UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2011 – 2012
DIETAIRE BEHANDELING VAN CHRONISCHE NIERINSUFFICIENTIE BIJ DE HOND
Door
Silke DECONINCK
Promotor: Prof. Dr. Myriam Hesta Medepromotor: Dr. Galena Quist-Rybachuck
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
De auteur en de promotor(en) geven de toelating deze studie als geheel voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze studie berust bij de promotor(en). Het auteursrecht beperkt zich tot de wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren. De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
VOORWOORD Hierbij wens ik mijn oprechte dank uit te spreken voor mijn promotor, prof. dr. Myriam Hesta, voor het veelvuldig nalezen en kritisch beoordelen van mijn masterproef en voor de nuttige feedback die zij mij tijdens het ganse proces van het schrijven ervan heeft gegeven. Zonder haar zou het niet mogelijk geweest zijn om deze masterproef tot een goed einde te brengen. Daarnaast wil ik ook mijn ouders bedanken voor de morele steun en het nalezen van mijn werk om eventuele taalfouten te verbeteren.
Inhoudsopgave SAMENVATTING ................................................................................................................................... 1 INLEIDING ............................................................................................................................................. 2 LITERATUURSTUDIE ........................................................................................................................... 3 1.
2.
CHRONISCHE NIERINSUFFICIËNTIE ...................................................................................... 3 1.1.
Definitie.............................................................................................................................. 3
1.2.
Pathofysiologie en symptomen ....................................................................................... 3
1.3.
Diagnose............................................................................................................................ 5
1.4.
Initiële evaluatie van de patiënt ....................................................................................... 6
1.5.
IRIS (International Renal Interest Society) classificatie bij honden ............................. 6
BEHANDELING .......................................................................................................................... 6 2.1.
Algemeen........................................................................................................................... 6
2.1.1.
Specifieke therapie ..................................................................................................... 7
2.1.2.
Renoprotectieve therapie ............................................................................................ 7
2.1.3.
Symptomatische therapie ........................................................................................... 7
2.2.
Diëtaire behandeling ........................................................................................................ 7
2.2.1.
Doel ............................................................................................................................ 8
2.2.2.
IRIS stadia II-IV (zonder uremie)................................................................................. 8
2.2.2.1.
Eiwit ..................................................................................................................... 8
2.2.2.2.
Poly-onverzadigde vetzuren ................................................................................ 9
2.2.2.3.
Mineralen ........................................................................................................... 10
2.2.2.3.1. Fosfor................................................................................................................. 10 2.2.2.3.2. Calcium .............................................................................................................. 13 2.2.2.3.3. Kalium ................................................................................................................ 13 2.2.2.3.4. Natrium .............................................................................................................. 13 2.2.2.4.
Zuur-base evenwicht.......................................................................................... 14
2.2.2.5.
Anti-oxidanten .................................................................................................... 15
2.2.2.6.
Vitaminen ........................................................................................................... 16
2.2.3.
2.2.3.1.
Energie .............................................................................................................. 16
2.2.3.2.
Eiwit ................................................................................................................... 16
2.2.3.3.
Fermenteerbare vezels ...................................................................................... 17
2.2.4. 2.3. 3.
IRIS stadium IV (uremie) ........................................................................................... 16
Voedingsstrategie ..................................................................................................... 18
Farmacologische behandeling ...................................................................................... 19
MONITORING VAN DE PATIËNT ............................................................................................ 20
BESPREKING ...................................................................................................................................... 21 REFERENTIELIJST ............................................................................................................................. 23
SAMENVATTING Na een kort overzicht van het voorkomen, de pathogenese en de diagnose van chronische nierinsufficiëntie wordt uitgebreid ingegaan op de evaluatie van de patiënt voor het starten van een therapie en met als doel de patiënt in te delen in één van de stadia van nierinsufficiëntie welke werden vastgelegd door de International Renal Interest Society. Op basis van het stadium waarin de patiënt zich bevindt kan daarna een specifieke behandeling worden gestart die bestaat uit een aangepast nierdieet eventueel in combinatie met een farmacologische therapie. In de eerste stadia zal hierbij de nadruk liggen op het vertragen van de progressie van nierinsufficiëntie. Achtereenvolgens zal eiwitrestrictie, suppletie met omega-3 vetzuren, corrigeren van de mineralen-imbalans, corrigeren van de metabole acidose en toevoegen van anti-oxidanten aan het dieet besproken worden in deze studie. Verder wordt de behandeling in het eindstadium van chronische nierinsufficiëntie vermeld, hierbij ligt de nadruk vooral op het verlichten van de klinische symptomen als gevolg van uremie en zal achtereenvolgens het belang van de energiewaarde van het dieet, eiwitrestrictie en het toevoegen van fermenteerbare vezels aan het dieet worden besproken. Daarna wordt ook kort de farmacologische behandeling aangehaald welke vooral bestaat uit behandelen van de systemische hypertensie, gastro-intestinale stoornissen en anemie om de klinische symptomen te verlichten en de progressie van nierinsufficiëntie te vertragen. Tot slot wordt de monitoring van de patiënt gedurende zijn behandeling besproken wat belangrijk is om de controleren of de behandeling aanslaat en eventueel moet aangepast worden. Het lijkt aangewezen om in de toekomst meer gebruik te maken van spontane gevallen gezien in de meeste studies gebruikt werkt gemaakt van het induceren van nierinsufficiëntie door een (deel van) de nier te verwijderen wat niet noodzakelijk overeenkomt met spontane nierinsufficiëntie. Daarnaast zou ook nog meer onderzoek moeten worden gevoerd naar het nut van eiwitrestrictie bij vertragen van de progressie van nierinsufficiëntie, net als voor het gebruik van anti-oxidanten en fermenteerbare vezels.
Chronic Kidney Disease – Diet – Dogs – Renal failure – Uremia
INLEIDING Chronische nierinsufficiëntie is één van de meest voorkomende aandoeningen bij oudere honden. Deze wordt gekenmerkt door een progressieve achteruitgang van de nierfunctie met het ontwikkelen van azotemie, uremie en die uiteindelijk de dood tot gevolg heeft. Chronische nierinsufficiëntie is irreversibel en de nadruk bij de behandeling ligt dan ook voornamelijk op het vertragen van de progressie gedurende de eerste stadia van nierinsufficiëntie en het verminderen van klinische symptomen die gepaard gaan met uremie in het eindstadium ervan om zo de levenskwaliteit van de patiënt te verbeteren. Behandeling bestaat uit een combinatie van een aangepast nierdieet en een farmacologische therapie. In de eerste stadia van nierinsufficiëntie is dus vooral het vertragen van de progressie van belang, hiervoor werd hoofdzakelijk onderzoek gevoerd naar het nut van eiwitrestrictie 1-7 en fosforrestrictie7-9 naast het corrigeren van de metabole acidose 10,11 en toevoegen van omega-3 vetzuren12-15 aan het dieet, samen met de behandeling van hypertensie 18-19 door middel van farmacologische producten. In het eindstadium ligt de nadruk echter vooral op het verlichten van de symptomen die gepaard gaan met uremie (zoals braken, nausea, vermageren) en renale secundaire hyperparathyroïdie dit om de levenskwaliteit van de patiënt te verbeteren. Hierbij werd het gebruik van eiwitrestrictie 2,4,20-23 vooral onderzocht en recent werden er ook enkele studies uitgevoerd naar het gebruik van fermenteerbare vezels24 welke als toevoeging zou kunnen worden gebruikt bij eiwitrestrictie.
2
LITERATUURSTUDIE 1. CHRONISCHE NIERINSUFFICIËNTIE 1.1. Definitie Chronische nierinsufficiëntie is een ziekteproces waarbij er verlies is van functioneel nierparenchym door een langdurig, meestal progressief, proces. Dit gaat in de meeste gevallen ook gepaard met morfologische veranderingen van de nier, maar er is een onnauwkeurige correlatie tussen functionele en structurele veranderingen van de nier: aangezien de nier een grote functionele reserve heeft zullen de dieren lange tijd overleven met enkel een kleine fractie van de initiële weefselmassa. Geleidelijk treedt er azotemie op, een opstapeling van ureum en creatinine in het bloed. Dit ontstaat pas als meer dan 75% van de nierfunctie verloren gaat. In een laat stadium leidt nierinsufficiëntie tot uremie, dit zijn klinische symptomen die ontstaan ten gevolge van een opstapeling van creatinine en ureum, en uiteindelijk tot de dood. Chronische nierinsufficiëntie is meestal niet reversibel.25,26 1.2. Pathofysiologie en symptomen De etiologie van chronische nierinsufficiëntie is multifactorieel. Het kan congenitaal of erfelijk zijn, maar kan ook secundair zijn aan andere ziekteprocessen, zoals amyloïdose, pyelonefritis, urolithiasis, neoplasie, die de functionele nefronen aantasten. Nierinsufficiëntie kan ook het gevolg zijn van toediening van nefrotoxische producten zoals aminoglycosiden. Vaak is de oorzaak niet gekend en wordt er gesproken van idiopathische nierinsufficiëntie. Hierbij kan ofwel de glomerulus beschadigd worden ofwel is er tubulointerstitiële schade. 25-27
Fig. 1: Pathofysiologie van nierinsufficiëntie (uit Brown S.A., Finco D.R. et al, 1998) 28
3
De capaciteit om nieuwe nefronen te genereren gaat reeds verloren voor of kort na de geboorte. Bij beschadiging en verminderde functie van de nier zal hierdoor hypertrofie en hyperplasie optreden van de overblijvende intacte nefronen om zo te kunnen compenseren voor het verlies aan nefronen en daling van de GFR. Cellen van alle onderdelen van het nefron ondergaan hypertrofie wat resulteert in toename van het glomerulaire volume, van de tubulaire diameter en tubulaire lengte. Deze nefronen hebben een hogere GFR en vertonen hyperfiltratie. 29,30 Hyperfiltratie is het gevolg van een verhoogde hydrostatische druk en bloedstroom in de glomerulus. Deze adaptaties zullen op langere termijn uiteindelijk bijdragen tot meer nierletsels waarbij er nog meer nefronen worden beschadigd waardoor de filtratie door steeds minder nefronen moet gebeuren met een nog grotere daling van de GFR tot gevolg.28,30-32
Fig 2: Hyperfiltratie in overblijvende nefronen (Uit Chew D.J., Dibartola S.P en Schenck P.A., 2010) 27
Verschillende factoren kunnen bijdragen aan de progressie van nierinsufficiëntie, waaronder hyperfosfatemie, metabole acidose, systemische hypertensie en proteïnurie. 30 Door daling van de GFR ontstaat hyperfosfatemie en metabole acidose. Systemische hypertensie is een vaak voorkomende complicatie bij patiënten met nierinsufficiëntie, door activatie van het renineangiotensine-aldosteron systeem in combinatie met activatie van het sympatisch zenuwstelsel en het onvermogen van de nier om te compenseren door de natrium excretie te verhogen. Beschadiging van de glomerulus gaat gepaard met proteïnurie, waarbij de mate van proteïnurie geassocieerd is met de snelheid van progressie van nierinsufficiëntie.
30
Wanneer de GFR daalt tot minder dan 33% dan zijn de niertubuli niet meer in staat om de urine te concentreren, hierdoor ontstaat polyurie en polydipsie. Door verdere daling van GFR tot minder dan 25% ontstaat azotemie door een verminderde excretie van stikstofhoudende afvalproducten en dus opstapeling ervan in het bloed. Elke verdere vermindering van de GFR leidt tot een verhoging van de azotemie, uiteindelijk kan dit evolueren tot uremie. De opstapeling van uremische toxines in het lichaam veroorzaken beschadiging van meerdere orgaansystemen waardoor er allerlei symptomen kunnen ontstaan naargelang welk orgaansysteem is aangetast. Uremie kan uiteindelijk leiden tot de dood.33
4
1.3. Diagnose Chronische nierinsufficiëntie kan worden gediagnosticeerd aan de hand van een biochemisch bloedonderzoek. Hierbij worden de serumconcentraties van ureum en creatinine bepaald, wanneer deze gestegen zijn wijst dit op azotemie. De aanwezigheid van azotemie is geen synoniem voor de aanwezigheid van chronische nierinsufficiëntie. Azotemie kan zowel door renale als door extra-renale oorzaken worden veroorzaakt. Azotemie kan worden opgedeeld in pre-renale, renale en post-renale azotemie. Pre-renale azotemie komt voor wanneer er een verminderde renale bloedvloei is, zoals bij dehydratatie die allerlei oorzaken kan hebben waaronder braken, diarree, bloedingen. Renale azotemie wordt veroorzaakt door chronische nierinsufficiëntie, hierbij moet reeds meer dan 75% van de nierfunctie verloren zijn gegaan. De glomerulaire filtratiesnelheid is hierbij gedaald tot minder dan 25% dan de normaalwaarde. Post-renale azotemie wordt gezien bij een obstructie van de urinewegen of bij ruptuur van de urinewegen. Bij obstructie stijgt de intratubulaire druk en hierdoor daalt de glomerulaire filtratiesnelheid, bij een ruptuur accumuleert urine in het abdomen of in de retroperitoneale ruimte en wordt ureum en creatinine opgenomen in de bloedcirculatie. 25,26,34 Het is dus van belang om renale azotemie te onderscheiden van extra-renale azotemie. Dit kan door een urineonderzoek waarbij het soortelijk gewicht van de urine wordt bepaald door middel van een refractometer. Hierbij moet het soortelijk gewicht worden bepaald vooraleer er een infuustherapie wordt gestart. Het soortelijk gewicht van de urine is een indicator voor het concentratie en diluerend vermogen van de nier. Wanneer het soortelijk gewicht lager is dan 1,030 bij de hond, is dit diagnostisch voor renale azotemie en dus nierinsufficiëntie. Hierbij kan de nier de urine niet meer voldoende concentreren. Meestal zal het soortelijk gewicht isosthenurisch zijn (1,007-1,015), een soortelijk gewicht lager dan 1,007 komt niet voor.25,26,34 Nierinsufficiëntie kan dus worden gediagnosticeerd door de aanwezigheid van azotemie in combinatie met een laag soortelijk gewicht van de urine. 26,34 Hierbij moet onderscheid worden gemaakt tussen chronische nierinsufficiëntie en acute nierinsufficiëntie, dit omdat acute nierinsufficiëntie een reversiebel proces is. Om dit onderscheid te maken bestaat er geen specifieke betrouwbare test maar diagnose kan worden gesteld op basis van de anamnese en het klinisch onderzoek in combinatie met resultaten uit bloedonderzoek, urineonderzoek en medische beeldvorming. Bij acute nierinsufficiëntie is er geen voorgeschiedenis van polyurie en polydipsie terwijl dit bij chronische nierinsufficiëntie meestal de hoofdklacht is. Daarnaast is er bij acute nierinsufficiëntie een snelle stijging van de creatinine en ureumgehaltes in het bloed, er kan ook hyperkaliëmie aanwezig zijn, in tegenstelling tot een normaal of verlaagd kaliumgehalte bij chronische nierinsufficiëntie, en metabole acidose die meestal ernstiger is dan bij chronische nierinsufficiëntie. Tijdens medische beeldvorming worden normale tot vergrootte nieren gezien bij acute nierinsufficiëntie en verkleinde tot normale, onregelmatige nieren bij chronische nierinsufficiëntie. Dit onderscheid is soms moeilijk te maken en kan soms enkel gebeuren door middel van nierbiopsie.27,35,36
5
1.4. Initiële evaluatie van de patiënt Vooraleer een gepaste behandeling in te stellen moet de patiënt een volledig klinisch onderzoek ondergaan dat aangevuld wordt met een hematologisch en biochemisch bloedonderzoek. Hierdoor kan de graad van azotemie bepaald worden, bovendien worden de gehaltes van Na, K, P, het totaal eiwit, albumine en hematocriet ook gemeten. Hiernaast wordt ook een urineonderzoek gedaan om het concentratievermogen van de nier in te schatten en de aanwezigheid van proteïnurie te bepalen Beschadiging van de glomerulus gaat gepaard met proteïnurie, waarbij de mate van proteïnurie geassocieerd is met de snelheid van progressie van nierinsufficiëntie. 30 De aanwezigheid van proteïnurie kan bepaald worden door middel van urine eiwit/creatinine ratio, Er kan eventueel een urine-cultuur worden aangelegd aangezien dieren met chronische nierinsufficiëntie gepredisponeerd zijn voor urineweginfecties.33 Idealiter wordt ook de systemische bloeddruk gemeten. Daarnaast kan ook een radiografisch en echografisch onderzoek aangewezen zijn. Op basis van deze bevindingen kan
de ernst van de chronische nierinsufficiëntie worden ingeschat samen met complicerende
factoren en kan een gepaste therapie worden ingesteld. De bevindingen kunnen dan ook later helpen bij evaluatie van de respons op de gestarte therapie. 26 1.5. IRIS (International Renal Interest Society) classificatie bij honden Nadat chronische nierinsufficiëntie is gediagnosticeerd kan dit worden gecategoriseerd in 4 stadia. Op basis hiervan kan zo een passende behandeling worden ingesteld en kan de monitoring van de patiënt geoptimaliseerd worden. Classificatie in 4 stadia is gebaseerd op de plasma creatinine concentratie in euvolemische dieren, hierdoor kan de mate van afname van de glomerulaire filtratiesnelheid door chronische nierinsufficiëntie worden ingeschat. Hiernaast worden deze stadia nog verder onderverdeeld door de aan- of afwezigheid van hypertensie en proteïnurie vanwege de prognostische en therapeutische implicaties. 37 Tabel 1: IRIS classificatie (Naar www.iris-kidney.com (IRIS = International Renal Interest Society)) Stadium
I
II
III
IV
Niet-azotemische nierziekte
Milde renale azotemie
Matige renale azotemie
Ernstige renale azotemie
µmol/l
< 125
125 – 180
191 – 440
> 440
mg/dl
< 1,4
1,4 – 2,8
2,9 – 5,0
> 5,0
Proteïnurie
NP, P, BP
NP, P, BP
NP, P, BP
NP, P, BP
Hypertensie
NH, BH, Hc, Hnc, HND
NH, BH, Hc, Hnc, HND
NH, BH, Hc, Hnc, HND
NH, BH, Hc, Hnc, HND
Creatinine
(NP = geen proteïnurie, BP = borderline proteïnurie, P = proteïnurie, NH = geen hypertensie, BH = borderline hypertensie, Hc = hypertensie met complicaties, Hnc = Hypertensie zonder complicaties, HND = hypertensie niet bepaald) 2. BEHANDELING 2.1. Algemeen
6
2.1.1. Specifieke therapie In sommige gevallen is de primaire oorzaak van chronische nierinsufficiëntie geïdentificeerd. Specifieke therapie is gericht tegen deze primaire oorzaak en is vooral van belang in de vroege stadia van chronische nierinsufficiëntie. Het doel hierbij is om verdere nierschade te beperken. In de latere stadia waarbij de omvang van interstitiële fibrose reeds te groot is, en dus ook reeds een te sterke daling van glomerulaire filtratiesnelheid, zal de nadruk minder op de specifieke therapie liggen.
26
2.1.2. Renoprotectieve therapie Een belangrijk doel in de behandeling van chronische nierinsufficiëntie is de evolutie vertragen, omdat chronische nierinsufficiëntie een progressieve natuur heeft waarbij de snelheid van afname van nierfunctie varieert. Wanneer nefronen beschadigd zijn ondergaan de overblijvende nefronen veranderingen om te compenseren voor de daling in glomerulaire filtratiesnelheid, deze aanpassingen leiden tot verdere beschadiging van de overblijvende nefronen met verdere afname in GFR. Vanaf een bepaalde hoeveelheid beschadigde nefronen zou nierfalen onvermijdelijk zijn. 30 Daarom moet zo snel mogelijk de diagnose van chronische nierinsufficiëntie gesteld worden zodat zo snel mogelijk kan worden gestart met een aangepaste behandeling om de zo de progressie tegen te kunnen gaan. Daarnaast dragen de hypertensie 16 en mineralen imbalans8 bij tot een verdere progressie van nierinsufficiëntie. Maatregelen die deze progressie kunnen vertragen worden renoprotectieve therapie genoemd waaronder -
28
Diëtaire fosforrestrictie om de renale secundaire hyperparathyroïdie tegen te gaan die tot nefrocalcinose kan leiden.7-9
-
Suppletie van ω-3 poly-onverzadigde vetzuren om de glomerulaire hypertensie en ontstekingsreactie ter hoogte van de nier te verminderen. 12-15
-
Behandeling van hypertensie door middel van farmaca om glomerulosclerose van de nieren te vermijden.16,19
-
Diëtaire alkalinisatie om metabole acidose te verminderen en zo de ammoniakproductie ter hoogte van de nieren te verminderen met minder ontstekingsreactie in de nieren als gevolg.10,11
Deze therapie is vooral van belang in IRIS stadia II en III, terwijl in stadium IV de nadruk ligt op het verlichten van de symptomen van uremie.26 2.1.3. Symptomatische therapie Tijdens IRIS stadium IV is de glomerulaire filtratiesnelheid zo sterk gedaald dat door de accumulatie van
uremische
toxines
klinische
symptomen
merkbaar
worden,
zoals
anorexie,
braken,
gewichtsverlies, dehydratatie, mond- en maagulceraties, lethargie en algemene zwakte. In dit stadium wordt symptomatische therapie belangrijk, de nadruk ligt hierbij vooral op de diëtaire restrictie van eiwit. Door de symptomatische therapie wordt zo de kwaliteit van leven van de patiënt verbetert en zal de patiënt zich beter voelen.26 2.2. Diëtaire behandeling
7
2.2.1. Doel Een aangepast dieet is van groot belang bij de behandeling van een patiënt met chronische nierinsufficiëntie en heeft de volgende doelen 28,35: 1. Voldoen aan de energie- en nutriëntbehoefte, dit is vooral van belang bij de uremische patiënt die vaak een verminderde eetlust vertoont en waarbij katabolisme van endogene eiwitten moet vermeden worden omdat deze de uremie verergert. 2. Progressie van nierinsufficiëntie vertragen in vroege stadia van nierinsufficiëntie. 3. Verminderen van de klinische symptomen en gevolgen van uremie in het eindstadium van nierinsufficiëntie. 4. Minimaliseren van stoornissen in elektrolyten, vitaminen, mineralen en zuur-base balans. Een nierdieet zal verschillen van een normaal onderhoudsdieet door een lager eiwitgehalte, een lager fosforgehalte, een lager natriumgehalte en een hoger kaliumgehalte. Daarnaast zal een nierdieet ook vooral neutraliserend zijn en is meestal gesupplementeerd met omega-3 vetzuren. Deze aanpassingen werken synergistisch waarbij eiwitrestrictie zowel de symptomen van uremie verlicht, maar ook nuttig is bij metabole acidose en hyperfosfatemie waarbij deze additief zal werken in combinatie met een laag fosforgehalte in het dieet en diëtaire alkalinisatie. 27,28,38-40 Behandeling van de metabole acidose zal ook de renale secundaire hyperparathyroïdie tegengaan waardoor diëtaire alkalinisatie en een laag fosforgehalte ook additief werken.
41
2.2.2. IRIS stadia II-IV (zonder uremie) In deze stadia ligt vooral de nadruk op het vertragen van de progressie van nierinsufficiëntie, dus renoprotectieve therapie. 2.2.2.1.
Eiwit
Studies bij mensen en ratten met chronische nierinsufficiëntie42-44 hebben aangetoond dat door een toename van de hoeveelheid diëtair eiwit de renale perfusie toeneemt waardoor glomerulaire hypertensie kan ontstaan, ook zijn deze eiwitten toxisch voor de epitheelcellen die de tubuli van de nier aflijnen. Een toename van de hoeveelheid diëtair eiwit is dan ook nefast voor de nierfunctie bij patiënten met nierinsufficiëntie.39 Als gevolg hiervan is dan ook aangetoond dat eiwitrestrictie bij mens en rat de progressie van nierinsufficiëntie zou vertragen. De rol van diëtaire eiwitrestrictie bij het vertragen van de evolutie van chronische nierinsufficiëntie bij de hond is ook onderzocht maar het effect is minder duidelijk. 1-7 Er werd geen correlatie gevonden tussen het aantal nierletsels en de hoeveelheid diëtair eiwit, en ook geen vermindering van de glomerulaire hypertensie, de hypertrofie en de hyperfiltratie.6 In de meeste van deze studies werd gebruik gemaakt van een model waarbij chirurgisch een groot deel van de nier werd verwijderd, maar dit komt niet noodzakelijk overeen met natuurlijke chronische nierinsufficiëntie. Ook kan er in deze studies een bias optreden waarbij een gewijzigde energie opname, door een verminderde smakelijkheid van het dieet, als confounder aanwezig kan zijn. In deze studies werd rekening gehouden met het fosforgehalte in het dieet waardoor deze niet als confounder aanwezig was.
8
Diëtaire eiwitrestrictie is belangrijk bij uremische patiënten om de klinische symptomen te verlichten, maar er is nog geen eensgezindheid in verband met het effect op de progressie van chronische nierinsufficiëntie. Bij honden met nierinsufficiëntie stadium II en III, dus zonder symptomen van uremie wordt toch reeds een lichte eiwitrestrictie aanbevolen. Een dieet met 15-25% eiwit op droge stof basis is aangewezen bij de hond, dit komt overeen met ongeveer 2,5 tot 4 g eiwit/kg LG/dag. 30 2.2.2.2.
Poly-onverzadigde vetzuren
Diëten voor de behandeling van chronische nierinsufficiëntie halen liefst hun energie uit niet-eiwit bronnen zoals koolhydraten en vetten. Omdat vetten twee maal de energie aanbrengen dan koolhydraten hebben deze diëten voornamelijk een hoog vetgehalte.35 Meestal worden omega-3 polyonverzadigde vetzuren toegevoegd. Omega-3 vetzuren treden in competitie met arachidonzuur voor de productie van eicosanoïden (prostaglandines, thromboxanen en leukotriënen). Deze eicosanoïden zouden een rol spelen bij glomerulaire hypertensie.38,45 Omega-3 poly-onverzadigde vetzuren verlagen de productie van eicosanoïden omdat zij slechte substraten zijn voor cyclo-oxygenase en lipo-oxygenase.32 Verschillende studies bij honden met geïnduceerde nierinsufficiëntie hebben aangetoond dat suppletie met ω-3 poly-onverzadigde vetzuren (visolie) de glomerulaire druk en de systemische bloeddruk verlaagt en de ontstekingsreactie en interstitiële fibrose ter hoogte van de nieren vermindert. 12-15 Omega-3 vetzuren hebben dus een nierbeschermend effect en vertragen de progressie van nierinsufficiëntie. Suppletie met ω-6 poly-onverzadigde vetzuren (in saffloerolie) verhoogt op korte termijn de glomerulaire filtratiesnelheid bij honden met chronische nierinsufficiëntie.46 Maar studies bij honden met geïnduceerde nierinsufficiëntie hebben aangetoond dat op lange termijn suppletie met ω-6 polyonverzadigde vetzuren schadelijk is door een toename van de eicosanoïden productie en door glomerulaire hypertensie wat de progressie van nierinsufficiëntie versneld.14 In deze studie had de groep honden die werden gevoederd met een dieet met een hogere concentratie aan ω-6 polyonverzadigde vetzuren een hogere mortaliteit ten opzichte van de groep honden die werden gevoederd met een dieet met een hogere concentratie aan ω-3 poly-onverzadigde vetzuren.14
9
Fig. 5: Overlevingspercentage bij honden met geïnduceerde nierinsufficiëntie die een dieet kregen gesupplementeerd met 15% visolie (groep FO), of rundvet (groep BT), of saffloer olie (groep SO) gedurende een periode van 20 maanden. (Uit Brown S.A., et al, 1998) 14 De optimale hoeveelheid voor suppletie met ω-3 poly-onverzadigde vetzuren of de ratio van omega3:omega-6 poly-onverzadigde vetzuren in een therapeutisch nierdieet is nog niet duidelijk vastgelegd. Commerciële nierdiëten leveren meestal voldoende ω-3 poly-onverzadigde vetzuren waardoor extra suppletie niet nodig is.47 Bovendien is toevoeging van antioxidanten aan het dieet ook nuttig wanneer poly-onverzadigde vetzuren worden gesupplementeerd. Deze kunnen reeds geoxideerd worden in het dieet waardoor de meeste producenten van nierdiëten dan ook antioxidanten toevoegen aan hun dieet. 28 2.2.2.3.
Mineralen
2.2.2.3.1.
Fosfor
Fosfor wordt normaal geëxcreteerd door de nieren door een combinatie van glomerulaire filtratie en tubulaire reabsorptie. Door daling van de GFR, door beschadiging van de nefronen, ontstaat hyperfosfatemie, als gevolg van een verminderde renale filtratie van fosfor, en dit is van belang bij het ontstaan van renale secundaire hyperparathyroïdie.
Fig 3:
Ontstaan van renale secundaire hyperparathyroïdie. (Uit Chew D.J., Dibartola S.P en Schenck P.A., 2010)27
Calcitriol wordt gesynthetiseerd door de proximale tubuli, maar bij chronische nierinsufficiëntie wordt onvoldoende calcitriol gevormd als gevolg van een verminderd aantal proximale tubulicellen en doordat de hyperfosfatemie de synthese van calcitriol remt, door het 1α-hydroxylase enzyme in de tubuli te remmen. Deze deficiëntie leidt ook tot een verstoorde gastro-intestinale absorptie van Ca,
10
waardoor hypocalcemie kan ontstaan. Door hyperfosfatemie, hypocalcemie en een verlaagd calcitriolgehalte wordt de parathormoon (PTH) secretie gestimuleerd en ontstaat renale secundaire hyperparathyroïdie.25,33,39,48 Deze renale secundaire hyperparathyroïdie kan leiden tot demineralisatie van beenderen waardoor pathologische breuken en bij jonge dieren een ‘rubber jaw’ kunnen ontstaan, ook kan er mineralisatie optreden van weke delen waardoor organen, zoals nieren, longen en myocard, beschadigd worden. Hyperparathyroïdie kan nefrocalcinose veroorzaken en PTH zou ook een uremisch toxine zijn en zo bijdragen bij het verder verloop van nierinsufficiëntie.49,50 Bij patiënten in de eerste stadia van nierinsufficiëntie kan de serum fosforconcentratie nog normaal zijn doordat PTH de fosforreabsorptie in de overlevende nefronen vermindert waardoor meer fosfor wordt uitgescheiden in de urine. Hoe meer nefronen er beschadigd zijn hoe meer PTH nodig is om de fosforconcentratie binnen de normaalwaarden te houden. Deze compensatiemechanismen zullen uiteindelijk niet meer volstaan om hyperfosfatemie te voorkomen. 36,39 Een belangrijk doel van een dieet is dan ook om de fosforretentie en de hyperfosfatemie te minimaliseren. Dit om de renale secundaire hyperparathyroïdie, de demineralisatie van beenderen en weke delen calcificaties te verminderen en de progressie van nierinsufficiëntie te vertragen. Studies, met honden met geïnduceerde nierinsufficiëntie, hebben aangetoond dat restrictie van de fosforinname de progressie van nierinsufficiëntie vertraagt en de overlevingskans vergroot.7-9 De groep honden die een dieet kregen met een laag fosforgehalte (0,44% DS) hadden een grotere overlevingspercentage na 24 maanden (75%) ten opzichte van de groep honden met een dieet met een hoog fosforgehalte (1,44% DS), waarbij het overlevingspercentage 33% was. De progressie van nierinsufficiëntie was sneller bij honden die een dieet kregen met hoog fosforgehalte. 8 In deze studie hadden de diëten ook een laag eiwitgehalte, waardoor confounding bias kan optreden met eiwitrestrictie als confounder.
Fig 4: Overlevingspercentage bij honden met geïnduceerde nierinsufficiëntie: groep 1 kreeg een dieet met 0,44% DS fosfor, groep 2 een dieet met 1,50% DS fosfor. (Uit Brown S.A., Crowell W.A. et al., 1991)8
11
In een andere studie werden de honden, met geïnduceerde nierinsufficiëntie, onderverdeeld in 4 groepen.7 Hierbij waren er 2 groepen die een dieet kregen met een laag eiwitgehalte, waarbij deze diëten van elkaar verschilden door het fosforgehalte, namelijk 0,4% P en 1,4% P op droge stof basis. De andere 2 groepen kregen een dieet met een hoog eiwitgehalte en eveneens een schillend fosforgehalte, 0,4% P en 1,4% P. De overlevingstijd van de honden die een dieet kregen met een laag fosforgehalte was hierbij significant verbeterd onafhankelijk van het eiwitgehalte, ook bleef de glomerulaire filtratiesnelheid langer stabiel. Het mechanisme hoe fosforrestrictie de progressie van nierinsufficiëntie zou vertragen is nog niet volledig gekend, dit zou te maken kunnen hebben met het voorkomen van mineralisatie van het nierweefsel en dus van nefrocalcinose.8,39,51,52 Fosforrestrictie in het dieet wordt best toegepast vanaf IRIS stadium II, deze fosforrestrictie heeft als doel om serum fosfor concentraties binnen specifieke streefwaarden te behouden die variëren naargelang het IRIS stadium.36,37 Initieel moet een dieet worden gebruikt dat minder dan 0,5% fosfor (DS) bevat.28 Aangezien eiwitten ook een belangrijke bron zijn van fosfor zal eiwitrestrictie ook bijdragen tot fosforrestrictie, de meeste aangepaste nierdiëten zijn dan ook laag in fosfor en in eiwit.27,40 Na 4-8 weken zou normofosfatemie moeten bekomen door middel van fosforrestrictie in het dieet, maar in latere stadia van nierinsufficiëntie (stadium III en IV) zal een aangepast dieet alleen niet meer voldoende zijn en moeten intestinale fosforbinders toegevoegd worden aan de behandeling. IRIS stadium
Streefwaarden voor serum fosfor concentratie
Stadium II
3,5-4,5 mg/dl
Stadium III
3,5-5,0 mg/dl
Stadium IV
3,5-6,0 mg/dl
Tabel 2: Aanbevolen streefwaarden voor serum fosfor concentratie (Uit Polzin D.J., 2011)36,37 Intestinale fosforbinders binden met fosfor in het dieet en fosfor afkomstig uit gastro-intestinale secreties, ze vormen een onoplosbaar zout in het lumen van de darmtractus, waardoor dit moeilijk wordt geabsorbeerd in de darm en samen met de faeces wordt uitgescheiden. Ze moeten ofwel net voor de maaltijd oraal worden toegediend of vermengd worden in de voeding. 36,47 De meest gebruikte zijn aluminium bevattende fosforbinders (aluminiumhydroxide, aluminiumcarbonaat) en calcium bevattende fosforbinders (calciumcarbonaat, calciumacetaat). Hierbij wordt initieel een dosis toegediend van 30-60 mg/kg/dag verdeeld over de verschillende maaltijden. 37 De dosis die moet gegeven worden is afhankelijk van welk stadium van nierinsufficiëntie en van de hoeveelheid fosfor in het dieet, vooral een hoog fosforgehalte in het dieet zal de effectiviteit verminderen van fosforbinders.53 De dosering moet gebeuren naar het effect, dit kan worden vastgesteld door het controleren van de serumconcentratie van calcium en fosfor. Bij gebruik van aluminium fosforbinders kan soms aluminium toxiciteit optreden, deze wordt gekenmerkt door spierzwakte en/of microcytose, wanneer deze symptomen optreden moet worden overgeschakeld naar een andere fosforbinder, zoals calciumfosforbinders. Het gebruik van calciumfosforbinders moet worden vermeden bij patiënten met hypercalcemie of patiënten die calcitriol toegediend krijgen. 37 Daarnaast kan de intestinale
12
absorptie van fosfor ook nog worden verminderd door een dieet met een hoog phytine gehalte, een verhoogde Ca/P ratio en een hoge organisch/anorganisch fosfor ratio. 28 Eventueel kan ook calcitriol toediening overwogen worden bij honden met nierinsufficiëntie in IRIS stadium III of IV.36,37,48,52 Deze behandeling zal dan moeten worden voortgezet gedurende de rest van het leven van de patiënt. Calcitriol remt de productie van PTH en verbetert de absorptie van calcium en fosfor waardoor calcitriol niet mag toegediend worden tijdens de maaltijd. Calcitriol wordt best toegediend wanneer de serum fosfor concentratie onder controle is (< 6,0 mg/dl), anders is er een hoger risico op hypercalcemie en weke delen mineralisatie. Initieel wordt best een dosis gebruikt van 2,0-2,5 ng/kg/dag.36 Tijdens calcitriol behandeling moet de fosforconcentratie en geïoniseerde calciumconcentratie regelmatig gecontroleerd worden. 2.2.2.3.2.
Calcium
Bij nierinsufficiëntie kan zowel hypo-, normo- of hypercalcemie gezien worden. Diëtair calcium is minder belangrijk dan fosfor.47 2.2.2.3.3.
Kalium
Hypokaliëmie kan voorkomen bij chronische nierinsufficiëntie, deze ontstaat door een verhoogd verlies van kalium in de urine en door een verminderde opname in de darm door een verminderde eetlust of door braken. Hypokaliëmie wordt frequent gezien bij katten, maar minder bij honden. Hypokaliëmie veroorzaakt spierzwakte en pijn en komt tot uiting als ventroflexie van de hals of als een stijve gang.47 De meeste diëten voor dieren met nierinsufficiëntie bevatten extra kalium, maar dit zal in sommige gevallen niet voldoende zijn om een normale concentratie van kalium te verkrijgen. In deze gevallen moet suppletie met kaliumzouten, zoals kaliumcitraat of kaliumgluconaat, overwogen worden. De dosering moet aangepast worden door het controleren van de serum kalium concentratie.28,47 2.2.2.3.4.
Natrium
Een veel voorkomende complicatie bij honden met nierinsufficiëntie is systemische hypertensie 16, deze ontstaat door activatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS) in combinatie met activatie van het sympatisch zenuwstelsel en het onvermogen van de nier om te compenseren door de natrium excretie te verhogen. Aangetaste nefronen vertonen een verminderde filtratie, verminderde Na-uitscheiding en produceren overmatig renine daar deze resistent is tegen negatieve feedbackmechanisme. Renine stimuleert de productie van angiotensine II en dus ook van aldosteron. Angiotensine stimuleert het sympatische zenuwstelsel, en verhoogt zo de vasculaire tonus en door de stijging van de perifere weerstand ontstaat een verhoogde systemische bloeddruk. Deze veroorzaakt vooral problemen ter hoogte van de capillairen en leidt tot orgaanbeschadiging. De organen kunnen functionele veranderingen ondergaan en de functie kan progressief verslechteren. Zo kan glomerulosclerose in de nieren ontstaan, linker hart hypertrofie, en ook kan de retina loslaten
13
waardoor de dieren acuut blind worden. Verhoogde bloeddruk heeft ook een effect ter hoogte van de hersenen waardoor de dieren meestal lethargisch zijn. 17,54 Een studie heeft aangetoond dat honden met chronische nierinsufficiëntie en met een systolische bloeddruk van meer dan 190 mm Hg meer kans hebben op het ontwikkelen van een uremische crisis en op sterfte vergeleken met honden met een normale bloeddruk. 16 Hypertensie zou dus de progressie van nierinsufficiëntie versnellen. Daarom is een belangrijk onderdeel van de behandeling van chronische nierinsufficiëntie, in elk IRIS stadium, het verlagen van de systolische bloeddruk tot minder dan 160 mm Hg. Het verlagen van de bloeddruk vertraagt de progressie van nierinsufficiëntie, vermindert de schade aan organen, vermindert de proteïnurie en verlengt de overlevingstijd. 16,18,19 Eventueel kan het natriumgehalte in het dieet worden verlaagd, aangezien natrium het circulerend bloedvolume beïnvloedt en zo dus ook de bloeddruk. Maar er is nog geen bewijs dat een dieet met een laag natriumgehalte werkelijk de bloeddruk verlaagt. Wanneer toegepast moet deze natriumrestrictie matig zijn, met als doel ongeveer 15 tot 40 mg Na/kg/dag (0,15-0,85M DS)32. De overgang naar een zoutarmer dieet moet gradueel gebeuren over 7-14 dagen omdat dieren met nierinsufficiëntie minder goed kunnen reageren op daling van natrium inname door de natrium excretie aan te passen ter hoogte van de nieren. 28,47 Een drastische reductie van de natrium inname zou dehydratie,
systemische
hypotensie
onwaarschijnlijk is bij honden.
en
een
niercrisis
kunnen
veroorzaken,
alhoewel
dit
55
Maar de nadruk bij de behandeling van hypertensie ligt vooral op een medicamenteuze behandeling. ACE-inhibitoren (angiotensine-converting enzyme) zijn hierbij de eerste keuze. Wanneer deze niet volstaan om de hypertensie te behandelen kunnen deze gecombineerd worden met een calciumkanaalblokker.17,37,47 Deze behandeling zal moeten worden voortgezet gedurende het volledige leven van het dier waarbij de dosis soms zal moeten aangepast worden aan de hand van monitoring van de bloeddruk. Wanneer de bloeddruk gestabiliseerd is moet een controle plaats vinden om de 3 maanden. 2.2.2.4.
Zuur-base evenwicht
Bij chronische nierinsufficiëntie wordt vaak metabole acidose (bloed bicarbonaat gehalte of totaal CO 2 < 18 mmol/l)37 gezien door een verminderde renale secretie van waterstofionen (H +) en verminderde bicarbonaat reabsorptie. Daarbij stimuleert de metabole acidose de ammoniakproductie ter hoogte +
van de nieren. De nier produceert ammoniak (NH 3) welke H -ionen vangt en waardoor ammonium (NH4+) wordt gevormd die wordt uitgescheiden via de urine. Bij nierinsufficiëntie zullen de overblijvende vitale nefronen meer ammoniak produceren. 39 Dit stimuleert complementactivatie via de alternatieve pathway waarop cytokines worden vrijgesteld. Deze cytokines produceren vrije zuurstofradicalen en trekken ontstekingscellen aan waardoor de nier nog meer beschadigd wordt en de nierfunctie meer achteruitgaat.10,11 Metabole acidose speelt dus een rol in de progressie van nierinsufficiëntie. Bovendien stimuleert deze daarnaast endogeen eiwitkatabolisme van de skeletspieren waardoor de acidose en azotemie verergert, alsook demineralisatie van beenderen
14
waardoor het bijdraagt tot de renale secundaire hyperparathyroïdie en veroorzaakt verlies aan mager lichaamsgewicht.41 Een onderdeel van de behandeling van de patiënt met chronische nierinsufficiëntie is dan ook om metabole acidose te voorkomen, en dit in elk IRIS stadium. Een nierdieet kan hierbij helpen omdat dit meestal neutraliserend is en de eiwitrestrictie ervan draagt ook bij tot het voorkomen van metabole acidose. Hoofdzakelijk eiwitten, vooral de zwavelhoudende aminozuren (methionine en cysteïne), in het dieet dragen bij tot de zuurproductie in het lichaam. Dierlijke eiwitten (afkomstig uit het dieet of afkomstig van endogeen eiwitkatabolisme) bevatten meer zwavelhoudende aminozuren, zodat ze meer verzurend werken dan plantaardige eiwitten waardoor gedeeltelijke omschakeling naar een vegetarische voedselbron minder verzurend zal werken. 28,39,41 Wanneer een dieet niet voldoende is om acidose te voorkomen moet een alkaliniserende behandeling worden ingesteld door orale toediening van een alkaliniserend zout zoals natriumbicarbonaat, kaliumcitraat of calciumcarbonaat. 36 Hierbij wordt natriumbicarbonaat het meest gebruikt maar dit moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met hypertensie, bij calciumcarbonaattoediening moet men oppassen wanneer honden reeds hyperfosfatemie hebben omdat dit aanleiding zou kunnen geven tot weefselmineralisatie. Het gebruik van kaliumcitraat is voordelig wanneer ook hypokaliëmie aanwezig is. De respons op de behandeling kan worden opgevolgd met behulp van bloedgasanalyse of door meting van de serum bicarbonaat concentratie waarbij men streeft naar een gehalte van 18-24 mmol/l. Een
28,37
studie
bij
mensen
nierinsufficiëntie vertraagt
56
heeft
aangetoond
dat
bicarbonaattoediening
de
progressie
van
maar er zijn nog geen studies bij honden uitgevoerd die dit aantonen, toch
wordt aangenomen dat alkaliniserende therapie ook de progressie van nierinsufficiëntie bij de hond zal vertragen, daarnaast zal dit ook de extra-renale effecten van metabole acidose reduceren. 41 2.2.2.5.
Anti-oxidanten
Oxidatieve schade aan eiwitten, vetten en DNA, door de productie van zuurstofradicalen, kan bijdragen aan de progressie van nierinsufficiëntie. Dit werd reeds aangetoond bij mensen 57 en recent ook bij honden.58,59 In een studie bij 10 honden met chronische nierinsufficiëntie, IRIS stadium 2 of 3, werden de honden gevoederd met een nierdieet over een periode van 6 weken, daarna werd hetzelfde dieet bij een deel van deze groep gesupplementeerd met antioxidanten (Vit E, Vit C en carotenoïden) en dit werd nog eens toegediend voor een periode van 4 weken. Bij honden die een nierdieet kregen gesupplementeerd met antioxidanten daalde de serum concentratie van creatinine in vergelijking met honden die een dieet kregen waarbij geen anti-oxidanten werden toegevoegd. De eerste groep honden ondervond ook minder oxidatieve stress. 58 In een andere studie werden zowel ω-3 poly-onverzadigde vetzuren en antioxidanten aan het dieet toegevoegd. Beide apart hebben een nierbeschermend effect en hun effecten waren additief wanneer deze samen aan het dieet werden toegevoegd.59 Toevoeging van antioxidanten aan het dieet zou dus de progressie van nierinsufficiëntie
kunnen
vertragen.
Een
juiste
hoeveelheid
aan
anti-oxidanten
die
moet
gesupplementeerd worden is nog niet gekend.
15
2.2.2.6.
Vitaminen
Door de polyurie die ontstaat bij nierinsufficiëntie kan er een tekort ontstaan aan wateroplosbare vitaminen aangezien deze worden geëxcreteerd via de urine. Een therapeutisch nierdieet bevat daarom meer wateroplosbare vitamines dan gewone voeding. Bij honden die een nierdieet gevoederd krijgen is daarom geen extra suppletie met wateroplosbare vitaminen nodig.47 2.2.3. IRIS stadium IV (uremie) Tijdens dit stadium moeten bovenvermelde behandelingen ook worden toegepast maar de nadruk in dit stadium zal vooral liggen op het verminderen van de symptomen die gepaard gaan met nierinsufficiëntie en uremie, dus symptomatische therapie. Dit kan door een adequate energie opname te verzekeren en het verlagen van de productie van stikstofhoudende afvalproducten afkomstig van het eiwitmetabolisme door het gehalte aan eiwit te verlagen in het dieet en door eventueel fermenteerbare vezels toe te voegen. 2.2.3.1.
Energie
Er moet voldoende energie opgenomen worden, dit is van belang bij elke hond, maar dit is nog belangrijker bij de uremische patiënt (IRIS stadium IV), dit om een optimaal lichaamsgewicht te behouden en om endogeen eiwit katabolisme, welke de azotemie en dus uremie verergert, te voorkomen. De exacte energiebehoefte bij honden met chronische nierinsufficiëntie is niet gekend maar deze zou overeenkomen met de onderhoudsenergiebehoefte voor gezonde honden. Deze energiebehoefte varieert individueel en moet aangepast worden naargelang de voedingstoestand en de lichaamsconditie van de hond.35 De energie voor honden in IRIS stadium IV wordt zo veel mogelijk gehaald uit niet-eiwit bronnen zoals koolhydraten en vetten, en niet uit eiwitten omdat door afbraak van deze eiwitten de azotemie verergerd. Aangepaste diëten voor honden met chronische nierinsufficiëntie bevatten voornamelijk een hoog vetgehalte omdat deze twee maal de energie aanbrengen in vergelijking met koolhydraten. Door zo een energiedens dieet moet de patiënt een kleinere hoeveelheid voedsel opnemen om aan zijn energiebehoefte te voldoen, wat voordelig is bij honden met chronische nierinsufficiëntie aangezien deze meestal een verminderde eetlust hebben als gevolg van gastritis, nausea en stomatitis. Ook moet de maag minder uitzetten waardoor braakneiging en misselijkheid verminderd wordt.35 Ook worden er beter meerdere kleinere maaltijden gegeven in de loop van de dag dan slechts enkele grote maaltijden. 2.2.3.2.
Eiwit
Bij de behandeling van chronische nierinsufficiëntie is diëtaire eiwitrestrictie van groot belang voor het verlichten van de symptomen van uremie, dus in IRIS stadium IV. Diëtaire eiwitrestrictie kan ook aangewezen zijn bij patiënten in andere stadia, wanneer azotemie aanwezig is zonder klinische symptomen maar waarbij wel proteïnurie is vastgesteld. 35 Wanneer geen proteïnurie aanwezig is, is de eiwitrestrictie niet noodzakelijk.
16
Uit een studie bij honden met geïnduceerde nierinsufficiëntie is gebleken dat een hoge eiwit inname (> 40% DS) gepaard gaat met een hogere azotemie en meer klinische symptomen van uremie, er mag echter geen overmatige eiwitrestrictie (8,2% DS) worden toegepast om malnutritie, die gepaard gaat met een hogere mortaliteit, te vermijden. 20 Een dieet met een matige eiwitrestrictie (17,2% DS) heeft wel gunstige effecten op de nutritionele status van de honden met nierinsufficiëntie. Azotemie en uremie is het gevolg van de opstapeling van stikstofhoudende afvalproducten, die onder andere afkomstig zijn van overmatige diëtaire inname en endogeen katabolisme van eiwitten. Diëtaire eiwitrestrictie zal het ureumgehalte en de azotemie doen dalen.2,4,20-23 Ureum zelf wordt niet beschouwd als een belangrijke uremisch toxine, maar wordt gebruikt als index voor alle stikstofhoudende afvalproducten. Wanneer het ureumgehalte daalt, dan daalt het gehalte aan andere uremische toxines en dit gaat gepaard met een vermindering van de klinische symptomen geassocieerd met uremie.35 De meeste honden vertonen weinig klinische symptomen bij een ureumgehalte < 28 mmol/l of 1,6 g/l. Om het ureumgehalte < 1,6 g/l te behouden is een diëtaire eiwitrestrictie tot minder dan 18% op droge stof basis vaak nodig wanneer creatinine hoger is dan 4,0 mg/dl. 30 De diëtaire eiwitrestrictie moet in het begin beperkt worden (15 tot 18% DS) en naarmate de nierfunctie verder achteruit gaat nog meer beperkt worden (9 tot 15% DS). Voor honden met milde tot matige azotemie die geen symptomen van uremie vertonen is een dieet met ongeveer 2,5 tot 4 g eiwit/kg LG/dag aangewezen. Deze eiwitrestrictie wordt reeds aanbevolen in de eerste stadia van nierinsufficiëntie omdat er nog geen duidelijkheid bestaat over de rol van eiwit in de progressie van nierinsufficiëntie bij de hond. Bij uremische patiënten is een grotere eiwitrestrictie aangewezen: ongeveer 1,3 tot 2,5 g eiwit/kg LG/dag.30 Dit is de minimale eiwitbehoefte bij een gezonde hond en hierbij is dit eiwit afkomstig van eiwitbronnen van hoge kwaliteit om zo deficiënties aan essentiële aminozuren te vermijden. Diëten met minder dan 2 g eiwit/kg LG/dag gaan vaak gepaard met malnutritie20, daarbij hebben deze diëten vaak een lagere smakelijkheid en vertoont de uremische patiënt vaak een verminderde eetlust waardoor er zeker moet worden voor gezorgd dat de patiënt zijn minimale eiwitbehoefte binnenkrijgt wanneer een strenge eiwitrestrictie wordt toegepast. Van zodra symptomen van malnutritie (hypoalbuminemie, anemie of gewichtsverlies) optreden moet de eiwit opname weer verhoogd worden tot deze symptomen gecorrigeerd worden. Daarnaast zal diëtaire eiwitrestrictie ook de omvang van polyurie/polydipsie verminderen omdat er minder opgeloste stof wordt geleverd aan de nieren onder de vorm van stikstofhoudende afvalproducten. Ook kan de anemie gereduceerd worden aangezien stikstofhoudende afvalproducten een rol spelen bij hemolyse, verminderde overlevingsduur van rode bloedcellen, gastro-intestinale bloedingen, door ulceraties die het gevolg zijn van de omzetting van ureum in ammoniak door urease producerende bacteriën, en een verminderde functie van bloedplaatjes. 47 2.2.3.3.
Fermenteerbare vezels
Er wordt onderzoek gedaan naar het gebruik van diëtaire voedingsvezels voor het verlagen van de ureumconcentraties door het verhogen van de fecale excretie van stikstof. 60,61 Dit zou een nuttige
17
aanvulling kunnen zijn bij diëten met een laag eiwitgehalte. Hierdoor zou er niet zo een zware eiwitrestrictie moeten worden toegepast waardoor malnutritie kan vermeden worden, zonder dat de azotemie en uremie toeneemt. Fermenteerbare vezels zijn een energiebron voor de bacteriën in het colon, ze gebruiken deze vezels voor hun groei en voor de stikstofverwerking. Ureum kan zich transfereren vanuit het bloed naar het colon waar dit door de urease producerende bacteriën zal worden omgevormd tot ammoniak en dit wordt dan uitgescheiden via de faeces.24,60-62 Door suppletie met fermenteerbare vezels neemt de bacteriële celmassa62 toe in het colon, waardoor meer ureum zal worden verwerkt met een verhoogde stikstofuitscheiding via de faeces tot gevolg. Dit gaat gepaard met verminderde urinaire excretie van stikstof en lagere ureumconcentratie in het bloed. 60,61 Deze conclusies zijn gebaseerd op onderzoek bij mensen en ratten met nierinsufficiëntie. Studies bij gezonde honden hebben ook aangetoond dat door toevoeging van fermenteerbare vezels aan het dieet de stikstofexcretie via de faeces toeneemt. 24 Hierdoor wordt aangenomen dat door toevoeging van fermenteerbare vezels aan het dieet bij honden met nierinsufficiëntie het ureumgehalte zal verlagen door een verhoogde excretie van stikstof via de faeces, maar hierover zijn nog niet veel studies uitgevoerd.
Fig. 6: Effect van toevoegen van fermenteerbare vezels aan het dieet. (Uit Daristotle L. et al, 2011) 40 Door suppletie wordt de ureumconcentratie in het bloed verlaagd, maar ureum wordt niet beschouwd als een belangrijk uremisch toxine.28,35 Daarom moet nog onderzoek gedaan worden naar de vermindering van de effecten als gevolg van azotemie en uremie door toevoeging van diëtaire voedingsvezels. Want er is nog niet gekend of andere stikstofhoudende afvalmetabolieten, die bijdragen tot uremie, ook kunnen getransfereerd worden naar het colon om daar verwerkt te worden. 35 2.2.4. Voedingsstrategie Een optimale opname van energie is van groot belang, maar honden met chronische nierinsufficiëntie hebben vaak een verminderde eetlust, vooral in IRIS stadium IV en vinden een aangepast nierdieet
18
meestal onsmakelijk. Malnutritie, als gevolg van onvoldoende opname van voedsel, is dan ook een belangrijke complicatie bij honden met chronische nierinsufficiëntie. Malnutritie uit zich door gewichtsverlies, daling van het gehalte aan serum albumine of totaal plasma eiwit, anemie, immunodeficiëntie en een verminderde spiermassa. 25 Vooraleer een nierdieet kan worden toegediend moeten metabole en andere oorzaken van verminderde eetlust gecorrigeerd worden. 26 Ook wordt best een therapie ingesteld voor de gastro-intestinale problemen (braken, nausea, gastritis…) ten gevolge van uremie. Daarnaast gebeurt de overschakeling naar een dieet het best thuis, waarbij het dier zich in een vertrouwde omgeving bevindt. Eventueel kan een dieet worden opgestart wanneer de patiënt gehospitaliseerd is en de eetlust begint toe te nemen, hierbij wordt het hersteldieet gemengd met het nierdieet om de eiwitopname die aanbevolen wordt bij chronische nierinsufficiëntie niet te overstijgen. De opname van voeding kan ook gestimuleerd
28,35
worden door het gebruik van voeding met een
sterke geur of door de voeding op te warmen, nat te maken en door regelmatig kleine hoeveelheden voedsel te geven. Eventueel kunnen eetlustopwekkende farmaca toegediend worden, waaronder de benzodiazepam afgeleiden of serotonine antagonisten. Maar in sommige gevallen is een meer agressieve therapie aangewezen zoals geassisteerde voeding door middel van een maagsonde. 63 2.3. Farmacologische behandeling Naast een aangepast dieet is het soms aangewezen om farmaca toe te dienen aan honden met nierinsufficiëntie. Dit kan nodig zijn bij honden met gastro-intestinale effecten van uremie, anemie, hyperfosfatemie, hypokaliëmie, metabole acidose, systemische hypertensie, proteïnurie. Gastro-intestinale stoornissen zijn het gevolg van de omzetting van ureum tot ammoniak door bacteriën die urease bezitten. Ammoniak beschadigt de gastro-intestinale mucosa. Dit geeft aanleiding tot anorexie, braken, nausea, stomatitis / gastritis / enterocolitis, ulceraties.33 Deze effecten kunnen tegengegaan worden door middel van27,47: -
Zuurproductie remmers: H2 antagonisten (cimetidine, ranitidine …), protonpomp inhibitoren (omeprazole)
-
Maagmucosa beschermers (sucraflaat …)
-
Anti-emetica (metoclopramide …)
Patiënten met nierinsufficiëntie vertonen vaak een normocytaire, normochrome, niet-regeneratieve anemie.33,64 Dit als gevolg van een verminderde productie van erytropoëtine door de nieren. Daarnaast is er ook een verkorte levensduur van de rode bloedcellen en een verhoogd verlies aan rode bloedcellen als gevolg van bloedingen, vooral gastro-intestinaal. Daarom kan eventueel recombinant humaan erytropoëtine worden toegediend om deze anemie tegen te gaan. 65 Wanneer hyperfosfatemie aanwezig is en een fosforverlagend dieet niet volstaat om een normaal fosfor gehalte te bekomen kunnen fosforbinders oraal worden toegediend47, eventueel kan ook overwogen worden om calcitriol toe te dienen. 48,52 Wanneer hypokaliëmie niet verholpen kan worden door middel van een aangepast dieet kan kaliumgluconaat of kaliumcitraat oraal worden toegediend. 47 Bij metabole acidose kan een alkaliniserende therapie door middel van natriumbicarbonaat, kaliumcitraat of calciumcarbonaat aangewezen zijn. 36
19
Bij systemische hypertensie ligt de nadruk op een medicamenteuze behandeling, en minder op een aangepast zoutverlagend dieet. Systemische hypertensie kan behandeld worden met ACE-inhibitoren (Angiotensine-converting enzyme inhibitoren zoals benazepril, enalapril …) of met calcium-kanaal blokkers (amlodipine).17,47 Ook proteïnurie kan verminderd worden door toediening van ACEinhibitoren.47 3. MONITORING VAN DE PATIËNT Na instellen van een behandeling moet de patiënt regelmatig gecontroleerd worden om de respons op de behandeling na te gaan en om eventueel aanpassingen door te voeren. In de anamnese moet hierbij gevraagd worden naar de eetlust, opvolgen van het dieet en medicamenteuze behandeling en verbetering van klinische symptomen na het instellen van de behandeling. Daarna wordt een volledig klinisch onderzoek uitgevoerd, en het lichaamsgewicht moet zeker gecontroleerd worden. Ook moet een bloedstaal genomen worden voor volledig hematologisch en biochemisch onderzoek, dit om de concentratie van mineralen (zoals K, P en Na), de graad van azotemie en hematocriet. te bepalen. Ook kan een urineonderzoek aangewezen zijn bij proteïnurie om de eiwit/creatinine ratio te bepalen, eventueel kan een urinecultuur worden aangelegd bij vermoeden van een urineweginfectie. Wanneer een behandeling voor systemische hypertensie is ingesteld moet ook de bloeddruk gemeten worden, om na te gaan of de behandeling effect heeft en om eventuele dosering aan te passen. 35 Een patiënt zou moeten gecontroleerd worden 2-4 weken na de start van de behandeling of na het aanpassen van doseringen. Wanneer de patiënt stabiel is wordt deze liefst 3 tot 4 keer per jaar gecontroleerd.35
20
BESPREKING Onderzoek heeft aangetoond dat een klassiek nierdieet zowel de levensduur als de levenskwaliteit van de patiënt met chronische nierinsufficiëntie positief beïnvloedt. Maar er is geen eenduidig antwoord over hoe een aangepast dieet, voor de patiënt met nierinsufficiëntie, zou moeten zijn samengesteld. Elke behandeling moet worden geïndividualiseerd en de nadruk zal hierbij liggen op ofwel het vertragen van de progressie van nierinsufficiëntie in de eerste stadia ofwel op het verlichten van de symptomen die gepaard gaan met uremie in de eindfase. De meeste studies2,4,20-23 zijn het erover eens dat eiwitrestrictie de symptomen van uremie inderdaad vermindert maar over het nut ervan voor het vertragen van de progressie zijn er tegenstrijdige resultaten. De meeste studies1-7 geven aan dat eiwitrestrictie bij de hond de progressie niet vertraagt terwijl uit onderzoek bij de mens en de rat 42-44 dit wel het geval is. Maar mogelijks is een confounding bias aanwezig in deze studies bij honden waarbij er een verminderde voedselopname kan zijn door een verminderde smakelijkheid van het dieet met een laag eiwitgehalte waardoor vooral de opname van onvoldoende energie katabolisme in gang zet welke een nefast effect hebben op de progressie van nierinsufficiëntie. Daarnaast werden deze onderzoeken uitgevoerd bij honden met geïnduceerde nierinsufficiëntie, waarbij een (deel van de) nier werd verwijderd, welke niet noodzakelijk overeenkomt met spontane nierinsufficiëntie. Het effect van eiwitrestrictie op de progressie zou in de toekomst nog meer onderzocht moeten worden waarbij honden in de studie worden gebruikt met spontane nierinsufficiëntie. Bijna alle studies tonen aan dat toevoegen van omega-3 vetzuren aan het dieet de progressie van nierinsufficiëntie kan vertragen12-15, maar over het gebruik van omega-6 vetzuren bestaan er meer tegenstrijdigheden want deze zouden op korte termijn een gunstig effect hebben maar op lange termijn nefast zijn waardoor suppletie van het dieet met omega-6 vetzuren niet wordt aangeraden 14,46. Maar ook hier werden deze studies allen uitgevoerd bij honden met geïnduceerde nierinsufficiëntie, daarnaast is de juiste dosis van omega-3 vetzuren, die zouden moeten worden toegevoegd, of een ideale ratio van omega-3 / omega-6 vetzuren in het dieet, nog niet gekend. Dit zou in de toekomst meer moeten onderzocht worden en dan het liefst bij honden met spontane chronische nierinsufficiëntie. Studies hebben aangetoond dat fosforrestrictie de progressie van nierinsufficiëntie kan vertragen en het ook de levenskwaliteit van de patiënt kan verbeteren door het ontstaan van renale secundaire hyperparathyroïdie tegen te gaan. In sommige studies kon wel een confounding bias optreden met eiwitrestrictie32, maar hierbij werd rekening gehouden in andere studies, waardoor het effect van fosforrestrictie, onafhankelijk van de eiwitrestrictie, is aangetoond 31. Ook werden deze studies uitgevoerd bij honden met geïnduceerde nierinsufficiëntie maar het wordt toch algemeen aangenomen dat fosforrestrictie de progressie vertraagt bij honden met spontane nierinsufficiëntie, maar dit kan in de toekomst nog meer worden onderzocht. Over het gebruik van zoutrestrictie in het dieet met als doel de systemische hypertensie te bestrijden werd er nog geen bewijs geleverd dat dit een gunstig resultaat oplevert omdat er op dit vlak slechts
21
weinig studies werden uitgevoerd aangezien hypertensie gemakkelijk te behandelen is door middel van ACE-inhibitoren eventueel in combinatie met een calcium-kanaal blokker. Er werd ook nog maar op geringe schaal onderzocht welk effect het gebruik van anti-oxidanten in het dieet heeft. De eerste resultaten lijken wel veelbelovend maar gezien er slechts een beperkt aantal honden met spontane nierinsufficiëntie in het onderzoek58 werden betrokken kan dit resultaat eventueel nog een toevalsbevinding zijn en zouden er nog verdere studies moeten uitgevoerd worden op grootschaliger wijze waarbij ook wordt gezocht naar een ideale dosis van anti-oxidanten die zouden moeten worden toegevoegd aan het dieet. Dit laatste geldt ook voor het gebruik van fermenteerbare vezels met als doel het verlichten van klinische symptomen van uremie. De fecale excretie van stikstof was inderdaad verhoogd bij studies24 met gezonde honden maar er zou nog onderzoek moeten worden uitgevoerd naar het effect bij honden met chronische nierinsufficiëntie en de invloed ervan op azotemie en uremie. Over het gebruik van bicarbonaten, om metabole acidose en zo de progressie van nierinsufficiëntie tegen te gaan, werd nog geen onderzoek uitgevoerd bij honden. Bij de mens56 is er wel reeds aangetoond dat dit de progressie van nierinsufficiëntie kan vertragen, daarom zou nog meer onderzoek, bij honden met nierinsufficiëntie, moeten worden uitgevoerd naar het effect van alkaliniserende therapie. Ook kan dit de extra-renale effecten, zoals endogeen eiwit katabolisme en demineralisatie van de beenderen, tegengaan. In de toekomst zouden dus nog meer studies moeten worden uitgevoerd bij honden met spontane nierinsufficiëntie, maar de eerste resultaten, bij honden met geïnduceerde nierinsufficiëntie, zijn reeds veelbelovend. Daarnaast moeten ook nog de juiste dosissen van toevoeging of restrictie worden bepaald en worden geïndividualiseerd naargelang het IRIS stadium van nierinsufficiëntie welke een meer gestandaardiseerde en geïndividualiseerde behandeling van de patiënt toe kan laten om zo de levenskwaliteit en levensduur te optimaliseren.
22
REFERENTIELIJST 1. Polzin D.J., Osborne C.A., Hayden D.W. and Stevens J.B. (1984). Influence of reduced protein diets on morbidity, mortality and renal function in dogs with induced chronic renal insufficiency. American Journal of Veterinary Research, 45(3), p 506-717 2. Finco D.R., Crowell W.A. and Barsanti J.A. (1985). Effects of three diets on dogs with induced chronic renal failure. American Journal of Veterinary Research, 46, 646-653 3. Robertson J.L., Goldschmidt M., Kronfeld D.S. et al. (1986) Long-term renal responses to high dietary protein in dogs with 75% nephrectomy. Kidney International, 29, p 511-519 4. Polzin D.J. and Osborne C.A. (1988). The importance of egg protein in reduced protein diets designed for dogs with renal failure. Journal of Veterinary Internal Medicine, 2, p 15-21 5. Polzin D.J., Leininger J.R., Osborne C.A. and Jeraj K.(1988) Development of renal lesions in dogs after 11/12 reduction of renal mass. Laboratory Investigation, 58, p 172-183 6. Brown S.A., Finco D.R., Crowell W.A. and Navar L.G. (1991). Dietary protein intake and the glomerular adaptations to partial nephrectomy in dogs. The Journal of Nutrition, 121, p S125-127 7. Finco D.R., Brown S.A., Crowel W.A. et al. (1992). Effects of dietary phosphorus and protein in dogs with chronic renal failure. American Journal of Veterinary Research, 53, p 2264-2271 8. Brown S.A., Crowell W.A., Barsanti J.A. et al. (1991). Beneficial effects of dietary mineral restriction in dogs with marked reduction of functional renal mass. Journal of the American Society of Nephrology, 1, p 1169-1179 9. Finco D.R., Brown S.A., Crowell W.A. et al. (1992). Effects of phosphorus/calcium-restricted and phosphorus/calcium replete 32% protein diets in dogs with chronic renal failure. American Journal of Veterinary Research, 53, p 157-163 10. Nath K.A., Hostetter M.K en Hostetter T.H. (1985). Pathofysiology of chronic tubule-interstitial disease in rats. Interactions of dietary acid load, ammonia, and complement component C3. Journal of Clinical Investigation, 76, p 667-675 11. Wesson D.E. en Simoni J. (2009). Increased tissue acid mediates a progressive decline in glomerular filtration rate of animals with reduced nephron mass. Kidney International, 75, p 929935 12. Brown S.A., Brown C.A., Crowell W.A. et al. (1996). Does modifying dietary lipids influence the progression of renal failure? Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 26, p 1277-1285 13. Brown S.A., Finco D.R. en Brown C.A. (1998). Is there a role for dietary polyunsaturated fatty acid supplementation in canine renal disease? Journal of Nutrition, 128, p 2765S-2767S
23
14. Brown S.A., Brown C.A., Crowell W.A. et al. (1998). Beneficial effects of chronic administration of dietary ω-3 polyunsaturated fatty acids in dogs with renal insufficiency. Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 131, p 447-455 15. Brown S.A., Brown C.A., Crowell W.A. et al. (2000). Effects of dietary polyunsaturated fatty acid supplementation in early renal insufficiency in dogs. Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 135, p 275-286 16. Jacob F., Polzin D.J., Osborne C.A. et al. (2003). Association between initial systolic blood pressure and risk of developing a uremic crisis or of dying in dogs with chronic renal failure. Journal of the American Veterinary Medical Association, 222, p 322-329 17. Brown S.A., Finco D.R., Brown C.A. et al. (2003). Evaluation of the effects of inhibition of angiotensin-converting enzyme with enalapril in dogs with induced chronic renal insufficiency. American Journal of Veterinary Research, 64(3), p 321-327 18. Brown S.A., Atkins C., Bagley R. et al. (2007). Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. Journal of Veterinary Internal Medicine, 21, p 542-558 19. Wehner A., Harmann K. en Hirschberger J. (2008). Associations between proteinuria, systemic hypertension and glomerular filtration rate in dogs with renal and non-renal diseases. The Veterinary Record, 162(5), p 141-147 20. Polzin D.J., Osborne C.A., Stevens J.B. and Hayden D.W. (1983). Influence of modified protein diets on the nutritional status of dogs with induced renal failure. American Journal of Veterinary Research, 44, p 1694-1702 21. Leibetseder J.L. and Neufeld K.W. (1991). Effects of medium protein diets in dogs with chronic renal failure. Journal of Nutrition, 121, p S145-149 22. Brown S.A. and Finco D.R. (1992). Characterization of the renal response to protein ingestion in dogs with experimentally induced renal failure. American Journal of Veterinary Research, 53(4), p 569-573 23. Jacob F., Polzin D.J., Osborne C.A et al. (2002). Clinical evaluation of dietary modification for treatment of spontaneous chronic renal failure in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, 220, p 1163-1170 24. Howard M.D., Sunvold G.D., Reinhart G.A et al. (1996). Effect of fermentable fiber consumption by the dog on nitrogen balance and fecal microbial nitrogen excretion. The Journal of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 10, p A257 25. Polzin D.J., Osborne C.A. and Ross S. (2005). Chronic kidney disease in: Textbook of Veterinary Internal Medicine – Diseases of the Dog and Cat, 6th edition, ed. Ettinger S.J. en Feldman E.C., p 1757-1785 26. Brown S.A. (2007). Management of chronic kidney disease in: BSAVA Manual of Canine and Feline Nephrology and Urology, 2nd edition, ed. Elliot J. and Grauer G.F., p 223-230
24
27. Chew D.J., Dibartola S.P. en Schenck P.A. (2010). Chronic renal failure in: Canine and Feline Nephrology and urology, 2nd edition, p 145-196 28. Brown S.A., Finco D.R., Bartges J.W., Brown C.A. and Barsanti J.A. (1998), Interventional nutrition for renal disease. Clinical Techniques in Small animal Practice, 13, p 217-223 29. Hostetter T.H., Olson J.H. et al. (1981). Hyperfiltration in remnant nephrons: a potentially adverse response to renal ablation. American Journal of Physiology, 241, p F85-F93 30. Finco D.R., Brown S.A, Brow C.A., Crowell W.A., Cooper T.A. and Barsanti J.A. (1999). Progression of chronic renal disease in the dog. Journal of Veterinary Internal Medicine, 13, p 516528 31. Brenner B. (1985). Nephron adaptation to renal injury or ablation. American Journal of Physiology 249, p F234-337 32. Brown S.A., Crowell W.A., Brown C.A., Barsanti J.A. and Finco D.R. (1997). Pathophysiology and management of progressive renal disease. The Veterinary Journal, 154, p 93-109 33. Squires R.A. (2007). Uraemia in: BSAVA Manual of Canine and Feline Nephrology and Urology, 2nd edition, ed. Elliot J. and Grauer G.F., p 54-68 34. Barsanti J.A. (2012). Urinary disorders in: Small Animal Clinical Diagnosis by Laboratory Methods, 5th edition, ed. Willard M.D. en Tvedten H., p 126-155 35. Elliot D.A. (2006). Nutrional management of chronic renal disease in dogs and cats. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 36, p 1377-1381 36. Polzin D.J. (2011). Chronic kidney Disease in small Animals. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 41, p 15-30 37. International Renal Interest Society (2009). Staging of CKD and treatment recommendations: http://www.iris-kidney.com 38. Nath K., Chmielewski D. en Hostetter T. (1987). Regulatory role of prostanoids in glomerular microcirculation of remnant nephrons. American Journal of Physiology, 252, p F829-F837 39. Burkholder W.J. (2000). Dietary considerations for dogs and cats with renal disease. Journal of the American Veterinary Medical Association, 216(6), p 1730-1734 40. Case L., Daristotle L., Hayek M en Raasch M.F. (2011). Chronic renal failure in: Canine and th
Feline Nutrition, 3 edition, p 409-430 41. Mitch W. (1997) Mechanisms causing loss of lean body mass in kidney disease. American Journal of Clinical Nutrition, 67, p 359-366 42. Zoja C., Donadelli R., Colleoni S. et al. (1998). Protein overload stimulates RANTES production by proximal tubular cells depending on NF-κB activation. Kidney International, 53, p 1608-1615 43. Remuzzi G. and Bertani T. (1998). Pathophysiology of progressive nephropathies. The New England Journal of Medicine, 339, p 1448-1456
25
44. Keane W.F. (2000). Proteinuria: its clinical importance and role in progressive renal disease. American Journal of Kidney Diseases, 35, p S97-S105 45. Bauer J.E., Markwell P.J., Rwalings J.M. en Senior D.E. (1999). Effects of dietary fat and polyunsaturated fatty acids in dogs with naturally developing chronic renal failure. Journal of the American Veterinary Medical Association, 215, p 1588-1591. 46. Bauer J., Crocker R. en Markwell P.J. (1997). Dietary n-6 fatty acid supplementation improves ultrafiltration in spontaneous canine chronic renal disease. Journal of Veterinary Internal Medicine, 11, p 126 47. Elliott D. and Lefebvre H. (2008). Chronic renal disease: the importance of nutrition in: Encyclopedia of Canine Clinical Nutrition, ed. Pibot P., Bourge V. and Elliott D., p 252-282 48. Nagode L.A., Chew D.J. and Podell M. (1996). Benefits of calcitriol therapy and serum phosphorus control in dogs and cats with chronic renal failure. Both are essential to prevent or suppress toxic hyperparathyroidism. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 26, p 1293-1330 49. Slatopolsky E., Martin K. and Hruska K. (1980). Parathyroid hormone metabolism and its potential as a uremic toxine. American Journal of Physiology, 239, p F1-F12 50. Rodriguez M. and Lorenzo V. (2009). Parathyroid hormone, a uremic toxine. Seminars in Dialysis, 22, p 363-368 51. Polzin D.J., Osborne C.A.en Lulich J.P. (1991). Effects of dietary protein/phosphate restriction in normals dogs and dogs with chronic renal failure. Journal of Small Animal Practice, 32, p 289-295 52. Nagode L.A. en Chew D.J. (1992). Nephrocalcinosis caused by hyperparathyroidism in progression of renal failure: treatment with calcitriol. Seminars in Veterinary Medicine and Surgery (Small Animal), 7, p 202-220 53. Yudd M. en Llach F. (2000). Current medical management of secondary hyperparathyroidism. American journal of medical Science, 320, p 100-106 54. Henik R.A. (1997). Systemic hypertension and its management. Veterinary Clinicis of North America: Small Animal Practice, 27, p 1355-1372 55. Greco D.S., Lees G.E., Dzendzel G.S. et al. (1994). Effect of dietary sodium intake on glomerular filtration rate in partially nephrectomized dogs. American Journal of Veterinary Research 55, p 152-159 56. Brito-Ashurst I., Varagunam M., Raftery M.J. et al. (2009) Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status. Journal of the American Society of Nephrology, 20, p 2075-2084 57. Cochrane A.L. en Ricardo S.D. (2003). Oxidant stress and regulation of chemokines in the development of renal interstitial fibrosis. Contributions to Nephrology, 139, p 102-119 58. Yu S., Gross K.L. en Allen T.A. (2006). A renal food supplemented with vitamins E, C and betacarotene reduces oxidative stress and improves kidney function in client-owned dogs with stages 2 or 3 kidney disease. Journal of Veterinary Internal Medicine, 20, p 1537
26
59. Brown S.A. (2008). Oxidative stress and chronic kidney disease. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 38, p 157-166 60. Bliss D.Z., Stein P.T., Schleifer C.R. en Settle R.G. (1996). Supplementation with gum arabic fiber increases fecal nitrogen excretion and lowers serum urea nitrogen concentration in chronic renal failure patients consuming a low-protein diet. American Journal of Clinical Nutrition, 63, p 392-397 61. Younes H., Egret N., Hadj-Abdelkader M et al. (2006). Fermentable carbohydrate supplementation alters nitrogen excretion in chronic renal failure. Journal of Renal Nutrition, 16(1), p 67-74 62. Stephen A.M. en Cummings J.H. (1980). Mechanism of action of dietary fiber in the human colon. Nature, 284, p 283-4 63. Elliot D.A., Riel D.L. and Rogers Q.R. (2000). Complications and outcomes associated with use of gastrostomy tubes for nutritional management of dogs with renal failure: 56 cases (1994-1999). Journal of the American Veterinary Medical Association, 217, p 1337-1342. 64. King L.G., Giger U., Diserens D. and Nagode L.A. (1992). Anemia of chronic renal failure in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine, 6, p 264-270 65. Cowgill L.D., James K.M., Levy J.K. et al. (1998). Use of recombinant erythropoietin for management of anemie in dogs and cats with renal failure. Journal of the American Veterinary Medical Association, 212(4), p 521-528
27
