-

11

Et

5. ábra Bár a dioxiránok jelenléte nem volt kétséges, Montgomery nem jegyezte meg, hogy az oxidációt a dioxiránok végezték volna. Az általa alkalmazott reakciók bázikus közegben játszódtak le, szemben a Baeyer-Villiger reakcióban alkalmazott savas közeggel. A következő fejezet a dioxiránok kutatásában egyértelműen Edwards, Curci és munkatársaik

nevéhez

köthető

[14].

Kinetikus

és

O18-jelzéses

technikák

kombinálásával igazolták a dioxiránok jelenlétét a keton/karoát rendszerekben. Igazolták továbbá, hogy ez az intermedier egy nagyon erőteljes oxidálószer. Az oxidációkat enyhén bázikus (pH=7,5) vizes közegben végezték. Magasabb pH tartományban az oxidációs termékek hozama csökkent. Ennek oka a karoát-anion

5. oldal


Dioxiránok

nagyobb koncentrációja, ami reagál a dioxiránnal és oxigén képződés mellett elbontja azt. Ezt a feltevést igazolták O18 technikával. Edwards és munkatársai [14c] felfedezték továbbá, hogy perecetsav/aceton rendszerben egy új oxidálószer, dimetil-dioxirán képződik. A szerzők számos kísérletet végeztek a dioxirán tulajdonságainak vizsgálata céljából, így néhány policiklusos aromás vegyületet alakítottak át megfelelő oxidokká. A dioxiránok felfedezése új fejezetet nyitott a peroxidkémia területén. Edwards és munkatársai [14a] további jelentős megállapítást tettek, amikor feltételezték, hogy a 14 Baeyer-Villiger típusú termékek képződése sokkal inkább a 11 dianionnak tulajdonítható, mint az epoxidnak. R -O

O

R OOSO2O11

R

14

O

R

+ SO4212

6. ábra

Ezt úgy igazolták, hogy jelzett oxigént tartalmazó karoátot használva a jelzett oxigén csak az észter oxigénben volt megtalálható. Edwards és munkatársai vizsgálatainak eredményeként a rendelkezésünkre áll egy in situ módszer dioxiránok előállítására, amiket O-transzfer reakciókban alkalmazhatunk. Fázistranszfer katalizátorok alkalmazásával a vizes közegben előállított dioxiránokkal a vízben nem oldódó olefinek is oxidálhatóvá válnak. Ennek a reakciónak a sztereospecificitását és regioszelektivitását Curci és munkatársai [14d] vizsgálták részletesen.

Azt

találták,

hogy

dioxiránokkal

a

persavakhoz

hasonló

sztereospecificitással lehet oxidálni. Murray [4], Adam [15] és munkatársaik közleményeikben a dioxiránok spektroszkópiai adatait és számos, a dioxiránokkal kapcsolatos számítások eredményeit foglalják össze. Adam és csoportjának tulajdonítható, és gyakorlati szempontból talán a legértékesebb munkák közé tartozik az a publikáció, amelyben a szerzők közlik a dioxiránok előállításának egy egyszerű, laboratóriumi körülmények között megvalósítható módját [16]. Ennek egyszerűsített változata látható a 7. ábrán. 6. oldal6


Dioxiránok

Karoát

Jegesvíz

Aceton/víz

NaHCO3

Vákuum (10.5-13.5 kPa) Szárazjég/EtOH

7. ábra. Dimetildioxirán-oldat előállítására szolgáló készülék A dimetildioxiránt (13a) (DMD) aceton és karoát kontrollált pH-n való reakciójával állítjuk elő: CH3COCH3 + 8a

KHSO3 15

H2O, NaHCO 3 pH~7,4 5-10°C

O O 13a

8. ábra Kézenfekvő volt, hogy a kémikusok preparálni szerették volna a dioxiránokat az oldatból. A végzett kutatások arra vezettek [16-19], hogy a dioxiránokat a megfelelő kiindulási anyagként szolgáló keton 0,08-0,12M oldataként használják. A dioxirán oldatban viszonylag stabil, néhány hétig mélyhűtőben tárolható.

2.2.

Dioxiránok szintetikus alkalmazásai

A dioxiránnal végzett reakciók három nagy csoportba sorolhatók, úgymint telítetlen rendszerek epoxidálása, C-H beékelődési reakciók és heteroatom oxidációk. (9. ábra).

7. oldal


Dioxiránok

O N+ O-

O

O

R3P=O

1

13

O

2

12

3

ClO-

11 R1

O OR

4

O C

R2

10

O

5

O

RNO2

O

6

9 7

8

ROH

RSOR RSO2R ArCOOH

R3SiOH

9. ábra. Dioxiránok szintetikus alkalmazhatósága Az alkének dioxiránokkal végzett oxidációja terjedelmes szintetikus szerves kémiai fejezet, amelybe részletesebb betekintést kaphatunk az Adam és munkatársai [20] által összeállított könyvfejezetben. Az alkének [20] (1. átalakítás), policiklusos aromás szénhidrogének [21] (2. átalakítás), allének [22] (3. átalakítás), enol származékok [23] (4. átalakítás) és az α,β-telítetlen ketonok [24] (5. átalakítás) esetében beszélünk epoxidálásról. A dioxiránok reakcióira vonatkozóan egy szép munka származik Hofland, Steinberg és de Boer tollából, akik 16 ciklopropilidén származékokat alakítottak át jó hozammal 17 oxaspiro-pentánokká [25]. A szerzők megállapítják továbbá, hogy az alkének a megfelelő epoxidokká gyors, magas hozamú reakciókban alakíthatók át [19, 25, 26]. R

+ 16 R

O R

O O

13a

10. ábra

8. oldal8

17 R


Dioxiránok

Ez a reakció sztereospecifikus, a kettős kötés szubsztituensei relatív konfigurációjának megőrződésével járó folyamat. Egy másik példa erre Crandall és munkatársai munkája [22a], akik alléneket dioxirán-oldat alkalmazásával oxidáltak. A reakciók második csoportjában a dioxiránok egyik oxigénatomja egy X-H σ-kötésbe ékelődik be. Míg alkánok [27, 28] (6. átalakítás) és aldehidek [17a, 29] (7. átalakítás) esetében C-H beékelődésről beszélhetünk, addig szilánok esetén [30] (8. átalakítás) SiH beékelődés történik. A legmeglepőbb kémiát a telített szénhidrogének oxidációja mutat [14f, 27], pl. a cisz-1,2-dimetilciklohexán cisz-1,2-dimetilciklohexán-1-ollá alakítható. Néhány észrevétel azt mutatja, hogy ezek a reakciók nem gyökös mechanizmusúak. Deuterált szénhidrogénekkel végzett reakciók primer kinetikus izotóphatását meghatározva megállapították, hogy az átmeneti állapotban a szénhidrogén kötés nem hasad fel teljesen. Ez egy olyan mechanizmus létét feltételezi, amikor a dioxirán egy oxigén atomja beékelődik a szén-hidrogén kötésbe. Egy másik jelentős példa Murray [32] munkája, amely szintén illusztrálja a dioxiránoldat jó alkalmazhatóságát olyan rektánsok esetén, amelyek érzékenyek savra vagy lúgra. Murray mintegy 97 vegyület vagy vegyületcsalád esetén összefoglalja, hogy milyen terméke(ke)t állítottak elő izolált dioxiránokkal, illetve hasznos megjegyzéseket tesz ezzel kapcsolatban. Általános áttekintés céljából, ha képet akarunk kapni a dioxirános oxidáció alkalmazhatóságáról, igen hasznosnak bizonyulnak ezek a munkák [24-26, 31, 33, 34]. A heteroatom oxidációk területén a dioxiránok a szulfidokat szulfoxidokká és/vagy szulfonokká [35] (9. átalakítás) oxidálják. Kéntartalmú vegyületek vizsgálatára már korai példák vannak, mert a dioxirán tartalmat úgy határozták meg, hogy reagáltatták tioanizollal. A képződő szulfoxidot standard segítségével, gázkromatográfiával határozták meg [35b]. Adam és munkatársai [36] munkájukban tiantrén-5-oxidot (18) oxidáltak, és rámutattak a szulfid-szulfoxid illetve szulfoxid-szulfon reakciók közötti különbségekre. Ezzel a módszerrel meghatározták és mind kísérletileg, mind pedig kvantummechanikai számításokkal bizonyították a dioxirán elektrofil/nukleofil karakterét (11. ábra).

9. oldal


Dioxiránok

O S S 18

11. ábra Nitrogén tartalmú vegyületek között dimetildioxirán oldattal a primer aminokat nitrovegyületeké [33, 37, 38] (10. átalakítás) gyorsan, majdnem teljesen kvantitatív reakcióban lehet átalakítani. Ezeket a reakciókat Murray és munkatársai kiterjesztették a vegyületek széles skálájára. Szekunder aminokat dioxirános oxidációval általában a megfelelő hidroxil-aminokká lehet átalakítani. Abban az esetben, ha ekvimolárisnál nagyobb mennyiségű dioxiránt használunk, nitroxidok állíthatók elő [31a], amely a létező módszerek között a leghatékonyabb. A 19 tercier aminok a 20 amin-oxidokká alakíthatók, ugyanakkor a dioxirán-felesleg hatására 21 intermedieren keresztül visszakapható az amin. Ilyen módon a más úton nyert amin-oxidok aminokká alakíthatók dimetildioxiránnal (12. ábra). O O

+ 13a

R3N

R3N+ O-

19

13a

20

R3N+ O O-

21

-O2

R3N 19

12. ábra Az azo vegyületeket azoxidokká [33] (13. átalakítás) lehet alakítani dioxirános oxidációval, az iminek karbonil és nitro vegyületekké alakíthatók oxaziridineken keresztül [39]. Végül a klorid-ionokat hipoklorit-ionokká [40] (11. átalakítás), a foszfinokat foszfinoxidokká [41] (12. átalakítás) oxidálhatjuk dioxiránok segítségével. Adam és szerzőtársai [16] részletesen tárgyalják a dioxirános oxidációk mechanizmusát is. A reakciók az ún. „pillangó” átmeneti állapoton keresztül játszódnak le. Az átmeneti állapotban létező adduktot értelmezhetjük semleges (A), gyökös (B) vagy dipoláris (C) specieszként egyaránt:

10. oldal10

Kiss Attila: Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében O

O

O 13a'

O 13a

O

O

O

O

B

A

C

Dioxiránok O+

O13a''

C

O+ OC

13. ábra. „Pillangó” átmeneti állapot Az A és B specieszek a peroxid kötés homolitikus hasadásával értelmezhetők, amely termikus aktiválás hatására következik be. A két átmeneti állapotot az különbözteti meg egymástól, hogy míg az A esetben koncertikus folyamatról beszélhetünk, addig a B átmeneti állapotra az 1,3-biradikális állapot jellemző. A C átmeneti állapotot a peroxid kötés heterolitikus hasadását kővetően 1,3-dipoláris jelleggel értelmezhetjük. Ennek az igazolását, illetve számos egyéb fotokémiai tulajdonságát foglalták össze orosz kutatók [42]. Ezeknek a mechanisztikus alternatív folyamatoknak a létezését nehéz kísérletileg igazolni. A biradikális formának nagyobb a létjogosultsága, mint az ambifil jellegnek, tekintettel arra, hogy mind elektronban gazdag, mind pedig elektronhiányos rendszereket oxidálni lehet dioxiránokkal. Adam és szerzőtársai [16] táblázatosan összefoglalták az in situ előállított dioxiránnal és az izolálta dioxiránnal végzett reakciók közötti különbséget. Abban az esetben, ha a szubsztrát és a termék nem érzékeny a hidrolitikus körülményekre, akkor in situ is elvégezhető az oxidáció. Ilyen esetekben ketonforrásként aceton helyett 2-butanont alkalmazva in situ előállítható az etil-metil-dioxirán, > 1mólos koncentrációban. Kiderül továbbá, hagy a metil-(trifluormetil)-dioxirán legalább ezerszer reaktívabb a DMD-nél [16]. A dioxiránokkal oxidálható olefinek reaktivitása a következő képpen alakul: ED-C=C- > -C=C- > EA-C=C-, ahol ED elektron donor, EA pedig elektron akceptor csoportot jelöl. A szubsztituáltságra vonatkozóan a következő a sorrend: a

Izoláltnak nevezzük a fentebbi módszerrel előállított dioxirán-oldatokat. 11. oldal


Dioxiránok

R2C=CR2 > R2C=CHR > R2C=CH2 > RHC=CHR > RHC=CH2. A pillangó átmeneti állapot alapján könnyen értelmezhető, hogy a cisz-alkének gyorsabban reagálnak, mint a transz-alkének. A kemoszelektivitás tekintetében leggyorsabban reagálnak a heteroatomok (S, N, P), majd az alkének következnek, ezt követően alkohol

>

aldehid

>

alkán

>

aromás,

alkin

a

sorrend.

A

reakciók

sztereoszelektivitásának tekintetében elmondhatjuk, hogy az oxidáció során megmarad az eredeti konfiugráció az epoxidálás és a beékelődési reakciók során is. Általában elmondható, hogy a diasztereoszelektivitás általában alacsony, de ha nagy térkitöltésű csoportok vannak jelen, akár 100%-os diasztereoszelektivitás is elérhető. A dioxirános oxidációk regioszelektivitását jellemzően az elektronikus hatások határozzák meg. Ezt jól szemlélteti az az elektronban gazdag ∆6,7 kettőskötés 100%-os regioszelektív epoxidálása az elektronban szegényebb ∆2,3 kettőskötéssel szemben (14. ábra) [43]. R

7

2

6

3

COOMe

13a aceton

O

2

6

3

7

23

22

14. ábra

12. oldal12

R

COOMe

Kiss Attila: Enantioszelektív oxidációs módszerek Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

3. Enantioszelektív oxidációs módszerek A dioxiránok alkalmazásának egyik sokat kutatott területe az enantioszelektív változatok kidolgozása. Erre vonatkozóan napjainkban is egyre több közlemény lát napvilágot, hiszen egy enantioszelektív oxidatív eljárás igen étrékes szintetikus módszer. A királis, nem-racém epoxidok előállításaira alkalmazható stratégiákat az alábbiak szerint osztályozhatjuk [44]. •

Királis, nem-racém kiindulási anyagok módosítása

•

Nem-enzimatikus aszimmetriás epoxidálás

•

Enzimatikus aszimmetriás epoxidálás

•

Nem-enzimatikus kinetikus rezolválás

•

Enzimatikus kinetikus rezolválás

•

Kromatográfiás rezolválás

•

Rezolválás zárványvegyületek képzésével

Az aszimmetrikus oxidációs módszereket pedig több szempont szerint, így a •

tiszta enantiomereket adó folyamatok jellege alapján,

•

oxidáns szerkezete alapján,

•

oxidáns mennyisége szerint lehet csoportosítani.

Az oxidáns szerkezete alapján két nagy csoportról beszélhetünk, fém(ion)tartalmú oxidáló rendszerekről és fém(ion)t nem tartalmazó oxidáló rendszerekről. Az alábbiakban ez utóbbi szerint tárgyalom a módszereket.

3.1.

Fém(ion)tartalmú oxidáló rendszerek

A fémtartalmú reagenseket alkalmazó módszereket Schurig és Betschinger [44] kiválóan foglalják össze, emellett bemutatják munkájukban a racém alifás oxiránok fémkatalizálta kinetikus rezolválását is. Ugyanebben a munkában a racém oxiránok királis gázkromatográfiás karakterizálását is megtaláljuk.

13. oldal


A 80-as évek elején Katsuki és Sharpless allil-alkoholok enantioszelektív epoxidálására dolgoztak ki eljárást [45], amely során titán(IV) izopropilát jelenlétében terc-butilhidroperoxidokkal oxidáltak aszimmetriásan. Az oxidáció során 70-90%-os kémiai hozamok mellett, 90%-os és afeletti optikai hozamok érhetők el. A reakció során a kiralitás forrása a dietil-tartarát, amely a titán-vegyülettel komplex vegyületet képez [46] és ez a vegyület végzi szelektív epoxidálást. A módszert tovább fejlesztve a szerzők a korábbi, sztöchiometrikus korszerűsítése céljából a katalitikus változatot is kidolgozták, ahol hasonló kémiai és optikai hozamok érhetők el 5 mól% katalizátor mellett is [47] (15. ábra). R1 R3

R2 OH 24

tBuOOH/DET Ti(iPrO)4/CH2Cl2

DET: D vagy L-dietil-tartarát

R1 O R3

R2 OH 25

15. ábra A módszer elsődlegesen allil-alkoholok esetén alkalmazható, érzékeny a jelenlévő aszimmetriás szénatomok konfigurációjára, a sztérikus gátra, illetve instabil epoxialkoholok esetén csökken vagy teljesen elvész az enantioszelektivitás. A módszernek vannak továbbfejlesztett változatai, ahol azonban drámai különbségek nem érhetők el [48]. Egy másik, átmenetifémet tartalmazó és enantioszelektív epoxidálást biztosító reagens család a királis oxoperoxomolibdén(VI) reagensek. Az első közlemény 1979-ben jelent meg, amikor Kagan és munkatársai [49] egy közepes optikai hozamú (5-35% e.e.) módszert jelentettek. A kiralitás forrása az (S)-tejsav-N,N-dimetilamid, amelyben az oxigének

koordinálódnak

a

fématomhoz

és

aszimmetriacentrummal rendelkező oxidáló szert (16. ábra).

14. oldal14

így

létrehoznak

egy

Kiss Attila: Enantioszelektív oxidációs módszerek Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében O O

O Mo

O

O

O Me

OH

C

C

N

26

Me

H

Me

16. ábra A módszert tovább fejlesztve a ligandum optimálásával elérhető a 90%-os enantiomerfelesleg is. 1984-ben egy érdekes gyakorlati alkalmazás látott napvilágot Krohn és munkatársai tollából [50], akik ezt a módszert alkalmazva biológiailag aktív antraciklinon-glikozidokat állítottak elő magas (73%) e.e.-vel. Az egyik legnagyobb oxidálószer családot jelentik azok az aszimmetriás epoxidálások, amelyekben királis porfirin-fém(III) komplexeket alkalmaznak. Az első munkák Groves és munkatársai [51] nevéhez fűződnek, és ez azóta is „forró” terület. Ennek egyik oka, hogy a Fe(III)-porfirin komplexek modellként szolgálnak a citokróm P-450 hem-tartalmú proteinekre. Ez a módszer egy katalitikus eljárás, amely során sztöchiometrikus mennyiségű oxigénforrással (amely lehet ArIO, OCl-, SO52-, ROOH, H2O2, stb) és katalizátorral dolgozunk. Az oxidáló speciesz a fém(V)-oxo komplex. A módszer általános sémáját mutatja be a 17. ábra. C

C O

M

ox.

M

C

C O

M

17. ábra A módszer másik előnye, hogy a központi fémion változtatásával tovább hangolható a módszer optikai hozama, illetve kiterjeszthetősége. Az aszimmetriás epoxidálások során a királis fém(III)salen komplexek alkalmazása talán az egyik legszélesebb körben alkalmazott módszer. Az első közlemény, amely a 15. oldal


racém változatot mutatja be, 1986-ban jelent meg [52]. Ennek a katalitikus enantioszelektív epoxidálási módszernek a kidolgozása Eric N. Jacobsen [53] és T. Katsuki [54] neveihez fűződik. Jacobsen az elsők között használta ezt a módszert munkája során átmenetifém-porfirin és -salen komplexeket alkalmazva az aszimmetria bevitelére. Oxigénforrásként sokféle vegyület alkalmas, ami az eljárást szintén előnyhöz juttatja más módszerekkel szemben ezt. A Jacobsen-Katsuki epoxidálás jellemzője, hogy a cisz-alkének jóval nagyobb enantioszelektivitást mutatnak, mint a transz-izomereik. A mangán(III)-salen komplexeket a szakirodalom Jacobsenkatalizátorként emlegeti, a továbbiakban így fogok hivatkozni rá. A Jacobsen-katalizátorok enantioszelektív oxidációk során való alkalmazását Katsuki nevéhez szintén köthetjük, az ő munkája is igen jelentős ezen a területen. Jellemző különbség, hogy amíg Jacobsen elsősorban a szubsztrátumok körének kiszélesítésére az alkalmazhatóságra koncentrált, addig Katsuki és csoportja figyelme a katalizátorok fejlesztésére irányult. Katsuki [54] összefoglalójában különböző mangán, vas, króm vegyületek által szolgáltatott optikai hozamokat hasonlítja össze a mangán(III)salen típusú katalizátorokkal szemben. Nagyszámú vegyületcsaládon kipróbált módszereket mutat be; az igen csekély, néhány százalékos optikai hozamtól a 100%-ig mindenféle reakció megtalálható. Kiterjedt mechanizmus vizsgálatokat is találhatunk a közleményben, amely nemcsak az epoxid képzés aszimmetrikus lehetőségeit, hanem az aszimmetrikus aziridin gyűrű kiépítésére alkalmas módszereket is összefoglalja. A mangán(III)-salen katalizátorokkal végzett enantioszelektív epoxidálás katalitikus ciklusát a 18. ábra mutatja.

16. oldal16

Kiss Attila: Enantioszelektív oxidációs módszerek Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében X=O oxigénforrás

* N

R

R * N

*

Mn O Cl O

R2

R1

X

R2

R2

27

* N O N Mn O Cl O

R1

R1

O

*

Ph

30

Ph

Ph

*

28

R2 R1

Ph 29

X=O: PhIO, NaOCl, DMD (13a), mCPBA, H2O2 (NH2)CO•H2O2, Na2CO3•1,5H2O2, OxoneR

18. ábra A mangán(V)oxo komplexxel végzett oxidációs reakciók mechanizmusa részleteiben még nem tisztázott, az irodalomban úgy a koncertikus mechanizmus, mint a gyökös, vagy éppen a négytagú, mangán-oxigén kötést tartalmazó négytagú gyűrűs intermediert feltételező mechanizmus létezik [55] (19. ábra). R1

R1

R1

O Mn

R2 O Mnv

R2

R1

R1 rotáció

Mn O

Mn

R2 O

koncertikus mechanizmus

O cisz R2

R1

R2

O R2 "stepwise", gyökös mechanzmus transz R1 O cisz

R2

manganooxetán intermedieren keresztül

19. ábra. Az oxidáció feltételezett mechanizmusai A módszer gyakorlati szempontból egyik legjelentősebb alkalmazása a HIV-ellenes Indinavir szintézise során használt enantioszelektív epoxidálási lépés, amely során 2,3epoxiindán állítható elő nagy (96%) optikai hozammal [53b]. Egy másik, fémet tartalmazó katalizátor rendszer a királis platina(II)difoszfin komplexek területe. Ez szintén katalitikus eljárás, amely során egy peroxo-

17. oldal


intermedieren keresztül jutunk el az egyik enantiomerben dúsult epoxid végtermékhez. A módszer viszonylag gyenge, 40%-os e.e.-t mutat [56].

3.2. Fém(ion)t nem tartalmazó oxidáló rendszerek Azon oxidálási módszereket, amelyek során nem alkalmazunk fémtartalmú vegyületet az aszimmetriacentrum kialakítása során, többféleképpen lehet osztályozni, talán az egyik legkönyebben áttekinthető az oxidálószer elektronhoz való affinitása alapján történő csoportosítás. •

Nukleofil oxidálószerek o

Weitz-Scheffer-oxidációk királis ammóniumsó (Wynberg) vagy poli(aminosav) (Juliá) jelenlétében vagy ciklodextrinek, mint királis mátrixok jelenlétében

o •

Királis borátokkal végzett oxidációk

Elektrofil oxidálószerek o

Királis persavak

o

Királis dioxiránok (Curci, Yang, Shi)

o

Királis oxaziridinek (Davis)

o

Királis oxaziridium-sók (Hanquet, Aggarval, Lusinchi)

A csoportosítás során, ahol lehetett feltüntettem zárójelben azoknak a kutatóknak a nevét, akik kidolgozták a megfelelő módszereket, hiszen a legtöbb esetben csak névvel jelölve hivatkozzák az eljárásokat.

3.2.1. Fém(ion)t nem tartalmazó nukleofil oxidáló rendszerek A nukleofil oxidálószerek körében az enantioszelektív Weitz-Scheffer oxidációk katalizátor kontrollált folyamatok. A módszer során bázikus közegben királis fázistranszfer-katalizátorok

jelenlétében

végezzük

az

oxidációt.

Az

egyik

leggyakrabban alkalmazott katalizátorcsalád a természetes forrásból elérhető kinkonaalkaloidokból nyert ammóniumsók, amikoris Wynberg oxidációról beszélünk. 18. oldal18


Oxigénforrásként leggyakrabban hidroperoxidokat, peroxidokat, hipohalogenideket alkalmaznak [57]. A módszer igen sok ponton hangolható, mind a katalizátor szerkezete, mind az oldószer hatással van az optikai (és kémiai) hozamra, amely 2575% között mozoghat (20. ábra). Arai és munkatársai [111] kalkonokat oxidáltak, jó kémiai és optikai hozamokat értek el lúgos hidrogén-peroxiddal, 0°C körüli hőmérsékleten, kinkonínium sók jelenlétében és α,β-epoxiszulfonokat szintén sikeresen állítottak elő ezzel a módszerrel [112]. A módszert kiterjesztették aszimmetrikus cuklopropanálási [113] és alkilezési reakciókra [114]. Lygo és munkatársai [115] szintén kinkona alklaloidokból felépített fázistranszfer-katalizátort alkalmaztak α,β-telítetlen ketonok enantioszelektív epoxidálására. Adam és munkatársai vizsgálták különböző flexibilis, illetve rögzített enonok Wynberg-oxidációját mind akirális [116], mind pedig királis, nem-racém [117] hidroperoxidokat alkalmazva oxigénforrásként. Vizsgálták a reakciók mechanizmusát és

elemezték

az

alkáli-hidroxidok

fémionjainak,

illetve

a

hidrogén-hidak

enantiomerfeleslegre gyakorolt hatását. Az oxidációs rendszert eredményesen alkalmaztuk izoflavon-epoxidok előállítására [118].

HO O

O

H2O2 /NaOH

Ph

Ph 31

PTC-1

MeO

O

Ph

Ph 32

N+ Bn Cl-

N PTC-1

20. ábra Másik fontos enantioszelektív epoxidálási módszer az ún. Juliá-epoxidálás [58]. Ennek során

lúgos

hidrogén-peroxiddal

poliaminosavak

jelenlétében

egy

trifázisú

rendszerben történik az átalakulás. Bentley és munkatársai [59] poli-L-leucinnal végeztek oxidációkat geminális enonokon vízmentes közegben. Kvantitatív reakcióban kiváló enantiomer-feleslegek mellett sikerült megvalósítani a reakciókat.

19. oldal


A módszer szelektivitását példázzák azon közlemények, amelyekben szerzők több kettős kötést tartalmazó poliénekben csak a megfelelő kettőskötést oxidálták magas enantioszelektivitással és jó hozamokkal [60]. A módszer alkalmazására két jelentősebb irodalmi példa az Adger és szerzőtársai által közölt, antihipertenzív Diltiazem szintézismódszere [61a] (21. ábra), és a Flisak és szerzőtársai által közzétett két, leukotrién antagonista szintézise [61b]. O

MeO

O 1. UHP/[L-Leu]n/DBU/THF 2. mCPBA/KF/CH2Cl2 MeO 70%, >96% e.e.

33

O O

tBu

34

NMe2*HCl S

MeO

N

AcO

O

35 Diltiazem

21. ábra Ciklodextrinek, mint királis induktorok jelenlétében végrehajtott oxidációk közepes optikai hozammal működő módszerek, az ismert példák a K-vitamin analogonok köréből származnak [62]. A teljesség kedvéért megemlítendő a királis borátok jelenlétében végzett enantioszelektív

epoxidálás,

amely

során

jó

hozamok

mellett

közepes

enantioszelektivitást értek el [63].

3.2.2. Fém(ion)t nem tartalmazó elektrofil oxidáló rendszerek Az elektrofil oxidálószerek közül elsőként a királis, nem racém persavakkal végzett epoxidálást említem meg. Ezek a módszerek általában sztöchiometrikus eljárások, de lehetőség van a regenerálásra a reakció lejátszódását követően, így visszaforgatható a királis induktor. 20. oldal20


Erre a módszerre jó példa Pirkle és munkatársai közleménye [64], akik számos reagenst kipróbáltak, de csak gyenge enantioszelektivitást értek el. Ennek oka a királis induktor egység túl nagy távolsága az oxigén-transzfer helyétől (22. ábra). O C OOH + Ph COOH 36

O

Me 9,2% e.e. 37

Ph

Me

+

COOH COOH

38

39

22. ábra Kivételek ez alól a Benhassine és munkatársai közleményei [65], amelyekben 99%-os enantiomerfeleslegeket értek el stilbén és analogonjai oxidációja során. Az in situ generált királis, nem-racém dioxiránok szintetikus alkalmazhatóságát Curci és szerzőtársai mutatták be [14e], akik optikailag aktív ketonokból generáltak dioxiránokat és prokirális alkénekkel reagáltatták őket. A reakciók során a képződő epoxidoknál 9-12,5%-os enantiomerfelesleget mértek. A szerzők rámutattak továbbá, hogy a királis dioxiránokkal végzett oxidációk enantioszelektivitása sokkal jobb, mint az eddigi, példáúl a (+)-monoperoxi-kámforszulfonsavas módszeré. Az eljárás további előnye, hogy a többi meglévő módszertől eltérően sokkal inkább katalitikus, mint sztöchiometrikus, valamint az optikailag aktív katalizátor a reakció végén változatlanul visszanyerhető. Curci és szerzőtársai [66] trifluormetil-ketonokból előállított dioxiránokkal javítottak a módszer enantiomer hozamán. Ugyanakkor más szerzők [67] az enantioszelektivitás teljes hiányáról számolnak be. Ezen a területen az igazi áttörés Yang és munkatársai [68] nevéhez fűződik, akik C2 szimmetriával

rendelkező

40

ketonokat

alkalmaztak

a

királis

dioxiránok

prekurzoraként és jellemzően 50-80%-os enantiomerfeleslegeket értek el (23. ábra). A módszert tovább fejleszve sikeresen alkalmazták transz-alkének esetén is, igen magas enantiomerfeleslegeket érve el [69a], illetve a felsorolt közleményekben a katalizátor fejlesztésének lépéseit is nyomon követhetjük [69b-d]. Yang és munkatársai [119] diasztereoszelektív módszert mutattak be a szubsztituált ciklohexének in situ generált dioxiránokkal történő epoxidálásánál. Megállapították,

21. oldal


hogy jelentős hatás tulajdonítható az oxigénforrás megváltoztatásának, illetve az alkalmazott oldószer is jelentősen befolyásolja a diasztereomerarányt. O O O O 40 Ph

Ph

O

Ph

OxoneR(15)/NaHCO3 MeCN-H2O pH=7,0-7,5

29

O

*

30

Ph

*

23. ábra Egy további ígéretes királis keton család a fruktózból előállítható ún. Shi-ketonok. A vegyület a nevét első alkalmazójáról kapta, és transz-alkének esetén nagyon jó kémiai és optikai hozamok érhetők el vele. Az első közlemény 1996-ban jelent meg [70a], egy évvel később szerzők közölték a módszer katalitikus változatát is [70b,c] (24. ábra). A Shi-ketonból generált dioxiránokkal való aszimmetrikus oxidációk további nagy előnye a kiváló enantioszelektivitás (90-97% e.e.). Ha a molekulában kettős és hármas kötés is jelen van kizárólag csak a kettős kötés oxidálódik [70d], illetve több kettős kötést tartalmazó molekula esetén nagyon jó regioszelektivitással monoepoxidálás valósítható meg [70e]. HSO5-

O

HSO4-

O

O 41

Ph

O

O

* O Ph * 30

O

O

O

O

Ph

O O

O

O 42

Ph 29

24. ábra Ehhez a keton családhoz tartoznak kémiailag az Adam-Zhao-féle ketonok, amelyekkel a szerzők hasonló hozamokat és enantioszelektivitást tudtak elérni. A módszer

22. oldal22


hátránya, hogy elfogadható konverzió elérése érdekében ekvimoláris mennyiségben kell a ketont alkalmazni [71]. Shing és munkatársai [110] L-eritro-2-ulózokból állítottak elő királis, nem-racém dioxiránokat karoáttal történő pH kontrollált oxidáció révén, majd transz-di- és triszubsztituált alkéneket oxidáltak jó enantiomerfelesleg és magas hozam mellett. Az utolsó két elektrofil oxidálószer család a királis, nem-racém oxaziridinek és oxaziridínium-sók. Az első Davis és munkatársai nevéhez fűződik, akik különböző aromás oxaziridin-szulfonokat alkalmaztak [72a,b], és a módszer továbbfejlesztésével igen magas enantiomerfeleslegeket értek el [72c]. Ez a módszer a királis reagens kontrollja mellett lejátszódó folyamat, igen jó kémiai, de csak közepes optikai hozamokkal. Az oxaziridínium-sókkal végzett epoxidálások első, akirális változatát Lusinchi és szerzőtársai 1988-ban közölték [73a], majd a katalitikus változatot is kidolgozták [73b,c] (25. ábra). A módszer katalitikus, királis, nem-racém oxaziridínium sókat alkalmazó változata közepes hozamot és 30% körüli optikai tisztaságot eredményezett [73d,e]. Aggarwal és munkatársai a királis imínium-só változtatásával igen jó kémiai és optikai hozammal működő eljárást fejlesztettek ki [74]. OxoneR/NaHCO3 MeCN-H2O/0°C HSO4HSO5-

+

N 43

Ph

*

BF4Me

O 30

*

Ph

44

Ph

BF4N+ Me O

Ph 29

25. ábra Logikailag a fémet nem tartalmazó oxidáló rendszerek csoportjába sorolhatók a biokatalitikus szintézismódszerek. Ezeket a közelmúltban részletesen összefoglalt [75] 23. oldal


módszereket részleteiben nem kívánom tárgyalni, mivel ilyen irányú kísérleteket nem végeztem.

4. α,β-Telítetlen ketonok előállítása és epoxidálása 4.1. α,β-Telítetlen ketonok szintézise és nem enantioszelektív epoxidálása 4.1.1. Auronok előállítása és oxidációja Az α,β-telítetlen ketonok az oxidációs reakciók szubsztrátkörének egy jelentős csoportját képezik. Jellemzőjük, hogy ése meghaladja jelen értekezés terjedelmét. Ezért itt csak azokat a vegyületcsoportokat tekintem át, melyek kísérleteimhez szorosan kapcsolódnak. A 2-arilmetilén-3-kumaranonok (auronok) előállításának klasszikus módszere a Feuerstein [89a] által kifejlesztett, kumaranonok és aromás aldehidek kondenzációján alapuló eljárás. Hasonló elvet használva magyar kutatók [89b] szubsztituált auronokat és

auron-glükozidokat

szintetizáltak

ecetsavanhidrid

jelenlétében.

Preparatív

szempontból igen jelentős módszer, amelyet munkám során az alapvegyület előállítására én is alkalmaztam, a Grundon és munkatársai által közölt higany(II)acetát jelenlétében 2’-hidroxikalkonból kiinduló szintézis [90]. Ennek során jó hozammal egyszerű reakcióban auronok állíthatók elő. Hasonló módszert közöltek japán kutatók [91], amely során szintén kalkonokat tallium-trinitráttal reagáltatva auronokhoz jutottak. Thakkar és Cushman [92] a reakció mechanizmusának tisztázása során ezzel a módszerrel az auronok számos képviselőjét nyerte. Ezeknek a módszereknek hátránya a mérgező higany vagy tallium vegyület alkalmazása. Az auronok képződhetnek a 2’alkoxi-kalkonok Algar-Flynn-Oyamada oxidációja [87], a 2’-alkoxi-kalkon-epoxidok [88a] és dibromidok [88b-e] bázis-indukált ciklizációja, valamint a 3-meziloxiflavanonok és O vagy N-nukleofilek reakciója [88f] során, a termékarány azonban rendkívül szubsztituensfüggő.

24. oldal24

Kiss Attila: α,β-Telítetlen ketonok előállítása és epoxidálása Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

Hastings és munkatársai [93] a vegyületcsalád sztereokémiáját vizsgálták NMR és IR adatok alapján. Szerzők megkülönböztették az E és a Z izomer tulajdonságait, ezáltal könnyen karakterizálhatóvá válik a két izomer. Az első, auronok epoxidálását bemutató munka egy igen rövid, mindössze fél oldalas közlemény, amelyben szerzők [76] ismertetik, hogy auronokból (45) lúgos hidrogénperoxid-oldat jelenlétében auron-epoxidok (rac-46) is képződnek a flavonolok mellett (26. ábra). R1 R

R1 O

Ph

H2O2/NaOH

O 45a-c

45,46 a b c

R R1 MeO MeO H H H MeO

R

O

Ph

O O rac-46a-c

26. ábra A későbbiekben az O’Sullivan csoport részletesen vizsgálta az auronok oxidációját [77] és a képződő vegyületek karakterizálását [78] és megállapították, hogy az epoxidok gyenge hozammal állíthatók elő. Vizsgálták a 6-metoxiauron-epoxid (rac-45c) kémiai tulajdonságait szolvolitikus körülmények között [79], majd a 6-metoxiauron és a belőle képződő epoxid konfigurációját határozták meg [80]. A 70-es évek elején az auronok nitrogén [81] és kén [82] analogonjainak új szintézisét valósították meg és tanulmányozták epoxidjaik előállítását. A nyolcvanas évek elején további szubsztituált auronokat állítottak elő és vizsgálták az epoxidok báziskatalizált [83] és savkatalizált [84] átalakításait. Bázikus körülmények között, a reakcióidőt megnövelve azt tapasztalták, hogy flavonol képződött főtermékként. Míg a bázikus közegben végzett Weitz-Scheffer oxidációval mind a cisz-6-metoxiauron, mind pedig a transz diasztereomer ugyanazt az auron-epoxidot szolgáltatja [83], addig a transz-6metoxiauronból meta-klórperbenzoesavval (mCPBA) sztereospecifikus reakcióban a transz-auron-epoxid képződik [84]. 1992-ben tanszékünk és a Würzburgi Egyetem

25. oldal


kutatói igazolták, hogy az auronok dimetil-dioxiránnal jó hozammal epoxidálhatók [96]. A 6-metoxiauron DMD oxidációját később O’Sullivan és munkatársai is leírták [85]. Ennek

folytatásaként

vizsgálták

az

auron-epoxidok

szolvolízisének

diasztereoszelektivitását [86], számos oldószerrel történő gyűrűnyitási reakció termékét izolálták és a relatív konfigurációkat 1H-NMR módszerrel határozták meg. Különböző ilidek és azok prekurzorainak karakterizálása kapcsán Kumar és csoportja [94] vizsgálták a 6-metoxiauron-epoxid viselkedését laserfotolízis során.

4.1.2. 2’-Hidroxikalkonok és szubsztituált kromonok epoxidálása Flavonok [95] és izoflavonok [96] epoxidálására kutatócsoportunk a Würzburgi Egyetem kutatóival közösen módszert dolgoztott ki. Kimutatták, hogy a vegyületeket dimetildioxiránnal reagáltatva a megfelelő epoxidok melléktermék képződése nélkül kiváló hozammal érhetők el. Kutatócsoportunk a Würzburgi Egyetem kutatóival együtt olyan módszert fejlesztettek ki, amelyben oxidálószerként dimetil-dioxiránt használnak Jacobsen-katalizátor jelenlétében, és azt találták, hogy ez a módszer jól használható enantioszelektív oxidációkra [142]. A 3-hidroxi-flavanonok 2'-hidroxi-kalkonból (47) illetve ennek szubsztituált származékából kiinduló szintézisére kutatócsoportunk a Würzburgi Egyetem kutatóival közösen egy kétlépéses folyamatot dolgozott ki (27. ábra) [98, 99].

26. oldal26

Kiss Attila: α,β-Telítetlen ketonok előállítása és epoxidálása Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében R5 R1 R2

OH

R4

R5 DMD (13a)

3

R 47

R1 R2

O

OH β O 3 α R 48

A vagy B módszer α-ciklizáció

1

R

O

OH

O β-ciklizáció R5

3

R R2

O eritro/treo-49

R4

R1 4

R

R2

5

O R3 OH

R4

O transz-50 R2 = H, Cl R5 = H, Me, OMe, OH, Br, F, CN

R

R1 = H, Me, Cl, OMOM, OH R3, R4 = H, OMe R4, R5 = OCH2O A módszer: Bu4N+OH-/CH2Cl2/RT B módszer: 1,2 ekv. HCl/EtOH-H2O (1:1)/RT

Összhozam: A módszer: 40-55% B módszer: 41-72%

27. ábra Első lépésben DMD-os oxidációval alakítjuk ki a 2'-hidroxi-kalkon-epoxidot (48), majd ebből intramolekuláris gyűrűzárási reakcióban kapjuk a megfelelően szubsztituált 2-(α-hidroxi-benzil)-kumaranont (49) és a transz-3-hidroxi-flavanont (50). Az A módszerrel α- és β-ciklizáció egyaránt lejátszódik, míg a B módszer esetében csak az utóbbi. Ennek oka a kétféle mechanizmusban keresendő. A bázikus közegben végzett reakció egy fenolátionon keresztül játszódik le, amely mindkét ponton nyithatja az epoxidgyűrűt. Savas körülmények között viszont első lépésként az epoxid gyűrűben lévő oxigén protonálódik, amelyből a benzil-kation kiemelt stabilitása miatt csak β-helyzetű ciklizáció valósul meg. Ugyanezt a sémát követve 2'-hidroxi-akrilofenonból kiindulva az epoxid már nem volt izolálható, a ciklizációs folyamat azonnal lejátszódik mindkét irányban.

27. oldal

Kiss Attila: α,β-Telítetlen ketonok előállítása és epoxidálása Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében R3

R3

OH 1

R 51

O 52

R2

O

0-33% 3

R

O

OH

DMD (13a) O

R1

R2

4-55% R3

OH

O

1

O eritro/treo-53

R R2

1

2

3

R , R = Me, R = H, OMe, OTs

R1 R2

OH O cisz/transz-54

28. ábra A gyűrűzárás módja az R1, R2 szubsztituensek szerkezetétől függ. Jelentős mennyiségű 3-hidroxi-kromanon (54) (mint a β−ciklizáció terméke) csak akkor keletkezik, ha mind az R1, mind az R2 alkil csoport. Ellenkező esetben a 2-(α-hidroxi-alkil)-kumaranon (53) képződése dominál. Az auronok vizsgálatainak kapcsán a legfrissebb közleményben mint a természetben előforduló alfitonin prekurzorai kerülnek tárgyalásra [100].

4.1.3. Sztiril-kromonok és szintézisük Több mint húsz évvel ezelőtt fedezték fel, hogy a sztiril-kromon származékok antiallergiás hatást mutatnak [101a]. Biológiai aktivitásukat tekintve a 2-sztiril-kromon származékokról vannak ismereteink. Az emberi rinovírusok (HRV) a fő okozói a megfázásnak és felelősek számos krónikus betegségért, mint az asztma és a szinuzitisz. Ezért a HRV az antivírusos kutatás egyik célpontja. Desideri és munkatársai [101b] a 2-sztiril-kromon származékok antivirális hatását vizsgálva az 55 2-sztiril-kromonok esetén aktivitást észleltek (29. ábra).

28. oldal28

Kiss Attila: α,β-Telítetlen ketonok előállítása és epoxidálása Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 5' 6'

8 7

R

6

A 5

β

1

O B

C

1' α

4'

R1

3'

2'

R 7

2 3 4

O

6

55

8

A 5

1

O B

2 4

2'

1' α

O 56

R = H, Cl R1 = H, Cl, OMe, OH, NO2, NH2

NO2

β

3

C 6'

5'

3' 4'

NO2

R = H, Me, Cl, Br

29. ábra Az izomer 3-sztiril-kromonok biológiai aktivitását eddig még csak kevéssé vizsgálták, de néhány 56 származék esetén antibakteriális aktivitást észleltek az E. coli és az S. albus ellen [101b] (29. ábra). Silva és munkatársai [101c], 2’-cinnamilidén-acetofenonokból (57) kiindulva talliumtrinitrátos (TTN) reakcióban kapták a megfelelő E-3-(α-alkilsztiril)-kromonokat (59), azonban módszerük 59 (R=H) szubsztituálatlan vegyületek előállítására nem alkalmas. R OH O

R1

CH(OMe)2

TTN, MeOH (MeO)3CH, RT

57

OH O

R1

HCl reflux

O

O

R 58

59

R

R1

R = Me, Et R1 = H, Cl

300. ábra A reakció 100%-os diasztereoszelektivitással megy végbe, de hátrány, hogy toxikus reagenst (tallium-trinitrát) alkalmaz és hogy csak α−szubsztituált sztiril-kromonok állíthatók elő vele (30. ábra). A 63 3-sztiril-kromonok előállítását célzó módszerek 3-formil-kromonból (62) indulnak ki. A 3-formil-kromonok C-nukleofilekkel a három különböző elektrofil

29. oldal


centruma közül a formil csoportra történő támadása, majd egy azt követő elimináció 3-helyzetben (szubsztituált vinil)-egységet tartalmazó kromonok képződéséhez vezet. A 3-formil-kromonokat különböző potenciális C-nukleofilokkal, mint példáúl fenilecetsavval [109d] vagy 2,4-dinitro-toluollal [101e] piridines közegben reagáltatva hagyományos hőkeltéssel, vagy mikrohullámú hőkeltéssel szintén E-konfigurációjú izomerek (E-63) képződnek. Ugyanezen az elven alapszik a 3-formil-kromonok 62 Wittig-reakciója 61 ilidekkel, ami E- (E-63) és Z-3-sztiril-kromon (Z-63) izomerek keverékét adja [101f] (31. ábra). R1

60

CH2PPh3X

NaH R1

O R

+ CHO O

61

62

THF reflux

O

R1 O

R

+ O

CHPPh3

E-63

R

R1

O

Z-63

R = H, OEt, Cl, NO2 R1 = H, Cl; X = Cl, Br

31. ábra A képződő izomer keverék főterméke a Z izomer, amely oszlopkromatográfiásan elválasztható az E izomertől. Davies és munkatársai [101g] egy koncepcionálisan eltérő, a 3-bróm-kromonok Heck reakcióján alapuló szintézist közöltek.

30. oldal30

Kiss Attila: α−Hidroxi-ketonok előállítása Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

5. α-Hidroxi-ketonok előállítása Az 1. pontban megfogalmazott célkitűzések magukban foglalták a ketonok αoxifunkcionalizálását. Ennek alapján röviden össze kívánom foglalni az αhidroxiketonok előállítását célzó szintézismódszereket. Ezen belül kiemelt hangsúlyt helyezek az α-hidroxi-benzo(hetera)ciklanon rendszerekre.

5.1.

Nem enantioszelektív eljárások

Strauss és munkatársai [119], később Schöpf és Kühne [120] α-tetralonból kiindulva 2-bróm-tetralonon keresztül nátrium-acetáttal, jégecetben 2-acetoxi-tetralont állítottak elő, ebből vizes, metanolos oldatban bázisos (kálium-karbonát) reagenssel nyerték a 2hidroxi-tetralont. ox. Br OH 64

Br 65

K2CO3 MeOH, H2O OAc

NaOAc jégecet

O

O 66b

OH O 67b

32. ábra Strauss és munkatársai [119] beszámoltak a hidroxi-tetralon erősen bázikus közegben bekövetkező autooxidációs folyamatairól, Weissberger és Schwarze [121] izolálták és azonosították az autooxidáció termékeit. Criegee és Klonk [122] α-indanonból ólom-tetraacetáttal jégecetben 2-acetoxiindanont kaptak, ebből kálium-karbonát jelenlétében, hidrogénáramban jutottak el a 2hidroxi-indanonhoz. Preparatív szempontból kevéssé jelentős, ámde a teljesség kedvéért figyelemreméltó eredményt publikált Rozen és Bareket [123]. Módszerük szerint az in situ generált HOF•MeCN-komplex gyorsan és nagy konverzióval reagál a ketonok enol formájával α-hidroxi-ketonképződése mellett. Banerjee és munkatársai [124] a 2-diazoindan-1-onból savkatalizált folyamatban állították elő az α-hidroxi-ketont. A klasszikus módszerek esetén felismert

31. oldal


autooxidáció körülményeit, illetve mechanizmusát Climent és kutatócsoportja vizsgálták [125]. Baskaran és kutatócsoportja [126] heterogén közegű, permanganáttal végzett oxidációs folyamatban 1,2-dihidro-naftalinból kiindulva 2-hidroxi-tetralont állított elő közepes hozamban. Curci és munkatársai [127] 1,2-diolok O-izopropilidén-származékait dimetildioxiránnal és metil-trifluormetil-dioxiránnal oxidálva α-hidroxi-ketonokat állítottak elő. Bizonyították, hogy a metil-trifluormetil-dioxirán erősebb oxidálószer és megfelelően megválasztott diacetonid esetén szelektíven csak az egyik gyűrűs éter funkciót oxidálja α-hidroxi-ketonná. A klasszikus módszerekkel többlépéses folyamatban juthatunk el az α-hidroxibenzo(hetera)-ciklanonokhoz. A módszer azonban nem alkalmazható általánosan, számos mellékreakcióra van mód, többek között a szubsztitúciót jelentős mértékű elimináció kíséri. Ettől eltérő szintézisutat jelent az az általánosan alkalmazott eljárás, ahol egy enolészter vagy -éter kialakítását követően elektrofil oxidálószerrel végzünk oxidációt, és eredményként megkaphatjuk az α-hidroxi-keton funkciót tartalmazó vegyületeket. X

I

OQ

X

QO

X O

II

OH III O

X: CH2, O, NAc, Q: Ac, Me

33. ábra Guertin és munkatársai [128] α-hidroxi-ketonokat úgy állították elő, hogy a megfelelő ketont lítium-diizopropil-amiddal lítium-enoláttá alakították, majd azt DMD-nal -78°C-on oxidálták. McCormick és munkatársai [129] alifás és aromás ketonokból nyert szilil-enolétereket ozmium-tetroxiddal N-metil-morfolin-N-oxid jelenlétében oxidálták és 60-70%-os kitermeléssel kapták a megfelelő α-hidroxi-ketonokat.

32. oldal32


Vedejs és munkatársai [130] molibdén-peroxido-komplexeket alkalmazva közepes hozammal állítottak elő α-hidroxi-keto funkciót tartalmazó vegyületeket. A folyamatot diketonok képződése kísérte.

5.2. Királis, nem racém α-hidroxi-ketonok előállítása Kajiro és munkatársai [131] 1-indanonból mangán-triacetáttal racém 2-acetoxiindanont állítottak elő, majd enzimkatalizált kinetikus rezolválással jutottak el az enantiomertiszta R-2-hidroxi-indanonhoz. Adam és munkatársai [132] racém α-hidroxi-ketonok lipázkatalizált kinetikus rezolválását tanulmányozták a gyűrűs származékok közül az α-hidroxi-tetralont és αhidroxi-indanont vizsgálták. Az alkalmazott lipáz és a reakciókörülmények optimálásával 99%-os enantiomerfelesleget értek el. Ezen kinetikus rezolválási módszerektől elvileg különbözik az az eljárás, amelynél az oxidációt királis oxidálószerrel végezve kapjuk a királis, nem racém hidroxi-ketont. Reddy és Thornton [133] királis mangán(III)-salen komplexeket és oxigénforrásként jodozobenzolt használtak szilil-enoléterek katalitikus oxidációjára és 62%-os enantiomerfelesleget értek el. Adam és munkatársai [134] titán-enolát komplexek DMD oxidációjával állítottak elő α-hidroxi-ketonokat,

egyes

gyűrűs

ketonok

esetén

mintegy

98%-os

diasztereomerfelesleget érve el. Szilil-enoléterekből Mn(III)-salen katalizált reakcióban optikailag aktív α-hidroxi vegyületeket állítottak elő [135], tanulmányozták a különböző axiális ligandumok, illetve a pH hatását a konverzióra és az enantiomerfeleslegre. Egy másik munkájukban [136] vicinális diolok enantioszelektív oxidációjával jutottak el optikailag aktív α-hidroxi-ketonokhoz. Ebben az esetben az in situ generált királis, nem racém dioxirán (ún. Shi-keton) egyszerre oxidálószer és királis induktor. Shi és munkatársai enoléterekből kiindulva jó kémiai és optikai hozamokkal alkoxiepoxidokon keresztül α-hidroxi és α-alkoxi-ketonokat állítottak elő [137].

33. oldal


A Jacobsen-katalizátor, mint királis információforrás alkalmazására enantioszelektív oxidációs folyamatokban jó példa az Adam és munkatársai [139] által kidolgozott eljárás, amelyben szilil-enolétereket oxidáltak Jacobsen-katalizátor jelenlétében, dimetil-dioxiránnal, illetve jodozo-benzollal. A két módszer enantiomertisztaságát összehasonlították és javaslatot tettek az oxidáció mechanizmusára. Ehhez kapcsolódik Fukuda és Katsuki [140] munkája, akik szilil-enoléter- és enolészter típusú vegyületeket Jacobsen-katalizátor jelenlétében jodozo-benzollal oxidáltak. Megállapították, hogy az oxidációt jó enantiomerdúsulás kíséri, ha a reakciót alkoholokban végzik. Ezzel szemben az általánosan alkalmazott oldószerekben (diklór-metán vagy acetonitril) kicsi az enantioszelektivitás, amit a képződő α-hidroxiketon racemizációjával magyarázták.

34. oldal34

Kiss Attila: Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

6. Saját vizsgálatok Kutatócsoportunkban korábban enantioszelektív eljárást dolgoztak ki izoflavonok Jacobsen-katalizátor jelenlétében végzett dimetil-dioxirános oxidációjára [141]. Ehhez kapcsolódva célul tűztük ki a 45b és 68 endo- és exociklusos α,β-telítetlen ketonok reaktivitásának vizsgálatát. O

O

Ph

45b O

68 O

34. ábra

6.1. Kromon oxidációja DMD-vel DMD/Jacobsen rendszerrel

illetve

Vizsgálataink szerint azt állapítottuk meg, hogy a 68 kromon DMD-nal történő epoxidálása nagyon lassú reakció. 24 Ekvivalens dioxirán jelenlétében is csak 43%-os konverzió mellett, több napos reakciót követően lehetett előállítani a rac-74 epoxidot. O O O rac-69

O O 13a aceton, RT

O

O 68

O O 13a aceton, RT S,S-27

O *

O

* O 69

35. ábra A nagy DMD felesleg és a hosszú reakcióidő a 68 kromonnak az elektrofil dioxiránnal szembeni csekély reakciókészségét mutatják. Ezt a gyenge reaktivitást a kettőskötés elektronhiányos jellegével értelmezhetjük. A tapasztalatot azzal értelmezhetjük, hogy ebben az esetben nem a DMD, hanem a nagyon reaktív Mn(V)-oxo komplex, mint elektrofil oxidálószer végzi az oxidálást. Feltevésünk bizonyítására kinetikai vizsgálatot végeztünk. Három, azonos koncentrációjú, acetonos DMD-oldatot készítettünk, az elsőben 0,5 mmol 68 kromont, a másodikban 0,5 mmol 68 kromont és 0,05 mmol S,S-27 Jacobsen-katalizátort, míg a harmadikban 0,05 mmol S,S-27 Jacobsenkatalizátort oldottunk fel. Meghatározott időközönként mintát vettünk, majd 35. oldal


jodometriásan meghatároztuk azok oxidálószer tartalmát, amit a mintavételi idő függvényében ábrázoltunk (36. ábra).

0,09 0,08 DMD koncentráció (M)

0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0 0

50

100

150

200

250

300 idő (perc)

kromon+DMD

kromon+Jacobsen+DMD

Jacobsen+DMD

36. ábra

A csak 68 4-kromont tartalmazó rendszerben a DMD koncentráció több mint 4 óra elteltével sem változott jelentős mértékben. A másik két esetben az oxidálószer két óra alatt, gyakorlatilag teljesen elfogyott majdnem azonos sebességgel. Ez arra utal, hogy a Jacobsen-katalizátorból DMD hatására képződő oxidálószer zömmel független reakciókban reagál, bomlik, anélkül, hogy számottevő epoxidálás bekövetkezne. A reakció hiánya elvileg olyan módon is értelmezhető lenne, hogy feltételezzük egy komplex kialakulását a kromon (68) karbonil csoportjának, illetve a Jacobsenkatalizátor (27) fémionjának részvételével. Ez a hipotetikus kölcsönhatás eltávolítaná a katalizátort a rendszerből és ezzel megakadályozná az enantioszelektív epoxidálást. Az esetleges

komplexálódáa

igazolására

UV-VIS

spektrofotometriás

módszerrel

vizsgáltuk a kromon (68) és a Jacobsen-katalizátor (27) közötti kölcsönhatást és annak esetleges koncentráció függését (36, 37. ábrák).

36. oldal

Kiss Attila: Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 2.89 2.6 2.4 2.2 2.0 1.8 1.6 A 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 -0.01 230.0

260

280

300

320

340

360

380

400

420

440

460

480

500

520

550.0

nm

a 68c kromon UV-spektruma az S,S-27 Jacobsen-katalizátor UV-spektruma az S,S-27 Jacobsen-katalizátor + 68 kromon UV-spektruma

37. ábra

A 36. ábra világosan mutatja, hogy a Jacobsen-katalizátor + kromon rendszer UV spektruma a komponenasek egyszerű addíciójából származik, ami ellene szól egy esetleges kölcsönhatásnak, komplex képződésnek. Ebben az esetben ugyanis az abszorpciós maximumok hullámhosszának változása volna várható. Az esetleges komplexálódás hiányát az is bizonyítja, hogy a Jacobsen-katalizátor + kromon rendszerben a kromon (68) koncentrációját növelve nem észlelünk az UV-VIS spektrumban batokróm eltolódást, kizárólag a 68 koncentrációváltozás eredményezte hiperkróm effektus tapasztalható (37. ábra). Ez az interpretáció összhangban van kutatócsoportunk azon korábbi megfigyelésével, hogy a 47 2’-hidroxi-kalkon, bár dimetildioxiránnal könnyen és jó hozammal epoxidálhatók, gyakorlatilag nem reagálnak a DMD + Jacobsen-katalizátor rendszerrel, a kiindulási anyag zöme nagy DMD felesleg esetén is változatlan formában visszanyerhető. A reakció elmaradása ebben az esetben is az elektronban elszegényedett kettőskötés és az erősen reakcióképes Mn(V)oxo komplex reaktivitása közötti hatalmas különbséggel indokolható.

37. oldal

Kiss Attila: Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében 6.02 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 A 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 -0.12 230.0

260

280

300

320

340

360

380

400

420

440

460

480

500

520

550.0

nm

5x10-5 M S,S-27 Jacobsen + 5x10-5 M 68 kromon 5x10-5 M S,S-27 Jacobsen + 10-4 M 68 kromon 5x10-5 M S,S-27 Jacobsen + 1.5x10-4 M 68 kromon 5x10-5 M S,S-27 Jacobsen + 2x10-4 M 68 kromon

37. ábra

6.2. Auron epoxidálása különböző oxidálószerekkel Az oxidációs kísérletekben használt Z-auront (45b) az irodalomban [90] közölt módszer szerint, 2’-hidroxikalkonból (47) higany(II)-acetáttal állítottam elő. Az auront (45b) Adam és munkatársai által leírt módszert [103] alkalmazva N2 atmoszférában 0°C-on DMD-nal oxidálva jó hozammal elő lehetett állítani auron epoxidot (rac-46b) (38. ábra). O O H O rac-46b

DMD (13a) aceton 0°C, N2 (65%)

O H

DMD (13a) R,R vagy S,S-27 X

O 45b

O

* *

O H O 46b

38. ábra

Ezzel alátámasztottuk a DMD alkalmazhatóságát ezen exociklusos α,β-telítetlen keton vegyületcsalád körében, a korábbi vizsgálat [103] során ugyanis csak elektronküldő metoxi-csoportokat tartalmazó auronokat epoxidáltak.

38. oldal


Az auronok viszonylag könnyű reakciója dioxiránnal jelentős különbséget mutat a korábban tárgyalt és hasonló szerkezeti elemet (enoléter struktúrát magában foglaló α,β-enon) tartalmazó kromonnal (68). A reaktivitáskülönbség elsődleges oka nem az

oxigén kapcsolódási helyének változása, hanem a fenilcsoport beépülése a kettős kötésre. Ugyanez a reaktivitásnövekedés akkor is észlelhető, ha a kromon 2- vagy 3helyzetéhez kapcsolunk arilcsoportot, hiszen mind a flavonok [102], mind az izoflavonok [90] epoxidálhatók DMD-nal. A jelenség összhangban van az alkének dioxiránokkal szembeni, korábban ismertetett reaktivitási sorrendjével, a több szubsztituenst tartalmazó alkének gyorsabban reagálnak. Emellett természetesen a kapcsolódó arilcsoport π-elektronrendszere is befolyásolhatja az enon kettőskötésének elektronsűrűségét. Az irodalomból ismert Brady és munkatársai [83] munkája révén, hogy az auron (45b) Weitz-Scheffer típusú oxidációjával is előállítható a rac-46b epoxid (39. ábra). O

O

O H

H2O2, Triton-B dioxán, 42-48%

O 45b

O H O rac-46b

+ O 65

Triton-B: PhCH2(CH3)3N+OH-

39. ábra

Ezt az eljárást én is eredményesen tudtam alkalmazni a rac-46b epoxid előállítására. A kísérletek során ugyanakkor az is világossá vált, hogy a reakció sarkalatos pontja a reakcióidő helyes megválasztása, valamint az oxidálószer és a Triton-B szimultán adagolása, ugyanis a folyamat során mellékreakcióban 3-hidroxi-flavon (71) képződik. Ezt a 40. ábrán szereplő mechanizmussal magyarázhatjuk.

39. oldal


O O

O

O O

H

O

OH

O rac-46b OH

O

tautomerizáció

O

O OH O 71

40. ábra

A fentebb említett két módszer révén tehát előállítható volt a racém auron-epoxid (rac46b).

A továbbiakban részletesen vizsgáltam az így előállított rac-46b epoxid szolvolízisét (41. ábra).

O OH

O R-OH reflux

O H O rac-46b

O

α β OR H O 72a-d

72

R

Oldószer

Hozam (%)

a b c d

H Me iPr Ac

Aceton:víz MeOH iPrOH AcOH

63 36 70 88

A

O OH

(αR*,βS*) : (αR*,βR*) Keverék (1H-NMR) 71:29 55:45 75:25 44:56

41. ábra

Megállapítható, hogy minden esetben a megfelelő α-hidroxi-β-szubsztituált 3kumaranon (72a-d) képződött. Megállapítható az is, hogy a nukleofil erősségétől és az alkalmazott reakciókörülményektől függően a nukleofil akár a C-2, akár a Cα szénatomon támadhat. Az erős bázis hidroxidion a 40. ábra szerint a kapcsolódó két oxigénatom és a karbonilcsoport miatt erősen elektrofil C-2 atomon támad. Ezzel szemben semleges vagy enyhén savas közegben a gyengébb nukleofilek a sztérikusan kevésbé gátolt, benzil-helyzetű Cα szénatomot támadják. Savas közegben elképzelhető 40. oldal


az A protonált epoxid intermedier megjelenése, ami a benzilkation stabilis volta miatt szintén a Cα szénatomon történő reakciót támogatja. A táblázatban feltüntetett relatív konfigurációkat az irodalomban [142] leírtaknak megfelelően határoztam meg. Brady és munkatársaival ellentétben 72b és 72d esetén szintén diasztereomer keverékeket kaptam, így az eddigi eredmények alapján megállapíthatjuk, hogy a szolvolitikus folyamat diasztereoszelektivitása kicsi. A diasztereomerek képződése jelezhet egy benzilkation intermedieren keresztül futó mechanizmust, de értelmezhető egy másodlagos epimerizációs folyamattal is. Erre vonatkozóan részletes vizsgálatot nem végeztünk. Az így előállított α-hidroxi-β-szubsztituált 3-kumaranon (72a-d) származékok egy kivételtől eltekintve stabil vegyületek. A 72a dihidroxi származék esetén ugyanakkor azt tapasztaltuk, hogy savnyomok hatására viszonylag gyorsan 3-hidroxi-flavonná (71) rendeződik át (42. ábra). O

O OH

H+ nyom H2O

O H O rac-46b

O

H+ nyom OH

OH

O 66a

O

65

42. ábra

A reakció feltételezett mechanizmusát a 43. ábrán foglaltuk össze. O OH

H+

OH

OH

OH

-H+

OH OH

OH

O

O 72a

OH

OH H

H O OH

O

O

tautomerizáció O OH O

71

1, -H+ 2, tautomerizáció

H O

H O

OH OH2

OH

O

O O

O

H+

O O

43. ábra

41. oldal


A racém auron-epoxid (rac-46b) elöállításának és szolvolitikus sajátságainak feltérképezése után megkezdtük az enantioszelektív szintézismód(ok) kidolgozását. Elsőként a DMD/Jacobsen-katalizátor rendszert tanulmányoztuk, azonban a kiindulási - anyag a kromonhoz (68) hasonlóan nem reagált, csak az oxidálószer fogyott el, illetve hosszabb reakcióidők esetén a katalizátor degradálódott. Különböző,

a reakciókörülmények

optimálását célzó kísérleteket végeztem,

nevezetesen vízmentes kálium-karbonátot alkalmaztam, a reakció oldószerét megváltoztattam, illetve axiális ligandumot alkalmaztam, azonban ezek sem vezettek eredményre. Összefoglalóan tehát az állapítható meg, hogy az elektronhiányos kettőskötések enantioszelektív epoxidálása a dioxirán/Mn(III)salen rendszerek a Mn(V)oxo komplex túl nagy reaktivitása miatt nem alkalmasak. Arai és munkatársai [111, 144] az irodalomban közölték kalkono enantioszelektív epoxidálását fázistranszfer körülmények között királis, nem-racém katalizátort (PTC) alkalmazva

a

Weitz-Scheffer

oxidáció

során.

Ennek

során

optimálták

a

reakciókörülményeket, illetve vizsgálták a katalizátoron végrehajtott különböző szubsztituens cserék enantiomer feleslegekre gyakorolt hatását is. A DMD/Jacobsen-katalizátor rendszer esetén tapasztalt enantioszelektív epoxidálás hiánya miatt, illetve az auron nukleofil oxidálószerrel végzett epoxidálhatósága arra indított bennünket, hogy az Arai és munkatársai által leírt módszert alkalmazva végezzük el az auron enantioszelektív epoxidációját. A 44. ábrán ezeknek a kísérleteknek az eredményeit foglaltam össze. Mivel Arai és munkatársai [111, 144] közleményeikben hangsúlyozták az elektronszívó R szubsztituensek enantiomer-feleslegre gyakorolt előnyös hatását, ezért a PTC-2 és PTC-3 katalizátorokat kívántuk alkalmazni. A kinkonínium-sókat az irodalomban leírt

módon kinkonin megfelelő reagenssel végzett benzilezésével állítottuk elő.

42. oldal


O H 45b

O

PTC-2,3, NaOH H2O2, oldószer, RT, 6h

O

O * * O H

+

O 46b

71

Br

N

HO

OH O

H R N PTC R 2 NO2 3 Br

PTC-2 Oldószer Et2O iPr2O THF CH2Cl2 PhMe PTC-3 Oldószer Et2O iPr2O Bu2O CH2Cl2 a 1H

45b 92 97 7 59 98

Termékaránya (%) 46b 71 46b e.e.(%)b 8 0 6 (R,R)c 3 0 n.d. Nyomok 93 – 26 15 2 (S,S) ~2 0 n.d. Termékaránya (%) 46b 71 46b e.e.(%)b 19 6 10 (R,R) 4 6 2 (S,S) 8 7 10 (R,R) 22 20 1 (S,S)

45b 75 90 85 58

NMR alapján; b CSP-HPLC alapján; c HPLC-CD alapján

44. ábra

Az enantiomer feleslegek meghatározását királis folyadékkromatográfia (CSP-HPLC) segítségével végeztük. Ehhez módszert kellett találni a 45b auron és az auron epoxid (46b) egymás mellett történő elválasztására. A mérés körülményei során a mintákat izopropil-alkoholban oldottuk, majd az így kapott mintát kromatografáltuk. Ennek eredményeként a 45. ábrán bemutatott kromatogramot kaptuk. Standard alkalmazásával az tR=13,20 percnél megjelenő csúcsot auronként azonosítottuk. A két, nagyobb retenciós idejű csúcs tartozik az epoxid két enantiomerjéhez, vagyis a kidolgozott paraméterek alapvonal elválasztást és ezáltal pontos e.e. meghatározást biztosítanak.

43. oldal


45. ábra

Vizsgálataink során felfigyeltünk arra, hogy a nem frissen készített minta kromatogramja eltérő, az 1 órás állás után injektált minta kromatogramja a 46. ábrán látható.

46. ábra

Látható, hogy egy új csúcs jelent meg, mialatt az auron csúcsának intenzitása kisebb lett, vagyis az auron átalakult egy másik vegyületté. Ennek egy magyarázata lehet az izopropil-alkohol addíciója a kettős kötésre, amelynek következtében egyensúlyi folyamatban α-izopropoxi-2-benzilkumaranon (73) képződik.

44. oldal


O H 45b

O

iPrOH -iPrOH

Pri H

O

73

O

47. ábra

A 45b és 73 mennyiségét a beoldás után után különböző idővel injektált 45b minták esetében kromatográfiásan mérve a 48. ábrán látható egyensúlyi görbét kaptuk. Auron (45b)

Az oldószer addíciója az auronra

Addukt (67)

Terület

1500000 1000000 500000 0 0

20

40

60

80

perc

48. ábra

Az általunk kidolgozott enantiomerfeleslegek mérésére alkalmas HPLC módszert online CD készülék, mint kromatográfiás detektor alkalmazásával felhasználtuk az enantiomerek abszolút konfigurációjának meghatározására. Bekker és munkatársai [145] megállapították, hogy a 2-oxifunkcionalizált 2-szubsztituált-benzil-kumaranonok R enantiomerjei 300 és 325 nm közötti tartományban negatív Cotton-effektust

mutatnak, míg a vegyületek 330-365 nm közötti tartományban pozitív CD spektrumot szolgáltatnak. A 46b vegyület szerkezeti analógiát mutat a 74 vegyületekkel, így CD spektrumainak ismeretében lehetőség van rac-46b epoxid esetén is az enantiomerek abszolút konfigurációinak meghatározására. O

OR

Ar

74 O

49. ábra

45. oldal


Az 50. ábrán a rac-46b auron-epoxid 350 nm-en mért kromatogramját, valamint a hozzá tartozó CD jelet látjuk. Az említett irodalmi analógia alapján tehát a 18 perc körüli értéken eluálódó második csúcs az R,R konfigurációjú epoxidhoz tartozik, míg az oszlophoz kevésbé kötődő enantiomer konfigurációja S,S.

O O Ph O O Ph * * S,S H

* * R,R H O

O

50. ábra

Az 51. ábrán a 18 perces retenciós idővel rendelkező enantiomer teljes CD spektruma látható. A spektrumból az irodalmi adat alapján jól látható, hogy a C-2 szénatomnak R konfigurációjúnak kell lennie, vagyis tekintetbe véve a relatív konfigurációt az epoxid R,R konfigurációval kell rendelkezzen.

51. ábra

A királis fázistranszfer katalizátorral elvégzett kísérletek eredményei alapján arra a következtetésre juthatunk, hogy kalkon esetében hatékonynak talált módszer az auron 46. oldal


(45b) esetében gyengén, kis konverzióval és szerény enantioszelektivitással működik. Az is jól látható, hogy a jobb konverziót eredményező oldószerekben számottevő vagy domináló az epoxidból szekunder reakcióban képződő 3-hidroxiflavon (65), vagyis ez az eljárás alkalmatlan királis, nem-racém auron-epoxidok jó hozamú szintézisére. A fentiek alapján megvizsgáltuk más alkalmazások lehetőségét a Weitz-Scheffer reakcióban. McKillop és Sanderson [144] közleményükben összefoglalják a nátrium-perboráttal, mint olcsó, biztonságos és könnyen hozzáférhető oxigénforrással elvégzett oxidációs kísérletek eredményeit. A leírt kedvező tapasztalatok alapján a módszert úgy változtattam meg, hogy a fázistranszfer körülmények között elvégzett oxidációs kísérletekben oxigénforrásként nátrium-perborátot használtam. O H 45b

O

NaBO3•4H2O X H2O, THF, RT, + Bu4N OH , 2nap

O O H O rac-46b

52. ábra

Ezek a kísérletek sem vezettek eredményre. Tetrahidro-furánban végezve a reakciót a kiindulási anyag teljesen átalakult de, a kapott vegyület az eddig ismert reakciótermékek közül egyiknek sem felel meg (NMR alapján). A reakciót diklórmetánban végezve és vékonyréteg kromatográfiásan követve megállapítottuk, hogy a reakció során kizárólag 3-hidroxi-flavon (71) képződik, de 2 napos reakcióidő után is csak csekély mennyiségben. O H 45b

O

NaBO3•4H2O H2O, THF, RT, Bu4N+OH-, 2nap

O OH O

71

53. ábra

47. oldal


Kísérleteink szerint ez az oxigénforrás sem a megfelelő az oxidációs kísérletek elvégzésére.

6.3. 3-Sztiril-kromonok szintézise, regio- és sztereoszelektív epoxidálása Vizsgálatainkat a sztiril-kromonok, ezen belül is a 3-sztiril-kromonok epoxidálása területén folytattuk. Ezek a vegyületek szintén rendelkeznek α,β-telítetlen keton egységgel, de emellett további kettős kötést is tartalmaznak, így esetükben a regioszelektivitás kérdése is felmerül. Vizsgálataim 3-sztiril-kromonokra történő szűkítését az indokolta, hogy kutatócsoportunk korábbi kutatásai azt mutatták, hogy 2sztiril-kromonok DMD oxidációja igen nehezen kontrollálható, instabil twermékeket eredményező folyamat, aminek szintetikus értéke nagyon csekély. Az E-63 sztiril-kromonok előállítását az irodalmi részben tárgyaltam. Általánosan megállapítható, hogy néhány módszer ismeretes a vegyületek előállítására, de kevés azoknak a módszereknek a száma, amelyik diasztereoegységes terméket szolgáltatnak és viszonylag jó hozamúak. Munkám során elsőként a Silva és munkatársai által [101d] kidolgozott, 3-formilkromonokból (62) kiinduló, mikrohullámú hőkeltést alkalmazó szintézismódszert próbáltam továbbfejleszteni. A reakció feltételezett mechanizmusában első lépésben a fenilecetsavból egy karbanion képződik, amelyet a szomszédos fenil csoport stabilizál. Ezt követően történik meg a karbanionnak a 3-formil-kromon (62a) aldehid csoportjára való támadása. Ha egy olyan karbonsavat használnánk a reakció során, amelyik szerkezetéből adódóan stabilabb karbaniont szolgáltat, akkor várható, hogy a kondenzációs reakció gyorsabban, jobb hozammal fog lejátszódni. Ennek ismeretében megvizsgáltuk a fenilmalonsav (75) alkalmazhatóságát a kondenzációs reakció során. A 75 karbonsavból képződő karbanion a szomszédos fenilcsoportnak és a két

karboxilcsoportnak köszönhetően várhatóan stabilabb, ezáltal magasabb hozamokhoz jutunk. Első kísérleteink eredményeit az 54. ábra tartalmazza. A klasszikus Knoevenagel vagy Knoevenagel-Döbner körülmények között nagy reakcióidő mellett is csak gyenge hozammal kaptuk a várt E-63 terméket. Ugyanakkor az irodalomban 48. oldal


leírtak egy olyan malonsavval végzett, jó (83%) hozammal végbemenő módosított Knoevenagel-kondenzációt

[146],

ahol

oldószermentes

körülmények

között,

mikrohullámú (MW) aktiválás mellett végezték a reakciót. Ebből kiindulva megvizsgáltuk a 62a aldehid és a fenilmalonsav (75) MW-aktivált reakcióját, oldószer nélkül, különböző hordozókat (montmorillonit K-10, alumínium-oxid, szilikagél, nátrium-szulfát, nátrium-karbonát) alkalmazva. Meglepő módon sem bázikus, sem semleges hordozóknál sem találtunk számottevő átalakulást, még hosszabb reakcióidők esetében sem. Az egyetlen kivétel a Kieselgel 60 típusú szilikagél volt, ahol gyenge hozammal bár, de diasztereomertiszta formában kaptuk a kívánt E-63a terméket. A módszert optimálva, az egyes melegítési periódusok után további 75 savat adagolva a hozamot 46%-ra sikerült növelni (55. ábra). O

CHO

O

PhCH(COOH)2 75

O E-63a

62a O

62

75

Oldószer

Segédanyag

Hőm.

R. idő

Kitermelés (%)

1

1

piridin

25mol% DMAP*

Reflux

48 óra

15

1

1

piridin

3 ekviv. piperidin

Reflux

24 óra

13

1

2

nincs

SiO2

MW

4x2 perc

15

* 4-(N,N-dimetilamino)-piridin

54. ábra O R CHO 62 O

75 MW, SiO2

O R

R = H, Me, Cl, Br

63 a b c d e f

R H 6-Cl 7-Cl 6-Me 6-Br 6-MeO

O E-63

Kitermelés (%) 46 34 19 44 34 18

55. ábra

49. oldal


Az optimális körülmények között az E-63b-f kromonokat is előállítottam gyengeközepes hozammal (55. ábra). Bár ezek a kitermelések legjobb esetben is csak közepesek, előnyként mindenképpen el kell mondani, hogy a módszer egyszerű és gyors, valamit a reakció feldolgozása is könnyű, mindössze egy oldószeres eluálást jelent

a

szilikagél

felületéről,

majd

bepárlást

és

kristályosítást

(vagy

oszlopkromatográfiát) követően a szubsztituált E-3-sztiril-kromonokhoz (E-63) jutunk. Miután ezeket a kísérleteket inhomogén terű, hőmérséklet-kontrollt lehetővé nem tevő háztartási mikrohullámú készülékben végeztük, várható, hogy a preparatív célra kifejlesztett, fókuszált berendezésben jobb kitermelések érhetők el. Ezeket kooperációban a közel jövőben tervezzük elvégezni. A megfelelő kiindulási anyagok birtokában megkezdtem az E-3-sztiril-kromonok oxidációs tulajdonságainak vizsgálatát. A sztiril egység térszerkezetének hatását tanulmányozandó a szubsztrátok körét néhány Z-63 kromonnal is kibővítettem. Ezeket a Wittig-reakcióval nyert termékeket portugál partnereink bocsátották rendelkezésünkre. A 63 molekulákban kétféle oxidálható pont van eltérő elektronikus sajátságokkal, nevezetesen egy elektronhiányos és egy elektronban gazdag kettős kötés. A 6.1. és 6.2. pontban ismertetett kísérletek tapasztalataira alapozva a kromon váz kettős kötésének epoxidálására a Weitz-Scheffer oxidációt kívántam alkalmazni. Ezeknek a kísérleteknek az eredményeit foglaltam össze az 56, 57. ábrákon. O R O E-63

E-76 a b c d e f

H2O2, OHR 1,4-dioxán RT R = H, Me, Cl, Br


O O E-76

Kitermelés (%) 63 51 61 27 58 34

56. ábra

50. oldal

O

Kiss Attila: Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében R1

O R O Z-63

Z-76 a d g h

H2O2, OHR 1,4-dioxán RT R = H, Me; R1=H, Cl, NO2

R H 6-Me 6-Me H

R1 H H 4-Cl 4-NO2

R1

O O O Z-76

Hozam (%) 81 69 78 82

57. ábra

A módszerről elmondható, hogy gyors reakcióban (mintegy 5-6 perc), jó hozamokkal, 100%-os regioszelektivitással játszódik le a reakció, és a sztiril csoport konfigurációja sem változik meg. További előnye a reakciónak, hogy a feldolgozása egyszerű és gyors. A módszer optimálása során többféle oldószert (aceton, metanol, dioxán és egy ionos folyadék ([bmim]PF4)) is kipróbáltunk, a legalkalmasabbnak a dioxán bizonyult. Az oxidáció a teljes szubsztituens-körben alkalmazható 3-sztiril-kromonepoxidok (E vagy

Z-76) előállítására. Az előállított epoxidok stabil, a legtöbb esetben szilárd vegyületek, amelyeket a megfelelő spektroszkópiai módszerekkel (1H-NMR,

13C-NMR,

IR)

karakterizáltam. A molekula elektronhiányos kettőskötésének oxidálása és a regioszelektivitás demonstrálása után kézenfekvő volt egy elektrofil oxidálószerrel (DMD-vel) az elektronban gazdag sztiril kettős kötés epoxidálási reakcióinak vizsgálata. Az oxidációs reakciók minden esetben gyorsan, csak egy terméket szolgáltatva lejátszódtak, amely spektrális sajátságai alapján 77 epoxidnak bizonyult. Az előállított epoxidok körét és a kitermeléseket az 58. és 59. ábrákon mutatom be.

51. oldal

Kiss Attila: Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében O O 13a aceton, RT

O R O

O R O O transz rac-77

R = H, Me, Cl, Br E-63

transz rac-77 a b c d e f


Hozam (%) 88 61 74 55 65 71

58. ábra R1

O R O

Z-63

cisz rac-77 a d g h i

O O 13a aceton, RT

O R

R = H, Me; R1=H, Cl, NO2

R H 6-Me 6-Me H H

R1

R1 H H 4-Cl 4-NO2 4-EtO

O O cisz rac-77

Hozam (%) 88 74 61 65 55

59. ábra

A DMD oxidációról a teljes regioszelektivitáson túl az is megállapítható volt, hogy sztereoegységes epoxidokat szolgáltat, az E-63 sztirilszármazékok kizárólagosan transz-77 epoxidokat, míg a Z-63 diasztereomerek csak cisz-77 epoxidokat adtak. Más

termék sem VRK, sem 1H-NMR módszerrel nem volt kimutatható, az oxidálószer jellegéből adódóan semmiféle melléktermék nem képződik a reakció során. A módszer a szubsztituensek széles körében alkalmazható, a reakciók sebességében, hozamában szubsztituenshatás nem érvényesült, a diasztereoszelektivitás magyarázata az irodalmi bevezetőben említett „pillangó” mechanizmusban keresendő. Az átmeneti állapot feltételezett szerkezetét Z-63 sztirilvegyület esetében a 60. ábrán tüntettem fel.

52. oldal

Kiss Attila: Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében O O

Me Me

O O

60. ábra

Összefoglalólag megállapítható, hogy sikerült megfelelő módszert kidolgozni a 3sztiril-kromonok regioszelektív epoxidálására. Az eddig felsorolt kísérletek minden esetben racém körülmények között végrehajtott reakciókat jelentettek. A módszer logikus továbbgondolása az enantioszelektív változatok kidolgozása volt. Az irodalmi összefoglalóban részletesebben bemutattam a Weitz-Scheffer epoxidálás enantioszelektív változatait, köztük a Wynberg-módszert, a 6.2. pontban pedig részletesen ismertettem a kinkonínium-sók, mint királis, nem-racém fázistranszfer katalizátorok jelenlétében végzett kísérleteimet. Ezek alapján kézenfekvőnek tűnt, hogy

ugyanezen

metodikát

alkalmazzam

a

3-sztiril-kromonok

(63)

∆2,3

kettőskötésének enantioszelektív epoxidálására. Az E-63a kromon korábban optimált Weitz-Scheffer oxidációját módosítva a 61. ábrán szereplő enantioszelektív kísérleteket végeztem el. Fázistranszfer katalizátorként a

korábban

használt,

elektronsyívó

szubsztituenseket

tartalmazó

PTC-2,3

kinkoníniumsók mellett a nagy térigényű PTC-5 naftilmetil sót és két kinidíniumsót (PTC-4,6) is kipróbáltam.

53. oldal

Kiss Attila: Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében H2O2, OH1,4-dioxán RT PTC-2-6

O

O E-63a

N

HO H

R

Hlg R1

N

Kiválás Kitermelés (%) e.e.(%) 2 33 0,6 3 20 0,9 5 23 0 6 31 0,6 4 37 0,9 a (Y X ee + Y X ee )/ (Y + Y ) 1 1 2 2 1 2 PTC

O *

O * O 76a

PTC

R

R1

Hlg-

2 3

H H

4-NO2-Ph 4-Br-Ph

Br Br

4

MeO

4-Br-Ph

Br

5

H

1-naftil

Cl

6

MeO

1-naftil

Cl

Anyalúg Kitermelés (%) 31 32 36 42 26

e.e.(%) 46 25 0 27 33

Súlyozott e.e.(%)a 23 16 0 16 14

61. ábra

A képződött királis, nem-racém 3-sztiril-2,3-epoxikromanonok (76) e.e.%-ának meghatározása céljából CSP-HPLC dolgoztam ki, egy jellegzetes kromatogramot mutatok be.

62. ábra 54. oldal


Az epoxidálási reakció során a reakcióelegyből szilárd anyag vált ki, amely VRK és 1HNMR vizsgálatok szerint közel tiszta (≥84%) 76 epoxid volt. A reakcióelegy feldolgozását követően további 76 epoxidot tudtunk elkülöníteni, az egyes frakciókra számolt kitermeléseket a 61. ábra táblázata tartalmazza. Érdekes eredményt hozott az egyes frakciók enantiomerfeleslegének HPLC meghatározása. A reakcióelegyből kiváló anyag a hibahatáron belül racém elegy volt, ezzel szemben a feldolgozás során nyert epoxid frakció változó mértékű (≤46%) enantiomerdúsulást mutatott (61. ábra). Ez azt jelenti, hogy a 76 epoxid vizes dioxánból racemát formában kristályosodik, ami lehetőséget teremt az enantiomerben dúsult reakciótermék e.e.-jének kristályosítással történő növelésére. A 61. ábra adatai alapján megállapításokat tehetünk a PTC katalizátorok enantioszelektivitásra gyakorolt hatására vonatkozóan is. Ezen a szubsztráton is igazolódik Arai és munkatársai [111, 144] megállapítása az elektronszívó csoportot tartalmazó kvaterner benzilcsoportra vonatkozóan, hiszen a legjobb e.e.-t a 4nitrobenzil csoport esetén értük el. A 4-bróm-benzil csoport mind a kinkonínium (PTC-3), mind a kinidínium (PTC-4) sorban hasonló hatásúnak bizonyult. A nagy térkitöltésű naftil csoport nem bizonyult előnyösnek, nem növelte az enantiomerek közötti diszkriminációt, sőt a PTC-5 esetében az enantioszelektivitás el is tűnt. Összességében megállapíthatjuk, kísérleteink azt igazolták, hogy a Wynberg-oxidáció alkalmas a 3-sztiril-kromonok (63) heterogyűrűjének enantioszelektív epoxidálására, ezzel első ízben sikerült királis, nem-racém kromon-epoxidokat előállítanunk. Az ismertetett előkísérletek syintjén az enantioszelektivitás csak gyenge-közepes szintű, azonban reményeink szerint a körülmények módosításával (katalizátor szerkezete és koncentrációja, oldószerváltás) ez javítható, illetve kristályosítással viszonylag nagy optikai tisztaságú epoxidok is elérhetők. Az így előállított 76 epoxidok szerkezetét IR, 1H és 13C-NMR spektroszkópiás úton igazoltuk. A J-modulált 13C-NMR spektrumok kiértékelésénél egy érdekes anomáliát figyeltünk meg. A spektrum tanulságai szerint az alifás szenek tartományában található egy páros számú hidrogént tartalmazó szén, ugyanakkor hiányzik az egy hidrogénnel csatoló 2-es szénhez tartozó jel. 55. oldal


63. ábra

A jelenség egyik magyarázata az, hogy a mért jel valamilyen ok miatt átfordult. Ennek tisztázása érdekében proton-proton és proton-szén csatolt méréseket végeztem. A 63. ábrán látható, hogy a 2-es hidrogénhez tartozó jel a proton spektrumban keresztcsúcsot ad a kérdéses szénnel, tehát az átfordult jel valóban a 2-es szénhez tartozik. Ezt alátámasztja az NMR spektroszkópiából ismert tapasztalat, hogy egy heterogyűrű tagszámának csökkenésével a proton-szén csatolási állandók bizonyos esetekben nagy értéket vehetnek fel. Figyelembe véve, hogy a J-modulált mérés átlag proton-szén csatolási állandóval dolgozik, A mérési paraméterek változtatásával ez az ellentmondás kiküszöbölhető. A kromongyűrű enantioszelektív epoxidálásának kidolgozása után megvizsgáltuk a sztiril-kettőskötés szelektív oxidációjának lehetőségét is. Első lépésben kifejlesztettük a megfelelő enantiomer elválást biztosító CSP-HPLC módszert, egy jellegzetes kromatogramot a 64. ábrán mutatok be.

56. oldal


64. ábra

A DMD oxidációt 27 Jacobsen-katalizátor jelenlétében végezve viszont azt tapasztaltuk, hogy teljesen elvész a regioszelektivitás, mindhárom lehetséges epoxid (76, 77, 66) jelen van az oldatban. O

O E-63 O O 13a O

aceton, RT 27 O

O

O

+

O 76

+ O 77

O

O O 78

O

65. ábra

Sokkal kisebb reakciókészséget, gyengébb konverziót észleltünk abban az esetben, amikor a kromon (68) dimetildioxiránnal történő epoxidálását a 27 Jacobsenkatalizátor

jelenlétében

végeztük.

Ezen

kísérleti

körülmények

között

nem

tapasztaltunk számottevő konverziót, a kiindulási anyag zöme változatlanul visszapreparálható volt. 57. oldal


A kompetitív lefutású három reakció oka abban rejlik, hogy a tényleges oxidációt végző Mn(V)-oxo komplex igen reaktív, ezáltal különösebb szelekció nélkül valamennyi lehetséges módon megtörténik az oxidáció. Megállapítható tehát, hogy ezzel a módszerrel nem valósítható meg a sztiril oldallánc enantioszelektív epoxidálása.

6.4. Enolacetátok előállítása és oxidációs reakcióik Az α,β-telítetlen ketonok epoxidálását követően egy olyan vegyületcsalád tulajdonságainak vizsgálatával folytattam munkámat, amely ugyan az α,β-telítetlen ketonoktól eltérő tulajdonságokkal rendelkeznek, mégis valamennyire rokon vegyületek. Ez a vegyületcsalád nem más, mint az enolészterek, ezen belül is a heterociklusos analógok köre. Feladatul tűztük ki enolacetátok dimetil-dioxirános oxidációján alapuló, gyűrűs α-hidroxi-ketonokhoz vezető szintézisút kidolgozását, amely alkalmas lehet enantiomertiszta vegyületek előállítására is.

6.4.1. Enolacetátok szintézise Kísérleteinket az 1-indanon (79a), 1-tetralon (79b), 4-kromanon (79c), illetve 2-fenil4-kromanon (flavanon) (79d) ketonokból kiindulva kezdtük meg. X

OAc 80

R

H+/∆ O 79

81

66,67 79,81,82 X

c

d

kötés CH2 O

a

O

R

H

b H

H

O X R O 13a aceton, RT S,SOAc vagy R,R-27

* AcO

*

R

* O

82 O

X

Ph

* 67

*

R

X

O

R *

OH

66. ábra

58. oldal

X

66

O

* OAc

70

O

Ph


A 79a-d ketonokból az irodalomban [150, 152] jól ismert reakciókörülményeket alkalmazva izopropenil-acetáttal (80), savkatalízis mellett, inert atmoszférában (N2) jó hozammal (48-65%) állítottam elő a 81a-d enolacetátokat.

6.4.2.

Enolacetátok oxidációja

Az az α-helyzetű hidroxilezést enolacetátok acetonos dimetil-dioxirán-oldattal való oxidációjával, majd az epoxidgyűrű felnyitásával kívántuk elvégezni (66. ábra). Az első kísérletsorozatot a tetralon-enolacetáttal (81b) végeztem. Az oxidáció lejátszódása után két termék képződését észleltük. A termékeket elkülönítve, majd azonosítva megállapítottuk, hogy az elegyben a várt 82b epoxid nem volt jelen, hanem a 67b hidroxi-keton mellett a 2-acetoxi-tetralon (66b) képződött. A hozamokat tekintve ez utóbbi képződött nagyobb mennyiségben. Ez a kísérleti tapasztalat azt mutatja, hogy az oxidáció primer terméke, a 82b α-acetoxi-epoxid, labilis és a reakció körülményei között spontán átalakulhat α-hidroxi-ketonná, illetve átrendeződéssel αacetoxi-ketonná. Az oxidáció körülményeit optimálva sikerült azonban olyan kísérleti elrendezést találni, ahol az epoxid tisztán előállítható volt. Az oxidációt vízmentes káliumkarbonát jelenlétében -20°C-on végezve csak 1-acetoxi-1,2-epoxi-tetralin (82b) képződött, kiváló hozamban (80-84%). Ugyanakkor az indanon-enolacetát (81a) esetében az epoxid már ilyen körülmények között sem volt izolálható. A 82a a kálium-karbonát jelenlétében végzett oxidáció feldolgozott reakcióelegyének 1H-NMR-spektrumában azonosítható volt, azonban kipreparálni már nem sikerült. A kromanon-enolacetát (81c) és a flavanon-enolacetát (81d) esetében már a reakciókeverékben sem volt észlelhető az epoxid, a dimetil-dioxirános oxidáció során a megfelelő 3-hidroxi- és 3-acetoxi-kromanon (67c, 66c), illetve -flavanon (67d, 66d) keveréke képződött. Figyelemreméltó

és

az

α-acetoxi-epoxidok

(82a-d)

reakcióinak

értelmezése

szempontjából fontos adat, hogy mind a 3-acetoxi-flavanon (66d), mind pedig a 3-

59. oldal


hidroxi-flavanon (67d) diasztereomertiszta formában, transz-izomerként keletkezett. A reakcióelegyből oszlopkromatográfiás úton 10% flavont (70) is elkülönítettünk. Ennek képződése nem tisztázott. Elvileg flavon (70) képződhet a diasztereomer cisz-3hidroxi-flavanonból (cisz-67d) vízeliminációval, mivel a hidroxicsoport és a 2-es hidrogén antiperiplanáris helyzete elősegíti az E2 mechanizmusú eliminációt. Ez ellen szól viszont az a kísérleti tapasztalat, hogy a cisz-67d semleges közegben stabilis vegyület [152], valamint az, hogy a 3-hidroxi-kromanon (67c) esetében nem észleltük kromon képződését. Az enolacetátok dimetil-dioxiránnal való oxidációjának termékösszetétele alapján megállapítható, hogy az epoxid köztitermék stabilitása erősen függ a kiindulási vegyület szerkezetétől, azonban az minden esetben α-hidroxi- és α-acetoxi-keton keverékévé alakult.

6.4.3. Az 1-acetoxi-1,2-epoxi-tetralin (82b) reakcióinak vizsgálata A 6.4.2. pontban ismertetett, tiszta 1-acetoxi-1,2-epoxi-tetralint (82b) eredményező oxidációs eljárás kidolgozása lehetővé tette a 82b epoxid reaktivitásának vizsgálatát. Ennek során célom volt olyan reakciókörülmények kidolgozása, amelyek során az epoxid kizárólagosan vagy nagy szelektivitással csak a 2-hidroxi-tetralont (67b) adja. Emellett az epoxid sajátságainak megismerése segítséget nyújthat a hidroxi/acetoxi termékarány befolyásolásában azon szubsztrátok esetében is, ahol az oxidáció körülményei között a primer termék epoxid nem stabilis. Az 1-acetoxi-1,2-epoxi-tetralin (82b) fehér színű, kristályos könnyen kezelhető vegyület. Az epoxid reakcióit különböző körülmények között tanulmányoztam, amelyek közül néhányat a 67. ábrán tüntettem fel. Szobahőmérsékleten absz. benzolban kevertetve az epoxid 48 óra alatt nem reagált. Reflux hőmérsékleten lassú reakciót tapasztaltunk, 50 órás melegítés során is csak 13%-os átalakulás volt tapasztalható (1H-NMR vizsgálat alapján), amikoris a 67b alkohol és a 66b acetát keveréke képződött. Megjegyzendő ugyanakkor, hogy a 82b epoxid -20°C-os hőmérsékleten is lassan (1-2 hónapos reakcióidő mellett) teljes 60. oldal


egészében a 67b+66b keverékké alakul. Ezek a tapasztalatok arra utalnak, hogy a fenti termékek egyike sem termikus reakcióban keletkezik. Ennek hangsúlyozása azért fontos,

mert

α-acetoxi-epoxidok

az

α-acetoxi-ketonná

történő

termikus

átrendeződése jól ismert folyamat [153]. +

+ OH 67b

OH

OAc

O

66b

O

67b

-20°C, 1-2 hónap

66b

O

SiO2, CH2Cl2 RT, 48-50 óra

absz. PhH RT

nincs reakció

OAc

O

AcO

TFA (1 ekv.) MeOH, RT

O

82b

K2CO3, MeOH, N2 -20°C vagy 25°C

+ OH 67b

O

OAc 66b

O

OH 67b

O

67. ábra

Ugyanakkor savas közegben viszonylag rövid idő alatt a két termék (67, 66) képződik. A reakciót már a szilikagél gyengén savas centrumai is képesek kiváltani. Metanolos közegben trifluor-ecetsav jelenlétében végezve a reakciót a termékarány jelentősen eltolódott a 67b hidroxi-keton irányába, csak 9%-ban képződött az 66b acetoxi-keton. A fenti kísérletek során az acetoxi-termék mindig megjelent, így felvetődött az a kérdés, hogy a hidroxi-keton nem az acetoxi-ketonból képződik-e. Ezt ellenőrizendő elvégeztünk egy kontrollkísérletet. Ennek során a 2-acetoxi-1tetralont (66b) szilikagél jelenlétében, szobahőmérsékleten kevertettük, azonban kémiai reakciót nem tapasztaltunk és a kiindulási anyagot változatlan formában tudtuk visszanyerni. Ez ismét csak arra mutat, hogy a két termék külön-külön úton, egymástól független reakcióban képződik. A 82b epoxidot metanolos oldatban, kálium-karbonát jelenlétében reagáltatva jó hozammal képződött a 2-hidroxi-tetralon (67b). Miután

61. oldal


azonban az észterek ilyen körülmények között hidrolizálnak, és a tapasztalat nem feltétlenül jelenti azt, hogy az epoxid a gyűrűfelnyílás során csak az α-hidroxi-ketont adja, az megjelenhet egy szekunder folyamat (66b hidrolízise) eredményeként is. A 67b α-hidroxi-keton mérsékelten stabil, levegőn néhány nap alatt lebarnul és vékonyréteg-kromatográfiás

vizsgálatok

tanúsága

szerint

degradálódik.

Ez

feltételezhetően oxidációs, illetve dehitratációt követő aromatizációs folyamatokat foglal magába, melyek során naftol és naftokinon típusú keverékek keletkeznek. A bomlást bázisok katalizálják, összhangban Weissberger és Schwarze [121] korábban idézett tapasztalataival. Összefoglalólag megállapíthatjuk, hogy sem a 2-hidroxi-tetralon (67b), sem pedig a 2acetoxi-tetralon (66b) nem termikus folyamatban képződik, valamint a két termék egymástól független reakció eredménye. Sikerült továbbá olyan körülményeket találni, amelyekben túlnyomóan csak a 67b kívánt célvegyület képződik.

6.4.4. Királis, nem racém α-hidroxi- és αacetoxi-ketonok szintézise enolacetátok enantioszelektív epoxidálásával Kutatócsoportunk az elmúlt néhány évben kidolgozott egy enantioszelektív epoxidálási eljárást [141], amely királis Mn(III)salen-katalizátor (Jacobsen-katalizátor) jelenlétében dimetil-dioxiránt használ oxigénforrásként. Az enantioszelektív oxidációt itt is a Mn(V)-oxo-komplex végzi. Ezt a módszert próbáltam alkalmazni azzal a céllal, hogy az enolacetátokból enantiomertiszta α-hidroxi ketonokat állítsak elő. A 81b enolacetát dimetil-dioxirános oxidációját Jacobsen-katalizátor jelenlétében végezve megállapítottam, hogy igen gyorsan képződik a 82b epoxid. Az epoxidot izoláltam, majd meghatároztam a forgatóképességét. Azt tapasztaltam, hogy a termék optikailag aktív. A 82b epoxid királis HPLC viszgálata nem volt lehetséges, mert a mintaelőkészítés és a mérés körülményei között lassan elhidrolizált. Ezután a 82b

62. oldal


epoxidot savas úton elbontva, a minták oszlopkromatográfiás elválasztása után meghatároztam a kapott 67b és 66b termékek forgatóképességének előjelét, ami az irodalmi adatokkal való összevetés alapján lehetővé tette az abszolút konfiguráció megadását. Ennek érdekében először normálfázisú, Chiral AGP kolonnát alkalmaztam, de az elválasztás nem volt megfelelő. Ezt követően cellulóz alapú királis kolonna típusok (Chiralcel OB, OD, OJ) alkalmazását kezdtem meg. A kolonnák típusát és az eluens összetételét, minőségét változtatva sikerült olyan körülményt találni, ahol az enantiomerek időben jól elválaszthatóak. Ezáltal lehetséges az enantiomerfölöslegek a kromatogram görbe alatti terület-különbsége alapján történő meghatározása. Az

abszolút

konfigurációkat

az

irodalomban

meglévő

adatok

alapján

a

forgatóképesség előjeléből határoztam meg [132]. A 2-acetoxi-tetralon (66b) Renantiomerének fajlagos forgatóképessége az irodalomban rendelkezésre állt [137]. Az enantioszelektív kísérletek eredményeit az 1. táblázatban foglaltam össze. 27 Katalizátor

R,R-(-)

Menny mol% 10,2

S,S-(+)

Axiális lig.

82b epoxid

67b alkohola

Nincs

Menny. mol% -

Kit. % 52

+26,2

Kit % 38

6,3

Nincs

-

60

-16,5

S,S-(+)

10,2

Nincs

-

39

S,S-(+)

14,9

Nincs

-

S,S-(+)

10,2

Imidazol

S,S-(+)

10,2

S,S-(+)

10,2

S,S-(+)

10,2

N-Meimidazol 4-pikolin N-oxid

konf.

Típus

PPNOe

66b acetátb

konf.

ee%c

S-(-)

26

Kit % 31

37

R-(+)

33

-23,3

39

R-(+)

19d

-5,9

23

42,9

26

-40,1

42,8

34

40,2 40,0

konf.

ee%c

S-(-)

20

49

R-(+)

30

20

47

R-(+)

26

R-(+)

33

31

R-(+)

30

17

R-(+)

66

21

R-(+)

49

-39,1

17

R-(+)

52

28

R-(+)

52

45

-36,2

32

R-(+)

47

30

R-(+)

36

f

-

59

R-(+)

62

17

R-(+)

58

[α]D

a Az

abszolút konfigurációkat a fajlagos forgatóképesség előjele alapján határoztuk meg [132, 155] abszolút konfigurációkat a fajlagos forgatóképesség előjele alapján határoztuk meg [154] c HPLC-vel határoztuk meg. d 67b alkohollal és 66b acetáttal szennyezve e PPNO: 4-fenil piridin-N-oxid f A kromatográfia során 67b alkohollá és 66b acetáttá alakult át b Az

1. táblázat

63. oldal


Már az első kísérletek igazolták az enantioszelektivitás meglétét mind a 82b epoxid, mind a 67b, 66b α-oxifunkcionalizált ketonok esetében. Az enantioszelektív oxidációt azonos mennyiségű , S,S-(+)- illetve R,R-(-)-27 katalizátorral elvégezve enantiomer epoxidok keletkeztek, nagyjából azonos optikai tisztaságban, amint azt a 68. ábra is mutatja. Enantiomer katalizátor hatása DMD-os oxidáció során [1-acetoxi-1,2-epoxi-tetralin (R,S -82b) esetén]

S,S -(+)-katalizátor

-23,3

R,R -(-)-katalizátor 26,2

30

-20

-10

0

10

20

30

Fajlagos forgatóképesség

68. ábra

A forgatóképességek alapján megállapítható volt, hogy az S,S-katalizátor esetén megegyező, R-konfigurációjú 2-hidroxi- (67b) és 2-acetoxi-tetralon (66b) képződött, míg az R,R-katalizátor esetében S-konfigurációjú alkoholt és acetátot nyertem (1. táblázat). Az enantiomerfeleslegeket tekintve megállapítható, hogy a hidroxi-vegyület esetében nagyobb az enantiomer feldúsulás. Ezek a kísérleti tapasztalatok is alátámasztják azt a feltevést, miszerint a 67b, 66b egymástól független úton képződnek és a 66b esetében részleges racemizációval is számolnunk kell. Az enantioszelekció növelése érdekében eltérő mennyiségű katalizátort használva elvégeztem a kísérleteket és megállapítottam, hogy a katalizátor mennyiségének növelésével bizonyos mértékig növelhető az enantiomer arány. Ezt szemlélteti a 69. ábra.

64. oldal


Katalizátor-mennyiség növelésének hatása a fajlagos forgatóképességre

25

Fajlagos forgatóképesség

20 20

2-OH-tetralon (67b)

16,2 15 10

10

10,6

9 11 13 Katalizátor-mennyiség (mol%)

15

8,2

5

2-OAc-tetralon (66b)

5,8

0 5

7

69. ábra

A grafikon alapján láthatjuk, hogy a forgatóképesség katalizátor-mennyiség függvény telítési görbe jellegű. A katalizátor mennyiségét duplájára (5 mól%-ról 10 mól%-ra) növelve a forgatóképesség is közel megduplázódott, azonban a következő növelés (10 mól%-ról 15 mól%-ra) során alig növekedett, ugyanakkor a katalizátor kromatográfiás elválasztása egyre nehezedett és növekvő preparatív veszteséget okoz. Levonhatjuk tehát a következtetést, hogy a maximális enantioszelekció eléréséhez nem járható út a katalizátor mennyiségének növelése. A további kísérleteket 10 mól% katalizátor jelenlétében végeztem el, az enantiomer tisztaság növelését pedig egyéb módon kellett megoldani. Az enantioszelektivitás javítását axiális ligandumok alkalmazása által kívántam megvalósítani. A 80-as években Kochi és munkatársai [155] megállapították, hogy axiális ligandumok a Jacobsen-katalizátorhoz kapcsolódva megváltoztatják annak térszerkezetét, továbbá stabilizálják a Mn(V)-oxo komplexet. A reaktivitásiszelektivitási elvvel összhangban a stabilabb komplexek esetében a diasztereomer átmeneti állapotok között nagyobb aktiválási szabadentalpia különbség alakul ki, ezáltal az enantioszelekció növekedése érhető el. A katalizátor eltávolítását szilikagélen történő gyors szűréssel valósítottam meg (lásd a kísérleti részben). Ennek során az 65. oldal


epoxid valamelyest bomlik, ezáltal az epoxid csekély mértékben tartalmaz alkoholt és acetátot, ami magyarázza a mért olvadáspont értékek szórását. A kísérletek eredményeit az 1. táblázatban illetve a 70. ábrán foglaltam össze. Az adatokból jól látható, hogy már az imidazol esetében is (amely nem tartozik igazán a gyakorlatban alkalmazott axiális ligandumok közé) közel kétszeres forgatóképesség növekedést tapasztaltunk az ugyanilyen körülmények között, axiális ligandum nélkül előállított epoxidhoz képest. A forgatóképesség mérésénél sokkal pontosabb HPLC meghatározás az e.e. két és félszeres növekedését jelezte mind a 67b alkohol, mind a 66b acetát esetében. Enantioszelektivitás

szempontjából

közel

azonos,

hozamok

alapján

jóval

hatásosabbnak bizonyult a 4-fenil-piridin N-oxid (PPNO). Ez a kísérleti tapasztalat azt mutatja, hogy a maximális enantioszelekció elérése adott katalizátormennyiség mellett, axiális ligandumok alkalmazásával járható út. Axiális ligandum hatása a fajlagos forgatóképességre Axiális ligandum nélkül

53,0

Imidazol 40,1

39,4

N-metil-imidazol

37,8 35,9

36,1

4-Metil-piridin-N-oxid

31,5 23,3

4-Fenil-piridin-N-oxid

26,5

22,6

24,0 17,8

16,2

1-Acetoxi-epoxid (82b) 2-Acetoxi-tetralon (66b)

10,0

2-Hidroxi-tetralon (67b)

70. ábra

Az optimált rendszerrel (DMD, 10 mol% katalizátor, 40 mol% imidazol vagy PPNO) a heterociklusos 81c és 81d enolacetátokon elvégzett oxidációs kísérleteink eredményeit a 2. és 3. táblázatokban foglaltuk össze.

66. oldal


67c alkohol

DMD ekvivalens

Axiális liganduma

4,0

nincs

Kitermelés % 19

2,9

imidazol

2,5

PPNO

66c acetát

konfb

ee%

S-(-)

8

Kitermelés % 24

26

S-(-)

37

16

S-(-)

33

konfc

ee%

S-(-)

8

23

S-(-)

33

16

S-(-)

31

a 40

mol% ligandumot alkalmaztunk. abszolút konfigurációkat a fajlagos forgatóképesség előjele alapján határoztuk meg [156]. c Az abszolút konfigurációkat a fajlagos forgatóképesség előjele alapján határoztuk meg [157]. b Az

2. táblázat. A 81c enolacetát enantioszelektív oxidációjának eredményei (10 mól% R,R-27 katalizátor/DMD rendszer)

Axiális ligandumok hiányában mindkét 81c és 81d szubsztrát esetében alacsony e.e.ket mértünk, imidazol vagy PPNO hozzáadása viszont számottevően jobb e.e.-ket eredményezett, bár az enantioszelektivitás mértéke némileg elmaradt a tetralon esetében észlelttől. A heterogyűrűbe beépülő oxigén ezek szerint a sztereoszelektivitás romlását okozza. 66d acetát

DMD ekvivalens

Axiális liganduma

Kitermelés %

konfb

ee%

Kitermelés %

konfb

ee%

70 flavon Kitermelés %

67d alkohol

7,0

nincs

29

2R,3R-(-)

2

2,5

n.d.

n.d.

37

6,5b

nincs

29

2R,3R-(-)

4

3

2S,3S-(-)

3

42

5,4

imidazol

12

2S,3S-(+)

44

13

2S,3S-(-)

45

52

6,0

PPNO

11

2S,3S-(+)

50

8

2S,3S-(-)

35

73

a 40 b Az

mol% ligandumot alkalmaztunk. abszolút konfigurációkat a fajlagos forgatóképesség előjele alapján határoztuk meg [158].

3. táblázat. A 81d enolacetát enantioszelektív oxidációjának eredményei (10 mól% R,R-27 katalizátor/DMD rendszer)

A 67c, 66c, transz-67d és transz-66d vegyületek abszolút konfigurációit ez esetben is a forgatóképességek előjele alapján rendeltük hozzá a felsorolt vegyületekhez. Amikor R,R-(-)-27 katalizátor jelenlétében oxidáltunk, minden esetben a C-3 sztereogén 67. oldal


centrum S konfigurációjú terméket izoláltunk. Ezen jelenség értelmezésére a későbbiekben még visszatérünk. A 3. táblázat adatai egy további érdekes tényt is felfednek. Amikor a 81d enolacetátot katalizátor nélkül oxidáltuk, a főtermék a 67d és 66d volt és csak kevés (10%) flavon (70) keletkezett. Ugyanakkor Mn(V)-oxo

komplexszel végezve a reakciót a 70 mennyisége jelentősen megnőtt. Axiális ligandum hozzáadásával pedig a flavon vált a reakció főtermékévé (3. táblázat). Ennek a nemvárt eredménynek fényében ez a módszer nem alkalmas a flavanon enantioszelektív (79d) α−oxifunkcionalizálására.

A 70 flavon képződése a Mn(V)-oxo komplex DMD-vel szembeni megnövekedett reaktivitására vezethető vissza. Ez az oxidáló speciesz nemcsak a C=C kettőskötést, hanem kompetitív reakcióban a két oldalról is aktivált (egyfelől allil-, másfelől benzilhelyzet) 2-es helyzetben tud reagálni. A C-H beékelődési reakcióban a 83 hidroxilezett származék képződik, amely hidrolízis és elimináció során flavont (70) ad. Figyelemreméltó eredmény [159], hogy a flavanon (79d) oxidációja DMD-vel megvalósítható, de nagyon lassú a folyamat, és csak abban az esetben játszódik le a reakció, ha a 79d B gyűrűje elektronküldő csoportokkal aktiválva van. O

Ph

O

Mn(V)-oxo komplex

OAc 81d

Ph OH

OAc 83 hidrolízis O

O 84

71. ábra

68. oldal

Ph OH

O -H2O 70

O

Ph


6.4.5.

Mechanizmus javaslat

A munkánk ezen fázisával egyidőben jelent meg egy közlemény hasonló témában, Shi és munkatársai [137] tollából (lásd az irodalmi bevezetőben). Ebben a munkában szililenolétereket és enolésztereket Shi-ketonból in situ előállított királis dioxiránnal oxidáltak és jó konverzióval (88-94%), nagy enantioszelekcióval α-hidroxi- és αacetoxi-ketonokat állítottak elő. Az első lépésként előállított acetoxi-epoxidból az általunk használt eljárással egyező módon, metanolos oldatban, kálium-karbonát jelenlétében állították elő az α-hidroxiketont, míg az α-acetoxi-ketont termikus folyamatban nyerték. Esetükben a 2-acetoxiketon képződése során a konfiguráció inverziója játszódott le, vagyis a folyamat mechanizmusa különbözik az általunk tapasztalttól. Az általunk javasolt mechanizmus (72. ábra) A reakciója szerint első lépésben az epoxid gyűrűben lévő oxigén protonálódik, és a rezonanciastabilizált A és A’ intermedierek képződnek. Ezt követően szubsztitúciós reakcióban B képződik, majd ecetsav kilépésével a transz-67a hidroxi-vegyületet kapjuk. Mivel a szubsztitúciós reakció nem érinti a C-3 szénatomot, ezért itt az eredeti konfiguráció megmarad. A B reakcióút esetében az epoxid egy C gyűrűs acetálszerű intermedieren keresztül alakul át 2-acetoxi-ketonná a 72. ábrán feltüntetett módon és a C-3 szénatomon szintén megőrződik az eredeti konfiguráció. Ezzel a mechanizmussal 79d flavanon esetében észlelt teljes diasztereoszelektivitás is értelmezhető.

69. oldal

Kiss Attila: Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében H O R

O

H

H

H

O R

OAc

B reakcióút

H A reakcióút

H OH A'

O δ Me B reakcióút

82d

A reakcióút

O R

O

H

A

H

OAc

O R

O H

O

O Me

O C

H

H 2O H OH 2

O R H

H

H -AcOH

OH OAc

O R

OH

H

B

O R

O

O

H

O

O Me transz-66d

transz-67d

72. ábra Ac O

si

O

N O

re

N

Mn O

kedvezõ

N

O

re

O Mn

N

si O

Ac

O

kedvezõtlen

73. ábra. A Jacobsen-katalizátor feltételezett támadása a 81b enolacetát esetében

Az enolacetát molekula kétféleképpen közelítheti aMn(V)oxo komplex oxigénjét. A 81b enolacetát és az S,S-(+)-27 Jacobsen-katalizátor által elfoglalt kétféle közelítési

mód látható a 77. ábrán. Az enolacetát a katalizátor aromás gyűrűi által meghatározható sík fölötti irányból majdnem párhuzamosan, oldalirányból („side-on”) (Katsuki trajektória, φ≈-90°). Az ellentétes irányú (φ≈90°) közelítés kedvezőtlen, mert a katalizátoron lévő szubsztituenseknek köszönhetően ez az irány sztérikusan gátolt. Másként megfogalmazva az enolacetát si oldala felőli támadás a kedvezményezett a kisebb sztérikus zsúfoltságnak köszönhetően. Ez a támadás a 2-es helyzetben R

70. oldal


konfigurációt eredményez, amely 67b és 66b esetében kísérletesen is igazolt. Abban az esetben ha re irányú támadás történik, a szubsztrát aromás gyűrűje és acetoxicsoportja térben közel kerül a katalizátor nagy térkitöltésű tercbutil-csoportokkal szubsztituált aromás gyűrűivel, ezáltal ez az irány erősen kedvezőtlen (73. ábra). A 81a-d enolacetátok oxidációja során az alábbi megállapítások tehetők: Az előállított α-hidroxi- és α-acetoxi-benzo(hetero)ciklanonok azonos abszolút konfigurációval képződtek és az α-hidroxi-ketonok képződése nem vonja maga után a Cα-O kötés hasadását; A 82b epoxid az irodalomban eddig nem ismert, új vegyület; A 79d flavanon oxifunkcionalizálása teljes mértékben diasztereoszelektív úton valósult meg; Bizonyítottuk, hogy az oxidáció enantioszelektív módon is végrehajtható; az enantioszelekció növelése megvalósítható; A termolízis lehetősége elvethető, helyette mechanizmus javaslatot tettünk a reakció lejátszódására vonatkozóan.

6.5. Nitrogénen szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidro-4kinolonok és enolacetátjaik előállítása és oxidációja A 6.4. fejezetben megismert benzo- és heterociklanonok oxidációja során szerzett tapasztalatok birtokában további heterociklusos vegyületek epoxidálását kívántuk megvalósítani. A korábbiakban tapasztaltuk, hogy a gyűrűben elhelyezett oxigén jelentős hatással volt az enantioszelektivitásra. Ezért a módszer teljesítőképességének vizsgálata érdekében kutatásainkat ki kívántuk terjeszteni a 2-szubsztituált kromanonok N-tartalmú analogonjaira, a 2-szubsztituált-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4onokra.

71. oldal


6.5.1. Szubsztrátok előállítása A 87 2’-aminokalkonokat, majd ebből a 88 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onokat az alábbi, klasszikus kalkon kondenzációs reakcióval állítottuk elő: NH2 +

R

O

85 O

MeOH NaOH

86

NH2 R O 87

H N

H3PO4/AcOH MW

R

88 O

90-88 c b g h a d e f

R 4-NMe2 4-OMe 4-Me 2-Me H 4-Cl 4-CN 4-NO2

σH -0,83 -0,27 -0,17 0 0,23 0,66 0,78

Izolált hozamok (%) 87 kalkon 88 kinolon 42* 30 60* 27 68 88 26 85 91 91 70 91 83 57 94 68

* enyhén szennyezett termék (ld. szöveg)

74. ábra

A reakciókörülményeket és a termékek hozamát elemezve számos, a további származékok szintézise szempontjából fontos megállapítást tettünk. A kalkonképzés sebessége az R csoport jellegétől függ. Ha az elektronszívó (4-Cl, 4NO2, 4-CN), az átalakulás 1-2 óra alatt teljes mértékű, míg elektronküldő szubsztituens esetén 1-2 nap. Ez annak a következménye, hogy az elektronküldő csoportok csökkentik a benzaldehid (86) karbonilcsoportjának elektrofilitását, ami döntő fontosságú a Claisen-Schmidt kondenzáció első, nukleofil addíciós lépésénél. Ha R = 4-OH, a reakció egyáltalán nem megy végbe a karbonilcsoport fenolátképződés okozta dezaktiválódása miatt. 2-Metil csoport esetén sztérikus okok miatt igen gyenge a reakció. Az R = 4-NMe2 esetén a kalkont (87c) módosított eljárás szerint tudtuk tisztán és elfogadható hozammal előállítani. A 4-metoxi-2'aminokalkont (87b) nem sikerült tisztán elkülöníteni, mert a termék Varma és 72. oldal


munkatársai [161] közlésével megegyezően viszkózus olaj volt, átkristályosítani nem lehetett, megfelelő elválasztóképességű eluálószert pedig nem találtunk. Mivel a 87b csak köztitermék, ezért a teljes tisztítással nem foglalkoztunk tovább. A második, gyűrűzárási lépés ecetsavas-foszforsavas forralással [160], vagy oldószermentes közegben mikrohullámú aktiválással [160] is végrehajtható. A savas gyűrűzárás minden esetben alkalmazható, a reakcióidő 30 perc és 2 óra között változik. Ezzel szemben a mikrohullámú reakciót csak néhány szubsztituens (R=4OMe, H) esetén találtam eredményesnek, ekkor viszont pár perces besugárzási idővel tisztán végbemegy a folyamat. A többi szubsztituens esetén nincs reakció mikrohullámú aktiválás mellett. Ezzel egyidőben jelent meg egy közlemény [162], amelyben

szerzők

indium(III)-klorid

jelenlétében

mikrohullámú

hőkeltéssel

szilikagélen 2’-amino-kalkonokat gyűrűbe zártak. Ezt a módszert 87a és 87h kalkonokon kipróbáltam, és azt tapasztaltam, hogy az általam alkalmazott módszerrel összemérhető hozamokkal működik a módszer. Az irodalmi összefoglalásban említettem, hogy a dioxiránok a heteroatomok nemkötő párjával könnyen oxidációs reakcióba lépnek. Ahhoz, hogy a későbbiekben ezt a nemkívánt

mellékreakciót

elkerülhessük,

szükséges

volt

a

nitrogén

atom

nukleofilitásának kiküszöbölése, amit N-acetilezéssel kívántunk megvalósítani. N-Acetil (89a) és N,O-diacetil származékok (90a) előállítását írták le Donnelly és Farrell [160], akik 88a kinolont ecetsananhidriddel acileztek és főtermékként 89a vegyületet izoláltak és kimutatták, hogy a 89a N-acetát mellett a 90a N,O-diacetilszármazék is keletkezik. Ezt a módszert alkalmaztuk a vegyületek széles skálájának előállítására (89, 90a-h) és továbbfejlesztettük annak érdekében, hogy főtermékként a 90 N,O-diacetátok képződjenek. Vízmentes nátrium-acetát segítségével a reakció el is

tolható a diacetil-származék keletkezésének irányába (75. ábra). Ennek feltehető oka az, hogy a bázis elősegíti a 3-helyzetű deprotonálódást és az acilezőszer elfogja a képződő anion enolát formáját.

73. oldal

Kiss Attila: Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében H N

O B Ac2O/NaOAc/∆ Ac N

OAc

89,90 c b g h a d e f

R 4-NMe2 4-OMe 4-Me 2-Me 4-H 4-Cl 4-CN 4-NO2

R

90

σH -0,83 -0,27 -0,17 0 0,23 0,66 0,78

Ac2O/NaOAc ∆ 15-67%

R

88

Ac2O/∆ 10-52% Ac N

O

A

R

89

Izolált hozamok (%) a B reakcióút esetén N,O-diacetil (90) N-acetil (89) 25 52 67 30 59 39 62 26 32 15 15 10 36 0 21 0

89/90 2,08 0,45 0,66 0,41 0,47 0,66 0 0

75. ábra

Az átalakulás mértéke és a termékarány ez esetben is nagymértékben függ az R csoporttól. A táblázat adatai a preparálás utáni kitermeléseket mutatják. A veszteségeket is figyelembe véve jól látható a tendencia, hogy minél elektronszívóbb csoporttal szubsztituáljuk a 88 tetrahidro-kinolont, annál inkább csak a 90 diacetil termék keletkezik. Az elektronküldő csoport jelenléte megnehezíti az enolizációt, ezzel együtt a második acetilcsoport belépését lelassítja. Ekkor nagyobb a hozam, de a fő komponens a 89 monoacetil származék.

6.5.2. N,O-diacetil-kinolonok epoxidálása és átalakításai A

90

N-acetil-4-acetoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolinok

szerkezetüket

tekintve

enolacetátoknak tekinthetőek, de a legtöbb enolacetáttól eltérően a levegő páratartalmára nem érzékeny vegyületek. Különböző enolacetátok reakcióit dimetil-

74. oldal


dioxiránnal már vizsgálták [163], a korábbi fejezetekben is részletesen tárgyaltunk ilyen reakciókat. Ez alapján várható, hogy a kettőskötés epoxidálódik. Vizsgálataink szerint a 90 enolacetátok reakciója dimetil-dioxiránnal gyors, 2 ekvivalens oxidálószert igénylő folyamat. A keletkező terméket jó hozammal tisztán lehet preparálni, az a szerkezeti analóg 82d flavonszármazéktól eltérően stabil vegyület és 1H-NMR és IR spektrumai alapján a 91 3,4-epoxi-származék. A vegyületek részletesebb tanulmányozása során kiderült, hogy a reakció 100%-os diasztereoszelektivitással megy végbe, a keletkező epoxidok 2,3-cisz konfigurációjúak. Ennek igazolása érdekében NOE méréseket végeztünk. A mért NOE hatásokat mutatja be a 4. táblázat. Besugárzott H N-Ac O-Ac 2-H 3-H

NOE 2-H, 8-H, 2’-, 6’-H 3-H (gyenge), 5-H 3-H, 2’-, 6’-H 2-H, 2’-, 6’-H

4. táblázat

A táblázat adatai alátámasztják a 2,3-cisz konfigurációt, hiszen a 2. és 3. hidrogének között NOE effektus van, ami térközelségre utal, azaz cisz konfigurációra. A DMD a sztérikusan kevésbé zsúfolt oldalról támad; ennek kialakulását szemlélteti a 76. ábra. Ac N H Ar

AcO O O

Me Me

76. ábra

Ez a támadás pontosan az ellenkező konfigurációjú terméket szolgáltatja, mint amit a 82d esetében a belőle nyert 3-oxifunkcionalizált termékek relatív konfigurációja

alapján le lehet vezetni, azaz a heteroatom oxigénről nitrogénre való cseréje teljesen megváltoztatja az epoxidálás diasztereoszelektivitását. Ennek oka feltételezésünk szerint az, hogy az N-acetilcsoport leárnyékolja a 76. ábrán feltüntetett molekula

75. oldal


„felső” oldalát, és ezáltal túlkompenzálja a flavanon (79d) esetében sztérikusan irányító fenilcsoport hatását.

77. ábra

Ezt a hipotézist MM2 számításaink is alátámasztják, az optimált geometriát a 77. ábra mutatja. R

Ac N

OAc

90

90, 91 R Kitermelés %

O O (2 ekv.) aceton <1perc

O 91

AcO

a H 75

R

Ac N

b OMe 60

d Cl 90

f NO2 98

i Br 70

78. ábra

A 91 epoxidok mélyhűtőben átalakulás nélkül tárolhatók hosszabb ideig is, de megfelelő körülmények között az epoxidgyűrű felnyílik és a korábban vizsgált gyűrűs enol-acetátokhoz

hasonlóan

3-hidroxi-

(92),

illetve

3-acetoxi-1-acetil-1,2,3,4-

tetrahidro-4-kinolon (93) keletkezik (81, 82. ábra). R

Ac N

AcO

H2O/H+ 1nap RT

O 91


O

a H 83

b OMe 93

79. ábra

76. oldal

R

Ac N

d Cl 92

92

f NO2 97

OH

i Br 93

Kiss Attila: Saját vizsgálatok Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében R

Ac N

AcO

Ph2O/∆ 3 óra O 91

O


a H 76

b OMe 78

R

Ac N

d Cl 84

93

OAc

f NO2 75

i Br 67

80. ábra

Víz jelenlétében savas közegben tisztán az 92 3-hidroxi származék képződik, difeniléterben forralva a 93 3-acetoxi terméket kapjuk meg. Így sikerült jó hozamú szintézismódszert kifejleszteni a 92 és 93 3-oxifunkcionalizált kinolonszármazékok előállítására. A gyűrűnyílási reakciók itt is 100%-os diasztereoszelektivitással játszódtak le, azonban a 91 epoxid 2,3-cisz relatív konfigurációja következtében – szemben a flavanonnal – a 2,3-cisz-3-hidroxi- (92) és 2,3-cisz-3-acetoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4onokat (93) kaptunk. A 92, 93 vegyületek relatív konfigurációját az 1H-NMR spektrumban mért J2,3 csatolási állandók kis (≤2Hz) értéke egyértelműen igazolta. Néhány, hasonló nagyságú csatolási állandóval rendelkező cisz-3-szubsztituált-2-fenil1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-ont Donelly és Farrel [160] is közöltek, köztük a megfelelő kalkon-epoxid

ecetsavas

ciklizációjával

kapott

cisz-2-fenil-3-hidroxi-1,2,3,4-

tetrahidrokinolin-4-ont, illetve az abból acetilezéssel kapott 93a N,O-diacetátot. A transz- diasztereomerre vonatkozóan egyetlen példa ismert az irodalomban, amerikai

szerzők [164] a 2’-(metilamino)kalkon lúgos hidrogén-peroxiddal végzett Algar-FlynnOyamada reakciójában 50% kalkon-epoxid mellett 20% transz-2-fenil-3-hidroxi-1metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-ont izoláltak, ez utóbbinál a J2,3 csatolási állandó értéke 13,2 Hz volt. Említést érdemel, hogy mindkét vegyületet instabilként írták le. A 6.2. fejezetben ismertetett LC-CD módszer alkalmazásával kiroptikai vizsgálatokat végeztünk. Ehhez első lépésként CSP-HPLC módszert dolgoztam ki, amely alapvonali elválással alkalmas 91-93 vegyületek e.e.-jének meghatározására. A 82. ábrán Az LC-CD kísérlet eredménye látható 92a vegyület esetében.

77. oldal


1

LB

nπ*

O S OH N R Ac

81. ábra

Az ábra alsó részén a kromatogram látható, annak is az UV (alsó rész) és a CD csatornán mért kromatogramja. Az ábra felső részén a 365 nm-en mért, az nπ* átmenethez (81. ábra) tartozó CD spektrum látható. Mivel az irodalomból ismert [176] hasonló szerkezettel rendelkező vegyületekre vonatkozó helicitási szabály, azt alkalmazva megállapítottuk az egyes vegyületekhez tartozó abszolút konfigurációkat. A szabály szerint a kérdéses molekula 2. helyzetű sztereogén centrumának S konfigurációja, azaz P helicitása van akkor, ha az 1LB sáv előjele negatív, ugyanakkor az nπ* sávé pedig pozitív. Mivel az általam szubsztituált 92a vegyület az irodalomban szereplő származékokkal heterokirális viszonyban van,

így 92a 2-es helyzetében megfordul a konfiguráció, nevezetesen a molekula 2R,3Skonfigurációjú.

78. oldal


H n O

O

*

π

OH 3

C3 N 1

4

π*

Ac

N

ω>0

ωC-1a, N, C-2, C-3 > 0, P-helicitás

Ph

2

C1a

H O

H

n n

2 π*

O

4

ωC-1a, N, C-2, C-3 < 0 , M-helicitás

Ph NH 1

3

1 H H 1a N 2 4 3 4a O 88a

LB

1

LB

C1a C3

H 1

ω<0 N

∗

nπ

S ∗

nπ

R

Ac N R S OH O 92a

82. ábra

A többi 91-93 vegyület esetén ezzel a módszerrel kívánjuk az abszolút konfigurációkat meghatározni.

6.5.3. 2-Alkil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onok szintézise és oxidációja A következő lépésben a 2- helyzetben alkil szubsztituált kinolon származékok előállítását és oxidációját tanulmányoztuk. Kézenfekvőnek tűnt, hogy a 98 alkilszármazékokat a 2’-aminoacetofenonból (85) kiindulva a 99 1-(2-aminofenil)-2,3-alkén-1-onon keresztül állítsuk elő. A 99 típusú vegyületek azonban az irodalomban ismeretlenek és lúgos közegű kondenzációval való előállításukra tett kísérleteink is eredménytelenek voltak. Másik lehetséges reakcióútként a 97 karbonsavak intramolekuláris ciklizációja kínálkozott. Az analóg kéntartalmú karbonsavat angol szerzők [177] jó hozammal elő tudták állítani tiofenol és β-butirolakton reakciójával. A módszert anilinre (94) alkalmazva azonban nem a várt 97 terméket, hanem a karbonil szénen történő támadásból, majd azt követő gyűrűnyílásból származó 96 amidot kaptuk. Így a kívánt karbonsavat az anilin α,βtelítetlen karbonsavval reagáltatva aza-Michael addícióval tudtuk előállítani. Ennek a

79. oldal


polifoszforsavas (PPA) gyűrűzárási reakciója csak igen kis hozammal játszódott le, így oldószert kellett változtatni. A megfelelő közegnek a szulfolán bizonyult, amelyben viszonylag jó hozammal (54%) lehetett a gyűrűzárást végrehajtani (83. ábra). Ez a reakciósor, bár roszabb hozammal, az izopropilszármazék előállítására is alkalmasnak bizonyult. H N O

NH2

O

O

(74%)

OH

96

∆

94

R

H N

COOH

95

∆ 97 NH2

H N

R

polifoszforsav oldószer, ∆ COOH

98

R

O

NH2

RCHO

R 85

99

O

97, 98

R

a b

Me iPr

96 30-80 54

O

Kitermelés % 98 (PPA) 98 (PPA/szulfolán) 18 21 9 83. ábra

Az enolacetátok korábban kidolgozott előállítása a 2-alkil származékok esetén is megvalósítható volt a 84. ábrán feltüntetett hozamok mellett. Ac N H N

98

R

O

NaOAc Ac2O ∆

100

O Ac N

101

a a b

R Me Me iPr

Kitermelés % 100 101 76 nyomok 13 35 0 31 84. ábra

80. oldal

R

R

OAc

Reakcióidő 10 perc forralás 14 óra forralás 26 óra forralás


Az így előállított 101 enolészterek a korábbi tapasztalatokkal összhangban DMD-vel jó hozamok mellett oxidálhatóak és stabil, jól kezelhető 2,3-cisz-epoxidok keletkeztek. Elmondható, hogy a 101 heterociklusos gyűrűjének 2- helyzetében az aromás csoport alkil-csoportra

történt

cseréje

(85.

ábra)

nem

változtatott

az

epoxidálás

sztereoszelektivitásán, ami alátámasztja az acetilcsoportok korábban megfogalmazott meghatározó szerepét. Ac N

R

Ac N

O O

R

aceton O AcO 102

OAc 101

101, 102 a b

R Me iPr

Kitermelés % 96 72

85. ábra

A 2-arilszármazékoknál kidolgozott savas epoxid felnyitási módszerrel kiváló hozammal kaptam a cisz-1-acetil-3-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-ont (103a) és ezzel igazoltam az eljárás széleskörű alkalmazhatóságát. Ac N O AcO 102a

Me

CF3COOH H 2O 82%

Ac N

Me OH

O 103a

86. ábra

6.5.4. 1-Acetil-4-acetoxi-2-aril-1,2dihidrokinolinok enantioszelektív epoxidálása A korábban követett kutatási stratégiának megfelelően a kísérleti munkánkat enantioszelektív epoxidálási kísérletekkel folytattuk. Első lépésként itt is HPLC módszert dolgoztam ki, amely alkalmas volt a kiindulási 90 enolacetátok elválasztására és mennyiségük egyidejű, egymás melletti meghatározására (A módszerfejlesztés részleteire helyszűke miatt nem térek ki).

81. oldal


Az általunk fejlesztett módszert alkalmazva, DMD oxidálószerrel Jacobsen-katalizátor és különböző axiális ligandumok jelenlétében végezve a reakciót megkaptam a várt 91 epoxidokat (87. ábra). Ac N

OAc

90a

O O S,S-28 aceton axiális ligandum

Ac N * AcO

* O 91a

87. ábra

A különböző axiális ligandumok enantiomer feleslegekre gyakorolt hatását a 88. ábrán foglaltam össze. A diagram adatai szerint az epoxidnál a legnagyobb e.e.-t az N-metilimidazol esetében értünk el, bár a konverzió ebben az esetben alacsonyabb volt. Jól látható módon azonban a kiindulási 90a enolacetát enantiomerben dúsult formában volt jelen a reakcióelegyben, ráadásul a többi axiális ligandumnál mért e.e.-k alapján 100%-hoz közeli konverzióknál a reagálatlan 90a szubsztrát enantiomer feleslege nő, megközelíti az enantiomertiszta állapotot, a kapott 91a epoxidé pedig csökken és nullához vagy nullához közeli értékhez tart. 100 92 100 97 82 97 75

100 80 60 40 20 0

a lig

um nd

1

16

48 36

epoxid e.e.% enolacetát e.e.% konverzió%

5 11

l l lkü l né idazo azo id Im imid id -ox N -ox e n N i M d in iri rid h-p -pi e 4-P 4-M

88. ábra

Ez a megfigyelés azt mutatja, hogy itt nem aszimmetriás oxidáció, hanem kinetikus rezolválás történik. Ha (csak) aszimmetrikus oxidáció van, akkor a konverzió

82. oldal


növekedésével a termék enantiomer feleslege állandó marad és a reagálatlan kiindulási anyag nem dúsul az egyik enantiomerben. A következő kísérletsorozatban különböző DMD mennyiségekkel végeztük el az oxidációt, minden egyéb körülményt azonos értéken tartva. A mért e.e.-k és a konverzió alakulását a 90. ábra mutatja. Az ábrán szereplő grafikon adatai világosan mutatják, hogy egyazon oxidálórendszer esetén az enantiomer feleslegek változnak a konverzió függvényében és jól látható a kiindulási anyag e.e. értéke a konverzió növekedésével folyamatosan nő. A kinetikus rezolválás tényét igazolandó, meghatáároztuk a 90. ábra különböző konverzióértékeihez tartozó sztereoszelektivitási tényezőket (s=kR/kS) [179], amiket a 89. ábrán foglaltunk össze. Láthatóan a különböző konverzióknál számított szelektivitási tényezők 10%-os hibahatáron belül egyeznek. 80 70 60 epoxid konv (C)

50

enolacetát e.e.

40

epoxid e.e.

30

S

20 10 0 0

0,5

1

1,5

2

DMD ekv.

DMD (ekv.)

0,5

1

1,5

2

Epoxid konverió (%)

13

36

46

57

Enolacetát e.e.%

9

18

26

35

Epoxid e.e.%

50

71

60

57

s*

4,40

2,30

2,38

2,34

s = ln(1-c)(1-ee)/ln(1-c)(1+ee), ahol c a konverzió, ee a reagálatlan kiindulási anyag enantiomerfeleslege [179]

*

89. ábra

83. oldal


Az N-metil-imidazol axiális ligandum jelenlétében végzett DMD oxidációt az ellentétes, R,R- konfigurációjú Jacobsen-katalizátor jelenlétében végrehajtva a reagálatlan enolacetát és a képződő epoxid enantiomerének konfigurációja is ellentétesre változott, a reagálatlan enolacetát 71%-os konverziónál talált e.e.-je 49% volt, gyakorlatilag megegyezett az S,S-katalizátornál mért enantiomerfelesleggel. Ac N

OAc

90a

PhIO S,S-27 absz. EtOH axiális ligandum

Ac N * AcO

* O 91a

90. ábra

Az enantioszelektív epoxidálás vizsgálatára egy további, irodalomból ismert [133, 139] módszert is kipróbáltunk. Itt oxigénforrásként jodozobenzolt használtunk, egyébként a reakciókörülmények megegyeznek a DMD-vel végzett oxidációs kísérletek körülményeivel (93. ábra). Ezzel a módszerrel végzett epoxidálási reakciók konverzióés e.e.% értékeit a 94. ábrán foglaltuk össze. 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 um nd il ga

s

85

66 47

41 14 23 38 15 6 0 0 10

78

59

epoxid e.e.% enolacetát e.e.% konverzió%

35

l lkü zol l né i da azo id I m im id id -ox N -ox e n N i M irid din h-p e-piri P 4 4-M

Im-H 1,32

N-MeIm 1,21

PPNO 1,56

4-Me-py-NO 1,60

91. ábra

A diagram ebben az esetben is hasonló, kinetikus rezolválásra utaló képet mutat. A sztereoszelektivitási tényezőket meghatározva (táblázat) a DMD-os rendszerhez

84. oldal


képest gyengébb értékeket kaptunk, vagyis a jodozobenzolt oxigénforrásként alkalmazó rendszer szelektivitása rosszabb. Összefoglalóan megállapíthatjuk, kísérletileg igazoltuk, hogy a 90a enolacetát különböző

oxigénforrások

(DMD,

PhIO),

Jacobsen-katalizátor

és

axiális

ligandumokjelenlétében végzett enantioszelektív epoxidálásánál kinetikus rezolválás lép fel, ezzel lehetőség nyílik az enantiomerben dúsult epoxidok és enolacetátok előállítására. Ez – az epoxidgyűrű jó hozamú és diasztereoszelektív módon történő felnyitása révén – lehetőséget ad enantiomerben dúsult/enantiomertiszta cisz-3oxifunkcionalizált-2-szubsztituált-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onok előállítására.

85. oldal


Összefoglalás

7. Összefoglalás Munkánk során olyan regio-, diasztereo- és enantioszelektív oxidációs módszereket dolgoztunk ki, amelyek enantiomerben feldúsult oxigén-heterociklusos vegyületeket eredményeznek. A három fő vegyületcsalád (exo- és endociklusos α,β-telítetlen ketonok, 3-sztirilkromonok és benzo(hetera)ciklanonok enolacetátjai) esetén elvégzett kísérletek legfontosabb eredményei a következők: A kromon (68) dimetil-dioxiránnal végzett oxidációja során megállapítottuk, hogy a szubsztrát nehezen lép reakcióba az elektrofil oxidálószerrel, annak feleslege esetén is gyenge konverzió. Ezt a jelenséget az oxidálandó kettőskötés elektronhiányos jellegével értelmeztük. Kimutattuk, hogy a kromon (68) a kutatócsoportunk által korábban kifejlesztett DMD/Jacobsen-katalizátor enantioszelektív oxidáló rendszerrel nem reagál, a szubsztrát kis reaktivitása miatt az enantiomertiszta oxidáló ágens más, nem-hatásos reakcióutakon keresztül elbomlik. Ezen megállapításunkat titrimetriás és UV/VIS spektroszkópiás mérésekkel igazoltuk. A 45b auronból racém körülmények között, DMD-vel végzett oxidációval előállítottuk a rac-46b epoxidot. Az epoxidálás a Jacobsen-katalizátor/DMD enantioszelektív változattal nem végezhető el, epoxidálás nem játszódik le ebben az esetben és a kiindulási anyag változatlanul visszanyerhető. Ennek oka a katalizátorból képződő

Mn(V)oxo

komplex

nagy

reaktivitásában

és

a

szubsztrát

kis

reakcióképességében keresendő. A Weitz-Scheffer módszert alkalmazva szintén előállítható volt a rac-46b epoxid, azonban a reakciót jelentős mennyiségű 3-hidroxi-flavont (70) eredményező mellékreakció kísérte. A 70 képződésére mechanizmus javaslatot tettünk. Kísérleteink azt igazolják, hogy racém auron-epoxidok előállítására a dioxirános oxidáció célszerűbb a jobb hozam és a mellékreakció hiánya valamint a könnyebb feldolgozhatóság miatt. Kinkona-alkaloidokból nyert, enantiomertiszta fázistranszfer katalizátorok jelenlétében lúgos hidrogénperoxiddal (Wynberg-oxidáció) végzett oxidációs kísérleteinkkel 86. oldal


Összefoglalás

kimutattuk, hogy ilyen módon királis, nem racém 46b epoxid állítható elő és a módszer hangolható. A racém rac-46b epoxid szolvolízis vizsgálata során az irodalomból ismert 72a,b,d αhidroxi-β-szubsztituált 2-kumaranonokat, és egy új α-izopropoxi vegyületet (72c) állítottunk elő. A 45b, rac-46b vegyületek királis kromatográfiás vizsgálatai során meghatároztuk az epoxid abszolút konfigurációját, az enantiomerek elúciós sorrendjét és az egyes enantiomerekhez tartozó jellemző CD átmeneteket. Az enantioszelektív kísérletek esetén megadtuk a katalizátor által preferált epoxid abszolút konfigurációját. A kromatográfiás módszer kidolgozása során az alkohol oldószernek az α,β-enon rendszerre történő konjugált addícióját mutattuk ki. Ezt a reverzibilis oldószer addíciót más típusú kromatográfiás körülmények között is tapasztaltuk. Ezen vizsgálatok ismertetése nem tartozott értekezésem tárgykörébe. A második vegyület család a 3-sztiril-kromon és annak szubsztituált származékai (E-,

Z-63a-f) voltak. Ebben az esetben két, az elektronsűrűség szempontjából különböző két kettős kötést vizsgáltuk. Az irodalomból ismert a DMD regioszelektivitása több, eltérő elektron-eloszlású kettőskötés esetében. Ezt kísérleteink is igazolták, a modell rendszer

esetén

mindkét oxidáló rendszernek

DMD és hidrogénperoxid/

nátriumhidroxid-oldat közel 100%-os volt a regioszelektivitása. Az elektrofil karakterű DMD-nal kizárólag a sztiril-kettőskötés, míg a Weitz-Scheffer oxidációban reagáló hidroperoxid-anionnal csak a kromongyűrű kettőskötése epoxidálódott. Az epoxidálás minden esetben gyors volt és jó hozamokkal szolgáltatta a korábban ismertetett epoxidokat, amelyek az irodalom tanulságai szerint új vegyületek. Az enantioszelektív kísérletek során 76 epoxidok előállítására a Wynberg-oxidáció jól működött, a PTC-2 katalizátor esetén elért 46%-os e.e. ígéretes. További optimálással az enantioszelektív epoxidálás valószínűleg növelhető. A DMD/Jacobsen rendszer alkalmazása során a reakció regioszelektivitása eltűnt, a lehetséges három termék (76, 77, 78) mindegyike megjelent a reakcióelegyben. Így ez az enantioszelektív oxidáló

rendszer nem alkalmas királis, nem racém 77 előállítására.

87. oldal


Összefoglalás

A rac-77a és E-76a királis kromatográfiás elválasztás során azt tapasztaltuk, hogy abban az esetben, ha az epoxid gyűrű a kromon egységen alakul ki (E-76a), a kialakuló diasztereomer-komplex kevésbé stabil, mint a rac-77a enantiomer-pár esetében, hiszen az oszlopon való tartózkodási idő utóbbi esetben nagyobb. Az oszlop királis felismerése ugyanezt a tendenciát mutatja, ami magyarázható azzal, hogy a rac-77a enantiomerei sztérikusan kevésbé zsúfoltak a sztereogén centrumok környezetében. Irodalmi módszerek alkalmazásával előállítottuk az indanon (81a) és a tetralon (81b) valamint az oxigéntartalmú analogonok közül a kromanon (81c) és flavanon (81d) enolacetátját, tanulmányoztuk azok oxidációját dimetil-dioxiránnal. Kimutattuk, hogy a képződő epoxidok egyetlen kivétellel instabilak és az epoxidálás körülményei között spontán a megfelelő α-hidroxi- és α-acetoxi-ketonná alakulnak. A reakciókörülmények módosításával a tetralon enolacetátjából sikerült előállítani és elkülöníteni az 1-acetoxi1,2-epoxitetralint (82a), melynek tanulmányoztuk kémiai sajátságait. Igazoltuk, hogy az epoxidból a gyűrűnyílás során keletkező alkohol és acetát független reakció utakban képződik. Kimutattuk, hogy a flavanon estén mind a 3-hidroxiflavanon (67d) mind pedig a 3-acetoxiflavanon (66d) teljes transz diasztereoszelektivitással képződik, a gyűrűfelnyílás során a C-3 konfigurációja változatlan marad. Mechanizmus javaslatot tettünk a jelenség értelmezésére. Részletesen megvizsgáltuk a modell enolacetátok DMD/Jacobsen-katalizátorral végzett

enantioszelektív

oxidációját.

Megállapítottuk,

hogy

gyenge

enantioszelektivitású epoxidálás különböző nitrogéntartalmú axiális ligandumok alkalmazásával jelentősen javítható és módszeres segítségével a megfelelő αoxifunkcionalizált

benzo(hetera)ciklanonok

50-60%-os

enantiomerfelesleggel

állíthatók elő. Meghatároztuk a képződő alkoholok és acetátok abszolút konfigurációját és kimutattuk, hogy R,R-(-)-Jacobsen-katalizátor alkalmazásával mindkét termék S konfigurációjú, míg az ellentétes enantiomer katalizátor jelenlétében a R-alkohol és acetát nyerhető. Ezen eredmények további bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy az epoxidgyűrű α-hidroxi- és α-acetoxi-ketonhoz vezető felnyílása során a Cα-O kötés nem hasad fel, ezen a ponton az eredeti konfiguráció

88. oldal


Összefoglalás

megőrződik. Kísérleteink azt mutatták, hogy a reaktív oxidálószert eredményező DMD/Jacobsen-katalizátor rendszer a flavanon-enolacetát (81d) esetében preferáltan a kétszeresen aktivált C2-H kötést támadja és C-H beékelődési reakcióval, majd egy azt követő dehidratációval főtermékként flavont (70) ad a várt acetoxi-epoxid mellett. Emiatt az enantioszelektív α-oxifunkcionalizálás szintetikus értéke a flavanon sorban csekély. Az oxigén heteroatomot acetilcsoporttal védett nitrogénre cserélve tanulmányoztuk különböző 2-aril/alkil szubsztituenst tartalmazó 90, 101 1-acetil-1,2-dihidrokinolinok, mint enolacetátok dioxiránokkal végzett oxidációját. Megállapítottuk, hogy a megfelelő epoxidok kiváló hozammal nyerhetők és minden esetben stabilak. NOE módszerrel meghatároztuk az epoxidok 2,3-cisz relatív konfigurációját. Kimutattuk, hogy az epoxid intermedierek savas hidrolízissel a megfelelő cisz-3-hidroxi, míg termikus reakcióval

cisz-3-acetoxi-1-acetil-2-szubsztituált-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onok

nyerhetők kiváló hozammal. A gyűrűnyílások ebben az esetben is teljes diasztereoszelektivitással mennek végbe. A flavanon sorban tapasztaltakkal ellentétes cisz preferencia az epoxid intermedier relatív konfigurációja és a C3-O kötésnek a

hasadásban való részt nem vétele alapján magyarázható. Az epoxid intermedier képződés eltérő diasztereomer preferenciájának valószínű oka az N-acetil csoport sztérikus árnyékoló hatása. CSP-HPLC módszert dolgoztunk ki az 1-acetil-2-fenil-3hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (92a) és acetátja enantimerjeinek elválasztására és meghatároztuk az alkohol egyes csúcsaihoz tartozó komponenseknek abszolút konfigurációját. Részletesen tanulmányoztuk a 90a enolacetát DMD/Jacobsen-katalizátor/axiális ligandum rendszerrel végzett reakcióit és megállapítottuk az epoxidálás során –a korábban tapasztalt teljes vagy közel teljes diasztereoszelektivitással összhangban– kinetikus

rezolválás

történik

és

meghatároztuk

a

rendszerre

jellemző

sztereoszelektivitási faktor értékeket (s). Ezzel lehetőséget találtunk az enantiomerben feldúsult

enolacetátok

és

epoxidjaik,

illetve

az

utóbbi

révén

enantiomertiszta/enantiomerben dúsult cisz-3-hidroxi- és acetoxi-2-alkil/aril-1,2,3,4-

89. oldal


Összefoglalás

tetrahidrokinolin4-onok előállítására. Kimutattuk, hogy jodozobenzol/Jacobsenkatalizátor/axiális ligandum alkalmazása esetén hasonló, kinetikus rezolválással végbemenő epoxidálás játszódik le, de ennek szelektivitása kisebb, mint a DMD oxigénforrás esetében. Az így előállított vegyületek nagy része az irodalomban nem ismert, a 90-93, 98-99, 101-103 vegyületek esetében 36 új vegyületet állítottunk elő és igazoltuk azok

szerkezetét.

90. oldal

Attila Kiss: Stereoselective Epoxidation Methods of O- and N-containing Heterocycles and Related Models

Summary

8. Summary During our work regio-, diastereo- and enantioselective oxidizing methods were developed which resulted in enantiomerically enriched oxygen heterocyclic compounds. Our most important results in the field of the three main types of compounds (exoand endocyclic α,β-unsaturated ketones, 3-styrylchromones and enol acetates of benzo(hetera)cyclanones) as follows. We have established that in the oxidation of chromone (68) by dimethyldioxirane the substrate reacts with electrophilic oxidant sluggishly and low conversion was found even if it was used in high excess. This phenomenon was interpreted in terms of the electron deficient property of oxidable double bond. We have demonstrated the chromone (68) does not react with enantioselective oxidizing system DMD/Jacobsen catalyst developed earlier by our research group since the enantiopure oxidant decomposes by other reaction paths because of the low reactivity of the substrate. These statements were proved by titrimetry and UV/VIS spectroscopic measurements. The rac-46b epoxide was prepared by the oxidation of 45b aurone with DMD under racemic conditions. However, the enantioselective variant of epoxidation was unsuccessful, epoxidation did not occur and the unchanged starting material was recovered in this case. Again, the reason of this failure was the high reactivity of Mn(V)oxo complex formed from the catalyst and the low reactivity of the substrate. The rac-46b epoxide could also be prepared by using the Weitz-Scheffer method but a side reaction with the formation of remarkable amount of 3-hydroxy-flavone (70) has also taken place. Mechanism of the formation of 70 was proposed. Our experiments revealed the advantage of the DMD oxidation in the synthesis of racemic aurone epoxides due to the better yields, the lack of side reactions and the easier work-up. We have demonstrated that in the presence of enantiopure phase transfer catalysts obtained from cinchona-alkaloids in alkaline hydroperoxide (Wynberg oxidation) chiral, non-racemic 46b epoxide can be prepared and the method is tuneable. Page 91


Summary

During the solvolysis of racemic rac-46b epoxide 72a,b,d α-hydroxy-β-substituted 2coumaranones known from literature and a new α-isopropoxy compound (72c) have been prepared. The absolute configuration of epoxide, the elution order and the characteristic CD transitions belonging to the single enantiomers were determined by chiral chromatographic studies on the 45b, rac-46b compounds. The absolute configuration of enantiomer favoured by the catalyst in the enantioselective reactions was determined. During the development of the chromatographic method the conjugated addition of alcohol -used as solvent- to the α,β-enone system was pointed out. This reversible solvent addition has also been observed under other chromatographic conditions, too. The presentation of these latter experiments does not belong to the field of my thesis. The second group of the investigated compounds was 3-styrylchromone and its substituted derivatives (E-, Z-63a-f). In this case two double bonds with different electron density were examined. The regioselectivity of DMD in the cases of compound containing more double bonds with different electron density is known from literature and it was verified verified by our experiments. In the case of our model

system

the

regioselectivity

of

both

of

the

oxidant

DMD

and

hydrogenperoxide/sodiumhydroxide was nearly 100%. Epoxidation of the styryl double bond was exclusively taken place by electrophilic DMD whereas in the WeitzScheffer oxidation only in double bond of chromone ring was epoxidized by the hydroperoxide anion. The epoxidation was fast in each case and gave the previously mentioned epoxides in good yields. These epoxides are new compounds according to literature. In enantioselective reactions the Wynberg oxidation worked well for preparing 76 epoxides, the 46% e.e. achieved in the case of PTC-2 catalyst was promising. The enatioselectivity of the epoxidation can be increased by further optimization. The regioselectivity of the reaction was disappeared by using DMD/Jacobsen system, each of the possible three products appeared in the reaction mixture (76, 77, 78).

Page 92


Summary

Therefore, this enantioselective oxidizing system is not suitable for preparing chiral, non-racemic 77. The chiral chromatographic separation of rac-77a and E-76a revealed if the formation of epoxide ring occurs on the chromone moiety (E-76a) the formed diastereomer complex is less stable than in the case of rac-77a enantiomeric pair since retention times are higher in the latter case. The chiral recognition of the column shows the same tendency which can be explained by the fact that the space around the stereogenic centres of the rac-77a is less crowded. Enolacetates of indanone (81a) and tetralone (81b) as well as that of the oxygen analogues chromanone (81c) and flavanone (81d) were prepared by application of literature methods and their oxidations by dimethyldioxirane were studied. We demonstrated the formed epoxides with one exception were unstable and transformed into the corresponding α-hydroxy- and α-acetoxy-ketone under the condition of epoxidation. We managed to prepare and isolate 1-acetoxy-1,2-epoxytetraline (82a) from tetralone enolacetate by the modification of reaction conditions and its chemical properties were studied. We established the formation of the alcohol and acetate from the epoxide by the ring-opening occurs in different reaction paths. In the case of the flavanon both 3-hydroxyflavanone (67d) and 3-acetoxyflavanone (66d) were formed by complete trans diastereoselectivity and the configuration of C-3 remained unchanged. A mechanism to explain the phenomena was proposed. Enantioselective oxidation of model enolacetates with DMD/Jacobsen catalyst has also been investigated. The low enantioselectivity of epoxidation could be remarkably by using different nitrogen-containing axial ligands and the corresponding αoxyfunctionalized benzo(hetera)cyclanones could be prepared with 50-60% enantiomer excesses. The absolute configuration of the formed alcohols and acetates were determined and it was found that both product had S configuration using R,R-()-Jacobsen’s catalyst whereas R alcohol and acetates could be obtained in the presence of the opposite enantiomeric catalyst. These results provided further evidence that the Cα-O bond of epoxide ring did not break during the ring-opening of epoxide ring

Page 93


Summary

leading to α-hydroxy- and α-acetoxy-ketones, therefore, the original configuration of this center is retained. Our experiments revealed that in the case of flavanone enolacetate (81d) the activated doubly C2-H bond was preferentially attacked by the reactive oxidizing species generated from the DMD/Jacobsen’s catalyst system to afford flavone as a major product in a C-H onsertion reaction followed by a dehydration beside the expected acetoxy-epoxide. Therefore, the synthetic value of enantioselective α-oxyfunctionalising in the flavanone series is little. By changing the oxygen heteroatom to an acetyl-protected nitrogen we have studied the dioxirane oxidation of various 90, 101 2-aryl/alkyl-substituted-1-acetyl-1,2dihydroquinolines. We demonstrated that the related epoxides could be prepared in good yields and we found that they are stable products in all cases. Their 2,3-cis relative configuration was determined by NOE methods. It was also demonstrated that the epoxide intermediates could give cis-3-hydroxy derivatives under acidic hydrolytic conditions, they could produce cis-3-acetoxy-1-acetyl-2-substituted-1,2,3,4tetrahydro-4-quinolones by thermal reaction in excellent yields. In this cases, the ringopening processes take place in completely diastereoselective way, again. The observed cis preference is opposite to that of the flavanone derivatives. This phenomenon can be explained in terms of the relative configuration of the epoxide intermediate and the fact that the C3-O bond does not participate in the cleavage. The possible reason of the different diastereomeric preference in the formation of epoxide species is the steric hindrance of the N-acetyl group. We have developed a CSP-HPLC method for the separation of the enantiomers of 1-acetyl-2-phenyl-3-hydroxy-1,2,3,4tetrahydro-4-quinolones (92a) and related acetates and assigned the absolute configuration of alcohol enantiomers. We have also investigated the oxidations of 90a enolacetate with DMD/Jacobsen’s catalyst/axial ligand system and it was established that - in accordance with the previously determined complete or almost complete diastereoselectivity - a kinetic resolution takes place during the epoxidation. We have also determined the values of stereoselectivity factor (s). In this way found a possibility to prepare enantiomerically

Page 94


Summary

enriched enolacetates and its epoxides, respectively, and on the basis of the latter compounds, to the enantiomerically pure/enriched cis-3-hydroxy- and –acetoxy-2alkyl/aryl-1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolones. We have established that iodosobenzene/ Jacobsen’s catalyst/axial ligand system oxidises the substrate with kinetic resolution but the selectivity is smaller than that we observed by using DMD as oxygen source. Most of the synthesized compounds have been unknown in the literature, in the series of derivatives 90-93, 98-99, 101-103 we have prepared and characterized 36 new compounds.

Page 95


Kísérleti rész

9. Kísérleti rész Olvadáspont: Az előállított vegyületek olvadáspontját Boetius fűthető tárgyasztalú mikroszkóppal határoztuk meg, az értékeket nem korrigáltuk. - IR: A felvételeket Perkin-Elmer 16 PC-FT-IR típusú készülékkel mértük KBr pasztillában, a jellegzetes sávokat cm-1 skálán adtuk meg. – NMR: Az előállított vegyületek spektrumait Bruker WP 200 SY, Bruker Avance 360, Varian Gemini 200 típusú spektrométereken mértük (200, 360 illetve 400 MHz-en 1H magra, 50, 90 illetve 100 MHz-en

13C

magra).

Oldószerként deuterokloroformot (CDCl3) használtunk, az eltérő oldószert az adott spektrumnál feltüntettük. A kémiai eltolódásokat δ–skálán, tetrametilszilán (TMS, δ = 0 ppm) vagy a maradék CDCl3 (δ = 7,26 ppm 1H mag és δ = 77,0 ppm 13C mag esetén) referenciajelhez viszonyítva adtuk meg, a csatolási állandókat pedig (J) Hz-ben tüntettük fel. – Forgatóképesség: A forgatóképességet Perkin-Elmer 341 típusú polariméteren mértük (küvetta hossz: 100 mm, λ=589 nm, a koncentráció értékeket (c) g/100ml egységben adtuk meg), az alkalmazott oldószert a megfelelő helyen felsoroltuk, a méréseket 20°C-on végeztük. – Elemanalízis: Carlo Erba 1106 CHN. Az egyes vegyületek jellemzésénél csak a ±0,25% hibahatáron kívül eső értékeket tüntettük fel, a többi esetben csak az adott elem minőségét adtuk meg. – MS: VG 7035, VG Trio-2, (EI+, 70eV). – HPLC: A HPLC vizsgálatokat Jasco típusú készüléken végeztük, Chiralcel OB, OD, OJ (Daicel, Japán) királis kolonnákon (250x4,6mm, 4µm), eluensként n-hexán (Merck), 2-propanol (Merck), etanol (Merck) különböző térfogatarányú elegyeit használtunk. Minden esetben 20µl térfogatú mintát injektáltunk az egyes vizsgálandó anyagokból. A kromatogramokat diódasoros detektoron (DAD), illetve a kapcsolt LC-CD esetén Jasco spektropolariméteren detektáltuk. Az enantiomer feleslegeket (e.e.%) az alábbi képlet segítségével határoztuk meg: e.e.%=(A-A#)/(A+A#)*100%, ahol A a nagyobb mennyiségben jelenlévő enantiomerhez tartozó csúcs területe a kromatogramon. – Kromatográfia: Kieselgel 60F254

96. oldal l

típusú

lemezen

futtattuk

a

vékonyréteg-kromatogramokat,

az


Kísérleti rész

oszlopkromatográfiához pedig Kieselgel 60 vagy Kieselgel 40 típusú szilikagélt használtunk. A mikrohullámú aktiválást Moulinex 700W-os háztartási mikrohullámú készülékben végeztük. Az oxidációs kísérletek során alkalmazott dimetildioxiránt (a továbbiakban DMD) az irodalomban [165] leírt módon állítottuk elő, a koncentrációját jodometriásan határoztuk meg. A hozamok tiszta izolált termékekre vonatkoznak. Azokban az esetekben, amikor reagálatlan kiindulási anyag maradt vissza a hozamot a konverzió mértékével korrigáltuk. 2,3-Epoxikromanon (rac-69) előállítása 0,073 g (0,470 mmol) Kromont (68) 5 cm3 diklór-metánban feloldottuk, majd 30 cm3ként acetonos DMD-oldatot adagoltunk naponta a fenti elegyhez állandó kevertetés mellett. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követtük. 24 ekvivalens DMD hozzáadása után az oldószert vákuumban lepároltuk, a maradékot kloroformban feloldottuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd az oldószert ismét vákuumban eltávolítottuk. A termékelegy összetételét határoztuk

meg

(konverzió:

43%).

A

1H-NMR

2,3-epoxikromán-4-ont

alapján (rac-69)

oszlopkromatográfiával választottuk el (toluol:etil-acetát = 4:1, v/v). 2,3-Epoxi-kromán-4-on (rac-69). Sárga kristály, 0,020 g (57%), op: 63-65 °C (irodalmi

[147] op: 65-66 °C). 1H-NMR: 3,70 (d, J=2,5, 1H, 3-H), 5,71 (d, J=2,5, 1H, 2-H), 7,1 (d, J=8,3, 1H, 8-H), 7,22 (t, J=8,3, 1H, 7-H), 7,64 (t, J=7,9, 1H, 6-H), 7,91 (d, J=7,9, 1H, 5-H). 2-Benzilidén-kumaranon (auron) (45b) 5,606 g (25,012 mmól) 2’-Hidroxi-kalkonból (47) kiindulva az irodalomban leírt módszer alapján [90] állítottuk elő, 3,492 g (63%). Világos-sárga kristályos anyag, op: 107-110°C (irodalmi [77] op: 106-108 °C). 1H-NMR: 6,91 (s, 1H, β-H), 7,20 (t, 1H, __________________________________________________________________97. oldal


Kísérleti rész

J=7,6, 6-H), 7,32 (d, 1H, J=7,6, 7-H), 7,40-7,48 (m, 3H, 3’-,4’-,5’-H), 7,66 (m, 1H, 5H) 7,80 (d, 1H, J=7,0, 4-H), 7,93 (d, 2H, J=7,0, 2’-, 6’-H). HPLC: Chiralcel OJ, hexán:2-propanol=99:1, v=1ml/min, DAD, tR=12,43 perc. 2-(1,2-Epoxibenzil)-kumaranon (auron-epoxid) (rac-46b) előállítása dimetil-dioxiránnal 0,118 g (0,532 mmól) auronból (45b) kiindulva az irodalomban leírt módszer alapján [103] állítottuk elő, 0,082 g (65%) világos-sárga kristályos anyag. Op: 133-136 °C (irodalmi [83] op: 133-134 °C). 1H-NMR: 4,61 (s, 1H, β-H), 7,13 (d, 1H, J=7,5, 7-H), 7,21 (t, 1H, J=7,5, 6-H), 7,41-7,62 (m, 5H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-H), 7,74 (t, 1H, J=6,8, 5-H) 7,80 (d, 1H, J=6,8, 4-H). HPLC: Chiralcel OJ, hexán:2-propanol=99:1, v=1ml/perc, DAD, tR=14,79, (S,S-46b), 16,69 (R,R-46b) perc. 2-(1,2-Epoxibenzil)-kumaranon (auron-epoxid) (rac-46b) előállítása Weitz-Scheffer oxidációval 2,005 g (9,032 mmól) auronból (45b) kiindulva az irodalomban leírt módszer alapján [83] állítottuk elő, 1,552 g (72%) világos-sárga kristályos anyag. Op: 131,5-132 °C (irodalmi [83] op: 133-134 °C). 2-(1,2-Epoxibenzil)-kumaranon (rac-46b) szolvolízise

(αR*,βS*)- és (αR*,βR*)-Dihidroxi-2-benzilkumaranon (72a) 0,504 g (2,118 mmól) rac-46b Epoxidot 100 cm3 aceton:víz (1:4) elegyében 2 órán át forraltunk. Az elegyet vákuumban negyedére bepároltuk, majd diklór-metánnal extraháltuk, és magnézium-szulfáton szárítottuk. Bepárlás után 0,340 g (63%) terméket kaptunk, sárga olaj (irodalmi op. [166]: 96-98 °C az (αR*,βS*; αS*,βR*) diasztereomer esetén), (αR*,βS*):(αR*,βR*) diasztereomerek 63:37 arányú keveréke.

1H-NMR

(aceton-d6): 4,81 (d, 1H, J=5,5, β-OH), 5,00 (d, 1H, J=5,5, β-H), 6,48 (s, 1H, α-OH, major), 7,10 (s, 1H, α-OH, minor), 7,22-8,00 (m, 9H, Ar-H).

(αR*,βS*)- és (αR*,βR*)-2-(α-Metoxibenzil)-2-hidroxiumaranon (72b)

98. oldal l


Kísérleti rész

0,203 g (0,853 mmól) Epoxidból kiindulva 10 cm3 abszolút metil-alkoholban végezve a reakciót 20 perc után 0,082g (36%) fehér kristályos anyagot kaptunk, amely az (αR*,βS*):(αR*,βR*) diasztereomerek 55:45 arányú keveréke. Op: 112-123 °C (irodalmi op [166]: 131-132 °C, kizárólag (αR,βS; αS,βR)-72b diasztereomert izoláltak). 1HNMR: 3,20 (s, 3H, MeO, minor), 3,40 (s, 3H, MeO, major), 4,63 (s, 1H, β-H, minor), 4,71 (s, 1H, β−H, major), 5,01 (s, 1H, α-OH), 6,80-7,71 (m, 9H, Ar-H).

(αR*,βS*)- és (αR*,βR*)-2-(α-Izopropoxibenzil)-2-hidroxikumaranon (72c) 0,208 g (0,874 mmól) rac-46b Epoxidból kiindulva 12 cm3 2-propanolban végeztük a reakciót. 85 perc után 0,182 g (70%) fehér kristályos anyagot kaptunk, amely az (αR*,βS*):(αR*,βR*) diasztereomerek 75:25 arányú keveréke. Op: 108-119 °C. 1HNMR: 0,91 (d, 3H, J=6,1, CH3, minor), 1,00 (d, 3H, J=5,7, CH3, minor), 1,19 (d, 3H, J=6,1, CH3, major), 1,32 (d, 3H, J=5,7, CH3, major), 3,32 (s, 1H, α-OH, minor), 3,51 (m, 1H, CH, minor), 3,72 (m, 1H, CH, major), 4,68 (s, 1H, β-H, minor), 4,80 (s, 1H, β-H, major), 5,03 (s, 1H, α-OH, major), 6,82-7,70 (m, 9H, Ar-H). Anal. C18H18O4 (298,33): C, H.

(αR*,βS*)- és (αR*,βR*)-2-(α-Acetoxibenzil)-2-hidroxikumaranon (72d) 0,200 g (0,843 mmól) rac-46b Epoxidból kiindulva 12 cm3 jégecetben végezve a reakciót 30 perc után 0,246 g (98%) sárga olajat kaptunk, amely az (αR*,βS*):(αR*,βR*) diasztereomerek 44:56 arányú keveréke. 1H-NMR: 1,90 (s, 3H, OAc, major), 2,20 (s, 3H, OAc, minor), 6,11 (s, 1H, β-H, major), 6,22 (s, 1H, β-H, minor), 6,90-7,72 (m, 9H, Ar-H). Anal: C17H14O5 (298,29): C, H. Általános eljárás kinkona alkaloid típusú fázistranszfer katalizátorok (PTC-2-6) előállítására. 1,470 g (5,000 mmól) kinkonint és 1,080 g (5,002 mmól) 4-nitro-benzilbromidot 20 cm3 tetrahidrofuránban 48 óráig refluxhőmérsékleten melegítettük. A kikristályosodott anyagot kiszűrtük, majd metanolból átkristályosítottuk. Az így előállított vegyületek:

__________________________________________________________________99. oldal


Kísérleti rész

N-(4-nitrobenzil)-kinkoníniumbromid (PTC-2) 2,118 g (83%) fehér kristályos anyag, op: 240-245 °C (boml.) (irodalmi [143] op: 240 °C), [α]D=+98,1, c=1,1 (kloroform) (irodalmi [α]D23=+107, c=1,5 (kloroform)). N-(4-brómbenzil)-kinkoníniumbromid (PTC-3) 2,522 g (47%) fehér kristályos anyag, op: 234-238 °C (boml.) (irodalmi [143] op: 237 °C), [α]D=+125,7, c=1,0 (metanol) (irodalmi [143] [α]D24=+129, c=1,0 (metanol)). N-(4-brómbenzil)-kinidíniumbromid (PTC-4) 3,576 g (62%) fehér kristályos anyag, op: 229-232 °C, [α]D=+164,2, c=1,0 (metanol). Anal. C27H30Br2N2O2 (574,35): C, H, N. N-(1-naftilmetil)-kinkoníniumklorid (PTC-5) 3,188 g (68%) fehér kristályos anyag, op: 265-267 °C, [α]D=+211,9, c=0,4 (metanol). Anal. C30H31ClN2O (471,03): C, H, N. N-(1-naftilmetil)-kinidíniumklorid (PTC-6) 3,427 g (68%) fehér kristályos anyag, op: 174180 °C (irodalmi [143] op: 187-190 °C), [α]D=+306,7, c=1,0 (metanol), (irodalmi [143] [α]D24=+271,7 c=1,1 (kloroform)). Általános eljárás 2-(1,2-epoxibenzil)-kumaranon (S,S-46b vagy R,R-46b) előállítása WeitzScheffer oxidációval, királis, nem racém fázistranszfer katalizátor (PTC-2-5) jelenlétében

PTC-2 katalizátorral végzett kísérletek 0,250 g (1,126 mmól) Auront (45b) és 0,057 g PTC-2-t 15 cm3 oldószerben kevertettük, majd hozzáadtunk 2ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot és 1,5 cm3 8%os nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követtük (etilacetát:toluol=1:4, v/v). Három óránként ismét 2 cm3 hidrogén-peroxid-oldatot adtunk a reakcióelegyhez, majd a hetedik órában leállítottuk a reakciót, 50 cm3 10%-os sósavoldatra öntöttük, majd extraháltuk diklór-metánnal. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítottuk, bepároltuk. A reagálatlan auron (45b), auron-epoxid (R,R- vagy S,S-46b) 100. oldal

és

3-hidroxi-flavon l

(71)

termékarányokat

1H-NMR,

az


Kísérleti rész

enantiomerfeleslegeket pedig HPLC-vel (Chiralcel OJ, hexán:2-propanol=99:1, v=1ml/perc, DAD) határoztuk meg. Reakció dietil-éterben: 0,210 g keverék, termékarány: 45b:46b:71=92:8:0, e.e.%=6 (R,R-46b vegyület dúsul). Reakció diizopropil-éterben: 0,230 g keverék, termékarány: 45b:46b:71=97:3:0, e.e.% nem volt meghatározható, mert olyan kicsi az epoxid csúcsok intenzitása az auronhoz képest, hogy az auron és az

S,S-46b epoxid csúcsának az átfedése jelentős mértékű. Reakció tetrahidrofuránban: 0,213 g keverék, termékarány: 45b:46b:71=7:nyomokban:93, e.e.% nem volt meghatározható, mert olyan kicsi az epoxid csúcsok intenzitása az auronhoz képest, hogy az auron és az S,S-46b epoxid csúcsának az átfedése jelentős mértékű. Reakció diklór-metánban: 0,234 g keverék, termékarány: 45b:46b:71=59:26:15, e.e.%=2 (R,R-46b dúsul). Reakció toluolban: 0,282 g keverék, termékarány: 45b:46b:71=98:~2:0, e.e.% nem volt meghatározható, mert olyan kicsi az epoxid csúcsok intenzitása az auronhoz képest, hogy az auron és az S,S-46b epoxid csúcsának az átfedése jelentős mértékű.

PTC-3 katalizátorral végzett kísérletek Reakció dietil-éterben: 0,183 g keverék, termékarány: 45b:46b:71=75:19:6, e.e.%=10 (R,R-46b dúsul). Reakció diizopropil-éterben: _________________________________________________________________101. oldal


Kísérleti rész

0,180 g keverék, termékarány: 45b:46b:71=90:4:6, e.e.%=2 (S,S-46b dúsul). Reakció dibutil-éterben: 0,182 g keverék, termékarány: 45b:46b:71=85:8:7, e.e.%=10 (R,R-46b dúsul). Reakció diklór-metánban: 0,184 g keverék, termékarány: 45b:46b:71=58:22:20, e.e.%=1 (S,S-46b dúsul). PTC-4-5 katalizátorok jelenlétében végezve az oxidációt egyetlen esetben sem találtunk kémiai reakciót, minden esetben a kiindulási 45b auront nyertük vissza. Általános eljárás E-3-sztirilkromonok (E-63) előállítására 3,998 mmol 3-Formilkromont (62a-e) reagáltattunk 1,444 g (8,015 mmol) 75 fenilmalonsavval. A kiindulási anyagokat 16 g szilikagélre pároltuk, majd 2 percig 700 W-on besugároztuk. Ezután hozzáadtunk további 0,722 g fenilmalonsavat, és újra besugároztuk a fentiek szerint. Ezt a műveletet háromszor elvégeztük. A nyersterméket ezután etil-acetáttal leoldottuk a szilikagélről, majd nátriumhidrogénkarbonát oldattal savmentesre mostuk, vákuumban bepároltuk. Az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan (hexán:etil-acetát 2:1, v/v) tisztítottuk. A kapott vegyületek. E-3-sztirilkromon (E-63a) sárga kristályok, 0,345 g (46%), op: 193-201 °C. 1H-NMR: 6,99 (d, 1H, J=16,0, α-H), 7,28 (t, 1H, J=8,0, 4’-H), 7,36 (t, 2H, J=8,0, 3’-,5’-H), 7,45 (t, 2H, J=8,0, 6-,8-H), 7,53 (d, 2H, J=8,0, 2’-,6’-H), 7,67 (d, 1H, J=16,0, β-H), 7,69 (d, 1H, J=8,0, 7-H), 8,12 (s, 1H, 2-H), 8,31 (d, 1H, J=8,0, 5-H). 13C-NMR: 117,9 (8-C), 118,9 (3-C), 121,7 (5’-,6’-C), 124,0 (β-C), 125,1 (2’-,3’,4’-C), 126,1 (α-C), 126,5 (5-,6C), 131,6 (1’-C), 133,44 (7-C), 137,3 (4a-C), 152,9 (2-C), 155,7 (8a-C), 176,5 (4-C).

102. oldal

l


Kísérleti rész

E-6-klór-3-sztirilkromon (E-63b), sárga kristályok, 0,464 g (34%), op: 194-201 °C. 1HNMR: 7,05 (d, 1H, J=18,0, α-H), 7,32 (t, 1H, J=8,0, 4’-H), 7,40 (t, 2H, J=8,0, 3’-,5’H), 7,55 (d, 2H, J=8,0, 2’-,6’-H), 7,73 (d, 1H, J=16,0, β-H), 7,77 (d, 1H, J=8,0, 8-H), 7,88 (dd, 1H, J=8,0, 4,0, 7-H), 8,07 (d, 1H, J=8,0, 5-H), 8,73 (s, 1H, 2-H).

13C-NMR:

119,2 (8-C), 120,4 (3-C), 120,9 (α-C), 124,2 (β-C), 124,4 (4a-C), 126,2 (2'-,6’-C), 127,7 (4’-C), 127,8 (3’-,5’-C), 128,2 (6-C), 128,3 (5-,7-C), 131,0 (2-C), 137,5 (1’-C), 154,1 (8aC), 174,4 (4-C). IR: 744, 818, 966 (C=C), 1168, 1272 (C=C), 1448, 1468, 1556, 1608 (aromás vázrezgés), 1642 (C=O). Anal.: C17H11ClO2 (282,72): C, H. E-7-klór-3-sztirilkromon (E-63c) sárga kristályok, 0,213 g (19%), op: 187-190 °C. 1HNMR: 7,00 (d, 1H, J=16,0, α-H), 7,28 (t, 1H, J=8,0, 4’-H), 7,39 (t, 2H, J=8,0, 3’-,5’H), 7,45 (t, 2H, J=8,0, 6-,8-H), 7,49 (d, 2H, J=8,0, 2’-,6’-H), 7,56 (d, 1H, J=8,0, 6-H), 7,76 (d, 1H, J=16,0, β-H), 8,15 (d, 1H, J=8,0, 8-H), 8,21 (d, 1H, J=8,0, 5-H), 8,70 (s, 1H, 2-H). IR: 862, 892 (C=C), 1150 (C=C), 1428 (aromás vázrezgés), 1644 (C=O). Anal.: C17H11ClO2 (282,72): C, H. E-6-metil-3-sztirilkromon (E-63d) sárga kristályok, 0,114 g (44%), op: 142-144 °C. 1HNMR: 2,44 (s, 3H, OMe), 7,05 (d, 1H, J=18,0, α-H), 7,29 (t, 1H, J=8,0, 4’-H), 7,37 (t, 2H, J=8,0, 3’-,5’-H), 7,53 (m, 4H, J=8,0, 7-,8-,2’-,6’-H), 7,74 (d, 1H, J=18,0, β-H), 7,92 (s, 1H, 5-H), 8,66 (s, 1H, 2-H).

13C-NMR:

118,2 (8-C), 119,7 (α-C), 120,2 (3-C), 123,0

(4a-C), 124,4 (β-C), 126,1 (2'-,6’-C), 127,6 (4’-C), 127,6 (3’-,5’-C), 130,4 (5-C), 135,0 (7C), 137,1 (1’-,6-C), 153,4 (8a-C), 155,1 (2-C), 175,3 (4-C). IR: 688, 748, 974 (C=C), 1162, 1312 (C=C), 1484,1594, 1616 (aromás vázrezgés), 1642 (C=O), 1726. E-6-bróm-3-sztirilkromon (E-63e) sárga kristályok, 0,304 g (34%), op: 192-195 °C. 1HNMR: 7,05 (d, 1H, J=16,0, α-H), 7,29 (t, 1H, J=8,0, 4’-H), 7,39 (t, 2H, J=8,0, 3’-,5’H), 7,55 (d, 2H, J=8,0, 2’-,6’-H), 7,70 (d, 1H, J=8,0, 8-H), 7,74 (d, 1H, J=16,0, β-H), 7,98 (dd, 1H, J=8,0, 4,0, 7-H), 8,21 (d, 1H, J=8,0, 5-H), 8,73 (s, 1H, 2-H).

13C-NMR:

_________________________________________________________________103. oldal


Kísérleti rész

117,9 (6-C), 119,2 (8-C), 120,5 (3-C), 121,1 (4’-C), 124,8 (4a-C), 126,2 (3'-,5’-C), 127,3 (α-C), 127,3 (β-C), 128,7 (2’-,6’-C), 131,0 (5-C), 136,6, (7-C), 137,0 (1’-C), 154,1 (8aC), 155,7 (2-C), 174,2 (4-C). IR: 1152 (C=C), 1464, 1554, 1606 (aromás vázrezgés), 1640 (C=O). Anal.: C17H11BrO2 (327,17): C, H. E-6-metoxi-3-sztirilkromon (E-63f) sárga kristályok, 0,206 g (18%), op: 116-125 °C.1HNMR: 3,92 (s, 3H, OMe), 7,05 (d, 1H, J=16,2, α-H), 7,26 (t, 2H, J=8,0, 2’-,6’-H), 7,34 (d, 1H, J=16,2, β-H), 7,36 (t, 2H, J=8,0, 3’-,5’-H), 7,52 (d, 1H, J=8,0, 4’-H), 7,54 (d, 1H, J=8,0, 8-H), 7,60 (m, 2H, J=8,0, 4,0, 5-,7-H), 8,11 (s, 1H, 2-H). s13C-NMR: 105,1 (5-C), 119,2 (8-C), 119,4 (7-C), 120,9 (3-C), 123,6 (α-C), 124,6 (4a-C), 126,5 (2’-,3’-C), 127,7 (4’-C), 128,6 (3’-,5’-C), 131,4 (β-C), 137,3, (1’-C), 150,6 (8a-C), 152,8 (2-C), 157,0 (6-C), 176,3 (4-C). IR: 714, (C=C), 1280, 1324, 1484 (C=C), 1596, 1620 (aromás vázrezgés), 1636 (C=O). Anal.: C18H14O3(278,30): C, H.

Általános eljárás E- vagy Z-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (E- vagy Z-76) előállítására 0,102 g (0,403 mmol) 3-sztiril-4-kromon (E- vagy Z-63) acetonos vagy 1,4-dioxános (5 cm3) oldatához kevertetés közben 0°C-on hozzáadtunk 0,24 cm3 30%-os hidrogénperoxid-oldatot, majd 0,5 cm3 8%-os nátrium-hidroxid-oldatot. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követtük (toluol). Egy óra reakció után 100 cm3 vízre öntve sárgás-fehér, kristályos anyag vált ki, amelyet szűrtünk, mostunk, majd szárítottunk. E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (E-76a) Oldószer: aceton. Sárgásfehér kristályok, 0,056 g (52%), Op: 130-134 °C. 1H-NMR: 5,54 (s, 1H, 2-H), 6,75 (d, J=16,2, 1H, β-H), 6,85 (d, J=16,2, 1H, α-H), 7,09 (d, J=8,6, 1H, 8-H), 7,19 (dd, J=7,2, 1H, 6-H), 7,29-7,37 (m, 3H, 3’-,4’-,5’-H), 7,46 (d, J=7,6, 2H, 2’-, 6’-H), 7,59 (dd, J=7,2, 1H, 7-H), 7,97 (d, J=8,6, 1H, 5-H). 13C-NMR: 62,3 (3-C), 83,6 (2-C), 117,5 (8-C), 117,9 (6-C), 120,1 (1’-C), 123,4 (4’-C), 126,9 (2’-, 6’-C), 127,6

104. oldal

l


Kísérleti rész

(α-C), 128,6 (β-C), 128,7 (3’-, 5’-C), 133,8 (5-C), 135,5 (4a-C), 136,0 (7-C), 155,1 (8aC), 188,3 (4-C). IR: 688, 762, 834, 960 (C=C), 1102 (epoxid), 1148, 1208, 1304 (C=C), 1330, 1450, 1584, 1604 (aromás vázrezgés), 1678 (C=O), 3034, 3060 (epoxid). Anal.: C17H12O3 (264,28): C, H. 89,5µl Benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot (40%-os metanolos oldat) (Triton-B) használva bázisként, szobahőmérsékleten végezve a reakciót 0,068 g (63%) sárgásfehér kristályos terméket nyertünk, op: 127-132 °C. E-2,3-epoxi-6-klór-3-sztirilkromán-4-on (E-76b) Oldószer: aceton. Sárgásbarna kristályok, 0,061 g (51%), Op: 118-122 °C. 1H-NMR: 5,54 (s, 1H, 2-H), 6,75 (d, J=16,9, 1H, β-H), 6,82 (d, J=16,2, 1H, α-H), 7,06 (d, J=9,0, 1H, 8-H), 7,29-7,38 (m, 3H, 3’-, 4’-, 5’-H), 7,46 (d, J=7,2, 2H, 2’-, 6’-H), 7,53 (dd, J=2,5 és 9,4, 1H, 7-H), 7,93 (d, J=2,9, 1H, 5-H). 13C-NMR: 62,1 (3-C), 83,6 (2-C), 116,9 (8-C), 119,6 (4’-C), 121,0 (1’-C), 127,0 (2’-, 6’-, α-C), 128,7 (3’-, 5’-, β-C), 129,0 (6-C), 134,2 (5-C), 135,3 (4a-C), 135,9 (7-C), 153,5 (8a-C), 187,3 (4-C). IR: 582, 686, 792, 968 (C=C), 1108 (epoxid), 1204, 1304 (C=C), 1472, 1608 (aromás vázrezgés), 1684 (C=O), 3058 (epoxid). Anal.: C17H11O3Cl (298,72): C, H. E-2,3-epoxi-7-klór-3-sztirilkromán-4-on (E-76c) Oldószer: 1,4-dioxán. Fehér kristályok, 0,073 g (61%), Op: 74-77 °C. 1H-NMR: 5,54 (s, 1H, 2-H), 6,75 (d, J=15,8, 1H, β-H), 6,82 (d, J=16,6, 1H, α-H), 7,13 (s, 1H, 8-H), 7,17 (dd, J=8,3, 1H, 6-H), 7,29-7,38 (m, 3H, 3’-, 4’-, 5’-H), 7,46 (d, J=7,2, 2H, 2’-, 6’H), 7,92 (d, J=8,6, 1H, 5-H). 13C-NMR: 62,1 (3-C), 83,7 (2-C), 117,0 (8-C), 118,1 (6C), 118,6 (1’-C), 124,2 (4’-C), 127,0 (2’-, 6’-, α-C), 128,7 (β-C), 128,8 (3’-, 5’-C), 134,2 (5-C), 135,3 (7-C), 142,1 (4a-C), 155,4 (8a-C), 187,3 (4-C). IR: 688, 798, 908, 980 (C=C), 1088, 1108 (epoxid), 1322 (C=C), 1604 (aromás vázrezgés), 1684 (C=O), 3060 (epoxid). Anal.: C17H11O3Cl (298,72): C, H.

_________________________________________________________________105. oldal


Kísérleti rész

E-2,3-epoxi-6-metil-3-sztirilkromán-4-on (E-76d) Oldószer: aceton. Sárga kristályok, 0,030 g (27%), Op: 93-96 °C. 1H-NMR: 2,36 (s, 3H, 6-CH3), 5,51 (s, 1H, 2-H), 6,75 (d, J=16,2, 1H, β-H), 6,85 (d, J=16,2, 1H, α-H), 6,99 (d, J=8,6, 1H, 8-H), 7,29-7,40 (m, 4H, 3’-,4’-,5’-,7-H), 7,47 (d, J=7,2, 2H, 2’-,6’H), 7,76 (s, 1H, 5-H).

13C-NMR:

20,5 (6-CH3), 62,3 (3-C), 83,6 (2-C), 117,7 (8-C),

117,9 (4’-C), 119,7 (1’-C), 126,9 (2’-,6’-C), 127,2 (α-C), 128,6 (β-C), 128,7 (3’-,5’-C), 133,1 (6-C), 133,7 (5-C), 135,5 (4a-C), 137,1 (7-C), 153,2 (8a-C), 188,5 (4-C). IR: 588, 688, 800, 966 (C=C), 1104 (epoxid), 1156, 1278, 1296 (C=C), 1450, 1488, 1618 (aromás vázrezgés), 1678 (C=O), 3026, 3060 (epoxid). Anal.: C18H14O3 (278,30): C, H. E-6-bróm-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (E-76e) Oldószer: 1,4-dioxán. Fehér kristályok, 0,059 g (58%), Op: 112-116 °C. 1H-NMR: 5,54 (s, 1H, 2-H), 6,75 (d, J=16,2, 1H, β-H), 6,82 (d, J=16,2, 1H, α-H), 7,00 (d, J=8,6, 1H, 8-H), 7,29-7,38 (m, 3H, 3’-,4’-,5’-H), 7,46 (d, J=7,2, 2H, 2’-, 6’-H), 7,66 (dd, J=2,2 és 8,6, 1H, 7-H), 8,08 (d, J=1,8, 1H, 5-H). 13C-NMR: 62,2 (3-C), 83,6 (2-C), 116,2 (1’-C), 116,9 (8-C), 120,0 (4’-C), 121,5 (6-C), 127,0 (2’-, 6’-, α-C), 128,7 (3’-, 5’-C), 130,1 (βC), 134,2 (5-C), 135,3 (4a-C), 138,7 (7-C), 154,0 (8a-C), 187,1 (4-C). IR: 692, 792, 922, 968 (C=C), 1106 (epoxid), 1206, 1302 (C=C), 1470, 1602 (aromás vázrezgés), 1684 (C=O), 3056 (epoxid). Anal.: C17H11O3Br (343,17): C, H. E-2,3-epoxi-6-metoxi-3-sztirilkromán-4-on (E-76f) Oldószer: 1,4-dioxán. Fehér kristályok, 0,049 g (34%), Op: 74-79 °C. 1H-NMR: 3,84 (s, 3H, MeO), 5,52 (d, J=2,9, 1H, 2-H), 6,75 (d, J=16,2, 1H, β-H), 6,86 (dd, J=2,5 és 15,8, 1H, α-H), 7,03 (dd, J=2,9 és 9,0, 1H, 8-H), 7,18 (dd, J=2,9 és 9,0, 1H, 7-H), 7,26-7,37 (m, 4H, 3’-,4’-,5’-,5-H), 7,47 (d, J=7,2, 2H, 2’-,6’-H). Anal.: C18H14O4 (294,30): C, H. Z-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (Z-76a)

106. oldal

l


Kísérleti rész

Oldószer: 1,4-dioxán. Sárga olaj, 0,085 g (81%). 1H-NMR: 5,24 (s, 1H, 2-H), 5,99 (d, J=11,9, 1H, α-H), 6,97 (d, J=11,9, 1H, β-H), 7,07 (d, J=8,3, 1H, 8-H), 7,17-7,30 (m, 6H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-,6-H), 7,60 (dt, J=1,4 és 8,3, 1H, 7-H), 8,02 (dd, J=1,4 és 7,6, 1H, 5-H). 13C-NMR: 61,1 (3-C), 82,8 (2-C), 118,0 (8-C), 119,5 (1’-C), 120,0 (α-C), 123,4 (6C), 127,7 (5-C), 128,3 (2’-, 6’-C), 128,4 (4’-C), 128,6 (3’-, 5’-C), 135,4 (4a-C), 136,2 (7C), 137,2 (β-C), 155,2 (8a-C), 188,1 (4-C). IR: 620, 758, 860, 974, 1028 (epoxid), 1082, 1184, 1262, 1392, 1478, 1494, 1584, 1608 (aromás vázrezgés), 1682 (C=O), 3028 (epoxid). Anal.: C17H12O3 (264,28): C, H. Z-2,3-epoxi-6-metil-3-sztirilkromán-4-on (Z-76d) Oldószer: 1,4-dioxán. Fehér kristályok, 0,082 g (69%), Op.: 107-111 °C. 1H-NMR: 2,38 (s, 3H, 6-Me), 5,21 (s, 1H, 2-H), 5,99 (d, J=11,9, 1H, α-H), 6,93-7,10 (t, J=11,9, 2H, 8-, β-H), 7,17-7,30 (m, 5H, 2’-,3’-,4’-,5’,6’-H), 7,41 (d, J=7,9, 1H, 7-H), 7,80 (s, 1H, 5-H).

13C-NMR:

20,5 (6-Me), 61,1 (3-C), 82,8 (2-C), 117,8 (8-C), 119,1 (1’-C),

120,1 (α-C), 127,3 (5-C), 128,2 (2’-, 6’-C), 128,3 (4’-C), 128,5 (3’-, 5’-C), 133,1 (6-C), 135,4 (4a-C), 137,0 (7-C), 137,2 (β-C), 153,3 (8a-C), 188,3 (4-C). IR: 694, 792, 824, 976, 1028 (epoxid), 1206, 1488, 1588, 1618 (aromás vázrezgés), 1680 (C=O), 3028 (epoxid). Anal.: C18H14O3 (278,30): C, H. Z-2,3-epoxi-6-metil-3-[2-(4’-klórfenil)etenil]kromán-4-on (Z-76g) Oldószer: 1,4-dioxán. Fehér kristályok, 0,029 g (78%), Op.: 98-101 °C. 1H-NMR: 2,36 (s, 3H, 6-Me), 5,24 (s, 1H, 2-H), 5,98 (d, J=11,9, 1H, α-H), 6,88 (d, J=11,9, 1H, β-H), 6,96 (d, J=8,3, 1H, 8-H), 7,10 (d, J=8,3, 2H, 2’-,6’-H), 7,24 (d, J=8,6, 2H, 3’-,5’-H), 7,40 (dd, J=1,8 és 8,3, 1H, 7-H), 7,78 (s, 1H, 5-H). 13C-NMR: 20,5 (6-Me), 61,1 (3-C), 82,6 (2-C), 117,8 (8-C), 119,1 (1’-C), 120,8 (α-C), 127,3 (5-C), 128,7 (2’-, 6’-C), 129,5 (3’-, 5’-C), 133,2 (6-C), 133,9 (4’-C), 134,2 (4a-C), 135,8 (7-C), 137,4 (β-C), 153,2 (8aC), 188,1 (4-C). IR: 690, 792, 980, 1014 (epoxid), 1264, 1560, 1618 (aromás vázrezgés), 1648, 1680 (C=O), 3064 (epoxid). Anal.: C18H13O3Cl (312,75): C, H.

_________________________________________________________________107. oldal


Kísérleti rész

Z-2,3-epoxi-3-[2-(4’-nitrofenil)etenil]kromán-4-on (Z-76h) Oldószer: 1,4-dioxán. Sárga kristályok, 0,102 g (82%), Op.: 169-173°C. 1H-NMR: 5,31 (s, 1H, 2-H), 6,15 (d, J=11,9, 1H, α-H), 7,99 (d, J=11,9, 1H, β-H), 7,08 (d, J=8,6, 1H, 8-H), 7,23 (dd, J=7,2 és 8,6, 1H, 7-H), 7,37 (d, J=8,3, 2H, 2’-,6’-H), 7,62 (dd, J=7,2 és t,6, 1H, 6-H), 7,98 (d, J=7,6, 1H, 5-H), 8,15 (d, J=8,6, 2H, 3’-,5’-H). 13C-NMR: 61,1 (3-C), 82,4 (2-C), 118,0 (8-C), 119,3 (1’-C), 123,6 (6-C), 123,7 (α-, 2’-, 6’-C), 127,7 (5C), 129,1 (3’-, 5’-C), 134,9 (7-C), 136,5 (β-C), 141,9 (4a-C), 147,3 (4’-C), 155,0 (8a-C), 187,5 (4-C). IR: 536,0, 558,0, 600,0 (aromás NO2), 682, 768, 784, 878, 970, 1014 (epoxid), 1184, 1264, 1346, 1492, 1518 (aromás NO2), 1582, 1608 (aromás vázrezgés), 1670 (C=O), 3054 (epoxid). Anal.: C17H11NO5 (309,27): C, H, N.

Általános eljárás cisz- és transz-3-(1,2-epoxi-2-feniletil)kromon (cisz- és transz rac-77) előállítására 0,186 g (0,749 mmol) E- vagy Z-3-sztirilkromon (E- vagy Z-63) 10 cm3 diklórmetánnal készült oldatához kevertetés közben hozzáadtunk 4 ekvivalens (40 cm3, 0,078M) DMD-oldatot. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követtük (toluol:etil-acetát = 4:1, v/v). A reakció 2 óra elteltével teljesen lejátszódott. Az oldatot bepároltuk, majd a keletkező szilárd anyagot hexánnal mostuk, szűrtük és szárítottuk. Az így előállított anyagok a következők: transz-3-(1,2-Epoxi-2-feniletil)kromon (transz rac-77a) Sárgásfehér kristályok, 0,174 g (88%), Op: 107-113 °C. 1H-NMR: 3,83 (s, 1H, α-H), 4,16 (s, 1H, β-H), 7,25-7,48 (m, 7H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-,6-,8-H), 7,67 (dd, J=7,9, 1H, 7H), 7,93 (s, 1H, 2-H), 8,23 (d, J=7,9, 1H, 5-H).

13C-NMR:

56,1 (α-C), 62,4 (β-C),

118,2 (8-C), 121,1 (4a-C), 123,6 (3-C), 125,4 (6-C), 125,6 (4’-C), 125,7 (2’-, 6’-C), 128,5 (3’-,5’-,5-C), 133,8 (7-C), 136,3 (1’-C), 152,5 (2-C), 156,3 (8a-C), 176,9 (4-C). IR: 690, 774, 842, 876, 960 (C=C), 1098 (epoxid), 1168, 1264 (C=C), 1390, 1494, 1586, 1608 (aromás vázrezgés), 1632 (C=O), 1724, 3066 (epoxid). Anal.: C17H12O3 (264,28): C, H.

108. oldal

l


Kísérleti rész

transz-3-(1,2-Epoxi-2-feniletil)-6-klórkromon (transz rac-77b) Sárgásfehér kristályok, 0,137 g (61%), Op: 145-146 °C. 1H-NMR: 3,82 (s, 1H, α-H), 4,14 (s, 1H, β-H), 7,20-7,40 (m, 5H, 2’-, 3’-, 4’-, 5’-, 6’-H), 7,44 (d, J=9,0, 1H, 8-H), 7,63 (dd, J=2,2 és 8,6, 1H, 7-H), 7,94 (s, 1H, 2-H), 8,18 (d, J=2,2, 1H, 5-H). 13C-NMR: 55,9 (α-C), 62,5 (β-C), 120,0 (8-C), 121,3 (4a-C), 124,5 (3-C), 125,1 (4’-C), 125,8 (2’-, 6’-C), 128,5 (3’-, 5’-C), 128,6 (5-C), 131,4 (6-C), 134,1 (7-C), 136,1 (1’-C), 152,7 (2-C), 154,7 (8a-C), 175,7 (4-C). IR: 698, 774, 826, 882, 978 (C=C), 1070 (epoxid), 1172, 1260 (C=C), 1570, 1606 (aromás vázrezgés), 1650 (C=O), 3084 (epoxid). Anal.: C17H11O3Cl (298,72): C, H. transz-3-(1,2-Epoxi-2-feniletil)-7-klórkromon (transz rac-77c) Sárgásfehér kristályok, 0,165 g (74%), Op: 174-177 °C. 1H-NMR: 3,82 (s, 1H, α-H), 4,13 (s, 1H, β-H), 7,20-7,40 (m, 6H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-,5-H), 7,50 (s, 1H, 8-H), 7,91 (s, 1H, 2-H), 8,16 (d, J=8,6, 1H, 6-H).

13C-NMR:

55,9 (α-C), 62,5 (β-C), 118,3 (8-C),

121,7 (4a-C), 122,2 (3-C), 125,8 (2’-, 6’-C), 126,3 (4’-C), 127,1 (6-C), 128,5 (3’-, 5’-C), 128,6 (5-C), 136,1 (1’-C), 140,0 (7-C), 152,5 (2-C), 156,5 (8a-C), 176,1 (4-C). IR: 690, 790, 896, 934, 1074 (epoxid), 1248 (C=C), 1390 1560, 1608 (aromás vázrezgés), 1654 (C=O), 3076 (epoxid). Anal.: C17H11O3Cl (298,72): C, H. transz-3-(1,2-Epoxi-2-feniletil)-6-metilkromon (transz rac-77d) Sárgásfehér kristályok, 0,115 g (55%), Op: 130-131 °C. 1H-NMR: 2,45 (s, 3H, 6-Me), 3,82 (d, J=2,1, 1H, α-H), 4,15 (d, J=2,1, 1H, β-H), 7,30-7,40 (m, 6H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’,8-H), 7,50 (dd, J=1,4 és 8,3, 1H, 7-H), 7,91 (s, 1H, 2-H), 8,00 (s, 1H, 5-H). 13C-NMR: 20,9 (6-Me), 56,2 (α-C), 62,4 (β-C), 117,9 (8-C), 120,9 (4a-C), 123,3 (3-C), 124,9 (5-C), 125,7 (2’-,4’-,6’-C), 128,5 (3’-,5’-C), 135,1 (7-C), 135,4 (6-C), 136,9 (1’-C), 152,4 (2-C), 154,6 (8a-C), 176,9 (4-C). IR: 782, 888, 978 (C=C), 1070 (epoxid), 1264 (C=C), 1446, 1576, 1616 (aromás vázrezgés), 1650 (C=O), 3072 (epoxid). Anal.: C18H14O3 (278,30): C, H.

_________________________________________________________________109. oldal


Kísérleti rész

transz-6-Bróm-3-(1,2-epoxi-2-feniletil)kromon (transz rac-77e) Sárgásfehér kristályok, 0,245 g (95%), Op: 154-156 °C. 1H-NMR: 3,82 (d, J=1,8, 1H, α-H), 4,16 (s, 1H, β-H), 7,20-7,40 (m, 6H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-,8-H), 7,76 (dd, J=2,7 és 9,0, 1H, 7-H), 7,93 (s, 1H, 2-H), 8,34 (d, J=2,4, 1H, 5-H). 13C-NMR: 55,9 (α-C), 62,5 (βC), 118,9 (6-C), 120,0 (8-C), 121,5 (4a-C), 124,9 (3-C), 125,8 (2’-, 6’-C), 128,3 (4’-C), 128,5 (3’-,5’-C), 128,6 (5-C), 136,1 (1’-C), 136,8 (7-C), 152,6 (2-C), 155,1 (8a-C), 175,5 (4-C). IR: 696, 878, 974 (C=C), 1072 (epoxid), 1260 (C=C), 1374, 1564, 1604 (aromás vázrezgés), 1648 (C=O), 3062 (epoxid). Anal.: C17H11O3Br (343,17): C, H. transz-3-(1,2-Epoxi-2-feniletil)-6-metoxikromon (transz rac-77f) Sárgásfehér kristályok, 0,105 g (71%), Op: 134-138 °C. 1H-NMR: 3,83 (d, J=1,4, 1H, α-H), 3,90 (s, 3H, 6-OMe), 4,16 (s, 1H, β-H), 7,28 (dd, J=2,9 és 9,0, 1H, 7-H), 7,327,40 (m, 5H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-H), 7,43 (d, J=9,4, 1H, 8-H), 7,58 (d, J=2,9, 1H, 5-H), 7,93 (s, 1H, 2-H). Anal.: C18H14O4 (294,30): C, H. cisz-3-(1,2-Epoxi-2-feniletil)kromon (cisz rac-77a) Sárgásfehér kristályok, 0,174 g (88%), Op: 107-113 °C. 1H-NMR: 4,43 (d, J=4,2, 1H, α-H), 4,51 (d, J=4,2, 1H, β-H), 7,18-7,40 (m, 7H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-,6-,8-H), 7,60 (t, J=7,2, 1H, 7-H), 7,73 (s, 1H, 2-H), 8,13 (d, J=7,9, 1H, 5-H). 13C-NMR: 54,0 (α-C), 59,5 (β-C), 118,1 (8-C), 118,2 (4a-C), 123,3 (3-C), 125,2 (6-C), 125,5 (4’-C), 126,6 (2’-, 6’-C), 127,8 (5-C), 128,0 (3’-,5’-C), 133,6 (7-C), 133,7 (1’-C), 153,4 (2-C), 156,2 (8a-C), 176,8 (4-C). IR: 760, 898, 962 (C=C), 1074 (epoxid), 1196, 1266 (C=C), 1574, 1612 (aromás vázrezgés), 1654 (C=O), 3060 (epoxid). Anal.: C17H12O3 (264,28): C, H. cisz-3-(1,2-Epoxi-2-feniletil)-6-metilkromon (cisz rac-77d) Fehér kristályok, 0,099 g (71%), Op: 146-147 °C. 1H-NMR: 2,40 (s, 3H, 6-Me), 4,43 (s, 1H, α-H), 4,51 (s, 1H, β-H), 7,10-7,30 (m, 6H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-,8-H), 7,40 (d, J= 8,3, 1H, 7-H), 7,70 (s, 1H, 2-H), 7,90 (s, 1H, 5-H). 13C-NMR: 20,8 (6-Me), 54,0 (α-C), 59,5 (β-C), 117,9 (8-C), 118,0 (4a-C), 123,0 (3-C), 124,7 (5-C), 126,7 (2’-, 6’-C), 127,7 (4’-C), 110. oldal

l


Kísérleti rész

128,0 (3’-,5’-C), 133,8 (6-C), 134,9 (7-C), 135,2 (1’-C), 153,4 (2-C), 154,5 (8a-C), 176,9 (4-C). IR: 788, 884, 970 (C=C), 1074 (epoxid), 1266 (C=C), 1578, 1616 (aromás vázrezgés), 1648 (C=O), 3030 (epoxid). Anal.: C18H14O3 (278,30): C, H. cisz-3-[1,2-Epoxi-2-(4’-klórfenil)etil]-6-metil-4-kromon (cisz rac-77g) Fehér kristályok, 0,075 g (96%), Op: 144-148 °C. 1H-NMR: 2,41 (s, 3H, 6-Me), 4,40 (dd, J=1,1 és 4,3, 1H, α-H), 4,46 (d, J=4,3, 1H, β-H), 7,20 (s, 4H, 2’-,3’-,5’-,6’-H), 7,27 (d, J=8,5, 1H, 8-H), 7,41 (dd, J=2,2 és 8,6, 1H, 7-H), 7,70 (d, J=0,7, 1H, 2-H), 7,90 (s, 1H, 5-H). 13C-NMR: 20,7 (6-Me), 54,1 (α-C), 58,7 (β-C), 117,9 (8-C), 118,0 (4a-C), 123,1 (3-C), 124,9 (5-C), 128,1 (2’-,6’-C), 128,4 (3’-, 5’-C), 132,6 (6-C), 133,8 (7-C), 135,2 (1’-C), 135,5 (4’-C), 153,6 (2-C), 154,8 (8a-C), 177,2 (4-C). IR: 787, 958 (C=C), 1087 (epoxid), 1232 (C=C), 1576, 1619 (aromás vázrezgés), 1650 (C=O), 3106. Anal.: C18H13O3Cl (312,75): C, H. cisz-3-[1,2-Epoxi-2-(4’-nitrofenil)etil]kromon (cisz rac-77h) Csontszínű kristályok, 0,142 g (93%), Op: 184-188°C. 1H-NMR: 4,47 (d, J=4,0, 1H, αH), 4,57 (d, J=4,0, 1H, β-H), 7,35-7,39 (m, 2H, 6-, 8-H), 7,47 (d, J=8,3, 2H, 2’-, 6’-H), 7,63 (t, J=7,6, 1H, 7-H), 7,80 (d, J=0,7, 1H, 2-H), 8,10 (d, J=8,3, 3H, 3’-, 5’-, 5-H). 13C-NMR:

54,5 (α-C), 58,4 (β-C), 117,7 (4a-C), 118,2 (8-C), 123,2 (3-C), 123,3 (2’-, 6’-

C), 125,4 (6-C), 125,5 (5-C), 127,5 (3’-, 5’-C), 134,0 (7-C), 141,2 (1’-C), 147,6 (4’-C), 153,5 (2-C), 156,2 (8a-C), 176,5 (4-C). IR: 876, 954 (C=C), 1106 (epoxid), 1220 (C=C), 1576, 1610 (aromás vázrezgés), 1646 (C=O), 3102. Anal.: C17H11NO5 (309,27): C, H, N. cisz-3-[1,2-Epoxi-2-(4’-etoxifenil)etil]kromon (cisz rac-77i) Drapp színű kristályok, 167mg (92%), Op: 135-143°C. 1H-NMR: 1,35 (t, J=6,8, 3H, OCH2CH3), 3,94 (q, J=7,2, 2H, OCH2CH3), 4,39 (d, J=4,0, 1H, α-H), 4,46 (d, J=4,0, 1H, β-H), 6,75 (d, J=8,3, 2H, 3’-, 5’-H), 7,18 (d, J=8,3, 2H, 2’-, 6’-H), 7,34-7,38 (m, 2H, 6-, 8-H), 7,62 (t, J=7,6, 1H, 7-H), 7,71 (s, 1H, 2-H), 8,15 (d, J=7,9, 1H, 5-H). 13C_________________________________________________________________111. oldal


Kísérleti rész

NMR: 14,7 (OCH2CH3), 54,0 (α-C), 59,3 (β-C), 63,3 (OCH2CH3), 114,1 (2’-, 6’-C), 118,1 (8-C), 118,3 (4a-C), 123,4 (3-C), 125,2 (6-C), 125,5 (5-C), 125,6 (1’-C), 127,8 (3’-, 5’-C), 133,6 (7-C), 153,5 (2-C), 156,2 (8a-C), 158,5 (4’-C), 176,9 (4-C). IR: 756, 898, 948 (C=C), 1108 (epoxid), 1218 (C=C), 1466, 1576, 1610 (aromás vázrezgés), 1646 (C=O), 3074. Anal.: C19H16O4 (308,33): C, H. Általános eljárás királis, nem-racém E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (76a) előállítására 0,100 g (0,403 mmol) 3-sztirilkromon (E-63a) 1,4-dioxános oldatához kevertetés közben hozzáadtunk 0,60 cm3 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot, 25 mol% katalizátort (PTC-2-6) majd 0,1 cm3 8%-os nátrium-hidroxid-oldatot. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követtük (toluol). A vörösesbarna oldat 20 perc reakció után zavarosodott, majd szilárd anyag kiválás volt tapasztalható, amelyet kiszűrtünk, mostunk, majd szárítottunk. Az anyalúgból további anyagkiválás tapasztalható a vizes mosás során. A két kiválást külön vizsgáltuk. A termékek szerkezetét és a termékarányokat

1H-NMR-el,

az ee%-ot pedig CSP-HPLC-vel (Chiralcel OD,

hexán:2-propanol=95:5, v=1ml/perc, DAD) határoztuk meg. 0,051 g 4-Nitrobenzilkinkonínium-bromiddal (PTC-2) végezve a reakciót: Kiválás a reakcióelegyből: E-2,3-epoxi-3-sztiril-kromán-4-on (76a), sárgásfehér kristályok, 0,035 g. ee%=0,6 E-3-sztirilkromon (E-63a) is van a termékben, amelynek mennyisége az NMR kimutatási határ alatt van, csak a HPLC mérés során észlelhető a jelenléte, ami annak tulajdonítható, hogy az adott hullámhosszon a sztirilkromon UV aktivitása több nagyságrenddel nagyobb, mint az epoxidé. Kiválás az anyalúgból: E-2,3-epoxi-3-sztiril-kromán-4-on (76a), sárgásfehér kristályok, 0,033 g (összesen: 64%). ee%=46. 76a összhozam=64%

112. oldal

l


Kísérleti rész

0,055 g 4-Brómbenzil-kinkoníniumbromiddal (PTC-3) végezve a reakciót: Kiválás a reakcióelegyből: Sárgásfehér kristályok, 0,025 g. Termékarány (1H-NMR): 76a:E-63a=84:16 E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (76a) HPLC: ee%=0,9 Kiválás az anyalúgból: sárgásfehér kristályok, 0,039 g. Termékarány (1H-NMR): 76a:E63a=88:12 E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (76a) HPLC: ee%=25 76a összhozam=52% 0,058 g 4-(4-Brómbenzil)-kinidíniumbromiddal (PTC-4) végezve a reakciót: Kiválás a reakcióelegyből: E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (76a), sárgásfehér kristályok, 0,039 g. ee%=0,9 Kiválás az anyalúgból: E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (76a), sárgásfehér kristályok, 0,028 g (összesen: 63%). ee%=33 E-3-sztirilkromon (E-63a) 1H-NMR kimutatási küszöb alatt, HPLC mérés során detektálható. 0,047 g 4-(1-Naftilmetil)-kinkoníniumkloriddal (PTC-5) végezve a reakciót: Kiválás a reakcióelegyből: sárgásfehér kristályok, 0,028 g. Termékarány (1H-NMR): 76a:E-63a=89:11 E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (76a) HPLC: ee%=0 Kiválás az anyalúgból: sárgásfehér kristályok, 0,041 g. Termékarány (1H-NMR): 76a:E63a=97:3 E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (76a) HPLC: ee%=0,2 76a összhozam=59% 0,050 g 4-(1-Naftilmetil)-kinudíniumkloriddal (PTC-6) végezve a reakciót: _________________________________________________________________113. oldal


Kísérleti rész

Kiválás a reakcióelegyből: E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (76a), sárgásfehér kristályok, 0,033 g. ee%=0,6 Kiválás az anyalúgból: sárgásfehér kristályok, 0,045 g. Termékarány (1H-NMR): 76a:E63a=>95:<5 E-2,3-epoxi-3-sztirilkromán-4-on (76a) HPLC: ee%=27

Általános eljárás 81a-d enolacetátok szintézisére A megfelelő 79a-d keton (27,000 mmol) 16 cm3 (0,145 mmol) 2-acetoxi-propénnel (80) készült oldatához 0,400 g (4,162 mmol) metánszulfonsavat adtunk nitrogén atmoszféra alatt. Az elegyet 24 órán át kevertettük reflux hőmérsékleten, majd hagytuk, hogy szobahőmérsékletre lehűljön. Ezután toluollal kihígítottuk (200 cm3) és telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (20 cm3) mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (toluol:etil-acetát=4:1, v/v). 1-Acetoxiindén (81a). Fehér kristály, 3,283 g (62%). Op: 40-41°C (irodalmi [125] op: 4546 °C). 1H-NMR: 2,40 (s, 3H, AcO), 3,40 (dd, J=0,6 és 2,3, 2H, 3-H), 6,40 (t, J=3,3, 1H, 2-H), 7,30 (m, 3H, 4-, 6-, 7-H) 7,50 (dd, J=0,7 és 1,5, 1H, 5-H). 4-Acetoxi-2H-1-kromén (81c). Sárga kristály, 4,311 g (74%). Op: 49,5-50,5 °C (irodalmi [151] fp: 150-152 °C/1,733 kPa), 1H-NMR: 2,30 (s, 3H, AcO), 5,00 (d, J=3,9, 1H, 3H), 5,60 (t, J=3,9, 1H, 2-H), 6,90-7,10 (m, 4H, Ar-H). 4-Acetoxi-2-fenil-2H-1-kromén (81d). Sárga kristály, 3,523 g (49%). Op: 52-54 °C (irodalmi [125] adat: olaj). 1H-NMR: 2,30 (s, 3H, AcO), 5,60 (d, J=3,5, 1H, 2-H), 6,10 (d, J=3,6, 1H, 3-H), 6,80 (d, J=8,4, 1H, 8-H), 6,90 (t, J=7,5, 1H, 6-H), 7,10 (d, J=6,2, 1H, 5-H), 7,20 (t, J=7,9, 1H, 7-H), 7,30-7,60 (m, 5H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-H).

114. oldal

l


Kísérleti rész

1-Acetoxi-3,4-dihidronaftalin (81b) Egy Vigreux kolonnával ellátott háromnyakú lombikban α-tetralon (79b) (13,885 g, 95,000 mmol) 22 cm3 2-acetoxipropénnel (80) készült oldatához 0,2 ekvivalens metánszulfonsavat adtunk nitrogén atmoszféra alatt. Az elegyet 23 órán át kevertettük nitrogén atmoszféra alatt. A reakcióelegy hőmérsékletét úgy állítottuk be, hogy a fejhőmérséklet 60°C-nál alacsonyabb maradjon. A reakcióban képződő aceton kidesztillálásával kapott reakcióelegyet hexán (100 cm3) és telített nátriumhidrogénkarbonát oldat (150 cm3) elegyéhez adtuk, majd 15 percig kevertettük. Barna kristályos anyag képződött, amelyet kevés diklór-metánban (10 cm3) oldottunk, majd szilikagél és magnézium-szulfát (1:1) keverékén átszűrtük. Az oldószert vákuumban távolítottuk el. A visszamaradó olajos nyersterméket hexánon állni hagytuk, minek következtében világosbarna, kristályos vegyület képződött, 13,624 g (76%). Op: 54-56 °C (irodalmi [125] op: 54-56 °C). 1H-NMR: 2,20 (s, 3H, AcO), 2,40 (dt, J=7,1, 4,9 és 1,3, 2H, 3-H), 2,80 (t, J=7,7, 2H, 4-H), 5,70 (t, J=4,7, 1H, 2-H), 7,20 (m, 4H, Ar-H). 1-Acetoxi-1,2-epoxitetralin előállítása (82b) 0,380 g (2,020 mmol) 1-acetoxi-3,4-dihidronaftalint (81b) és izzított kálium-karbonát (1 g) elegyéhez 83 cm3, 0,049 M DMD acetonos oldatát adtuk, majd a reakcióelegyet 20°C-ra lehűtöttük, és ott tartottuk 2 órán keresztül. Az oldószert hideg vízfürdőn vákuumban eltávolítottuk, és a nyersterméket átkristályosítottuk hexánból. Fehér, kristályos anyag, 0,667 g (58%). Op: 95-99°C. 1H-NMR: 2,00-2,10 (m, 1H, 4-H), 2,30 (s, 3H, AcO), 2,32-2,40 (m, 1H, 4-H), 2,60-2,80 (m, 2H, 3-H), 3,90 (d, J=2,7, 1H, 2H), 7,10-7,53 (m, 4H, Ar-H). 13C-NMR: 20,8 (Ac), 21,5 (3-C), 24,9 (4-C), 62 (2-C), 79,8 (1-C), 125,1, 126,3, 128,5, 128,9 (5-,6-,7-,8-C), 130,9 (4a-C), 136,0 (8a-C), 169 (C=O). IR: 3474, 2908, 1746 (C=O), 1426, 1376, 1216 (C-O-C), 1202, 1180, 1064 (CO-C), 974, 760. Anal: C12H12O2 (188,22): C (76,34%), H (6,10%), számított: C (76,57%), H (6,43%). Általános eljárás 1-acetoxi-3,4-dihidronaftalin (81b) enantioszelektív oxidálására

_________________________________________________________________115. oldal


Kísérleti rész

Az 1-acetoxi-3,4-dihidronaftalin (81b) (0,779 g, 4,139 mmol) acetonos (10 cm3) oldatához 0,271 g (0,427 mmol) R,R-(-) vagy S,S-(+)-N,N’-bisz(3,5-di-terc-butilszalicilidén)-1,2-ciklohexándiamino-mangán(III)-kloridot (27) (Jacobsen katalizátort), majd 164 cm3 (0,051 M) DMD oldatot adtunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig kevertettük. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan követtük (toluol:etil-acetát=4:1, v/v). Ezután az oldatot bepároltuk, majd az olajos maradékot nedvesített szilikagélen (hexán:etil-acetát=1:1, v/v) gyorsan átszűrtük a katalizátor eltávolítása céljából. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A nyersterméket hexánnal mostuk, szárítottuk, aminek eredményeként fehér kristályos 1acetoxi-1,2-epoxitetralin (82b) képződött. A reakció további részletei a saját vizsgálatok között, a 6.4.3. fejezetben található. Általános eljárás 1-acetoxi-1,2-epoxitetralinból (82b) szilikagél hatására képződő 2-hidroxi(67b) és 2-acetoxitetralon (66b) előállítására 0,275 g (1,461 mmol) Racém (82b) epoxidot és 1,5 g szilikagélt 25 cm3 diklórmetánban,

szobahőmérsékleten,

17

órán

át

kevertettünk.

A

reakció

előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követtük (hexán:etil-acetát=1:1, v/v). A szilikagél kiszűrését követően az oldatot bepároltuk, és az így kapott keveréket (mely 1H-NMR

alapján 48% 67b alkoholt és 52% 66b acetátot tartalmazott)

oszlopkromatográfiásan (toluol:etil-acetát 4:1, v/v) szétválasztottuk, így 0,077 g (35%) 67b 2-hidroxitetralont és 0,109 g (40%) 66b 2-acetoxitetralont izoláltunk. 2-Hidroxitetralon (67b) világos sárga olaj, (irodalmi [126] op: 36-37 °C). 1H-NMR: 2,082,16 (m, 1H, 3-H), 2,60-2,66 (m, 2H, 3-H), 3,10-3,18 (m, 2H, 4-H), 3,80 (s, 1H, OH), 4,40 (dd, J=5,4 és 13,5, 1H, 2-H), 7,36-7,45 (m, 2H, 5-, 7-H), 7,50 (dt, J=1,5 és 9,0, 2H, 6-H), 8,11 (dd, J=1,5 és 7,7, 1H, 8-H). 2-Acetoxitetralon (66b) fehér kristályok. Op: 66,5-68 °C (irodalmi [154] op: 58-59 °C). 1H-NMR:

2,20 (s, 3H, OAc), 2,48-2,52 (m, 2H, 3-H), 3,18-3,28 (m, 2H, 4-H), 5,65 (dd,

J=5,7 és 13,0, 1H, 2-H), 7,36-7,45 (m, 2H, 5-, 7-H), 7,51 (dt, J=1,5 és 7,5, 1H, 6-H), 8,13 (dd, J=1,5 és 8,0, 1H, 8-H). 116. oldal

l


Kísérleti rész

Az R,R-(-) vagy S,S-(+) Jacobsen katalizátor (27) jelenlétében előállított epoxidot ugyanilyen reakciókörülmények között átalakítottuk. A kísérletek eredményeit az 1. táblázat tartalmazza. Nem tapasztaltunk reakciót abban az esetben, ha 66b 2-acetoxitetralont ugyanilyen reakciókörülmények között 50 órán át reagáltattuk.

1-Acetoxi-1,2-epoxitetralin (82b) savkatalizált gyűrűnyitása Az 1-acetoxi-1,2-epoxitetralin (82b) (0,211 g, 1,033 mmol) metanolos (15 cm3) oldatához trifluorecetsavat (0,209 g, 1,833 mmol) adtunk. Ezt a keveréket 10 percig kevertettük.

A

reakció

előrehaladását

vékonyrétegkromatográfiásan

követtük

(toluol:etil-acetát 4:1, v/v). Az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A képződő termékek arányát

1H-NMR

spektroszkópiásan határozzuk meg (9% 66b 2-

acetoxitetralon és 91% 67b 2-hidroxitetralon). A keveréket oszlopkromatográfiásan szétválasztottuk (toluol:etil-acetát=4:1, v/v), 0,143 g (85%) 2-hidroxitetralont (67b) és 0,019 g (9%) 2-acetoxitetralont (66b) izoláltunk. 1-Acetoxi-1,2-epoxitetralin (82b) báziskatalizált gyűrűnyitása Az 1-acetoxi-1,2-epoxitetralin (82b) (0,240 g, 1,175 mmol) metanolos (15 cm3) oldatához kálium-karbonátot (1,000 g, 7,236 mmol) adtunk nitrogén atmoszféra alatt. Az

elegyet

10

percig

kevertettük.

A

reakció

előrehaladását

vékonyréteg-

kromatográfiásan követjük (toluol:etil-acetát=4:1, v/v). A bázis kiszűrését követően az oldószert

vákuumban

eltávolítottuk,

majd

a

képződő

nyersterméket

oszlopkromatográfiásan (toluol:etil-acetát=4:1, v/v) tisztítottuk. Ezzel a módszerrel 0,164 g (86%) 2-hidroxitetralont (67b) állítottunk elő. Általános eljárás racém 67a-d α-hidroxi-ketonok és 66a-d α-acetoxi-ketonok előállítására Az 1-acetoxi-3,4-dihidronaftalinhoz (81b) (0,287 g, 1,523 mmol) hozzáadtunk 45 cm3 0,069 M DMD oldatot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük. Amikor a

_________________________________________________________________117. oldal


Kísérleti rész

reakció teljes volt (vékonyrétegkromatográfia: toluol:etil-acetát=4:1, v/v), az oldatot bepároltuk, majd a nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (toluol:etilacetát=4:1, v/v). Ennek eredményeként 0,141 g (57%) 2-hidroxitetralont (67b) és 0,123 g (40%) 2-acetoxitetralont (66b) izoláltunk. A 81a enolacetát analóg módon történő reakciója során 2-hidroxiindanon (67a, 31%) és 2-acetoxiindanon (66a, 48%) képződött. 2-Hidroxiindanon(67a). Sárga olaj, 0,091 g (31%) (irodalmi [120] op: 34-36 °C). 1HNMR: 3,10 (dd, J=5,1 és 16,5, 1H, 3-H), 3,30 (m, 1H, OH), 3,60 (dd, J=8,0 és 16,5, 1H, 3-H), 4,60 (dd, J=5,1 és 8,0, 1H, 2-H), 7,38-7,42 (m, 2H, 4-, 6-H), 7,70 (m, 1H, 5H), 7,80 (d, J=7,7, 1H, 7-H). 2-Acetoxiindanon (66a). Fehér kristály, 0,187 g (48%). Op: 68-70 °C (irodalmi [120] fp: 124-128 °C/13 Pa). 1H-NMR: 2,20 (s, 3H, OAc), 3,10 (dd, J=5,0 és 17,1, 1H, 3-H), 3,70 (dd, J=8,0 és 17,1, 1H, 3-H), 5,45 (dd, J=5,0 és 8,0, 1H, 2-H), 7,45 (m, 2H, 5-,7H), 7,65, (m, 1H, 6-H), 7,85 (d, J=7,5, 1H, 4-H). A 81c enolacetát analóg módon történő reakciója során 3-hidroxikromán-4-on (67c) (0,048 g, 15%) és 3-acetoxikromán-4-on (66c) (0,140 g, 34%) képződött. Ha a reakciót 1,000 g (7,236 mmol) kálium-karbonát jelenlétében végeztük 2,8 ekvivalens DMD oldat jelenlétében, akkor 22% 67c alkohol és 36% 66c acetát képződött. 3-Hidroxikromán-4-on (67c). Sárga kristály. Op: 51-55 °C (irodalmi [167] op: 58-59 °C). 1H-NMR:

3,10 (s, 1H, OH), 4,18-4,26 (m, 1H, 2-H), 4,66-4,75 (m, 2H, 2-, 3-H), 7,06-

7,16 (m, 2H, 5-, 7-H), 7,50 (dt, J=1,8 és 7,2, 1H, 6-H), 7,91 (dd, J=1,8 és 7,9, 1H, 8H). 3-Acetoxikromán-4-on (66c). Sárga kristály. Op: 66-68 °C (irodalmi [168] op: 74 °C). 1HNMR: 2,30 (s, 3H, OAc), 4,42 (t, J=11,3, 1H, 2-H), 4,61 (dd, J=11,3, 1H, 2-H), 5,64 118. oldal

l


Kísérleti rész

(dd, J=5,6 és 11,4, 1H, 3-H), 7,11-7,19 (m, 2H, 5-,7-H), 7,62 (dd, J=7,3, 1H, 6-H), 7,90 (dd, J=1,7 és 7,8, 1H, 8-H). 13C-NMR: 20,5 (Ac), 38,3 (2-C), 69,4 (3-C), 117,8 (8-C), 119,8 (4a-C), 122,1 (6-C), 127,6 (5-C), 136,4 (7-C), 161,3 (8a-C), 169,5 (Ac), 188,0 (4C). transz-3-Hidroxiflavanon (transz-67d) és transz-3-acetoxiflavanon (transz-66d) előállítása 0,827 g (4,106 mmol) 4-acetoxi-2-fenil-2H-1-kromén (81d) acetonos (10 cm3) oldatához kálium-karbonátot (1,013 g, 7,329 mmol) adtunk, majd DMD acetonos (180 cm3, 0,069 M) oldatát, és a reakcióelegyet -20 °C-on tartottuk 2 órán át. Az oldószert hideg vízfürdőn vákuumban eltávolítottuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (toluol:etil-acetát 4:1,=v/v), aminek eredményeként 0,251 g (40%) 67d alkohol, 0,140 g (25%) 66d acetát és 0,066 g (10%) 70 flavon képződött. transz-3-Hidroxiflavanon (transz-67d). Fehér kristályok. Op: 182-185 °C (irodalmi [169] op: 183-184 °C). 1H-NMR: 3,70 (s, 1H, OH), 4,72 (d, J=12,2, 1H, 2-H), 5,21 (d, J=12,2, 1H, 3-H), 7,10 (d, J=7.5, 1H, 6-H), 7.30-7.70 (m, 7H, 2’-,3’-,4’-,5’-,6’-,7-, 8-H), 8,00 (d, J=7,5, 1H, 5-H). transz-3-Acetoxiflavanon (transz-66d). Fehér kristályok. Op: 92-95 °C (irodalmi [170] op: 96-97 °C). Az 1H-NMR spektrum megegyezett az irodalomban közölt adatokkal [170]. Flavon (70). Fehér kristályok. Op: 93-96 °C (irodalmi [171] op: 97 °C).

Általános eljárás 81c és 81d enolacetátok enantioszelektív oxidációjára A 81c enolacetát (0,687 g, 3,665 mmol) acetonos (10 cm3) oldatához R,R-(-)-Jacobsen katalizátort (R,R-27) (0,240 g, 0,378 mmol), imidazolt (0,100 g, 1,469 mmol), mint axiális ligandumot és DMD oldatot (180 cm3, 0,058 M) adtunk. A reakcióelegyet 6 órán át kevertettük szobahőmérsékleten. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan követtük (toluol:etil-acetát=4:1, v/v). Az oldatot bepároltuk és az olajos maradék komponenseit oszlopkromatográfiásan elválasztottuk (hexán:etil_________________________________________________________________119. oldal


Kísérleti rész

acetát=4:1, v/v). Az oldószert vákuumban eltávolítottuk. További részletek a 2. és 3. táblázatban.

Általános eljárás szubsztituált 2'-aminokalkonok (87) előállítására 2,1 cm3 (16,54 mmol) 85 2'-amino-acetofenont és 16,54 mmol szubsztituált benzaldehidet feloldottunk 10 cm3 metanolban, és hozzáadtunk 1,5 cm3 50%-os nátrium-hidroxidot, és szobahőmérsékleten állni hagytuk. 24 óra múlva az elegyet 1:1 sósavoldattal megsavanyítottuk, és 3x30 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A narancsvörös olajos anyagot metanolból átkristályosítottuk. 2’-Aminokalkon (87a): Narancsvörös, lassan kristályosodó olaj, (91%). Op: 70-71 °C (irodalmi [160] op: 71-72 °C), 1H-NMR: 4,21-6,42 (bs, 2H, NH2), 6,69-6,76 (m, 2H, 3’-,5’-H), 7,25-7,89 (m, 9H, Ar). 13C-NMR: 115,9 (3-C), 117,4 (2-C), 123,2 (3’-C), 128,3 (6-,8-,5’-C), 129,0 (5-,9-C), 130,1 (7-C), 134,4 (6’-C), 135,4 (4-C), 143,0 (4’-C), 151,1 (2’-C), 191,7 (1-C),. IR: 1641 (C=O), 3243 (NH2). 2'-Amino-4-dimetilamino-kalkon (87c): Narancsvörös kristályok, (42%). Op: 109-113 °C. Anal.: C16H15NO (237,30): C, H, N. 2’-Amino-4-klór-kalkon (87d): Citromsárga kristályok, (70%). Op: 88-89 °C, 1H-NMR: 6,33 (bs, 2H, NH2), 6,67-6,62 (m, 2H, 3',5'-H), 7,23 (td, J=1,4 és 7,4, 1H, 5’-H), 7,30 (d, J=8,4, 2H, 2',6'-H), 7,447,65 (m, 5H, Ar), 7,79 (d, J=8,4, 1H, 6-H). 13C-NMR: 115,7 (3-C), 117,3 (2-C), 118,8 (1-C), 123,5 (3'-C), 129,0 (5-,9-C), 129,5 (6-,8-C), 131,0 (5-C), 133,7 (4-C), 134,5 (6'-C), 135,7 (7-C), 141,3 (4'-C), 151,1 (2’-C), 191,0 (1-C). IR: 1644 (C=O), 3262 (NH2). Anal.: C15H12NOCl (257,71): C, H, N.

120. oldal

l


Kísérleti rész

2’-Amino-4-ciano-kalkon (87e): Vörös kristályok, (83 %). Op: 110-112 °C, 1H-NMR: 6,45 (bs, 2H, NH2), 6,64-6,72 (m, 2H, 3',5'-H), 7,27(dd, J=1,8 és 7,0, 1H, 5’-H), 7,58-7,67 (m, 5H, Ar), 7,81 (d, J=8,1, 1H, 6-H). 13C-NMR: 112,7 (CN), 115,7 (3-C), 117,3 (2-C), 118,5 (4-C), 126,2 (3'-C), 128,4 (5-, 9-C), 130,9 (5'-C), 132,4 (6-,8-C), 134,6 (6'-C), 140,0 (4'-C), 151,3 (2'C), 190,5 (1-C). IR: 1644 (C=O), 2224 (CN), 3329 (NH2), 3458. Anal.: C15H12N2O (248,30): C, H, N. 2’-Amino-4-nitro-kalkon (87f): Barna kristályok, (94%). Op: 136-138 °C (irodalmi [172] op: 150 °C). 1H-NMR: 6,16 (bs, 2H, NH2), 6,60-6,75 (m, 2H, CH=CH), 7,23-7,35 (m, 1H, 5’-H), 7,67-7,86 (m, 5H, Ar), 8,24 (d, J=9,1, 1H, 6’-H). 13C-NMR: 112,8 (1'-C), 115,8 (3-C), 117,4 (2-C), 118,5 (4-C), 124,0 (4'-C), 126,2 (3'-C), 128,4 (5-, 9-C), 130,9 (5'-C), 132,5 (6-,8-C), 134,7 (6'-C), 139,5 (7-C), 140,0 (4'-C), 151,3 (2'-C), 190,5 (1-C),. IR: 1339 (NO2), 1512, 1645 (C=O), 3333 (NH2), 3456. 2'-Amino-4-metil-kalkon (87g): Narancsvörös kristályok, (68%). Op: 91-92 °C, 1H-NMR: 2,38 (s, 3H, Me), 6,31 (bs, 2H, NH2), 6,66-6,71 (m, 2H, 3'-,5'-H), 7,18-7,88 (m, 8H, Ar). 13C-NMR: 21,6 (CH3), 116,0 (3-C), 117,4 (2-C), 122,3 (3'-C), 128,4 (6-,8-C), 129,8 (5-,9-C), 131,1 (6'-C), 132,5 (7-C), 132,7 (4-C), 134,3 (6'-C), 140,7 (2'-C), 143,2 (4'-C), 195,0 (1-C). Anal.: C16H15NO (237,30): C, H, N. 2'-Amino-2-metil-kalkon (87h): Narancsvörös kristályok, (26%) Op: 82-83 °C, 1H-NMR: 2,47 (s, 3H, Me), 6,42 (bs, 2H, NH2), 6,69-6,76 (m, 2H, 3', 5'-H), 7,19-7,32 (m, 4H, Ar), 7,53 (d, J=15,4, 1H, βH), 7,67 (d, J=8,0, 1H, 9-H), 7,87 (d, J=8,0, 1H, 5-H), 8,00 (d, J=15,4, 1H, α-H). 13CNMR: 19,8 (CH3), 115,8 (3-C), 117,3 (2-C), 119,0 (1'-C), 124,3 (3'-C), 126,2 (9-C),

_________________________________________________________________121. oldal


Kísérleti rész

126,3 (6-C), 129,7 (5'-C), 130,8 (8-C), 131,0 (7-C), 134,3 (6'-C), 138,0 (4-, 5-C), 140,5 (4'-C), 151,0 (2'-C), 191,7 (1-C). Anal.: C16H15NO (237,30): C, H, N.

Általános eljárás 2-szubsztituált-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88) előállítására 1 mmol 2'-aminokalkont (87a) forraltuk 2 órán át 25 cm3 ecetsav és 25 cm3 85%-os foszforsav elegyében. A mélyvörös oldatot jégre öntjük, a kiválást szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, metanolból átkristályosítjuk. 2-Fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88a) Világossárga kristályok, 1,830 g (91%). Op: 148-149 °C (irodalmi [161] op: 148-150 °C). 1H-NMR: 2,68-2,78 (m, 2H, 3-H), 4,54 (bs, 1H, NH), 4,76 (dd, J=4,5, 12,0, 1H, 2-H), 6,73 (d, J=8,0, 8-H), 6,81 (t, J=8,0, 1H, 7-H), 7,32-7,48 (m, 6H, Ar, 6-,2'-,6'-H), 7,88 (d, J=6,0, 1H, 5-H).

13C-NMR:

58,4 (2-C), 60,4 (3-C), 116 (8-C), 118,4 (6-C),

119,0 (4a-C), 126,7 (2'-,6'-C), 127,6 (4'-C), 128,5 (5-C), 129,0 (3'-,5'-C), 135,5 (7-C), 141,0 (1'-C), 151,7 (8a-C), 193,5 (4-C). IR: 1668 (C=O), 3344 (NH). 2-(4-Metoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88b): Világossárga kristályok, 0,410 g (27%). Op: 142-144 °C (irodalmi [161] op: 146-147 °C). 1H-NMR: 2,62-2,73 (m, 2H, 3-H), 3,76 (s, 3H, OMe), 4,59 (m, 1H, 2-H), 4,76 (bs, 1H, NH), 6,68-6,74 (m, 2H, 7-, 8-H), 6,87 (d, J=7,7, 2H, 3’-,5’-H), 7,26-7,34 (m, 3H, 6-,2'-,6'-H), 7,80 (d, J=7,7, 1H, 5-H). 13C-NMR: 46,4 (3-C), 55,3 (OCH3), 57,6 (2-C), 114,2 (3'-, 5'-C), 116,0 (8-C), 118,1 (6-C), 118,8 (4a-C), 127,4 (5-C), 127,8 (2'-,6'-C), 133,0 (4'-C), 135,3 (7-C), 151,7 (1'-C), 159,5 (8a-C), 193,6 (4-C). IR: 1650 (C=O), 3292 (NH). 2-[4-(Dimetilamino)fenil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88c): Vörös kristályok, 0,290 g (30 %). Op: 191-193 °C (irodalmi [161] op: 192-193 °C) 1HNMR: 2,66-2,79 (m, 2H, 3-H), 2,93 (s, 6H, NMe2), 4,56 (s, 1H, NH), 4,59 (d, J=3,8, 1H, 2-H), 6,61-6,78 (m, 4H, 7-,8-,3’-,5’-H ), 7,21-7,30 (m, 3H, 6-,2'-,6'-H), 7,82 (d, 122. oldal

l


Kísérleti rész

J=7,7, 1H, 5-H). 13C-NMR: 40,6 (2-C), 46,5 (3-C), 57,9 (N(CH3)2), 112,7 (8-C), 115,9 (6-C), 118,0 (5-C), 118,9 (4'-C), 127,5 (2'-,3'-,5'-,6'-C), 128,6 (4a-C), 135,3 (7-C), 150,6 (1'-C), 151,9 (8a-C), 194,0 (4-C). 2-(4-Klórfenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88d): Világossárga kristályok, 0,230 g (91%). Op: 169-170 °C (irodalmi [161] op: 167-168 °C), 1H-NMR: 2,71-2,79 (m, 2H, 3-H), 4,36 (bs, 1H, NH), 4,71 (dd, J=1,0 és 4,2, 1H, 2-H), 6,74 (d, J=8,1, 1H, 8-H), 6,80 (t, J=8,1, 1H, 7-H), 7,31-7,40 (m, 6H, Ar), 7,84 (d, J=8,0, 1H, 5-H). 13C-NMR: 46,5 (3-C), 57,9 (2-C), 116,2 (8-C), 118,8 (6-C), 119,4 (4aC), 127,7 (5-C), 128,1 (2'-, 6'-C), 129,3 (3'-,5'-C), 134,3 (4'-C), 135,6 (7-C), 139,7 (1'-C), 151,5 (8a-C), 193,0 (4-C). IR: 1652 (C=O), 3306 (NH). 2-(4-Cianofenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88e): Világossárga kristályok, 0,140 g (57%). Op: 190-191 °C. 1H-NMR: 2,73-2,81 (m, 2H, 3-H), 4,31 (bs, 1H, NH), 4,71 (m, 1H, 2-H), 6,78 (d, J=8,1, 1H, 7-H), 6,82 (dd, J=8,1, 1,0, 1H, 8-H), 7,37 (dd, J=1,0 és 8,1, 1H, 6-H ), 7,53-7,68 (m, 4H, Ar), 7,83 (dd, J=8,1, 1,4, 1H, 5-H). 13C-NMR: 46,1 (3-C), 58,0 (2-C), 112,3 (4'-C), 116,2 (8-C), 118,5 (4a-C), 119,0 (6-C), 119,1 (CN), 127,5 (2'-, 6'-C), 127,6 (5-C), 132,9 (3'-, 5'-C), 135,8 (7-C), 146,5 (1'-C), 151,2 (8a-C), 192,2 (4-C). IR: 1674 (C=O), 2226 (CN), 3343 (NH). Anal.: C16H12N2O (248,28): C, H, N. 2-(4-Nitrofenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88f): Világossárga kristályok, 0,980 g (68%). Op: 191-192 °C (irodalmi [161] op: 192-193 °C), 1H-NMR: 2,83-2,77 (m, 2H, 3-H), 4,30 (bs, 1H, NH), 4,88 (dd, J=7,0 és 10,1, 1H, 2-H), 6,79-6,84 (m, 2H, 7-,8-H), 7,37 (dd, J=1,4 és 7,4, 1H, 6-H), 7,62-7,66 (m, 2H, Ar), 7,84 (d, J=7,4, 1H, 5-H), 8,22 (d, J=8,0, 2H, 3’-,5’-H). 13C-NMR: 46,1 (3-C), 57,9 (2-C), 116,3 (8-C), 119,0 (4a-C), 119,2 (6-C), 124,3 (3'-,5'-C), 127,7 (2'-,6'-,5-C), 135,8 (7-C), 148,4 (4'-C), 150,2 (1'-C), 151,2 (8a-C), 192,1 (4-C). IR: 1346 (NO2), 1513, 1677 (C=O), 3363 (NH).

_________________________________________________________________123. oldal


Kísérleti rész

2-(4-Metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88g): Világossárga kristályok, 0,880 g (88%). Op: 144-145 °C (irodalmi [161] op: 148 °C), 1H-NMR:

2,36 (s, 3H, Me), 2,74 (dd, J=3,5 és 16,5, 1H, 3-H), 2,88 (dd, J=13,7 és 16,5,

1H, 3-H), 4,70 (bs, 1H, NH), 4,71 (dd, J=3,5 és 13,7, 1H, 2-H), 6,71 (d, J=8,0, 1H, 8H), 6,79 (t, J=8,0, 1H, 7-H), 7,20 (d, J=7,7, 2H, 3'-,5'-H), 7,30-7,35 (m, 3H, 2'-,6'-,6H), 7,87 (m, 1H, 5-H). 13C-NMR: 21,3 (CH3), 46,6 (3-C), 58,3 (2-C), 116,0 (8-C), 118,5 (6-C), 126,7 (3'-,5'-C), 127,7 (5-C), 129,7 (2'-, 6'-C), 135,5 (7-C), 138,2 (4'-C), 138,4 (1'C), 151,7 (8a-C), 193,6 (4-C). 2-(2-Metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88h): Világossárga kristályok, 0,430 g (85%). Op: 124-125 °C (irodalmi [173] op: 139 °C). 1H-NMR:

2,36 (s, 3H, Me), 2,69-2,84 (m, 2H, 3-H), 6,38 (bs, 1H, NH), 5,00 (m, 1H,

2-H), 7,17-7,29 (m, 5H, Ar), 7,34 (m, 1H, 7-H), 7,67 (d, J=7,4, 1H, 8-H), 7,88 (d, J=8,4, 1H, 5-H). 13C-NMR: 19,0 (CH3), 45,4 (3-C), 54,4 (2-C), 116,0 (8-C), 118,2 (6C), 118,8 (4a-C), 125,8 (5'-C), 126,7 (4'-C), 127,6 (6'-C), 127,9 (3'-C), 130,8 (5-C), 135,0 (2'-C), 135,3 (7-C), 139,0 (1'-C), 152,0 (8a-C), 193,4 (4-C).

N-Acetil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (89a) előállítása 3,000 g (1,345 mmol) 2-Fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (88a) feloldottunk 30 cm3 ecetsavanhidridben, 2 órán át forraltuk, majd jégre öntöttük. A fehér kiválást szűrtük, vízzel mostuk, metanolból átkristályosítottuk. N-Acetil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (89a) Halványsárga kristályok, 2,170 g (61%). Op: 164-165 °C (irodalmi [160] op: 166-167 °C). 1H-NMR: 2,43 (s, 3H, Ac), 3,38 (m, 2H, 3-H), 6,46 (bs, 1H, 2-H), 7,13-7,28 (m, 4H, 7-,8-,2'-,6'-H), 7,46 (dd, J=8,0, 1H, 6-H), 7,92 (d, J=8,0, 1H, 5-H). 13C-NMR: 23,4 (CH3), 42,6 (3-C), 54,7 (2-C), 125,2 (8-C), 125,4 (6-C), 126,0 (4a-C), 126,7 (3'-, 5'-C),

124. oldal

l


Kísérleti rész

127,2 (4'-C), 127,5 (5-C), 128,6 (2'-, 6'-C), 134,4 (7-C), 138,0 (1'-C), 141,8 (8a-C), 170,1 (CO), 193,1 (4-C). IR: 1050, 1211, 1664 (amid), 1766 (észter).

Általános eljárás N-acetil-2-aril- (89) vagy alkil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (100) és N-acetil4-acetoxi-2-aril- (90) vagy alkil-1,2-dihidrokinolin (101) előállítására 1,344 mmol 2-Aril- (88) vagy alkil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (98) és 0,300 g (3,614 mmol) vízmentes nátrium-acetátot forraltunk 5 cm3 ecetsavanhidridben. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan (hexán:etil-acetát=1:1, v/v) követtük a kiindulási anyag eltűnéséig (20-120 perc). Az elegyet jégre öntöttük, egy éjszakán át hagytuk az ecetsavanhidridet hidrolizálni. Másnap 3x10 cm3 kloroformmal extraháltuk, az egyesített szerves fázist egyszer vízzel mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, vákuumban bepároltuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan szétválasztottuk (hexán:etilacetát=1:1, v/v), így a megfelelő N,O-diacetátot (90 vagy 101) és N-acetátot (89 vagy 100) kaptuk. N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a) Fehér kristályok, 2,200 g (32%). Op: 117-118 °C (irodalmi [160] op: 120-121 °C), 1HNMR: 2,28 (s, 3H, NAc), 2,36 (s, 3H, OAc), 6,0 (d, J=6,3, 1H, 2-H), 6,72, 6,96 (2xbs, 2x1H, 2',6’-H), 7,24-7,1 (m, 6H, Ar), 7,33 (s, 1H, 3-H), 7,35 (s, 1H, 5-H). 13C-NMR: 20,7, 22,7 (CH3-CO), 117,3 (8-C), 121,6 (6-C), 124,6 (4-C), 124,8 (7-C), 125,3 (4’-C), 127,5 (5-C), 127,8 (2’-,6’-C), 128,4 (3’-,5’-C), 135,3 (4a-C), 138,2 (8a-C), 143,6 (1’-C), 168,6, 170,0 (CH3-CO). IR: 1065 (észter), 1208 (észter), 1654 (amid), 1760 (észter). MS: 307 (M+•), 306 (M+•-H), 364 (M+•-CH3CO), 222, 206, 188, 146, 117, 91, 77 (Ph+). HPLC: Chiralcel OJ, hexán:etanol=87:13, v=0,8ml/perc, DAD tR=19,89, 25,87 perc. N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-metoxifenil)-1,2-dihidrokinolin (90b) Sárga, nem kristályosodó olaj, 0,267 g (67%), 1H-NMR: 2,23 (s, 3H, NAc), 2,31 (s, 3H, OAc), 6,00 (d, J=6,3, 1H, 2-H), 6,69, 6,96 (2xbs, 2x1H, 2’,6’-H), 6,71 (d, J=8,7, 2H, 3’,5’-H), 7,24-7,1 (m, 3H, Ar), 7,27 (d, J=2,1, 1H, 3-H), 7,29 (s, 1H, 5-H). 13C-NMR: _________________________________________________________________125. oldal


Kísérleti rész

20,5, 22,6 (CH3-CO), 55,0 (OCH3), 113,9 (3-C), 116,6 (2-C), 121,5 (3’-,5’-C), 124,6 (4C), 125,0 (8-C), 125,4 (6-C), 128,2 (2’-, 6’-C), 129,0 (7-C), 129,8 (5-C), 130,0 (4a-C), 135,2 (1’-C), 143,5 (8a-C), 158,0 (4’-C), 168,6, 170,0 (CH3-CO). IR: 1064 (észter), 1200 (észter), 1488 (amid), 1510 (amid), 1666 (amid), 1760 (észter). Anal.: C20H19NO4 (337,40): C, H, N. N-Acetil-4-acetoxi-2-[4-(dimetilamino)fenil]-1,2-dihidrokinolin (90c) Halványsárga olaj, 0,098 g (25%). 1H-NMR: 2,25 (s, 3H, NAc), 2,33 (s, 3H, OAc), 2,84 (s, 6H, NMe2), 5,99 (d, J=6,3, 1H, 2-H), 6,57 (d, J=8,0, 2H, 3’-,5’-H), 6,64, (bs, 1H, 2’H), 6,97 (bs, 1H, 6'-H), 7,10-7,24 (m, 4H, Ar), 7,25 (s, 1H, 5-H). 13C-NMR: 20,5, 22,6 (CH3-CO), 38,0 (NMe2), 50,0 (2-C), 110,0 (3-C), 116,8 (8-C), 118,3 (3’-, 5’-C), 120,6 (4-C), 121,6 (6-C), 125,7 (7-C), 126,2 (4a-C), 126,9 (2’-, 6’-C), 127,2 (5-C), 131,5 (1’-C), 136,0 (8a-C), 147,0 (4’-C), 165,0, 167,0 (CH3-CO). IR (CHCl3): 1062 (észter), 1202 (észter), 12180 (észter), 1610 (amid), 1666 (amid), 1766 (észter). Anal.: C21H22N2O3 (340,41): C, H, N. N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-klórfenil)-1,2-dihidrokinolin (90d) Fehér kristályok, 0,050 g (15%). Op: 128-132 °C, 1H-NMR: 2,14 (s, 3H, NAc), 2,27 (s, 3H, OAc), 6,02 (d, J=7,0, 1H, 2-H), 6,67 (bs, 1H, 6’-H), 6,82-7,01 (m, 3H), 7,18-7,31 (m, 5H, Ar).

13C-NMR:

20,5, 22,6 (CH3-CO), 52,0 (2-C), 123,0 (3-C), 124,5 (4’-C),

125,0 (8-C), 127,0 (4-C), 128,6 (3’-,5’-C), 128,8 (2’-,6’-C), 129,0 (6-C), 129,4 (7-C), 130,8 (5-C), 134,0 (4a-C), 137,0 (8a-C), 144,0 (1’-C), 168,0, 170,0 (CH3-CO). IR: 1090 (észter), 1200 (észter), 1490 (amid), 1668 (amid), 1768 (észter). Anal.: C19H16NO3Cl (341,79): C, H, N. N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-cianofenil)-1,2-dihidrokinolin (90e) Fehér kristályok, 0,120 g (36%). Op: 110-115 °C, 1H-NMR: 2,27 (s, 3H, OAc), 2,38 (s, 3H, NAc), 6,07 (d, J=6,3, 1H, 2-H), 6,75, 7,00 (2xbs, 2x1H, 2'-,6’-H), 7,15-7,29 (m, 3H, Ar), 7,49 (s, 4H, Ar). 13C-NMR: 20,5, 22,6 (CH3-CO), 53,6 (2-C), 112,0 (4’-C), 115,0 (3-C), 118,0 (CN), 123,0 (8-C), 125,0 (4-C), 126,0 (6-C), 127,0 (7-C), 129,0 (2’126. oldal

l


Kísérleti rész

,6’-C), 130,0 (5-C), 132,0 (3’-,5’-C), 135,0 (4a-C), 143,0 (8a-C), 144,0 (1’-C), 168,0, 170,0 (CH3-CO). IR: 1065 (észter), 1206 (észter), 1488 (amid), 1506 (amid), 1667 (amid), 1753 (észter), 1763 (észter). MS: 332 (M+•), 331 (M+•-H), 289 (M+•-CH3CO), 247, 188, 146, 91, 89. Anal.: C20H16N2O3 (332,35): C, H, N. N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-nitro-fenil)-1,2-dihidrokinolin (90f) Fehér kristályok, 0,140 g (21%). Op: 89-91 °C, 1H-NMR: 2,20 (s, 3H, NAc), 2,28 (s, 3H, OAc), 6,00 (d, J=7,0, 1H, 2-H), 6,70 (bs, 1H, 2'-H), 6,93 (bs, 1H, 6’-H), 7,06-7,20 (m, 4H, Ar), 7.45 (s, 1H, 3-H), 7,97 (s, 1H, 5-H). 13C-NMR: 17,9, 20,9 (CH3-CO), 51,9 (2-C), 115,8 (3-C), 122,1 (8-C), 123,7 (3'-,5'-C), 124,7 (6-C), 125,8 (7-C), 128,6 (2'-,6'C), 128,9 (5-C), 135,0 (4a-C), 144,5 (1'-C), 145,7 (8a-C), 147,5 (4'-C), 168,7, 170,3 (CH3-CO). IR: 1136 (észter), 1196 (észter), 1488 (amid), 1520 (amid), 1668 (amid), 1766 (észter), 1770 (észter). Anal.: C19H16N2O5 (352,34): C, H, N. N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-metilfenil)-1,2-dihidro-kinolin (90g) Halványsárga olaj, 0,393 g (59%). 1H-NMR: 2,24 (s, 3H, NAc), 2,27 (s, 3H, 4'-Me), 2,35 (s, 3H, OAc), 6,05 (d, J=6,7, 1H, 2-H), 6,69 (bs, 1H, 3-H), 6,99-7,27 (m, 8H, Ar),. 13C-NMR:

20,7 (CH3-CO), 20,9 (4'-CH3), 22,7 (CH3-CO), 117,5 (2-C), 121,6 (3-C),

124,7 (4-C), 124,9 (8-C), 125,4 (6-C), 127,5 (7-C), 128,3 (5-C), 129,1 (2'-,3'-,5'-,6'-C), 135,1 (4a-C), 135,2 (1'-C), 137,5 (8a-C), 143,7 (4'-C), 168,7, 170,2 (CH3-CO). IR: 1200 (észter), 1666 (amid), 1766 (észter). Anal.: C20H19NO3 (321,37): C, H, N. N-Acetil-4-acetoxi-2-(2-metil-fenil)-1,2-dihidro-kinolin (90h) Fehér kristályok, 0,254 g (62%). Op: 138-140 °C. 1H-NMR: 2,20 (s, 3H, NAc), 2,33 (s, 3H, OAc), 2,54 (s, 3H, 2'-Me), 6,00 (d, J=6,3, 1H, 2-H), 6,78-7,28 (m, 9H, Ar). 13CNMR: 19,6, 20,6 (CH3-CO), 22,7 (2'-CH3), 118,4 (8-C), 121,5 (6-C), 125,2 (4-C), 125,3 (5'-C), 125,6 (7-C), 125,8 (4'-C), 127,4 (8-C), 127,9 (6'-C), 128,3 (5-C), 130,7 (3'-C), 135,7 (4a-C), 136,0 (1'-C), 136,1 (8a-C), 143,2 (2'-C), 168,5, 170,1 (CH3-CO). IR: 1187 (észter), 1652 (amid), 1770 (észter). MS: 321 (M+•), 320 (M+•-H), 278 (M+•-CH3CO), 264, 236, 188, 146, 115, 91. Anal.: C20H19NO3 (321,37): C, H, N. _________________________________________________________________127. oldal


Kísérleti rész

N-Acetil-4-acetoxi-2-metil-1,2-dihidrokinolin (101a) Fehér kristályok, 0,339 g (35%). Op: 126-128°C. 1H-NMR: 1,16 (d, J=6,5, 2-CH3), 2,28 (s, 3H, NAc), 2,34 (s, 3H, OAc), 5,63 (m, 1H, 2-H), 5,89 (d, J=6,5, 1H, 3-H), 7,19-7,33 (m, 4H, Ar). 13C-NMR: 17,8 (2-CH3), 20,8, 22,8 (CH3-CO), 46,4 (2-C), 119,8 (3-C), 121,5 (8-C), 124,3 (4-C), 124,7 (6-C), 125,2 (7-C), 128,1 (5-C), 134,8 (8a-C), 142,2 (4a-C), 168,5, 169,8 (CH3-CO). IR: 1074,8 (észter), 1204 (észter), 1637 (amid), 1652 (amid), 1767 (észter). Anal.: C14H15NO3 (245,27): C, H, N. N-Acetil-4-acetoxi-2-izopropil-1,2-dihidrokinolin (101b) Világossárga kristályok, 0,447 g (31%). Op: 91-95°C. 1H-NMR: 0,87 (d, J=6,8, 3H, (CH3)2-CH), 0,93 (d, J=6,8, 3H, (CH3)2-CH), 1,66 (m, J=6,8, 1H (CH3)2-CH), 2,22 (s, 3H, NAc), 2,31 (s, 3H, OAc), 5,16 (m, 1H, 2-H), 5,96 (d, J=6,1, 1H, 3-H), 7,16-7,28 (m, 4H, Ar). 13C-NMR: 18,4, 19,0 ((CH3)2-CH), 20,8, 22,7 (CH3-CO), 31,7 ((CH3)2CH), 55,6 (2-C), 118,6 (3-C), 121,5 (8-C), 124,7 (6-C), 125,1 (4-C), 125,2 (7-C), 128,0 (5-C), 136,0 (8a-C), 142,4 (4a-C), 168,5, 170,2 (CH3-CO). IR: 1066 (észter), 1198 (észter), 1662 (amid), 1756 (észter). Anal.: C16H19NO3 (273,33): C, H, N. N-Acetil-2-(4-metoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (89b) Fehér kristályok, 0,104 g (30%). Op:101-102 °C, 1H-NMR: 2,33 (s, 3H, NAc), 3,12 (dd, J=18,0, 5,6, 1H, 3-H), 3,23 (dd, J=18,0, 2,1, 1H, 3-H), 3,58 (s, 3H, OMe), 6,31 (bs, 1H, 2-H), 7,83 (dd, J=7,7, 1,4, 1H, 5-H), 6,61 (d, J=8,8, 2H, 3’-, 5’-H), 7,00 (d, J=8,8, 2H, 2’,6’-H), 7,05 (t, J=7,7, 1H, 7-H), 7,19 (bs, 1H, 8-H), 7,36 (m, 1H, 6-H). 13C-NMR:

23,4 (CH3-CO), 42,7 (3-C), 54,0 (2-C), 55,1 (OCH3), 114 (3'-, 5'-C), 125,1

(8-C), 125,4 (6-C), 127,2 (5-C), 128,0 (2'-, 6'-C), 130,0 (1'-C), 134,4 (7-C), 141,8 (8a-C), 158,9 (4'-C), 170,1 (CH3-CO), 193,3 (4-C). Anal.: C18H17NO3 (295,33): C, H, N. N-Acetil-2-[4-(dimetilamino)fenil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (89c) Halványsárga kristályok, 0,177 g (52%). Op:152-156 °C, 1H-NMR: 2,31 (s, 3H, NAc), 2,70 (s, 6H, NMe2), 3,10-3,19 (m, 2H, 3-H), 6,22 (bs, 1H, 2-H), 6,41 (d, J=9,1, 2H, 3’-, 128. oldal

l


Kísérleti rész

5’-H), 6,92 (d, J=9,1, 2H, 2’-,6’-H), 7,00 (d, J=8,0, 1H, 7-H), 7,24 (bs, 1H, 8-H), 7,32 (m, 1H, 6-H), 7,82 (d, J=8,0, 1H, 5-H). 13C-NMR: 23,4 (CH3-CO), 40,2 (NMe2), 42,7 (3-C), 54,6 (2-C), 112,3 (3'-,5'-C), 125,1 (6-,8-C), 125,3 (4a-C), 126,0 (1'-C), 127,0 (5C), 127,5 (2'-, 6'-C), 134,2 (7-C), 141,8 (8a-C), 149,6 (4'-C), 169,9 (CH3-CO), 193,4 (4C). Anal.: C19H20N2O2 (308,37): C, H, N. N-Acetil-2-(4-klórfenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (89d) Halványsárga kristályok, 0,257 g (10%). Op:190-192 °C. 1H-NMR: 2,42 (s, 3H, NAc), 3,28 (m, 2H, 3-H), 6,47 (bs, 1H, 2-H), 7,10-7,26 (m, 7H, Ar), 7,48 (dd, J=8,0, 1H, 6H), 7,93 (d, J=8,0, 1H, 5-H). 13C-NMR: 23,5 (CH3-CO), 42,5 (3-C), 54,1 (2-C), 125,1 (8-C), 125,7 (6-C), 126,0 (4'-C), 127,5 (5-C), 128,3 (3'-,5'-C), 128,9 (2'-, 6'-C), 133,6 (4aC), 134,7 (7-C), 136,7 (1'-C), 141,7 (8a-C), 170,2 (CH3-CO), 192,8 (4-C). Anal.: C17H14NO2Cl (299,75): C, H, N. N-Acetil-2-(4-metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (89g) Halványsárga kristályok, 0,226 g (39%). Op:191-193 °C. 1H-NMR: 2,21 (s, 3H, NAc), 2,42 (s, 3H, 4'-Me), 3,22 (dd, J=6,0 és 17,9, 1H, 3-H), 3,34 (dd, J=2,1 és 17,9, 1H, 3H), 6,14 (bs, 1H, 2-H), 7,0 (d, J=8,4, 2H, 3'-,5'-H), 7,06 (d, J=8,4, 2H, 2'-,6'-H), 7,16 (dd, J=7,7, 1H, 7-H), 7,28 (bs, 1H, 8-H), 7,46 (dd, J=1,4, 7,7, 1H, 6-H), 7,92 (dd, J=1,4 és 7,7, 1H, 5-H). 13C-NMR: 20,9 (4'-CH3), 23,4 (CH3-CO), 42,6 (3-C), 54,6 (2C), 125,1 (8-C), 125,3 (6-C), 126,6 (3'-,5'-C), 127,2 (5-C), 129,3 (2'-,6'-C), 134,3 (7-C), 134,9 (4a-C), 137,2 (1'-C), 141,9 (8a-C), 170,5 (CH3-CO), 193,1 (4-C). Anal.: C18H17NO2 (279,33): C, H, N. N-Acetil-2-(2-metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (89h) Halványsárga kristályok, 0,093 g (26%). Op:105-107 °C. 1H-NMR: 2,27 (s, 3H, NAc), 2,40 (s, 3H, 2'-Me), 3,16-3,30 (m, 2H, 3-H), 6,61 (dd, J=4,6, 1H, 2-H), 6,83 (d, J=7,7, 1H, 8-H), 6,91 (dd, J=7,7, 1H, 7-H), 7,27-7,37 (m, 4H, Ar), 7,43 (dd, J=1,4 és 7,7, 1H, 6-H), 7,98 (dd, J = 1,4 és 7,7, 1H, 5-H). 13C-NMR: 19,5 (2'-CH3), 22,8 (CH3-CO), 42,9 (3-C), 52,7 (2-C), 125,3 (8-C), 125,5 (6-C), 126,1 (5'-C), 126,7 (4'-C), 126,9 (6'-C), 127,2 _________________________________________________________________129. oldal


Kísérleti rész

(4a-C), 127,7 (3'-C), 131,0 (5-C), 134,2 (7-C), 135,8 (2'-C), 137,1 (1'-C), 141.9 (8a-C), 169,2 (CH3-CO), 194,1 (4-C). Anal.: C18H17NO2 (279,33): C, H, N. N-Acetil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (100a) Sárgásfehér kristályok, 0,474 g (76%). Op: 129-131 °C (Az irodalomban [174] nincs op megadva, az 1H-NMR és IR adatok a hibahatáron belül jó egyezésben vannak a közöltekkel.). 1H-NMR: 1,22 (d, J=7,1, 3H, 2-Me), 2,35 (s, 3H, Ac), 2,60 (dd, J=16,2, 1H, 3-H), 3,02 (dd, J=5,9 és 16,2, 1H, 3-H), 5,35 (bs, 1H, 2-H), 7,28 (dd, J=7,2, 1H, 6H), 7,39 (bs, 1H, 8-H), 7,57 (dd, J=7,2, 1H, 7-H), 8,02 (d, J=7,2, 1H, 5-H). IR: 786, 1285, 1317, 1328, 1384, 1485, 1575, 1601, 1654, 1660, 1681, 2979. cisz-N-Acetil-4-acetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-alkil (cisz-101) vagy aril-szubsztituált-3,4-epoxi1,2,3,4-tetrahidrokinolin (cisz-102) előállítása 0,100 g (0,326 mmol) N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolint (90a) feloldottunk 10 cm3 acetonban és hozzáadtunk 2 ekvivalens DMD oldatot. Egy éjszakán át kevertettük, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson bepároltuk, a fehér kristályokat hexánnal kezeltük, szűrtük és szárítottuk. cisz-N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (cisz-91a) Fehér kristályok, 0,091 g (86%), op: 142-145 °C. 1H-NMR: 2,15 (s, 3H, NAc), 2,28 (s, 3H, OAc), 4,27 (s, 1H, 3-H), 6,52 (s, 1H, 2-H), 6,97-7,31 (m, 8H, Ar), 7,46 (d, J=5,0, 1H, 5-H). 13C-NMR: 20,8, 23,0 (CH3-CO), 52,0 (3-C), 65,7 (2-C), 78,3 (4-C), 126,2 (8C), 127,0 (6-C), 128,3 (4'-C), 128,4 (2'-,6'-C), 128,6 (5-,3'-,5'-C), 129,7 (7-C), 135,2 (1'C), 135,5 (8a-C), 168,7, 171,1 (CH3-CO). IR: 1654 (amid), 1764 (észter), 1266 (epoxid), 3064. HPLC: Chiralcel OJ, hexán:etanol=87:13, v=0,8 ml/perc, DAD tR=28,43, 41,08 perc. Anal.: C19H17NO4 (323,34): C, H, N. cisz-N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-metoxifenil)-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (cisz-91b) Sárga kristályok, 0,425 g (60%), op: 49-50 °C. 1H-NMR: 2,15 (s, 3H, Ac), 2,30 (s, 3H, Ac), 3,71 (s, 3H, OMe), 4,22 (s, 1H, 3-H), 6,47 (s, 1H, 2-H), 6,74 (d, J=7,0, 2H, 3’-,5’H), 6,80-7,40 (m, 5H, 6-,7-,8-,2’-,6’-H), 7,46 (d, J=7,0, 1H, 5-H). HPLC: Chiralcel OJ, 130. oldal

l


Kísérleti rész

hexán:etanol=87:13, v=0,8 ml/perc, DAD tR=51,87, 57,17 perc. Anal.: C20H19NO5 (353,37): C, H, N. cisz-N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-klórfenil)-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (cisz-91d) Fehér kristályok, 0,663 g (90%), op: 164-166 °C. 1H-NMR: 2,15 (s, 3H, Ac), 2,30 (s, 3H, Ac), 4,25 (d, J=1,6, 1H, 3-H), 6,49 (s, 1H, 2-H), 6,97 (d, J = 7,0, 1H, 8-H), 7,19 (d, J = 8,6, 2H, 3'-,5'-H), 7,26-7,36 (m, 4H, 6-,7-,2’-,6’-H), 7,46 (dd, J=1,6 és 7,7, 1H, 5H). HPLC: Chiralcel OJ, hexán:etanol=87:13, v=0,8 ml/perc, DAD tR=27,63 perc (nincs megkülönböztetés). Anal.: C19H16NO4Cl (357,79): C, H, N. cisz-N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-nitrofenil)-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (cisz-91f) Fehér kristályok, 0,180g (98%), op: 158-162 °C. 1H-NMR: 2,81 (s, 3H, Ac), 2,32 (s, 3H, Ac), 6,62 (bs, 1H, 2-H), 4,33 (bs, 1H, 3-H), 7,02 (d, J=7,7, 1H, 8-H), 7,28-7,39 (m, 3H, Ar), 7,49 (d, J=7,0, 1H, 5-H), 7,59 (d, J=7,7, 2H, 2'-,6'-H), 8,10 (d, J=7,7, 2H, 3',5'-H). HPLC: Chiralcel OJ, hexán:etanol=87:13, v=0,8 ml/perc, DAD tR=86,88 perc (nincs megkülönböztetés). Anal.: C19H16N2O6 (368,34): C, H, N. cisz-N-Acetil-4-acetoxi-2-(4-bróm-fenil)-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (cisz-91i) Fehér kristályok, 0,660 g (70%), op: 158-160 °C. 1H-NMR: 2,15 (s, 3H, Ac), 2,30 (s, 3H, Ac), 4,25 (d, J=1,6, 1H, 3-H), 6,47 (s, 1H, 2-H), 6,97 (d, J=7,0, 1H, 8-H), 7,207,40 (m, 6H, 6-,7-,2’-,3’-,5’-,6’-H), 7,46 (d, J=7,0, 1H, 5-H). HPLC: Chiralcel OJ, hexán:etanol=87:13, v=0,8 ml/perc, DAD tR=31,87 perc (nincs megkülönböztetés). Anal.: C19H16NO4Br (402,24): C, H, N. cisz-N-Acetil-4-acetoxi-2-metil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (cisz-102a) Fehér kristályok, 0,123 g (96%), op: 149-153 °C. 1H-NMR: 1,10 (d, J=7,2, 3H, 2-CH3), 2,11 (s, 3H, Ac), 2,26 (s, 3H, Ac), 3,85 (d, J=1,8, 1H, 3-H), 5,50 (dd, J=1,8 és 7,2, 1H, 2-H), 7,14 (d, J=6,5, 1H, 8-H), 7,28 (t, J=8,0, 1H, 8-H), 7,42 (m, 2H, 5-,7-H). 13CNMR: 13,7 (CH3), 20,7, 23,0 (CH3-CO), 44,2 (3-C), 66,7 (2-C), 125,8 (4a-C), 125,9 (8C), 126,1 (6-C), 126,9 (5-C), 129,4 (7-C), 136,0 (8a-C), 168,6, 171,0 (CH3-CO). IR:

_________________________________________________________________131. oldal


Kísérleti rész

1058 (epoxid), 1210 (észter), 1370 (2-CH3), 1382 (2-CH3), 1662 (amid), 1768 (észter), 3028 (epoxid). Anal.: C14H15NO4 (261,27): C, H, N.

cisz-N-Acetil-4-acetoxi-2-izopropil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (cisz-102b) Fehér kristályok, 0,115 g (72%), op: 136-141 °C. 1H-NMR: 0,88 (d, J=6,5, 3H, (CH3)2CH), 1,07 (d, J=6,5, 3H, (CH3)2-CH), 1,55 (m, 1H, (CH3)2-CH), 2,07 (s, 3H, Ac), 2,25 (s, 3H, Ac), 4,04 (s, 1H, 3-H), 5,02 (d, J=10,1, 1H, 2-H), 7,12 (d, J=7,2, 1H, 8-H), 7,26 (dd, J=7,6, 1H, 6-H), 7,38 (m, 2H, 5-, 7-H). 13C-NMR: 19,1, 19,9 ((CH3)2-CH), 20,7, 22,8 (CH3-CO), 27,7 ((CH3)2-CH), 54,7 (2-C), 65,4 (3-C), 125,9 (7-C), 126,1 (6-C), 126,2 (4a-C), 126,7 (8-C), 129,4 (5-C), 136,0 (8a-C), 168,6, 171,5 (CH3-CO). IR: 1054 (epoxid), 1206 (észter), 1378 (2-(CH3)2-CH), 1658 (amid), 1758 (észter), 1772 (észter), 2964 (epoxid). Anal.: C16H19NO4 (289,33): C, H, N.

Általános előirat cisz-N-Acetil-2-alkil- (103) vagy cisz-N-Acetil-2-aril-3-hidroxi-1,2,3,4tetrahidrokinolin-4-onok (92) előállítására 0,620

mmol

cisz-91

epoxidot

szobahőmérsékleten

feloldottunk

20

cm3

tetrahidrofuránban, majd hozzáadtunk 5 cm3 vizet és 3-4 csepp trifluorecetsavat. 24 órás kevertetés után bepároltuk, és oszlopkromatográfiával szétválasztottuk (eluálószer: hexán:etil-acetát=1:1, v/v). cisz-N-Acetil-2-fenil-3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (92a) Halványsárga kristályok, 0,137 g (83 %), op: 151-152 °C. 1H-NMR: 2,40 (s, 3H, NAc), 4,10 (bs, 1H, 3-OH), 4,67 (d, J=2,7, 1H, 3-H), 6,11 (d, J=2,7, 1H, 2-H), 7,12-7,23 (m, 6H, Ar), 7,55 (m, 2H, Ar), 7,87 (d, J=8,0, 1H, 5-H). IR: 1634 (amid), 1690 (C=O), 3378 (OH). HPLC-CD: Chiralcel OJ, hexán:etanol=87:13, v=0,8ml/perc, DAD tr=21,60 (2R,3S), 27,13 (2S,3R) perc. Az abszolút konfigurációkat az irodalmi helicitási szabály alapján állapítottuk meg [188]. Anal.: C17H15NO3 (281,31): C, H, N.

132. oldal

l


Kísérleti rész

cisz-N-Acetil-3-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (92b) Sárga olaj, 0,175 g (93 %). 1H-NMR: 2,40 (s, 3H, NAc), 3,72 (s, 4H, 3-OH, 4’-OMe), 4,61 (s 1H, 3-H), 6,06 (s, 1H, 2-H), 6,73 (d, J=7,8, 2H, 3’-,5’-H), 7,05 (d, J=7,8, 2H, 2’,6’-H), 7,18 (m, 1H, 6-H), 7,53 (s, 2H, 7-, 8-H), 7,89 (d, J=7,0, 1H, 5-H). Anal.: C18H17NO4 (311,33): C, H, N. cisz-N-Acetil-3-hidroxi-2-(4-nitrofenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (92f) Halványsárga kristályok, 0,175 g (97 %). Op: 59-63 °C. 1H-NMR: 2,42 (s, 3H, NAc), 3,88 (bs, 1H, 3-OH), 4,67 (bs 1H, 3-H), 6,25 (s, 1H, 2-H), 7,26 (dd, J=7,0 és 8,6, 1H, 6-H), 7,34 (d, J=7,8, 2H, 2’-,6’-H), 7,43 (d, J=8,6, 1H, 8-H), 7,61 (t, J=7,0 és 8,8, 1H, 7-H), 7,89 (d, J=7,0, 1H, 5-H), 8,09 (d, J=7,8, 2H, 3’-,5’-H). Anal.: C17H14N2O5 (326,30): C, H, N. cisz-N-Acetil-2-(4-brómfenil)-3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (92i) Halványsárga kristályok, 0,178 g (93 %). Op: 61-64 °C. 1H-NMR: 2,40 (s, 3H, NAc), 3,77 (bs, 1H, 3-OH), 4,61 (bs 1H, 3-H), 6,10 (s, 1H, 2-H), 7,02 (d, J=8,6, 2H, 2’-,6’H), 7,22 (t, J=7,8, 1H, 6-H), 7,34 (d, J=8,6, 2H, 3’-,5’-H), 7,45 (d, J=8,6, 1H, 8-H), 7,56 (dd, J=7,8, 1H, 7-H), 7,89 (d, J=7,8, 1H, 5-H). 13C-NMR: 23,3 (CH3-CO), 61,7 (2C), 73,3 (3-C), 121,9 (4’-C), 124,2 (4a-C), 125,3 (8-C), 125,7 (6-C), 128,0 (2’-,6’-C), 128,4 (5-C), 132,0 (3’-,5’-C), 134,9 (1’-, 8a-C), 135,1 (7-C), 141,6 (CH3-CO), 191,8 (4C). Anal.: C17H14NO3Br (360,20): C, H, N. cisz-N-Acetil-3-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (103a) Halványsárga olaj, 0,074 g (82 %). 1H-NMR: 1,16 (dd, J=2,2 és 7,2, 3H, 2-CH3), 2,33 (s, 3H, NAc), 3,95 (bs, 1H, 3-OH), 3,95 (d, J=2,2, 1H, 3-H), 5,01 (d, J=5,8, 1H, 2-H), 7,24 (t, J=7,8, 1H, 6-H), 7,50 (d, J=8,3, 1H, 8-H), 7,59 (dd, J=1,1 és 7,9, 1H, 7-H), 7,97 (d, J=7,6, 1H, 5-H). 13C-NMR: 14,9 (2-CH3), 23,3 (CH3-CO), 55,5 (2-C), 74,3 (3C), 123,7 (4a-C), 125,3 (8-C), 125,6 (6-C), 127,7 (5-C), 134,6 (7-C), 140,8 (8a-C), 171,3 (CH3-CO), 192,5 (4-C). Anal.: C12H13NO3 (219,24): C, H, N.

_________________________________________________________________133. oldal


Kísérleti rész

Általános előirat cisz-N-Acetil-3-acetoxi-2-aril-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onok (93) előállítására 0,620 mmol cisz-91 epoxidot feloldottunk 15 cm3 izzított nátrium-szulfáton és kalcium-kloridon szárított difenil-éterben, majd átalakulásig (kb. 3 óra) forraltuk. Lehűtés után flash-kromatográfiával tisztítottuk, rövid szilikagél oszlopon tiszta toluollal eluáltuk, majd a difenil-éter teljes eltávozása után acetonnal lemostuk az oszlopról a maradékot. Bepárlás után újabb oszlopkromatográfiával tisztítottuk (eluálószer: hexán:etil-acetát=1:1, v/v). N-Acetil-3-acetoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (93a) Fehér kristályok, 0,152 g (90 %). Op: 125-140 °C (irodalmi [160] op: 140-141°C). 1HNMR: 2,13 (s, 3H, OAc), 2,40 (s, 3H, N-Ac), 5,73 (d, J=3,0, 1H, 3-H), 6,39 (bs, 1H, 2H), 7,17-7,23 (m, 6H, Ar), 7,49-7,62 (m, 2H, Ar), 7,95 (dd, J=7,7, 1,4, 1H, 5-H),. IR: 1674, 1754. HPLC: Chiralcel OJ, hexán:etanol=87:13, v=0,8ml/perc, DAD tr=22,16, 32,95 perc. Anal.: C19H14NO4 (323,34): C, H, N. N-Acetil-3-acetoxi-2-(4-metoxifenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onok (93b) Sárga kristályok, 0,150 g (78%). Op: 203-209 °C. 1H-NMR: 2,12 (s, 3H, OAc), 2,38 (s, 3H, NAc), 3,70 (s, 3H, OMe), 5,68 (d, J=2,7, 1H, 3-H), 6,30 (bs, 1H, 2-H), 6,73 (d, J=8,5, 2H, 3’-,5’-H), 7,07 (s, 1H, 8-H), 7,08 (d, J=8,5, 2H, 2’-,6’H), 7,23 (dd, J=7,8, 1H, 6-H), 7,58 (dt, J=1,5 és 7,8, 1H, 7-H), 7,94 (d, J=7,8, 1H, 5-H). Anal.: C20H19NO5 (353,37): C, H, N. N-Acetil-3-acetoxi-2-(4-nitrofenil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-onok (93f) Sárga kristályok, 0,150 g (75%). Op: 156-159 °C. 1H-NMR: 2,15 (s, 3H, OAc), 2,43 (s, 3H, NAc), 5,71 (d, J=2,2, 1H, 3-H), 6,58 (bs, 1H, 2-H), 7,29 (t, J=7,4, 1H, 6-H), 7,377,42 (m, 3H, 2’-,6’-,8-H), 7,64 (dd, J=7,7, 1H, 7-H), 7,95 (d, J=7,4, 1H, 5-H), 8,09 (d, J=8,8, 2H, 3’-,5’-H). Anal.: C19H16N2O6 (368,34): C, H, N. Általános eljárás 3-(fenilamino)-karbonsavak (97) előállítására 134. oldal

l


Kísérleti rész

9,4 cm3 (100,000 mmol) anilint (94) és 100,000 mmol α,β-telítetlen karbonsavat (95) 20 órán át forraltunk, majd 50 cm3 toluolt adtunk a lehűtött reakcióelegyhez. 2,5%(m/m)-os

kálium-hidroxid

oldattal

extraháltuk,

majd

a

vizes

fázist

megsavanyítottuk. Ezután 3x25 cm3 diklór-metánnal extraháltuk a vizes oldatot, majd a szerves fázist szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A kapott nyersterméket vákuumban desztilláltuk. Az így kapott vegyületek: 3-(Fenilamino)-butánsav (97a) Színtelen olaj, 11,800 g (66%). Fp: 170-171 °C/1 Hgmm. 1H-NMR: 1,31 (d, J=6,4, 3H, 4-H), 2,52 (dd, J=6,4, 15,9, 1H, 2-H), 2,71 (dd, J=6,4, 15,9, 1H, 2-H), 3,90-3,95 (m, 1H, 3-H), 6,82 (d, J=7,7, 2H, 2’-,6’-H), 6,87 (dd, J=7,7, 1H, 4’-H), 7,24 (t, J=7,7, 2H, 3’-,5’-H), 7,59 (bs, 2H, NH, COOH). 3-(Fenilamino)-4-metil-pentánsav (97b) Színtelen olaj, 9,700 g (47 %). Fp: 81-83 °C/8 Hgmm. 1H-NMR: 0,95-1,10 (m, 6H, iPr), 2,47-2,57 (m, 3H, 2, 4-H), 5,77 (d, J=15,6, 1H, 3-H), 6,67 (d, J=7,9, 2H, 2’-,6’-H), 7,04-7,21 (m, 3H, 3’-,4’-,5’-H), 8,51 (bs, 2H, NH, COOH). Általános eljárás 2-alkil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (98) előállítására 3,600 g (20,088 mmol) 3-Fenilamino-butánsavat (97a) 40 cm3 polifoszforsavban kevertettük 30 percig úgy, hogy a hőmérséklet 120-140 °C között maradjon. Ezután vizet adtunk hozzá, és kálium-karbonáttal semlegesítettük. Az olajos oldatot 3x50 cm3 éterrel extraháltuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, bepároltuk. 2-Metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (98a) Fehér kristályok, 0,431 g (18%). Op: 95-100 °C. 1H NMR: 1,34 (d, J=6,4, 3H, Me), 2,44-2,52 (m, 1H, 3-H), 2,64 (dd, J=3,2 és 16,0, 1H, 3-H), 3,76-3,81 (m, 1H, 2-H), 4,66 (bs, 1H, NH), 6,69 (d, J=8,0, 1H, 8-H), 6,75 (dd, J=8,0, 1H, 6-H), 7,30 (dd, J=8,0, 1H,

_________________________________________________________________135. oldal


Kísérleti rész

7-H), 7,83 (d, J=8,0, 1H, 5-H). IR: 755, 1483, 1513, 1615, 1658 (C=O), 2964, 3326. Anal.: C10H11NO (161,20): C, H, N. 2-Izopropil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-on (98b) Sárgásfehér kristályok, 0,330 g (21%). Op: 78-81 °C. 1H NMR: 1,01-1,03 (m, 6H, iPr), 1,86-1,92 (m, 1H, iPr-CH), 2,50-2,66 (m, 2H, 3-H), 3,40-3,46 (m, 1H, 2-H), 4,11 (bs, 1H, NH), 6,72-6,76 (m, 2H, 6-,8-H), 7,30 (t, J=7,2, 1H, 7-H), 7,81 (d, J=7,9, 1H, 5-H). IR: 758, 1485, 1515, 1617, 1657 (C=O), 2882, 2963, 3300, 3350. Anal.: C12H15NO (189,25): C, H, N.

Általános eljárás királis, nem-racém N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a) előállítására DMD-oldatot használva oxigénforrásként 0,100 g (0,326 mmol) N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolint (90a) és 0,0207 g (10 mol%) S,S-(-)-Jacobsen katalizátort (27) feloldottunk 5 cm3 acetonban és hozzáadtunk 2 ekvivalens DMD oldatot, és 20 percig kevertettük. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan követtük (toluol:etil-acetát=4:1, v/v). A reakcióelegyet hideg vízfürdőn bepároltuk, majd etil-acetáttal nedvesített szilikagélen vákuumban átszűrtük rövid idő alatt. Az így kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, a nyersterméket hexánnal kezeltük. A keletkezett vegyületek szerkezetét és a termékarányokat

1H-NMR-rel,

az ee%-ot HPLC-vel (Chiralcel OJ, hexán:2-

propanol=87:13, v=0,9 ml/perc) határoztuk meg. Különböző szerkezetű axiális ligandumokat alkalmazva a módszer az alábbi eredményeket szolgáltatta. axiális ligandum nélkül: N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a). Fehér kristályok, 0,042 g (40%). ee%=1

136. oldal

l


Kísérleti rész

40mol% imidazol esetén 0,097 g keverék: N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,081 g (77%), ee%=16. N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,016 g, ee%=82. 40mol% N-metilimidazol esetén 0,086 g keverék: N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,052 g (77%), ee%=36. N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,034 g, ee%=48. 40mol% 4-fenilpiridin-N-oxid esetén N-acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4tetrahidrokinolin (91a), 0,084 g (80%), ee%=5. 40mol% 4-metilpiridin-N-oxid esetén 0,080 g keverék: N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,077 g (77%), ee%=11. N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,003 g, ee%>99. Különböző mennyiségű DMD-oldatot alkalmazva a módszer az alábbi eredményeket szolgáltatta. 0,2 ekvivalens DMD-oldatot alkalmazva 0,096 g termék: N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,009 g (9%). ee%= nem volt meghatározható, mert elbomlott. N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,087 g, ee%=1 0,5 ekvivalens DMD-oldatot alkalmazva 0,089 g termék: N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,013 g (13%), ee%=50 N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,076 g, ee%=9 1,0 ekvivalens DMD-oldatot alkalmazva 0,084 g termék: N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,023 g (56%), ee%=71 N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,061 g, ee%=18 _________________________________________________________________137. oldal


Kísérleti rész

1,5 ekvivalens DMD-oldatot alkalmazva 0,116 g termék: N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,049 g (46%), ee%=60 N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,067 g, ee%=26 2,0 ekvivalens DMD-oldatot alkalmazva 109 mg termék: N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,060 g (57%), ee%=57 N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,049 g, ee%=35 1,0 ekvivalens DMD-oldatot és 10 mol% R,R-(+)-Jacobsen katalizátort (27) alkalmazva 0,105 g termék: N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,031 g (30%), ee%=17 N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,074 g, ee%=18

Jodozobenzol előállítása 3,220 g (10 mmol) jódbenzol-diacetátból kiindulva az irodalomban ismertetett módszert [175] alkalmazva állítottuk elő. Fehér, kristályos anyag, 1,860 g (85%). Op: 220-224°C (Irodalmi [175] op: 210°C). Általános eljárás királis, nem-racém -N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a) előállítására jodozobenzolt használva oxigénforrásként 0,050 g (0,163 mmol) N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a) és 0,0207 g (10 mol%) S,S-(-)-Jacobsen katalizátort (27) feloldottunk 5 cm3 absz. etanolban és hozzáadtunk 46,2 mg (0,245 mmol, 1,3 ekvivalens) jodozobenzolt, és 2 órán át kevertettük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követtük (toluoletil-acetát=4:1, v/v). A reakcióelegyet hideg vízfürdőn bepároltuk, majd etil-acetáttal nedvesített szilikagélen vákuumban átszűrtük rövid idő alatt. Az így kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, a nyersterméket hexánnal kezltük. A keletkezett vegyületek szerkezetét és a termékarányokat 1H-NMR-rel, az ee%-ot HPLC-vel határoztuk meg. 138. oldal

l


Kísérleti rész

Különböző szerkezetű axiális ligandumokat alkalmazva a módszer az alábbi eredményeket szolgáltatta. axiális ligandum nélkül 0,040 g keverék: N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,007 g (14%). N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,033 g. 40mol% imidazol esetén 0,130 g keverék: N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,069 g (66%), ee%=10. N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,061 g, ee%=15. 40mol% N-metilimidazol esetén 0,141 g keverék: N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,049 g (47%), ee%=23. N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,092 g, ee%=6. 40mol% 4-fenilpiridin-N-oxid esetén 0,142 g keverék: N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,089 g (85%), ee%=38. N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,053 g, ee%=41. 40mol% 4-metilpiridin-N-oxid esetén 0,135 g keverék: N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-3,4-epoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin (91a), 0,082 g (78%), ee%=59. N-Acetil-4-acetoxi-2-fenil-1,2-dihidrokinolin (90a), 0,053 g, ee%=35.

_________________________________________________________________139. oldal

Kiss Attila: Irodalomjegyzék Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N-heterocilklusok, valamint modellvegyületeik körében

10.Irodalomjegyzék [1]

(a) Hudlickỳ, M. Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph ACS, Washington, DC, 1990 (b) Smith, M.B. „Oxidation” in Organic Synthesis, McGraw-Hill INC., New York, 1994, pp. 213-343

[2]

Harborne, J.B.; The Flavonoids. Advances in Research since 1980, Chapman and Hall, New York, 1988

[3]

Baeyer, A.V.; Villiger, V. „Einwirkung des Caro’shen Reagens auf Ketone” Chem. Ber. 1899, 32, 3625-3633

[4]

(a) Murray, R.W. „Dioxiranes” Chem. Rev. 1989, 89, 1187-1201 (b) Adam, W.; Curci, R.; Edwards, J.O. „Dioxiranes: A New Class of Powerful Oxidants” Acc. Chem. Res. 1989, 22, 205-211 (c) Dyker, G. „Dimethyldioxirane – A Highly Reactive and Selective Oxidizing Agent” J. Prakt. Chem. 1995, 337, 162-163 (d) Adam, W.; Smerz, A.K. “Chemistry of Dioxiranes – Selective Oxidations” Bull. Chem. Soc. Belg.1996, 105, 581-599

[5]

Talbott, R.I.; Thompson, P.G. „Fluorinated Organic Cyclic Peroxides and Process Therefore” U.S Patent 3632606, 1972

[6]

Lovas, F.J.; Suenram, R.D. „Identification of Dioxirane (H2COO) in OzoneOlefin Reactions via Microwave Spectroscopy” Chem. Phys. Lett. 1977, 51, 453-456

[7]

Chapman, O.L.; Hess, T.C. „Cyclopentadienone O-oxide – Spectroscopic Observation and Photochemistry of a Carbonyl Oxide” J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1842-1843

[8]

(a) Bell, G.A.; Dunkin, I.R. „Cyclopentadienone O-oxide - A Highly Labile Intermediate in the Matrix Reaction Between Cyclopentadienylidene and Oxygen” J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983, 1213-1215 (b) Dunkin, I.R.; Bell, G.A. „The Generation and Photochemistry of Indenone O-Oxide and Fluorenone O-Oxide in Low-Temperature Matrices” Tetrahedron 1985, 41, 339-347

140. oldal


[9]

Dunkin, I.R.; Shields, C.J. „The Photo-Isomerization of Cyclopentadienone O-Oxide Isolated in Low-Temperature Matrices” J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 154-156

[10]

Werstiuk, N.H.; Casal, H.C.; Scaiano, J.C. „Reaction of Diphenylcarbene with Oxygen - A Laser Flash-Photolysis Study” Can. J. Chem. 1984, 62, 2391-2392

[11]

(a) Sander, W. „Benzophenone O-Oxide” Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 255-257. (b) Sander, W. Angew. Chem. 1986, 98, 255. (c) Sander, W. „Chemiluminescence from Arylcarbene Oxidation – Phenylchlorocarbene and (2-Chlorophenyl)Carbene” Spectrochim. Acta 1987, 43A, 637-646. (d) Sander, W. „Reaction of Phenylcarbene with Oxygen” Angew. Chem.,Int.Ed. Eng. 1985, 24, 988-989

[12]

Rahman, M., McKee, M.L.; Shevlin, P.B.; Sztyrbicka, R. „Oxygen Donation by an Intermediate in the Reaction of 3CF2 with O2” J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 4002-4007

[13]

Montgomery, R.E. „Catalysis of Peroxymonosulfate Reactions by Ketones” J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 7820-7821

[14]

(a) Edwards, J.O.; Pater, R.H.; Curci, R.; DiFuria, F. „Formation and Reactivity of Dioxirane Intermediates in the Reaction of Peroxoanions with Organic Substrates” Photochem. Photobiol. 1979, 30, 63-70 (b) Curci, R.; Fiorentino, M.; Troisi, L.; Edwards, J.O.; Pater, R.H. „Epoxidation of Alkenes by Dioxirane Intermediates Generated in the Reaction of Potassium Caroate with Ketones” J. Org. Chem. 1980, 45, 4758-4760. (c) Gallopo, A.R.; Edwards, J.O. „Kinetics and Mechanism of the Oxidation of Pyridine by Caro’s AcidCatalyzed by Ketones” J. Org. Chem. 1981, 46, 1684-1688. (d) Cicala, G.; Curci, R.; Fiorentino, M.; Laricchiuta, O. „Stereoselectivities and Regioselectivities in the Epoxidation of Some Allylic Alcohols by the Dioxirane Intermediate Generated in the Reaction of Potassium Caroate with Acetone” J. Org. Chem. 1982, 47, 2670-2673. (e) Curci, R.; Fiorentino, M.; Serio, M.R. „Asymmetric Epoxidation of Unfunctionalized Alkenes by Dioxirane Intermediates Generated from Potassium Peroxomonosulphate and Chiral Ketones” J. 141. oldal


Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 155-156. (f) Mello, R.; Fiorentino, M.; Sciacovelli, O.; Curci, R. „On the Isolation and Characterization of Methyl(Trifluoromethyl)Dioxirane” J. Org. Chem. 1988, 53, 3890-3891. [15]

Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.P.; Curci, R.; Mello, R. „Dioxiranes, 3Membered Ring Cyclic Peroxides” in Organic Peroxides; Ando, W., Ed.; Wiley, New York, 1992, pp 195-219

[16]

Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.P. „Dioxiranes: Oxidation Chemistry Made Easy” in Topics of Current Chemistry; Hermann, W.A., Ed. 1993, 164, pp. 45-62

[17]

Murray, R.W.; Jeyaraman, R. „Dioxiranes – Synthesis and Reactions of Methyldioxiranes” J. Org. Chem. 1985, 50, 2847-2853

[18]

Adam, W.; Chan, Y.Y.; Cremer, D.; Gauss, J.; Scheutzow, D.; Schindler, M. „Spectral and Chemical Properties of Dimethyldioxirane as Determined by Experiment and Ab Initio Calculations” J. Org. Chem. 1987, 52, 2800-2803

[19]

Eaton, P.A.; Wicks, G.E. „Conversion of Isocyanates to Nitro-Compounds with Dimethyldioxirane in wet Acetone” J. Org. Chem. 1988, 53, 5353-5355

[20]

Adam, W.; Saha-Möller, C.R.; Zhao, C-G. „Dioxirane Epoxidation of Alkenes” in Organic Reactions; Overman, L.E., Ed.; Wiley, New York, 2002, pp 219-516

[21]

(a) Jeyaraman, R.; Murray, R.W. „Production of Arene Oxides by the Caroate Acetone System (Dimethyldioxirane)” J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 2462-2463 (b) Agarwal, S.K.; Boyd, D.R.; Jennings, W.B.; Mc Guckin, R.M.; O’Kane, G.A. „General Synthetic Routes to Diarene Oxides of Polycyclic AromaticHydrocarbons” Tetrahedron Lett. 1989, 30, 123-126 (c) Mello, R.; Ciminale, F.; Fiorentino, M.; Fusco, C.; Prencipe, T.; Curci, R. „Oxidations by Methyl(trifluoromethyl)dioxirane 4. Oxyfunctionalization of Aromatic Hydrocarbons” Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6097-6100

[22]

(a) Crandall, J.K.; Batal, D.J. „Allene Epoxidation – Efficient Synthesis and Synthetic Conversions of 1,4-Dioxaspiro[2.2]pentanes” J. Org. Chem. 1988, 53, 1338-1340. (b) Crandall, J.K.; Batal, D.J. „Allene Epoxidation – Oxidative

142. oldal


Cyclizations of Allenyl Alcohols” Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4791-4794 (c) Crandall, J.K.; Rambo, E. „Allene Epoxidation – Oxidative Cyclizations of Allenyl Acids” J. Org. Chem. 1990, 55, 5929-5930 (d) Crandall, J.K.; Batal, D.J.; Sebesta, D.P.; Liu, F. „1,4-Dioxaspiro[2.2]Pentanes - Synthesis, Spectroscopic Properties, and Reactions with Nucleophiles” J. Org. Chem. 1991, 56, 11531166 [23]

(a) Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.; Klicić, J. „Dimethyldioxirane Epoxidation of Enol Phosphates” Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6517-6520 (b) Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.; Jäger, V.; Seidel, B. „Epoxidation of γ-Methylene-γButyrolactones by Dimethyldioxirane” Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4223-4226 (c) Baertschi, S.W.; Raney, K.D.; Stone, M.P.; Harris, T.M. „Preparation of the 8,9-Epoxide of the Mycotoxin Aflatoxin-B1 – The Ultimate Carcinogenic Species” J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7929-7931 (d) Troisi, L.; Cassidei, L.; Lopez, L.; Mello, R.; Curci, R. „Oxidations by Methyl Trifluoromethyl Dioxirane – Epoxidation of Enol Ethers” Tetrahedron Lett. 1989, 30, 257-260 (e) Hambalek, R.; Just, G. „Trisubstituted Oxetanes from 2,7-Dioxa-bicyclo[3.2.0]-hept-3-enes” Tetrahedron Lett. 1990, 31, 4693-4696 (f) Halcomb, R.L.; Danishefsky, S.J. „On the Direct Epoxidation of Glycals – Application of a Reiterative Strategy for the Synthesis of Beta-linked Oligosaccharides” J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6661-6666 (g) Chow, K.; Danishefsky, S.J. „Stereospecific Vorbruggen-like Reactions of 1,2-Anhydro Sugars - An Alternative Route to the Synthesis of Nucleosides” J. Org. Chem. 1990, 55, 4211-4214 (h) Baldwin, J.E.; O’Neil, I.A. „The Preparation of Epoxy Isonitriles (Isocyanooxiranes)” Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2047-2050 (i) Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.; Wang, X. „Dimethyldioxirane Epoxidation of Alkenes Bearing 2 Electron Donating Substituents” Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1295-1298 (j) Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.; Mosandl, T.; Saha-Möller, C.; Wild, D. „Dimethyldioxirane Epoxidation of Alkenes Bearing 2 Electron Donating Substituents” Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, 200-202 (k)

143. oldal


Rubottom, G.M.; Vasquez, M.A.; Pelegrina, D.R. „Peracid Oxidation of Trimethylsilyl Enol Ethers: A Facile α-Hydroxylation Procedure” Tetrahedron Lett. 1974, 4319-4322 (l) Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.; Wang, X. „Epoxidation of Silyl Enol Ethers, Phthalides, and Enol Esters by Dimethyldioxirane” Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6497-6500 (m) Chenault, H.K.; Danishefsky, S.J. „Characterization of 2-Siloxyoxiranes Formed by Epoxidation of Silyl Enol Ethers with Dimethyldioxirane” J. Org. Chem. 1989, 54, 4249-4250. [24]

(a) Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.; „Dimethyldioxirane Epoxidation of β-Oxo Enol Ethers” Chem. Ber. 1990, 123, 2077-2079 (b) Adam, W.; Golsch, D.; Hadjiarapoglou, L.; Patonay, T. „Dimethyldioxirane Epoxidation of Flavones” Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1041-1044 (c) Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.; Nestler, B. „Dimethyldioxirane Epoxidation of α,β-Unsaturated Ketones, Acids and Esters” Tetrahedron Lett. 1989, 31, 331-334 (d) Armstrong, A.; Ley, S.V. „Total Synthesis of Avermectin B1A – Planning of the Synthesis and Preparation of the C1-C10 Southern Hydrobenzofuran Fragment” SynLett. 1990, 323-325

[25]

Hofland, A.; Steinberg, H.; de Boer, Th. „The Chemistry of Small-Ring Compounds 49. A Route to Oxaspiropentanes, Undisturbed by Rearrangement” Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1985, 104, 350-352

[26]

(a) Baumstark, A.L.; McCloskey, C.J. „Epoxidation of Alkenes by Dimethyldioxirane – Evidence for a Spiro Transition-State” Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3311-3314 (b) Baumstark, A.L.; Vasquez, P.C. „Epoxidation by Dimethyldioxirane – Electronic and Steric Effects” J. Org. Chem. 1988, 54, 3437-3439

[27]

Murray, R.W.; Jeyaraman, R.; Mohan, L. „Chemistry of Dioxiranes 4. Oxygen Atom Insertion into Carbon-Hydrogen Bonds by Dimethyldioxirane” J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2470-2472

144. oldal


[28]

Mello, R.; Fiorentino, M.; Fusco, M.; Curci, R. „Oxidations by Methyl(trifluoromethyl)dioxirane 2. Oxyfunctionalization of Saturated Hydrocarbons” J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6749-6757.

[29]

Baumstark, A.L.; Beeson, M.; Vasquez, P.C. „Dimethyldioxirane – Mechanism of Benzaldehyde Oxidation” Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5567-5570

[30]

Adam, W.; Curci, R.; Mello, R. „O-Atom Insertion into Si-H Bonds by Dioxiranes - A Stereospecific and Direct Conversion of Silanes into Silanols” Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1990, 27, 890-891

[31]

(a) Murray, R.W.; Singh, M. „Chemistry of Dioxiranes 11. A Convenient High-Yield Synthesis of Nitroxides” Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4677-4680 (b) Murray, R.W.; Pillay, M.K. „Dioxiranes – Dimethyldioxirane Catalyzed Valence Isomerization of Quadricyclane” Tetrahedron Lett. 1988, 29, 15-18

[32]

Murray, R.W.; Pillay, M.K.; Jeyaraman, R. „Chemistry of Dioxiranes 10. Oxidation of Quadricyclane and Norbornadiene by Dimethyldioxirane” J. Org. Chem. 1988, 53, 3007-3011

[33]

Murray, R.W.; Jeyaraman, R.; Mohan, L. „Chemistry of Dioxiranes 5. A New Synthesis of Nitro-Compounds using Dimethyldioxirane” Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2335-2336

[34]

Murray, R.W.; Jeyaraman, R. in Polynuclear Aromatic Hydrocarbons: Tenth International Symposium on a Decade of Progress; Cooke, M.W., Dennis, A.J., Eds.; Battelle Press: Columbus, OH, 1985; pp 595

[35]

(a) Adam, W.; Chan, Y.-Y.; Cremer, D.; Scheutzow, D.; Schindler, M. „Spectral and Chemical Properties of Dimethyldioxirane as Determined by Experiment and Ab Initio Calculations” J. Org. Chem. 1987, 52, 2800-2803 (b) Murray, R.W.; Jeyaraman, R.; Pillay, M.K. „Chemistry of Dioxiranes 6. Electronic Effects in the Oxidation of Sulfides and Sulfoxides by Dimethyldioxirane” J. Org. Chem. 1987, 52, 746-748 (c) Colonna, S.; Gaggero, N.; „Enantioselective Oxidation of Sulfides by Dioxiranes in the Presence of Bovine Serum-Albumin” Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6233-6236

145. oldal


[36]

(a) Adam, W.; Haas, W.; Sieker, G. „Thianthrene 5-Oxide as Mechanistic Probe in Oxygen-Transfer Reactions – The Case of Carbonyl Oxides vs Dioxiranes” J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 5020-5022 (b) Adam, W.; Golsch, D. „Thiantrene 5-Oxide (SSO) as a Mechanistic Probe of the Electrophilic Character in the Oxygen Transfer by Dioxiranes” Chem. Ber. 1994, 127, 11111113 (c) Adam, W.; Golsch, D. „Thiantrene 5-Oxide as a Mechanistic Probe in Oxygen Transfer Reactions: The Case of Carbonyl Oxides versus Dioxiranes Revisited” Chem. Eur. J. 1996, 3, 255-258 (d) Adam, W.; Golsch, D. „Probing for Electronic and Steric Effects in the Peracid Oxidation of Thiantrene 5-Oxide” J. Org. Chem. 1997, 62, 115-119

[37]

Zabrowski, D.L.; Moormann, A.E.; Beck, K.R., Jr. „The Oxidation of Aromatic Amines in the Presence of Electron-Rich Aromatic Systems” Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4501-4504

[38]

(a) Murray, R.W.; Jeyaraman, R.; Mohan, L. „A new Synthesis of Nitro Compounds Using Dimethyldioxirane” Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2335-2336 (b) Murray, R.W.; Rajadhyaksha, S.N.; Mohan, L. „Chemistry of Dioxiranes 13. Oxidation of Primary Amines by Dimethyldioxirane” J. Org. Chem. 1989, 54, 5783-5788 (c) Coburn, M.D. „Oxidation of Heterocyclic Nitrogen Ylids to Nitro Heterocycles - Comparison of Dimethyldioxirane with Peracids” J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 1883-1884

[39]

Boyd, D.R.; Coulter, P.B.; McGuckin, M.R.; Sharma, N.D.; Jennings, W.B.; Wilson, V.E. „Imines and Derivatives 24. Nitrone Synthesis by Imine Oxidation using either a Peroxyacid or Dimethyldioxirane” J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 301-306

[40]

Montgomery, R.E. „Catalysis of Peroxymonosulfate Reactions by Ketones” J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 7820-7821

[41]

Sanchez-Baeza, F.; Durand, F.; Barcello, D.; Messeuger, A. „Dimethyldioxirane Conversion of Phosphine Sulfides and Phosphorothioates into their Corresponding Oxygen Analogues” Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3359-3362

146. oldal


[42]

Kazakov, V.P.; Volosin, A.I.; Kazakov, D.V. „Dioxiranes: From Oxidative Transformations to Chemiluminescence” Russian Chemical Reviews, 1999, 68, 253-286

[43]

Lluch, R.; Sanchez-Baeza, F.; Messeguer, A.; Fusco, C.; Curci, R. „Regioselective and Chemoselective Epoxidation of Fluorinated Monoterpenes and Sesquiterpenes by Dioxiranes” Tetrahedron 1993, 49, 62996308

[44]

Schurig, V.; Betschinger, F. „ Metal-Mediated Enantioselective Access to Unfunctionalized Aliphatic Oxiranes - Prochiral and Chiral Recognition” Chem. Rev. 1992, 92, 873-888

[45]

Katsuki, T.; Sharpless, K.B. „The 1st Practical Method for Asymmetric Epoxidation” J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974-5976

[46]

Burns, C.J.; Martin, C.J.; Sharpless, K.B. „Tartarate-Like Ligands in the Asymmetric Epoxidation” J. Org. Chem. 1989, 54, 2826-2834

[47]

Gao, Y.; Hanson, R.M.; Klunder, J.M.; Ko, S.Y.; Masamure, H.; Sharpless, K.B. „Catalytic Asymmetric Epoxidation and Kinetic Resolution – Modified Procedures Including In Situ Derivatization” J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765-5780

[48]

(a) Chan, T.H.; Chen, L.M.; Wang, D.; Li, L.H. „Enantioselective Synthesis of Epoxides via Sharpless Epoxidation of Alkenylsilanols” Can. J. Chem. 1993, 71, 60-67 (b) Lu, L.D.L.; Johnson, R.A.; Finn, M.G.; Sharpless, K.B. „2 New Asymmetric Epoxidation Catalysts – Unusual Stoichiometry and Inverse Enantiofacial Selection” J. Org. Chem 1984, 49, 728-731

[49]

Kagan, H.B.; Mimoun, H.; Mark, C.; Schurig, V. „Asymmetric Epoxidation of Simple Olefins with an Optically-Active Molybdenium(VI) peroxo Complex” Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 485-486

[50]

Krohn, K.; Broser, E. „Synthetic Anthracyclinones.25. An Improved Route to 8-Demethoxyaranciamycinone and Synthesis of the α-L-Daunosamine Glycosides” J. Org. Chem. 1984, 49, 3766-3771

147. oldal


[51]

(a) Groves, J.T.; Nemo, T.E.; Myers, R.S. „Hydroxylation and Epoxidation Catalyzed by Iron-porphine Complexes - Oxygen-transfer from Iodosylbenzene” J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1032-1033 (b) Groves, J.T.; Nemo, T.E. „Epoxidation Reactions Catalyzed by Iron-porphyrins - Oxygentransfer from Iodosylbenzene” J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5786-5791.

[52]

Srinivasan, K.; Michaud, P.; Kochi, J.K „Epoxidation of Olefins with Cationic (Salen)MnIII Complexes – The Modulation of Catalytic Activity by Substituents” J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2309-2320

[53]

(a) Jacobsen, E.N.; „Asymmetric Catalytic Epoxidation of Unfunctionalized Olefins” in I. Ojima (ed.), Catalytic Asymmetric Synthesis, VCH, New York, 1993, pp. 159-202 (b) Palucki, M.; McCormick, G.J.; Jacobsen, E.N. „LowTemperature Asymmetric Epoxidation of Unfunctionalized Olefins Catalyzed by (Salen)Mn(III) Complexes” Tetrahedron Lett. 1995, 31, 5457-5460

[54]

Katsuki, T. „Catalytic Asymmetric Oxidations Using Optically Active (Salen)manganese(III) Complexes as Catalysts” Coordination Chem.Rev. 1995, 140, 189-214

[55]

Linker, T. „The Jacobsen-Katsuki Epoxidation and Its Controversial Mechanism” Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2060-2062

[56]

Sinigalia, R.; Michelin, R.A.; Pinna, F.; Strukul, G. „Asymmetric Epoxidation of Simple Olefins Catalyzed by Chiral Diphosphine-Modified Platinum(II) Complexes” Organometallics 1986, 6 728-734

[57]

(a) Hummelen, J.C.; Wynberg, H, „Alkaloid Assisted Asymmetric Synthesis 4. Additional Routes to Chiral Epoxides” Tetrahedron Lett. 1978, 1089-1092 (b) Marsman, B.; Wynberg, H. „Absolute-Configuration of Chalcone Epoxide – Chemical Correlation” J. Org. Chem. 1979, 44, 2312-2314

[58]

Julia, S.; Masana, J.; Vega, J.C. „Synthetic Enzymes – Highly Stereoselective Epoxidation of Chalcone in a Triphasic Toluene-Water-Poly[(S)-Alanine] System” Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1980, 11, 929-931

[59]

Bentley, P.A.; Bickley, J.F.; Roberts, S.M.; Steiner, A. „Asymmetric Epoxidation of a Geminally-disubstituted and Some Trisubstituted Enones

148. oldal


Catalysed by Poly-L-Leucine” Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3741-3743 [60]

(a) Maddrell, S.J.; Mayon, P.; Morgan, P.; Roberts, S.M.; Thornton, S.R.; Todd, C.J.; Tuter, M. „Development of the Julia Asymmetric Epoxidation Reaction 2. Application of the Oxidation to Alkyl Enones, Enediones and Unsaturated Keto Esters” J. Chem. Soc., Perkin Trans.1. 1996, 2837-2844 (b) Kroutil, W.; Mayon, P.; LasterraSanchez, M.E.; Maddrell, S.J.; Roberts, S.M.; Thornton, S.R.; Todd, C.J.; Tuter, M. „Unexpected Asymmetric Epoxidation Reactions Catalysed by Polyleucine-based Systems” Chem. Commun. 1996, 845846 (c) Kroutil, W.; Mayon, P.; LasterraSanchez, M.E.; Maddrell, S.J.; Roberts, S.M.; Thornton, S.R.; Todd, C.J.; Tuter, M. „Unexpected Asymmetric Epoxidation Reactions Catalysed by Polyleucine-based Systems” Chem. Commun. 1996, 2495-2495 (d) Allen, J.V.; Cappi, M.W.; Kary, P.D.; Roberts, S.M.; Williamson, N.M.; Wu, L.E. „Stereoselective Epoxidation of Electron Poor Dienes Using Poly(L-leucine)” J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997, 32973298

[61]

(a) Adger, B.M.; Barkley, J.V.; Bergeron, S.; Cappi, M.W.; Flowerdew, B.E.; Jackson, M.P.; McCague, R.; Nugent, T.C.; Roberts, S.M. „Improved Procedure for Julia-Colonna Asymmetric Epoxidation of α,β-Unsaturated Ketones: Total Synthesis of Diltiazem and Taxol™ Side-Chain” J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.1997, 3501-3507 (b) Flisak, J.R.; Gombatz, K.J.; Holmes, M.M.; Jarmas, A.A.; Lantos, I.; Mendelson, W.L.; Novack, V.J.; Remich, J.J.; Snyder, L. „A Practical, Enantioselective Synthesis of SK&F-104353” J. Org. Chem. 1993, 58, 6247-6254

[62]

(a) Banfi, S.; Colonna, S.; Julia, S. „Asymmetric Catalytic Epoxidation by Means of Cyclodextrins” Synth. Commun. 1983, 13, 1049-1052 (b) Colonna, S.; Manfredi, A.; Annunziata, R.; Gaggero, N.; Casella, L. „Biomimetic Asymmetric-Synthesis- Enantioselective Weitz-Scheffer Epoxidation of Vitamin-K3 and Analogs in the Presence of Cyclodextrins” J. Org. Chem. 1990, 55, 5862-5866 (c) Sakuraba, H.; Tanaka, Y. „Asymmetric Epoxidation of

149. oldal


Unfunctionalized Olefins via Formation of Crystalline Cyclodextrin Complexes” Org. Prep. Proced. Int. 1998, 30, 226-229 [63]

Manoury, E.; Mouloud, H.A.H.; Balavoine, G.G.A.; „Asymmetric Epoxidation of Unfunctionalized Alkenes Using Chiral Borates” Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 2339-2342

[64]

Pirkle, W.H.; Rinaldi, P.L. „Nuclear Magnetic-Resonance Determination of Enantiomeric Compositions of Oxaziridines Using Chiral Solvating Agents” J. Org. Chem. 1977, 42, 3217-3219

[65]

(a) Benhassine, B.; Gorsane, M.; Geertsevrard, F.; Pecher, J.; Martin, R.H.; Castelet, D. „Potential Inducers of Asymmetric Syntheses – Use of the Atrolactic Synthesis to Evaluate their Efficiency” Bull. Soc. Chim. Belg. 1986, 95, 547-556 (b) Benhassine, B.; Gorsane, M.; Pecher, J.; Martin, R.H. „Syntheses and Enantioselective Syntheses of the Epoxides of (E)-Stilbene and α-Methylstyrene by Payne Method” Bull. Soc. Chim. Belg. 1986, 95, 557566

[66]

Curci, R.; D’Accolti, L.; Fiorentino, M.; Rosa, A. „Enantioselective Epoxidation of Unfunctionalized Alkenes Using Dioxiranes Generated InSitu” Tetrahedron Lett. 1995, 36 5831-5834

[67]

Brown, D.S.; Marples, B.A.; Smith, P.; Walton, L. „Epoxidation with Dioxiranes Derived from 2-Fluoro-2-Substituted-1-Tetralones and 2-Fluoro2-Substituted-1-Indanones” Tetrahedron 1995, 51, 3587-3606

[68]

Yang, D.; Yip, Y.-C.; Tang, M.-W.; Wong, M.-K.; Zheng, J.-H.; Cheung, K.K. „A C-2 Symmetric Chiral Ketone for Catalytic Asymmetric Epoxidation of Unfunctionalized Olefins” J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 491-492

[69]

(a) Yang, D.; Wang, X.-C.; Wong, M.-K.; Yip, Y.-C.; Tang, M.-W. Highly Enantioselective Epoxidation of trans-Stilbenes Catalyzed by Chiral Ketones” J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11311-11312 (b) Yang, D.; Wong, M.-K; Yip, Y.C.; Wang, X.-C.; Tang, M.-W.; Zheng, J.-H.; Cheung, K.-K. „Design and Synthesis of Chiral Ketones for Catalytic Asymmetric Epoxidation of

150. oldal


Unfunctionalized Olefins” J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5943-5952 (c) Yang, D.; Yip, Y.-C.; Chen, J.; Cheung, K.-K. „Significant Effects of Nonconjugated Remote Substituents in Catalytic Asymmetric Epoxidation” J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7659-7660 (d) Song ,C.E.; Kim, Y.H.; Lee, K.C.; Lee, S.; Jin, B.W. „New C-2-symmetric Chiral Ketones for Catalytic Asymmetric Epoxidation of Unfunctionalized Olefins” Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 2921-2926 (e) Yang, D.; Jiao, G-S.; Yip, Wong, M-K. „Diastereoselective Epoxidation of cyclohexene Derivatives by Dioxiranes Generated in situ. Importance of Steric and Field Effects” J. Org. Chem. 1999, 64, 1635-1639 [70]

(a) Tu, Y.; Wang, Z.-X.; Shi, Y. „An Efficient Asymmetric Epoxidation Method for trans-Olefins Mediated by a Fructose-derived Ketone” J. Am. Chem. Soc. 1998, 118, 9806-9807 (b) Wang, Z.-X.; Tu, Y.; Frohn, M.; Shi, Y. „A Dramatic pH Effect Leads to a Catalytic Asymmetric Epoxidation” J. Org. Chem. 1997, 62, 2328-2329 (c) Wang, Z.-X.; Tu, Y.; Frohn, M.; Zhang, J.-R.; Shi, Y. „An Efficient Catalytic Asymmetric Epoxidation Method” J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11224-11235 (d) Cao, G.A.; Wang, Z.-X.; Tu, Y.; Shi, Y. „Chemo- and Enantioselective Epoxidation of Enynes” Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4425-4428 (e) Frohn, M.; Dalkiewicz, M.; Tu, Y.; Wang, Z.-X.; Shi, Y. „Highly Regio- and Enantioselective Monoepoxidation of Conjugated Dienes” J. Org. Chem. 1998, 63, 2948-2953

[71]

Adam, W.; Zhao, C.-G. „Synthesis of Optically Active C-2-symmetric Ketones for the Asymmetric Epoxidation of Prochiral Olefins by Dioxiranes Generated In situ with Caroate™ as a Peroxide Source” Tetrahedron Asymmetry 1997, 8, 3995-3998

[72]

(a) Davis, F.A.; Abdulmalik, N.F.; Awad, S.B.; Harakal, M.E. „Epoxidation of Olefins by Oxaziridines” Tetrahedron Lett. 1981, 22, 917-920 (b) Davis, F.A. Harakal, M.E. Awad, S.B. „Chemistry of Oxaziridines 4. Asymmetric Epoxidation of Unfunctionalized Alkenes using Chiral 2-Sulfonyloxaziridines – Evidence for a Planar Transition-State Geometry” J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 3123-3126 (c) Davis, F.A.; Chattopadhyay, S. „Asymmetric Epoxidation 151. oldal


of Nonfunctionalized Alkenes with High Enantioselectivity using Chiral Sulfamyloxaziridines” Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5079-5082 [73]

(a) Hanquet, G.; Lusinchi, X.; Milliet, P. „Oxygen-Transfer from an Oxaziridinium Salt to an Ethylenic Double-Bond” Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3941-3944 (b) Hanquet, G.; Lusinchi, X.; Milliet, P. „Epoxidation of Olefins by Potassium Hydrogen Persulfate Mediated by an Oxaziridinium Salt” C. R .Acad. Sci. 1991, 313, 625-628 (c) Lusinchi, X.; Hanquet, G. „Oxygen Transfer Reactions from an Oxaziridinium Tetrafluoroborate Salt to Olefins” Tetrahedron 1997, 53, 13727-13738 (d) Bohe, L.; Hanquet, G.; Lusinchi, M.; Lusinchi, X. „The Stereospecific Synthesis of a New Chiral Oxaziridinium Salt” Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7271-7274 (e) Bohe, L.; Lusinchi, M.; Lusinchi, X. „Oxygen Atom Transfer from a Chiral Oxaziridinium Salt. Asymmetric Epoxidation of Unfunctionalized Olefins” Tetrahedron 1999, 55, 141-154

[74]

Aggarwal, V.K.; Wang, M.F. „Catalytic Asymmetric Synthesis of Epoxides Mediated by Chiral Iminium Salts” Chem. Commun. 1996, 191-192

[75]

Besse, P.; Veschambre, H. „Chemical and Biological Synthesis of Chiral Epoxides” Tetrahedron 1994, 50, 8885-8927

[76]

Fitzmaurice, W.E.; O’Sullivan, W.I.; Philbin, E.M.; Wheeler, T.S. „Oxidative Ring expansion of Aurones To Flavonols” Chem. Ind. (London), 1955, 652

[77]

Geoghegan, M.; O’Sullivan, W.I.; Philbin, E.M.; Wheeler, T.S. „Flavonoid Epoxides I. Oxidation of Aurones” Tetrahedron 1966, 22, 3203-3208

[78]

Geoghegan, M.; O’Sullivan, W.I.; Philbin, E.M. „Flavonoid Epoxides-II. A New Synthesis of 4-Hydroxy-3-phenylcoumarins” Tetrahedron 1966, 22, 32093211

[79]

Brady, B.A.; Geoghegan, M.; O’Sullivan, W.I.; Philbin, E.M. „Solvolysis of 6Methoxyaurone Epoxide” Chem. Ind. (London), 1967, 2004-2005

[80]

Brady, B.A.; Healy, M.M.; Kennedy, J.A.; O’Sullivan, W.I.; Philbin, E.M. „The Configuration of Aurones and Aurone Epoxides” J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1970, 1434-1435

[81]

O’Sullivan, W.I.; Rothery, E.J. „A New Synthesis of 2-Arylideneindol-3-(2H)-

152. oldal


ones (indogenides)” Chem. Ind. (London), 1972, 845-849 [82]

Réamonn, L.S.S.; O’Sullivan, W.I. „Preparation of 2-Arylmethylene-5methylbenzo[b]thiophen-3(2H)-one 1-Oxides, 1,1-Dioxides, Spiroepoxides, 1Oxide Spiroepoxides and 1,1-Dioxide Spiroepoxides” J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1980, 1194-1198

[83]

Brady, B.A.; Geoghegan, M.; McMurtrey, K.D.; O’Sullivan, W.I. „Flavonoid Epoxides. Part 16. Synthesis and Base-catalysed Rearrangement of Aurone Epoxides” J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1981, 119-123

[84]

Brady, B.A.; Healy, M.M.; O’Sullivan, W.I. „Flavonoid Epoxides. Part 17. Stereospecific Synthesis and Acid-catalysed Rearrangement of Aurone Epoxides” J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1983, 1151-1155

[85]

Burke, A.J.; O’Sullivan, W.I. „Flavonoid Epoxides. Part 20. Some Unusual Reactions of Dimethyldioxirane (DMD) with Flavonoid Compounds” Tetrahedron 1997, 53, 8491-8500

[86]

Burke, A.J.; O’Sullivan, W.I. „Flavonoid Epoxides. Part 22. Establishment of the Configuration of the Diastereomeric Solvolysis Products of 2Arylmethylenebenzo[b]furan-3(2H)-one (Aurone) Epoxides Tetrahedron 1998, 54, 2169-2180

[87]

Cummins, B.; Donnelly, D.M.X.; Eades, J.F.; Fletcher, H.; O’Cinneide, F.; Philbin, E.M.; Wheeler, T.S.; Swirsiki, J.; Wilson, R.K. “Oxidation of Chalcones (AFO Reaction)” Tetrahedron 1963, 19, 499-512

[88]

(a) Fisher, F.; Arlt, W. „Die intramolekulare Spaltung von substituierten (±)trans-2’-Acetoxy-chalkonepoxyden zu Dihydroflavonolen” Chem. Ber. 1964, 7, 1910-1914 (b) Seshadri, S.; Trivedi, P.L. „Reaction of Nitrochalcones. Oxidation by Hydrogen Peroxide in Akaline Medium” J. Org. Chem. 1960, 25, 841-842 (c) Donnelly, J.A.; Doran, H.J. “Synthesis and Cyclization of the Stereoisomers of 2’,6’-disubstituted α-Bromochalcones” Tetrahedron 1975, 31, 1791-1794 (d) Donnelly, J.A.; Fox, M.J. “α-Halogenoketones-XI. Generalisation of the Wheeler Aurone Synthesis” Tetrahedron 1979, 35, 875-

153. oldal


879 (e) Donnelly, J.A.; Fox, M.J. „α-Halogenoketones-XII. Extension of the Rasoda Synthesis of Dihydroflavonols” Tetrahedron 1979, 35, 1987-1991 (f) Patonay, T. “Advances in the Synthesis of 3-Substituted Flavanones” Trends in Heterocyclic Chemistry 1993, 3, 421-438 [89]

(a) Feuerstein,W.; Kostanecki, S. „Synthese des Flavons” Chem. Ber. 1898, 31, 1757-1762 (b) Farkas, L.; Berényi, D.; Pallos, L. „Auronok és auronglükozidok, XI.” Magyar Kémiai Folyóirat, 1968, 74, 582-584

[90]

Grundon, M.F.; Stewart D.; Watts, W.E. „Oxidative Cyclisation of 2’Hydroxychalcones to Aurones using Mercury(II) Acetate in Dimethyl Sulphoxide” J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, 772-773

[91]

Horie, T.; Kawamura, Y.; Sakai, C.; Akita, A.; Sasabawa, M.; Yamada, T. „Oxidative Rearrangement of 2’-Hydroxychalcones Having No Substituent at the 3’- and 5’-Positions with Thallium(III) Nitrare in Methanol” J.Chem.Soc., Perkin Trans.1 1996, 1987-1992

[92]

Thakkar, K.; Cushman, M. „A Novel Oxidative Cyclisation of 2’Hydroxychalcones to 4,5-Dialkoxyaurones by Thallium(III) Nitrate” J. Org. Chem. 1995, 60, 6499-6510

[93]

Hastings, J.S.; Heller, H.G. „The Stereochemistry of Aurones [2-Substituted Benzylidenebenzofuran-3(2H)-ones]” J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.1 1972, 2128-2132

[94]

Kumar, C.V.; Das, P.K.; O’Sullivan, W.I.; Eğe, S.N.; Griffin, G.W. „ A Laser Flash Photolysis Study of Some Aromatic Keto-epoxides. Characterization of Ylides and their Precursors” J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.2 1984, 1745-1750

[95]

(a) Adam, W.; Golsch, D.; Hadjiarapoglou, L. Patonay, T. „Dimethyldioxirane Epoxidation of Flavones” Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1041-1044 (b) Adam, W.; Golsch, D.; Hadjiarapoglou, L. Patonay, T. „Epoxidation of Flavones by Dimethyldioxirane” J. Org. Chem. 1991, 56, 7292-7297

[96]

Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.; Lévai, A. „Dimethyldioxirane Epoxidation of Aurones and Isoflavones” Synthesis 1992, 436-438

154. oldal


[97]

Ferraz, H.M.C.; Muzzi, R.M.; Vieira, T. de O.; Viertler, H. „A Simple and Efficient Protocol for Epoxidation of Olefins Using Dimethyldioxirane” Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5021-5023

[98]

Patonay, T.; Tóth, G.; Adam, W. „Flavonoids.44. A Convenient and General Synthesis of trans-3-Hydroxyflavanones from Chalcones by Dimethyldioxirane Epoxidation and Subsequent Base-Catalyzed Cyclization” Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5055-5058

[99]

Patonay. T.; Lévai, A.; Nemes Cs.; Tímár T.; Tóth G.; Adam, W. „Synthesis and Cyclization of 1-(2-Hydroxyphenyl)-2-propen-1-one Epoxides: 3Hydroxychromanones and -flavanones versus 2-(1-Hydroxyalkyl)-3coumaranones” J. Org. Chem. 1996, 61, 5375-5383

[100]

Löser, R.; Chlupacova, M.; Marecek, A.; Opletalova, V.; Gitschow, M. „Synthetic Studies Towards the Preparation of 2-Benzyl-2hydroxybenzofuran-3(2H)-one, the Prototype of Naturally Occurring Hydrated Auronols” Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2597-2601

[101]

(a) Doria, G.; Romeo, C.; Forgione, A.; Sberze, P.; Tibolla, N.; Corno, M.L.; Cruzzola, G.; Cadelli, G. „Anti-allergic Agents 3. Substituted trans-2-Ethenyl-4 Oxo-4H-1-benzopyran-6-carboxylic Acids” Eur. J. Med. Chem. – Chim. Ther. 1979, 14, 347-351 (b) Desideri, N.; Conti, C.; Mastromarino, P.; Mastropaolo, F. „Synthesis and anti-rhinovirus activity of 2-styrylchromones” Antiviral Chem. Chemother. 2000, 11, 373-381 (c) Silva, A.M.S.; Cavaleiro, J.A.S.; Elguero, J. „Oxidation of 4-alkyl-2'-hydroxy-2-cinnamylideneacetophenones with thallium(III) trinitrate: A new synthesis of (E)-3-styrylchromones” Liebigs Ann./Recueil 1997, 2065-2068 (d) Silva, V.L.M.; Silva, A.M.S.; Pinto, D.C.G.A.; Cavaleiro, J.A.S.; Patonay, T. „Condensation of Chromone-3-carboxaldehyde with Phenylacetic Acids: An Efficient Synthesis of (E)-3-Styrylchromones” Synlett, 2004, 15, 2717-2720 (e) Sonawane, S.A.; Chavan, V.P.; Shingare, M.S.; Karale, B.K. „Synthesis of 3-methyl-4-[(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl) methylene]-1-phenyl-pyrazolin-5 (4H)-ones and some 3-styrylchromones” Indian J.Heterocycl.Chem. 2002, 12, 65-66 (f) Sandulache, A.; Silva, A.M.S.; Pinto, 155. oldal


D.C.G.A.; Almeida, L.C.M.P.M.; Cavaleiro, J.A.S. „Wittig reactions of chromone-3-carboxaldehydes with benzylidenetriphenyl phosphoranes: a new synthesis of 3-styrylchromones” New J. Chem. 2003, 27, 1592-1598 (g) Davies, S. G.; Mobbs, B.E.; Goodwin, C. J. „Substituted 4H-1-Benzopyran-4-ones (Chromanones) – Synthesis via Palladium-catalyzed Coupling of Their Halogeno Derivatives with Alkenes” J. Chem. Soc., Perkin Trans I 1987, 25972604 [102]

Nishida, T.; Miyafuji, A.; Ito, Y.N.; Katsuki, T. „Enthalpy- and/or Entropycontrolled asymmetric Oxidation: Stereocontrolling Factors in Mn-salencatalyzed Oxidation” Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7053-7058

[103]

Pietikäinen, P. „Asymmetric Epoxidation of Unfunctionalized Alkenes with Ammonium and Phosphonium Monopersulfates Catalyzed by Chiral Mn(III)Salen Complexes” Tetrahedron 2000, 56, 417-424

[104]

Yao, X.; Chen, H.; Lü, W.; Pan, G.; Hu, X.; Zheng, Z. „Enantioselective Epoxidation of Olefins Catalyzed by Two Novel Chiral Poly-salen-Mn(III) Complexes” Tetrahedron Lett. 2000, 41, 10267-10271

[105]

Ahn, K-H.; Park, S.W.; Choi, S.; Kim, H-J.; Moon, C.J. „Enantioselective Epoxidation of Olefins Catalyzed by New Sterically Hindered Salen-Mn(III) complexes” Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2485-2488

[106]

(a) Kureshy, R.I.; Khan, N.H.; Abdi, S.H.R.; Patel, S.T.; Jasra, R.V. „Dimeric Chiral Mn(III) Schiff Base Complex-catalyzed Enantioselective Epoxidation of Non-functionalized Alkenes” Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2915-2918 (b) Kureshy, R.I.; Khan, N.H.; Abdi, S.H.R.; Ahmed, I.; Singh, S.; Jasra, R.V. „Enantioselective Epoxidation of Non-functionalized Alkenes Catalysed by Dimeric Homochiral Mn(III) Salen Complex Using Oxone as Oxidant” J.Mol.Catalysis A: Chemical 2003, 203, 69-73 (c) Kureshy, R.I.; Khan, N.H.; Abdi, S.H.R.; Patel, S.T.; Iyer, P.K.; Jasra, R.V. „Enantioselective Epoxidation of Chromenes Using Chiral Mn(III) Salen Catalysts with Build-in Phasetransfer Capability” Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2665-2668

[107]

Smith, K., Liu, C-H. „asymmetric Epoxidation Using a Singly-bound

156. oldal


Supported Katsuki-type (Salen)Mn Complex” J.Chem.Soc., Chem. Commun. 2002, 886-887 [108]

Song, C.E.; Oh, C.R.; Roh, E.J.; Choo, D.J. „Cr(Salen) Catalyzed Asymmetric Ring Opening Reactions of Epoxides in Room Temperature Ionic Liquids” J.Chem.Soc., Chem. Commun. 2000, 1743-1744

[109]

Ready, J.M.; Jacobsen, E.N. „A Practical Oligomeric [(salen)Co] Catalyst for Asymmetric Epoxide Ring-Opening Reactions” Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1374-1377

[110]

Shing, T.K.M.; Leung, Y.C.; Yeung, K.W. „Catalytic Asymmetric Epoxidation of Alkenes with Arabinose-derived Uloses” Tetrahedron 2003, 59, 2159-2168

[111]

Arai, S.; Tsuge, H.; Shioiri, T. „Asymmetric Epoxidation of α,β-Unsaturated Ketones Under Phase-Transfer Catalyzed Conditions” Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7563-7566

[112]

Arai, S.; Ishida, T.; Shioiri, T. „Asymmetric Synthesis of α,β-Epoxysulfones Under Phase-Transfer Catalyzed Darzens Reaction” Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8299-8302

[113]

Arai, S.; Nakayama, K.; Ishida, T.; Shioiri, T. „Asymmetric Cyclopropanation Reaction Under Phase-Transfer Catalyzed Conditions” Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4215-4218

[114]

Arai, S.; Oku, M.; Ishida, T.; Shioiri, T. „Asymmetric Alkylation Reaction of α-Fluorotetralone Under Phase-Transfer Catalyzed Conditions” Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6785-6789

[115]

(a) Lygo, B.; Wainwright, P.G. „Asymmetric Phase-Transfer Mediated Epoxidation of α,β-Unsaturated Ketones Using Catalysts Derived From Cinchona Alkaloids” Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1599-1602 (b) Lygo, B.; To, D.C.M. „Asymmetric Epoxidation Via Phase-Transfer Catalysis: Direct Conversion of Allylic Alcohols Into α,β-Epoxyketones” Chem. Commun. 2002, 2360-2361 (c) Lygo, B.; To, D.C.M. „Improved Procedure for the Room Temperature Asymmetric Phase-Transfer Mediated Epoxidation of α,β-

157. oldal


Unsaturated Ketones” Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1343-1346 [116]

Adam, W.; Rao, P.B.; Degen, H-G.; Saha-Möller, C.R. „Asymmetric WeitzScheffer Epoxidation of Conformationally Flexible and Fixed Enones with Sterically Demanding Hydroperoxides Mediated by Optically Active PhaseTransfer Catalysts” Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 121-125

[117]

Adam, W.; Rao, P.B.; Degen, H-G.; Saha-Möller, C.R. „Asymmetric WeitzScheffer Epoxidation of α,β-Enones by Optically Active Hydroperoxides: Control of Enantioselectivity through Metal-Coordinated or HydrogenBonded Templates” Eur. J. Org. Chem. 2002, 630-639

[118]

Adam, W.; Rao, P.B.; Degen, H-G.; Lévai, A.; Patonay, T.; Saha-Möller, C.R. „Asymmetric Weitz-Scheffer Epoxidation of Isoflavones with Hydroperoxides Mediated by Optically Active Phase-Transfer Catalysts” J. Org. Chem. 2002, 67, 259-264

[119]

Straus, F.; Bernoully, O.; Mautner, P. „∆1-Dihydronaphthalene VI. Alicyclic 1Hydroxy-α-Tetralone and β-Naphthohydroquinol; Autoxidation of Polyhydric Phenols” Liebigs Ann. Chem. 1925, 444, 168-194

[120]

Schöpf, C.; Kühne, R. „2-Hydroxy-1-hydrindone” Chem. Ber. 1950, 83, 390394

[121]

Weissberger, A.; Schwarze, W. „Oxidation Processes. V. Autoxidation of 1Hydroxy-α-Tetralone” Liebigs Ann. Chem. 1931, 487, 53

[122]

Criegee, R.; Klonk, K. „Colored Alkaline-Earth Complexes with α-Hydroxy Ketones” Liebigs Ann. Chem. 1949, 564, 1

[123]

Rozen, S.; Bareket, Y. „Synthesis of α -Hydroxy Ketones using a HOF Center dot MeCN Complex” J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 5, 627-628

[124]

Banerjee, P.K.; Mukhopadhyay, D.; Chaudhury, D.N. „Some Reactions of 2Diazoindan-1-one” J. Indian Chem. Soc. 1965, 42, 115-120

[125]

Climent, M.J.; Garcia, H.; Iborra, S.; Miranda, M.A.; Primo, J. „Photolysis of Cyclic Enol Esters in the Presence or Absence of a Single Electron-Transfer Photosensitizer” Tetrahedron 1991, 47, 9289-9296

158. oldal


[126]

Baskaran, S.; Das, J.; Chandrasekaran, S. ”Heterogeneous Permanganate Oxidations – An Improved Procedure for the Direct Conversion of Olefins to α-Diketones, α-Hydroxy Ketones” J. Org. Chem. 1989, 54, 5182-5184

[127]

Curci, R.; D’Accolti, L.; Dinoi, A.; Fusco, C.; Rosa, A. „Selective Oxidation of O-Isopropylidene Derivatives of Diols to 2-Hydroxy Ketones Employing Dioxiranes” Tetrahedron Lett. 1996, 37, 115-118

[128]

Guertin, K.R.; Chan, T.-K. „Facile Synthesis of α-Hydroxy CarbonylCompounds by Enolate Oxidation with Dimethyldioxirane” Tetrahedron Lett. 1991, 32, 715-718

[129]

McCormick, J.P.; Tomasik, W.; Johnson, M.W. „α-Hydroxylation of Ketones – Osmium Tetroxide-N-Methylmorpholine-N-Oxide Oxidation of Silyl Enol Ethers” Tetrahedron Lett. 1981, 22, 607-610

[130]

Vedejs, E.; Engler, D.A.; Telschow, J.E. „Transition-Metal Peroxide Reactions Synthesis of α-Hydroxycarbonyl Compounds from Enolates” J. Org. Chem. 1978, 43, 188-196

[131]

Kajiro, H.; Mitamura, S.; Mori, A.; Hiyama, T. „Enantioselective Synthesis of 2-Hydroxy-1-indanone, a Key Precursor of Enantiomerically Pure 1-Amino2-indanol” Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 907-910

[132]

Adam, W.; Diaz, M.T.; Fell, R.T.; Saha-Möller, C.R. „Kinetic Resolution of Racemic α-Hydroxy Ketones by Lipase-catalyzed Irreversible Transesterification” Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2207-2210

[133]

Reddy, D.R.; Thornton, E.R. „A Very Mild, Catalytic and Versatile Procedure for α-Oxidation of Ketone Silyl Enol Ethers Using (Salen)Manganese(III) Complexes- A New, Chiral Complex Giving Asymmetric Induction- A Possible Model for Selective Biochemical Oxidative Reactions Through Enol Formation” J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992, 2, 172-173

[134]

Adam, W.; Müller, M.; Prechtl, F. „Dimethyldioxirane Oxidation of Titanium Enolates – Diastereoselective α-Hydroxylations” J. Org. Chem. 1994, 59, 23582364 159. oldal


[145]

Adam, W.; Fell, R.T.; Moch-Knoblauch, C.; Saha-Möller, C.R. „Synthesis of Optically Active α-Hydroxycarbonyl Compounds by (Salen)Mn(III)-catalyzed Oxidation of Silyl Enol Ethers and Silyl Ketene Acetals” Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6531-6534

[136]

Adam, W.; Saha-Möller, C.R.; Zhao, C.G. „Enantioselective Oxidation of Vic-diols to Optically Active α-hydroxy Ketones by a Fructose-derived Dioxirane” Tetrahedron: Asymmerty 1998, 9, 4117-4122

[137]

Zhu, Y.-M.; Tu, Y.; Yu, H.-W.; Shi, Y. „Highly Enantioselective Epoxidation of Enol Silyl Ethers and Esters” Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7819-7822

[138]

Adam, W.; Smerz, A.K. „Nickel-catalyzed Hydroxylation of 1,3-Dicarbonyl Compounds by Dimethyldioxirane” Tetrahedron 1996, 52, 5799-5804

[139]

Adam, W.; Fell, R.T.; Stegmann, V.R.; Saha-Möller, C.R. „Synthesis of Optically Active α-Hydroxy Carbonyl Compounds by the Catalytic, Enantioselective Oxidation of Silyl Enol Ethers and Ketene Acetals with (Salen)Manganese(III) Complexes” J. Am. Chem.Soc. 1998, 120, 708-714

[140]

Fukuda, T.; Katsuki, T. „Mn-salen Catalyzed Asymmetric Oxidation of Enol Derivatives” Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4389-4392

[141]

(a) Adam, W.; Fell, R.T.; Lévai, A.; Patonay, T.; Peters, K.; Simon, A.; Tóth, G. „Enantioselective Epoxidation of isoflavones by Jacobsen's Mn(III)salen Catalysts and Dimethyldioxirane Oxygen-atom Source” Tetrahedron: Asymmerty 1998, 9, 1121-1124; (b) Lévai, A.; Adam, W.; Fell, R.T.; Gessner, R.; Patonay, T.; Simon, A.; Tóth, G. „Enantioselective Synthesis and Chiroptical Properties of Optically Active Isoflavone Epoxides” Tetrahedron 1998, 54, 13105-13114

[142]

Brady, B.A.; Geoghegan, M.; O’Sullivan, W.I. „Flavonoid Epoxides 18. Solvolysis Products of 2-Arylmethylenebenzo[b]furan-3(2H)-one (Aurone) Epoxides” J. Chem. Soc., Perkin Trans.1. 1989, 1557-1562

[143]

Arai, S.; Tsuge, H.; Oku, M.; Miuka, M.; Shioiri, T. „Catalytic Asymmetric Epoxidation of Enones under Phase-transfer Catalyzed Conditions”

160. oldal


Tetrahedron 2002, 58, 1623-1630 [144]

McKillop, A., Sanderson, W.R. „Sodium Perborate and Sodium Percarbonate – Cheap, Safe and Versatile Oxidizing Agents for Organic Synthesis” Tetrahedron 1995, 51, 6145-6166

[145]

Bekker, R.; Li, X.C.; ElSohly, H.N.; Clark, A.M.; Brandt, E.V.; Ferreira, D. „Resolution and Absolute Configuration of Naturally Occurring Auronols” J. Nat. Prod. 2001, 64, 345-347

[146]

Racouchot, S.; Sylvestre, I.; Ollivier, J.; Kozyrkov, Y.Y.; Pukin, A.; Kulinkovich, O.G.; Salaün, J. „Titanium-Mediated Diastereoselective Formation of (E)- or (Z)-2-Substituted 1-Vinylcyclopropanols: Scope and Limitation, Applications” Eur. J. Org. Chem. 2002, 2160-2176

[147]

Donnelly, J.A.; Keegan, J.R.; Quigley, K. „Studies in the Chemistry of Chromone Epoxides” Tetrahedron 1980, 36, 1671-1680

[148]

Varga, M.; Bátori, S.; Kövári-Rádkai, M.; Prohászka-Német, I.; VitányiMorvai, M.; Böcskey, Z.; Bokotey, S.; Simon, K.; Hermecz, I. „Stability and Chemical Reactivity of 7-Isopropoxyisoflavone (Ipriflavone)” Eur. J. Org. Chem. 2001, 3911-3920

[149]

Okamoto, Y.; Yashima, E. „Polysaccharide Derivatives for Chromatographic Separation of Enantiomers” Angew.Chem.Int.Ed. 1998, 37, 1021-1043

[150]

Hoffman, R.V. „Preparation of 1-Arenesulfonyloxyalkyl Ketones” Synthesis, 1985, 760-762

[151]

Saito, R.; Izumi, T.; Kasahara, A. „Palladium-catalyzed Arylation of 4Chromanone Enol Esters. New Synthesis of Isoflavones” Bull. Chem. Soc. Japan, 1973, 46, 1776-1779

[152]

Moriarty, R.M.; Prakash, O.; Thachet, C.T. „A Convenient Synthesis of 3Hydroxy-4-Chromanone using Iodobenzene Diacetate” Synth. Commun. 1984, 14, 1373-1378

[153]

McDonald, R.N. in „Mechanisms of Molecular Migrations” Thyagarijan, B.S., Ed., Wiley, 1971, 67

[154]

Davis, F.A.; Clark, C.; Kumar, A.; Chen, B.C. „Asymmetric-Synthesis of the 161. oldal


AB Ring Segments of Daunomycin and 4-Demethoxydaunomycin” J. Org. Chem. 1994, 59, 1184-1190 [155]

(a) Samsel, E.G.; Srinivasan, K.; Kochi, J.K. „Mechanism of the Chromiumcatalyzed Epoxidation of Olefins. Role of Oxochromium(V) Cations” J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7606-7617; (b) Srinivasan, K.; Perrier, S.; Kochi, J.K. „Dual Pathways for Manganese Catalysis of Olefin Oxidation with Alkyl Hydroperoxides” J. Mol. Catal. 1986, 36, 297-317

[156]

Marcune, B.F.; Karady, S.; Reider, P.J; Miller, R.A.; Biba, M.; DiMichele, L.; Reamer, R.A. „Asymmetric Synthesis of Cyclic Hydroxy Ketones Derived from Enol Ethers via Sharpless Asymmetric Dihydroxylation. A Study in the Correlation of the Enol Ether Chain Length and Enantioselectivity” J. Org. Chem. 2003, 68, 8088-8091

[157]

Demir, A.S.; Aybey, A.; Sesenoglu, Ö.; Polat, F. „Chemoenzymic Synthesis of Both Enantiomers of 3-Hydroxy-2,3-dihydro-4H-chromen-4-one” Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 1489-1493

[158]

Izumi, T.; Murakami, S. „Enzymatic Resolution of trans-2,3-Dihydro-3hydroxy-2-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one (trans-Flavanon-3-ol) by Lipase” J. Het. Chem. 1995, 1125-1127

[159]

(a) Bernini, R.; Mincione, E.; Sanetti, A.; Bovicelli, P.; Lupattelli, P. “An Efficient Oxyfunctionalisation by Dimethyldioxirane of the Benzylethereal Carbon of Flavonoids; A General and Useful Way to Anthocyanidins” Tetrahedron Lett., 1997, 38, 4651-4654 (b) Bernini, R.; Mincione, E.; Sanetti, A.; Mezzetti, M.; Lupattelli, P. “Aromatic Ring Hydroxylation of Flavanones by Dimethyldioxirane” Tetrahedron Lett., 2000, 41, 1087-1090

[160]

Donnelly, J.A.; Farrell, D.F. „The Chemistry of 2'-Amino Analogs of 2'Hydroxychalcone and its Derivatives” J. Org. Chem. 1990, 55, 1757-1761

[161]

Varma, R.S.; Saini, R.K. „Microwave-assisted Isomerization of 2'Aminochalcones on Clay: An Easy Route to 2-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-4quinolones” Synlett, 1997, 857-858

[162]

Kumar, K.H.; Muralidharan, D.; Perumal, P.T. “Indium(III) Chloride/Silica

162. oldal


Gel-Promoted Facile and Rapid Cyclization of 2-Aminochalcones to 2-Aryl2,3-dihydroquinolin-4(1H)-ones under Solvent-Free Conditions” Synthesis, 2004, 63-68 [163]

Adam, W.; Hadjiarapoglou, L.; Jäger, V.; Klicić, J.; Seidel, B.; Wang, X. „Epoxidation of Enol Silyl Ethers, Phosphates, Esters, and Lactones by Dimethyldioxirane” Chem. Ber. 1991, 124, 2361-2368

[164]

Gao, F.; Johnson, K.F.; Schenoff, J.B. „Ring-closing and Photooxidation in Nitrogen Analogues of 3-Hydroxyflavone” J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1996, 269-273

[165]

Adam, W.; Bialas, J.; Hadjiarapoglou, L. „A Convenient Preparation of Acetone Solutions of Dimethyldioxirane” Chem. Ber 1991, 124, 2377-2377

[166]

Brady, B.A.; Geoghegan, M.; O’Sullivan, W.I. „Flavonoid Epoxides. Part 18. Solvolysis Products of 2-Arylmethylenebenzo[b]furan-3(2H)-one (Aurone) Epoxides” J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1989, 1557-1562

[167]

Donnelly, J.A.; Maloney, D.E. „α-Halogenoketones 14. Studies in the Chemistry of 2’-Hydroxyacrylophenones” Tetrahedron 1979, 35, 2883-2888

[168]

Cavill, G.W.K.; Dean, F.M.; McGookin, A.; Marshall, B.M.; Robertson, A. „Oxidation of Chromanones and Flavanones with Lead Tetraacetate” J. Chem. Soc. 1954, 4573-4581

[169]

Oyamada, T. „Derivatives of 3-Hydroxyflavanone (dihydroflavonol). I. The Action of Lead Tetraacetate on Flavanone and 4’-Methoxyflavanone” Bull. Chem. Soc. Japan 1941, 16, 408-413

[170]

Moriarty, R.M.; Prakash, O. „Hypervalent Iodine Oxidation of Flavanone Synthesis of cis-3-Hydroxyflavanones and trans-3-Hydroxyflavanones” J. Org. Chem. 1985, 50, 151-153

[171]

Wheeler, T.S. „Flavone” Org. Synth. Coll. Vol. IV. 1963, 478-481

[172]

Kirkiacharian, S.; El-Mamoun, A. „Research of Alkylating-Agents - Chalcone and Dihydrochalcone bis-Chloroalkylamides Derivatives” Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 109-112

163. oldal


[173]

Mahanty, J.S.; Mahuya, D.; Das, P.; Kundu, N.G. „Palladium-catalyzed Heteroannulation with Acetylenic Carbinols as Synthons-Synthesis of Quinolines and 2,3-Dihydro-4(1H)-quinolones” Tetrahedron 1997, 53, 1339713418

[174]

Ma, D.; Jiang, J. „Pd/Cu-catalized Couplings of β-amino Esters with Aryl Bromides. Synthesis of Chiral 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxo-2-alkyl-1-quinolines” Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 1137-1142

[175]

Saltzman, H.; Sharefkin, J.G. „Iodosobenzene” Org. Synth. Col. Vol. IV. 1963, 658-659

[176]

Antus, S.; Baitz-Gács, E.; Kajtár, J.; Snatzke, G.; Tőkés, L. „CircularDichroism and Absolute Configuration of Azaflavanones and Thiaflavanones” Liebigs Ann. Chem. 1994, 5, 497-502

[177]

Clayton, S.E.; Gabbutt, C.D.; Hepworth, J.D.; Heron, B.M. “Direct Aromatic tert-Butylation during the Synthesis of Thiochroman-4-ones” Tetrahedron 1993, 49, 939-946

[178]

Hallgas, B.; Patonay, T.; Kiss-Szikszai, A.; Dobos, Zs.; Hollósy, F.; Erős, D.; Őrfi, L.; Kéri, Gy.; Idei, M. „Comparison of Measured and Calculated Lipophilicity of Substituted Aurones and Related Compounds” J. Chrom. B, 2004, 801, 229-235

[179]

Eliel, E.L.; Wilen, S.H. Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994

164. oldal

Sztereoszelektív epoxidálási módszerek O- és N- heterociklusok, valamint modellvegyületeik körében

Recommend Documents