UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE. Academiejaar KWAADWILLIGE VERGIFTIGING VAN PROOIVOGELS. door. Anja ROEVENS

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2009 – 2010

KWAADWILLIGE VERGIFTIGING VAN PROOIVOGELS

door

Anja ROEVENS

Promotor: Dr. P. Tavernier

Casus in het kader van de Masterproef

Inhoudsopgave Samenvatting....................................................................................................................................................2 1. Inleiding........................................................................................................................................................3 2. Literatuurstudie.............................................................................................................................................4 2.1. Probleemstelling...................................................................................................................................4 2.2. Meest gebruikte producten...................................................................................................................4 2.2.1. Soorten.........................................................................................................................................4 2.2.2. Werking en symptomen................................................................................................................5 2.3. Diagnose...............................................................................................................................................6 2.3.1. Anamnese.....................................................................................................................................6 2.3.2. Anatomo-pathologisch onderzoek.................................................................................................7 2.3.3. Toxicologische analyse.................................................................................................................7 2.4. Preventie...............................................................................................................................................9 3. Casusbespreking........................................................................................................................................10 3.1. Jonge buizerd.....................................................................................................................................10 3.1.1. Anamnese...................................................................................................................................10 3.1.2. Autopsie......................................................................................................................................10 3.1.3. Toxicologische analyse...............................................................................................................11 3.2. Buizerdtrio...........................................................................................................................................13 3.2.1. Anamnese...................................................................................................................................13 3.2.2. Autopsie......................................................................................................................................13 3.2.3. Toxicologische analyse...............................................................................................................15 3.3. Discussie............................................................................................................................................15 4. Conclusie....................................................................................................................................................16 5. Dankwoord..................................................................................................................................................17 6. Literatuurlijst...............................................................................................................................................18

De auteur geeft de toelating deze studie voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotor(en). Het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren, blijft daarbij gevrijwaard. De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.

SAMENVATTING Prooivogelpopulaties vertoonden jaren een dalende trend. Hoewel alle prooivogels wettelijk beschermd zijn, wordt er ook in Vlaanderen nog vaak opzettelijke vergiftiging en afschot vastgesteld. Predatoren vervullen echter een belangrijke rol in het eco-systeem. Of Europese prooivogels een significante negatieve impact kunnen hebben op populaties van prooidieren beneden de draaggrens van een eco-systeem, is nooit bewezen. Prooivogels zijn carnivoor en sommigen zijn opportunistische jagers en aaseters. Deze laatste zijn meest vatbaar voor vergiftiging met lokaas. Het bekendste voorbeeld van bij ons is de buizerd (Buteo buteo). Vooral organofosfaatesters, carbamaatesters en anticoagulantrodenticiden worden hiervoor gebruikt. De eerste twee zijn cholinesterase-inhibitoren, laatstgenoemden veroorzaken stollingsstoornissen. Andere toxines die soms gebruikt worden, zijn strychnine, zinkfosfide, monofluoroacetaat, alfa-chloralose en paraquat. De diagnose van een acute vergiftiging wordt gesteld aan de hand van de anamnese, anatomo-pathologisch onderzoek en toxicologische analyse. Een goede lichaamsconditie, lokaas in de buurt van de vindplaats van de vogel en eventueel suggestieve symptomen die gezien werden voor de dood kunnen in de richting van vergiftiging wijzen. Een radiografische opname moet afschot en trauma uitsluiten. Is er op autopsie een veralgemeend stuwingsbeeld aanwezig en een met vleesresten gevulde bek en slokdarm of krop, dan is er een sterk vermoeden. Bevestiging van vergiftiging kan aan de hand van een chemische analyse op de inhoud van het proximale spijsverteringsstelsel of het lokaas, waarbij de toxische stof aangetoond wordt. Voor de cholinesteraseremmers kan ook een meting van cholinesteraseactiviteit in hersenweefsel of serum gebeuren. Om het slachtofferaantal in de toekomst te beperken, worden een aantal maatregelen voorgesteld: reductie van het percentage actief ingrediënt in commerciële formulaties van vergif, incorporatie van afstotende middelen of emetica en wettelijke restricties op de verkoop. Om Europese en zelfs internationale samenwerking te bereiken, zijn goed uitgebouwde monitoringsystemen nodig in alle landen die nu nog in gebreke zijn. Tenslotte kan sensibilisatie voor de voordelen van prooivogels bijdragen tot de preventie van kwaadwillige vergiftiging. Ter illustratie van deze problematiek worden twee casussen uiteengezet, die voor diagnose werden aangeboden op de Faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Gent.

2

1. INLEIDING Predatorpopulaties, en deze van prooivogels in het bijzonder, vertoonden gedurende jaren een dalende trend met zelfs uitsterven van soorten. Menselijke activiteiten hebben hier een groot aandeel in. In Griekenland bijvoorbeeld, werd in bepaalde streken het uitsterven van de lammergier (Gypaetus barbatus) veroorzaakt. Dit was te wijten aan de vervolging van wolven met giftig lokaas, dat de reeds bedreigde lammergier ook opnam (Saloukis, 2000). In de Europese richtlijn van 2 april 1979 (79/409/EEG) inzake het behoud van de vogelstand, werden alle wildlevende prooivogels wettelijk beschermd (Bijleveld, 1974; Valkama et al., 2004). Op Vlaams niveau is deze regelgeving geïncorporeerd in het Besluit van de Vlaamse Regering van 15 mei 2009 met betrekking tot soortenbescherming en soortenbeheer (Besl. Vl. Reg. 15 mei 2009, gepubliceerd in Het Belgisch Staatsblad 13 augustus 2009). Dit besluit vervangt het oude Koninklijk Besluit over vogels van 9 september 1981 (ANB, 2009). Ook wordt de handel in prooivogels internationaal gecontroleerd door de CITESreglementering (Convention on International Trade in Endangered Species of wild fauna and flora) ter bescherming van bedreigde diersoorten (CITES, 2009). Nochtans worden prooivogels heden ten dage nog steeds vervolgd. Ook in Vlaanderen is dit een actueel en vaak voorkomend probleem (P. Tavernier, persoonlijke mededeling). Volgens sommigen zouden predatoren het wildbestand uitdunnen en zo het jachtsucces doen afnemen (Bijleveld, 1974; Franzmann, 1993, Valkama et al., 2004). Er wordt dan toevlucht gezocht in illegale methodes om het predatorbestand in te dijken, zoals neerschieten en vooral vergiftiging door middel van giftig lokaas (Villafuerte et al., 1997). Dikwijls worden hierdoor de opportunistische aaseters getroffen. Een illustratie van deze tendens is de afname in populatiegrootte van de rode wouw (Milvus milvus) in Spanje sinds 1988. De rode wouw werd het slachtoffer van de toenemende illegale vervolging van predatoren als reactie op de terugval van het Europese konijn (Oryctolagus cuniculus). Deze terugval werd in werkelijkheid veroorzaakt door de opkomst van rabbit haemorrhagic disease (RHD) (Villafuerte et al., 1997). Predatie vervult een regulerende rol in het eco-systeem. Dit houdt in dat de proportie aan gevangen prooi toeneemt bij een stijgende prooidensiteit. Hierdoor zal uiteindelijk de populatiegroei stagneren en de draagkracht van het eco-systeem niet overschreden worden. Dit wordt ook stabiliserende of densiteitsafhankelijke predatie genoemd (Sinclair en Pech, 1996). Hiertegenover staat niet-regulerende predatie: predatie onafhankelijk van de grootte van de prooipopulatie. Of prooivogels zo een populatieafname van prooidieren kunnen veroorzaken onder de draaggrens, is echter niet bewezen. Meer dan de helft van de Europese prooivogelsoorten voedt zich niet met wilde dieren waarop gejaagd wordt door de mens. De overigen voeden zich in meer of mindere mate met kleinwild, wat niet wil zeggen dat deze prooi levend gevangen is, noch dat er hierdoor een negatieve impact op prooidensiteit ontstaat. Slechts 3 prooivogelsoorten hebben een aanzienlijke proportie van kleinwild in hun dieet: de giervalk (Falco rusticolus), de havik (Accipiter gentilis) en de steenarend (Aquila chrysaetos). Factoren die in beschouwing genomen moeten worden alvorens conclusies te trekken, zijn prooi- en predatordensiteit, aanwezigheid van alternatieve prooien, en ook andere oorzaken van sterfte van wild (Valkama et al., 2004).

3

2. LITERATUURSTUDIE 2.1. PROBLEEMSTELLING Vergiftiging van prooivogels kan accidenteel zijn of moedwillig. Accidentele vergiftiging kan primair zijn, of secundair (Berny, 2007). Primaire acute vergiftiging vindt meestal plaats door het gebruik van pesticiden voor landbouwdoeleinden. Deze kunnen legaal of illegaal gebruikt worden. Vooral zeer toxische stoffen zoals insecticiden, aviciden en rodenticiden kunnen primaire acute vergiftigingen veroorzaken (Franson en Smith, 1999; Berny, 2007). Secundaire vergiftiging is de vergiftiging van een predator door opname van gecontamineerde of vergiftigde prooi. Dit kan veroorzaakt worden door acuut toxische agentia zoals de organofosfaatesters en carbamaatesters, maar ook door producten met een vertraagde werking, zoals de anticoagulantrodenticiden (Wobeser et al., 2004). Prooivogels zijn carnivoor. Sommigen zijn opportunistische jagers van verzwakte prooien en sommigen zijn ook aaseters (Mineau et al., 1999; Berny en Gaillet, 2008). Kadavers omvatten voor laatstgenoemden een deel van hun natuurlijk dieet gedurende bepaalde periodes van het jaar. In Europa is dit onder meer zo voor de buizerd (Buteo buteo), de rode wouw (Milvus milvus) en ook de steenarend (Aquila chrysaetos) (Barton en Houston, 1994). Dit maakt hen gevoelig voor secundaire vergiftiging, maar ook voor opname van vergiftigd lokaas (Mineau et al., 1999). In Vlaanderen werd kwaadwillige vergiftiging in de periode 2003-2006 op de Faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Gent meest frequent vastgesteld bij buizerds. Andere prooivogels die nogal eens het slachtoffer worden, zijn de torenvalk (Falco tinnunculus), de sperwer (Accipiter nisus) en de rode wouw (Tavernier, 2006; Tavernier et al., 2008; Guitart et al., 2009). Ook in Groot-Brittannië is de buizerd de meest kwetsbare soort gebleken (Elliott en Avery, 1991). In Nederland worden de buizerd en de havik (Accipiter gentilis) meest frequent het slachtoffer, alsook de rode wouw (Spierenburg et al., 1990). 2.2. MEEST GEBRUIKTE PRODUCTEN 2.2.1. Soorten De producten die zowel in Europa als de Verenigde Staten gebruikt worden voor kwaadwillige vergiftiging zijn: pesticiden (organofosfaatesters en carbamaatesters), rodenticiden (anticoagulantia, zinkfosfide, bromethaline en strychnine), aviciden (alfa-chloralose), mollusciciden (metaldehyde, methiocarb) en herbiciden (paraquat). De meest gebruikte van deze reeks zijn de organofosfaatesters, de carbamaatesters en de rodenticiden (Fleischli et al., 2004; Berny, 2007; Martinez-Haro et al., 2008). De actieve substanties die in Europa meest teruggevonden worden in vergiftigde karkassen zijn: aldicarb en carbofuran

(carbamaatesters),

mevinphos

en

dichlorvos

(organofosfaatesters),

brodifacoum

en

bromadiolone (anticoagulantrodenticiden). In afnemende mate worden strychnine, zinkfosfide, natrium monofluoroacetaat en alfa-chloralose gebruikt. Soms wordt paraquat teruggevonden en occasioneel werden vergiftigingen met imidacloprid en fipronil gerapporteerd (Berny et al., 1998; Berny, 2007; Berny en Gaillet, 2008). In België werd in de periode 2003-2006 op het Toxicologisch Laboratorium van de Universiteit Gent verdacht lokaas onderzocht op het voorkomen van pesticiden. Hierbij kwam carbofuran als meest gebruikte agens naar voor, gevolgd door aldicarb, carbaryl, strychnine en chlorofacinon (Tavernier, 2006; Tavernier et 4

al., 2008; Guitart et al., 2009). Er blijkt geen invloed te zijn van de commerciële restrictie van sommige pesticiden op het illegaal gebruik ervan voor kwaadwillige vergiftiging. Voor producten die wettelijk verboden zijn, zoals strychnine in Europa, is er wel een duidelijke daling waargenomen. De frequentie van gebruik is omgekeerd evenredig met de LD50 van het product, m.a.w.: hoe toxischer, hoe meer gebruikt. Aldicarb, carbofuran en vroeger ook strychnine zijn hierbij de koplopers en worden meer gebruikt dan andere agentia met gelijkaardige toxiciteit (Martinez-Haro et al., 2008). 2.2.2. Werking en symptomen Carbamaatesters en organofosfaatesters zijn cholinesterase-inhibitoren. Organofosfaatesters binden irreversiebel aan het enzyme cholinesterase, de inhibitie door carbamaatesters is reversiebel. Zowel centraal als perifeer verhinderen ze zo de afbraak van acetylcholine door cholinesterase ter hoogte van zenuwuiteinden. Hierdoor ontstaat er een accumulatie van acetylcholine in de synaptische spleet. Dit zorgt voor overstimulatie van nicotine- en muscarinereceptoren

ter

hoogte

van

het

parasympathisch

zenuwstelsel, de skeletspieren en het centraal zenuwstelsel. Vanaf >50 % inhibitie van cholinesterase treedt het cholinerg syndroom op met als symptomen: salivatie, lacrimatie, urineren en defaeceren (diarree), braken (vooral bij carnivoren), dyspnee (open bek ademen), convulsies

lethargie, en

hyperexciteerbaarheid,

aspecifieke

neurologische

ataxie,

tremoren,

symptomen

zoals

blindheid. Sterfte komt voor vanaf >90 % inhibitie en treedt op door Figuur 1: Binding van carbamaat- en organofosfaatesters aan cholinesterase (ENZ) (Naar Kwong, 2002)

respiratoire paralyse of longoedeem (Grue et al., 1991; Fairbrother, 1996; Moretto, 1998).

Anticoagulantrodenticiden binden aan en

inhiberen

epoxide

zo

het

reductase,

vitamine

waardoor

K de

recyclage van actief vitamine K1 niet meer doorgaat. Aangezien vitamine K1 noodzakelijk is voor de activatie van

vitamine

K

afhankelijke

stollingsfactoren (II, VII, IX, X), kan dit na

enkele

dagen

stollingsstoornissen

leiden

tot

(Petterino

en

Paolo, 2001; Murphy, 2002; Valchev et al., 2008). Symptomen zijn dan ook ernstige

Figuur 2: Inhibitie van vitamine K epoxide reductase (Naar Valchev et al., 2008)

bloedingen, meestal intern, soms ook

5

uitwendig te zien (epistaxis). Hiermee gerelateerde bevindingen zijn anemie, bleke mucosae, zwakte, hypothermie en tachycardie (Petterino en Paolo, 2001; Murphy, 2002). Strychnine is een neurotoxine, dat de postsynaptische receptor voor glycine blokkeert. Deze neurotransmitter oefent normaal een remmende werking uit op de signaaloverdracht ter hoogte van ruggenmerg en motorneuronen (Shibamoto en Bjeldanes, 2009). Symptomen treden acuut op beginnend met nervositeit, tachypnee, salivatie, overgaand in ataxie, stijfheid en tonisch-klonische convulsies. Braken kan voorkomen, sterfte treedt op door respiratoire paralyse door spasmen van de ademhalingsspieren (Talcott, 2006). Zinkfosfide is een rodenticide dat na orale opname reageert met zuren in het spijsverteringsstelsel. Hierdoor wordt het fosfinegas (PH3) gevormd. Dit veroorzaakt acute dood door inhibitie van het cytochroom-oxidase ter hoogte van de mitochondria en dus stilvallen van de cellulaire respiratie. Secundaire vergiftiging is weinig waarschijnlijk aangezien het gif niet in organen wordt opgenomen, en het gas niet zo lang stabiel is (Chefurka et al., 1975; Jacob en Leukers, 2008). Monofluoroacetaat oefent zijn toxisch effect uit na metabolisatie tot fluorocitraat. Dit inhibeert de werking van het enzyme aconitase in de Krebscyclus en legt zo het celmetabolisme stil. Doordat eerst omzetting tot actief product moet plaatsvinden treden de symptomen ten vroegste na 30 minuten op (althans bij de rat) tot enkele uren na opname. Manifestaties van dit algemeen celgift zijn braken, diarree, metabole acidose, nierfalen, agitatie, verwardheid, krampen, coma, longoedeem, ventriculaire aritmieën en respiratoir falen (Offerman, 2004). Alfa-chloralose is een narcoticum, waardoor het dier op korte tijd het bewustzijn verliest. Afhankelijk van de dosis kan de dood meerdere uren nadien optreden: door immobilisatie en een gereduceerd metabolisme sterft het dier ten gevolge van onderkoeling (Brown et al., 1996). Paraquat (1,1'- dimethyl- 4,4'- bipyridyliumdichloride) tenslotte, is een contactherbicide dat vooral de longen treft. Paraquat wordt na opname in het lichaam gereduceerd met vorming van een vrij radicaal dat reageert met zuurstof. Hierdoor wordt het reactieve superoxide anion gevormd, dat omgezet wordt tot waterstofperoxide (H2O2) door superoxide dismutase. Ook hydroxylradicalen worden gevormd in deze cascade. Al deze reactieve zuurstofafgeleiden reageren met de poly-onverzadigde vetten aanwezig in membranen, zoals die van de alveolaire cellen. Alveolitis en invasie van fibrotische cellen leiden tot respiratoir falen en sterfte (Smith, 1988; Dinis-Oliveira et al., 2008). 2.3. DIAGNOSE 2.3.1. Anamnese Vogels die dood gevonden worden in goede lichaamsconditie zijn verdacht voor een plotse dood. Dit kan veroorzaakt zijn door vergiftiging, maar ook door traumata zoals een schietincident of een aanrijding, alsook elektrocutie (Fairbrother, 1996; Stroud, 1998; Berny, 2007). Wanneer in de nabijheid van het dode dier een aangevreten karkas of stuk vlees ligt, is dat suggestief voor opzettelijke vergiftiging (Brown et al., 1996; Tataruch et al., 1998). Hoewel er voor wilde dieren meestal weinig gedetailleerde informatie beschikbaar is, kan een getuigenverklaring bijdragen tot het vermoeden van een vergiftiging: bijvoorbeeld iemand die symptomen

6

van het hogergenoemde cholinerg syndroom gezien heeft bij het dier voor het stierf of eventueel het lokaas heeft zien plaatsen (Brown et al., 1996). 2.3.2. Anatomo-pathologisch onderzoek Sommige prooivogels die aangeboden worden voor pathologische diagnose zijn gestorven door afschot. Daarom moet eerst deze oorzaak van sterfte uitgesloten worden. Gewoonlijk, maar niet altijd, zijn dan multipele radiodense pellets te zien op een radiografische opname. Omwille van de kleinere massa en lagere snelheid dan kogels, is de kans groot dat loodhagelbolletjes in het lichaam weerhouden worden en te zien zijn op een radiografische opname. Alle pellets die op deze opname van een karkas te zien zijn, zijn echter niet noodzakelijk de oorzaak van sterfte. Ze kunnen ook een overblijfsel zijn van een vorig schietincident. Pellets die gedeformeerd of gefragmenteerd zijn, bestaan meestal uit lood. Stalen bolletjes blijven perfect rond, zelfs wanneer ze bot raken (Wobeser, 1996; Stroud, 1998). Ook de positie van de bolletjes in het lichaam is van belang. Pellets die zich in het lumen van de maag bevinden wijzen meestal op ingestie van munitie, hoewel afschot met penetratie van hagel tot in het lumen niet uitgesloten kan worden. Aanwezigheid van hagel in de spierwand van de maag wijst wel duidelijk op afschot, al of niet recent (Lumeij en Scholten, 1989). Op autopsie zijn er meestal geen duidelijke lesies te zien. Tekenen van convulsies zoals rigiditeit van de klauwen en eventuele verwondingen ten gevolge van de ongecontroleerde bewegingen kunnen wel aanwezig zijn bij vergiftiging door cholinesteraseremmers (Fairbrother, 1996; Tataruch et al., 1998; Franson en Smith, 1999; Berny, 2007). Een algemeen stuwingsbeeld in afwezigheid van andere afwijkingen kan indicatief zijn voor een acute vergiftiging (P. Tavernier, persoonlijke mededeling). Vooral in combinatie met de aanwezigheid van recent opgenomen voedsel, zoals veren, haren of vlees in bek en slokdarm, kan vergiftiging vermoed worden (Tataruch et al., 1998; Franson en Smith, 1999). Aangezien carbamaatesters en organofosfaatesters snel geabsorbeerd worden ter hoogte van het kropepitheel, bevindt het vermoedelijke lokaas zich immers meestal nog proximaal (Stroud, 1998). Suggestief voor een vergiftiging met anticoagulantia is de aanwezigheid van bloedingen met afwezigheid van stolling (Brown et al., 1996; Berny, 2007). 2.3.3. Toxicologische analyse Een definitieve diagnose van vergiftiging kan gebeuren aan de hand van chemische analyse. Hierbij worden het causaal agens zelf of zijn metabolieten aangetoond. Voor carbamaatesters en organofosfaatesters is bijkomend een meting van cholinesterase (ChE)-activiteit mogelijk (Berny, 2007). Chemische analyse van een toxische component gebeurt best op het weefsel met de hoogste concentratie aan onveranderde stof of moedercomponent. Voor snel werkende producten waarbij de dood binnen enkele uren na orale opname optreedt, zoals de cholinesteraseremmers, is de inhoud van het craniale maagdarmkanaal de beste keuze voor staalname. Als het vergif trager werkt en de darmpassage doorstaat, zoals het geval is voor metaldehyde, zal darminhoud of faeces ook geschikt zijn. Aangezien de lever een grote rol speelt in detoxificatie, lijkt dit een geschikt orgaan voor toxicologische analyse. Het nadeel echter, is dat het een actief weefsel is waarin zelfs na de dood nog verdere afbraak van de moedercomponent plaatsvindt tot componenten die kunnen interfereren met de analyse. Spierweefsel wordt beschouwd als een 'properder' depot: vergif kan er dikwijls gemakkelijker en langer na de dood in teruggevonden worden. Als de 7

moedercomponent niet meer gedetecteerd kan worden, kan soms nog een analyse op afbraakproducten gebeuren (Brown et al., 1996). In de praktijk gebeurt dit echter minder wegens de beperkte commerciële beschikbaarheid van afbraakproducten en metabolieten als referentiestalen (S. Croubels, persoonlijke mededeling). Ook verdacht lokaas kan aan chemische analyse onderworpen worden. Het vergif kan op het oppervlak van het aas aanwezig zijn, kan via insneden ingebracht zijn in het aas, maar kan er ook in geïnjecteerd zijn (Tavernier, 2006; Brown et al., 1996). Chemische analyse van organofosfaatesters en carbamaatesters gebeurt preferentieel op gastrointestinale inhoud tot en met de spiermaag. Meer distaal vindt degradatie plaats. Wanneer het gaat om een weinig polaire en relatief stabiele component, zoals carbofenothion, dan kan deze ook gedetecteerd worden in interne weefsels, meer polaire en minder stabiele componenten meestal niet (Hamilton et al., 1976; Brown et al., 1996). Een kwalitatieve analyse kan gebeuren met dunne laag vloeistofchromatografie (TLC) (Tejada et al., 1998). Meer gevoelige en kwantitatieve analyses vereisen gaschromatografie (GC) of high performance vloeistofchromatografie (HPLC) met diode array, UV, vlamfotometrie of massaspectrometrie als detectiemethode. Deze technieken zijn kostelijk. Een tweede nadeel is dat de concentratie in de maagdarminhoud reeds gedaald kan zijn tot onder de detecteerbare limiet. In dit opzicht kan een meting van ChE-activiteit bij vermoedelijke ChE-inhibitor vergiftiging een betere keuze zijn (Brown et al., 1999; Franson en Smith, 1999; Berny, 2007). Bevestiging van een anticoagulantiavergiftiging wordt verkregen door analyse van bloed of bij voorkeur lever op de aanwezigheid van coumarines (Berny, 2007). Aangezien de dood meestal pas enkele dagen na ingestie van het gif optreedt, zijn de residuen dikwijls schaars. De analyse op leverweefsel kan gebeuren met HPLC na de nodige opzuiveringsstappen (Brown et al., 1996). Analyse van plasma en leverweefsel voor anticoagulantia kan ook met vloeistofchromatografie-tandem MS (LC-MS/MS) (Vandenbroucke et al., 2008). Strychnine is een snel werkend vergif, maar wanneer de minimale letale dosis werd opgenomen kan het dier soms nog 2 dagen overleven. Maaginhoud is het beste staal bij een snelle dood, residuen kunnen in de lever aanwezig blijven voor een langere tijd. Ook deze analyse gebeurt met HPLC na de nodige opzuiveringsstappen (Brown et al., 1996). Voor organofosfaatesters en carbamaatesters kan de diagnose bevestigd worden door meting van cholinesteraseactiviteit. ChE-activiteit wordt doorgaans gemeten in hersenweefsel. Als algemeen aanvaarde standaard wordt een depressie van ChE-activiteit in de hersenen vanaf 50% gebruikt voor de diagnose van een acute letale vergiftiging. Vanaf 20% inhibitie is dit een indicatie dat er blootstelling was aan deze pesticiden (Ludke et al., 1975). Een nadeel van deze methode is dat er in feite steeds een controlestaal onderzocht zou moeten worden, waarmee de gevonden waarde vergeleken wordt. Verschillende factoren kunnen immers de interpretatie van ChE voor diagnose bemoeilijken. Zo is er een grote interspeciesvariatie in hersenChE, met bovendien grote variatie in gepubliceerde referentiewaardes. Ook zal er postmortem een daling van ChE plaatsvinden door decompositie van de weefsels. Daarom zou een hersenstaal van een dier van hetzelfde species uit dezelfde leeftijdsklasse, even lang gestorven en postmortem onder dezelfde omstandigheden bewaard, gebruikt moeten worden om een controlewaarde te bekomen (Blakley en Skelley, 1988; Hill, 1988). Omdat dit, zeker voor wilde dieren, praktisch moeilijk haalbaar is, werd een molecule gezocht die met een 8

gelijkaardige snelheid als ChE in concentratie afneemt bij normaal postmortaal verval. De ratio van ChE en deze molecule blijft dan ongeveer gelijk tijdens postmortaal verval, terwijl deze ratio duidelijk daalt bij intoxicatie door ChE-inhibitoren. Controlespecies en referentiewaarden voor ChE-activiteit worden dan overbodig. Een molecule die bovenstaande eigenschap vertoont en niet daalt bij acute vergiftiging, is de muscarine acetylcholine bindende receptor (mAChR). In normale vogels bedraagt de ratio ChE:mAChR ongeveer 1,3:1. Deze blijft nagenoeg dezelfde bij postmortaal verval. In acuut vergiftigde vogels daalt deze echter tot minder dan 0,5:1. Als theoretische grenswaarde werd voor de kwartel (Coturnix coturnix japonica) een ratio van 0,345:1 gesteld, waaronder er met zekerheid van een acute vergiftiging gesproken kan worden. Deze waarden kunnen echter niet gegeneraliseerd worden, daarvoor zijn er meer data nodig, en standaardisatie tussen de verschillende laboratoria (Prijono en Leighton, 1991; Burn en Leighton, 1996). Anderzijds worden de meeste vergiftigde vogels gevonden gedurende de winterperiode, wat betekent dat de karkassen zelden boven een temperatuur van 25 °C komen. Aangezien ChE in hersenen nagenoeg stabiel blijft tot 12 dagen postmortem onder 25°C, kan de daling door postmortaal verval meestal verwaarloosd worden, zeker bij dieren die in bevroren toestand gevonden worden (Burn en Leighton, 1996; Wobeser et al., 2004). Voor carbamaatesters is de meting van de ChE-activiteit in de hersenen minder betrouwbaar dan voor organofosfaatesters. Naast het feit dat door hoge innames een neuromusculaire blokkade kan optreden met sterfte tot gevolg vooraleer een significante penetratie in het centraal zenuwstelsel heeft plaatsgevonden, is de binding van carbamaatesters aan ChE reversiebel. Vogels vergiftigd met carbamaatesters kunnen dus een kleine tot zelfs afwezige daling van hersenChE vertonen, wat de diagnose bemoeilijkt (Westlake et al., 1981; Hill, 1989; Wobeser et al., 2004). 2.4. PREVENTIE Eén van de maatregelen om de prevalentie van prooivogelvergiftiging terug te dringen, kan bestaan uit het reduceren van het percentage aan actief ingrediënt in commerciële formulaties. Een minder toxisch product vereist immers een grotere opname ervan voor toxiciteit. De grotere hoeveelheid in het lokaas kan de aantrekkelijkheid ervan voor het dier doen afnemen en de kans dat een letale hoeveelheid wordt opgenomen daalt hiermee ook (Martinez-Haro et al., 2008). Ook het incorporeren van afstotende middelen ('repellents') voor vogels kan de mortaliteit doen afnemen. Enkele stoffen die de spontane opname doen afnemen zijn D-pulegone, ortho-aminoacetofenon, methylanthranilaat, pijnboompitolie, quininehydrochloride, 2-heptanon en lithiumchloride (Mastrota en Mench, 1995; Mason en Epple, 1998). In sommige gevallen zou een emeticum geïncorporeerd kunnen worden, om absorptie te verhinderen (Martinez-Haro et al., 2008). Daarnaast is er op wettelijk niveau zeker nog ruimte voor verbetering. Een verbod op strychnine bijvoorbeeld heeft het gebruik ervan teruggedrongen, commerciële restricties alleen hebben nagenoeg geen effect. Een strengere controle op de distributie van pesticiden onder gemachtigden en het verbod op gebruik van bepaalde producten zou dus kunnen helpen (Martinez-Haro et al., 2008). Om de noodzaak aan wijzigingen in de pesticidenwetgeving te ondersteunen moeten data van incidenten verzameld en kenbaar gemaakt worden. Een degelijk monitoringsysteem is dus zeker nodig (Mineau et al., 1999). Europese landen die over ofwel een netwerk voor pathologie van wilde dieren inclusief toxicologische evaluatie beschikken, ofwel over een officieel aangiftesysteem, zijn: Denemarken, Finland, Frankrijk, Duitsland, Griekenland, Nederland, 9

Noorwegen, het Verenigd Koninkrijk en Zweden. Landen met competente laboratoria voor routinediagnose zijn België, Oostenrijk, Spanje en Zwitserland (Berny, 2007). In veel landen is een uitbreiding van het gebrekkige surveillance systeem voor vergiftiging van wilde dieren noodzakelijk. Kennis en technieken om gevallen te detecteren en algemene tendensen kunnen dan immers ook gedeeld worden. Er kan een betere Europese en zelfs internationale samenwerking komen, die de mortaliteit kan doen dalen (Berny, 2007; Guitart et al., 2009). Tenslotte bestaat de beste langetermijnoplossing er waarschijnlijk in de bevolking op grote schaal te informeren en hiermee de vooroordelen uit de wereld te helpen (Sergio et al., 2005). 3. CASUSBESPREKING 3.1. JONGE BUIZERD 3.1.1. Anamnese Woensdag 16 september 2009 werd in een tuin grenzend aan een groot landbouwgebied een jonge buizerd (Buteo buteo) gevonden. De buizerd was nog warm toen hij gevonden werd en had vlees in de bek. De vinder heeft de buizerd ingevroren, en via het ANB (Agentschap voor Natuur en Bos) aan de Faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Gent bezorgd. De buizerd werd op 5 oktober 2009 aangeboden voor autopsie op de dienst pluimvee, bacteriologie en pathologie. 3.1.2. Autopsie Om mogelijke vergiftigingsdood te differentiëren van acute dood ten gevolge van afschot met hagel of trauma wordt op de Universiteit Gent standaard een radiografische opname gemaakt alvorens de autopsie aan te vatten. Op deze opname waren geen afwijkingen aan het skelet te zien, noch projectielen.

Figuur 3: Radiografische opname waarop geen afwijkingen te zien zijn

10

Op lijkschouwing viel op dat de buizerd in goede voedingstoestand was, er was veel serosaal vet rond de krop aanwezig, ook mesenteriaal vet en veel pericloacaal vet. Er was een algemeen stuwingsbeeld te zien. Andere afwijkingen waren: ingevallen ogen, aanwezigheid van vleesresten in de mondholte, krop, klier- en spiermaag, dilatatie van de krop, een gedilateerde cloaca met een haemorrhagische, vloeibare inhoud, een trachea met licht oedemateuze mucosa, broze nieren, een gedilateerd hart en een gedilateerde galblaas en bursa Fabricii van ca. 1,5 cm diameter.

Figuur 4: Gevulde slokdarm en krop

Figuur 5: Inhoud van slokdarm en krop

3.1.3. Toxicologische analyse Voor toxicologische analyse werd een staal genomen van de mond- en kropinhoud en ook een staal van de lever. De mond- en kropinhoud werden op het Laboratorium voor Toxicologie van de Faculteit Diergeneeskunde geanalyseerd op het voorkomen van carbamaatesters en fosfaatesters. De kwalitatieve analyse, dus de aan- of afwezigheid van fosfaat- of carbamaatesters, wordt uitgevoerd met behulp van dunne laag vloeistofchromatografie (TLC). Het staal wordt hiervoor gehomogeniseerd en vermengd met 20 ml water en 5 ml aceton. Na vortexen, schudden, centrifugeren en eventueel verdere vermenging met een sonicator, wordt het supernatans gefiltreerd. Het filtraat wordt vermengd met 20 ml dichloormethaan. Dit wordt opnieuw geschud en gecentrifugeerd. De onderlaag, met hierin de toxische agentia, wordt gefiltreerd. Het filtraat wordt ingedampt en het residu wordt heropgelost in enkele druppels dichloormethaan. Dit mengsel wordt aangebracht op een TLC-plaat met Kiezelgel, evenals de referentiestalen van parathion, aldicarb en carbofuran. Na oplopen met hexaan/aceton (4/1) tot aan de frontlijn, wordt de plaat onder UV-licht (254 nm) bekeken. De waargenomen spots worden behandeld met palladiumchloride, waarna, afhankelijk van de aanwezige stof, een bepaalde kleur zichtbaar wordt. Voor fosfaatesters is dit een bruingele vlek met als uitzondering mevinfos die een witte vlek geeft. Voor carbamaatesters is dit een witte vlek, met uitzondering van aldicarb, wat een geelgroene vlek geeft, en methiocarb, wat een citroengele vlek geeft (M. Geerinck, persoonlijke mededeling). Voor de jonge buizerd verscheen een witte vlek op de hoogte van carbofuran. Om

meer

zekerheid

over

het

resultaat

te

bekomen,

kan

nadien

een

high

performance

vloeistofchromatografie met UV detectie (HPLC-UV) uitgevoerd worden. De verdachte vlek op TLC wordt dan van de plaat gekrabd, en na aanlenging met ca. 1 ml dichloormethaan, vortexen en centrifugeren, wordt het supernatans ingedampt bij 40-45°C. Het residu wordt heropgelost in min. 200 µl methanol en

11

aangebracht in de kolom. Aan de hand van de retentietijd en het absorptiespectrum wordt met een bepaald percentage zekerheid (afhankelijk van de overeenkomst met een referentiestaal) een resultaat bekomen. Uit deze analyse bleek ook dat carbofuran aanwezig was in mond- en kropinhoud van de jonge buizerd. Aangezien de eerste analyse een positief resultaat opleverde voor aanwezigheid van carbamaatesters, werd geen analyse meer uitgevoerd op strychnine. Desondanks wordt hier voor de volledigheid toch de methode vermeld. Voor de bepaling van strychnine wordt het gehomogeniseerde staal vermengd met 20 ml HCl (1mol/l). Na schudden en cetrifugeren wordt het supernatans ook hier gefiltreerd, het filtraat wordt vermengd met NaOH (50%) om een alkalische pH (gelijk of >10) te bekomen. Na uitschudden met chloroform en centrifugatie, wordt de onderlaag gefiltreerd. Het filtraat wordt weer ingedampt, het residu heropgelost met enkele druppels chloroform. Dit wordt op de TLC-plaat met Kiezelgel aangebracht samen met een referentiestaal voor strychnine. Na oplopen met hexaan, aceton en diëthylamine (6/3/1), worden de waargenomen spots behandeld met Dragendorff oplossing. Aanwezigheid van strychnine wordt dan zichtbaar als een oranje vlek op dezelfde hoogte als het referentiestaal (M. Geerinck, persoonlijke mededeling). Wanneer in het craniale maagdarmkanaal geen inhoud aanwezig is om deze analyses op uit te voeren, wordt de ingevroren lever opgestuurd naar het Toxicologisch Laboratorium van de Faculteit Farmaceutische Wetenschappen van de Universiteit Gent voor detectie van cholinesteraseremming. Op de Faculteit Farmaceutische Wetenschappen wordt de pseudocholinesteraseactiviteit gemeten van serum dat aanwezig is in het leverweefsel. Wanneer vrij dooivocht aanwezig is dan wordt hiermee verder gewerkt, indien niet dan wordt het staal gehomogeniseerd. Het staal wordt vermengd met 1 ml substraat (butyrylthiocholine) en 4 ml oxidator (kaliumferricyanide). Na centrifugatie wordt 50 µl van het supernatans afgenomen. Het aanwezige pseudoChE katalyseert de hydrolyse van butyrylthiocholine tot thiocholine en butyraat. Thiocholine reduceert het kaliumferricyanide naar de ferrovorm, wat gepaard gaat met een ontkleuring van geel naar bijna kleurloos.

Figuur 6: Hydrolyse van butyrylthiocholine door pseudocholinesterase

Dit staal wordt samen met een normaal staal en een gekend vergiftigd staal colorimetrisch geanalyseerd. Bij een golflengte van 405-415 nm wordt de kleurextinctie gemeten. Deze wordt uitgedrukt in units/l. Na bepaling van het totaal eiwitgehalte in het staal met de biureetmethode (spectrofotometrie met 550 nm) wordt de ratio bepaald van cholinesteraseactiviteit op totaal eiwit. Dit wordt gedaan om stalen met verschillende concentratie met elkaar te kunnen vergelijken. Bij een ratio die gedaald is onder 10, is er gedaalde ChE-activiteit en is het staal verdacht voor intoxicatie met cholinesteraseremmers. Het nadeel van deze techniek is dat een betrouwbare grenswaarde moeilijk te bepalen is, er wordt vergeleken met stalen van vogels die niet vergiftigd werden. Daarnaast kunnen vals positieve resultaten voorkomen als het staal te ver vervallen is, bij hepatitis, levercirrhose, myocardinfarct, acute infecties en bij voorkomen van atypische fenotypes van het enzyme (G. Vergote, persoonlijke mededeling; Gebruiksaanwijzing COBAS CHE2, 2006).

12

3.2. BUIZERDTRIO 3.2.1. Anamnese In oktober 2009 werden drie dode buizerds aangetroffen. Ze werden vlak bij elkaar gevonden, twee van de drie buizerds hadden verkrampte poten, en één daarvan had nog plantenmateriaal in de klauwen geklemd.

Figuur 7: Buizerd 001, 002 en 003 voor aanvang van de autopsie

De politie heeft ze naar een vogelopvangcentrum overgebracht, waar het ANB ze heeft opgehaald. Na 24 uren in koele bewaring werden de vogels naar de Universiteit Gent opgestuurd en op 14 oktober 2009 werden ze geautopsieerd op de dienst pluimvee, bacteriologie en pathologie. 3.2.2. Autopsie Ook van deze drie vogels werd een radiografische opname gemaakt, teneinde afschot en trauma uit te sluiten. Er waren geen afwijkingen te zien die konden wijzen op trauma, en ook voor projectielen waren de opnames negatief.

Figuur 8: Radiografische opname van buizerd 1

Figuur 9: Radiografische opname van buizerd 2

Figuur 10: Radiografische opname van buizerd 3

13

De drie buizerds werden geautopsieerd en werden geïdentificeerd als buizerd 001, 002 en 003. Buizerd 1 was een jonge vrouwelijke buizerd. Zowel uitwendig (goed ontwikkelde borstspieren) als inwendig (veel vet aanwezig) viel de goede voedingstoestand op. Ter hoogte van de anus waren levende vliegenmaden aanwezig. De klauwen waren in verkrampte toestand en er zat plantenmateriaal tussen de tenen. Ter hoogte van de bekranden waren vleesresten zichtbaar. In de mondholte zaten nog enkele veertjes, in de slokdarm een stukje dunne darm. Slokdarm, klier- en spiermaag waren matig tot goed gevuld met vleesresten, veertjes en botjes van een kleine vogel. Longen, milt en nieren waren gestuwd. Buizerd 2, een jonge mannelijke buizerd, was eveneens in goede voedingstoestand en had een wonde ter hoogte van de hals, waarschijnlijk door predatie door aaseters na sterfte. In deze wonde waren maden aanwezig. Ook hier waren de klauwen in verkrampte toestand. In de rechter neusopening was bloed aanwezig. De bekranden waren besmeurd met de in de mondholte aanwezige vleesresten. Het proximaal deel van de slokdarm was afwezig ter hoogte van de wonde in de hals, de rest van de slokdarm en de krop was leeg. In de klier- en spiermaag was een verteerde muis aanwezig en een intact hart, vermoedelijk van een vogel. Longen en nieren waren gestuwd. Buizerd 3 was een ‘witte’ jonge mannelijke buizerd, iets magerder dan de andere 2 buizerds, maar nog steeds in goede voedingstoestand. In de mondholte waren voedselresten aanwezig. Slokdarm en krop waren gedilateerd en goed gevuld met botfragmentjes, plantaardig materiaal en een spiermaag, mogelijk van een kip. In klier-en spiermaag was, naast plantaardig materiaal, een muis aanwezig. Over de hele lengte van de dunne darm waren lintwormen aanwezig, proximaal ook kleine rondwormen. De inhoud was over heel de lengte slijmerig, en de serosa was roodgroen verkleurd door postmortaal verval. Longen, lever, milt en nieren waren gestuwd.

Figuur 11: Gevulde bek buizerd 1

Figuur 12: Verkrampte poten buizerd 2

14

Figuur 13: Gevulde maag buizerd 2 met o.a. een intact hartje

Figuur 14: Kropinhoud buizerd 3 met o.a. een intact maagje

3.2.3. Toxicologische analyse Ter bevestiging van de vermoedelijke diagnose werd van iedere buizerd slokdarm-, krop- en maaginhoud verzameld en naar het Laboratorium voor Toxicologie van de Faculteit Diergeneeskunde overgebracht. De drie levers van de buizerds werden bewaard. De gastro-intestinale inhoud werd volgens hetzelfde protocol als beschreven in de eerste casus behandeld in het toxicologisch laboratorium. Voor alle drie de buizerds werd een TLC uitgevoerd waarbij een witte vlek verscheen op de hoogte van het referentiestaal carbofuran. Op de stalen van buizerd 1 en 3 werd ook een HPLC-UV uitgevoerd. Deze bevestigde het resultaat van de eerste analyse. 3.3. DISCUSSIE Aangezien er op lijkschouwing van de eerste casus geen afwijkingen te zien waren die een andere doodsoorzaak indiceerden, werd de vermoedelijke diagnose van vergiftiging gesteld. Deze werd enerzijds gebaseerd op de verdachte omstandigheden: acuut gestorven met vlees in de bek. Anderzijds waren ook de autopsieresultaten suggestief. Een algemeen stuwingsbeeld en goede voedingstoestand wijzen op acute dood waarbij trauma en afschot al uitgesloten werden aan de hand van een radiografische opname. Het terugvinden van de bursa Fabricii betekent dat dit een jonge vogel was. Deze worden meer frequent het slachtoffer van vergiftiging dan oudere vogels wegens een gebrek aan ervaring in het vangen van levende prooien (P. Tavernier, persoonlijke mededeling). Een sterke vulling van het proximale spijsverteringsstelsel met vlees, niet afkomstig van traditionele prooien, wijst op vermoedelijke opname van lokaas dat net voor de dood werd opgegeten. Aangezien inhoud van het spijsverteringsstelsel voorhanden was, werd hierop een toxicologische analyse uitgevoerd, en werd de lever bewaard maar niet geanalyseerd. In mond- en kropinhoud kon carbofuran als toxische stof aangetoond worden, waarmee de vermoedelijke diagnose bevestigd werd. Ook voor de drie buizerds in de tweede casus werd de vermoedelijke diagnose van vergiftiging gesteld. De anamnese is sterk suggestief: drie buizerds die vermoedelijk op dezelfde plek en omstreeks hetzelfde tijdstip gestorven zijn, wijzend op een gemeenschappelijke doodsoorzaak. De vleesresten aan de bek en de rigide 15

klauwen zouden in de richting van een acetylcholinesteraseremmervergiftiging kunnen wijzen door middel van opname van vergiftigd lokaas. De inhoud van het spijsverteringsstelsel doet vermoeden dat het gif verwerkt zat in vogelkarkasjes, kippenmaagjes en kippenhartjes. Daarnaast waren er ook normale prooien aanwezig. Stuwing van de meeste organen wijst weer op een acute dood. Ook hier was inhoud aanwezig in het craniale spijsverteringsstelsel en werden de levers niet geanalyseerd. Bij alle drie de buizerds werd carbofuran teruggevonden. Aangezien er enkel een kwalitatieve analyse van maagdarminhoud heeft plaatsgevonden, kan er enkel met grote waarschijnlijkheid verondersteld worden dat de vergiftiging ook de doodsoorzaak moet geweest zijn. Om een volledig sluitende diagnose te bekomen zou in principe ook een meting van cholinesteraseremming moeten gebeuren. Aanwezigheid van gif in het maagdarmkanaal is immers strikt gezien geen bewijs dat de vogel hierdoor gestorven is (mondelinge mededeling Prof. M. Perez Lopez). In beide casussen werd carbofuran als toxisch product gevonden. Dit is niet te verwonderen gezien het in Vlaanderen, maar ook in Europa en de Verenigde Staten van Amerika als frequentst gebruikt product naar voor komt (Stroud, 1998; Tavernier, 2006; Berny, 2007; Tavernier et al., 2008; Guitart et al., 2008). 4. CONCLUSIE Kwaadwillige vergiftiging van predatoren is een vrij regelmatig verschijnsel. In welke mate dit een effect heeft op de populatiegrootte van prooivogels is niet volledig duidelijk. Wel zijn er een aantal gevallen bekend waarbij vergiftiging onontkenbaar tot extinctie van een vogelsoort in bepaalde gebieden heeft geleid, zoals de lammergier in Griekenland. Kennelijk heeft de huidige wetgeving onvoldoende effect om een eind te maken aan deze illegale vervolging. Het gebruik van toxische producten voor illegale vergiftiging moet dus verder ontmoedigd worden door striktere wettelijke bepalingen. Om meer inzicht in de problematiek te krijgen tenslotte, zijn gedetailleerde monitoringsystemen nodig, wat kan leiden tot een betere internationale samenwerking.

16

5. DANKWOORD In eerste instantie dank ik mijn promotor Dr. Paul Tavernier voor zijn betrokkenheid, suggesties en wijzigingen. Vervolgens dank ik Prof. Dr. Apr. Siska Croubels voor nazicht en correcties. Verder wil ik Dr. Mark Verlinden bedanken voor zijn assistentie bij de autopsie van mijn tweede casus. Speciale dank gaat uit naar Mevr. Maggy Geerinck, laborante aan het Laboratorium voor Toxicologie van de Faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Gent, voor het uitschrijven van het analytisch protocol voor carbamaatesters, fosfaatesters en strychnine, evenals voor het tonen van deze technieken in de realiteit. Prof. Dr. Willy Lambert evenals Dhr. Gabriël Vergote van de Faculteit Farmaceutische Wetenschappen wil ik bedanken voor uitleg en demonstratie van de techniek voor cholinesterasebepaling. Voor het bezorgen van de radiografische opnames dank ik Drs. Hendrik Haers en Drs. Pascaline Pey. Tenslotte dank ik de studenten die met zorg de autopsie van mijn tweede casus uitgevoerd hebben: Katrien Debruyn, Virginie Decoster en Elien Taffin.

17

6. LITERATUURLIJST 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.

Agentschap voor Natuur en Bos (ANB) (2009). Internetreferentie: http://www.natuurenbos.be/nlBE/Wetgeving_en_Subsidies/Wetgeving/Soortenbescherming/Vlaams.aspx (laatst geconsulteerd op 16/12/2009). Barton N., Houston D. (1994). Morphological adaptation of the digestive tract in relation to feeding ecology of raptors. Journal of zoology 232 (1), 133-150. Besluit van de Vlaamse Regering 15 mei 2009 met betrekking tot soortenbescherming en soortenbeheer B.S. 13 augustus 2009. Berny P. (2007). Pesticides and the intoxication of wild animals. Journal of veterinary pharmacology and therapeutics 30 (2), 93-100. Berny P., Gaillet J. (2008). Acute poisoning of red kites (Milvus milvus) in France: data from the SAGIR network. Journal of wildlife diseases 44 (2), 417-426. Berny P., Lamarque F., Buronfosse F., Lorgue G. (1998). Pesticide poisoning in raptors in France: Results from the SAGIR network. Gibier fane sauvage – Game and wildlife 15 (special number 2 and 3), 343-350. Bijleveld M. (1974). Birds of prey in Europe. MacMillian Press, London, UK. Blakley B., Skelley K. (1988). Brain cholinesterase activity in animals and birds. Veterinary and human toxicology 30 (4), 329-331. Brown P., Charlton A., Cuthbert M., Barnett L., Ross L., Green M., Gillies L., Shaw K., Fletcher M. (1996). Identification of pesticide poisoning in wildlife. Journal of chromatography A, 754 (1-2), 463-478. Burn J., Leighton F. (1996). Further studies of brain cholinesterase: cholinergic receptor ratios in the diagnosis of acute lethal poisoning of birds by anticholinesterase pesticides. Journal of wildlife diseases 32 (2), 216-224. Chefurka W., Kashi K., Bond E. (1975). Phosphine, an inhibitor of cytochrome-oxidase. Journal of cell biology 67 (2), 64. CITES (2009). Internetreferentie: http://www.cites.org/eng/app/appendices.shtml (laatst geconsulteerd op 4-12-2009). Dinis-Oliveira R., Duarte J., Sanchez-Navarro A., Remiao F., Bastos M., Carvalho F. (2008). Paraquat poisonings: mechanisms of lung toxicity, clinical features, and treatment. Critical reviews in toxicology 38 (1), 13-71. Elliott G., Avery M. (1991). A review of buzzard persecution 1975-1989. Bird study 38 (1), 52-56. Europese Richtlijn 2 april 1979 (79/409/EEG) inzake het behoud van de vogelstand. Fairbrother A. (1996). Cholinesterase-inhibiting insecticides. In: Fairbrother A., Locke L., Hoff G. (ed.) Noninfectious Diseases of Wildlife, 2nd edition, Iowa State University, Ames, IA, p. 52-61. Fleischli M., Franson J., Thomas N., Finley D., Riley W. (2004). Avian mortality events in the United States caused by anticholinesterase pesticides: a retrospective summary of national wildlife health center records from 1980 to 2000. Archives of environmental contamination and toxicology 46 (4), 542-550. Franson J., Smith M. (1999). Poisoning of wild birds from exposure to anticholinesterase compounds and lead: diagnostic methods and selected cases. Seminars in avian and exotic pet medicine 8 (1), 3-11. Franzmann A. (1993). Biopolitics of wolf management in Alaska. Alces 29, 9-26. Gebruiksaanwijzing COBAS CHE2 (Cholinesterase Gen.2) (2006 laatste herziening). Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Duitsland (houder van de vergunning voor het in de handel brengen). Guitart R., Sachana M., Caloni F., Croubels S., Vandenbroucke V., Berny P. (2009). Animal poisoning in Europe. Part 3: Wildlife. The veterinary journal (2009). Grue C., Hart A., Mineau P. (1991). Biological consequences of depressed brain cholinesterase activity in wildlife. In: Mineau P. (ed.) Cholinesterase-inhibiting insecticides – Their impact on wildlife and the environment. Elsevier Science, Amsterdam, p. 151-209. Hamilton G., Hunter K., Ritchie A., Ruthven A., Brown P., Stanley P. (1976). Poisoning of wild geese by carbophenothion-treated winter-wheat. Pesticide science 7 (2), 175-183. Hill E. (1988). Brain cholinesterase activity of apparently normal wild birds. Journal of wildlife diseases 24 (1), 51-61. Hill E. (1989). Divergent effects of postmortem ambient temperature on organophosphorous and carbamate-inhibited brain cholinesterase activity in birds. Pesticide biochemistry and physiology 33 (3), 264-275. Jacob J., Leukers A. (2008). Preference of birds for zinc phosphide bait formulations. Pest management science 64 (1), 74-80. Kwong T. (2002). Organophosphate pesticides: biochemistry and clinical toxicology. Therapeutic drug monitoring 24 (1), 144-149. Ludke J., Hill E., Dieter M. (1975). Cholinesterase (ChE) respons and related mortality among birds fed 18

ChE inhibitors. Archives of environmental contamination and toxicology 3, 1-21. 29. Lumeij J., Scholten, H. (1989). A comparison of two methods to establish the prevalence of lead shot ingestion in mallards (Anas platyrhynchos) from the Netherlands. Journal of wildlife diseases, 25 (2), 297-299. 30. Martinez-Haro M., Mateo R. Guitart R., Soler-Rodriguez F., Pérez-López M., Maria-Mojica P., GarciaFernández A. (2008). Relationship of the toxicity of pesticide formulations and their commercial restrictions with the frequency of animal poisonings. Ecotoxicology and environmental safety 69 (3), 396-402. 31. Mason J., Epple G. (1998). Evaluation of bird repellent additives to a simulated pesticide carrier formation. Crop protection 17 (8), 657-659. 32. Mastrota F., Mench J. (1995). Evaluation of taste repellents with northern bobwhites for deterring ingestion of granular pesticides. Environmental toxicology and chemistry 14 (4), 631-638. 33. Mineau P., Fletcher M., Glaser L., Thomas N., Brassard C., Wilson L., Elliott J., Lyon L., Henny C., Bollinger T., Porter S. (1999). Poisoning of raptors with organophosphorus and carbamate pesticides with emphasis on Canada, US and UK. Journal of raptor research 33 (1), 1-37. 34. Moretto A. (1998). Experimental and clinical toxicology of anticholinesterase agents. Toxicology letters 103, 509-513. 35. Murphy M. (2002). Rodenticides. The veterinary clinics – small animal practice 32 (2), 469-484. 36. Offerman S. (2004). Fluoroacetate. In: Olson K. (ed.) Poisoning and drug overdose, 4 th edition, McGrawHill Companies, USA, p. 201-203. 37. Petterino C, Paolo B. (2001). Toxicology of various anticoagulant rodenticides in animals. Veterinary and human toxicology 43 (6), 353-360. 38. Prijono W., Leighton F. (1991). Parallel measurement of brain acetylcholinesterase and the muscarinic cholinergic receptor in the diagnosis of acute, lethal poisoning by anti-cholinesterase pesticides. Journal of wildlife diseases 27 (1), 110-115. 39. Saloukis A. (2000). The local extinction of the bearded vulture (Gypaetus barbatus) due to the anti-wolf campaign at Central and Eastern Sterea Ellada, Central Greece. Proceedings of the 4th Bearded Vulture Workshop, 14-19 July 2000, Heraklion, Greece, 7-12. 40. Shibamoto T., Bjeldanes L. (2009). Phytotoxins: Strychnine. In: Shibamoto T., Bjeldanes L. (ed.) Introduction to food toxicology, 2nd edition, Elsevier, San Diego, California, p. 147-149. 41. Sinclair A., Pech R. (1996). Density dependence, stochasticity, compensation and predator regulation. Oikos 75 (2), 164-173. 42. Sergio F., Blas J., Forero M., Fernandez N., Donázar J., Hiraldo F. (2005). Preservation of wide-ranging top predators by site-protection: black and red kites in Donaña national park. Biological conservation 125 (1), 11-21. 43. Smith L. (1988). The toxicity of paraquat. Adverse drug reactions and toxicological reviews, 7 (1), 1-17. 44. Spierenburg T., Zoun P., Smit T. (1990). Poisoning of wild birds by pesticides in the Netherlands p.23-29 in Wild bird mortality in the Netherlands 1975-1989. Working Group on Wild Bird Mortality, Central Veterinary Institute, Netherlands Society for the Protection of Birds, Zeist, Netherlands. Bron: The Journal of raptor research (1999) 33 (1) p. 34. 45. Stroud R. (1998). Wildlife forensics and the veterinary practitioner. Seminars in avian and exotic pet medicine 7 (4), 182-192. 46. Tavernier P. (2006). Vervolging van predatoren in Vlaanderen. Samenvatting van de beschikbare gegevens van 2003 tot 2006, 1-11 (Rapport aan het Agentschap voor Natuur en Bos, Vlaamse Regering; niet gepubliceerd). 47. Tavernier P., Croubels S., Pasmans F., Hermans K. (2006). Persecution of Predators in Flanders, January 2003 to March 2006. Seventh Conference of the European Wildlife Disease Association, 27-30 September, Aosta Valley, Italy. Poster 74. 48. Tejada A., Varca L., Calumpang S., Bajet C. (1998). Enzyme inhibition and other rapid techniques for pesticide residue detection. In: Kennedy I., Skerritt J., Johnson G., Highley E. (ed.) Seeking agricultural produce free of pesticide residues, Aciar Proceedings Series (85), p.223-228. 49. Talcott P. (2006). Strychnine. In: Peterson M., Talcott P. (ed.) Small animal toxicology, Elsevier Saunders, St. Louis, Missouri, p. 1077. 50. Tataruch F., Steineck T., Frey H. (1998). Vergiftungen durch Carbofuran bei Wildtieren (Greifvögel, Singvögel und Carnivoren) in Österreich. Wiener Tierarztliche Monatsschrift 85 (1), 12-17. 51. Vandenbroucke V., Desmet N., De Backer P., Croubels S. (2008). Multi-residue analysis of eight anticoagulant rodenticides in animal plasma and liver using liquid chromatography combined with heated electrospray ionization tandem mass spectrometry. Journal of Chromatography B – Analytical technologies in the Biomedical and Life sciences 869 (1-2), 101-110. 52. Valchev I., Binev R., Yordanova V., Nikolov Y. (2008). Anticoagulant rodenticide intoxication in animals – a review. Turkish journal of veterinary and animal Sciences 32 (4), 237-243. 53. Valkama J., Korpimaki E., Arroyo B., Beja P., Bretagnolle V., Bro E., Kenward R., Mañosa S., Redpath 19

54. 55. 56.

57. 58.

S., Thirgood S., Viñuela J. (2004). Birds of prey as limiting factors of gamebird populations in Europe: a review. Biological reviews 80 (2), 171-203. Villafuerte R., Viñuela J., Blanco J. (1997). Extensive predator persecution caused by population crash in a game species: the case of red kites and rabbits in Spain. Biological conservation 84 (2), 181-188. Westlake G., Bunyan P., Martin A., Stanley P., Steed L. (1981). Carbamate poisoning. Effects of selected carbamate pesticides on plasma enzymes and brain esterases of Japanese quail (Coturnix coturnix japonica). Journal of agricultural and food chemistry 29 (4), 779-785. Wilson, L., Elliot J., Vernon R., Smith B., Szetto S. (2002). Persistence and retention of active ingredients in four granular cholinesterase-inhibiting insecticides in agricultural soils of the Fraser River valley, British Columbia, Canada, with implication for wildlife poisoning. Environmental toxicology and chemistry 21, 260-268. Wobeser G. (1996). Forensic (medico-legal) necropsy of wildlife. Journal of wildlife diseases 32 (2), 240-249. Wobeser G., Bollinger T., Leighton F., Blakley B., Mineau P. (2004). Secondary poisoning of eagles following intentional poisoning of coyotes with anticholinesterase pesticides in Western Canada. Journal of wildlife diseases 40 (2), 163-172.

20

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2009 – 2010

PERIOPERATIEVE PIJNBESTRIJDING BIJ DE KAT

door

Anja ROEVENS

Promotor: Prof. Dr. I. Polis

Casus in het kader van de Masterproef

De auteur geeft de toelating deze studie voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotor(en). Het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren, blijft daarbij gevrijwaard. De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.

Inhoudsopgave Samenvatting..................................................................................................................................................................................................1 1 Inleiding.......................................................................................................................................................................................................2 2 Literatuurstudie...........................................................................................................................................................................................3 2.1 Fysiologie van pijn.............................................................................................................................................................................3 2.2 Indeling van pijn.................................................................................................................................................................................3 2.3 Pijnbeoordeling..................................................................................................................................................................................4 2.4 Multimodale analgesie.......................................................................................................................................................................6 2.5 Perioperatieve analgesie...................................................................................................................................................................6 2.5.1 Premedicatie............................................................................................................................................................................7 2.5.1.1 Opiaten...........................................................................................................................................................................7 2.5.1.2 α2-agonisten.................................................................................................................................................................11 2.5.1.3 Ketamine.......................................................................................................................................................................14 2.5.1.4 NSAID's........................................................................................................................................................................15 2.5.1.5 Tranquillizers.................................................................................................................................................................18 2.5.2 Inductie...................................................................................................................................................................................19 2.5.3 Onderhoud.............................................................................................................................................................................19 2.5.3.1 Lokale anesthetica........................................................................................................................................................20 2.5.3.2 CRI's.............................................................................................................................................................................24 2.5.4 Postoperatief..........................................................................................................................................................................24 2.5.4.1 Recovery.......................................................................................................................................................................24 2.5.4.2 Hospitalisatie................................................................................................................................................................25 2.5.4.3 Pijnbestrijding thuis.......................................................................................................................................................26 3 Casusbespreking met discussie...............................................................................................................................................................26 3.1 Signalement.....................................................................................................................................................................................26 3.2 Anamnese........................................................................................................................................................................................26 3.3 Lichamelijk onderzoek.....................................................................................................................................................................26 3.4 Aanvullend onderzoek.....................................................................................................................................................................27 3.4.1 Cytologie................................................................................................................................................................................27 3.4.2 Bloedonderzoek en cultuur....................................................................................................................................................27 3.4.3 Medische beeldvorming.........................................................................................................................................................27 3.5 Diagnose..........................................................................................................................................................................................29 3.6 Behandeling.....................................................................................................................................................................................29 3.7 Opvolging.........................................................................................................................................................................................29 3.8 Operatieverloop en bespreking.......................................................................................................................................................29 3.8.1 Preanesthetisch onderzoek...................................................................................................................................................29 3.8.2 Premedicatie..........................................................................................................................................................................29 3.8.3 Inductie...................................................................................................................................................................................30 3.8.4 Onderhoud.............................................................................................................................................................................30 3.8.5 Chirurgie.................................................................................................................................................................................32 3.8.6 Postoperatief..........................................................................................................................................................................32 3.8.6.1 Recovery.......................................................................................................................................................................32 3.8.6.2 Hospitalisatie................................................................................................................................................................33 4 Conclusie..................................................................................................................................................................................................33 5 Literatuurlijst..............................................................................................................................................................................................35 6 Bijlagen......................................................................................................................................................................................................40 6.1 Bijlage I: Pijnscoretabel 4àVét.........................................................................................................................................................40

SAMENVATTING Tegenwoordig is het algemeen aanvaard dat dieren pijn ervaren en dat deze in een perioperatieve context vooral nadelig is. Gewaarwording van pijn is het resultaat van een fysiologisch proces dat nociceptie genoemd wordt en bestaat uit transductie, transmissie, modulatie, projectie en perceptie van een pijnlijke stimulus. Op verschillende niveau's kan inhibitie van dit proces plaatsvinden. Motorische en sympatische reflexen maken eveneens deel uit van de complexe reactie van het lichaam op een pijnlijke stimulus. Er bestaan verschillende soorten pijn en deze kunnen fysiologisch of pathologisch zijn. Pathologische pijn wordt veroorzaakt door perifere en centrale sensitizatie en kan voorkomen worden door 'preemptive' analgesie. Dit principe en multimodale analgesie zijn belangrijke begrippen met betrekking tot pijnbestrijding: het normaliseren van de pijngevoeligheid. Pijnbestrijding kan niet losgekoppeld worden van pijnbeoordeling. Verscheidene pogingen om pijn louter objectief te kwantificeren zijn weinig succesvol gebleken. Er zijn wel pijnscoresystemen ontwikkeld voor de kat die interpretatie van fysiologische gegevens combineren met gedragsveranderingen. Deze zijn vooral van waarde als praktisch hulpmiddel bij de pijnbeoordeling en gedrag is hierbij de belangrijkste parameter. Categorieën van analgetica die gebruikt kunnen worden voor perioperatieve pijnbestrijding bij de kat zijn de opiaten, de NSAID's, lokale anesthetica, α2-agonisten en NMDA-inhibitoren. Als premedicatie kan gebruik gemaakt worden van opiaten, ketamine, α2-agonisten en NSAID's. Tranquillizers kunnen door het verminderen van angst, en de daaruit volgende pijngevoeligheid, bijdragen tot de pijnbestrijding in dit stadium. Tijdens de inductiefase kunnen ketamine, α2-agonisten en opiaten aangewend worden. Tijdens het onderhoud van de anesthesie moet, naast de stoffen die het bewustzijn onderdrukken, ook analgesie verschaft worden. Dit kan weer onder de vorm van opiaten als intermitterende bolussen of als CRI, onder de vorm van ketamine en α2-agonisten als bolus of als CRI en ook door aanwending van lokale anesthetica. De postoperatieve periode kan ingedeeld worden in een fase van recovery van de anesthesie en een hospitalisatieperiode. Tijdens de recovery moet een voldoende hoog niveau van analgesie aanwezig zijn zodat het ontwaken optimaal kan gebeuren. Afhankelijk van het laatste tijdstip van toediening en de nog resterende hoeveelheid in het lichaam, moet dus eventueel tegen het einde van de operatie al bijkomende analgesie toegediend worden onder de vorm van opiaten of NSAID's. Wanneer lokale anesthetica werden toegediend werken deze soms nog na tijdens de recovery. Zeker de eerste 24 uren na een operatie hebben de meeste dieren nog pijnmedicatie nodig. Na instelling van een initiële pijnbehandeling is een continue herbeoordeling en eventuele aanpassing van het analgetisch protocol naargelang de noden van de patïënt nodig tijdens de hospitalisatieperiode. Constante analgesie kan voorzien worden door CRI's en fentanylpleisters. NSAID's kunnen intermitterend gegeven worden. Tijdens de herstelperiode moet de pijnmedicatie afgebouwd worden ter voorbereiding van het vertrek naar huis. Naast de medicamenteuze behandeling moet aandacht geschonken worden aan de niet-medicamenteuze behandeling van pijn, waarbij comfort van het dier centraal staat. Ook thuis kunnen zowel de medicamenteuze als de niet-medicamenteuze pijnbestrijding verdergezet worden, waarbij instructies naar de eigenaar toe essentieel zijn voor het welslagen van het plan. Hoewel er nog ruimte is voor verder onderzoek met betrekking tot pijnbeoordeling en analgetische farmacologie bij de kat, kan voorlopig geconcludeerd worden dat anticipatie op pijn, gebaseerd op de gegevens die beschikbaar zijn, in combinatie met aandacht voor subtiele tekenen van pijn de beste aanpak is voor een efficiënte perioperatieve pijnbestrijding bij de kat.

1 INLEIDING Vroeger werd gedacht dat dieren geen pijn voelen, of dit toch anders ervaren dan mensen. Later werd gepostuleerd dat pijn na een chirurgische ingreep eigenlijk voordelig is, omdat daardoor het dier minder beweegt en dus geen verder letsel kan oplopen. Tegenwoordig wordt echter aangenomen dat dieren pijn ervaren zoals de mens dat doet, steunend op gelijkaardige onderliggende fysiologische mechanismen (Hellyer et al., 2007). Dat pijn, en postoperatieve pijn in het bijzonder, vooral nadelen heeft, is intussen ook algemeen aanvaard, en dit niet enkel op het vlak van welzijn. Pijn veroorzaakt immers een gedaalde voedselopname en verhoogd katabolisme, terwijl postoperatief de energiebehoefte net stijgt voor weefselherstel. De uitgelokte stressrespons zorgt samen met de negatieve energiebalans voor een vertraagd herstel en een gedaalde immuunrespons, waardoor gevoeligheid voor infecties toeneemt. Pijn kan voor een inefficiënte ademhaling zorgen en zo hypoxie, hypercapnee en acidose veroorzaken. Ook zelfmutilatie kan voorkomen als reactie op pijn. Tenslotte is pijnbestrijding in een vroeg stadium nodig om sensitizatie en dus chronische pijn te voorkomen, hierop wordt later ingegaan (Woolf en Chong, 1993; Lascelles en Waterman, 1997; Taylor en Robertson, 2004). Redenen die aan de basis liggen van een slechte behandeling van operatieve, traumatische of chronische pijn bij katten zijn: moeilijke pijnbeoordeling, terughoudendheid van de dierenarts omwille van neveneffecten, gebrek aan gegevens over analgetica bij de kat, een gebrek aan geregistreerde producten en wetgeving inzake sommige producten (opiaten) die als een obstakel wordt aanzien (Muir en Woolf, 2001; Robertson, 2005). Daarom worden in de inleidende literatuurstudie eerst enkele begrippen in verband met pijn en pijnmedicatie toegelicht. Vervolgens wordt besproken hoe pijn bij katten herkend kan worden, welke producten voor perioperatieve pijnbestrijding bij de kat gebruikt worden, alsook hun neveneffecten en posologie. Ter illustratie wordt een casus uit de praktijk besproken, gebruik makend van de gegevens vermeld in de literatuurstudie.

2

2 LITERATUURSTUDIE 2.1 FYSIOLOGIE VAN PIJN Nociceptie is het fysiologisch proces dat leidt tot gewaarwording van pijn: transductie van de potentieel schadelijke stimulus (chemisch, thermisch, mechanisch) door nociceptoren tot een elektrisch signaal, transmissie via neuronen en hun afferente zenuwvezels, modulatie van het signaal ter hoogte van de dorsale hoorn van het ruggenmerg, projectie via onder andere de spinothalamische baan naar thalamus en de uiteindelijke perceptie ter hoogte van de cerebrale cortex (Lamont et al., 2000; Muir en Woolf, 2001). Afferente stimuli zijn onderhevig aan diverse descenderende inhibitorische invloeden die een modulatie van het pijnsignaal veroorzaken. Deze inhibitorische signalen vinden hun oorsprong in de cortex, de thalamus en de hersenstam. Ter hoogte van de hersenstam spelen volgende kernen een belangrijke rol: de PAG (periaqueductal grey), de raphe nuclei, de nucleus paragigantocellularis en het locus coeruleus subcoeruleus complex (Stamford, 1995). Descenderende projectie naar de dorsale hoorn van het ruggenmerg zorgt voor pijnmodulatie ter hoogte van het laatste niveau (Thurmon et al., 1996; Fields en Bausbaum, 2000; Lamont et al., 2000). De belangrijkste moleculen die een rol spelen in de inhibitie van nociceptie zijn serotonine, noradrenaline, endogene opioïden (enkephalines, endorfines, dynorfines), GABA (γ-amino-boterzuur) en glycine (Stamford, 1995). Naast synapsvorming met modulerende interneuronen en projectieneuronen, vormen de afferente neuronen ook synapsen met enerzijds de motorneuronen ter hoogte van de ventrale hoorn van het ruggenmerg, anderzijds de sympathische neuronen ter hoogte van de intermediolaterale kolom van het ruggenmerg. Deze interacties zorgen respectievelijk voor de motorische terugtrekreflex tengevolge van een pijnprikkel en de sympathische reflex gemedieerde veranderingen, de zogenaamde stressrespons. Deze is gekenmerkt door vasoconstrictie, toegenomen hartfrequentie en slagvolume, betere hartcontractiliteit door een verhoogd metabolisme en zuurstofverbruik, en een daaropvolgend groter hartdebiet. Endocriene wijzigingen zijn onder meer toegenomen secretie van corticotropine en cortisol, antidiuretisch hormoon, groeihormoon, catecholamines, renine, angiotensine II, aldosteron, glucagon en interleukine 1 en een gedaalde secretie van insuline en testosteron. Meestal zal de ademhalingsfrequentie toenemen bij een stressrespons, alsook de bloedviscositeit. Een verlengde stollingstijd, fibrinolyse en plaatjesaggregatie zijn eveneens onderdeel van de stressrespons (Wright en Woodson, 1990; Thurmon et al., 1996; Lamont et al., 2000). In essentie is deze respons een evolutionaire adaptatie geweest om overleving te optimaliseren na een trauma. Onder kliniekomstandigheden draagt deze respons echter eerder bij tot de hogergenoemde negatieve effecten van pijn (Lamont et al., 2000). 2.2 INDELING VAN PIJN Pijn wordt gedefinieerd als 'een onaangename sensoriële en emotionele ervaring, geassocieerd met eigenlijke of potentiële weefselschade' (Lemke, 2004; Hellyer et al., 2007). Pijn kan somatisch of visceraal zijn, acuut of chronisch en inflammatoir of neuropathisch (Lemke, 2004). Verder kan een onderscheid gemaakt worden tussen fysiologische of adaptieve pijn en pathologische of maladaptieve pijn. Fysiologische pijn is pijn die optreedt door een stimulus die een zekere drempelwaarde ('high-treshold') overschrijdt, is typisch welomschreven gelokaliseerd, is voorbijgaand en heeft een waarschuwende en dus beschermende functie tegen contact met potentieel schadelijke invloeden en bevordert zo ook heling (Woolf, 1995; Lemke, 2004; Woolf, 2004). Pathologische pijn heeft geen 3

beschermende functie, heeft geen pijnlijke stimulus nodig om te ontstaan ('low-treshold'), is diffuus en duurt langer dan de inwerking van de stimulus en de tijd nodig voor heling (Lemke, 2004). Deze pijn ontstaat door perifere en centrale sensitizatie. Perifere sensitizatie is het dalen van de drempelwaarde van perifere nociceptoren door de zogenaamde sensitizerende 'soep', bestaande uit ontstekingsmediatoren en substanties die vrijkomen uit het beschadigde weefsel en zenuwuiteinden. Hierdoor veroorzaakt een bepaalde stimulus een grotere pijnrespons: hyperalgesie (Woolf en Chong, 1993; Dray, 1995; Lamont et al., 2000). Centrale sensitizatie is een opregulatie van de neuronactiviteit ter hoogte van de dorsale hoorn van het ruggenmerg, waardoor ook in het omliggend weefsel een overdreven pijnrespons wordt opgewekt: secundaire hyperalgesie. Centrale sensitizatie is ook verantwoordelijk voor pijnreacties op stimuli die normaal niet pijnlijk zijn: allodynia (Lamont et al., 2000; Hellyer et al., 2007). Het zijn deze mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de postoperatieve staat van hypergevoeligheid, wanneer grote weefselschade is aangericht (Woolf en Chong, 1993). De nadruk bij postoperatieve pijnbestrijding moet bijgevolg liggen op het voorkomen van sensitizatie. Naast postoperatieve toediening van analgetica moet er reeds voor het optreden van de pijnlijke stimulus aan pijnbestrijding worden gedaan: 'preemptive analgesia' (Woolf en Chong, 1993; Lamont, 2002). Wanneer sensitizatie eenmaal is opgetreden zal een traditionele pijnbehandeling immers minder effectief zijn, en zullen hogere doses nodig zijn om het gewenste effect te bereiken (Lamont, 2002). Een laatste begrip dat in het kader van pijnbestrijding verklaard dient te worden is multimodale analgesie. Door combinatie van analgetica met verschillende aangrijpingspunten wordt gebruik gemaakt van additieve maar ook synergistische effecten, waardoor de doses van de verschillende producten, evenals de neveneffecten, verminderd kunnen worden (Kehlet en Dahl, 1993). Het doel van analgetische medicatie is niet het volledig uitschakelen van pijngevoeligheid en daarmee dus het fysiologisch beschermingsmechanisme tegen schadelijke invloeden, maar wel het normaliseren van pijngevoeligheid (Woolf, 2004). Het dier voelt zich weer comfortabel, maar weet wel dat stimulatie van de beschadigde zone pijn zal uitlokken (Pascoe, 2000b). 2.3 PIJNBEOORDELING Vooraleer aan gefundeerde pijnbestrijding gedaan kan worden en om het effect van pijnbestrijding na te gaan, is een kwantitatieve beoordeling van pijn gewenst (Holton et al., 2001). Pijnrespons na trauma evenals de respons op pijnbehandeling verschillen immers van individu tot individu. Deze verschillen zijn onder andere te wijten aan een genetische variatie in aantal, distributie en morfologie van opiatenreceptoren (Mogil, 1999; Janicki et al., 2006). Ook bij de kat zou deze genetische variabiliteit aanwezig zijn (Billet et al., 2001; Lascelles en Robertson, 2004). Daarom zijn al een aantal pogingen ondernomen om objectieve parameters voor postoperatieve pijn te identificeren. Makkelijk meetbare variabelen als hartfrequentie, ademhalingsfrequentie en rectale temperatuur bleken niet significant te correleren met pijnscores (Smith et al., 1996). Cortisolstijging zou volgens Smith et al. wel een indicator voor postoperatieve pijn bij de kat kunnen zijn, maar is eerder weinig praktisch. Systolische bloeddruk zou dan als hulpmiddel bij pijnbeoordeling in de praktijk gebruikt kunnen worden. Systolische bloeddrukstijging zou immers een voorspellende parameter voor cortisolstijging zijn en gemakkelijker meetbaar dan cortisolconcentraties (Smith et al., 1996). Cambridge et al. daarentegen, vonden geen significante verschillen in cortisolconcentratie tussen de controlegroep en de katten die een chirurgische ingreep ondergingen. Ook voor β-endorfineconcentraties werd geen significant verschil opgemerkt (Cambridge et al., 2000). Hierbij 4

moet in acht genomen worden dat er verschillen waren in gebruikte methodologie. Bij de tweede studie werden bv. alle katten voorzien van verband rond de voorpoten, wat cortisolconcentraties kan doen stijgen. Ook kregen alle katten in deze studie analgesie onder de vorm van opiaten voor de operatie, in tegenstelling tot de katten gebruikt in de eerste studie (Smith et al., 1996; Cambridge et al., 2000). Aangezien pijn per definitie subjectief van aard is, is het moeilijk om pijn volledig weer te geven met objectieve parameters (Smith et al., 1996). Vandaar dat pijn eerder op gedrag van het dier beoordeeld moet worden dan op die parameters (Robertson, 2008). Gedragingen die indicatief zijn voor postoperatieve pijn bij katten zijn: stilzitten in gekromde sternale houding met laag gehouden kop, toegeknepen ogen, vermijden van aandacht, zich wegstoppen, overmatig likken of bijten aan de operatiewonde, soms spontane vocalisatie bij erge pijn, maar grollen en blazen komen meer voor, agressie of gebrek aan interactie wanneer ze aangehaald worden (Lascelles en Waterman, 1997; Robertson, 2005). Om pijn toch kwantitatief trachten te beoordelen zijn naar analogie van de humane geneeskunde enkele pijnscoresystemen ontwikkeld (Firth en Haldane, 1999; Holton et al., 2001; Lamont, 2002). Vereisten voor een goed pijnscoresysteem zijn: betrouwbaarheid, gevoeligheid en eenvoudig en snel in gebruik. Het moet pijn kunnen onderscheiden van gedragswijzigingen te wijten aan de algemene anesthesie en moet consistente resultaten geven wanneer het gehanteerd wordt door verschillende observators (Firth en Haldane, 1999; Robertson, 2008). De beste systemen zijn deze die observatie van gedrag en interactie met het dier combineren (Lascelles en Waterman, 1997; Robertson, 2008). Hoewel er al vele pijnscoresystemen ontwikkeld zijn, is geen enkele wijdverspreid aanvaard in de diergeneeskundige wereld (Firth en Haldane, 1999, Lamont, 2002). Het eenvoudigste systeem is de SDS: simple descriptive scale. Hier wordt aan de hand van observatie en manipulatie van de operatiewonde de pijn geklasseerd in 1 van 4 of 5 categorieën, bv. milde, matige, erge en zeer erge pijn (Firth en Haldane, 1999). Bij de NRS (Numerical Rating Scale) wordt aan iedere categorie een score toebedeeld. Voor de hond zijn er een aantal systemen ontwikkeld waarbij per categorie een score wordt toegekend en deze scores nadien opgeteld worden. Bij de UMPS (University of Melbourne Pain Scale) wordt rekening gehouden met fysiologische gegevens, respons op manipulatie, activiteit, mentale status, houding en vocalisatie (Firth en Haldane, 1999; Cambridge et al., 2000). Andere schalen werken volgens een vergelijkbaar principe (Holton et al., 2001). Een voorbeeld van een NRS voor de kat is terug te vinden in tabel 1. Kleine variaties in pijn zijn met deze systemen niet aan te tonen (Firth en Haldane, 1999). Tabel 1. Voorbeeld van een NRS voor de kat Score Categorie

Klinisch beeld

0

Geen pijn

Geen tekenen v an discomf ort, ook niet bij stev ige druk

1

Lichte pijn

Geen tekenen v an discomf ort, maar wel bij stev ige druk

2

Matige pijn

Tekenen v an discomf ort, die erger worden bij stev ige druk

3

Erge pijn

Duidelijke tekenen v an aanhoudend discomf ort, die erger worden bij stev ige druk

(naar Lascelles en Waterman, 1997)

Het VAS systeem (Visual Analog Scale) is het meest gebruikte systeem en bestaat uit een horizontale of verticale lijn van 100mm op papier. Hierop duidt de observator ergens op de lijn aan hoeveel pijn aanwezig is volgens hem, met als grenzen aan het ene uiteinde geen pijn, aan het andere uiteinde erge pijn. Deze schaal wordt als gevoeliger beschouwd dan de SDS of NRS schaal, omdat er geen welomschreven categorieën aanwezig zijn. Nadeel is wel dat er een grote variatie kan optreden naargelang de observator.

5

Gebruik van de schaal is dus eigenlijk voorbehouden voor personen die ervaring hebben met zowel het systeem als de interpretatie van tekenen van pijn (Firth en Haldane, 1999). Er bestaat bijgevolg geen enkele volledig betrouwbare en objectieve maatstaf om pijn te beoordelen. Daarom moet er analgesie worden verschaft vanaf het waarschijnlijk is dat er postoperatieve pijn zal optreden, wat het gedrag van het dier ook laat uitschijnen (Tranquilli et al., 2004). Pijnscoresystemen kunnen wel gebruikt worden als praktisch hulpmiddel voor pijnbeoordeling. De Association Vétérinaire pour l'Anesthésie et l'Analgésie Animales (4àVét) ontwierp hiervoor een systeem voor zowel hond als kat (Association Vétérinaire pour l'Anesthésie et l'Analgésie Animales, 2009). Het pijnscoresysteem van 4àVét voor de kat is terug te vinden als bijlage 1. Gebaseerd op dit systeem ontwierp de afdeling Anesthesie van de vakgroep Geneeskunde en klinische biologie van de kleine huisdieren van de Faculteit Diergeneeskunde Universiteit Gent een gelijkaardig systeem (I. Polis, persoonlijke mededeling). 2.4 MULTIMODALE ANALGESIE Alvorens dieper in te gaan op de verschillende analgetica die gebruikt kunnen worden bij de perioperatieve pijnbestrijding, is een nadere toelichting van het begrip multimodale analgesie aan de orde. Zoals hoger reeds aangehaald is multimodale analgesie het combineren van analgetica met verschillende aangrijpingspunten op de nociceptieweg, om door de additieve en synergistische effecten een dosisreductie en daaraan verbonden reductie van neveneffecten te bekomen van de individuele producten (Kehlet en Dahl, 1993; Lamont, 2008a). Een overzicht van de aangrijpingspunten van de verschillende analgetica is terug te vinden in tabel 2. Tabel 2. Overzicht van de aangrijpingspunten van de verschillende analgetica

Aangrijpingspunt Transductie: perifere nociceptoren Transmissie: afferente vezels Modulatie: dorsale hoorn van het ruggenmerg

Perceptie: thalamocorticale structuren Descenderende antinociceptieve banen Perifere sensitizatie Centrale sensitizatie

Analgetica lokale anesthetica lokale anesthetica α2-agonisten opiaten NSAID's α2-agonisten lokale anesthetica opiaten α2-agonisten opiaten α2-agonisten NSAID's opiaten ketamine COX-2 specifieke NSAID's

(naar Lamont, 2008a)

2.5 PERIOPERATIEVE ANALGESIE De klassieke categorieën van analgetica die gebruikt kunnen worden voor perioperatieve pijnbestrijding zijn de opiaten, de NSAID's (niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen) en de lokale anesthetica. Er zijn ook een aantal producten die een ander hoofddoel hebben maar bijkomend analgesie verschaffen, zoals de α2agonisten en de N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-inhibitoren (Lamont et al., 2000; Robertson, 2008). Afhankelijk van hun eigenschappen worden zij preferentieel voor, tijdens of na de operatie gebruikt, en 6

volgens deze indeling worden ze hierna besproken. Er treedt echter veel overlapping op, wat dan ook vermeld zal worden waar van toepassing. 2.5.1 Premedicatie Postoperatieve pijnbestrijding houdt niet enkel het postoperatief toedienen van analgetica in. De meeste anesthetica zorgen ervoor dat het dier bewusteloos is en niet in staat om pijn te voelen, maar blokkeren de nociceptieve input niet die optreedt tijdens operatie (Pascoe, 2000b). Om hogergenoemde sensitizatie te vermijden dient er dus aan 'preemptive analgesia' gedaan te worden (Lamont, 2002). Naast voorkomen van pijn, bestaat pijnbestrijding er ook in alle factoren die pijngevoeligheid kunnen doen toenemen, te reduceren. Factoren van belang hierbij zijn angst, slapeloosheid en stress (Pascoe, 2000b). Tijdens de premedicatie kan aan analgesie gedaan worden vooraleer de pijnlijke stimulus optreedt, en kan angst verminderd worden (Pascoe, 2000b). Opiaten zijn de meest gebruikte producten voor preventie en behandeling van perioperatieve pijn. Vervolgens worden ketamine, α2-agonisten en NSAID's besproken. Tenslotte kunnen tranquillizers om angst te verminderen opgenomen worden in de premedicatie (Dyson, 2008). 2.5.1.1 Opiaten Werking Exogeen toegediende opiaten grijpen aan op de aanwezige opiatenreceptoren waar ook de endogene opiaten op inwerken. Deze receptoren zijn gelokaliseerd in de periferie, in het ruggenmerg en ter hoogte van supraspinale structuren. Drie klasses van receptoren zijn gekend: δ-, κ- en μ-receptoren, met de κ- en μreceptoren als belangrijkste met betrekking tot analgesie. Elk van die klasses bestaat uit een aantal subtypes, waarvan de distributie variabel is naargelang het weefsel (Kanjhan, 1995; Lamont et al., 2000; Pascoe, 2000a; Lamont, 2002). Binding van liganden resulteert in hyperpolarisatie van neuronen wat zowel centraal als perifeer de afferente nociceptie onderdrukt (Lamont et al., 2000; Lamont, 2002). Opiaten nemen door hun goede efficiëntie bij acute pijn, ruime veiligheidsmarge en antidoteerbaarheid een belangrijke plaats in voor acute pijnbestrijding bij alle species (Robertson, 2008). Producten De opiaten kunnen onderverdeeld worden in μ-agonisten, partiële μ-agonisten, κ-agonisten/μ-antagonisten en

μ-antagonisten. Tot de

μ-agonisten bruikbaar bij de kat behoren morfine, meperidine (pethidine),

methadon, oxymorphone, hydromorphone en fentanyl. Buprenorphine is een partiële μ-agonist (en κantagonist). Butorphanol en nalbuphine zijn κ-agonisten/μ-antagonisten. Naloxone is een μ-antagonist (Pascoe, 2000a; Lamont, 2002; Robertson, 2005). Een overzicht van de bruikbare en, waar van toepassing, de geregistreerde preparaten voor de kat met hun indicatie, posologie en werkingsduur is weergegeven in tabel 3. Welk product gekozen moet worden en aan welke dosis, is afhankelijk van de verwachte pijn. Hierbij spelen chirurgische ervaring en lichaamsconditie van de patiënt een niet te verwaarlozen rol (Dyson, 2008).

7

Tabel 3. Overzicht van de verschillende opiaten met hun posologie en werkingsduur Opiaat

Dosis en toedie ningsw ijze

Indicaties

We rk ings duur

0.05-0.2 mg/kg IM, SC, IV

Matige tot erge pijn

3-4 uren

Morfine 0.1 mg/kg epiduraal

12-24 uren

Morfine CRI 0.1 mg/kg startdosis IV,

Matige tot erge pijn

Inf uus

5-10 mg/kg IM, 10-15 mg/kg SC

Matige tot erge pijn

1-2 uren

0.1-0.5 mg/kg IV, IM, SC

Matige tot erge pijn

2-6 uren

0.03-0.05 mg/kg IV, IM, SC

Matige tot erge pijn

3-4 uren

0.02-0.1 mg/kg IV, IM, SC

Matige tot erge pijn

3-6 uren

0,005-0,01mg/kg/u

Matige tot erge pijn

Inf uus

0.002-0.01 mg/kg IV, IM, SC

Milde tot erge pijn,

15-20 minuten

dan 0.05-0.1mg/kg/u IV Meperidine Methadon Oxymorphone Hydromorphone Hydromorphone CRI Fentanyl bij onvoldoende effect van een bolusinjectie Fentanyl CRI 0.002-0.01 mg/kg startdosis IV,

Matige tot erge pijn

Inf uus + 20 minuten

0.005 mg/kg/u transdermaal

Milde tot erge pijn

3-5 dagen

0.2-0.4 mg/kg IV, IM, SC

Milde tot matige pijn

1-3 uren

0.03-0.1 mg/kg IV, IM, SC

Milde tot matige pijn

2-4 uren

0.005-0.1 mg/kg IV, IM, SC

Milde tot matige pijn

4-8 uren

dan 0.002-0.01 mg/kg/u IV Fentanylpleister Butorphanol Dolorex (Intervet)

0.4 mg/kg SC

b utorphanol tartraat 10 mg/ml Nalbuphine Buprenorphine Buprecare 0.3 mg/ml

0.01-0.02 mg/kg IM

(Animalcare)

indien nodig herhalen na 2 uren

b uprenorphine hydrochloride 0.3 mg/ml Vetergesic multidosis

0.01-0.02 mg/kg IV, IM

0.3 mg/ml

indien nodig herhalen na 1-2 uren

(Reckitt Benckiser Healthcare Ltd) b uprenorphine 0.3 mg/ml (Pascoe 2000a; Lamont, 2002; Dyson, 2008; Robertson, 2008; BCFIvet, 2010)

Morfine is een volle μ-agonist die matige tot erge pijn kan bestrijden en vaak gebruikt wordt bij de kat (Lamont, 2002; Robertson, 2008). De werkingsaanvang verloopt traag, maar het analgetisch effect houdt bij de kat 6 tot 8 uren aan bij een dosis van 0,1 tot 0,2 mg/kg intramusculair (IM) of subcutaan (SC) (Lascelles en Waterman, 1997). Intraveneuze (IV) toediening is enkel aan te raden als verdunde oplossing die traag gegeven wordt (Pascoe, 2000a). Morfine zou bij de kat minder efficiënt zijn dan bij de hond. Dit kan te maken hebben met de lagere glucuronidatiecapaciteit en dus verminderde aanmaak van de actieve 8

morfinemetaboliet: morfine-6-glucuronide (M-6-G) (Taylor et al., 2001; Robertson, 2008). Hierdoor is ook de halfwaardetijd langer dan bij de hond: 3 uren versus 1 uur (Lascelles en Waterman, 1997). Wanneer matige tot erge pijn verwacht wordt, wordt best een volle μ-agonist zoals morfine, oxymorphone of hydromorphone preoperatief toegediend. Postoperatief kunnen deze toegediend worden als bolussen met een vast interval. Ook kan een morfine constant rate infusion (CRI) gegeven worden aan 0,05-0,1 mg/kg/u na een intraveneuze (IV) startbolus, maar morfine CRI zou minder bruikbaar zijn dan fentanyl CRI bij de kat wegens gevaar voor excitatie bij overdosering (Pascoe, 2000b; Lamont, 2002; Dyson, 2008). Meperidine is net als morfine een volle μ-agonist die slechts een tiende van de potentie van morfine bezit, maar wel een snellere werkingsaanvang. Deze eigenschap samen met de weinige neveneffecten en de goede sederende werking maakt meperidine tot een bruikbaar analgeticum vooral in de postoperatieve periode. De werkingsduur is eerder kort (1,5 tot 2 uren bij een dosis van 5 tot 10 mg/kg IM), dus monitoring is belangrijk. Meperidine kan enkel IM of SC gegeven worden vanwege excitatie bij IV toediening. De SC weg vereist een hogere dosis dan IM: 10 tot 15 mg/kg (Lascelles en Waterman, 1997; Robertson, 2008). Methadon is een μ-agonist met een potentie van 1 tot 1,5 keer die van morfine (Pascoe, 2000b). Daarnaast werkt het ook als een NMDA-antagonist, hierop wordt later verder ingegaan bij de bespreking van ketamine (Robertson, 2008). Bij een dosis van 0,1 tot 0,5 mg/kg geeft methadon een goede analgesie gedurende 1,5 tot 6,5 uren bij de kat. Methadon kan IM, SC en IV gegeven worden en veroorzaakt hierbij geen histaminevrijzetting (Dobromylskyj, 1993; Pascoe, 2000b; Robertson, 2008). Oxymorphone is 10 keer potenter dan morfine en heeft een gelijkaardige werkingsduur. De aangeraden dosis voor de kat is 0,03 tot 0,05 mg/kg IM of SC. Voor zeer hevige pijn kan een IV bolus gegeven worden op effect en een CRI aan diezelfde dosis over 1 tot 2 uren. Bij titratie op effect moet gedacht worden aan het tijdsinterval van 6 tot 8 minuten vooraleer een maximaal effect bekomen wordt (Pascoe, 2000b). Oxymorphone wordt niet geassocieerd met hyperthermie, braken, nausea of gedragsveranderingen (Robertson, 2008). Hydromorphone is 5 tot 7 keer potenter dan morfine. Vanaf een dosis van 0,1 mg/kg IV wordt een goede antinociceptie bekomen tot 7 uren lang. Dit gaat wel gepaard met een stijging in lichaamstemperatuur (Wegner en Robertson, 2007). Hydromorphone kan veilig IV, IM of SC toegediend worden aan een dosis van 0,02 tot 0,1 mg/kg. Hogere doses kunnen gegeven worden maar vereisen een goede monitoring voor hyperthermie (Dyson, 2008). Wanneer de drie toedieningswijzen vergeleken worden, komt de IV weg als beste naar voor, met een betere, snellere en langere analgesie en de laagste incidentie van braken en salivatie. De SC weg blijkt hierin de slechtste te zijn (Robertson et al., 2009). Noch voor hond noch voor kat zijn studies gepubliceerd over CRI van hydromorphone maar er wordt wel gesuggereerd dat geëxtrapoleerd kan worden vanuit de gegevens voor morfine CRI. Lage doses (0,005-0,01 mg/kg/u) met beoordeling op effect en opvolging voor hyperthermie zijn dan gewenst (Dyson, 2008). Fentanyl is een potente μ-agonist met een snelle werkingsaanvang (2-3 minuten) maar een relatief korte werkingsduur. Het kan tijdens de operatie als IV bolus (tot 0.01 mg/kg) verschaft worden om erge pijn te controleren, of als een CRI voor een continue analgesie. Afgeleiden van fentanyl (alfentanil, sufentanil, remifentanil) kunnen ook gebruikt worden maar zijn duurder (Pascoe, 2000a). Ook postoperatief kan een CRI gegeven worden. Een andere optie is een transdermale fentanylpleister. Bij de kat kan deze analgesie verschaffen gedurende 3 tot 5 dagen. Aangezien analgesie pas optreedt 6 tot 12 uren na aanbrengen van de pleister bij de kat en 12 tot 24 uren bij de hond is in de tussentijd wel andere analgesie vereist (Lee et al., 2000; Shaffran, 2008). Een groot nadeel is dat absorptie varieert van dier tot dier. Een 25 µg fentanylpatch 9

levert ongeveer 10 µg/u aan een gezonde kat. Voor kleine katten zijn patches van 12,5 µg beschikbaar (Hansen, 2008). Intensieve zorgen patiënten zijn minder goede kandidaten wegens het vaak aanwezig zijn van hypothermie, hypovolemie en verminderde huidperfusie, wat de absorptie niet bevordert. In deze gevallen is een CRI, waarbij de infusiesnelheid makkelijk aangepast kan worden aan de noden van de patiënt, een betere keuze (Robertson, 2008). Buprenorphine heeft een sterke affiniteit voor maar partieel agonistische werking op de μ-receptoren en een antagonistische werking op de κ-receptoren (Pascoe, 2000a). Neveneffecten zoals braken en dysforie komen zelden voor, hyperthermie is nooit waargenomen (Niedfeldt en Robertson, 2006). Zowel binding aan als dissociatie van de μ-receptoren verloopt traag. Dit impliceert een trage aanzet van analgesie (30-45 minuten) maar ook een langdurig effect met 6 tot 8 uren analgesie bij de kat aan een dosis van 0,005-0,1 mg/kg (Lascelles en Waterman, 1997; Dyson, 2008). Hoewel buprenorphine een sterk analgetisch effect heeft, moet het toch voorbehouden worden voor milde tot matige pijn door het nauwe therapeutische venster. Door de sterke affiniteit voor de μ-receptoren kan er geen bijkomende opiatenanalgesie verschaft worden en kan geen antidotering gebeuren met pure antagonisten. Bovendien vertoont de werking een 'ceiling effect' en bij hogere doses kan zelfs een verminderde analgesie optreden door antagonisme op de μreceptoren (Lascelles en Waterman, 1997; Pascoe, 2000a; Lamont, 2002; Robertson 2008). Bij de kat kan, naast de parenterale toedieningswegen, ook orale transmucosale toediening gebeuren. Door de alkalische pH van 8 à 9 in een kattenmond is er een goede absorptie, met bijna 100 % systemische opname (Robertson et al., 2003). Bij butorphanol wordt analgesie bekomen door agonisme op de κ-receptoren. Er worden minder neveneffecten waargenomen dan bij gebruik van μ-agonisten (lagere incidentie van dysforie en excitatie, nog minder respiratoire depressie, geen histaminevrijzetting bij IV toediening), maar ook een minder efficiënte analgesie. Het is kortwerkend (meestal <90 minuten) en weinig effectief tegen somatische pijn. Bovendien is er net zoals bij buprenorphine sprake van een 'ceiling effect'. Niet enkel zal bijkomende toediening van opiaten geen bijkomende analgesie meer geven, butorphanol zou zelfs gedeeltelijk de μ-gemedieerde analgesie tenietdoen. Bij de kat zouden de sedatieve en antitussieve eigenschappen van dit opiaat meer uitgesproken zijn dan de analgetische eigenschap. Gebruik is dus voorbehouden voor milde tot matige, acute en viscerale pijn (Lascelles en Waterman, 1997; Pascoe 2000a; Lamont, 2002; Lascelles en Robertson, 2004; Robertson, 2008). Butorphanol CRI is bij de hond reeds gebruikt en zou ook bij de kat nut kunnen hebben bij milde tot matige pijn (Dyson, 2008). Naloxone is een μ-antagonist en kan gebruikt worden om nadelige effecten van opiaten tegen te gaan. Een overmatige sedatie, respiratoire depressie of dysforie kunnen verminderd worden met een lage IV dosis naloxone (0,001-0,002 mg/kg), terwijl er toch een residuele analgesie behouden wordt. Butorphanol en nalbuphine kunnen hier ook voor gebruikt worden (Lamont, 2002). Om ontstaan van acute pijn en sympathicusstimulatie te vermijden, is het belangrijk dat de dosis laag is en getitreerd wordt op effect. De werkingsduur is ongeveer 1 uur. Een langer antagonisme kan verkregen worden door de eerste dosis IV te geven, gevolgd door een SC toediening van een zelfde dosis (Pascoe, 2000b). Neveneffecten De neveneffecten die hierna genoemd worden, gelden vooral voor de volle μ-agonisten (Lamont, 2002). Respiratoire depressie kan voorkomen maar is meestal weinig uitgesproken. Dikwijls zorgt onbehandelde pijn voor een meer inadequate ventilatie dan opiaten (Lamont, 2002). 10

Excitatie is een neveneffect dat vooral bij katten gerapporteerd werd. Dit is echter meestal te wijten aan te hoge doses en treedt meer op wanneer opiaten preoperatief niet gecombineerd worden met sedativa of tranquillizers zoals medetomidine of acepromazine (ACP). Postoperatief en bij een aangepaste dosering treedt zelden excitatie maar eerder euforie op, met spinnen en kneden met de voorpoten (Lascelles en Waterman, 1997; Lamont, 2002; Robertson en Taylor, 2004; Robertson, 2008). Een ander typisch neveneffect bij de kat is mydriase. Dit heeft een effect op hun zicht, waardoor ze kunnen schrikken bij aanhalen, of tegen dingen kunnen aanlopen (Robertson en Taylor, 2004; Robertson, 2005; Robertson, 2008). Hyperthermie is bij de kat voor verschillende opiaten opgemerkt, meestal echter pas bij hogere doseringen (Clark en Cumby, 1978; Ilkiw et al., 1997; Wegner en Robertson, 2007). Braken en salivatie wijzend op nausea komt vooral voor bij toediening van hydromorphone en morfine, vooral bij subcutane toediening en bij toediening aan gezonde dieren. Wanneer opiaten gegeven worden aan een reeds pijnlijke patiënt, treedt dit minder op, evenals bij de combinatie met acepromazine (ACP) (Lamont, 2002; Robertson, 2008). Histaminevrijzetting als reactie op intraveneuze toediening van morfine of meperidine is zeldzaam en dit zou niet optreden bij voldoende aanlenging met fysiologische oplossing en trage toediening over enkele minuten (Lamont, 2002). Opiaten zijn gekend om hun negatieve effect op darmmotiliteit, maar constipatie zou bij de kat niet veel voorkomen (Robertson, 2008). Tegenindicaties Hoewel

het

geen

strikte

tegenindicatie

is,

moet

opiatentoediening

bij

patiënten

met

ademhalingsaandoeningen met de nodige voorzichtigheid gebeuren. Respiratoire depressie treedt bij katten doorgaans niet op, tenzij er nadien een te hoge dosis anestheticum gegeven wordt. Bij katten met hoofdtrauma is een zeer goede monitoring noodzakelijk. Als er bij deze patiënten respiratoire depressie zou optreden, leidt dit tot een stijging van CO2 in het bloed met vasodilatie ter hoogte van de hersenen en toename van de intracraniale druk. Ook bij patiënten met centraal zenuwstelseltrauma moet de ademhaling goed opgevolgd worden (Lascelles en Waterman, 1997). De meeste opiaten moeten vermeden worden bij katten met galgangobstructie of pancreatitis. Ze resulteren immers in een verhoogde tonus van de sfincter van Oddi met een daaropvolgende blokkade voor gal en pancreassecreties. Meperidine kan wel gebruikt worden wegens zijn spasmolytisch effect op de sfincter van Oddi (Lascelles en Waterman, 1997). Sommige opiaten worden slecht gemetaboliseerd bij de kat met een tragere hepatische clearance. Kittens, oude katten en katten met een leveraandoening zijn extra gevoelig voor deze opiaten door hun trage hepatische clearance (Lascelles en Waterman, 1997). 2.5.1.2 α2-agonisten Werking α2-agonisten oefenen hun werking uit door interactie met α2-adrenerge receptoren in het centraal zenuwstelsel, vooral ter hoogte van de dorsale hoorn van het ruggenmerg en de locus coeruleus in de hersenstam (Guo et al., 1996). De effecten hiervan zijn sedatie, analgesie en spierrelaxatie (Sinclair, 2003). 11

Hoewel analgesie niet de primaire indicatie is van α2-agonisten, worden ze dikwijls toch in relatief lage doses toegediend in combinatie met opiaten alvorens inductie van algemene anesthesie aan te vangen. Door het gelijkaardig werkingsmechanisme van α2-agonisten en opiaten is een synergistisch analgetisch effect te verwachten. De analgesie die bekomen wordt is superieur (langer en beter) aan degene bekomen met opiaten alleen en bovendien wordt opiaat-geïnduceerde excitatie tegengegaan (Grimm et al., 2000; Lamont, 2002; Lamont, 2008b). Ook is er een significant anestheticumsparend effect tijdens de algemene anesthesie wanneer α2-agonisten opgenomen worden in de premedicatie en zal de dosis nodig voor inductie lager zijn (Lamont, 2002; Mendes et al., 2003). Een bijkomend voordeel van belang bij katten is dat ze door α2-agonisten handelbaarder worden (Robertson, 2008). Combinatie met opiaten en met ketamine resulteert in een betere sedatie, terwijl minder cardiovasculaire depressie wordt waargenomen dan met een α2-agonist alleen (Selmi et al., 2003). Wanneer ze gecombineerd worden met lokale anesthetica zou het analgetisch effect van deze laatste verlengd worden door ondersteuning van de sensoriële zenuwblokkade. Mogelijk vindt er in bepaalde mate geleidingsonderbreking plaats door hyperpolarisatie van de C-vezels door blokkade van een specifiek kaliumkanaal, in combinatie met lokale vasoconstrictie die de werkingsduur bevordert (Eisenach et al., 1996). Welke toedieningsweg meest geschikt is om dit effect te bekomen is nog niet geweten (Lamont, 2008b). Intra-articulaire toediening, eventueel in combinatie met lokale anesthetica of opiaten, zou een lokale analgesie verschaffen door inwerking op α2-adrenoreceptoren op de uiteinden van afferente zenuwen waardoor noradrenalinevrijzetting geïnhibeerd wordt (Eisenach et al., 1996). α2-agonisten kunnen dus gebruikt worden in de premedicatie voor bovenstaande voordelen, maar kunnen ook onmiddellijk na de operatie toegediend worden als microdosis bij dysforie of pijn refractair aan opiaten, en intraoperatief en postoperatief als CRI (Lamont, 2002; Lamont, 2008b; Robertson, 2008). Naast de IV en IM toedieningsweg, worden α2-agonisten ook meer en meer epiduraal toegediend (Lamont, 2008b; Robertson, 2008). Zowel medetomidine als dexmedetomidine kunnen bovendien oraal toegediend worden bij katten, wat resulteert in transmucosale opname. Voor dexmedetomidine duurt de analgesie via deze weg langer dan bij intramusculaire toediening (Ansah et al., 1998; Slingsby et al., 2006). De geregistreerde producten voor gebruik bij de kat kunnen teruggevonden worden in tabel 4. Medetomidine, dexmedetomidine en xylazine zijn geregistreerd voor sedatie en als premedicatie voor algemene anesthesie (Lamont, 2002; Dyson, 2008; Robertson, 2008; BCFIvet, 2010).

12

Tabel 4. Geregistreerde α2-agonisten voor gebruik bij de kat Product

Toe die nings w ijze

Dosis

Indicatie

0.08-0.15 mg/kg

kalmering/sedatie

0.08 mg/kg

anesthesie

Medetomidine medetomidine hydrochloride 1 mg/ml

injectie

+ 2.5-7.5 mg/kg ketamine 0.001-0.003 mg/kg

postoperatief (extubatieperiode)

0.01-0.02 mg/kg

premedicatie milde pijn of matige tot erge pijn in combinatie met opiaten

epiduraal

0.01 mg/kg

chirurgie aan de achterhand

CRI

0.001-0.002 mg/kg/u

analgesie en sedatie

Domitor (Pfizer A.H.)

IV, IM, SC

Dorbene Vet 1 mg/ml (Laboratorios SYVA)

IV, IM, SC

Medetor 1 mg/ml (CP Pharma)

IM

Sedator (Eurovet)

IM

Sededorm (Vetpharma Animal Health)

IV, IM, SC

Dexmedetomidine dexmedetomidine hydrochloride 0.5 mg/ml

injectie

Dexdomitor 0.5 mg/ml (Orion Corporation)

IM

0.04 mg/kg

Xylazine xylazine hydrochloride 20 mg/ml

injectie

Rompun oplossing 2 % (Bayer)

IV, IM, SC

3 mg/kg

Sedaxyl (Codifar)

IM, SC

0.15 ml/kg

Sedaxylan (Eurovet)

IM, SC

0.5-1 mg/kg

Vexylan (CEVA Santé Animale)

IM

1-2 mg/kg

Xyl-M 2 % (VMD)

IM, SC

3 mg/kg

IV

0.5-1.1 mg/kg

injectie

dosis in µg = 2.5 x toegediende

Atipamezole atipamezol hydrochloride 5 mg/ml

antagonist

medetomidine 1 mg/ml dosis in µg = 5 x toegediende dexmedetomidine 0.5 mg/ml Antisedan (Pfizer A.H.)

IM

Atipam (Eurovet)

IM

Revertor 5 mg/ml (CP-Pharma)

IM (Lamont, 2002; Dyson, 2008; Robertson, 2008; BCFIvet, 2010)

Neveneffecten en tegenindicaties De belangrijkste neveneffecten geassocieerd met het gebruik van α2-agonisten zijn gelokaliseerd ter hoogte van het cardiovasculair stelsel. Bradycardie met eventueel brady-aritmieën (AV-block 1e en 2e graad), afname in hartdebiet en verhogen van de perifere vasculaire weerstand met tijdelijke hypertensie zijn de voornaamste. Gebruik van α2-agonisten is dus tegenaangewezen bij hartpatiënten (Lamont, 2002). Respiratoire depressie kan voorkomen maar doorgaans minder dan bij andere sedativa. Hyperglycemie door onderdrukking van insulinevrijstelling en stimulatie van glucagonvrijstelling maakt α2-agonisten ongeschikt voor gebruik bij diabetes mellituspatiënten. Diurese tenslotte is een effect dat te wijten is aan de antagonistische werking op ADH, zowel ter hoogte van de hypothalamus als ter hoogte van de renale tubuli (Sinclair, 2003). Vooral vanwege de uitgesproken cardiovasculaire neveneffecten moeten α2-agonisten gereserveerd worden voor gezonde, jonge patiënten (Pascoe, 2000b).

13

2.5.1.3 Ketamine Werking en gebruik Ketamine is een dissociatief anestheticum dat traditioneel gebruikt wordt bij katten om ze handelbaar te maken en voor korte termijn algemene anesthesie (Lamont, 2002). Ketamine is echter tevens een N-methylD-aspartaat (NMDA)-receptor antagonist. NMDA-receptoren spelen een belangrijke rol in sensitizatie. Perifere inflammatie resulteert in een toegenomen NMDA-receptor respons en daaropvolgende toename in synaptische transmissie ter hoogte van de dorsale hoorn van het ruggenmerg (Guo en Huang, 2001). NMDA-receptoren zouden echter ook voorkomen ter hoogte van de hersenstam en perifere zenuwen en in aantal toenemen bij inflammatie (Carlton en Coggeshall, 1999; Miki et al., 2002). NMDA-antagonisten zoals ketamine zouden op deze manier zowel centrale (op spinaal en supraspinaal niveau) als perifere sensitizatie kunnen voorkomen en zo benodigde postoperatieve analgetische doses kunnen reduceren (Pascoe, 2000b; Petrenko et al., 2003; Dyson, 2008). Ketamine is dan ook een bruikbaar product in de premedicatie, zeker bij onhandelbare katten, aan een dosis van 5-7 mg/kg (Dyson, 2008). Naast het bekende somatisch analgetisch effect van ketamine, zouden er ook aanwijzingen zijn voor het gebruik van ketamine voor de behandeling van viscerale pijn (Petrenko et al., 2003). Ketamine kan systemisch worden toegediend (IM of IV als bolus of als CRI intraoperatief of postoperatief aan 0,1-0,6 mg/kg/u na een IV bolus van 0,5 mg/kg), epiduraal of topicaal bij brandwonden bijvoorbeeld. Bij humane traumapatiënten wordt ook subcutane infiltratie infusie toegepast. Bij het gebruik van ketamine voor continue analgesie moet het gecombineerd worden met een sedativum of een opiaat (Lamont et al., 2000). Combinatie met morfine zou het analgetisch effect van morfine nog versterken, terwijl voor enkele andere opiaten zoals buprenorphine een antagonistisch effect werd waargenomen. Het exacte onderliggende mechanisme bij katten moet echter nog onderzocht worden (Gassel et al., 2005). Ketamine wordt goed geabsorbeerd door de orale mucosa en kan via deze weg toegediend worden aan een dosis van 2-10 mg/kg (Lamont et al., 2000; Lamont, 2008b). Tiletamine is een andere NMDA-receptor antagonist met vergelijkbare analgetische eigenschappen als ketamine (Dyson, 2008). Amantadine werkt eveneens in op de NMDA-receptoren en zou vooral veelbelovend zijn in de behandeling van chronische pijn, althans bij honden (Lascelles et al., 2007b). Ook bij katten is orale toediening van amantadine aan een dosis van 3-5 mg/kg succesvol gebleken voor de behandeling van chronische pijn (Robertson, 2005). Neveneffecten en tegenindicaties Neveneffecten van belang zijn degene veroorzaakt door sympathische stimulatie van ketamine: toename in hartfrequentie en stijging van de algemene bloeddruk en de arteriële pulmonale druk, dit laatste vooral bij hartpatiënten. Ketamine zelf oefent eerder een depressieve functie uit op de hartwerking maar wordt overstemd. Tegenindicaties zijn dan ook aanwezigheid van hypertensie en rechterhartfalen. In tegenstelling tot de meeste anesthetica blijven de luchtwegreflexen aanwezig, wat intubatie kan bemoeilijken. De recovery kan soms gepaard gaan met hallucinaties (Kohrs en Durieux, 1998). De toename in spiertonus die typisch is voor ketamine kan opgevangen worden door een simultaan gebruik van spierrelaxantia (Kress, 1994).

14

2.5.1.4 NSAID's Werking Niet-steroïdale anti-inflammatoire stoffen (NSAID's) hebben een anti-inflammatoire, een antipyretische en een analgetische werking. Het onderliggende mechanisme is de inhibitie van cyclo-oxygenase (COX) en voor sommige stoffen ook remming van 5-lipoxygenase (LOX). Door inhibitie van deze enzymen valt de aanmaak van hun producten uitgaande van arachidonzuur stil: de prostanoïden (prostaglandines, prostacyclines en thromboxanen) en leukotriënen respectievelijk. Het zijn deze producten die een rol spelen in inflammatie, nociceptie en koorts (Dubois et al., 1998; Lees et al., 2004; Bergh en Budsberg, 2005; Carroll en Simonson, 2005; Lascelles et al., 2007a). Er is echter ook een fysiologische rol weggelegd voor deze stoffen, zoals in de bescherming van de maag- en darmmucosa, nierperfusie en de bloedstolling. Vroeger werd gedacht dat COX-1 instond voor de fysiologische, constitutieve productie van prostanoïden en dat COX-2 enkel geactiveerd werd bij ziekte of ontsteking door cytokines, mitogenen en endotoxines. COX-2 wordt echter ook constitutief tot expressie gebracht in onder andere het centraal zenuwstelsel bij de rat, pylorus- en duodenummucosa bij de hond en ter hoogte van de nier, waar de gevormde prostaglandines een fysiologische functie vervullen (Fu et al., 1990; Breder et al., 1995; Livingston, 2000; Warner en Mitchell, 2004; Wooten et al., 2008). De meeste NSAID's die tot nu toe ontwikkeld werden, werken in op COX-1, COX-2 of op beide. Meer recent kwamen ook de zogenaamde dual acting anti-inflammatoire middelen op de markt, die naast COX ook inwerken op 5-LOX (Bertolini et al., 2002). Naast COX-1 en COX-2 is er ook sprake van COX-3, wat eigenlijk een isovorm van COX-1 is en het specifieke aangrijpingspunt vormt voor paracetamol, aspirine, diclofenamzuur en ibuprofen (Chandrasekharan et al., 2002). NSAID's remmen zowel perifeer als centraal de nociceptiebaan door inhibitie van prostaglandinevorming (Lamont, 2008a). Prostaglandines, en dan vooral PGE2 en PGI2, werken namelijk zowel ter hoogte van perifere zenuwuiteinden als centraal, voornamelijk ter hoogte van het ruggenmerg, in op receptoren die de pijnprikkel verderzetten: EP1 en EP2 receptoren voor PGE2 en IP receptoren voor PGI2 (Zeilhofer, 2007). NSAID's in de premedicatie zorgen niet alleen voor centrale analgesie en voorkomen van perifere sensitizatie, als bijkomend voordeel reduceren ze de perifere inflammatoire respons op de operatieplaats, met verminderde zwelling achteraf (Pascoe, 2000b). Een aandachtspunt is wel dat het volle effect van een NSAID pas optreedt na 30-60 minuten. Bij toediening vlak voor kortdurende ingrepen zijn ze dus van weinig nut voor het voorkomen van sensitizatie, maar ze werken dan wel postoperatief en geven een langere analgesie (tot 24 uren) dan opiaten (Dyson, 2008; Carroll et al., 2005; Gassel et al., 2005). Een optimaal effect van NSAID's is te verwachten wanneer ze op tijd voor de operatie zijn toegediend (1,5 uren voor recovery wordt aangeraden) en zo ook perifere sensitizatie kunnen voorkomen (Carroll et al., 2005). Een bedenking hierbij is dat toch voorzichtig moet worden omgesprongen met preoperatief gebruik wegens het negatieve effect op renale perfusie en bloedplaatjesfunctie, waarop eventueel geanticipeerd kan worden door het geven van vloeistofinfusies tijdens de operatie (Al-Gizawiy en Rudé, 2004; Carroll et al., 2005; Gassel et al., 2005). Een tweede bedenking, geldend voor het gebruik van NSAID's bij katten op eender welk moment, is dat ze gevoeliger zijn voor sommige NSAID's dan andere diersoorten door hun beperkte hepatische glucuronidatiecapaciteit. NSAID's die deze vorm van metabolisatie ondergaan, zoals acetylsalicylzuur, paracetamol en carprofen, kennen een langere halfwaardetijd en hebben een grotere toxische capaciteit bij de kat (Lascelles et al., 2007a)

15

Producten Geregistreerde producten bij de kat zijn tolfenaminezuur, carprofen, ketoprofen, meloxicam en robenacoxib. Tolfenaminezuur (Tolfedine) kan gebruikt worden voor postoperatieve pijnbestrijding en gaat voornamelijk viscerale pijn tegen. Het is beschikbaar als injecteerbare oplossing 4% (subcutaan of intramusculair) die bij voorkeur één uur voor inductie van de anesthesie toegediend wordt. De behandeling kan nadien per os verdergezet worden, met tabletten van 6 mg of 60 mg. Carprofen (Rimadyl) is beschikbaar als 5% oplossing voor subcutane of intraveneuze injectie. Ketoprofen (Ketofen) kan net als carprofen gebruikt worden bij zowel orthopedische als weke delen chirurgie. Het is beschikbaar als 1% injecteerbare oplossing (subcutaan) en als 5 mg tablet voor orale toediening. Meloxicam (Metacam en Loxicom) is eveneens geregistreerd voor postoperatieve pijnbestrijding bij de kat. Als 0,5% injecteerbare oplossing is het bij de kat geregistreerd voor subcutaan gebruik. Het wordt eveneens aangeraden om dit voor de operatie toe te dienen. Meloxicam is ook te verkrijgen als orale suspensie voor katten met als indicatie aandoeningen van het bewegingsapparaat. Robenacoxib (Onsior) is een COX-2 remmer die beschikbaar is als 2% oplossing voor injectie en als orale tabletten van 6 mg. De tabletten zijn geregistreerd voor behandeling van acute pijn en inflammatie gerelateerd tot muskuloskeletale aandoeningen, de injecteerbare oplossing voor inflammatie ten gevolge van weke delen chirurgie. Een niet-geregistreerde maar wel gebruikte NSAID voor postoperatieve pijn bij de kat is vedaprofen. Vedaprofen is enkel beschikbaar als orale vorm (Wilcke, 1984; Hardie, 1997; Jones, 2007; Lascelles et al., 2007b; Lopez et al., 2007; BCFIvet, 2010; EMA, 2010). Uit een vergelijkende studie tussen carprofen, ketoprofen, meloxicam en tolfenaminezuur, en meloxicam en carprofen na ovariohysterectomie is gebleken dat deze verschillende NSAID's allemaal een vergelijkbaar analgetisch effect hebben bij de kat (Slingsby en Waterman-Pearson, 2000; Slingsby en Waterman-Pearson, 2002).

16

Tabel 5. Courant gebruikte NSAID's bij de kat Product

Toedie ningsw ijze

Dosis

oplossing voor injectie SC/IM

4mg/kg pd (2x) (na de operatie)

Tolfenaminezuur Tolfedine 4% (Vétoquinol) tolfenamzuur 40 mg/ml Tolfedine 6 mg (Vétoquinol)

kan po verdergezet w orden tablet po

tolfenamzuur 6 mg Tolfedine 60 mg (Vétoquinol)

3-6 mg/kg pd (in 2 innames) (3-5d)

tablet po

tolfenamzuur 60 mg

3-6 mg/kg pd (in 2 innames) (3-5d)

Carprofen Rimadyl injecteerbare oplossing

oplossing voor injectie IV/SC

4 mg/kg

oplossing voor injectie SC

2 mg/kg pd

(Pfizer A.H.) carprofen 50 mg/ml Ketoprofen Ketofen 1% (Merial) ketoprofen 10 mg/ml Ketofen 5 mg (Merial)

(1-3d) tablet po (bij voorkeur met voeder)

ketoprofen 5 mg

1 mg/kg pd (3-5d)

Meloxicam Loxicom injecteerbare oplossing

oplossing voor injectie SC

1 x 0.3 mg/kg (voor de operatie)

oplossing voor injectie SC

1 x 0.3 mg/kg (voor de operatie)

hond en kat (Norbrook Lab) meloxicam 5 mg/ml Metacam 5 mg/ml oplossing voor injectie voor hond en kat

kan po verdergezet w orden na operatie

(Boehringer Ingelheim Vetmedica) meloxicam 5 mg/ml Metacam 0,5 mg/ml suspensie po voor katten

suspensie po (met voeder)

0.025-0.05 mg/kg (2-3d)

oplossing voor injectie SC

2 mg/kg (30 min.voor start operatie)

tablet po

1-2.4 mg/kg pd (6d)

oraal

0.5 mg/kg pd (5d)

(Boehringer Ingelheim Vetmedica) meloxicam 0,5 mg/ml Robenacoxib Onsior 20 mg/ml oplossing voor injectie voor hond en kat (Novartis AH) Rob enacoxib 20 mg/ml Onsior 6 mg tablet voor kat (Novartis AH) Rob enacoxib 6 mg Vedaprofen

(Wilcke, 1984; Hardie, 1997; Jones, 2007; Lascelles et al., 2007b; Lopez et al, 2007; BCFIvet, 2010)

Neveneffecten Omwille van de fysiologische functies van prostaglandines in verschillende weefsels, zal een inhibitie van hun productie in neveneffecten resulteren. De meest voorkomende neveneffecten geassocieerd met toediening van NSAID's bij de kat zijn maag- en darmulceratie en lever- en nierfalen met braken, anorexie, depressie, diarree en zelfs sterfte tot gevolg (Carroll en Simonson, 2005). Ter hoogte van de nier veroorzaakt remming van COX zoutretentie, daling van de renale bloedvloei en van de glomerulaire filtratieratio (GFR), met stijging van de bloeddruk tot gevolg, of verergering van al bestaande hypertensie. De gedaalde bloedvloei en stoornis in de normale functie kan echter ook leiden tot acuut nierfalen en zelfs de dood (Cheng en Harris, 2005; Lascelles et al., 2007a). Afgaande op praktijkervaringen

17

zou acuut nierfalen ten gevolge van NSAID's echter relatief zelden voorkomen bij gezonde katten, hoewel herhaald gebruik het risico wel opdrijft (Pages, 2005). Gastrointestinale neveneffecten van NSAID's kunnen gaan van eenvoudige mucosale erosies, van slokdarm tot en met colon maar vooral maag en duodenum, die evolueren tot ulceraties, tot levensbedreigende complicaties zoals perforatie en bloedingen. Deze effecten worden enerzijds veroorzaakt door geïnhibeerde vorming van voornamelijk COX-1 gemedieerde prostaglandines, met verminderde mucosale bloedvloei, bicarbonaatsecretie

en

epitheliale

regeneratie

evenals

verminderde

remming

van

schadelijke

neutrofieleninvloeden tot gevolg. Anderzijds spelen COX-onafhankelijke mechanismen zoals inwerking van toxische micellen een rol (Davies en Wallace 1997; Buxton et al., 2007; Petruzzelli et al., 2007). Hoewel het voornamelijk in vitro bewijzen betreft, worden er veel plausibele mogelijkheden geopperd die leverschade veroorzaakt door NSAID's kunnen verklaren. Aantasting van de lever zou kunnen gebeuren ten gevolge van mitochondriale schade door oxidatieve stress en blokkage van de oxidatieve fosforylatie, door toxische inwerking van galzouten bij cholestase, door vorming van reactieve metabolieten en door inhibitie van COX-2 gemedieerde vorming van het anti-apoptotische mitochondriaal proteïne Bcl-2 (Bolder et al., 1999; Moreno-Sanchez et al., 1999; Al-Nasser, 2000; Boelsterli, 2002). Tenslotte kunnen er gevolgen zijn voor de hemostase die te verklaren zijn door inhibitie van de vorming van thromboxaan A2 (TXA2) en prostacycline. Thromboxaan A2 wordt gesecreteerd door geactiveerde thrombocyten, en bevordert hun aggregatie. De vorming staat onder controle van COX-1 en remming ervan kan dus thrombose verhinderen. Prostacycline wordt gevormd door intact endotheel en verhindert intravasculaire

klontervorming,

evenals

de

verdere

uitbreiding

van

een

thrombocytenplug.

Prostacyclinevorming wordt gekatalyseerd door COX-2. Dit verklaart het verhoogd gevaar op thrombose bij gebruik van selectieve COX-2 remmers (Lascelles et al., 2007a). Tegenindicaties Absolute tegenindicaties voor het gebruik van NSAID's zijn aanwezigheid van nier- of leverinsufficiëntie, dehydratatie, hypotensie, alle toestanden die gepaard gaan met een laag circulerend volume zoals congestief hartfalen, ascites, shock, bloedingen, behandeling met diuretica, ook alle coagulopathieën zoals thrombocytopenie, ziekte van von Willebrand, stollingsfactordeficiënties en ook vermoeden van aanwezigheid van intestinale ulceraties, andere gastrointestinale stoornissen van eender welke aard, en gelijktijdige toediening van andere NSAID's of corticosteroïden. Combinaties met middelen met een nauwe therapeutische index zoals digoxine, cisplatine en orale anticoagulantia kunnen gevaarlijk zijn. Relatieve tegenindicaties zijn het gebruik bij geriatrische katten en kittens wegens de verminderde metabolisatie- en excretiecapaciteit door suboptimale lever- en nierfunctie. Ook asthmapatiënten zijn een risicogroep vanwege de

remming

van

het

dilaterend

effect

dat

prostaglandines

uitoefenen

op

bronchiaal-

en

tracheaalmusculatuur. Dracht zou negatief beïnvloed kunnen worden door prostaglandineremming en kan dus ook als tegenindicatie beschouwd worden (Lascelles en Waterman, 1997; Mathews, 2000; Carroll en Simonson, 2005). 2.5.1.5 Tranquillizers Aangezien angst en stress pijngevoeligheid kunnen doen toenemen, kunnen major tranquillizers zoals ACP en minor tranquillizers, zijnde de benzodiazepines, bijdragen tot het analgetisch plan. De handelingen die met de patïent uitgevoerd worden vooraleer de algemene anesthesie wordt aangevangen kunnen immers 18

angst en stress uitlokken, en tranquillizers kunnen die angst verminderen (Dyson, 2008). ACP zou bovendien bij katten het analgetisch effect van opiaten kunnen potentiëren aan een intraveneuze dosis van 0,05 mg/kg (Briggs et al., 1998). Dit is tevens de minimale dosis bij katten om een effect te bekomen in de premedicatie. Postoperatief kan ACP eveneens gebruikt worden om analgesie te ondersteunen maar dan zijn hogere doses vereist (Dyson, 2008). ACP heeft ook zijn nut in het beperken van neveneffecten van opiaten zoals excitatie en nausea wanneer het simultaan wordt toegediend bij de premedicatie (Lamont, 2002; Robertson, 2008). Traumapatiënten worden best niet met ACP behandeld, aangezien de bloeddruk dan nog moeilijk op peil te houden is (Chen et al., 2007). In meer kritieke patiënten wordt vaak gekozen voor de benzodiazepines (diazepam of midazolam aan een dosis van 0,2 mg/kg) die ook anxiolytisch zijn. Bij erg kritieke gevallen is het sederend effect van opiaten echter ruimschoots voldoende en zijn geen andere tranquillizers vereist (Dyson, 2008). 2.5.2 Inductie De klassieke producten voor inductie van anesthesie zijn thiopental, propofol, alfaxalone, etomidaat, inhalatieanesthetica en ketamine in combinatie met benzodiazepines, ACP, α2-agonisten of opiaten. Van deze reeks verschaffen enkel de dissociatieve anesthetica (ketamine), α2-agonisten en opiaten analgesie (Pascoe, 2000b). De anderen onderdrukken enkel het bewustzijn en zorgen er zo voor dat inkomende nociceptieve informatie niet door de cortex wordt waargenomen. Ze inhiberen de perceptie. De afwezigheid van perceptie betekent echter niet dat analgesie niet nodig is. Tijdens de operatie treedt immers, zoals hoger reeds aangehaald, sensitizatie op. Inhibitie van transductie, transmissie en modulatie is dus zeker voordelig in het voorkomen van postoperatieve pijn (Lamont et al., 2000). Wanneer ketamine intraveneus wordt toegediend als inductiemiddel moet er rekening mee gehouden worden dat de analgetische werking van korte duur is. Terwijl intramusculaire toediening, zoals vaak bij katten, meestal wel de duur van de operatie zal blijven contribueren aan de analgesie (Dyson, 2008). Voor α2-agonisten geldt eveneens dat gelet moet worden op de werkingsduur. Het sedatieve effect houdt doorgaans langer aan dan het analgetische effect, dat aan een dosis van 0,01-0,02 mg/kg ongeveer een uur duurt (Kuo en Keegan, 2004; Dyson, 2008). Enkel bij kritieke patiënten kunnen opiaten op zich volstaan voor inductie, meestal gecombineerd met diazepam aan een dosis van 0,2 mg/kg. De vereiste doses zijn wel aan de hoge kant en geven goede analgesie, maar ook respiratoire depressie en bradycardie zijn te verwachten (Dyson, 2008) . 2.5.3 Onderhoud Voor onderhoud van een algemene anesthesie tijdens operatie kunnen inhalatieanesthetica of de injectieanesthetica propofol, alfaxalone, thiopental of ketamine gebruikt worden. Ook hier geldt de opmerking dat deze met uitzondering van ketamine enkel het bewustzijn onderdrukken maar geen analgesie verschaffen. Tijdens de operatie moet dus zeker aan een gebalanceerde anesthesie gedaan worden, waarbij analgetica worden toegediend (Dyson, 2008). Een bijkomend voordeel is dat dit een dosisreductie van het algemeen anestheticum met zich meebrengt. Aangezien inhalatieanesthetica cardiovasculaire depressie uitlokken, is dit zeker gewenst (Pascoe, 2000b). Mogelijkheden voor analgesie tijdens de operatie zijn eerst en vooral de lokale anesthetica, die gewoonlijk voor het scrubben van het operatieveld toegediend worden. Opiaten kunnen tijdens de operatie zelf als intermitterende bolussen of als CRI gegeven worden. Ook de andere eerder vernoemde analgetica, zoals ketamine, kunnen tijdens de operatie nog bijgegeven worden 19

aan lage dosering, eventueel als infuus. Het gevaar hierbij is dat neveneffecten kunnen optreden bij de recovery, door een hogere aanwezige hoeveelheid dan eigenlijk nodig was (Pascoe, 2000b; Dyson, 2008). Monitoring van de patiënt tijdens de operatie is van groot belang om de analgesie te beoordelen. Toename in hartfrequentie, ademhaling en bloeddruk kunnen een indicatie zijn dat meer analgesie vereist is. Deze parameters kunnen echter ook stijgen bij een onvoldoende anesthesiediepte, wat uiteraard ook opgevolgd moet worden (Dyson, 2008). Hieronder wordt ingegaan op de lokale anesthetica en het praktisch gebruik ervan bij de kat. 2.5.3.1 Lokale anesthetica Werking Lokale anesthetica inhiberen het onstaan en de verdere geleiding van de zenuwimpuls volgend op een pijnlijke stimulus door blokkage van voltage-afhankelijke natriumkanalen. Dit doen ze door te binden op een hydrofiele plaats in het natriumkanaal aan de binnenzijde van de cel. Hierdoor wordt activatie van het kanaal tegengegaan, waardoor de door een actiepotentiaal uitgelokte natriumstroom niet plaatsvindt en de celmembraan niet depolariseert (Biebuyck, 1990). Hoe dunner de zenuwvezel, hoe gevoeliger voor lokale anesthetica. Ongemyeliniseerde vezels zijn op hun beurt gevoeliger dan gemyeliniseerde. Autonome zenuwen (dunne ongemyeliniseerde C vezels en gemyeliniseerde B vezels) en pijngeleidende zenuwen (dunne ongemyeliniseerde C vezels en gemyeliniseerde Aδ vezels) worden dus geblokkeerd voor de andere sensorische en motorische zenuwen (dikke gemyeliniseerde Aγ, Aβ en Aα vezels) (Lemke en Dawson, 2000). Lokale anesthetica kunnen chemisch onderverdeeld worden in de groep van aminoesters (procaïne en benzocaïne) of aminoamides (lidocaïne, mepivacaïne en bupivacaïne). De werkzaamheid verhoogt met toenemende

vetoplosbaarheid,

zuurdissociatieconstante

pKa.

de Als

snelheid ongeladen

van

werkingsaanvang

base

passeert

het

is

afhankelijk

anestheticum

van

immers

de beter

lipidemembranen dan als hydrofiel geladen kation. Een pKa waarde die de fysiologische pH benadert is dus voordeliger dan de hogere pKa waarde die eigen zijn aan de meeste anesthetica. Hoe beter de eiwitbindende capaciteit tenslotte, hoe langer de werkingsduur (Duke, 2000a; Lemke en Dawson, 2000). Producten Een overzicht van de bruikbare producten kan teruggevonden worden in tabel 6, waarin werkingsaanvang, werkingsduur en potentie vergeleken worden en, waar beschikbaar, de dosis wordt aangegeven.

20

Tabel 6. Overzicht lokale anesthetica Product

Werkingsaanvang

Werkingsduur

Potentie Praktisch gebruik

Dosis

Procaïne 10-15 min

30-60 min

(intermediair)

(kort)

1

Weinig gebruikt Kan allergische reacties opwekken, korte werkingsduur

Lidocaïne 10-15 min

60-120 min

(intermediair)

(intermediair)

2

Meest gebruikt

max. 6 mg/kg

Gebruik: topicaal, lokale inf iltratie, IV regionale block,

tot 4 mg/kg

perif ere en centrale (epiduraal, intrathecaal) zenuwblock

perineuraal

IV CRI tijdens operatie niet aan te raden Mepiv acaïne 5-10 min

90-180 min

(snel)

(intermediair)

2

Minder weef selirritatie en hogere therapeutische index dan lidocaïne Gebruik: lokale inf iltratie, perif ere en centrale (epiduraal) zenuwblock Topicaal niet ef f ectief

Bupiv acaïne 20-30 min

240-360 min

(traag)

(lang)

8

Selectief cardiotoxisch, v ermijden bij v entriculaire aritmieën

max. 2 mg/kg

Gebruik: lokale inf iltratie, perif ere en centrale

tot 1 mg/kg

(epiduraal en intrathecaal) zenuwblock

perineuraal

Topicaal niet ef f ectief Etidocaïne 5-10 min

180-300 min

(snel)

(lang)

6

Cardiotoxiciteit v ergelijkbaar met bupiv acaïne, pref erentiële motorneuron blokkade Gebruik: lokale inf iltratie, perif ere en centrale (epiduraal) zenuwblock Topicaal niet ef f ectief

Ropiv acaïne 5-10 min

180-300 min

(snel)

(lang)

8

Cardiotoxiciteit de helf t v an die v an bupiv acaïne Gebruik: lokale inf iltratie, perif ere en centrale (epiduraal en intrathecaal) zenuwblock

(Lemke en Dawson, 2000; Lamont, 2002; BCFIvet, 2010)

Neveneffecten Lokale anesthetica zijn relatief veilige producten als de geschikte dosissen worden aangewend en er niet intraveneus wordt geïnjecteerd. Als er toxiciteit optreedt, en katten blijken hiervoor gevoeliger te zijn dan honden, kan deze zich manifesteren ter hoogte van het centraal zenuwstelsel en het cardiovasculair stelsel. Er kunnen echter ook neveneffecten optreden onder de vorm van allergische reacties, methemoglobinemie en lokale weefselschade (Duke, 2000a; Lemke en Dawson, 2000; Lamont 2002). Zenuwsymptomen treden doorgaans op aan lagere dosis dan cardiovasculaire symptomen. Aan lage toxische dosis treedt gedeeltelijke depressie van het centraal zenuwstelsel op met sufheid, aan hogere dosissen vindt er suppressie van inhibitorische wegen plaats met tremoren en convulsies als effect. Aan heel hoge dosissen treedt dan een volledige depressie op met coma, ademhalingsstilstand en uiteindelijk de dood tot gevolg (Rice en Fish, 1994). Aan iets hogere dosis dan de drempelwaarde voor neurologische symptomen treden cardiovasculaire neveneffecten op door rechtstreekse inwerking op hart en perifere bloedvaten en door interferentie met het autonoom zenuwstelsel. Blokkade van natriumkanalen ter hoogte van Purkinje vezels en het myocard zelf induceert een verminderde elektrische exciteerbaarheid en geleidbaarheid,

alsook

een

zwakkere

contractiekracht

en

aritmieën.

Bij

hoge

dosissen

treedt

sinusbradycardie en uiteindelijk sinusarrest op. Perifeer is vasodilatie mogelijk, met hypotensie tot gevolg (Chadwick, 1985; Moller en Covino, 1988; Lemke en Dawson, 2000). Ter hoogte van de injectieplaats kunnen lokale anesthetica gelokaliseerde zenuw- en spierschade veroorzaken. Gelijktijdig toedienen van vasoconstrictoren zoals adrenaline om een langduriger effect te 21

bekomen, interfereert met de lokale zuurstofvoorziening en kan de wondheling vertragen of weefselnecrose induceren. Gebruik hiervan bij neurale blokkade in distale extremiteiten met beperkte collateraalcirculatie moet dus zeker vermeden worden (Lemke en Dawson, 2000). Methemoglobinemie kan voorkomen bij prilocaïne, benzocaïne, lidocaïne en procaïne. Zwakte, dyspnee en tachycardie treedt op vanaf een omzetting van 20 % van het totaal hemoglobine (Duke, 2000a). Lokale en systemische allergische reacties tenslotte, treden frequenter op bij de aminoesters (bv. procaïne) dan bij de aminoamides. Ook conserveermiddelen zoals methylparabeen gebruikt in de formulatie van lokale anesthetica kunnen een allergische reactie uitlokken (Duke, 2000a; Lemke en Dawson, 2000). Toepassingen Het toepassingsgebied van lokale anesthetica is zeer uitgebreid. Het overzicht hier zal beperkt worden tot de meest courante toepassingen en de technieken die van belang zijn in het kader van de latere casusbespreking. Achtereenvolgens worden het topicaal gebruik, lokale infiltratie, enkele specifieke perifere zenuwblokkades en de epidurale anesthesie toegelicht. Een eerste toepassing is het topicaal aanbrengen van lokale anesthetica voor kleine diagnostische of chirurgische procedures. Lidocaïne 2 % dringt doorheen mucosae en kan bijvoorbeeld gebruikt worden om de larynx ongevoelig te maken bij intubatie. Intacte huid wordt door de meeste lokale anesthetica niet gepenetreerd. De combinatie van 2,5 % lidocaïne en 2,5 % prilocaïne onder de vorm van EMLA crème dringt wel door het stratum corneum en biedt oppervlakkige analgesie voor bijvoorbeeld het plaatsen van katheters, mits 20 minuten inwerking (Lemke en Dawson, 2000). Lidocaïnepleisters zijn een alternatief voor de eerder besproken fentanylpleisters. Ze kunnen postoperatief aangebracht worden ter hoogte van de operatiewonde. In tegenstelling tot fentanyl, werkt lidocaïne lokaal in en moet het niet systemisch opgenomen worden voor zijn werking. Dit zou het gebruik van lidocaïnepleisters aan de juiste dosering veiliger maken dan fentanylpleisters. Bovendien vangt de werking aan na ongeveer 30 minuten, tegenover 12 tot 24 uren bij fentanylpleisters. Net zoals fentanylpleisters kunnen de lidocaïnepleisters 3 tot 5 dagen analgesie verschaffen. Systemische concentraties zijn laag bij katten, wat deze techniek zeer geschikt maakt in het kader van multimodale pijnbestrijding (Weil et al., 2007; Robertson, 2008). Een volgende toepassing van lokale anesthetica is lokale infiltratie voor excisie of biopsie van dermale of subcutane massa's of voor oppervlakkige wondbehandeling. 2 % of 1% lidocaïne wordt hiervoor geïnjecteerd volgens een patroon afhankelijk van de grootte en diepte van de lesie. De grootte is een beperkende factor bij katten, aangezien katten gevoeliger zijn voor de toxische effecten van lokale anesthetica dan honden (Lemke en Dawson, 2000). Intraveneuze toediening van lidocaïne, zoals bij de hond bijvoorbeeld kan gebeuren voor intraveneuze regionale anesthesie, is bij katten niet aan te raden wegens dit risico op toxiciteit, hoewel lidocaïne dosisgerelateerd de MAC (minimum alveolaire concentratie) van isofluraan zou verminderen en de vereiste dosis inhalatieanestheticum tijdens operatie bijgevolg zou kunnen dalen bij stijgende plasmaconcentraties van lidocaïne. De cardiovasculaire depressie die gepaard gaat met stijgende lidocaïneconcentraties is groter dan die veroorzaakt door een equipotente dosis isofluraan bij katten. Iedere vorm van intraveneuze lidocaïnetoediening is dus als een risico te beschouwen (Pypendop en Ilkiw, 2005a; Pypendop en Ilkiw, 2005b). Selectieve perifere zenuwblokkades kunnen toegepast worden op verschillende zenuwen, zoals de craniale zenuwen bij ingrepen aan de kop, cervicale en thoracale zenuwen voor analgesie van voorpoten en thorax, 22

lumbaire en sacrale zenuwen voor ingrepen aan de achterhand (Lemke en Dawson, 2000). Ter illustratie worden hier enkel de intercostale block en de intrapleurale block besproken, die typisch gebruikt kunnen worden bij een thoracotomie. Andere indicaties voor een intercostale zenuw blokkade zijn ribfracturen en pleurale lesies. De techniek voor een intercostale block is vrij eenvoudig bij katten die niet obees zijn. De intercostale zenuwen en bloedvaten liggen net aan de caudale zijde van iedere rib. Blokkade van twee of drie zenuwen aan iedere zijde van de incisieplaats of de lesie is nodig, m.a.w. minimum 2 intercostaalruimtes aan beide zijden moeten behandeld zijn wegens overlappende bezenuwing (Lemke en Dawson, 2000; Lamont, 2002). Injectie van het lokaal anestheticum (bv. bupivacaïne) gebeurt ter hoogte van de insertie van de epaxiale spieren (m. longissimus dorsi, m. iliocostalis) aan de ribben, op het niveau van het intervertebraal foramen. De 22G naald wordt naar dorsomediaal gericht en 0,1 tot 0,3 ml (afhankelijk van de grootte van de kat) lokale anestheticumoplossing wordt aan de caudale rand van iedere rib gedeponeerd. Goede observatie van het dier tot 20-30 minuten na injectie is vereist omdat in enkele gevallen een pneumothorax kan optreden (Lemke en Dawson, 2000; Lamont, 2002). De intrapleurale block is eigenlijk een vorm van regionale anesthesie, zoals de hierna besproken epidurale analgesie. Ofwel wordt het anestheticum toegediend via een chirurgisch geplaatste thoracostomietube, ofwel rechtstreeks via een katheter. Verdunning van het lokaal anestheticum met steriele fysiologische oplossing tot een volume van 3 tot 5 ml laat een betere verspreiding in de thorax toe waardoor de kwaliteit van de block verbetert. Na injectie van het anestheticum moet het dier met de incisieplaats naar onder geplaatst worden voor 10-20 minuten zodat inwerking van het anestheticum ter hoogte van de incisieplaats mogelijk wordt door pooling. Er treedt diffusie op doorheen de pleura en de regionale intercostale zenuwen worden geblokkeerd (Lemke en Dawson, 2000; Lamont, 2002). Epidurale analgesie kan niet alleen uitgevoerd worden met lokale anesthetica, ook opiaten en de combinatie van beiden, α2-agonisten en ketamine worden regelmatig gebruikt. Minder courant is het gebruik van NSAID's en midazolam voor epidurale toediening (Valverde, 2008). Het doel van een epidurale toediening van anesthetica is dat inwerking direct kan gebeuren op de actieplaats van de stoffen, ofwel receptoren in het ruggenmerg, ofwel de zenuwen die het ruggenmerg verlaten. Het effect is dan maximaal en een lagere dosis dan systemisch zou gegeven moeten worden, volstaat. Naast een daaruitvolgende verminderde kans op toxiciteit, resulteert deze techniek in een langere werkingsduur doordat deze afhankelijk is van de lokale doorbloeding, terwijl systemische toediening een snellere metabolisatie en excretie van de producten geeft. Niet enkel 'preemptive' en intraoperatieve pijnbestrijding kan met epidurale anesthesie gewaarborgd worden, ook in de postoperatieve periode is een langdurige analgesie van structuren caudaal van het diafragma mogelijk (Torske en Dyson, 2000; Valverde, 2008). Bij gebruik van morfine of hydromorphone epiduraal kan een analgesie van 12 tot 24 uren verwacht worden (Dyson, 2008). Hoewel epidurale analgesie als alternatief voor een algemene anesthesie kan dienen, wordt toch meestal de combinatie toegepast (Torske en Dyson, 2000; Valverde, 2008). De basistechniek voor het uitvoeren van een epidurale anesthesie bestaat uit het invoeren van een min of meer lange (3.8 cm wordt aangeraden bij katten met een normale lichaamsconditie) 22G naald in de epidurale ruimte ter hoogte van de lumbosacrale overgang. Ook het inbrengen van een katheter voor frequentere toediening is mogelijk. Als referentiepunten worden de craniale randen van de iliumvleugels genomen. Op deze hoogte bevindt zich de overgang L6-L7. De lumbosacrale overgang bevindt zich onmiddelijk caudaal hiervan, dikwijls te voelen als een subtiele verzinking. Hier in de middenlijn wordt de naald ingebracht in de intervertebrale ruimte die bij katten kleiner dan 3 mm is. De patiënt ligt hierbij in laterale of sternale positie. Wanneer bloed verschijnt moet de naald voorzichtig teruggetrokken worden, 23

wanneer cerebrospinaal vocht verschijnt moet ofwel de dosis gehalveerd worden voor subarachnoïdale toediening (tenzij de oplossing bewaarmiddelen bevat die toxisch zijn voor het ruggenmerg), ofwel moet herbegonnen worden. Het risico om in de subarachnoïdale ruimte terecht te komen is bij katten groter dan bij honden, omdat bij de eersten deze ruimte verder caudaal eindigt. Het ruggenmerg zelf eindigt ongeveer ter hoogte van L7, de dura mater eindigt iets meer caudaal daarvan. Tegenindicaties zijn coagulopathieën en sepsis of lokale infectie (Torske en Dyson, 2000; Valverde, 2008).

2.5.3.2 CRI's Zoals hoger aangehaald kan zowel preoperatief, intraoperatief als postoperatief een CRI van analgetica gegeven worden. Een voordeel van intraoperatieve CRI's is dat een belangrijke dosisreductie bekomen kan worden van het algemeen anestheticum. Voordelen die ook pre- en postoperatief van belang zijn, is dat geen dalen en pieken voorkomen zoals bij intermitterende dosissen en dus continu comfort gegarandeerd wordt, en dat een gemakkelijke en geleidelijke aanpassing naargelang de behoeften mogelijk is (Dyson, 2008). Zoals eerder reeds vernoemd is een CRI bij de kat mogelijk met opiaten zoals morfine (hoewel niet zonder gevaar voor excitatie achteraf), oxymorphone, hydromorphone, fentanyl en butorphanol (Pascoe, 2000a, Pascoe, 2000b; Lamont, 2002; Dyson, 2008). Ketamine kan eveneens gebruikt worden, met gevaar voor vertraagde recovery, evenals α2-agonisten, enkel bij gezonde patiënten (Lamont et al., 2000; Pascoe, 2000b; Lamont, 2002; Dyson, 2008; Lamont, 2008b; Robertson, 2008). Lidocaïne CRI is bruikbaar bij honden maar wordt bij de kat niet aangeraden wegens verhoogde kans op toxiciteit (Pypendop en Ilkiw, 2005a; Pypendop en Ilkiw, 2005b) . 2.5.4 Postoperatief 2.5.4.1 Recovery Ook in deze fase van de pijnbestrijding is wachten op tekenen van pijn om dan de pijn te behandelen de slechtste manier van handelen. Naar het einde van de operatie toe moet reeds analgesie verschaft worden zodat het piekeffect optreedt bij het ontwaken. Tijdens de recovery kan dan door middel van een goede opvolging beoordeeld worden of de dosis voldoende is voor het betrokken dier (Pascoe 2000b). Deze analgesie kan bestaan uit een bijkomende opiatentoediening, afhankelijk van het laatste tijdstip van toediening en rekening houdend met de nog aanwezige hoeveelheid in het lichaam, of NSAID's (Dyson, 2008). NSAID's kunnen wegens hun lange werking reeds voor de operatie toegediend worden en tot 24 uren nadien voldoende analgesie verschaffen (Al-Gizawiy en Rudé, 2004; Carroll et al., 2005). NSAID's voorzien analgesie voor langere duur dan opiaten, en ook betere analgesie dan sommige opiaten zoals blijkt uit een studie over buprenorphine en meloxicam (Gassel et al., 2005). Wanneer epidurale anesthesie of lokale blocks werden uitgevoerd, is bijkomende analgesie in de postoperatieve periode soms niet nodig, afhankelijk van de werkingsduur van het gebruikte product (Bergmann et al., 2007). Bij het ontwaken uit een algemene anesthesie treedt niet zelden een periode van excitatie op. Dit kan veroorzaakt worden door dysforie, desoriëntatie of pijn en een nauwkeurige beoordeling is nodig om het onderscheid te maken (Pascoe, 2000b; Dyson, 2008). Dysforie en pijn kunnen onderscheiden worden door interactie met het dier. Bij dysforie is het zeer moeilijk om aandacht te trekken, bij pijn daarentegen, kan het dier dikwijls tijdelijk afgeleid en soms zelfs gekalmeerd worden door interactie of aanhalen (Hellyer et al., 24

2007). Als hoge doses opiaten gebruikt werden bij katten pre- en intraoperatief, is de excitatie waarschijnlijk daaraan te wijten. Sommige katten kunnen ook op lage doses exciteren, te wijten aan individuele verschillen in opiatenreceptoren (Mogil, 1999; Janicki et al., 2006; Pascoe, 2000b). Om eventuele excitatie op opiaten tegen te gaan kan een antagonist toegediend worden: naloxone, nalbuphine of butorphanol. Nalbuphine en butorphanol hebben het voordeel dat ze ook nog analgesie verschaffen. Wanneer onvoldoende analgesie vermoed wordt, is titratie op effect van een opiaat met snelle werkingsaanvang zoals fentanyl aan te raden. Wanneer excitatie blijft en inadequate analgesie minder waarschijnlijk is, kan een tranquillizer zoals ACP toegediend worden aan lage dosis (0,02-0,05 mg/kg) (Pascoe, 2000b; Dyson, 2008). Voor sommige katten, zeker bij erg invasieve ingrepen, is de opiatenanalgesie niet effectief genoeg, en kan een α2-agonist soelaas bieden. Met medetomidine aan 0,002 tot 0,005 mg/kg kan zowel sedatie als analgesie bereikt worden, evenals een rustigere recovery achteraf (Pascoe, 2000b). Naast opvolging voor voldoende analgesie is ook aandacht voor eventuele neveneffecten van de pijnmedicatie nodig, niet enkel bij de recovery maar gedurende de hele behandelingsperiode. Basismonitoring omvat meten van de temperatuur, beoordelen van pols, hartfrequentie en -ritme, ademhalingsfrequentie en -bewegingen en bloeddrukmetingen. Activiteit, gedrag en bewegingsmogelijkheid zijn bijkomende parameters van belang (Shaffran, 2008). 2.5.4.2 Hospitalisatie Medicamenteuze behandeling Na de initiële analgetische stabilisatie na de recovery hebben de meeste dieren die een chirurgische ingreep ondergingen nog pijnmedicatie nodig minstens de eerste 24 uren. Na instelling van een initiële pijnbehandeling is dus een blijvende herbeoordeling, liefst minstens om de twee uren, en eventueel aanpassing van het analgetisch protocol naargelang de noden van de patiënt nodig (Pascoe, 2000b; Hellyer et al., 2007). Meest gebruikelijk in de postoperatieve periode is het toedienen van intermitterende opiaatbolussen, gebaseerd op hun werkingsduur en potentie. Een continue analgesie kan voorzien worden door CRI's en fentanylpleisters zoals hoger reeds besproken (Dyson, 2008). NSAID's kunnen zowel systemisch al per os verschaft worden (BCFIvet, 2010). Meer details betreffende het gebruik van deze verschillende producten kunnen teruggevonden worden in de desbetreffende hoofdstukken. Tijdens het herstel van de patiënt moet pijnmedicatie afgebouwd worden ter voorbereiding van het vertrek naar huis (Shaffran, 2008). Niet-medicamenteuze behandeling Een vaak vergeten aspect van pijnbestrijding is de niet-farmacologische behandeling. Zonder in te gaan op de verschillende alternatieve methodes voor pijnbestrijding, kan al veel bereikt worden door een juiste omgeving en verzorging van een dier tijdens de postoperatieve periode. Pijn is immers per definitie een emotionele gewaarwording, en een dier dat zich comfortabel voelt zal minder lijden onder een pijnlijke toestand (Taylor en Robertson, 2004; Hellyer et al., 2007). Aspecten waarop gelet kan worden zijn een zachte bedding, aangename temperatuur en eventueel warmtematjes, aangepaste drinkwater- en voedselvoorziening, een propere kattenbak, aanwezigheid van een schuilplaats, zachte omgang met de patiënt, vermijden van visuele en auditieve prikkels, afwezigheid van honden of zelfs hondengeur, een speeltje of dekentje van thuis voorzien. Immobilisatie van het pijnlijke 25

lichaamsdeel lijkt voor de hand liggend maar kan bij katten dikwijls een tegengesteld effect hebben (Taylor en Robertson, 2004; Hellyer et al., 2007). 2.5.4.3 Pijnbestrijding thuis Een kat die zichtbaar pijnloos naar huis gaat kan, eens thuis aangekomen, toch weer tekenen van pijn vertonen. Dit kan te wijten zijn aan uitwerking van pijnmedicatie of sedatie, maar dikwijls ook aan maskering van pijngedrag tijdens de hospitalisatieperiode die nu wegvalt. Belangrijk om mee te geven aan de eigenaar is hoe hij pijn kan herkennen bij zijn kat, hoewel de eigenaar zelf hier meestal het beste zicht op heeft. Als de kat thuis nog pijnmedicatie moet krijgen, is het essentieel dat de eigenaar goed geïnformeerd wordt, en dat het protocol aangepast wordt aan de mogelijkheden van de eigenaar. Het plan moet niet enkel verbaal uitgelegd worden, een geschreven versie evenals eventuele uitleg over de manier van toedienen kunnen van groot belang zijn voor het al of niet slagen van het plan. In combinatie met aanpassingen aan de leefomgeving zoals zachte ligplaatsen, trapjes die de kat toegang verschaffen tot favoriete plaatsen, voederbakjes die hoger gezet zijn, kan de kat thuis verder comfortabel herstellen. Tenslotte is een goede opvolging door de eigenaar gewenst, zodat ook thuis nog aanpassingen aan het analgetisch plan kunnen gebeuren indien nodig (Hellyer et al., 2007). 3 CASUSBESPREKING MET DISCUSSIE 3.1 SIGNALEMENT Tammie, Europese korthaar, mannelijk gecastreerd, 9 jaar 11 maand, 5 kg. 3.2 ANAMNESE Tammie had acht weken geleden gevochten en had daarna even ademhalingsmoeilijkheden en stridor. Sindsdien maakte hij hoge koorts (40°C) die niet daalde met Synulox (amoxycilline-clavulaanzuur). Twee weken nadien werd een abces gediagnosticeerd ter hoogte van de thorax. Er werd opnieuw antibiotica toegediend en het abces werd gedraineerd. Dit gaf slechts twee dagen beterschap waarna de kat herviel. Er werd een drain geplaatst in het abces en overgeschakeld naar penicillines. De koorts daalde hierna wat langer en de kat kwam wat bij in gewicht gedurende deze periode. Eén week voor consultatie in Merelbeke werd de drain verwijderd. De kat werd daarna opnieuw bij de eigen dierenarts aangeboden met koorts (39.9°C), lusteloosheid en benauwdheid. Na toediening van penicillines daalde de koorts weer. De kat werd op de Dierenkliniek te Merelbeke aangeboden met koorts, anorexie en vermagering als klachten. 3.3 LICHAMELIJK ONDERZOEK Op lichamelijk onderzoek werd de kat mager bevonden, kalm en gedehydrateerd. De kat voelde warm aan op de plaats waar de drain had gezeten maar had een normale lichaamstemperatuur van 38.9°C. De mucosae waren bleek en er werd een goed geslagen pols gevoeld aan een frequentie van 240/min. Auscultatie van hart en longen was normaal, adembewegingen waren normaal en er was geen stridor aanwezig.

26

3.4 AANVULLEND ONDERZOEK 3.4.1 Cytologie Er werd een fijne naald aspiraat genomen van de plaats waar de drain gezeten had en na kleuring bekeken onder de microscoop. Hierop waren veel neutrofielen aanwezig met gefagocyteerde staaf- en cocvormige bacteriën. 3.4.2 Bloedonderzoek en cultuur Er werd onmiddellijk bloed genomen en de kat werd getest op FIV en FeLV. De uitslag was negatief. Zowel het bloed als het dunne naald aspiraat uit de long werd naar het extern labo opgestuurd. Resultaten kunnen teruggevonden worden in tabel 7. Tabel 7. Resultaten van het labo-onderzoek Param ete r

Re sultaat

Refe re ntiew aarde n

Eenhe id

Opm erk ing

Hematologie Hematocriet

24,3

24-45

%

laag

Leukocyten

30900

5000-15000

/µl

gestegen

Neutrofiele staven

8

0-4

%

gestegen

Neutrofiele segmenten

81

50-75

%

gestegen

4

15-45

%

gedaald

Lymfocyten Morfologie RBC

lichte anisocytose anisochroom + thrombocytenaggregaten +

Staafkernigen totaal

2472

< 550

/µl

gestegen

Segmentkernigen totaal

25029

3600-10500

/µl

gestegen

Monocyten totaal

1545

<550

/µl

gestegen

1193000

175000-500000

/µl

gestegen

19

40-70

mg/dl

gedaald

3,16

6,66-11,65

mmol/l

gedaald

73

56-78

g/l

hoog

25,3

25-45

g/l

laag

Thrombocyten Biochemie Ureum Totaal eiw it Albumine Etter long Rechtstreeks onderzoek

enkele leukocyten w aargenomen grampositieve staven zeldzaam

Cultuur

Geen groei na 48u incubatie

Cultuur anaeroben Identificatie anaeroben

Positief Clostridium spp.

3.4.3 Medische beeldvorming Op zowel de rechts laterale als de ventrodorsale radiografische opname van de thorax was een weke delen opaciteit te zien in het linker caudodorsale deel van de thoraxholte. Op de links laterale opname was deze opaciteit niet te zien. De rechts laterale opname kan teruggevonden worden als figuur 1, de ventrodorsale opname als figuur 2.

27

Figuur 1. Rechts laterale thoraxopname

Figuur 2. Ventrodorsale thoraxopname

28

3.5 DIAGNOSE De diagnose van een longabces van de linker caudale longlob werd gesteld op basis van anamnese, bloedonderzoek, cytologie, cultuur en thoraxfoto's. Uit het bloedonderzoek bleek dat een erge leukocytose aanwezig was, indicatief voor een ontstekingsproces, evenals een thrombocytose. Met vooral een stijging van de neutrofiele leukocyten, moest zeker gedacht worden aan een onderliggende infectie. Tevens was de hematocriet aan de lage kant wat de bleke mucosae verklaart. Dit kan te wijten zijn aan de aanwezigheid van een chronisch ontstekingsproces. Deze lichte anemie was wel regeneratief, wat erop wijst dat het beenmerg nog niet onderdrukt werd. Hemolyse ten gevolge van de chronische infectie is ook een mogelijkheid. De combinatie van een laag albuminegehalte en het hoge totaal eiwitgehalte, wijst erop dat veel globulines aanwezig waren in het bloed, de aanwezigheid van een ontstekingsproces ondersteunend. Op cytologie van het dunne naald aspiraat was een bacteriële infectie te zien, ondersteund door aanwezigheid van veel neutrofielen en gefagocyteerde bacteriën. Uit de cultuurresultaten bleek dat het om infectie met Clostridium spp. ging. Op de thoraxfoto's werd duidelijk dat de infectie zich onder de vorm van een abces moest bevinden in de linker caudale longlob. 3.6 BEHANDELING Er werd besloten om een conservatieve behandeling te proberen. Daartoe werd Tammie gehospitaliseerd. Hij werd op 1,5 x onderhoud Hartmann infuus gezet en op een intraveneuze antibioticacombinatie van Augmentin (amoxycilline-clavulaanzuur) 20 mg/kg en Baytril 2,5 % (enrofloxacine) 5mg/kg. Ter ondersteuning van de ademhaling werd aerosolbehandeling toegepast om de drie uren. 3.7 OPVOLGING Na drie dagen hospitalisatie (21/08/2006) werd opnieuw een bloedonderzoek uitgevoerd. Hieruit bleek dat de hematocriet van Tammie nog verder gedaald was naar 19,5 %. Op 22/08/2006 werd een nieuwe radiografische opname van de thorax genomen. Hierop was geen verbetering te zien. Er werd besloten om Tammie een bloedtransfusie te geven ter ondersteuning van zijn hematocriet, en ter voorbereiding van een operatie de dag nadien, vermits antibioticatherapie geen oplossing bood. 3.8 OPERATIEVERLOOP EN BESPREKING Tammie onderging een thoracotomie, wat als een zeer pijnlijke ingreep wordt beschouwd, met postoperatief een periode van intense pijn. In zulke gevallen is bijgevolg een goed analgetisch plan vereist, waarin zeker opiaten pre- en postoperatief moeten worden voorzien, evenals een lokale intercostale block en liefst ook NSAID's. De thoraxdrain mag bovendien niet langer ter plaatse blijven dan nodig en wordt vanuit pijnstandpunt liefst zo vroeg mogelijk verwijderd (Lascelles en Waterman, 1997; Schmiedt, 2009). 3.8.1 Preanesthetisch onderzoek Op algemeen lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden, zowel ademhalingsstelsel als cardiovasculair stelsel werden normaal bevonden. 3.8.2 Premedicatie Hier werd, zoals aangeraden voor een thoracotomie, een opiaat, zijnde methadon, verschaft aan 0,1 mg/kg IV (0,05 ml) als premedicatie. Door IV toediening is een snelle werkingsaanvang te verwachten en analgesie 29

duurt hiermee 1,5 uren tot maximum 6,5 uren. Tevens wordt een lichte sedatie bekomen. Er werd een volle µ-agonist gekozen omdat er erge pijn verwacht werd (Dobromylskyj, 1993; Pascoe, 2000b; Dyson, 2008; Robertson, 2008). NSAID's werden niet voorzien preoperatief. Hoewel geen strikte tegenindicaties aanwezig waren, kan deze keuze gemotiveerd worden door het feit dat het geen volledig gezonde patiënt betrof. Wegens te lage hematocriet had de kat de dag voordien reeds een bloedtransfusie gehad. Eventuele bloedingen door bloedstollingsproblemen gerelateerd aan NSAID-gebruik zijn dan zeker niet geoorloofd (Lascelles et al., 2007a). 3.8.3 Inductie Als inductiemiddel werd 3 ml propofol IV gegeven, wat zoals hoger reeds aangegeven geen analgesie verschaft (Pascoe, 2000b). Van zodra de kaaktonus voldoende afgenomen was, werd 0,2 ml lidocaïne 2 % op de larynx gedruppeld om deze ongevoelig te maken en laryngospasmen tegen te gaan. Er wordt aangeraden voor een kat van 3 kg nooit meer dan 18 mg of 0,9 ml van een 2 % oplossing te gebruiken, hier werd 0,2 ml gebruikt oftewel 4 mg, ruim beneden de maximale dosis (Lemke en Dawson, 2000). Vervolgens werd de kat geïntubeerd en aangesloten aan isofluraan om hem onder algemene anesthesie te houden. 3.8.4 Onderhoud In tabel 8 is het verloop van de anesthesie tijdens de operatie weergegeven. Tabel 8. Anesthesiefiche Tijd O2 l/min ISO %

10u00

10u15

10u30

10u45

11u00

11u15

11u30

11u45

12u00

12u15

12u30

12u45

13u00

1

1

1

1

1

1

1

1

11u55

1

1

12u20

1

1

1

13u15 1

1,3

1,3

1,3

1,1

1,1

1,1

1,1

1,1

1

1

1

1

1

1

Sat

100

88

97

99

100

99

99

98

100

100

85

94

100

100

Pols

110

93

93

90

110

96

83

120

160

155

140

135

140

140

Vol % CO2

45

40

40

45

45

50

40

52

65

70

55

56

47

45

Ooglidreflex

af w

af w

af w

af w

af w

af w

af w

af w

af w

af w

af w

af w

af w

af w

Ademhaling Spontaan

X

Gecontroleerd

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Tidaal volume

40

40

40

60

40

40

40

40

40

40

40

40

40

13

9

9

5

5

5

5

5

10

19

15

26

16

24

Positie

re zij

re zij

re zij

re zij

re zij

re zij

re zij

re zij

re zij

re zij

re zij

re zij

re zij

re zij

Injectie

2,3

Infuus

1,4

Frequentie

5 1,4

1,4

1,4

1,4

1,4

1,4

1,4

6

5 1,4

1,4

7,8 1,4

1,4

1,4

Legende injectie en infuus: 1) Hartmann infuus 2) Baytril 2,5 % 1 ml (5 mg/kg) IV 3) Intercostale block: 1 ml lidocaïne 2 % + bupivacaïne 0,5 % 4) Fentanyl CRI: 5 µg/kg/u 5) Fentanylbolus 1 µg/kg 6) Fentanylbolus 2 µg/kg 7) Intrapleurale block: 1 ml bupivacaïne 0,5 % 8) Methadon 1 % 0,1 ml (0,2 mg/kg)

Vooraleer de operatie aan te vangen, werd een intercostale block gegeven. Aangezien bij deze kat de 9de intercostaalruimte ingesneden zou worden, moesten de 7de, 8ste, 9de, 10de en 11de intercostaalruimte gedekt worden door de block, wegens overlappende innervatie. Er werd een combinatie gebruikt van 0,5 ml lidocaïne 2 % en 0,5 ml bupivacaïne 0,5 %, samen 1 ml. Per intercostaalzenuw werd 0,2 ml geïnjecteerd

30

1,4

volgens de hoger beschreven techniek, een mooi gemiddelde tussen de aangeraden dosis van 0,1 tot 0,3 ml. De combinatie lidocaïne-bupivacaïne combineert een snelle werkingsaanvang van lidocaïne (15-20 minuten) met de lange werkingsduur van bupivacaïne (tot 6 uren). Tegen de tijd dat de operatieplaats gereinigd en ontsmet werd, heeft lidocaïne genoeg tijd gehad om zijn werking aan te vatten, terwijl bupivacaïne niet enkel analgesie verschaft tijdens de 3 uren durende operatie, maar eventueel ook enkele uren nadien nog (Lemke en Dawson, 2000; Lamont, 2002). Ter ondersteuning van de analgesie werd tijdens de operatie tevens een fentanyl CRI aan 5 µg/kg/u aangelegd, wat overeenstemt met de aangeraden dosis in de literatuur. De intercostale block dekt immers de analgesie van de thoraxwand, maar ook analgesie van de inwendige organen zoals de longen moest voorzien worden. Fentanyl heeft een snelle werkingsaanvang (2-3 minuten) maar een relatief korte werkingsduur (20 minuten), een continue voorziening is dus nodig om continu analgesie te verschaffen. Ongeveer halverwege de operatie echter, steeg plots de hartfrequentie, zoals geïllustreerd in figuur 3.

Figuur 3. Verloop van hart- en ademhalingsfrequentie tijdens de anesthesie

Gebaseerd op de negatieve ooglidreflex werd geconcludeerd dat de kat niet ontwaakte, maar wel iets van gevoel gewaar werd. Er werd daarom een IV fentanylbolus toegediend van 1 µg/kg. Het effect werd afgewacht maar na 10 minuten was niet alleen de hartfrequentie nog toegenomen, ook de ademhalingsfrequentie steeg nu. Er werd daarom een tweede bolus toegediend, dit keer van 2 µg/kg. Aangezien hierop de hartfrequentie weer afnam, werd dit als voldoende beschouwd. 25 minuten later, wanneer uitwerking van de vorige bolus te verwachten was, werd een derde bolus toegediend, dit keer weer een lagere dosis (1 µg/kg) aangezien de operatie naar zijn einde liep en er enkel nog gesloten moest worden. In principe mag de dosis van een IV bolus tijdens operatie oplopen tot 0,01 mg/kg (10 µg/kg) (Pascoe, 2000a).

31

3.8.5 Chirurgie Er werd een exploratieve thoracotomie met long lobectomie uitgevoerd aan de linkerzijde. De thorax werd via een laterale thoracotomie in de 9de intercostaalruimte geopend. Bij inspectie werden vergroeiingen van de viscerale aan de pariëtale pleura ter hoogte van de caudale longkwab waargenomen. De caudale longkwab was grotendeels atelectatisch en bevatte een harde nodule van 5x2x2 cm, vergroeid met diafragma en spinaalspieren. Ook het caudale deel van de craniale longkwab was atelectatisch en vergroeid met de ribwand. Er werd een resectie uitgevoerd van het caudale deel van de craniale longkwab met PDSII 3/0. De caudale longkwab werd in zijn geheel verwijderd (arterie, vene en bronche werden apart afgebonden met PDSII 3/0), na losmaken van vergroeiingen. Na controle op lekkage en hemostase werd het mediastinum geopend en werd een thoraxdrain geplaatst. De thoraxwand werd op een standaardmanier gesloten met PDSII 2/0 en 3/0 voor de spierlagen en monocryl 3/0 voor de huid. 3.8.6 Postoperatief In figuur 4 wordt weergegeven welke producten en aan welk interval ze werden toegediend tijdens de postoperatieve periode evenals hoe lang deze werken. Uit deze figuur is af te leiden dat het analgetisch plan dat hierna wordt beschreven op geen enkel moment kans laat aan het optreden van pijn.

Figuur 4. Postoperatief analgetisch schema

3.8.6.1 Recovery Om een goede thoracale analgesie te voorzien de eerste uren postoperatief werd op het einde van de operatie een intrapleurale block gezet met 1 ml bupivacaïne 0,5 % (1 mg/kg). Deze kon toegediend worden via de intraoperatief aangebrachte thoraxdrain, na leegtrekken van de intrapleurale ruimte van vocht en lucht, en voor ontwaken uit de anesthesie (Lamont, 2002). Intrapleurale regionale anesthesie is niet zo doeltreffend in pijncontrole als een selectieve intercostale block, maar de techniek is gemakkelijker. Het is een vaak gebruikte techniek voor postoperatieve analgesie bij een thoracotomie (Lemke en Dawson, 2000). Ongeveer 1 tot 2 mg/kg van een 0,5 % bupivacaïne oplossing wordt gewoonlijk ingebracht. In principe had deze block ook in de verdere postoperatieve periode herhaald kunnen worden, aangezien de thoraxdrain ter plaatse bleef. Er is echter altijd wat sedatie vereist omdat het inbrengen van de vloeistof in de pleurale holte pijnlijk aanvoelt, en dit gevoel verdwijnt pas nadat het lokaal anestheticum begint te werken, hier werd gekozen om de block slechts één maal uit te voeren. Een bedenking bij het gebruik van deze techniek bij Tammie is dat intrapleurale regionale anesthesie soms onbetrouwbaar is bij dieren met uitgebreide pleurale

32

adhesies. Bovendien moeten dieren met een ernstige pulmonaire aandoening die intercostale spieren nodig hebben om de ventilatie en zuurstofsaturatie op peil te houden, continu gemonitord worden (Duke, 2000b; Lemke en Dawson, 2000). Postoperatieve pijn bij een thoracotomie is niet alleen te wijten aan trauma aan de intercostaalspieren, ook de aanwezigheid van een thoraxdrain is ter hoogte van de pleura zeer pijnlijk. Bovendien werd hier aansluitend een lobectomie uitgevoerd (Lascelles en Waterman, 1997; Schmiedt, 2009). Bijkomend aan een intrapleurale block is bijgevolg nog andere analgesie gewenst. De intraoperatieve fentanyl is uitgewerkt tegen het moment dat de patiënt ontwaakt en ook de dosis methadon die toegediend werd tijdens de premedicatie werkt niet voldoende meer in de postoperatieve periode. Daarom werd op het einde van de anesthesie tevens 0,1 ml methadon (0,2 mg/kg) toegediend om het therapeutische niveau aan opiaten weer te bereiken (Dyson, 2008). 3.8.6.2 Hospitalisatie Om tijdens de hospitalisatieperiode een continue pijnbestrijding te garanderen, werd er gekozen voor een fentanylpleister van 25 µg, die 10 µg/u zou voorzien. Het voordeel van deze pleister ten opzichte van een fentanyl CRI is dat er geen leiding met opiaten kan stukgebeten worden met mogelijks intoxicatiegevaar, nadeel is wel dat de dosis niet aangepast kan worden (Dyson, 2008; Pascoe, 2000b). Bovendien moet de pleister goed bedekt zijn en regelmatig gecontroleerd worden. De pleister werd aangebracht op het einde van de operatie. In het achterhoofd houdend dat deze bij de kat pas begint te werken na 6 tot 12 uren, moet in de tussentijd andere analgesie voorzien worden (Shaffran, 2008). Hiervoor kon partieel gerekend worden op de residuele werking van de intrapleurale block met bupivacaïne die tot 6 uren werkt met een snelle aanzet. Bijkomend werd er intermitterend IV methadon toegediend aan een dosis van 0,2 mg/kg met telkens een interval van 4 uur, gedurende 24 uren. Na deze periode werd de methadon stopgezet, omdat de pleister tegen dan zeker zou moeten werken. Deze bleef 4 dagen ter plaatse, even lang als de thoraxdrain. De thoraxdrain werd verwijderd vanaf deze minimaal productief was en de productie stabiel bleef. Samen met de thoraxdrain werd de fentanylpleister verwijderd, en werd overgeschakeld op een opiaat voor milde tot matige pijn: buprenorphine. Dit kadert in de afbouw van pijnmedicatie ter voorbereiding op het vertrek naar huis (Lemke en Dawson, 2000; Shaffran, 2008). Buprenorphine werd dan subcutaan toegediend aan een relatief lage dosis van 0,015 mg/kg om de 12 uren, rekenend op het relatief langdurige effect, maar ook met de bedoeling de patiënt geleidelijk te spenen van de medicatie. Tammie kreeg één volledige dag buprenorphine, gevolgd door een laatste dosis op de dag dat hij naar huis vertrok. 4 CONCLUSIE Parallel met de groeiende populariteit van de kat en de toegenomen aandacht voor dierenwelzijn zijn ook meer studies uitgevoerd die de kennis van pijngedrag en analgetische farmacologie bij de kat hebben uitgebreid. De dag van vandaag zijn er dan ook reeds verschillende efficiënte analgetica voor gebruik bij de kat voorhanden. Opiaten, NSAID's, α2-agonisten en lokale anesthetica zijn daarvan de voornaamste in een perioperatieve context. Studies over gecombineerd gebruik van deze analgetica zijn echter relatief schaars vergeleken met diegenen die het effect van een unimodale perioperatieve pijnbehandeling beoordelen en verdienen meer aandacht. Multimodale analgesie biedt vanwege de complexiteit van pijngeleiding en -perceptie immers zeker voordelen ten opzichte van unimodaal gebruik. 33

In de praktijk wordt multimodale analgesie wel al vrij frequent toegepast. Een optimale combinatietherapie van eerder genoemde analgetica wordt dan gebaseerd op de aard van de geplande chirurgische ingreep en de fysiologische toestand van de patiënt. Ervaring en intuïtie spelen hier een belangrijke rol in het voorspellen van de pijn en het opstellen van een protocol. Eén protocol past echter niet voor ieder individu. De respons op behandeling moet opgevolgd worden en het analgetisch plan bijgestuurd wanneer nodig, ook in de postoperatieve periode. Hoewel pijnscoresystemen als praktisch hulpmiddel hierbij gebruikt kunnen worden, is er nog ruimte voor verdere ontwikkeling van deze systemen voor de kat, en zal geen enkel 100% gevoelig kunnen zijn. Pijn is en blijft immers een subjectieve materie en een weloverwogen anticipatie op pijn, gebaseerd op de gegevens die beschikbaar zijn, in combinatie met aandacht voor subtiele tekenen van pijn, is voorlopig de beste aanpak voor een efficiënte perioperatieve pijnbestrijding bij de kat.

DANKWOORD In eerst instantie dank ik mijn promotor Prof. Dr. I. Polis voor haar professionele begeleiding, suggesties en correcties. Graag had ik ook Drs. T. Waelbers bedankt voor de hulp bij het uitzoeken van een geschikte casus. Voor het beeldmateriaal afkomstig van de Dienst Medische Beeldvorming dank ik Marleen Goethals, die de juiste dossiers wist te vinden. Mijn zus Elke dank ik tenslotte voor haar geduld en hulp bij de technische aspecten van de tekstverwerking.

34

5 LITERATUURLIJST

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.

22. 23. 24. 25.

Al-Gizawiy M., Rudé E. (2004). Comparison of preoperative carprofen and postoperative butorphanol as postsurgical analgesics in cats undergoing ovariohysterectomy. Veterinary Anaesthesia and Analgesia 31, 164-174. Ansah O., Raekallio M., Vainio O. (1998). Comparing oral and intramuscular administration of medetomidine in cats. Journal of Veterinary Anaesthesia 25, 41-46. Association Vétérinaire pour l'Anesthésie et l'Analgésie Animales. Internetreferentie: http://www.medvet.umontreal.ca/4avet/Login/home.asp (laatst geconsulteerd op 15-12-2009). Al-Nasser I. (2000). Ibuprofen-induced liver mitochondrial permeability transition. Toxicology Letters 111, 213-218. Belgisch centrum voor farmacotherapeutische informatie (BCFIvet): Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik. Internetreferentie: http://www.bcfi-vet.be/ (laatst geraadpleegd op 26-04-2010). Bergmann H., Nolte I., Kramer S. (2007). Comparison of analgesic efficacy of preoperative or postoperative carprofen with or without preincisional mepivacaïne epidural anaesthesia in canine pelvic or femoral fracture repair. Veterinary Surgery 36, 623-632. Bergh M., Budsberg S. (2005). The coxib NSAIDs: potential clinical and pharmacologic importance in veterinary medicine. Journal of Veterinary Internal Medicine 19, 633-643. Bertolini A., Ottani A., Sandrini M. (2002). Selective COX-2 inhibitors and dual acting anti-inflammatory drugs: critical remarks. Current Medicinal Chemistry 9, 1033-1043. Biebuyck J. (1990). Molecular mechanisms of local anesthetics: a review. Anesthesiology 72, 711-743. Billet O., Billaud J., Phillips T. (2001). Partial characterization and tissue distribution of the feline mu opiate receptor. Drug and Alcohol Dependence 62, 125-129. Boelsterli U. (2002). Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity – focus on nimesulide. Drug Safety 25, 633-648. Bolder U., Trang N., Hagey L., Schteingart C., Ton-Nu H., Cerre C., Elferink R., Hofmann A. (1999). Sulindac is excreted into bile by a canalicular bile salt pump and undergoes a cholehepatic circulation in rats. Gastroenterology 117, 962-971. Breder C., Dewitt D., Kraig R. (1995). Characterization of inducible cyclooxygenase in rat brain. The Journal of Comparative Neurology 355, 296-315. Buxton I., Goodman L., Blumenthal D., Parker K., Brunton L. (2007). Lipid-derived autacoids: eicosanoids and platelet-activating factor. In: Buxton I., Goodman L., Blumenthal D., Parker K., Brunton L. (ed.) The Goodman and Gilman Manual of Pharmacology and Therapeutics, McGraw-Hill Professional, p.416-424. Briggs S., Sneed K., Sawyer D. (1998). Antinociceptive effects of oxymorphone-butorphanolacepromazine combination in cats. Veterinary Surgery 27, 466-472. Cambridge A., Tobias K., Newberry R., Sarkar D. (2000). Subjective and objective measurements of postoperative pain in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 217, 685-690. Carlton S., Coggeshall R. (1999). Inflammation-induced changes in peripheral glutamate receptor populations. Brain Research 820, 63-70. Carroll G., Simonson S. (2005). Recent developments in nonsteroidal antiinflammatory drugs in cats. Journal of the American Animal Hospital Association 41, 347-354. Carroll G., Howe L., Peterson K. (2005). Analgesic efficacy of preoperative administration of meloxicam or butorphanol in onychectomized cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 226, 913-919. Chadwick H. (1985). Toxicity and resuscitation in lidocaine-infused or bupivacaine-infused cats. Anesthesiology, 63, 385-390. Chandrasekharan N., Dai H., Roos K., Evanson N., Tomsik J., Elton T., Simmons D. (2002). COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99, 13926-13931. Chen H., Sinclair M., Dyson D. (2007). Use of ephedrine and dopamine in dogs for the management of hypotension in routine clinical cases under isoflurane anesthesia. Veterinary Anaesthesia and Analgesia 34, 301-311. Cheng H., Harris R. (2005). Renal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs and selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Current Pharmaceutical Design 11, 1795-1804. Clark W., Cumby H. (1978). Hyperthermic responses to central and peripheral injections of morphinesulfate in cat. British Journal of Pharmacology 63, 65-71. Davies N., Wallace J. (1997). Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal toxicity: new 35

insights into an old problem. Journal of Gastroenterology 32, 127-133. 26. Dray A. (1995). Inflammatory mediators of pain. British Journal of Anaesthesia 75, 125-131. 27. Dobromylskyj P. (1993). Assessment of methadone as an anaesthetic premedicant in cats. Journal of Small Animal Practice 34, 604-608. 28. Dubois R., Abramson S., Crofford L., Gupta R., Simon L., Van de Putte L., Lipsky P. (1998). Cyclooxygenase in biology and disease. The FASEB Journal 12, 1063-1073. 29. Duke T. (2000a). Local and regional anesthetic and analgesic techniques in the dog and cat: part I, pharmacology of local anesthetics and topical anesthesia. Canadian Veterinary Journal 41, 883-884. 30. Duke T. (2000b). Local and regional anesthetic and analgesic techniques in the dog and cat: part II, infiltration and nerve blocks. Canadian Veterinary Journal 41, 949-952. 31. Dyson D. (2008). Perioperative pain management in veterinary patients. The Veterinary Clinics of North America – Small Animal Practice 38, 1309-1327. 32. Eisenach J., DeKock M., Klimscha W. (1996). Alpha(2)-adrenergic agonists for regional anesthesia – a clinical review of clonidine (1984-1995). Anesthesiology 85, 655-674. 33. European Medicines Agency (EMA). EPARs for authorised medicinal products for veterinary use. Onsior. Scientific discussion. Internetreferentie: http://www.ema.europa.eu/vetdocs/PDFs/EPAR/onsior/V-127-en6.pdf (laatst geconsulteerd op 26-042010) 34. Fields H., Bausbaum A. (2000). Central nervous system mechanisms of pain modulation. In: Wall P., Melzack R. (ed.), Textbook of Pain, 4de editie, Churchill-Livingstone, Edinburgh, p. 309-329. 35. Firth A., Haldane S. (1999). Development of a scale to evaluate postoperative pain in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 214, 651-659. 36. Fu J., Masferrer J., Seibert K., Raz A., Needleman P. (1990). The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes. The Journal of Biological Chemistry 265, 16737-16740. 37. Gassel A., Tobias K., Egger C., Rohrbach B. (2005). Comparison of oral and subcutaneous administration of buprenorphine and meloxicam for preemptive analgesia in cats undergoing ovariohysterectomy. Journal of the American Veterinary Medical Association 227, 1937-1944. 38. Grimm K., Tranquilli W., Thurmon J., Benson G. (2000). Duration of nonresponse to noxious stimulation after intramuscular administration of butorphanol, medetomidine, or a butorphanol-medetomidine combination during isoflurane administration in dogs. American Journal of Veterinary Research 61, 4247. 39. Guo H., Huang L. (2001). Alteration in the voltage dependence of NMDA receptor channels in rat dorsal horn neurones following peripheral inflammation. Journal of Physiology 537, 115-123. 40. Guo T., Jiang J., Buttermann A., Maze M. (1996). Dexmedetomidine injection into the locus ceruleus produces antinociception. Anesthesiology 84, 873-881. 41. Hansen B. (2008). Analgesia for the critically ill dog or cat: an update. The Veterinary Clinics of North America – Small Animal Practice 38, 1353-1363. 42. Hardie E. (1997). Management of osteoarthritis in cats. Veterinary Clinics of North America – Small Animal Practice 27, 945-953. 43. Hellyer P., Rodan I., Brunt J., Downing R., Hagedorn J., Robertson S. (2007). AAHA/AAFP pain management guidelines for dogs and cats. Journal of Feline Medicine and Surgery 9, 466-480. 44. Holton L., Reid J., Scott M., Pawson P., Nolan A. (2001). Development of a behaviour-based scale to measure acute pain in dogs. The Veterinary Record 148, 525-531. 45. Ilkiw J., Pascoe P., Fisher L. (1997). Effect of alfentanil on the minimum alveolar concentration of isoflurane in cats. American Journal of Veterinary Research 58, 1274-1279. 46. Janicki P., Schuler G., Francis D., Bohr A., Gordin V., Jarzembowski T., Ruiz-Velasco V., Mets B. (2006). A genetic association study of the functional A118G polymorphism of the human mu-opioid receptor gene in patients with acute and chronic pain. Anesthesia and Analgesia 103, 1011-1017. 47. Jones R. (2007). Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the cat. Veterinary Anaesthesia and Analgesia 34, 225-227. 48. Kanjhan R. (1995). Opioids and pain. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 22, 397403. 49. Kehlet H., Dahl J. (1993). The value of “multimodal” or “balanced analgesia” in postoperative pain management. Anesthesia and Analgesia 77, 1048-1056. 50. Kuo W., Keegan R. (2004). Comparative cardiovascular, analgesic, and sedative effects of medetomidine, medetomidine-hydromorphone, and medetomidine-butorphanol in dogs. The American Journal of Veterinary Research 65, 931-937. 51. Kohrs R., Durieux M. (1998). Ketamine: teaching an old drug new tricks. Anesthesia and Analgesia 87, 1186-1193. 52. Kress H. (1994). Neuronal actions of ketamine not mediated by NMDA or opiate receptors. Der Anaesthesist 43 (supplement 2), 15-24.

36

53. Lamont L. (2002). Feline perioperative pain management. The Veterinary Clinics of North America – Small Animal Practice 32, 747-763. 54. Lamont L. (2008a). Multimodal pain management in veterinary medicine: the physiologic basis of pharmacologic therapies. The Veterinary Clinics of North America – Small Animal Practice 38, 11731186. 55. Lamont L. (2008b). Adjunctive analgesic therapy in veterinary medicine. The Veterinary Clinics of North America – Small Animal Practice 38, 1187-1203. 56. Lamont L., Tranquilli W., Grimm K. (2000). Physiology of pain. The Veterinary Clinics of North America Small Animal Practice 30, 703-728. 57. Lascelles B., Court M., Hardie E., Robertson S. (2007a). Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in cats: a review. Veterinary Anaesthesia and Analgesia 34, 228-250. 58. Lascelles B., Gaynor J., Smith E., Roe S., Marcellin-Little D., Davidson G., Carr J. (2007b). Evaluation of amantadine as part of a multimodal analgesic regimenfor the alleviation of refractory canine osteoarthritis pain. Journal of Veterinary Internal Medicine 21, 606-607. 59. Lascelles B., Robertson S. (2004). Use of thermal threshold response to evaluate the antinociceptive effects of butorphanol in cats. The American Journal of Veterinary Research 65, 1085-1089. 60. Lascelles D., Waterman A. (1997). Analgesia in cats. In Practice 19, 203-213. 61. Lee D., Papich M., Hardie E. (2000). Comparison of pharmacokinetics of fentanyl after intravenous and transdermal administration in cats. The American Journal of Veterinary Research 61, 672-677. 62. Lees P., Landoni M., Giraudel J., Toutain P. (2004). Pharmacodynamics and pharmacokinetics of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in species of veterinary interest. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 27, 479-490. 63. Lemke K. (2004). Understanding the pathophysiology of perioperative pain. Canadian Veterinarian Journal 45, 405-413. 64. Lemke K., Dawson S. (2000). Local and regional anesthesia. The Veterinary Clinics of North America – Small Animal Practice 30, 839-857. 65. Livingston A. (2000). Mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. The Veterinary Clinics of North America - Small Animal Practice 30, 773-781. 66. Lopez S., Pertuy S., Horspool L., van Laar P., Rutten A. (2007). Vedaprofen therapy in cats with upper respiratory tract infection or following ovariohysterectomy. Journal of Small Animal Practice 48, 70-75. 67. Mathews K. (2000). Nonsteroidal anti-inflammatory analgesics. Indications and contraindications for pain management in dogs and cats. The Veterinary Clinics of North America - Small Animal Practice 30, 783804. 68. Mendes G., Selmi A., Barbudo-Selmi G., Figueiredo J. (2003). Clinical use of dexmedetomidine as premedicant in cats undergoing propofol-isoflurane anaesthesia. Journal of Feline Medicine and Surgery 5, 265-270. 69. Miki K., Zhou Q., Guo W., Guan Y., Terayama R., Dubner R., Ren K. (2002). Changes in gene expression and neuronal phenotype in brain stem pain modulatory circuitry after inflammation. Journal of Neurophysiology 87, 750-760. 70. Mogil J. (1999). The genetic mediation of individual differences in sensitivity to pain and its inhibition. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96, 7744-7751. 71. Moller R., Covino B. (1988). Cardiac electrophysiologic effects of lidocaine and bupivacaine. Anesthesia and Analgesia, 67, 107-114. 72. Moreno-Sanchez R., Bravo C., Vasquez C., Ayala G., Silveira L., Martinez-Lavin M. (1999). Inhibition and uncoupling of oxidative phosphorylation by nonsteroidal anti-inflammatory drugs – study in mitochondria, submitochondrial particles, cells, and whole heart. Biochemical Pharmacology 57, 743752. 73. Muir W., Woolf C. (2001). Mechanisms of pain and their therapeutic implications. Journal of the American Veterinary Medical Association 219, 1346-1356. 74. Niedfeldt R., Robertson S. (2006). Postanesthetic hyperthermia in cats: a retrospective comparison between hydromorphone and buprenorphine. Veterinary Anaesthesia and Analgesia 33, 381-389. 75. Pages J. (2005). Néphropathies dues aux anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] chez le Chat : 21 observations [1993-2001]. Pratique Médicale & Chirurgicale de l'Animal de Compagnie 40, 177-181. 76. Pascoe P. (2000a). Opioid analgesics. The Veterinary Clinics of North America – Small Animal Practice 30, 757-772. 77. Pascoe P. (2000b). Perioperative pain management. The Veterinary Clinics of North America – Small Animal Practice 30, 917-932. 78. Petrenko A., Yamakura T., Baba H., Shimoji K. (2003). The role of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors in pain: a review. Anesthesia and Analgesia 97, 1108-1116. 79. Petruzzelli M., Vacca M., Moschetta A., Sasso R., Palasciano G., van Erpecum K., Portincasa P. (2007). Intestinal mucosal damage caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs: Role of bile salts. Clinical Biochemistry 40, 503-510.

37

80. Pypendop B., Ilkiw J. (2005a). The effects of intravenous lidocaine administration on the minimum alveolar concentration of isoflurane in cats. Anesthesia and Analgesia 100, 97-101. 81. Pypendop B., Ilkiw J. (2005b). Assessment of the hemodynamic effects of lidocaine administered IV in isoflurane-anesthetized cats. American Journal of Veterinary Research 66, 661-668. 82. Rice S., Fish K. (1994). Local anesthetics toxicity. In Rice S., Fish K. (ed.) Anesthetic toxicity, Raven Press, New York, p. 107-133. 83. Robertson S. (2005). Managing pain in feline patients. The Veterinary Clinics of North America – Small Animal Practice 35, 129-146. 84. Robertson S. (2008). Managing pain in feline patients. The Veterinary Clinics of North America – Small Animal Practice 38, 1267-1290. 85. Robertson S., Taylor P. (2004). Pain management in cats – past, present and future. Part 2. Treatment of pain – clinical pharmacology. Journal of Feline Medicine and Surgery 6, 321-333. 86. Robertson S., Taylor P., Sear J. (2003). Systemic uptake of buprenorphine by cats after oral mucosal administration. The Veterinary Record 152, 675-678. 87. Robertson S., Wegner K., Lascelles B. (2009). Antinociceptive and side-effects of hydromorphone after subcutaneous administration in cats. Journal of Feline Medicine and Surgery 11, 76-81. 88. Schmiedt C. (2009). Small animal exploratory thoracoscopy. The Veterinary Clinics of North America – Small Animal Practice 40, 953-964. 89. Shaffran N. (2008). Pain management: the veterinary technician's perspective. The Veterinary Clinics of North America – Small Animal Practice 38, 1415-1428. 90. Selmi A., Mendes G., Lins B., Figueiredo J., Barbudo-Selmi G. (2003). Evaluation of the sedative and cardiorespiratory effects of dexmedetomidine, dexmedetomidine-butorphanol and dexmedetomidineketamine in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 222, 37-41. 91. Sinclair M. (2003). A review of the physiological effects of alpha(2)-agonists related to the clinical use of medetomidine in small animal practice. Canadian Veterinary Journal 44, 885-897. 92. Slingsby L., Waterman-Pearson A. (2000). Postoperative analgesia in the cat after ovariohysterectomy by use of carprofen, ketoprofen, meloxicam or tolfenamic acid. Journal of Small Animal Practice 41, 447450. 93. Slingsby L., Waterman-Pearson A. (2002). Comparison between meloxicam and carprofen for postoperative analgesia after feline ovariohysterectomy. Journal of Small Animal Practice 43, 286-289. 94. Slingsby L., Taylor P., Waterman-Pearson A. (2006). Efficacy of buccal compared to intramuscular dexmedetomidine for antinociception to a thermal nociceptive stimulus in the cat. Presented at the 9 th World Congress of Veterinary Anaesthesia: Santos, Brazil. September 12-16, 2006, p. 163. 95. Smith J., Allen S., Quandt J., Tackett R. (1996). Indicators of postoperative pain in cats and correlation with clinical criteria. American Journal of Veterinary Research 57, 1674-1678. 96. Stamford J. (1995). Descending control of pain. British Journal of Anaesthesia 75, 217-227. 97. Taylor P., Robertson S., Dixon M., Ruprah M., Sear J., Lascelles B., Waters S., Bloomfield M. (2001). Morphine, pethidine and buprenorphine disposition in the cat. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 24, 391-398. 98. Taylor P., Robertson S. (2004). Pain management in cats – past, present and future. Part1. The cat is unique. Journal of Feline Medicine and Surgery 6, 313-320. 99. Thurmon J., Tranquilli W., Benson G. (1996). Perioperative pain and distress. In Lumb and Jones veterinary anesthesia, 3de editie, Baltimore, Lea & Febiger, p. 40-60. 100. Torske K., Dyson D. (2000). Epidural analgesia and anesthesia. The Veterinary Clinics of North America – Small Animal Practice 30, 859-874. 101. Tranquilli W., Grimm K., Lamont L. (2004). Pain recognition. In: Tranquilli W., Grimm K., Lamont L. (ed.) Pain management for the small animal practitioner, Teton NewMedia, Jackson WY, p.8-9. 102. Valverde A. (2008). Epidural analgesia and anesthesia in dogs and cats. The Veterinary Clinics of North America – Small Animal Practice 38, 1205-1230. 103. Warner T., Mitchell J. (2004). Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic. The FASEB Journal 18, 790-804. 104. Wegner K., Robertson S. (2007). Dose-related thermal antinociceptive effects of intravenous hydromorphone in cats. Veterinary anaesthesia and Analgesia 34, 132-138. 105. Weil A., Ko J., Inoue T. (2007). The use of lidocaine patches. Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian 29, 208-216. 106. Wilcke J. (1984). Idiosyncracies of drug metabolism in cats: effects on pharmacotherapeutics in feline practice. Veterinary Clinics of North America – Small Animal Practice 14, 1345-1354. 107. Woolf C. (1995). Somatic pain – pathogenesis and prevention. British Journal of Anaesthesia 75, 169176. 108. Woolf C. (2004). Pain: moving from symptom control toward mechanism-specific pharamacologic management. Annals of Internal Medicine 140, 441-451. 109. Woolf C., Chong M. (1993). Preemptive analgesia - Treating postoperative pain by preventing the

38

establishment of central sensitization. Anesthesia and Analgesia 77, 362- 379. 110. Wooten J., Blikslager A., Ryan K., Marks S., Mac Law J., Lascelles D. (2008). Cyclooxygenase expression and prostanoid production in pyloric and duodenal mucosae in dogs after administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. American Journal of Veterinary Research 69, 457-464. 111. Wright E., Woodson J. (1990). Clinical assessment of pain in laboratory animals. In Rollin B., Kesel M. (ed.) The experimental animal in biologic research. Boca Raton, FL, CRC Press, p. 205-216. Bron: The Veterinary Clinics of North America – Small Animal Practice 30 (4), p.719. 112. Zeilhofer H. (2007). Prostanoids in nociception and pain. Biochemical pharmacology 73, 165-174.

39

6 BIJLAGEN 6.1 BIJLAGE I: PIJNSCORETABEL 4ÀVÉT

40