UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2010-2011
CHIARI- LIKE MALFORMATIE BIJ DE FRANSE BULLDOG door Myriam LOGEOT
Promotor: Prof. L. Van Ham
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
1
De auteur en de promotor geven de toelating deze literatuurstudie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen hiervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotor(en). De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
2
Inhoudsopgave Samenvatting…………………………………………………………………………………………….... 1 1.
Inleiding …………………………………………………………………………………………….. 2
2.
Literatuuroverzicht................................................................................................................3 2.1 Definitie...............................................................................................................................3 2.2 Etiologie..............................................................................................................................3 2.3 Het voorkomen...................................................................................................................4 2.4 Een gevolg: Syringomyelie.................................................................................................4 2.5 De klinische symptomen.....................................................................................................5 2.6 De diagnose........................................................................................................................5 2.7 De behandeling...................................................................................................................6
3.
Bespreking van klinische casussen......................................................................................8 3.1 Casus 1…………………………………………………………………………………………….8 3.2 Casus 2…………………………………………………………………………………………...10 3.3 Casus 3………………………………………………………………………………………… 12 3.4 Differentiaal diagnose.......................................................................................................14 3.5 Discussie……………………………………………………………………………………….. 16
4.
Literatuurlijst.......................................................................................................................18
3
Samenvatting De Chiari-like malformatie is een aandoening waarbij herniatie optreedt van de kleine hersenen en de hersenstam doorheen het achterhoofdsgat. Een occipitale hypoplasie zou aan de basis liggen voor dit syndroom. Het is een erfelijke en veel voorkomende afwijking bij de Cavalier King Charles Spaniël. Maar ook bij andere brachycefale rassen kan deze malformatie aanwezig zijn.
De herniatie van de kleine hersenen en de hersenstam veroorzaakt een verstoorde beweging van het cerebrospinale vocht zodat uiteindelijk een syringomyelie ontstaat. Dit zijn met vocht gevulde holtes in het parenchym van het cervicaal en thoracaal ruggenmerg. Symptomen die hiermee gepaard gaan, zijn nekpijn, extreme gevoeligheid bij aanraking van bepaalde zones, intensief krabben soms zonder contact te maken met de huid, epileptiforme aanvallen, zwakte, parese en ataxie.
Het stellen van de diagnose is enkel mogelijk met MRI. De typische kenmerken worden het duidelijkst in beeld gebracht op het T2 gewogen beeld van de sagittale doorsnede van de hersenen en het ruggenmerg. Verder kunnen nog andere onderzoeksmethoden aangewend worden om overige oorzaken van de differentiaal diagnose uit te sluiten.
De therapie bestaat uit een conservatieve of chirurgische behandeling. Bij de conservatieve behandeling wordt een combinatie gebruikt van analgetica, anticonvulsiva, medicatie die de flow van het cerebrospinale vocht doen afnemen en corticosteroïden. Indien de patiënt hier niet op reageert en de pijn alsmaar toeneemt, wordt er overgegaan tot chirurgie. Deze bestaat uit een craniale cervicale decompressie, waarbij meer ruimte wordt gecreëerd voor de aanwezige neurologische structuren. De pijn zal in de meeste gevallen afnemen, terwijl de syrinx echter onveranderd blijft. Dit suggereert dat de chirurgische behandeling onvoldoende is om de beweging van het cerebrospinaal vocht te bevorderen. Verdere aanpassingen van de chirurgische techniek zijn dus nodig.
4
1.Inleiding
Hans von Chiari, een patholoog uit Praag, omschreef in 1891 een neurologische afwijking bij de mens die gekenmerkt werd door een caudale verplaatsing van de cerebellaire tonsillen en de hersenstam doorheen het achterhoofdsgat. Dit werd het Arnold-Chiari syndroom genoemd. Dit caudale occipitaal malformatie syndroom werd eveneens bij de hond beschreven. Op klinisch vlak waren veel gelijkenissen met de mens aanwezig. Bij verder onderzoek bleek dat de ontwikkeling van de neurologische symptomen te wijten was aan de syringomylie, een gevolg van de Chiari malformatie. Verschillende theorieën werden gesuggereerd voor het ontstaan van de syringomyelie, de exacte pathogenese bleef echter tot vandaag onbekend.
De Chiari-like malformatie werd voor het eerst gediagnosticeerd bij de Cavalier King Charles Spaniël. De afgelopen jaren werden van dit ras regelmatig gevallen gerapporteerd met klachten van spinale pijn, krabben, heftige pijnaanvallen, ataxie en abnormale houding van de kop. Radiografie, CT scan of onderzoek van cerebrospinaal vocht leverde geen afwijkingen op. Pas toen MRI werd aangewend, werd de diagnose van een syringomyelie ten gevolge van een Chiari-like malformatie bevestigd. De afwijking komt ook voor bij andere brachycefale rassen, maar wel in mindere mate. Dit kan verklaard worden doordat de schedel en de hersenen bij brachycefale rassen proportioneel kleiner zijn, in tegenstelling tot de Cavalier King Charles Spaniël waarbij enkel de schedel in volume kleiner is.
In deze literatuurstudie wordt de Chiari-like malformatie algemeen besproken bij de brachycefale rassen. De klinische casussen zijn enkel toegespitst op de Franse Bulldog.
5
2. Literatuuroverzicht
2.1 Definitie Het Arnold-Chiari syndroom werd reeds in 1891 beschreven bij de mens door Hans von Chiari. De afwijking, gekenmerkt door een te kleine fossa cranii posterior, samengaand met een caudale verplaatsing van de cerebellaire tonsillen en de hersenstam, behoort tot dit syndroom (Chiari H., 1891). Een analoge aandoening komt voor bij de hond. Hier gaat het wel om een caudale verplaatsing van de kleine hersenen en de hersenstam in of doorheen het achterhoofdsgat. Bijgevolg kreeg deze aandoening de naam ´Chiari-like malformatie´ toegewezen (Rusbridge et al., 2000).
2.2 De etiologie De exacte etiologie is onbekend, maar een primaire osseuze malformatie van het occipitaal been zou aan de basis liggen van deze congenitale aandoening (Aydin et al., 2005; Marin Padella, 1981; Nishikawa et al., 1997; Rusbridge et al., 2006). Het afwijkende occipitaal been leidt tot een overbezetting van de caudale fossa door de hersenen en bijgevolg tot een compressie van de cervicomedullaire verbinding ter hoogte van het foramen magnum. Hierdoor wordt de normale doorvloei van het cerebrospinale vocht verhinderd (Dewey et al., 2004).
Fig. 1: De normale configuratie van de regio van het occipitaal been en de hersenstam (Dewey et al., 2004). Fig 2: Het caudale occipitaal malformatie syndroom ten gevolge van het afwijkende occipitaal been (Dewey et al., 2004).
6
2.3 Het voorkomen Chiari-like malformatie heeft typisch een hoge prevalentie bij de Cavalier King Charles Spaniël. Dit is te wijten aan het te kleine schedelvolume en de relatief te grote hersenen van dit ras (Rusbridge en Knowler, 2003). Het gen dat verantwoordelijk is voor de malformatie van het occipitaal been heeft een autosomaal recessieve overerving met een onvolledige penetrantie (Rusbridge en Knowler, 2003). De aandoening kan ook voorkomen bij andere brachycefale rassen zoals de Brussele griffon, de Yorshire Terriër, de Chihuahua, de Boston Terriër, de Mopshond, de Franse Bulldog, ..(Mandigers en Rusbridge, 2009). De grootte van de caudale fossa van deze rassen is identiek aan deze van de Cavalier King Charles Spaniël, alleen zijn de hersenen proportioneel wel kleiner waardoor minder kans op overbezetting. De prevalentie van de Chiari-like malformatie ligt daarom lager bij andere brachycefale rassen dan bij de Cavalier King Charles Spaniël (Cross et al., 2009).
2.4 Een gevolg: Syringomyelie Een mogelijk gevolg van de Chiari-like malformatie is een syringohydromyelie, of kortweg syringomyelie genoemd. Dit fenomeen is gekenmerkt door het voorkomen van vocht gevulde holtes gelokaliseerd in het parenchym van het ruggemerg. Deze vochtophoping is te wijten aan de verstoorde beweging van het cerebrospinaal vocht ten gevolge van de Chiari-like malformatie. Trauma, arachnoïditis, tumor en andere kunnen hier ook een oorzaak van zijn (Rusbridge et al., 2006). De pathofysiologie van de syringomyelie ten gevolge van de Chiari-like malformatie blijft onduidelijk. Er bestaan verschillende theorieën, maar er is nog discussie over het exacte mechanisme voor het ontstaan van de syrinx. Wel zijn de onderzoekers het erover eens dat de vochtophoping bestaat uit extracellulair vocht afkomstig van het hoge druk systeem in de microcirculatie van het ruggemerg (Klekamp, 2002). Eén van de recente theorieën ‘de intramedullaire puls druk theorie’ suggereert dat er bij de Chiari-like malformatie een verschil bestaat tussen de puls druk van het ruggenmerg en deze van de subarachnoïdale ruimte (Dewey et al., 2004). Bij normale fysiologie stroomt het cerebrospinale vocht via het centrale kanaal van het hoofd naar de wervelkolom en terug, dit tijdens respectievelijk de systole en diastole. Indien er een obstructie van de subarachnoïdale ruimte aanwezig is, zal er bijgevolg verhoogde druk aanwezig zijn in het ruggenmerg en verlaagde druk in de subarachnoïdale ruimte (Rusbridge et al., 2006). De intracraniale druk uitgeoefend tijdens de systole zal zich als een golf voortplanten naar het centrale kanaal van het cervicale ruggenmerg. Dit zal leiden uiteindelijk leiden tot dilatatie van het centrale kanaal (Dewey et al., 2004). Verder zal ook het parenchym van het ruggemerg door de drukgolf beschadigd worden zodat plasma infiltraat uit de bloedvaten treedt. Dit resulteert in een ophoping van extracellulair vocht dat zal samenvloeien tot een syrinx (Wolfe en Poma, 2010). De syrinx wordt meestal waargenomen ter hoogte van de halswervels C2 tot C3, en de eerste thoracale wervels (Rusbridge et al., 2006). Hij ontstaat in de witte stof van het ruggemerg en breidt zich uit naar de dorsale en ventrale hoorn. De zenuwvezels van de Tractus Spinothalamicus, verantwoordelijk voor de pijn- en temperatuurszin, worden als eersten door de syrinx aangetast. Dit
7
heeft pijn en ‘dysaesthesie’; een verminderde of juist sterkere prikkelwaarneming, tot gevolg (Rusbridge et al., 2000). De diameter van de syrinx is dus positief gecorreleerd met de pijngewaarwording (Mandigers en Rusbridge, 2009). Verder worden de Lage Motor Neuronen (LMN) ter hoogte van de ventrale hoorn aangetast zodat spieratrofie, zwakte en verminderde spinale reflexen optreden. Indien er een erge spieratrofie optreedt van de paraspinale musculatuur, geïnnerveerd door de LMN, kan dit bijkomend resulteren in scoliosis. Ten slotte kan de syrinx overige zenuwvezels van de witte stof beschadigen, dit leidt dan tot ataxie en proprioceptieve stoornissen (Rusbridge et al., 2000).
Fig. 3: Dwarse doorsnede van het ruggenmerg van een hond met een progressief uitbreidende syringohydromyelie. S= de vochtbevattende holte van de syrinx, T= de Tractus Spinothalamicus, V= de cellen van de ventrale hoorn. (Rusbridge et al., 2000)
2.5 De klinische symptomen Pijn, en in het bijzonder nekpijn, is het voornaamste symptoom voor syringomyelie. De hond ondervindt vooral ongemak in de ochtend of tegen de avond, bij hoge of lage temperaturen, bij een bepaalde positie. De hond gaat dan meestal met het hoofd in een opgeheven houding slapen. Dit gedrag is te wijten aan de verstoorde beweging van het cerebrospinale vocht en de beschadiging van de spinale dorsale hoorn. De hond vertoont extreme gevoeligheid bij aanraken van bepaalde zones zoals de huid van de kop, de nek, de schouder of het sternum. Dit als pijnlijk ervaren van een niet pijnlijke stimulus, wordt ‘allodynie’ genaamd. Verder krabt de hond zichzelf typisch aan één zijde, soms zelfs zonder contact te maken met de huid. Dit wordt ‘dysaesthesie’ genoemd (zie boven). Krachtsvermindering in de voorpoten en spieratrofie kunnen voorkomen ten gevolge van de beschadiging van de ventrale hoorn. Ataxie en parese van de achterhand treden ook op wanneer beschadiging van de witte stof ventrolateraal in het ruggemerg optreedt (Mandigers en Rusbridge, 2009). Ten slotte zijn er ook gevallen van scoliosis en epilepsie (Rusbridge, 2007).
2.6 De diagnose MRI is essentieel voor het stellen van de diagnose van syringomyelie. De belangrijkste opname hiervoor is de sagittale doorsnede (T2 gewogen beeld) van de hersenen en het ruggemerg. De meest voorkomende afwijkingen op MRI zijn de volgende; een afname van de dorsale subarachnoïdale ruimte ter hoogte van de cervicomedullaire overgang, een rostrale verplaatsing van het caudale
8
cerebellum ten gevolge van de malformatie van het occipitaal been en een syringohydromyelie (Dewey et al., 2004). Verder kunnen hematologie, klinische chemie en urine onderzoek ook gebruikt worden voor het uitsluiten van andere mogelijke oorzaken. Röntgenonderzoek wordt aangewend voor het uitsluiten van discusproblemen en atlantoaxiale subluxatie. Analyse van het cerebrospinale vocht wordt gebruikt bij een vermoeden van inflammatoire ziekte als oorzaak van de syringomyelie. Ten slotte kan men ook op basis van anamnese en klinische symptomen een sterk vermoeden hebben van een Chiari-like malformatie (Mandigers en Rusbridge, 2009).
2.7 De behandeling Als therapie kan gekozen worden tussen een conservatieve of chirurgische behandeling. De keuze hangt af van de doeltreffendheid van de medicatie. Indien de medicatie faalt, en de hond ondervindt een erge, steeds terugkerende pijn, dan wordt de voorkeur gegeven aan chirurgie (Rusbridge, 2007). De chirurgische behandeling bestaat uit een craniale cervicale decompressie. Hierbij worden het supraoccipitale bot en de atlas dorsaal benaderd. Bij aanvang wordt een groot deel van het supraoccipitaal bot en van de dorsale vleugels van de atlas verwijderd. Vervolgens wordt ter hoogte van C1 een incisie gemaakt in de dura mater en de arachnoïdea zodat het cerebellum en het dorsaal deel van het ruggenmerg zichtbaar worden. Neurologische structuren, indien aanwezig, worden nagekeken op vergroeiingen (Vermeersch et al., 2004). Ten slotte wordt het defect in de hersenvliezen ofwel open gelaten, ofwel overbrugd door een collageen spons of een durale greffe (Rusbridge, 2007). Deze greffe wordt genomen van de peesplaat van de occipitaal spieren (Vermeersch et al., 2004). Volgens de studie van Dewey et al. (2005) vertoonde 83 % van de honden een duidelijke afname in pijn. Deze behandeling wordt dus zeker aangeraden voor honden met extreme pijn, maar desondanks blijft de syrinx onveranderd. Dit wijst erop dat deze chirurgie niet voldoende blijkt om de beweging van het cerebrospinaal vocht te verbeteren, in tegenstelling tot de humane geneeskunde, waarbij de syrinx verdwijnt in 90% van de gevallen (Rusbridge, 2007). Het gebruik van een grotere populatie patiënten voor de studie en postoperatieve opvolging over een langere periode zouden een betrouwbaarder resultaat opleveren (Vermeersch et al., 2004). Bij de conservatieve behandeling gebruikt men analgetica, anticonvulsiva, medicatie die de flow van het cerebrospinale vocht doen afnemen en corticosteroïden. Bij milde pijn worden NSAIDs aangewend. Gabapentin, een anti-epilepticum, wordt eerder gebruikt bij extreme gevallen van pijn (Rusbrigde et al., 2006). Analgetica zoals de opioïden, Pethidine en Methadon, kunnen hier ook gebruikt worden. Deze worden wel minder aangewend vanwege de grote individuele verschillen in effectieve dosis en de partiële respons van de patiënten op deze medicatie (Rusbridge en Jeffery, 2008). Verder zorgen protonpomp inhibitoren zoals Omeprazole, koolzuuranhydrase remmers zoals Acetozolamide, en Furosemide voor een afname van de intracraniale druk (Rusbrigde et al., 2006). Een positieve respons op deze medicatie suggereert dat de pijn te wijten is aan een Chiari-like malformatie. Dergelijke patiënt is een geschikte kandidaat voor chirurgie (Rusbridge en Jeffery, 2008). Corticosteroïden worden als laatste alternatief gebruikt voor pijnbestrijding en vermindering van neurologische symptomen (Rusbrigde et al., 2006). Dit kan gedeeltelijk verklaard worden doordat
9
corticosteroïden zorgen voor een afname in druk van cerebrospinale vocht en een invloed hebben op het neuropeptide P, een belangrijke pijnmediator. Er wordt een zo laag mogelijke dosis aangeraden om neveneffecten zoals gewichtstoename en huidveranderingen te vermijden (Rusbridge, 2005).
Er is onvoldoende onderzoek gebeurd omtrent de conservatieve behandeling van syringomyelie. Alleen op basis van persoonlijke ondervinding worden bepaalde geneesmiddelen aan de patiënt toegewezen. Aangezien het ontstaan van neuropathische pijn multifactorieel zou zijn, wordt in de diergeneeskunde aangeraden een combinatie te gebruiken van verschillende geneesmiddelen (Rusbridge en Jeffery, 2008).
10
3. Bespreking van klinische casussen 3.1 Casus 1 Harley, een Franse Bulldog van 3 jaar (10 kg, mannelijk), werd op 29 juli 2010 aangeboden met de klacht van afwezige steunname op de achterpoten. Dit is acuut onstaan over een periode van twee dagen. Op 28 juli had de eigen dierenarts een cortisone-injectie toegediend, hierna was er echter geen verbetering zichtbaar. De dag dat Harley werd binnengebracht, had hij wel nog gedefeceerd, maar niet meer geurineerd.
Bij algemeen lichamelijk onderzoek was alles normaal. Tijdens inspectie was er geen steunname op de achterpoten te bemerken. Bij palpatie werd er lumbaal een milde reactie gezien. Verder was de proprioceptie rechts- en linksachter afwezig, de patellareflex was rechts- en linksachter versterkt en de buigreflex was rechts- en linksachter afwezig. De panniculusreflex was soms onderbroken, soms afwezig. Op basis van het neurologisch onderzoek werd vastgesteld dat Harley leed aan paraplegie en rugpijn als gevolg van een letsel ter hoogte van ruggenmergsegment T2 tot L3. MRI van de hersenen en het ruggenmerg werd dezelfde dag nog uitgevoerd. Op de T2 beelden werd thoracolumbaal links dorsaal ter hoogte van L2-L3 een extradurale compressie van het ruggemerg zichtbaar met overwegend hyperintens aspect en focaal iso-hypointense zone. Dit was mogelijks indicatief voor een discus hernia of een weke delen proces. Thoracaal was er op het verloop van de verschillende wervels een syrinx zichtbaar. Ook cervicaal was dit duidelijk te zien. Op de beelden van de hersenen was er een chiari-like malformatie zichtbaar. Uit de bevindingen van de MRI beelden kon men besluiten dat er een zeer uitgebreide syringohydromyelie thoracaal en cervicaal zichtbaar was, tengevolge van de chiari-like malformatie. Verder was er mogelijks een discus hernia aanwezig ter hoogte van L2-L3. Ten slotte werden er thoracaal wervelmisvormingen, typisch voor het ras, vastgesteld.
Gezien de multipele pathologieën werd er gekozen voor een conservatieve behandeling met prednisolone gedurende 3 weken. De eerste week 1mg/kg/dag, de tweede week 0,5 mg/kg/dag en de derde week 0,5 mg/kg om de andere dag. De dag zelf werd hij gehospitaliseerd. Toen de steunname linksachter bij Harley de dag nadien al veel verbeterd was, en de urinelozing opnieuw normaal verliep, werd besloten om hem thuis verder te behandelen.
Bij hercontrole na 3 weken behandeling was Harley al goed vooruit gegaan. De steunname was beter, maar de zwakte in de achterpoten bleef aanwezig. Er werd aangeraden de behandeling stop te zetten, en indien de pijnklachten opnieuw optreden, kan men een medicamenteuze therapie voor syringomyelie opstarten (cimetidine of furosemide eventueel gecombineerd met een NSAID). De prognose is gunstig indien de klachten afkomstig waren van de discus hernia. Herval is mogelijk indien de symptomen te wijten waren aan syringomyelie of wervelmisvorming.
11
Fig. 4: T1 sagittaal beeld van het cervicale en thoracale ruggenmerg (vakgroep Medische Beeldvorming van de Huisdieren). Cervicaal en thoracaal is er op het verloop van verschillende wervels een hypointense zone zichtbaar.
Fig. 5: T2 sagittaal beeld van het cervicale en thoracale ruggenmerg (vakgroep Medische Beeldvorming van de Huisdieren). Er is links dorsaal van L2-L3 een extradurale compressie van het ruggenmerg zichtbaar met overwegend hyperintens aspect en focaal een iso-hypointense zone.
Fig 6: T2 sagittaal beeld van de hersenen (vakgroep Medische Beeldvorming van de Huisdieren). . Er is een chiari-like malformatie en afwijkende deviatie ter hoogte van de pons/ het verlengde merg aanwezig.
12
3.2 Casus 2 Pablo, een Franse Bulldog van 6 jaar (13 kg, mannelijk) werd op 28 juli 2010 binnengebracht met de klacht van zwakte in de voorpoten. Al twee maanden zakte hij regelmatig door zijn voorpoten tijdens het wandelen. Het verloop van de symptomen werd steeds erger. Onlangs was hij omgevallen, waarna hij niet meer recht kon komen. Bij algemeen lichamelijk onderzoek waren er geen afwijkingen. Tijdens inspectie was opvallend dat Pablo met zijn voorpoten naar buiten zwaaide. Verder vertoonde hij weerstand bij ventroflexie van de hals. De proprioceptie was rechts- en linksvoor, en linksachter vertraagd. Op basis van het neurologisch onderzoek werd besloten dat Pablo mogelijks lijdt aan tetraparese en nekpijn. De oorzaak voor dergelijke sypmtomen zou zich ter hoogte van het ruggenmergsegment C1 tot C5 bevinden. MRI van de hersenen en het ruggenmerg werd een week later uitgevoerd. Cervicaal was er op de T2 beelden een langwerpige hyperintense zone zichtbaar van C1 tot Th 4, deze was hypo-intens op de T1 beelden. Verder was er een uitpuiling van de caudale ventrale pool van de kleine hersenen in het achterhoofdsgat aanwezig en was de caudale rand van het cerebellum afgeplat. Thoracaal was er eveneens een langwerpige hyperintense zone zichtbaar tot Th 11. Dit beeld was indicatief voor een chiari-like malformatie met een erge cervicothoracale syringomyelie.
Er werd gekozen om conservatief te behandelen met cimetidine en furosemide. Indien beterschap gezien werd na een maand, zou Pablo een geschikte kandidaat zijn voor chirurgie.
Een maand later bij het controle bezoek bleek er een duidelijke verbetering geweest te zijn de eerste week van de behandeling, maar hierna zakte Pablo opnieuw geregeld door zijn voorpoten. Bij inspectie was slepen met de voorpoten op te merken, verder had Pablo ook spontane proprioceptie stoornissen. Hieruit werd besloten dat Pablo leed aan tetraparese en ataxie. Aangezien er dus geen verbetering was met cimetidine, werd de dosis van Furosemide verdubbeld. Verder kon Gabapentine voorgeschreven worden, mocht er geen vooruitgang merkbaar geweest zijn. Na een maand behandeling met Furosemide deed Pablo het veel beter. Het zakken door de voorpoten gebeurde minder frequent. Wel zwaaide hij nog met de voorpoten, draaide heel langzaam en kruiste hierbij nog vaak de poten. Verder was de proprioceptie linksvoor en rechtsachter steeds vertraagd. De therapie met Furosemide werd verdergezet en controle binnen 2-3 maanden werd aangeraden.
13
Fig. 7: T2 sagittaal beeld van het cervicaal ruggenmerg (vakgroep Medische Beeldvorming van de Huisdieren). Cervicaal is er een langwerpige hyperintense zone zichtbaar van C1 tot Th4. Verder is er een uitpuiling aanwezig van de caudale ventrale pool van het cerebellum in het foramen magnum. De caudale rand van het cerebellum is afgeplat.
Fig. 8: T2 sagittaal beeld van het thoracaal ruggenmerg (vakgroep Medische Beeldvorming van de Huisdieren). Er is een langwerpige hyperintense zone zichtbaar tot Th11.
Fig. 9: T2 sagittaal beeld van de hersenen (vakgroep Medische Beeldvorming van de Huisdieren). Er is een Chiari-like malformatie zichtbaar.
14
3.3 Casus 3 Woody, een Franse Bulldog van 6 jaar (mannelijk, 11 kg), werd op 10 juni 2010 aangeboden met multipele neurologische klachten. Al 2 maanden zakte hij door de voorpoten, was wankel op zijn achterpoten en vertoonde vaak de neiging al rechtstaand in slaap te vallen. ’s Nachts was hij altijd heel onrustig totdat de eigenaar hem deed neerliggen. Tijdens de recente consultatie bij eigen dierenarts werden verminderde proprioceptie ter hoogte van de achterpoten en nekpijn vastgesteld.
Bij het algemeen lichamelijk onderzoek waren oog- en neusvloei, en inspiratoire stridor aanwezig. Tijdens de inspectie was het opvallend dat Woody al staande in slaap viel. Bij palpatie van de nek vertoonde hij weerstand. Verder was de proprioceptie rechtsachter vertraagd.
Op basis van het neurologisch onderzoek werd besloten dat Woody nekpijn en abnormaal gedrag vertoonde. De oorzaak hiervan is gesitueerd ter hoogte van de grote hersenen en het ruggenmergsegment C1 tot C5. MRI van de hersenen en het ruggemerg werd dezelfde dag uitgevoerd. op de T2 beelden van de hersenen was ter hoogte van de bulla een hyperintense zone zichtbaar. Ook cervicaal was deze zone aanwezig van C2 tot Th2. Dit beeld was indicatief voor een cervicale syringomyelie ten gevolge van de chiari-like malformatie.
Woody kreeg een behandeling van 4 weken met prednisolone 5 mg voorgeschreven; de eerste week 3x/dag, de tweede week 2x/dag, de derde week 1,5x/dag en de vierde week 1x/dag. Bij controle bezoek een maand later waren de symptomen van syringomyelie spectaculair verbeterd; het wandelen ging beter en Woody was al alerter. Alleen had hij wel nog nekpijn en tetraparese. Woody kreeg een behandeling van 2 maanden met prednisolone 5mg 1,5 tablet/dag. De dosis hiervan mocht afgebouwd worden indien de eigenaar verbetering zag. Bijkomend werd ook Gabapentine 50 mg gegeven; dit aan 0,5 tablet 3x/dag.
Bij controle na 2 maanden was de toestand van Woody volgens de eigenaar nooit stabiel geweest. Het in slaap vallen was duidelijk verminderd, alleen zakte hij af en toe nog door zijn voorpoten en had last van nekpijn. De behandeling met prednisolone werd aan dezelfde dosis verder gezet, terwijl de dosis van gabapentine werd opgedreven tot 100mg. Controle bezoek na 3 maanden werd aangeraden. De prognose was gereserveerd.
15
Fig. 10: T1 sagittaal beeld van het cervicale ruggenmerg (vakgroep Medische Beeldvorming van de Huisdieren). Er is een hypointense zone zichtbaar van C2 tot Th2.
Fig. 11: T2 sagittaal beeld van het thoracale ruggenmerg (vakgroep Medische Beeldvorming van de Huisdieren). Er is een hypo- tot isointense zone zichtbaar van C2 tot Th2.
16
3.4 Differentiaal diagnose: pijn en spinale problemen Bij de bovenstaande gevallen moet er rekening gehouden worden met andere mogelijke oorzaken voor de neurologische symptomen:
-
Degeneratief; een discus hernia: Een discus hernia geeft, afhankelijk van de lokalisatie, acute en persisterende nek- of rugpijn. Het kan daarnaast ook leiden tot zwakte, ataxie en parese. De diagnose wordt gesteld door middel van radiografie, myelografie of MRI van het ruggenmerg (Mc Kee, 2000; Rusbridge, 2005).
-
Immuungemedieerd; een granulomateuze meningo-encephalitis: Dit is een inflammatoire aandoening van het centrale zenuwstelsel, gekenmerkt door een accumulatie van lymfocyten en monocyten perivasculair ter hoogte van de hersenen en het ruggenmerg. De oorzaak hiervan is onbekend. Deze aandoening geeft acute, cervicale pijn, epileptiforme aanvallen, parese en vestibulaire symptomen. Pleocytose bij onderzoek van het cerebrospinaal vocht is een aanduiding voor deze ziekte. Verder moet encephalitis, die gelijkaardige neurologische symptomen geeft, uitgesloten worden op basis van de MRI beelden (Rusbridge, 2005).
-
Neoplasie; meningioma’s, hersenstam tumor: Neoplasie geeft pijn met bijhorende neurologische symptomen, afhankelijk van de lokalisatie van de tumor. Er is slechts één enkel segment van het ruggenmerg aangetast (Rusbridge, 2005). Hersenstamtumoren zoals meningioma’s; tumoren gelokaliseerd ter hoogte van de caudale fossa, kunnen secundair aanleiding geven tot cervicale syringomyelie. De tumormassa blokkeert namelijk de beweging van het cerebrospinaal vocht zodat ontwikkeling van een syringomyelie kan plaatsvinden. Neoplasie geeft dus gelijkaardige symptomen als een Chiari-like malformatie. Aanwezigheid hiervan kan aangetoond worden door middel van MRI (Costa et al., 2004).
-
Infectieus; Discospondylitis: Een discospondylitis is een inflammatoire aandoening van de tussenwervelschijven, met mogelijke uitbreiding naar de wervellichamen. Dit wordt veroorzaakt door bacteriën, afkomstig van het urinair stelsel (Gonzalo-Orden et al., 2000). Klinische symptomen zijn koorts, cervicale of lumbosacrale pijn en depressie (Rusbridge, 2005). Diagnose wordt gesteld door middel van radiografie, CT scan en MRI. De bevindingen op MRI zijn vernauwde tussenwervelruimtes en een toegenomen signaal op het T2 beeld van de aangetaste wervels en de omliggende weefsels (Gonzalo-Orden et al., 2000).
17
-
Atlantoaxiale subluxatie: Een afwijkende dens axis zorgt voor een grotere atlantoaxiale instabiliteit, wat kan leiden tot een subluxatie. Dit komt tot uiting door pijn bij ventroflexie van de hals, tetraparese en proprioceptieve stoornissen. De diagnose kan gesteld worden door middel van craniale radiografie (Rusbridge, 2005).
-
Trauma; Spinaal trauma (hematomyelia): Trauma geeft pijn met bijhorende neurologische symptomen, afhankelijk van de lokalisatie van het trauma. Er kunnen meerdere segmenten van het ruggenmerg aangetast zijn . Trauma kan met radiografie van het ruggenmerg aangetoond worden (Rusbridge, 2005).
-
Inflammatoir; arachnoïditis: Dit is een inflammatoire aandoening waarbij fibrose van de arachnoïdea optreedt. Bijgevolg kunnen er zelfs vergroeiingen optreden van de arachnoïdea zodat een compressie van de subarachnoïdale ruimte plaatsvindt (Kok et al., 2000). Diagnose wordt gesteld door middel van onderzoek van het cerebrospinaal vocht.
-
Aangeboren; intracraniale epidermale cyste: Deze cyste komt meestal voor ter hoogte van de caudale fossa. Dit leidt tot compressie van het omgevend hersenparenchym, en resulteert hierdoor in vestibulaire en cerebellaire symptomen zoals tetraparese en ataxie. Deze afwijking kan uitgesloten worden op basis van een CT scan en onderzoek van het cerebrospinaal vocht (MacKillop et al., 2006).
-
Aangeboren; Dandy Walker syndrome: Dit is een aangeboren cerebellaire hypoplasie, met bijkomend een hydrocephalus en cysten ter hoogte van de caudale fossa. De diagnose kan gesteld worden door middel van cisternografie (Kirberger et al., 1997).
-
Aangeboren; chiari-like malformatie
18
3.5 Discussie Honden met het caudaal occipitaal malformatie syndroom vertonen neurologische afwijkingen zoals nekpijn, epileptiforme aanvallen, krabben, zwakte, parese en ataxie. Deze aandoening wordt meestal gezien bij kleine rassen, meer bepaald bij de brachycefale rassen. De frequentie van de Chiari-like malformatie lijkt afgelopen jaren in belangrijke mate toegenomen te zijn bij de Cavalier King Charles Spaniël. Dit is enkel te wijten aan het toegenomen gebruik van MRI voor het stellen van de diagnose.
Het klinisch beeld kan sterk suggestief zijn voor een syringomyelie ten gevolge van een Chiari-like malformatie, maar er moet rekening gehouden worden met andere mogelijke aandoeningen die gepaard gaan met gelijkaardige neurologische symptomen. Onderzoeksmethoden zoals radiografie, myelografie, CT scan en onderzoek van het cerebrospinaal vocht moeten aangewend worden om dergelijke oorzaken uit te sluiten.
Met pijntherapie als belangrijkste doel van de behandeling van syringomyelie, streeft men naar een betere levenskwaliteit voor de patiënt. Bij de conservatieve behandeling wordt meestal op basis van persoonlijke ondervinding bepaald welke medicatie bij welke patiënt aangewend moet worden. Meestal wordt gezocht naar een combinatie van verschillende geneesmiddelen die een efficiënte werking heeft bij de patiënt. De therapie kan bij honden met extreme pijn falen. Verder onderzoek omtrent de medicamenteuze behandeling van syringomyelie moet nog gebeuren. Ook de chirurgie blijkt niet voldoende te zijn voor de resolutie van de symptomen, dit in tegenstelling met de mens waarbij na chirurgische ingreep geen syrinx meer aanwezig is. Aanpassing van de chirurgie is dus nodig.
In deze masterproef werd de casusbespreking enkel toegespitst op de Franse Bulldog. Hoewel de Chiari-like malformatie typisch een hoge prevalentie kent bij de Cavalier King Charles Spaniël, wordt de aandoening ook steeds meer gediagnosticeerd bij de Franse Bulldog. Een terugkerend symptoom in het verhaal van de eigenaar is zwakte in de voor- en achterpoten bij lange inspanning. Aangezien het gaat om een Franse Bulldog, moet er zeker rekening gehouden worden met mogelijks een Brachycefaal Obstructief Syndroom. Deze aandoening kan door ademhalingsmoeilijkheden leiden tot snelle vermoeidheid. Het Brachycephaal Obstructief Syndroom moet dus eerst uitgesloten worden alvorens verder te gaan met de diagnose. Andere symptomen bij de Franse Bulldog zijn nekpijn en proprioceptie stoornissen in de voor- en achterpoten. Opvallend is dat, in tegenstelling met de Cavalier King Charles Spaniël, de Franse Bulldog geen typisch krabgedrag vertoont. Om de diagnose te stellen wordt routinematig MRI aangewend wanneer er op basis van de symptomen een vermoeden is van een chiari-like malformatie. Bij duidelijke gevallen van de aandoening wordt de standaardbehandeling van cimetidine, furosemide en gabapentin toegepast. Opvallend is dat corticosteroïden bijkomend ook steeds meer gebruikt worden in de pijnbestrijding, terwijl ze in de literatuur vaak pas als laatste alternatief aangewend worden.
19
Op basis van eigen bevindingen van de casussen en van het overzicht van de literatuur lijkt dat het ontstaansmechanisme voor de syringomyelie verder moet uitgediept worden om een beter inzicht te verwerven in de pathogenese van de Chiari-like malformatie. Met de juiste kennis is het dan mogelijk om zowel de conservatieve als chirurgische behandeling op punt te stellen.
20
4. Literatuurlijst Aydin S., Hanimoglu H., Tanriverdi T., Yentur E., Kaynar M.J. (2005). Chiari type 1 malformation in adults, a morphometric analysis of the posterior cranial fossa. Surgical Neurology 64, p. 237-241. Chiari H. (1891). Uber die Veranderungen des Kleinhirnes infolge von Hydrocephalie des groshirnes. Dtsch Med Wochenschrift 42, p. 1171-1175. Costa R.C., Parent J.M., Poma R., Duque M.C. (2004). Cervical syringohydromyelia secondary to a brainstem tumor in a dog. JAVMA 225, p. 1061-1064. Cross H.R., Capello R., Rusbridge C. (2009). Comparison of cerebral cranium volumes between Cavalier King Charles spaniels with Chiari-like malformation, small breed dogs and Labradors. Journal of Small Animal Practice 50, p. 399-405. Dewey C.W., Berg J.M., Barone G., Barone G., Marino D.J., Stefanacci J.D. (2005). Treatment of caudal occipital malformation syndrome in dogs by foramen magnum decompression. Journal of the American Veterinary Medical Association 8, p. 1270-1275. Dewey C.W., Berg J.M., Stefanacci J.D., Barone G., Marino D.J. (2004). Caudal Occipital Malformation Syndrome in Dogs. Compendium, p. 886-895. Gonzalo-Orden J.M., Altonaga J.R., Asuncion M. (2000). Magnetic resonance, computed tomographic and radiologic findings in a dog with discospondylitis. Veterinary Radiology and Ultrasound 41, p. 142-144. Kirberger R.M., Jacobson L.S., Davies J.V., Engela J. (1997). Hydromyelia in the dog. Veterinary Radiology and Ultrasound 38, p. 30-38 Klekamp J. (2002). The pathofysiology of syringomyelia: Historical review Neurochirurgy 144, p. 649-664.
and current concept. Acta
Kok A.J.M, Verhagen W.I.M, Bartels H.M.A , Van Dijk M., Prick M.J.J. (2000). Spinal Arachnoiditis Following Subarachnoid Haemorrhage: Report of two Cases and Review of the Literature. Acta neurochirurgica 142, p. 795799. MacKillop E., Schatzberg S.J., Lahunta A. (2006). Intracranial epidermoid cyst and syringohydromyelia in a dog. Veterinary Radiology and Ultrasound 47, p. 339-344. Mandigers P., Rusbridge C. (2009). Op Chiari lijkende malformatie – Syringomyelie bij de Cavalier King Charles Spaniel. Tijdschrift Diergeneeskunde 134, p. 746-750. Marin-Padilla M., Marin-Padilla T.M. (1981). Morphogenesis of experimentally induced Arnold-Chairi malformation. Journal of Neurological Science 50, p. 29-55. McKee M. (2000). Intervertebral disc disease in the dog. In Practice 22, p. 355-369. Nishikawa M., Sakamoto H., Hakuba A. (1997). Pathogenesis of Chiari malformation: a morphometric study of the posterior cranial fossa. Journal Neurosurgery 86, p. 40-47. Rusbridge C. (2005). Neurological disease of the Cavalier King Charles spaniel. Journal of Small Animal Practice 46, p. 265-272. Rusbridge C. (2007). Chiari-like malformation with syringomyelia in the Cavalier King Charles spaniel; long term outcome after surgical management. Veterinary Surgery 36, p. 396-405. Rusbridge C., Greitz D., Iskandar J. (2006). Syringomyelia: current concepts in pathogenesis, diagnosis and treatment. Journal of Veterinary Internal Medicine 20, p. 469-479. Rusbrige C., Jeffery N.D. (2006). Pathophysiology and treatment of neuropathic pain associated with syringomyelia. The Veterinary Journal 175, p. 164-172.
Rusbridge C., Knowler S.P. (2003). Hereditary aspects of occipital bone hypoplasia and syringomyelia ( Chiari type 1 malformation) in Cavalier King Charles spaniels. Veterinary Record 153, p. 107-112.
21
Rusbridge C., MacSweeny J.E., Davies J.V., Chandler K., Fitzmaurice S.N., Dennis R., Cappello R. en Wheeler S.J. (2000). Syringomyelia in Cavalier King Charles Spaniels. Journal of the American Animal Hospital Association 36, p. 34-41. Vermeersch K., Van Ham L., Caemaert J., Tshamala M., Taeymans O., Bhatti S., Polis I. (2004). Suboccipital Craniectomy, Dorsal Laminectomy of C1, Durotomy and Dural Graft Placement as a treatment for Syringohydromyelia with Cerebellar Tonsil Herniation in Cavalier King Charles Spaniels. Veterinary Surgery 33, p. 355-360. Wolfe K.C. and Poma R. (2010). Syringomyelia in the Cavalier King Charles Spaniel dog. The Canadian Veterinary Journal 51, p. 95-98.
22
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2010-2011
HEPATISCHE ENCEFALOPATHIE BIJ DE KAT
door
Myriam LOGEOT
Promotor: Prof. L. Van Ham
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
23
De auteur en de promotor geven de toelating deze literatuurstudie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen hiervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotor(en). De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
24
Inhoudsopgave Samenvatting…………………………………………………………………………………………….... .1 1.
Inleiding …………………………………………………………………………………………….. .2 2.
Literatuuroverzicht...............................................................................................................3 2.1 Definitie..............................................................................................................................3 2.2 Portosystemische shunt.....................................................................................................3 2.3 Het voorkomen...................................................................................................................4 2.4 Het gevolg van een portosystemische shunt......................................................................4 2.5 Pathogenese...................................................................................................................... 5 2.6 De klinische symptomen.....................................................................................................6 2.7 De veranderingen in histopathologie van de hersenen.......................................................6 2.8 De veranderingen in het bloedbeeld...................................................................................7 2.9 Predisponerende factoren...................................................................................................7
3
2.10
Diagnose........................................................................................................................8
2.11
De behandeling..............................................................................................................8
2.12
De prognose..................................................................................................................8
2.13
Specifiek bij de kat.......................................................................................................11
Bespreking van klinische casussen..........................................................................................12 3.1 Casus 1…………………………………………………………………………………………. 12 3.2 Casus 2…………………………………………………………………………………………...13 3.3 Casus 3………………………………………………………………………………………… 13 3.4 Differentiaal diagnose...................................................................................................... 14 3.5 Discussie……………………………………………………………………………………….. 17
4
Literatuurlijst..............................................................................................................................18
25
Samenvatting Hepatische encefalopathie is een complexe metabole aandoening van het centraal zenuwstelsel bij hond en kat. De belangrijkste oorzaak hiervoor is de aanwezigheid van een portosystemische shunt. Bij de hond wordt de congenitale extrahepatische shunt het vaakst gediagnosticeerd, dit bij zuivere rassen en vóór de leeftijd van 1 jaar. Dezelfde shunt wordt eveneens bij de kat het meest beschreven, maar komt hier vooral voor bij gekruiste rassen.
De pathogenese van hepatische encefalopathie is heel complex en nog onduidelijk. Bij een portosystemische shunt resulteert de bypass van de levercirculatie in het ontstaan van neurologische symptomen. Toxines zoals ammoniak, aromatische aminozuren, kortketige vetzuren,.. worden namelijk onvoldoende gemetaboliseerd in de lever zodat ze met een hoge concentratie terecht komen in de systemische circulatie en finaal ook in het centraal zenuwstelsel. Verder is er bij een shunt een duidelijke leveratrofie zichtbaar aangezien de trofische hormonen de lever niet kunnen bereiken.
Bij hepatische encefalopathie zijn gastrointestinale, urinaire en neurologische symptomen aanwezig. De gastrointestinale symptomen bij een portosystemische shunt zijn meestal niet specifiek. Alleen is polyurie/polydipsie typisch voorkomend bij de hond, en ptyalisme kenmerkend voor de kat. Verder kunnen problemen bij het urineren optreden ten gevolge van de vorming van urolithiasis. Bij urine onderzoek van de hond worden er altijd ammoniumuraatkristallen gevonden. Bij de kat komen urolithiasis ten gevolge van een portosystemische shunt echter zelden voor. Ten slotte komen de neurologische symptomen bij kat en hond grotendeels overeen. Typisch voor de kat is het voorkomen van epileptiforme aanvallen en visuele stoornissen.
De voorlopige diagnose van hepatische encefalopathie wordt gesteld op basis van anamnese, het klinisch onderzoek, het bloed- en urineonderzoek. Een portosystemische shunt wordt opgespoord door gebruik te maken van radiografie, echografie met Doppler, en andere technieken zoals MRI en CT. Verder kunnen ook scintigrafie, analyse van het cerebrospinaal vocht en exploratieve laparatomie aangewend worden. Voor de definitieve diagnose van een portosystemische shunt is positief contrast portografie vereist.
De eerste stap in de behandeling van hepatische encefalopathie bestaat uit het opsporen en behandelen van predisponerende factoren zoals bacteriële infectie, gastrointestinale bloedingen, constipatie,.. Nadien wordt overgegaan op een specifieke voedingstherapie, een medicinale en chirurgische behandeling. De medicamenteuze therapie zorgt slechts voor tijdelijke controle van de klinische symptomen, terwijl een totale chirurgische ligatie van de shunt de beste resultaten geeft op lange termijn. Desondanks blijft de prognose van hepatische encefalopathie gereserveerd.
26
1.Inleiding Hepatische encefalopathie wordt beschreven als een complexe metabole stoornis van het centraal zenuwstelsel bij patiënten met een congenitale portosystemische shunt. In 1941 werd de eerste abnormaliteit van de vena porta vastgesteld bij autopsie, maar het is pas vanaf de jaren ‘80 dat meerdere gevallen van portosystemische shunts beschreven werden bij hond en kat.
De pathogenese van hepatische encefalopathie is tot op de dag van vandaag nog steeds onduidelijk. Het ontstaan van de neurologische symptomen is waarschijnlijk van multifactoriële aard. Er is een vermoeden dat onvoldoende metabolisatie van toxische metabolieten in de lever resulteert in de aanvoer van toxines naar het centraal zenuwstelsel. Verder onderzoek omtrent de pathogenese van hepatische encefalopathie is nodig.
Er bestaan veel gelijkenissen tussen hond en kat met hepatische encefalopathie. In deze masterproef wordt de nadruk vooral gelegd op de belangrijke verschillen tussen beide diersoorten. In het literatuuroverzicht wordt hepatische encefalopathie eerst algemeen besproken bij kat en hond. De klinische casussen zijn specifiek toegespitst op de kat.
27
2. Literatuuroverzicht
2.1 Definitie Hepatische encefalopathie is een complexe metabole stoornis van het centraal zenuwstelsel bij hond en kat. Mogelijke oorzaken hiervoor zijn deficiëntie van het ureumcyclus-enzyme, leverinsufficiëntie en portosystemische shunts. Deficiëntie van het ureumcyclus-enzyme is een zeldzame afwijking waarbij een toestand van hyperammoniëmie het bloedbeeld overheerst, zonder enige tekenen van leverziekte of shunt (Drazner, 1991). Leverinsufficiëntie treedt op bij acuut leverfalen, chronische hepatitis, levercirrose of neoplasie van de lever. Deze aandoeningen kunnen op hun beurt aanleiding gegeven tot verworven shunts (Maddison, 1992). De belangrijkste oorzaak voor een hepatische encefalopathie is een portosystemische shunt, met de congenitale portosystemische shunt in het bijzonder. De aandoening wordt daarom ook vaak ‘congenitale portosystemische encefalopathie’ genaamd (Hardy, 1989). Daarnaast komen ook portoazygos shunts voor, waarbij een verbinding bestaat tussen de vena porta en vena azygos. Deze maken slechts voor 10 tot 25% deel uit van alle extrahepatische shunts, en worden bijgevolg minder vaak gediagnosticeerd (Hunt, 2004).
2.2 Portosystemische shunt Shunts zijn aangeboren of verworven vasculaire abnormaliteiten die de circulatie naar de lever kortsluiten. Bij een verworven shunt stroomt het portaal bloed van de vena mesenterica en de vena splenica naar de vena renalis, de vena gonadalis en de vena cava (Robert en Martin, 1993). Deze shunt ontstaat compensatoir na een portale hypertensie tengevolge van acuut leverfalen of chronische leverinsufficiëntie. Klinische symptomen die hierbij ontstaan zijn van minder belang vergeleken met met deze aanwezig bij een congenitale shunt (Hardy, 1989). Congenitale shunts zijn intra- of extrahepatisch. De intrahepatische shunt, een restant van de fetale ductus venosus, wordt nauwelijks gerapporteerd bij de hond (Komtebedde et al., 1991). Vóór de geboorte leidt de umbilicale vene zuurstofrijk bloed van de placenta rechtstreeks naar de vena cava, zonder hierbij de lever te doorkruisen. Indien het sluiten van de fetale ductus venosus faalt bij de geboorte, blijft er een verbinding bestaan (Robert en Martin, 1993). De extrahepatische congenitale shunt wordt het meest beschreven bij de hond. Hierbij stroomt bloed, afkomstig van de vena porta en zijn takken (vena gastricus sinistra, vena gastroduodenalis, vena splenica, vena mesenterica cranialis en caudalis) rechtstreeks naar de vena cava caudalis (Windsor en Olby, 2007).
2.3 Het voorkomen Portosystemische shunts (PSS) worden gediagnosticeerd bij zuivere hondenrassen vóór de leeftijd van 1 jaar. Volgende rassen zijn gepredisponeerd: Miniatuur Schnauzer, Yorkshire terriër, Cairn terriër, Australian Cattledogs, Old English Sheepdog en Maltese terriër (Drazner, 1991).
28
Intrahepatische shunts wordt het meest beschreven bij grote hondenrassen, terwijl extrahepatische shunts eerder gezien worden bij kleine hondenrassen (Robert en Martin, 1993).
2.4 Het gevolg van een portosystemische shunt Bij een PSS wordt de circulatie naar de lever kortgesloten zodat functies van de lever zoals metabolisatie en detoxificatie teniet worden gedaan. Portaal
bloed
bevat
toxines
en
nutritiënten
afkomstig
van
de
darmen,
intestinale-
en
pancreashormonen (insuline en glucagon). Deze laatste hormonen hebben een trofische invloed op de lever. De toxische stoffen, aangevoerd naar de lever, ondergaan een metabolisatie en worden vervolgens uitgescheiden. Bij kortsluiting van de levercirculatie ontstaat bijgevolg een duidelijke leveratrofie en een hepatische encefalopathie. Toxines zoals ammoniak, aromatische aminozuren, kortketige vetzuren en andere komen namelijk terecht in de systemische circulatie en vervolgens ook in het centrale zenuwstelsel (Robert en Martin, 1993).
2.6 De pathogenese De pathogenese van hepatische encefalopathie is heel complex en nog steeds onduidelijk. De aanvoer van toxische metabolieten naar het centrale zenuwstelsel is waarschijnlijk de voornaamste oorzaak voor het ontstaan van de neurologische symptomen (Maddison, 1992).
Een eerste toxisch metaboliet is ammoniak. Hoewel ammoniak een belangrijke rol speelt in de pathogenese, blijft de exacte invloed op de hersenen nog steeds onduidelijk. De vorming van ammoniak vindt plaats in het gastrointestinaal stelsel door bacteriële degradatie van amines, aminozuren en purines. Verder ontstaat ammoniak door inwerking van het intestinale en het bacteriële urease op ureum en door katabolisatie van glutamine door de enterocyten. In normale fysiologische omtstandigheden wordt ammoniak opgenomen in de portale circulatie en vervolgens in de lever omgezet tot ureum (Taboada en Dimski, 1995). De concentratie van ammoniak in het bloed bedraagt dan maximaal 71 µmol/l (Campbell et al., 1980). Bij een bypass van de lever wordt ammoniak onvoldoende gemetaboliseerd zodat hoge systemische concentraties bereikt worden. Ammoniak is een neurotoxine met een direct toxisch effect op de inhibitorische en excitatorische transmissie in de hersenen. In de astrocyten treedt een detoxificatie op waarbij ammoniak omgezet wordt naar glutamine. Deze enzymatische reactie is echter gelimiteerd en meestal ook snel uitgeput (Meijer et al., 1990). De glutamineconcentratie in het cerebrospinaal vocht is een goede parameter om de ergheid van de hepatische encefalopathie weer te geven (Butterworth, 1992). Daarnaast zijn er meerdere toxines die samen met ammoniak een synergistische invloed uitoefenen op het centrale zenuwstelsel. Voorbeelden van dergelijke toxines zijn mercaptan en kortketige vetzuren; mercaptan is afgeleid van de metabolisatie van methionine door intestinale bacteriën, en kortketige vetzuren zijn afgeleid van de metabolisatie van koolhydraten en onvolledige β-oxidatie van de langketige vetzuren door leverinsufficiëntie (Zieve en Nicoloff, 1975).
29
Een andere factor in de pathogenese is de verstoorde neurotransmissie ten gevolge van het gewijzigde aminozuren metabolisme in het bloed. Honden met hepatische encefalopathie hebben op bloedonderzoek gedaalde vertakte aminozuren (valine, leucine en isoleucine) en gestegen aromatische aminozuren (phenylalanine, tyrosine en tryptofaan) (James et al., 1979). Competitie treedt op tussen deze aminozuren voor transport doorheen de bloedhersenbarrière. Indien de concentratie van aromatische aminozuren in het bloed echter stijgt, worden deze bij voorkeur getransporteerd naar de hersenen. Deze aminozuren dienen vervolgens als precursor voor de serotonine (inhibitorische) neurotransmittor (Taboada en Dimski, 1995) .
Een imbalans tussen de excitatorische en inhibitorische neurotransmissie, respectievelijk gemedieerd door glutamaat en gamma-aminoboterzuur (GABA), zou ook bijdragen tot de pathogenese. Bij hepatische encefalopathie is een algemene depressie van het centraal zenuwstelsel aanwezig. Dit kan mede verklaard door inhibitie van de neurologische functie, dus door toegenomen concentratie van GABA in de hersenen. Tegenstrijdige studies bestaan hier omtrent zodat men niet definitief kan besluiten of de concentratie van GABA gestegen of gedaald is. Anderzijds zou glutamaat bijdragen tot het ontstaan van de epileptiforme aanvallen die af en toe gezien worden bij hepatische encefalopathie. Hierover heerst eveneens onduidelijkheid, verdere studies zijn dus vereist (Taboada en Dimski, 1995).
Verder zou het voorkomen van endogene benzodiazepines een rol spelen in het ontstaan van hepatische encefalopathie. Endogene benzodiazepines binden op het GABA/benzodiazepine receptor/chloride ionofoor complex dat aanwezig is in de celmembraan van neuronen van het centraal zenuwstelsel. De efficaciteit van GABA is hierdoor sterk toegenomen. Activatie van de GABA receptor opent het chloride ionofoor kanaal zodat neurale permeabiliteit voor chloride ionen stijgt. Er bestaat nog steeds twijfel of patiënten met hepatische encefalopathie over een gestegen of gedaalde hoeveelheid endogene benzodiazepines in de hersenen beschikken (Taboada en Dimski, 1995).
Ten slotte bestaat er de hypothese dat een toename in glutamaat concentratie in het cerebrospinale vocht gepaard gaat met een toename in de concentratie van tryptofaan. Glutamine en tryptofaan delen samen het antiport mechanisme ter hoogte van de bloedhersenbarrière. Een stijging van glutamine in de hersenen, die een gevolg is van de stijging van ammoniak, gaat gepaard met een verhoogde influx van tryptofaan. Deze molecule is een precursor voor de neurotransmittor serotonine en voor quinolaat, een agonist van de N-methyl-D-aspartaat receptor (Holt et al., 2002). Activatie van deze receptor leidt tot irreversiebele zenuwschade (Schwarcz et al., 1983). Verder wordt ook neurale necrose veroorzaakt door vrije radicalenvorming (Stone et al., 2000). Onderzoek is nodig om een mogelijk verband aan te tonen tussen quinolaat en de epileptiforme aanvallen die soms kunnen optreden bij hepatische encefalopathie (Holt et al., 2002).
30
2.5 De klinische symptomen Vooral neurologische symptomen, maar ook gastrointestinale en urinaire symptomen zijn aanwezig bij hepatische encefalopathie.
Gastrointestinale symptomen zijn meestal niet specifieke symptomen geassocieerd met leverziekte. Volgende ziektetekenen komen voor; anorexie, depressie, lethargie, icterus, braken, misselijkheid, diarree, gewichtsverlies, achtergebleven lichaamsgroei (Robert en Martin, 1993). Verder zijn polydipsie/polyurie typische symptomen bij hond (Grauer en Pitts, 1987).
Urinaire symptomen zoals hematurie, dysurie, strangurie en pollakisurie zijn een gevolg van de vorming van urolithiasis, meer bepaald van ammoniumuraatkristallen. Bij leverinsufficiëntie is de omzetting van urinezuur tot allantoïne onvolledig, zodat toenemende concentratie van ammoniak en allantoïne in de urine leidt tot de vorming van ammoniumuraatkristallen (Robert en Martin, 1993).
Neurologische symptomen zijn aanwezig in 95 % van de gevallen bij patiënten met een portosystemische shunt (Breznock en Whiting, 1985). De symptomen zijn intermitterend, vooral na eiwitrijke maaltijd, en vaak progressief verergerend. Initieel zijn de ziektetekenen vaag en blijven vaak onopgemerkt voor de eigenaar (Taboada en Dimski, 1995). Bij het verergeren van de hepatische encefalopathie worden symptomen opgemerkt zoals veranderingen in gedrag, cirkelen, ataxie, zwakte, ‘head pressing’, tremor, blindheid, doofheid, mydriasis, stupor en coma (Robert en Martin, 1993). Epileptiforme aanvallen en excitatie komen zelden voor (Taboada en Dimski, 1995) . De neurologische afwijkingen wijzen op een bilaterale corticale dysfunctie, en dit vooral gelokaliseerd ter hoogte van het prosencephalon. Abnormaal gedrag, cirkelen en ‘head pressing’ zijn afwijkingen die ontstaan bij letsel van het prosencephalon (Broome et al., 2004). Lateralisatie tekenen zoals naar één bepaalde kant cirkelen, omvallen of proprioceptiestoornissen ter hoogte van één bepaalde lichaamszijde, komen zelden voor (Taboada en Dimski, 1995). Verder kunnen ook de hersenstam, het cerebellum en het ruggenmerg betrokken zijn bij een hepatische encefalopathie (Windsor en Olby, 2007).
2.6 Veranderingen in de histopathologie van de hersenen Hepatische encefalopatie brengt geen grote veranderingen teweeg in het centraal zenuwstelsel van de patiënt. Een beeld van diffuse polymicrocavitatie wordt gezien in het myeline (status spongiosus), dit vooral in de witte stof van de cerebrale cortex. Ook in het cerebellum en de hersenstam is deze bevinding mogelijk. De verdeling van de polymicrocavitatie is bilateraal symmetrisch. Deze spongieuze degeneratie van de hersenen is kenmerkend voor de toestand van hyperammoniëmie, aangezien de vacuolisatie verdwijnt bij normalisatie van de ammoniak concentratie (Campbell et al., 1980). Verder is er vacuolisatie aanwezig ter hoogte van het ruggenmerg en ischemische degeneratie van de neuronen in de cortex (Hooper, 1975; Campbell et al., 1980). Ten slotte is de aanwezigheid
31
van Alzheimer type II cellen typisch bij het voorkomen van hepatische encefalopathie (Summers et al., 1995).
2.7 Veranderingen in het bloedbeeld Afwijkingen in hematologische en biochemische parameters zijn mild en niet specifiek. Bij acuut leverfalen zijn Alanine aminotransferase (ALT) en bilirubine significant gestegen, en is Alkaline fosfatase (ALP) variabel gestegen of gedaald. Bij chronische leverinsufficiëntie echter is ALP significant gestegen, en zijn ALT en bilirubine variabel gestegen of gedaald. Patiënten met een PSS hebben normale of mild gestegen leverenzymen (Johnson, 2000). Andere afwijkingen op biochemisch onderzoek
zijn
een
lage
BUN,
hypoglycemie,
hypoproteïnemie,
hyperammoniëmie,
hypocholesterolemie en gestegen pre- en postprandiale galzuren. Verder zijn anemie, microcytosis en hypochromasie mogelijke bevindingen op hematologisch onderzoek (Robert en Martin, 1993).
Hoewel verschillende afwijkingen bij klinisch onderzoek, bloedonderzoek en urineonderzoek typerend zijn voor een patiënt met PSS, is enkel het aantonen van de shunt bevestigend voor de diagnose (Johnson et al., 1987).
2.8 Predisposerende factoren De eerste stap in de behandeling van hepatische encefalopathie is het opsporen van predisposerende of bijdragende factoren. Bij bacteriële infectie vindt een intensieve katabolisatie van het weefsel plaats. Deze gaat gepaard met een stijgende systemische concentratie van stikstof, en dus ook van ammoniak. Klinisch onderzoek van de patiënt is daarom enorm belangrijk om een mogelijke infectie te onderkennen. Daarbij moet het urinair stelstel in het bijzonder onderzocht worden aangezien hier een bacteriële infectie onopgemerkt kan blijven. Indien infectie vastgesteld wordt, moet een agressieve antibioticatherapie toegepast worden. Bij gastrointestinale bloedingen vormt het bloed een ideale stikstofbron voor bacteriën. Dit resulteert eveneens in een hoge systemische concentratie van ammoniak. Bloeding wordt veroorzaakt door ulceratie, parasitisme, stollingsstoornissen en neoplasie. H2 antagonisten en sucralfaat moeten toegediend worden bij ulceratie, en een behandeling met anthelmentica moet opgestart worden bij diagnose van parasieten. Constipatie predisponeert voor hepatische encefalopathie door langdurig contact tussen de darminhoud en de colonbacteriën te bevorderen. Laxativa moeten gebruikt worden om hyperammoniëmie te vermijden. Bepaling van de elektrolyten en de zuurbase balans van de patiënt is belangrijk aangezien hypokaliëmie de renale excretie van ammoniak verhoogt ,en alkalosis het transport van ammoniak naar het centrale zenuwstelsel stimuleert. Kaliumsupplementatie moet opgestart worden bij hypokaliëmie. Ten slotte veroorzaakt het toedienen van een eiwitrijke maaltijd voor het heropflakkeren van de neurologische symptomen bij een hepatische encefalopathie. Een patiënt met erge neurologische
32
symptomen moet de nuchter blijven totdat de normalisatie van de klinische toestand optreedt (Taboada en Dimski, 1995) .
2.9 De diagnose Een voorlopige diagnose wordt gesteld op basis van de anamnese, het klinisch onderzoek, het urineen bloedonderzoek. Dit is noodzakelijk alvorens over te gaan tot meer invasieve diagnostische technieken. Op abdominale radiografie zijn een leveratrofie, een naar craniaal verplaatste maag en een renomegalie aanwezig (Robert en Martin, 1993). Bij abdominale echografie is een kleine avasculaire lever zichtbaar, shunts daarentegen worden nauwelijks ontdekt. Deze techniek heeft namelijk een sensitiviteit van 74-80,5 % en een specificiteit van 66,7-100% voor het opsporen van een PSS. Dit resulteert in een groot aantal vals negatieve beelden. Om de sensitiviteit en de specificiteit op te drijven tot respectievelijk 95 en 98 % wordt de Doppler techniek bijkomend aangewend. De nauwkeurigheid voor het stellen van een juiste diagnose is bijgevolg 94 % (Santilli en Gerboni, 2003). Technieken zoals CT en MRI worden niet routinematig aangewend bij de diagnose van PSS. De studie van Torisu et al. (2005) toont aan dat op MRI beelden van honden met PSS een duidelijke hersenatrofie, verbrede hersengroeven en een hyperintensiteit van de lentiform nuclei op het T1 beeld aanwezig kunnen zijn. Na chirurgische correctie van de PSS blijkt de hyperintensiteit van de lentiform nuclei afgenomen te zijn. Verder worden scintigrafie van de lever, analyse van het cerebrospinaal vocht en exploratieve laparotomie aangewend bij de diagnose van een PSS (Apaydin et al., 2006; Robert en Martin, 1993). Bij analyse van het cerebrospinaal vocht is bij honden met een PSS een verhoogde concentratie van glutamine en aromatische aminozuren aanwezig (Butterworth et al., 1997). Voor de definitieve diagnose van een PSS is angiografie vereist. De portale circulatie wordt in beeld gebracht door technieken zoals craniale mesenterische arterie portografie, transabdominale splenoportografie, operatieve mesenterische portografie en operatieve splenoportografie (Campbell et al., 1980). Het gebruik van positief contrast portografie krijgt de voorkeur. Deze techniek is minimaal invasief, maar specifiek materiaal is nodig zodat toepassing van portografie gelimiteerd wordt tot gespecialiseerde instellingen (Campbell et al., 1980).
2.10 De behandeling De behandeling van een patiënt met hepatische encefalopathie bestaat uit een specifieke voedingstherapie, een medicamenteuze en een chirurgische behandeling.
Het doel van de voedingstherapie is het voorzien van een hoog verteerbare voeding opdat een minimaal aan residu het colon en zijn flora zou bereiken. Hierbij wordt een matige restrictie van eiwit in de voeding vereist om de hyperammoniëmie te verminderen. Toch dient eiwit in voldoende hoeveelheid aanwezig te zijn zodat spierafbraak en
33
gewichtsverlies voorkomen worden (hond 14-17% DS, kat 30-35% DS). Verder moet het eiwit van hoge biologische kwaliteit zijn, hoog zijn in vertakte aminozuren en laag zijn in aromatische aminozuren. Verder vormen hoog verteerbare koolhydraten een groot aandeel van de dagelijkse voeding aangezien ze dienen als primaire energiebron. Vet verhoogt de smakelijkheid en de energie-inhoud van de voeding, en zorgt eveneens voor de aanvoer van essentiële vetzuren. Er heerst nog onduidelijkheid of de kortketige vetzuren afgeleid worden van het vet of eerder van de koolhydraten in de voeding. Aangezien de kortketige vetzuren bijdragen tot de pathogenese van de hepatische encefalopathie, zou een matige restrictie van vet aangeraden zijn. Vervolgens wordt aangewezen om meermaals per dag te voederen zodat de stabilisatie van de hypoglycemie bevorderd wordt. Hypoglycemie ontstaat door de gedaalde glycogeen reserve in de lever. Ten slotte wordt afgeraden om bij stupor of coma voeding aan te bieden gedurende de eerste 48 tot 72 uren. Pas na stabilisatie van de neurologische toestand, kan overgegaan worden tot de voedingstherapie.
De medicamenteuze therapie zorgt voor een tijdelijke controle van de neurologische symptomen. Na stopzetting van de therapie wordt vaak een terugval gezien van de neurologische toestand. Ten eerste worden antibiotica aangewend om de metabolisatie van de voeding door enterale bacteriën te reduceren. Er wordt de voorkeur gegeven aan neomycine; een antibioticum met een effectieve werking tegen urease bacteriën, en een absorptiegraad van slechts 1-3 %. Neomycine behoort tot de aminoglycosiden, dus nefro- en ototoxiciteit zijn mogelijke nadelige effecten. De combinatie van neomycine en metronidazole wordt eveneens vaak aangewend. Dit is een effectieve formule, aangezien metronidazole een bijkomende werking heeft tegen bacteroïdes en andere anaëroben. Verder wordt lactulose gebruikt in de therapie van hepatische encefalopathie. Lactulose is een synthetisch dissaccharide (1,4- galactosidefructose) dat na orale toediening noch metabolisatie noch absorptie ondergaat, maar in het colon gehydroliseerd wordt door melkzuurbacteriën. Dit resulteert in de verzuring van het colon met ‘trapping’ van het ammoniak tot gevolg. Verder wordt de snelheid van de darmtransit verkort zodat minder tijd beschikbaar is voor contact tussen de voedingsstoffen en de flora. Ten slotte is er een groter fecaal verlies van stikstof door het inbouwen van stikstof in bacteriële proteïnen. Enema’s of spoelingen met warm water worden aangewend voor de eliminatie van overblijvende toxische stoffen. Zolang de patiënt zich in comateuze toestand bevindt, moeten de spoelingen om de 6 to 8 uren herhaald worden totdat de opgevangen vloeistof helder van kleur is. Bij het optreden van epileptiforme aanvallen wordt intitieel 50% dextrose intraveneus (1ml/kg) toegediend aan de patiënt. Indien dextrose onvoldoende blijkt, wordt vervolgens diazepam intraveneus (0,25-0,5 mg/kg) aangewend. Dosering van diazepam gebeurt op effect.
34
Ten slotte wordt indien nodig een ondersteunende therapie opgestart (vochttherapie, elektrolyten en zuur-base balans) en worden maatregelen getroffen indien predisposerende factoren (ulcers, constipatie..) aanwezig zijn. Complicatie bij de medicamenteuze behandeling is een progressieve leveratrofie, met bijgevolg het persisteren en verergeren van de klinische symptomen (Robert en Martin, 1993).
Chirurgische ligatie van de PSS resulteert in het herstel van de levergrootte en van de leverfunctie. Meerdere technieken zijn beschikbaar zoals ligatie met een ameroïd constrictor, een coil embolisatie of een cellofaan band. Totale chirurgische ligatie van de PSS geeft de beste resultaten, en is dan ook de methode bij uitstek (Johnson, 2000). Bij aanvang van de operatie wordt een volledige abdominale exploratie uitgevoerd opdat andere mogelijke aanwezige shunts opgespoord worden. Na exploratie wordt het portale circulatiesysteem gekatheteriseerd om de portale druk vóór de operatie te meten en vervolgens te monitoren gedurende heel de operatie. Op basis van deze metingen wordt bepaald of partiële ligatie beter geschikt is dan volledige ligatie. Het behouden van veilige drukveranderingen is van uiterst belang bij het behandelen van een PSS. Daarom wordt soms een partiële ligatie aangeraden om een fatale afloop van portale hypertensie te voorkomen (Johnson et al., 1987). Hierbij kan binnen de 24 tot 48 uren ascites en abdominale distentie ontstaan. Een acute portale hypertensie resulteert in abdominale pijn, hypovolemie, endotoxische shock en dood indien de ligatie niet onmiddelijk verwijderd wordt (Johnson et al., 1987). Ligatie van een extrahepatische shunt gebeurt zo dicht mogelijk bij de verbinding naar de systemische circulatie. Indien de inwendige organen tekenen vertonen van portale hypertensie, zoals vasculaire dilatatie en pulsatie, viscerale cyanose en hypermotiliteit, moet de ligatie verwijderd worden en opnieuw iets losser aangebracht worden. Postoperatief wordt routinematig contrast portografie toegepast voor de beoordeling van de portale circulatie na ligatie van de shunt (Robert en Martin, 1993). Complicaties bij de chirurgische behandeling van een PSS zijn neveneffecten van de anesthesie, portale hypertensie en fysiologische veranderingen. Complicaties gerelateerd aan de anesthesie zijn vaak ten gevolge van de afgenomen metabolisatie van anesthetica in de lever. Hypotensie, hypothermie en hypoglycemie zijn andere mogelijke neveneffecten (Robert en Martin, 1993). Bovendien zijn patiënten met een hepatische encefalopathie gevoeliger aan de depressieve werking van bepaalde anesthetica op het centraal zenuwstelsel. Vooral barbituraten en benzodiazepines moeten daarom vermeden worden (Taboada en Dimski, 1995). Verder worden vaak epileptiforme aanvallen gezien bij oudere honden na ligatie van een PSS. Mogelijke oorzaken hiervoor zijn aanpassing van de hersenen op het gewijzigd metabolisme of hypoglycemie geïnduceerde letsels in de hersenen (Robert en Martin, 1993). Aangewezen therapie voor dergelijke gevallen is toediening van kaliumbromide 100mg/kg PO gedurende 24 uren en vervolgens verderzetting van een onderhoudstherapie van 30mg/kg (Podell, 2000).
35
2.11 De prognose De prognose voor patiënten met een PSS is gereserveerd. Grootte en lokalisatie van de shunt, en toestand van de lever zijn bepalende factoren. Medicamenteuze behandeling heeft een slechte prognose op lange termijn. Chirurgie houdt een betere prognose in, maar brengt wel mogelijke complicaties met zich mee (Campbell et al., 1980). Indien de shunt medicamenteus of chirurgisch succevol behandeld wordt, is de hepatische encefalopathie dan ook volledig reversiebel (Taboada en Dimski, 1995).
2.12 Specifiek bij de kat Bij de kat is een congenitale portosystemische shunt eveneens een belangrijke oorzaak van hepatische encefalopathie (Blaxter at al., 1988). De verworven shunt wordt zelden gerapporteerd bij de kat (Langdon et al., 2002). De PSS, waaronder vooral de extrahepatische shunt, komt in 70 % van de gevallen bij gekruiste rassen voor. Himalaya katten en Perzische katten vertegenwoordigen de weinig aangetaste zuivere rassen (Levy en Bunch, 1992; Robert en Martin, 1993).
Een typerend klinisch symptoom voor de kat is ptyalisme (Berger et al., 1986). Het voorkomen van ptyalisme bij de hond is echter zeldzaam (Rothuizen et al., 1982). Andere klinische symptomen zijn verminderde groei en koperkleurige irissen (Center en Magne, 1990; Johnson 2000). Neurologische symptomen zoals epileptiforme aanvallen, ataxie, visuele stoornissen, mydriasis en tremor zijn veel voorkomend bij de kat, terwijl de hond eerder symptomen vertoont zoals ‘head pressing’, doelloos wandelen en convulsies (Center en Magne, 1990; Johnson 2000; Rothuizen et al., 1982).
Bij het stellen van de diagnose van een PSS is het gebruik van de orale ammonium tolerantietest van geen nut bij de kat aangezien een duidelijk verhoogd ammoniak aanwezig is (Blaxter et al., 1988). Scintigrafie van de lever is ook van minder diagnostische kwaliteit dan bij de hond (Berger et al., 1986). Verder is de aanwezigheid van leveratrofie en renomegalie op radiografie niet gerapporteerd bij de kat (Blaxter et al., 1988). Ten slotte wordt er bij urine onderzoek van de kat slechts weinig ammoniumuraatkristallen gevonden, dit in tegenstelling met de hond waarbij er in 100% van de gevallen ammoniumuraatkristallen ontdekt worden in de urine (Maretta et al., 1981; Blaxter at al., 1988).
Bij behandeling van een PSS bij de kat wordt bij voorkeur voor chirurgie gekozen. De resultaten na chirurgische ligatie van de PSS zijn echter minder gunstig dan bij de hond (VanGundy et al., 1990).
36
3. Bespreking van klinische casussen 3.1 Casus 1 Dido, een Britse Korthaar van 1jaar en 5 maanden (3kg, vrouwelijk), werd op 18 september 2005 aangeboden met de klacht van overmatig speekselen en epileptiforme aanvallen. Het overmatig speekselen was al 4 dagen bezig, de epileptiforme aanvallen waren de laatste 2 dagen opgetreden, en dit in steeds toenemende frequentie. Verder was Dido afgelopen maand suffer en vertoonde af en toe sereuze neusvloei.
Bij algemeen lichamelijk onderzoek werd apathie, een magere voedingstoestand en een koperverkleuring van de irissen vastgesteld. Tijdens de consultatie heeft Dido verschillende epileptiforme aanvallen gehad; deze begonnen met speekselen en grommen, vervolgens zijn de aanvallen overgegaan in stuiptrekkingen, mydriasis en nystagmus. Op basis van neurologisch onderzoek werd vastgesteld dat Dido epilepsie, abnormaal gedrag en abnormaal bewustzijn vertoonde, ten gevolge van een aandoening met een lokalisatie supratentoriaal in de hersenen. Dezelfde dag nog werd echografie van het abdomen uitgevoerd wegens het vermoeden van een portosystemische shunt. Op echobeelden was er in het rechter craniaal abdomen een verbinding aanwezig tussen de vena porta en de vena cava caudalis. Verder werd een kleine hoeveelheid sediment aangetoond in de blaas. Op bloedonderzoek waren de hematocriet, APTT, AST en ALT significant gestegen, albumine, glucose en ureum waren gedaald. Verder was de concentratie van ammoniak duidelijk toegenomen.
Uit de bevindingen van neurologisch onderzoek, bloedonderzoek en echografie werd Dido sterk verdacht van epilepsie ten gevolge van een portosystemische shunt. Er werd initieel gekozen voor een medicamenteuze behandeling met lactulose en een voedingstherapie met een leverdieet L/D.
Verder werd operatie van de shunt aangeraden na 1
maand.
Bij controlebezoek 1 maand later was Dido duidelijk actiever en vertoonde minder epileptiforme aanvallen. Op basis van neurologisch onderzoek werd besloten dat Dido nu enkel nog epilepsie vertoonde. Vervolgens werd opnieuw bloedonderzoek uitgevoerd waarbij ammoniak gehalte duidelijk gedaald was en glucose in normale concentratie aanwezig was. Op histologisch beeld van de lever was een hydropische degeneratie van de hepatocyten aanwezig; een beeld dat overeenkomt met een portosystemische shunt. Operatie van de shunt werd dezelfde dag nog gepland, waarbij chirurgische ligatie van de extrahepatische portosystemische shunt werd uitgevoerd met een ameroïd constrictor. De behandeling met lactulose en voedingstherapie met het leverdieet werden verdergezet. Controle bezoek bij neurologie na 2 weken werd aangeraden.
37
Bij hercontrole was Dido zowel klinisch als neurologisch normaal. Bij bloedonderzoek waren er eveneens geen afwijkingen aanwezig. Er werd aangewezen de toenmalige behandeling verder te zetten en opnieuw binnen de maand op controle te komen bij de dienst neurologie.
3.2 Casus 2 Chloë, een Britse Korthaar van 6 maanden (2kg, vrouwelijk), werd op 29 september 2005 binnengebracht in de kliniek met de klacht van abnormaal gedrag. De dag vooraf werd Chloë bewusteloos teruggevonden na gevallen te zijn van de trap. Ze was sindsdien heel onrustig, liep wankelend rond en gleed voortdurend met haar achterpoten onderuit.
Bij klinisch onderzoek bleek alles normaal te zijn. Tijdens de consultatie liep Chloë doelloos rond, met een wankelende gang en de achterpoten onderuit glijdend. Verder bleek Chloë eveneens visuele stoornissen te vertonen. Dreigreflex werd uitgevoerd en was negatief. Op basis van neurologisch onderzoek werd vastgesteld dat Chloë abnormaal gedrag, abnormaal bewustzijn en tetraparese vertoonde, ten gevolge van een aandoening gelokaliseerd in de grote hersenen. Echografie van het abdomen werd dezelfde dag nog uitgevoerd. Op echobeelden werden rechts in het craniaal abdomen twee afwijkende portosystemische verbindingen opgemerkt. Verder waren beide nieren vergroot en was er sediment aanwezig in de blaas. Op basis van echografie werd vastgesteld dat multiple portosystemische shunts aanwezig waren. Behandeling met lactulose en voedingstherapie met leverdieet werden opgestart. Verder onderzoek zoals portografie en bioptname van de lever werd aangeraden voor eventuele chirugie.
3.3 Casus 3 Benzi, een Britse Korthaar van 6 maanden (2 kg, mannelijk gecastreerd), werd op 5 januari 2006 aangeboden in de kliniek met de klacht van overmatig speekselen, abnormaal gedrag en epileptiforme aanvallen, hiermee gingen plassen, schuimen uit de bek, stuiptrekkingen en fietsbewegingen gepaard.
Bij algemeen klinisch onderzoek werd enkel apathie en koperkleurige irissen vastgesteld. Tijdens de consultatie liep Benzi atactisch rond en botste overal tegenaan. Bij neurologisch onderzoek was de dreigreflex afwezig en de proprioceptie was af en toe ook afwezig. Op basis van neurologische bevindingen werd vastgesteld dat Benzi epilepsie, abnormaal gedrag, abnormaal bewustzijn en blindheid vertoonde, ten gevolge van een aandoening gelokaliseerd in de grote hersenen. Echografie van het abdomen werd dezelfde dag uitgevoerd. Op echobeelden waren een leveratrofie en vergrootte nieren zichtbaar. De caudale vena cava vertoonde ter hoogte van de craniale pool van de rechternier een vergrootte diameter en een verhoogde bloedsnelheid. Op basis van klinisch onderzoek, neurologisch onderzoek en echografie was er een sterk vermoeden aanwezig van een extrahepatische portosystemische shunt.
38
Behandeling met lactulose en voedingstherapie met een leverdieet werden opgestart. Verder werd controle bezoek binnen 2 weken aangeraden voor eventuele chirurgie.
3.4 Differentiaal diagnose (in: Differential Diagnosis Small Animal medicine, Alex Cough) ptyalisme – epileptiforme aanvallen – tetraparese –abnormaal gedrag – blindheid – ataxie en proprioceptieve stoornissen
▪ Ptyalisme bij Dido en Benzi: -
Fysiologische factoren zoals stimulatie van de eetlust, angst en stress.
-
Orale aandoeningen zoals tandprobleem, vreemd voorwerp, neoplasie, ulceratie, stomatitis en onmogelijkheid tot sluiten van de mond.
-
Neurologische aandoeningen zoals intracraniale neoplasie, partiële aanvallen en hepatische encefalopathie.
-
Gastro-intestinale symptomen zoals braken, regurgitatie en misselijkheid.
-
Speekselklieraandoeningen zoals necrose, mucocoele en sialadenosis.
-
Opname van bepaalde geneesmiddelen en toxines.
▪ Epileptiforme aanvallen bij Dido en Benzi: INTRACRANIAAL -
Congenitale aandoeningen zoals Chiari-like malformatie, hydrocephalus, intracraniale arachnoïd cyste, lysosomale stapelingsziekten en corticale dysplasie.
-
Infectieuze ziekten met bacteriële (Nocardiose e.a.), fungale (Aspergillose, Cryptococcose e.a.), parasitaire , protozoaire (Neospora en toxoplasma) en virale (Caniene Distemper virus, rabies e.a.) oorzaken.
-
Immuungemedieerde aandoeningen zoals granulomateuze meningoencephalomyelitis e.a.
-
Neoplastische aandoeningen
-
Vasculaire aandoeningen zoals infarcten, bloedingen
EXTRACRANIAAL -
Metabolische
aandoeningen
zoals
elekrolyten
imbalans,
hepatische
encefalopathie,
hypoglycemie en nierfalen -
Opname van bepaalde geneesmiddelen en toxines
▪ Tetraparese bij Chloë: SPINALE AANDOENING -
Degeneratieve aandoeningen zoals cervicale spondylomyelopathie, lumbosacrale ziekten e.a.
-
Congenitale aandoeningen zoals atlantoaxiale subluxatie, atlanto-occipitale dysplasie, spina bifida, epidermoïde cysten e.a.
-
Immuungemedieerde aandoeningen zoals cauda equina neuritis, granulomateuze meningoencefalomyelitis e.a.
39
-
Infectieuze aandoeningen zoals discospondylitis, infectieuze meningoencefalomyelitis e.a.
-
Neoplastische aandoeningen
-
Nutritionele aandoeningen
-
Traumatische aandoeningen zoals plexus brachialis avulsie, fractuur, luxatie e.a.
-
Vasculaire aandoeningen zoals fibrocartilagineus embolisme, ruggenmerg hematoom e.a.
PERIFERE ZENUWEN -
Degeneratieve aandoeningen zoals acute idiopathische polyneuropathie, spinale musculaire atrofie e.a.
-
Metabolische aandoeningen zoals diabetische neuropathie, hypothyroïde neuropathie e.a.
-
Immuungemedieerde en infectieuze aandoeningen
-
Neoplastische aandoeningen
-
Vasculaire aandoeningen zoals ischemische neuromyopathie e.a.
-
Opname van bepaalde geneesmiddelen en toxines
▪ Abnormaal gedrag bij Dido, Chloë en Benzi: INTRACRANIAAL -
Degeneratieve aandoeningen zoals cognitieve dysfunctie
-
Congenitale aandoeningen zoals hydrocephalus e.a.
-
Neoplastische aandoeningen
-
Infectieuze aandoeningen met bacteriële, protozoaire (Toxoplasma en Neospora), virale (Caniene Distemper virus) oorzaken.
-
Immuungemedieerde aandoeningen zoals granulomateuze meningoencephalomyelitis e.a.
EXTRACRANIAAL -
Metabole aandoeningen zoals hepatische encefalopathie, hypocalcemie, hypoglycemie e.a.
-
Opname van bepaalde geneesmiddelen en toxines
▪ Blindheid bij Benzi: CENTRALE ZENUWSTELSEL -
Nervus opticus aandoeningen zoals n. Opticus hypoplasie/aplasie, n. Opticus neuritis e.a.
-
Aandoeningen van de hersenen: congenitaal (hydrocephalus), degeneratief (lysosmale stapelingsziekten e.a), immuungemedieerd (granulomateuze meningoencefalomyelitis), infectieus (toxoplasma), metabolisch (hepatische encefalopathie), neoplastisch, traumatisch, vasculair, opname van geneesmiddelen en toxines
-
INTRAOCULAIR/PERIOCULAIR Congenitale aandoeningen zoals ankyloblepharon, anophthalmia, entropion e.a.
-
Afwijkingen aan de retina zoals congenitale retina dystrofie, lysopsomale stapelingsziekten, primaire en sedundaire retina dysplasie e.a.
-
Afwijkingen aan de lens zoals cataract, coloboma e.a.
-
Verworven aandoeningen zoals uveïtis, entropion, keratitis e.a.
40
▪ Ataxie en proprioceptieve stoornissen bij Benzi: -
GROTE HERSENEN Degeneratieve aandoeningen zoals leukodystrofie, spongieuze degeneratie e.a.
-
Congenitale aandoeningen zoals Dandy-Walker syndroom, hydrocephalus e.a.
-
Metabolische aandoeningen zoals hepatische encefalopathie, hypoglycemie e.a.
-
Neoplastische aandoeningen
-
Immuungemedieerde en infectieuze aandoeningen zoals encefalitis e.a.
-
Vasculaire aandoeningen
HERSENSTAM EN CENTRAAL VESTIBULAIR -
Degeneratieve aandoeningen zoals lysosomale stapelingsziekten
-
Congenitale aandoeningen zoals Chiari-like malformatie, hydrocephalus e.a.
-
Immuungemedieerde en infectieuze aandoeningen zoals meningoencefalitits e.a.
-
Metabolische aandoeningen zoals hepatische encefalopathie e.a.
-
Neoplastische aandoeningen
-
Traumatische en vasculaire aandoeningen
-
Opname van geneesmiddelen
RUGGENMERG -
Degeneratieve aandoeningen zoals cervicale spondylomyelopathie, degeneratieve myelopathie e.a.
-
Congenitale aandoeningen zoals atlanto-axiale subluxatie, spina bifida e.a.
-
Immuungemedieerde aandoeningen zoals granulomateuze meningoencephalomyelitis e.a.
-
Infectieuze aandoeningen zoals discospondylitis, meningomyelitis e.a.
-
Neoplastische aandoeningen
-
Traumatische en vasculaire aandoeningen
PERIFERE ZENUWEN -
Degeneratieve aandoeningen
-
Immuungemedieerde en infectieuze aandoeningen
-
Neoplastische aandoeningen
-
Traumatische en vasculaire aandoeningen
-
Metabolische aandoeningen zoals hepatische encefalopathie e.a.
-
Opname van geneesmiddelen en toxines
Hepatische encefalopathie is de meest waarschijnlijke oorzaak voor bovenstaande symptomen aangezien een portosystemische shunt aangetoond kan worden op echografie. De andere oorzaken kunnen op basis van anamnese, klinisch onderzoek, neurologisch onderzoek en andere methoden uitgesloten worden.
41
3.5 Discussie Hepatische encefalopathie is een reversiebele afwijking in het metabolisme van de hersenen bij hond en kat. Een congenitale portosystemische shunt is de meest voorkomende oorzaak voor het ontstaan van dergelijke neurologische aandoening. De pathogenese is nog niet volledig opgeklaard, maar de toxische accumulatie van intestinale bacteriële bijproducten zoals ammoniak, aromatische aminozuren, kortketige vetzuren, tryptofaan,.. zou de primaire oorzaak zijn. Verder onderzoek hiernaar is nodig om beter inzicht te verwerven in de pathogenese van hepatische encefalopathie. De symptomen die hiermee geassocieerd zijn, gaan van beginnende vage klachten tot stupor, coma en zelfs dood. Hoewel de prognose sterk gereserveerd blijft, zijn de symptomen na een succesvolle medicamenteuze of chirurgische behandeling volledig reversiebel. Bij behandeling van hepatische encefalopathie wordt gekozen voor een chirurgische ligatie van de shunt. Tijdens de ingreep zelf wordt ligatie gecontroleerd op spanning, maar definitieve controle is enkel achteraf mogelijk door opvolging van de patiënt.
In deze masterproef werd de casusbespreking enkel toegespitst op de kat, en dit met de bedoeling om de belangrijkste verschillen aan te tonen tussen kat en hond. Bij de kat is het opvallend dat ptyalisme gevolgd door epileptiforme aanvallen een steeds terugkerend element is in het verhaal van de eigenaar. Epileptiforme aanvallen worden bij neurologisch onderzoek van de hond daarentegen zelden vastgesteld. Andere symptomen bij de kat zijn visuele stoornissen, ataxie en proprioceptieve stoornissen. Bij
de
hond
wordt
regelmatig
urine
onderzoek
aangewend
voor
het
opsporen
van
ammoniumuraatkristallen. Uit bovenstaande casussen is duidelijk dat dit zelden toegepast wordt bij de kat aangezien weinig van deze kristallen teruggevonden worden. Verder is het tegenstrijdig dat bij radiografie van het abdomen een renomegalie bij Chloë en Benzi, en een leveratrofie bij Benzi werden vastgesteld terwijl dit in de literatuur nauwelijks gerapporteerd wordt. Bij de verschillende casusgevallen werd gestart met een specifieke voedingstherapie en een medicamenteuze behandeling. Op lange termijn werd al snel een operatieve ingreep geadviseerd. De resultaten voor een chirurgische ligatie bij de kat is minder gunstig dan bij de hond aangezien regelmatig recanalisatie optreedt. Bij eerste controlebezoek na operatie van Dido bleek deze klinisch en neurologisch volledig normaal te zijn. Verdere gegevens van hierop volgende bezoeken zijn niet bekend.
Op basis van eigen bevindingen van de casussen en van het literatuuroverzicht lijkt het belangrijk dat de chirurgische ligatie van een portosystemische shunt verder op het punt moet gesteld worden om gevaarlijke complicaties te vermijden. Daarnaast is meer onderzoek nodig naar de pathogenese van hepatische encefalopathie zodat de medicamenteuze behandeling eveneens aangepast kan worden.
42
4. Literatuurlijst Alex Cough (2007). Differential Diagnosis in Small Animal Medicine. Blackwell Publishing. Apaydin N., Pamuk K., Gokce A.P. (2006). Clinical findings and Blood parameters in extrahepatic portosystemic shunt in dogs. Surgery Journal 1-4, p. 60-64.
Berger B., Whiting P.G., Breznock E.M., Bruhl-Day R., Moore P.F. (1986). Congenital feline portosystemic shunts. Journal of American Veterinary Medicine Association 188, p. 517-521.
Blaxter A.C., Holt P.E., Pearson G.R., Gibbs C., Gruffydd-Jones T.J. (1988). Congenital portosystemic shunts in the cat: a report of nine cases. Journal of Small Animal Practice 29, p. 631-645.
Breznock E.M. and Whiting P.G. (1985). Portacaval shunts and anomalies. In: Textbook of Small Animal Surgery. P. 1156-1173.
Broome C,J., Walsh V.P., Braddock J.A. (2004). Congenital portosystemic shunts in dogs and cats. New Zealand Veterinary Journal 52, p. 154-162.
Butterworth R.F. (1992). Pathogenesis and treatment of portal-systemic encephalopathy: An update. Digestive diseases and sciences 37, p. 321-327.
Butterworth R.F., Gregory C.R., Aronson L.R. (1997). Selective alterations of cerebrospinal fluid amino acids in dogs with portosystemic shunts. Metabolic Brain Diseases 12, p. 299-306.
Campbell T.M., Lording P.M., Wrigley R.H., Lavelle R.B. (1980). Portal vein anomaly and hepatic encephalopathy in three dogs. Australian Veterinary Journal 56, p. 593-598.
Center S.A., Magne M.L. (1990). Historical, physical examination, and clinicopathological features of portosystemic vascular anomalies in the dog and cat. Seminary Veterinary Medical Surgery 5, p. 8393.
Drazner F. (1991). Hepatic encephalopathy in the dog. In: Proceedings of the 9th Annual Meeting Veterinary Medicine Forum p. 659-661
Grauer G.F., Pitts R.P. (1987). Primary polydipsia in three dogs with portosystemic shunts. Journal of American Animal Hospital Association 23, p. 197-200.
Hardy R.M. (1989). Diseases of the liver and their treatment. In:Textbook of Veterinary Internal Medicine, third edition, p. 1479-1527.
43
Holt D.E., Washabau R.J., Djali S., Dayrell-Hart B., Drobatz K.J., Heyes M.P., Robinson M.B. (2002). Cerebrospinal fluid glutamine, tryptophan, and tryptophan metabolite concentrations in dogs with portosystemic shunts. American Journal of Veterinary Research 63, p. 1167-1171.
Hooper P.T. (1975). Spongy degeneration in the central nervous system of domestic animals. Acta Neuropathology 31, p. 325-334.
Hunt G.B. (2004). Effect of breed on anatomy of portosystemic shunts resulting from congenital diseases in dogs and cats: a review of 242 cases. Australian Veterinary Journal 82, p. 746-749.
James J.H., Ziparo V., Jeppson B. (1979). Hyperammonnia, plasma amino acid imbalance and blood brain amino acid transport: a unified theory of portal systemic encephalopathy. Lancet 2, p. 772-773.
Johnson C.A., Armstrong P.J., Hauptman J.G. (1987). Congenital portosystemic shunts in dogs: 46 cases. Journal of American Veterinary Medicine Association 191, p. 1979-1986. th
Johnson S. (2000). Chronic hepatic disorders. In: Textbook of Veterinary Internal Medicine, 5 edition, WB Saunders co, p. 1298-1325.
Komtebedde J., Forsyth S., Breznock E., Koblik P.D. (1991). Intrahepatic portosystemic venous anomaly in the dog: perioperative management and complications. Veterinary Surgery 20, p. 37- 42.
Langdon P., Cohn L.A., Kreeger J.M, Priddy N. (2002). Acquired portosystemic shunting in two cats. Journal of American Animal Hospital Association 38, p. 21-27
Levy J.K. and Bunch S.E. (1992). Congenital portosystemic vascular shunts in cats. Veterinary internal medicine 6, p.
Maddison J.E. (1992). Hepatic encefalopathy: current concepts of the pathogenesis. Journal of Veterinary Internal Medicine 6, p. 341-353.
Marretta S.M., Pask A.J., Greene R.W., Liu S. (1981). Urinary calculi associated with portosystemic shunts in 6 dogs. Journal of
Meijer A.J., Lamers W.H., Chamuleau R.A. (1990). Nitrogen metabolism and ornithine cycle function. Physiology Review 70, p. 701-748.
Podell M. (2000). Neurologic manifestations of systemic disease. In: Ettinger S, Feldman E, eds. Textbook of Veterinary Internal Medicine. Philadelphia: WB Saunders, p. 548-552
44
Robert A., Martin D.V.M. (1993). Congenital portosystemic shunts in the dog and cat. Veterinary clinics of North America: small animal practice 23, p. 609- 623.
Rothuizen J., Van Den Ingh, Voorhaut G., Van Der Luer R.J.T., Wonda W. (1982). Congenital portosystemic shunts in 16 dogs and three cats. Journal of Small animal Practice 23, p. 67-81.
Santilli R.A. and Gerboni G. (2003). Diagnostic imaging of congenital portosystemic shunts in dogs and cats: a review. Veterinary Journal 166, p. 7-18.
Scavelli T.D. (1989). Complications associated with the diagnosis, medical, and surgical management of portosystemic shunts. Problems in Veterinary Medicine 1, p. 145-158.
Schwarcz R., Whetsell W.O., Mangano R.M. (1983). Quinolinic acid: an endogenous metabolite that produces axon-sparing lesions in the rat brain. Science 219, p. 316-318.
Stone T.W., Behan W.M.H., MacDonald M., Darlington L.G. (2000). Possible mediation of quinolinic acid-induced damage by reactive oxygen species. Amino acids 19, p. 275-281.
Summers B., Cummings J., de Lahunta A. (1995). Veterinary Neuropathology, Mosby, p. 208-250.
Taboada J. and Dimski D.S. (1995). Hepatic encefalopathy: clinical signs, pathogenesis and treatment. Veterinary Clinics of North America: small animal practice 25, p. 337-355.
Torisu S., Washizu M., Hasegawa D., Orima H. (2005). Brain Magnetic Resonance Imaging characteristics in dogs and cats with congenital portosystemic shunts. Veterinary Radiology and Ultrasound 46, p. 447-451.
VanGundy T.E., Boothe H.W., Wolf A. (1990). Results of surgical management of feline portosystemic shunts. Journal of American Animal Hospital Association 26, p. 55-62.
Windsor R.C. and Olby N.J. (2007). Congenital Portosystemic Shunts in Five Mature Dogs with neurological signs. Journal of the American Animal Hospital Association 43, p. 322- 331.
Zieve L., Nicoloff D.M. (1975). Pathogenesis of hepatic coma. Annual Revue Medicine 26, p. 143-157.
45