UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2009-2010
EPILEPSIE BIJ DE KAT
door
Kurt SEEUWS
Promotor: Dr. Iris Van Soens Medepromotor: Prof. Dr. Luc Van Ham
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
De auteur geeft de toelating deze studie voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotoren. Het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren, blijft daarbij gevrijwaard. De auteur en de promotoren zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
Woord vooraf
In dit voorwoord wil ik de mensen bedanken die mij geholpen hebben om deze literatuurstudie tot een goed einde te brengen. Allereerst gaat mijn dank uit naar mijn promotor Iris Van Soens voor haar suggesties en opmerkingen en dit ondanks haar drukke schema.
Daarnaast ook een dankwoordje aan mijn medepromotor
Professor Luc Van Ham voor het nakijken van deze literatuurstudie. Natuurlijk kan ik de hulp van mijn ouders niet vergeten, want zonder hun steun en vertrouwen zou ik nooit tot in deze fase van de opleiding zijn geraakt. Een speciaal dank u wel gaat uit naar mijn jongste zus, die mij met veel geduld en hulp door deze eerste vijf jaren van de diergeneeskundige opleiding heeft bijgestaan. Ook mijn oudere zus en haar gezin die mij altijd zijn blijven steunen en in mij geloofden, verdienen een dikke merci.
Inhoudsopgave Samenvatting………………….………………………………………………………………………………….1 I. Inleiding………………………………………………………………………………………………………...2 II. Literatuurstudie…………...………………………………………………………………………………......3 A. Pathofysiologie……………………………………………………………………………………..3 B. Stadia van een epileptiforme aanval…………....……………………………………………….3 1. Prodroom stadium…….……...…………………………………………………………….....3 2. Aura……………………………………………………………………………………….…….3 3. Ictus……………………………………………………………………………………………..3 4. Postictaal stadium……………………………………………………………………………..4 C. Indeling epileptiforme aanvallen…..……………………….……………………………………..4 1. Partiële aanvallen….…………………...……………………………………………………..4 2. Gegeneraliseerde aanvallen…………………………………………………………………4 3. Primaire epilepsie……………………………………………………………………..………4 4. Secundaire epilepsie………………………………………………………………………….5 5. Status epilepticus en clusteraanvallen…………………………………………………...…6 D. diagnose……………………………………….………………………………………………..…..6 1. Anamnese……………………………………………………………………………………...6 2. Klinisch onderzoek………..…….………………………………………………...…………..7 3. Neurologisch onderzoek…………………………………………....…………...…………...7 4. Laboratorium onderzoek………...………………………………………………………...…7 5. Aanvullend neurologisch onderzoek…………..……………………………………………7 a. Radiografie en echografie……………………………………………………………….7 b. Elektro-encefalografie (EEG)……….………………...…………………………...……7 c.
Magnetische resonantie imaging (MRI) en computer-tomografie (CT)…..….……..8
d. Analyse cerebrospinaal vocht.…...……………………………………….…………….8 E. Differentiaal-diagnose……………………………………………………………………………..8 F. Behandeling………………………………………………………………………………..……….9 1. Medicamenteuze behandeling van de aanvallen….……………………………………....9 a. Algemeen………………………………………………………………………………….9 b. Anti-epileptica……….......………………………………………………………………10 ®
b1. Fenobarbital (Gardenal )…..………………………………………………..10 ®
b2. Diazepam (Valium )…………..…………………………………...……...…11 b3. Bromide………….…………………………………………....…………...….11 b4. Pentobarbital….…………..……………………………………………….....11 b5. Propofol …....…….......……………...……………………………………….12 b6. Levetiracetam………………………………………………………………...12 b7. Zonisamide……..........………………………………........…………………13 b8. Gabapentine en pregabaline ....…............……….…………………..……13 2. Behandeling van de eventueel onderliggende oorzaak…………………………………14 G. Bespreking………………...………………………………………………………………………14 III. Literatuurlijst……...…………………………………………………………………………………………15 IV. Wetteksten……………………………………………………………………………….……………….…16
SAMENVATTING Epilepsie is één van de meest voorkomende neurologische aandoeningen bij de kat. De ziekte wordt gekarakteriseerd door epileptiforme aanvallen. Zo een epileptiforme aanval bestaat uit vier stadia : het prodroom stadium, de aura, de ictus en het postictaal stadium, die al dan niet duidelijk op de voorgrond treden. De aanvallen kunnen onderverdeeld worden naargelang de etiologie of de klinische symptomen. Op basis van de etiologie wordt er een onderverdeling gemaakt in primaire en secundaire aanvallen. Op basis van de klinische symptomen en/of het elektro-encefalogram maakt men een onderscheid tussen partiële en gegeneraliseerde aanvallen. Daarnaast zijn er epileptiforme aanvallen die als spoedgeval worden aanzien. Deze spoedgevallen zijn de status epilepticus en clusteraanvallen. Om een juiste diagnose te stellen is het van groot belang om een zo gedetailleerd mogelijke anamnese, klinisch en neurologisch onderzoek uit te voeren. De resultaten van deze onderzoeken worden dan gecombineerd met het laboratoriumonderzoek om zo tot een diagnose te komen. Dit kan eventueel nog aangevuld worden met bijkomende testen afhankelijk van patiënt tot patiënt. Als men de diagnose van epilepsie heeft vastgesteld, kan worden gestart met de behandeling. Deze behandeling is gericht op de eventuele onderliggende oorzaak van de aanvallen en op het verminderen van de duur, ernst en frequentie van de aanvallen. In veel van de gevallen zal deze therapie levenslang moeten worden gevolgd en zal een volledig stoppen van de aanvallen niet gerealiseerd worden. Er bestaan verscheidene soorten anti-epileptica, maar de meest doeltreffende therapie vandaag de dag is de orale behandeling met fenobarbital. Voor de behandeling van de spoedgevallen verkiest men eerder het gebruik van intraveneus diazepam.
1
I. INLEIDING Epilepsie is een aandoening die gekenmerkt wordt door terugkerende epileptiforme aanvallen. Deze epileptiforme aanvallen zijn het resultaat van overdreven en/of hypersynchrone elektrische activiteit in de hersencortex van de patiënt. Epilepsie bij de kat is een tot op heden relatief weinig bestudeerde aandoening, nochtans is epilepsie één van de meest voorkomende neurologische aandoeningen bij de kat (Bailey en Dewey, 2009). Bij de hond zijn er veel meer studies uitgevoerd aangaande epilepsie.
Maar de informatie die
verkregen werd uit deze studies, kan helaas niet zomaar geëxtrapoleerd worden naar de kat. Hierdoor is onze kennis over dit onderwerp bij de kat relatief beperkt, zeker wat betreft de mogelijke therapieën (Dewey, 2006). Bij epilepsie is het niet altijd even gemakkelijk om tot een gefundeerde diagnose te komen en daarom moet men deze zo correct en zorgvuldig mogelijk uitvoeren. Ook bij instellen van de behandeling moet men de patiënt goed opvolgen, zeker omdat behandeling van epilepsie bij de kat in veel gevallen een levenslange behandeling vereist (Bailey en Dewey, 2009). In deze literatuurstudie wordt een overzicht gegeven van de etiologie, de indeling van de aanvallen en de verschillende diagnostische middelen en wordt dieper ingegaan op de mogelijke behandelingen van epilepsie bij de kat.
2
II. LITERATUURSTUDIE A. PATHOFYSIOLOGIE Epilepsie is een aandoening die gekenmerkt wordt door terugkerende epileptiforme aanvallen (Knowles, 1998).
Deze epileptiforme aanvallen zijn het resultaat van overdreven en/of
hypersynchrone elektrische activiteit in de hersencortex van de patiënt. Afwijkingen in de hersenen, die leiden tot een verandering van de prikkelbaarheid van groepen van neuronen, kunnen resulteren in een verhoogde en verlengde depolarisatie. Als het neuronen betreft in een specifieke regio van de hersenen kan dit leiden tot een partiële of focale aanval, als het gaat om het gehele cerebrum kan dit leiden tot een gegeneraliseerde aanval (March, 1998). De exacte pathofysiologie van epilepsie is nog niet volledig opgehelderd, maar men gaat uit van een dysbalans tussen de remmende en stimulerende processen in de hersenen (Chandler, 2006). In het centraal zenuwstelsel (CZS) is gamma-aminoboterzuur (GABA) de belangrijkste inhiberende neurotransmitter en glutamaat de belangrijkste exciterende neurotransmitter. Een ontregeling van deze inhiberende en/of stimulerende neurotransmitters speelt dus een belangrijke rol in het ontstaan van epileptiforme aanvallen (Platt, 2007).
B. STADIA VAN EEN EPILEPTIFORME AANVAL Een epileptiforme aanval bestaat uit vier stadia: het prodroom stadium, de aura, de ictus en het postictaal stadium (Podell, 2004). 1. Prodroom stadium Het prodroom stadium is de fase enkele uren tot dagen voor het begin van een aanval. Symptomen die opgemerkt kunnen worden zijn onder andere : abnormaal gedrag zoals onrustig zijn, aanhankelijk worden, wegkruipen of een huilend stemgeluid. Bij sommige patiënten zal dit stadium duidelijk herkenbaar zijn terwijl bij andere patiënten het nauwelijks zichtbaar is (Taylor S.M., 2009). 2. Aura De aura is het begin van de aanval, maar de patiënt vertoont nog geen uiterlijke tekenen van een aanval. De aura wordt veroorzaakt door abnormale elektrische activiteit in de hersenen en duurt seconden tot minuten. Net zoals in het prodroom stadium vertoont de patiënt een veranderd gedrag, maar in tegenstelling tot het prodroom stadium duurt de aura niet zo lang en wordt ze gekenmerkt door een abnormaal elektro-encefalogram (EEG) (Thomas en Dewey, 2008). 3.
Ictus
De ictus is de eigenlijke aanval, waarbij de patiënt een grote verscheidenheid aan symptomen kan vertonen afhankelijk van het type van aanval. Symptomen zijn onder andere : stereotiep gedrag, tonische en clonische krampen en eventueel ook autonome symptomen waaronder onwillekeurig urineren en defaeceren, braken en speekselen. Het abnormaal gedrag van de vorige twee stadia kan ook nog vertoond worden. De ictus kan seconden tot minuten aanhouden (Kline, 1998).
3
4. Postictaal stadium Het postictaal stadium kan seconden tot dagen duren en volgt direct op de ictus. De symptomen die tijdens deze fase worden waargenomen zijn het resultaat van voorbijgaande abnormaliteiten in de hersenfunctie, welke veroorzaakt werden door de ictus. De symptomen verschillen sterk van patiënt tot patiënt en kunnen bestaan uit blindheid, doofheid, onrust, desoriëntatie, veranderde eetlust of sufheid (Thomas en Dewey, 2008).
C. INDELING EPILEPTIFORME AANVALLEN Epileptiforme aanvallen kunnen op basis van de klinische symptomen en van de EEG afwijkingen onderverdeeld worden in partiële (52%) en gegeneraliseerde (48%) aanvallen.
Op basis van de
etiologie kunnen de aanvallen ingedeeld worden in primaire (25%) en secundaire (72%) epilepsie (Schriefl et al., 2008).
Daarnaast heb je nog status epilepticus en clusteraanvallen, die als een
spoedgeval moeten worden behandeld. 1. Partiële aanvallen Partiële of focale aanvallen beginnen in een bepaalde regio van één hersenhemisfeer en kunnen overgaan tot een gegeneraliseerde aanval (March, 1998).
Tijdens zo’n aanval kan de patiënt
verschillende klinische tekenen vertonen zoals speekselen, ritmisch/spastisch vergroten en verkleinen van de pupil, ongecontroleerde bewegingen van oogleden, snorharen en oren, grommen, overdreven stemgeluid, wispelturig gedrag en abnormale bewegingen van hoofd, nek en ledematen (Kline, 1998). Bij verlies van bewustzijn spreekt men van een complex focale aanval en bij behoud van bewustzijn van een eenvoudig focale aanval.
Complex focale aanvallen zijn typisch voor katten en in het
algemeen krijgen zulke katten meerdere aanvallen per dag (Rusbridge, 2005). 2. Gegeneraliseerde aanvallen Gegeneraliseerde aanvallen ontstaan vanuit beide hersenhemisferen en zijn meestal tonisch-clonisch van aard : dit type aanval is het meest voorkomend bij de kat. De tonisch-clonische aanval begint met de tonische fase waarbij alle spieren verstijven. De patiënt verliest meestal het bewustzijn en valt neer op zijn zijde en vertoont opisthotonus.
Daarnaast is de ademhaling verstoord en kan cyanose
optreden. Vaak ziet men in deze fase dat de patiënt gaat speekselen, urineren of zich ontlasten. De tonische fase houdt ongeveer een minuut aan alvorens ze overgaat tot de clonische fase van de aanval. In de clonische fase vertoont de patiënt schokkende ongecontroleerde bewegingen over het gehele lichaam door het afwisselend opspannen en verslappen van de spieren (Kline, 1998). De duur van de clonische fase is meer variabel en kan verschillende minuten in beslag nemen. Naast de tonisch-clonische aanvallen zijn er nog andere types van gegeneraliseerde aanvallen. Voorbeelden hiervan zijn de tonische aanvallen gekenmerkt door de spierverstijving en de clonische aanvallen met schokkende ongecontroleerde bewegingen van de patiënt. 3. Primaire epilepsie Primaire
epilepsie
hersenabnormaliteit.
wordt
gekenmerkt door
terugkerende aanvallen
zonder
identificeerbare
Deze vorm van epilepsie wordt vaak aangeduid als idiopathische epilepsie
4
(Knowles, 1998). In tegenstelling tot de hond, waar idiopathische epilepsie meestal genetisch is van aard, is hiervoor bij de kat weinig bewijs voor handen.
Idiopathische epilepsie is bij honden de
voornaamste oorzaak van epileptiforme aanvallen. Bij katten is ze minder voorkomend en volgens een studie van Schriefl et al. (2008) werden slechts 25% van de onderzochte katten gediagnosticeerd met idiopatische epilepsie. De katten uit deze studie hadden een gemiddelde leeftijd van 3,54 jaar bij hun eerste epileptiforme aanval en hadden een gemiddelde overlevingstijd van 128 weken na hun eerste aanval. Katten met primaire epilepsie vertonen meestal tonisch-clonische gegeneraliseerde aanvallen, maar focale aanvallen komen ook voor. 4. Secundaire epilepsie Secundaire epilepsie wordt gekenmerkt door terugkerende aanvallen, die veroorzaakt worden door een identificeerbare stoornis of ziekte (Bailey en Dewey, 2009). Deze vorm van epilepsie wordt door sommige onderzoekers opgesplitst in reactieve en symptomatische epilepsie, terwijl andere onderzoekers enkel symptomatische epilepsie onder de noemer van secundaire epilepsie plaatsen. Reactieve epilepsie omvat aanvallen die ontstaan door extracraniale metabolische of toxische stoornissen. Symptomatische epilepsie is secundair aan een structurele hersenbeschadiging door ontstekingsreacties, tumoren, trauma’s en vasculaire stoornissen. Oorzaken van beide types van secundaire aanvallen zijn weergegeven in tabel 1. In een recente studie bij katten waren intoxicaties en hepatische encefalopathie de belangrijkste oorzaken voor reactieve epilepsie en ontstekingen van het CZS en tumoren deze voor symptomatische epilepsie (Schriefl et al., 2008). In diezelfde studie van Schriefl et al. (2008) werden van de onderzochte katten die leden aan epileptiforme aanvallen 22% gediagnostiseerd als lijdend aan reactieve epilepsie, 50% aan symptomatische epilepsie en 25% aan idiopathische epilepsie (3% had syncope). De katten uit deze studie vertoonden hun eerste aanval op 8,2 jarige leeftijd voor reactieve epilepsie en op 8,1 jarige leeftijd voor symptomatische epilepsie. De overlevingstijd van de katten na de eerste aanval was voor diegenen met reactieve epilepsie gemiddeld 68 weken en voor de katten met symptomatische epilepsie gemiddeld 24 weken. Tabel 1. Differentiaal diagnoses van epileptiforme aanvallen van de kat (uit Bailey en Dewey, 2009) Categorie
Differentiaal diagnoses
Vasculair
Ischemische encefalopathie , hypertensie, thromboëmbolische ziekte, polycythemie
Ontsteking / Infectie
Toxoplasmose, cryptococcose, feliene infectieuze peritonitis, blastomycose, feliene leukemie virus, rabiës, bartonellose Afwijkende parasitaire migratie : - Cuterebra larve, volwassen Dirofilaria immitis Non-suppuratieve meningo-encefalitis
Toxine
Lood, organofosfaat, ethyleenglycol
Trauma
Trauma
Degeneratief
Stapelingsziektes
5
Metabool
Hepatische encefalopathie : portosystemische shunt hepatische lipidose hepatische neoplasie Hypoglycemie : insuline-secreterende tumor erge sepsis iatrogene insuline overdosis Hyperthyroïdie, hypocalcemie, renale encefalopathie / uremie : eindstadium chronisch nierfalen acuut nierfalen Thiamine deficiëntie, necrose hippocampus
Neoplasie
Meningioma, lymfoma, glioma, hypofyse adenoma / adenocarcinoma, tumor van choroïd plexus, nasaal adenocarcinoma (met uitbreiding in de hersenen), ependymoma, neuroblastoma, osteosarcoma van de schedel, metastatische tumoren (voornamelijk vanuit de thorax)
Zeldzame oorzaken
Hydrocefalus : intern of extern
5. Status epilepticus en clusteraanvallen Status epilepticus en clusteraanvallen zijn gegeneraliseerde primaire of secundaire epileptiforme aanvallen waarbij de tijdsduur en/of presentatie afwijkend verloopt. Status epilepticus is een aanval die langer duurt dan vijf minuten of die bestaat uit twee aanvallen waarbij de patiënt tussen de twee aanvallen door het bewustzijn niet volledig herwint. Een doorlopende aanval van 30 minuten of langer kan resulteren in tijdelijke of permanente hersenschade. Status epilepticus is zeer ernstig en moet behandeld worden als een levensbedreigend spoedgeval.
Clusteraanvallen zijn opeenvolgende
epileptiforme aanvallen binnen een korte tijd, maar waarbij de patiënt tussen de aanvallen door terug bij bewustzijn komt. Clusteraanvallen kunnen eventueel overgaan tot status epilepticus en moeten dus met aandacht opgevolgd worden (Thomas en Dewey, 2008).
D. DIAGNOSE 1.
Anamnese
De anamnese is de ziektegeschiedenis van de patiënt en is zeer belangrijk voor het bepalen van de diagnose. Voorbeelden van vragen die aan de eigenaar of begeleider van de patiënt moeten gesteld worden zijn onder andere : - Wat was de leeftijd van de kat bij de eerste aanval? - Kunt U de aanval zo gedetailleerd mogelijk omschrijven? - Hoe lang duurt een aanval? - Hoe frequent komen de aanvallen voor? - Vertoonde de kat abnormaal gedrag voor een aanval?
6
- Wat was het gedrag van de kat tussen aanvallen door? - Is de kat mogelijk in contact geweest met toxines? -… De beschrijving van een aanval door de klant is zeer belangrijk in de anamnese, maar beeldmateriaal van de aanval zelf is het meest ideaal. Met behulp van deze informatie wordt nagegaan of het wel zeker om een aanval gaat en niet over een stoornis waarvan de symptomen gelijken op deze van epilepsie (Thomas en Dewey, 2008). 2. Klinisch onderzoek Een grondig klinisch onderzoek is belangrijk om eventuele symptomen te onderkennen van systemische ziektes, die oorzaak kunnen zijn van de epileptiforme aanvallen. 3. Neurologisch onderzoek Bij elk dier dat met epilepsie wordt aangeboden, is het van belang een volledig neurologisch onderzoek uit te voeren om eventuele bijkomende neurologische afwijkingen op te sporen of om restverschijnselen van een epileptiforme aanval aan te tonen. Katten met idiopathische epilepsie zullen tijdens het onderzoek geen abnormaliteiten vertonen. Bij katten met bijvoorbeeld een progressieve hersenziekte zullen vaak wel afwijkende resultaten gevonden worden. De uitvoering van het neurologisch onderzoek kort na een aanval zal meestal afwijkende resultaten geven omdat de kat zich nog in de postictale fase bevindt. In deze gevallen wordt het onderzoek best nog eens herhaald als de kat volledig hersteld is (Rusbridge, 2005). 4. Laboratorium onderzoek Een volledige hematologische en biochemische analyse van bloed, waaronder glucose, galzuren (preen postprandiaal) en schildklierhormonen, is aangeraden om metabole ziekten en intoxicaties als oorzaken van de aanvallen te onderzoeken.
Infectieuze aandoeningen zoals feliene infectieuze
peritonitis (FIP) en toxoplasmose kunnen ook in bloedstalen aangetoond worden. De urine moet geanalyseerd worden en ook de bloeddruk van de patiënt moet opgevolgd worden (Rusbridge, 2005). 5. Aanvullend neurologisch onderzoek a. Radiografie en echografie Radiografie van thorax en abdomen en echografie van het abdomen kunnen gebruikt worden om infecties en tumoren, die een mogelijke oorzaak van de epileptiforme aanvallen zijn, op te sporen (Taylor S.M., 2009). b. Elektro-encefalografie EEG geeft een grafische weergave van de elektrische hersenactiviteit. Hersenaandoeningen, zoals encefalitis en hydrocefalus, kunnen abnormale golfpatronen weergeven op EEG, maar EEG zal de oorzaak van epileptiforme aanvallen niet kunnen aangeven. Vandaag de dag maken slechts zeer weinig dierenartsen gebruik van EEG door de lage gevoeligheid en specificiteit van de test en door de nood aan coöperatie van de patiënt (Wrzosek et al., 2009).
7
c. Magnetische resonantie imaging (MRI) en computer-tomografie (CT) Via magnetische resonantie imaging (MRI) en computer-tomografie (CT) kan de structuur van de hersenen in beeld worden gebracht. MRI wordt verkozen boven CT omdat het een beter contrast van de weke delen geeft en geen nood heeft aan ioniseerbare straling (Rusbridge, 2005). d. Analyse cerebrospinaal vocht Analyse van het cerebrospinaal vocht kan veel informatie leveren over de neurologische gezondheid van de patiënt. Abnormale resulaten hebben een hoge sensitiviteit voor intracraniale aandoeningen, zoals onder andere : bacteriële of mycotische encefalitis, neoplasie, toxoplasmose, cryptococcose en FIP, maar ze zijn niet erg specifiek (Bailey en Dewey, 2009). Daarnaast is het resultaat van deze analyse niet altijd abnormaal bij patiënten met een neurologische stoornis. Om deze reden is het altijd belangrijk dat de analyse van het cerebrospinaal vocht gecombineerd wordt met de resultaten van de andere diagnostische onderzoeken (Terlizzi en Platt, 2009).
E. DIFFERENTIAAL-DIAGNOSE Verschillende aandoeningen kunnen gelijkenissen vertonen met epilepsie en hierdoor in sommige gevallen onjuist als epilepsie worden bestempeld. Een aantal van deze stoornissen zijn : 1) Syncope : Hierbij vertoont de patiënt een volledig of gedeeltelijk verlies van het bewustzijn en verlies van zijn posturale reacties. Postictale tekens worden niet waargenomen. In de volksmond wordt dit flauwvallen genoemd. Syncope is tamelijk zeldzaam bij katten. 2) Perifeer vestibulair syndroom : De patiënt vertoont vestibulaire ataxie, scheef houden van de kop en nystagmus. Het bewustzijn is niet aangetast. 3) Hyperesthesie / pijn : De symptomen en oorzaken kunnen sterk variëren. Een voorbeeld is het orofaciale pijnsyndroom dat voornamelijk gezien wordt bij de Burmees, waarbij de kat met zijn eigen poot zijn mond / tong gaat mutileren. 4) Gedragsstoornissen : Het abnormale gedrag van een kat kan ook opgevat worden als een epileptiforme aanval. Meestal kunnen deze zogenaamde aanvallen onderbroken worden en worden er geen postictale tekens opgemerkt. 5) Slaap : Tijdens de slaap kan een kat bewegingen maken die gelijken op een epileptiforme aanval. Deze bewegingen stoppen bij wekken van het dier en ook hier worden er geen postictale kenmerken vastgesteld. 6) Narcolepsie : Narcolepsie uit zich meestal als een slappe paralyse of een verlies van bewustzijn. Vaak wordt dit uitgelokt bij momenten van opwinding zoals tijdens het eten of spelen. Dit zijn slechts enkele voorbeelden van stoornissen die verward kunnen worden met een epileptiforme aanval (Thomas en Dewey, 2008; Rusbridge, 2005).
8
F. BEHANDELING 1. Medicamenteuze behandeling van de aanvallen a. Algemeen Epileptiforme aanvallen kunnen een zware indruk nalaten op de eigenaars. Daarom is het belangrijk dat de dierenarts deze eigenaars zo veel mogelijk informatie verschaft omtrent de ziekte en de te volgen therapie. In veel van de gevallen zal de behandeling levenslang moeten gevolgd worden. Het uiteindelijke doel van de anti-epileptiforme therapie is gericht op het stoppen van de aanvallen van de patiënt , maar toch wordt dit in vele gevallen niet bereikt. Door het hoge verwachtingspatroon van de eigenaars is het dus belangrijk dat de dierenarts hen vertelt wat ze kunnen verwachten (Dewey, 2006). Om de epileptiforme aanvallen onder controle te krijgen, is het raadzaam dat de dierenarts aan de eigenaars van de patiënt vraagt een dagboek bij te houden. In dit dagboek kunnen de eigenaars het tijdstip, datum en kenmerken van elke aanval alsook de mogelijke nevenwerkingen die optreden, omwille van het gebruik van de anti-epileptiforme medicatie, optekenen. Met de hulp van dit dagboek kan de dierenarts de effectiviteit van de behandeling beter beoordelen (Bailey en Dewey, 2009). De therapie is gericht op het verminderen van de duur, ernst en frequentie van de aanvallen, maar niet op de onderliggende oorzaak van de epilepsie. Bij secundaire epilepsie moet de behandeling ook gericht zijn op de onderliggende oorzaak van de aanvallen (Rusbridge, 2005). Een anti-epileptiforme behandeling wordt als succesvol aanzien als de frequentie van de aanvallen met minstens 50% is gedaald en de nevenwerkingen minimaal zijn (Marson et al., 1997). Als de aanvallen eenmalig zijn of slechts zeer sporadisch voorkomen, is medicatie niet echt nodig. De behandeling wordt best vroeg in de loop van de ziekte aangevangen omdat hiermee een betere controle van de aanvallen wordt bereikt. Een reden voor deze werkwijze is onder andere dat elke epileptiforme aanval kan resulteren in een verhoging van het aantal epileptiforme foci in de hersenen (Quesnel, 1997). De farmacokinetiek van de gebruikte medicatie verschilt van patiënt tot patiënt en wordt grotendeels bepaald door de halfwaardetijd. De halfwaardetijd van het medicament is best niet te laag omdat anders te veel dosissen van het geneesmiddel per dag moeten worden gegeven om een therapeutische concentratie te bereiken. Bij de start van een therapie moet de nodige tijd worden gegeven om het maximale effect van de medicatie te verkrijgen. Dit kan verscheidene weken in beslag nemen. Daarenboven kan het vele maanden of nog meer duren alvorens de aanvallen onder controle worden gehouden. Te vlug kiezen voor een andere medicatie is een veel voorkomende reden voor het falen van een therapie (Thomas en Dewey, 2008). Om de juiste dosis van een anti-epilepticum te bepalen is het nuttig om de concentratie ervan in het serum op te volgen.
Deze concentratie wordt bepaald na het bereiken van de steady-state
concentratie. Dit is het moment waarop de maximale serumconcentratie wordt bereikt en er een evenwicht bestaat tussen de vrije concentratie van het geneesmiddel in het serum en de biofase. Deze steady-state concentratie wordt voor 95% bereikt na vijf maal de halfwaardetijd van het geneesmiddel. Bepalen van de serum concentratie laat toe de laagste effectieve dosis te bepalen, de dosissen accuraat aan te passen, toxiciteit te verhinderen en aanvallen beter te controleren. De serumconcentratie wordt best gemeten: na het starten van een nieuwe therapie, na het aanpassen van de dosis, bij toenemende frequentie van de aanvallen en routinematig om de zes à twaalf maanden (Rusbridge, 2005). Als de behandeling niet effectief is ( bij een daling van de frequentie van
9
de aanvallen van minder dan 50% of bij toename van de frequentie van de aanvallen) moet de therapie herbekeken worden. Oorzaken waarom een therapie niet aanslaat zijn onder andere : een progressieve ziekte, niet correct uitvoeren van de behandeling door de eigenaar, verkeerde dosis of interacties tussen verschillende geneesmiddelen. Eenmaal de aanvallen onder controle zijn, kan men eventueel denken aan een vermindering of zelfs aan een stopzetting van de behandeling indien het dier gedurende minimaal zes maanden geen aanvallen meer vertoond heeft.
Plots stoppen of
verminderen van de medicatie wordt ten strengste afgeraden omdat dit zogenaamde ‘withdrawal’ aanvallen kan veroorzaken. Om dit te voorkomen moet de dosis stap voor stap over een periode van een aantal weken worden teruggebracht (Bailey en Dewey, 2009). b. Anti-epileptica De geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van epileptiforme aanvallen bij de kat zijn in België niet geregistreerd. Deze geneesmiddelen kunnen enkel in België voorgeschreven of toegediend worden op eigen verantwoordelijkheid van de dierenarts en volgens de regels vastgesteld in artikel 230 van het Koninklijk besluit van 14 december 2006. ®
b1. Fenobarbital (Gardenal ) Fenobarbital is momenteel de eerste keuze als anti-epilepticum bij de kat en is te gebruiken langs orale en intraveneuze weg (Bailey en Dewey, 2009). Het is tevens één van de goedkoopste antiepileptica. De werking van fenobarbital is nog niet voor 100% opgehelderd, maar zou berusten op een betere respons van de zenuwcellen op GABA, anti-glutamaatwerking en een daling van de calcium-instroom in de neuronen (Thomas en Dewey, 2008). Fenobarbital wordt voornamelijk gemetaboliseerd door de lever en heeft een halfwaardetijd van 34 tot 50 uren bij de kat waardoor de steady-state concentratie na ongeveer 7 à 10 dagen bereikt wordt. Men raadt een startdosis aan van 2,5 mg/kg lichaamsgewicht dat twee maal per dag oraal gegeven wordt (Dewey, 2006). Doordat fenobarbital de microsomale enzymactiviteit in de lever sterk verhoogt, kan het zorgen voor een verhoogde eliminatie van zichzelf en van andere producten die door de lever worden gemetaboliseerd (Thomas en Dewey, 2008). De nevenwerkingen bij gebruik van fenobarbital voor katten zijn mild en treden meestal op bij de start van de behandeling en verminderen na de eerste weken van de therapie.
De meest voorkomende nevenwerkingen zijn sedatie, ataxie,
polyfagie, polydipsie en polyurie.
Andere nevenwerkingen zoals leukopenie, thrombocytopenie,
faciale pruritis en algemene pruritis met oedeem van de voet zijn veel minder voorkomend (Quesnel et al., 1997). Volgens Ducoté et al. (1999) werd er bij één kat zware huiduitslag en lymfadenopathie vastgesteld dat geassocieerd werd met het gebruik van fenobarbital. Deze overgevoeligheidsreacties verdwenen kort na beëindiging van de therapie met fenobarbital. Twee tot drie weken na begin van de therapie zouden de serumconcentraties bepaald moeten worden en kan de dosis indien nodig aangepast worden. De therapeutische concentratie bij katten voor fenobarbital is 25-40 µg/ml met 23-30 µg/ml als ideale concentratie (Bailey en Dewey, 2009). Het intraveneus gebruik van fenobarbital is meestal voorbehouden bij spoedgevallen zoals status epilepticus en clusteraanvallen. Men moet wel in acht nemen dat het ongeveer 15-20 minuten duurt alvorens een klinisch effect wordt bedongen.
De dosis die men hierbij geeft is 2-6 mg/kg
lichaamsgewicht. Ook kan men een continu infuus aanbrengen van 2-4 mg/kg/uur (Dewey, 2006).
10
®
b2. Diazepam (Valium ) Diazepam is een benzodiazepine dat bij oraal gebruik tamelijk effectief is in het controleren van epileptiforme aanvallen bij de kat (Shell, 1998).
De benzodiazepines versterken de werking van
GABA in de hersenen waardoor ze als anti-epilepticum zouden kunnen gebruikt worden.
In
tegenstelling tot de hond wordt bij gebruik van diazepam geen tolerantie waargenomen bij de kat. De halfwaardetijd van het geneesmiddel bedraagt bijna 20 uren waardoor het geschikt is voor langdurig gebruik (Platt, 2001).
Maar ondanks deze pluspunten wordt het oraal gebruik van diazepam
afgeraden omdat het geassocieerd wordt met acute fatale hepatische necrose. Als men toch besluit om diazepam oraal te gaan toedienen, doet men dit best onder strikte controlemaatregelen (Center et al., 1996). In tegenstelling tot het oraal gebruik van diazepam wordt het intraveneus gebruik van het geneesmiddel niet geassocieerd met leverinsufficiëntie.
Intraveneus gebruik van diazepam wordt
toegepast als eerste keus bij spoedgevallen zoals status epilepticus en clusteraanvallen. Dit omdat het geneesmiddel snel werkt en veilig is. Men start met 0,5-1,0 mg/kg lichaamsgewicht. Als deze concentratie de aanvallen slechts tijdelijk doet stoppen, kan men over gaan naar een continu infuus met een dosis van 0,5-2,0 mg/kg/uur.
Andere benzodiazepines zoals clonazepam, clorazepaat,
midazolam en lorazepam zouden ook in theorie als anti-epilepticum bij spoedgevallen kunnen gebruikt worden, maar hierover is nog te weinig informatie bekend bij de kat (Dewey, 2006). b3. Bromide Bromide kan als anti-epilepticum aangewend worden, maar is minder effectief dan fenobarbital en zorgt bij een groot deel van de patiënten voor zware bijwerkingen. Om deze reden wordt bromide niet aangeraden voor de behandeling van epilepsie bij de kat. Bromide wordt toegediend onder de vorm van kaliumbromide of soms natriumbromide en dit in oplossing of via capsules. Men neemt aan dat de werking van bromide voortvloeit uit de hyperpolarisatie van de neuronale membranen door hun passage via de chloridekanalen (Thomas en Dewey, 2008). Doordat bromide geëxcreteerd wordt via de nieren kan het gebruikt worden voor de therapie van patiënten met een leverziekte. Daarnaast is de halfwaardetijd van bromide in katten 1,56 weken en de steady-state concentratie wordt bereikt na ongeveer zes weken. Met deze halfwaardetijd zou bromide slechts één maal per dag moeten worden toegediend. Onder andere om deze redenen en ook omdat bromide zeer goede resultaten gaf voor de behandeling van epilepsie bij de hond ging men het therapeutisch effect van bromide onderzoeken bij de kat. Slechts bij zo’n 35% van de onderzochte katten kon men de epileptiforme aanvallen onder controle krijgen en ongeveer 47% had last van bijwerkingen (Boothe et al., 2002). Zes van de 17 onderzochte katten uit de studie van Boothe et al. (2002) begonnen te hoesten tussen twee weken en 23 maanden na begin van de behandeling met bromide.
De katten hadden
symptomen die gelijkenis vertoonden met bronchiaal astma. Alhoewel de symptomen verminderde bij stopzetten van de therapie, moeten deze ademhalingsproblemen als levensbedreigend beschouwd worden. Hierdoor is bromide best niet als anti-epilepticum te gebruiken. b4. Pentobarbital Pentobarbital is een barbituraat dat de motorische activiteit, die geassocieerd is met een epileptiforme aanval, doet stoppen. Het geneesmiddel wordt intraveneus (IV) gebruikt voor clusteraanvallen en
11
status epilepticus wanneer intraveneuze therapie met diazepam niet toereikend is. De intraveneuze dosis die gegeven wordt, ligt tussen de twee en vijftien mg/kg en op effect. Het kan enkele minuten duren alvorens het geneesmiddel zijn werk begint te doen, dit in tegenstelling tot intraveneus diazepam. Tijdens het herstel van de patiënt kunnen er wel peddelbewegingen ontstaan, die gemakkelijk kunnen aanzien worden als epileptiforme activiteit. Daarnaast is hypothermie en ademhalingsdepressie een ander mogelijk nadeel van deze behandeling (Dewey, 2006).
b5. Propofol Propofol is een IV anaestheticum met GABA-agonist-activiteit in het CZS. Daarnaast vermindert het ook de intracraniale druk en de metabole activiteit van de hersenen. Andere voordelen van propofol zijn de snelle werking en metabolisering van het product (Dewey, 2006). Propofol wordt als bolus van 1-6 mg/kg traag IV op effect geïnjecteerd. toegediend kan het leiden tot apnee.
Als het te snel wordt
Om deze reden moeten de juiste voorzorgsmaatregelen
genomen worden en moet er altijd een mogelijkheid bestaan om de patiënt te kunnen intuberen (Steffen en Grasmueck, 2000).
Propofol kan naast apnee ook cardiovasculaire depressie
veroorzaken waardoor men, bij gebruik van dit geneesmiddel, de patiënt telkens goed moet opvolgen. Net zoals bij pentobarbital kan propofol de oorzaak zijn van peddelbewegingen die gezien worden tijdens de herstelperiode na behandeling. Propofol wordt voornamelijk gebruikt bij status epilepticus en clusteraanvallen indien diazepam niet de te verwachten resultaten geeft. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een infuus van 0,1-0,6 mg/kg/minuut (Bailey en Dewey, 2009). b6. Levetiracetam Levetiracetam is een nieuw anti-epilepticum dat beschikbaar is als orale en intraveneuze behandeling. Dit geneesmiddel zou een goed alternatief kunnen zijn voor katten die niet geholpen kunnen worden met fenobarbital. De werking van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd. Waarschijnlijk zal zijn werking afhangen van zijn binding aan het synaptische transportproteïne 2A (Lynch et al., 2004). Dit proteïne is aanwezig in hoge concentraties in de synaptische plasmamembranen van het CZS. In een studie van Carnes et al. (2008) werd een orale biobeschikbaarheid van ongeveer 100% en een halfwaardetijd van bijna drie uren vastgesteld voor gebruik van levetiracetam bij katten. Deze studie toont aan dat een behandeling met orale of intraveneuze levetiracetam aan een concentratie van 20 mg/kg lichaamsgewicht drie maal daags, zal resulteren in de humane therapeutische concentratie van 5 tot 45 µg/ml. De therapeutische dosis voor de kat is nog niet bepaald, maar zou gelijkaardig zijn aan die van de mens. Bij de mens wordt levetiracetam voornamelijk geëlimineerd door de nieren waardoor men best de dosis voor katten met nierinsufficiëntie verlaagt.
Levetiracetam wordt niet door de lever
gemetaboliseerd waardoor het middel veilig moet zijn voor katten met leverproblemen (Bailey et al., 2008). Uit de studie van Bailey et al. (2008) blijkt dat levetiracetam een veilig en effectief antiepilepticum is voor katten met idiopathische epilepsie wanneer het samen gebruikt wordt met fenobarbital. Er worden weinig neveneffecten gerapporteerd bij een behandeling met levetiracetam, soms is er wel sprake van een voorbijgaand gebrek aan eetlust en van lethargie. Bailey en Dewey (2009) hebben de monotherapie met levetiracetam als anti-epilepticum onderzocht bij katten die geen
12
baat hadden bij een fenobarbital-behandeling. Bij deze katten werd een vermindering van het aantal aanvallen verkregen en werden er geen nevenwerkingen gesignaleerd.
Als de behandeling met
levetiracetam onvoldoende effect lijkt te hebben, stellen Bailey en Dewey (2009) voor om de dosis telkens te verhogen met 20 mg/kg lichaamsgewicht.
Intraveneus levetiracetam kan ook gebruikt
worden voor spoedgevallen in status epilepticus en bij clusteraanvallen.
Bij patiënten waar het
gebruik van geneesmiddelen met een sedatief effect (fenobarbital, diazepam en propofol) niet aangewezen is, bijvoorbeeld bij aspiratie-pneumonie of na craniotomie, kan levetiracetam een goed alternatief vormen. onderhoudsdosis.
De dosis van de IV bolus is 20mg/kg lichaamsgewicht, dus gelijk aan de Het anticonvulsief effect van levetiracetam treedt snel op en houdt lang aan
(verscheidene uren).
Een ander voordeel is dat de patiënt sneller herstelt van de epileptiforme
aanvallen dan met intraveneuze diazepam.
Na de spoedbehandeling kan de kat op een
onderhoudsbehandeling met levetiracetam of met fenobarbital worden gezet afhankelijk van geval tot geval (Bailey en Dewey, 2009). b7. Zonisamide Zonisamide is nuttig gebleken bij epileptiforme aanvallen bij honden wanneer ze samen gebruikt werden met andere anti-epileptica (Dewey et al., 2004), maar bij katten zijn er nog maar recentelijk studies gepubliceerd.
Er zijn verschillende mogelijke werkingsmechanismen waaronder het
vergemakkelijken van de dopaminerge en serotonerge neurotransmissie in het CZS, versterken van de werking van GABA in de hersenen en inhibitie van glutamaat gemedieerde neuronale excitatie in de hersenen (Dewey, 2006).
Zonisamide wordt voornamelijk gemetaboliseerd door hepatische
microsomale enzymen. Hierdoor wordt de halfwaardetijd van zonisamide significant verminderd als het samen gebruikt wordt met geneesmiddelen, die werken op het microsomale enzyme P450, zoals fenobarbital (Orito et al., 2008).
De halfwaardetijd in katten is 33 uren (Hasegawa et al., 2008).
Hierdoor is een eenmalige dosis van 5-10 mg/kg lichaamsgewicht per dag waarschijnlijk voldoende. In de studie van Hasegawa et al. (2008) werden gezonde katten behandeld met een dagelijkse dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht. De helft van deze katten vertoonde neveneffecten zoals anorexie, diarree, braken, slaperigheid en ataxie. Bailey en Dewey (2009) hebben zonisamide gebruikt bij twee katten waarbij fenobarbital onvoldoende effect had. Eén van deze katten kreeg anorexie waardoor de therapie moest gestopt worden en de andere kat vertoonde een significante vermindering van het aantal epileptiforme aanvallen. b8. Gabapentine en Pregabaline Gabapentine en pregabaline zijn structureel analoog aan GABA, maar hun werking verschilt van dat van GABA. Deze geneesmiddelen versterken niet de werking van GABA, maar verminderen de gestimuleerde afgifte van glutamaat (Taylor C.P., 2009). Er is nog geen wetenschappelijk informatie gepubliceerd omtrent het gebruik van gabapentine bij katten. Enkel informatie van derden suggereert het gebruik van een orale dosis van 5-10 mg/kg lichaamsgewicht elke acht tot twaalf uren (Dewey, 2006). Deze therapie leverde slechts gedeeltelijke successen op. Pregabaline is een volgende generatie van gabapentine. Net zoals bij gabapentine, wordt bij pregabaline sedatie als meest voorkomende nevenwerking gezien (Bailey en Thomas, 2009).
13
2. Behandeling van de eventueel onderliggende oorzaak Katten die leiden aan secundaire epilepsie moeten ook worden behandeld voor de onderliggende oorzaak van deze epileptiforme aanvallen. Hierbij moet rekening gehouden worden dat de gebruikte anti-epileptica mogelijks ook een effect kunnen hebben op de onderliggende oorzaak zelf van deze aanvallen alsook op de medicatie tegen deze onderliggende oorzaak. Zoals aangegeven in tabel 1 zijn er veel mogelijke oorzaken voor secundaire aanvallen. Maar ook na een succesvolle behandeling van de onderliggende oorzaak van de aanvallen, zoals bijvoorbeeld het chirurgisch verwijderen van een menigioma, is men in vele gevallen genoodzaakt de anticonvulsieve therapie verder te zetten (Bailey en Dewey, 2009).
G. BESPREKING De informatie over epilepsie bij de kat is relatief beperkt door het gebrek aan voldoende studies over het onderwerp. Nochtans is epilepsie één van de meest voorkomende neurologische aandoeningen bij de kat. Een grondig klinisch en neurologisch onderzoek is van groot belang om de diagnose van epilepsie te bevestigen en om een eventuele onderliggende oorzaak te achterhalen. Als er sprake is van een onderliggende oorzaak zal deze ook in eerste instantie moeten behandeld worden. De anticonvulsieve therapie is gericht op het verminderen van de duur, ernst en frequentie van de aanvallen en niet zozeer op een totale genezing. Bij de behandeling van epilepsie moet vaak veel geduld uitgeoefend worden, zowel door de behandelende dierenarts als door de eigenaars van de patiënt. Elk anti-epilepticum heeft tijd nodig om werkzame bloedspiegels te bereiken en hierdoor wordt best niet te snel overgegaan naar andere medicatie. Daarenboven moet de therapie dikwijls levenslang worden toegediend. De anti-eileptica die bij de kat gebruikt worden hebben elk hun voor- en nadelen. Fenobarbital is goedkoop en heeft een goede effectiviteit, maar kan ook nevenwerkingen vertonen waaronder sedatie en polyurie. Intraveneus gebruik van diazepam werkt snel en is veilig, maar bij oraal gebruik kan het leiden tot een fatale hepatische necrose. patiënten met leverinsufficiëntie.
Bromide zou eventueel kunnen gebruikt worden door
Bromide geeft echter veel bijwerkingen, waaronder zware
ademhalingsproblemen, waardoor het best niet als anticonvulsief geneesmiddel wordt gebruikt. Pentobarbital en propofol zouden onder intraveneuze vorm kunnen gebruikt worden bij een status epilepticus of bij clusteraanvallen als diazepam ontoereikend zou zijn. Pentobarbital kan echter leiden tot ademhalingsdepressie en hypothermie en propofol kan leiden tot apnee en cardiovasculaire depressie.
Levetiracetam kan aanzien worden als een tweede keuze voor de behandeling van
epilepsie bij de kat na fenobarbital.
Het is een effectief anti-epilepticum dat snel werkt en een
langdurig anticonvulsief effect heeft. Levitiracetam heeft mogelijk een nadelig effect op katten met nierinsufficiëntie. Zonisamide, gabapentine en pregabaline zouden eventueel ook als anti-epilepticum bij de kat kunnen gebruikt worden, maar over de werking van deze producten bij de kat is tot op heden weinig informatie bekend. Bij de mens en in mindere mate ook bij de hond worden meer studies gedaan naar gebruik van eventueel nieuwe anti-epileptica dan bij de kat. Doordat de kat, net zoals elke andere diersoort, uniek is, kan men niet onomwonden de informatie bekomen uit de studies gedaan bij andere diersoorten naar de kat toe extrapoleren. verrichten naar nieuwe behandelingen van epilepsie bij de kat.
14
Er is dus nog veel onderzoek te
III. LITERATUURLIJST
Bailey K.S., Dewey C.W., Boothe D.M., Barone G., Kortz G.D. (2008). Levetiracetam as an adjunct to phenobarbital treatment in cats with suspected idiopathic epilepsy. Journal of the American Veterinary Medical Association 232, 867-872. Bailey K.S., Dewey C.W. (2009). The seizuring cat, diagnostic work-up and therapy. Journal of Feline Medicine and Surgery 11, 385-394. Boothe D.M., George K.L., Couch P. (2002). Disposition and clinical use of bromide in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 221, 1131-1135. Carnes M.B, Boothe B.M., Axlund T.W. (2008). Disposition of levetiracetam in cats. Journal of Veterinary Internal Medicine 22, 765-766. Center S.A., Elston T.H., Rowland P.H., Rosen D.K., Reitz B.L., Brunt J.E., Rodan I., House J., Bank S., Lynch L.R., Dring L.A., Levy J.K. (1996). Fulminant hepatic failure associated with oral administration of diazepam in 11 cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 209, 618-625. Chandler K. (2006). Canine epilepsy: What can we learn from human seizure disorders? Veterinary Journal 172, 207-217. Dewey C.W., Guiliano R., Boothe D.M., Berg J.M., Kortz G.D., Joseph R.J., Budsberg S.C. (2004). Zonisamide therapy for refractory idiopathic epilepsy in dogs. Journal of the American Animal Hospital Association 40, 285-291. Dewey C.W. (2006). Anticonvulsant therapy in dogs and cats. Veterinary Clinics of North AmericaSmall Animal Practice 36, 1107-1127. Hasegawa D., Kobayashi M., kuwabara T., Ohmura T., Fujita M., Orima H. (2008). Pharmacokinetics and toxicity of zonisamide in cats. Journal of Feline Medicine and Surgery 10, 418-421. Kline K.L. (1998). Feline epilepsy. Clinical Techniques in Small Animal Practice 13, 152-158. Knowles K. (1998). Idiopathic epilepsy. Clinical Techniques in Small Animal Practice 13, 144-151. Lynch B.A., Lambeng N., Nocka K., Kensel-Hammes P., Bajjalieh S.M., Matagne A., Fuks B. (2004). The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101, 9861-9866. March P.A. (1998). Seizures: Classification, etiologies, and pathophysiology. Clinical Techniques in Small Animal Practice 13, 119-131. Marson A.G., Kadir Z.A., Hutton J.L., Chadwick D.W. (1997). The new antiepileptic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability. Epilepsia 38, 859-880. Orito K., Saito M., Fukunaga K., Matsuo E., Takikawa S., Muto M., Mishima K., Egashira N., Fujiwara M. (2008). Pharmacokinetics of zonisamide and drug interaction with phenobarbital in dogs. Journal of Veterinary Pharmacology And Therapeutics 31, 259-264. Platt S.R. (2007). The role of glutamate in central nervous system health and disease - A review. Veterinary Journal 173, 278-286. Podell M. (2004). Seizures In: Platt S.R. and Olby N.J. (Editors) BSAVA Manual of Canine and Feline Neurology, Third edition, British Small Animal Veterinary Association, Gloucestershire, p. 97– 112.
15
Quesnel A.D., Parent J.M., McDonnell W. (1997). Clinical management and outcome of cats with seizure disorders: 30 cases (1991-1993). Journal of the American Veterinary Medical Association 210, 72-77. Rusbridge C. (2005). Diagnosis and control of epilepsy in the cat. In Practice 27, 208-214. Schriefl S., Steinberg T.A., Matiasek K., Ossig A., Fenske N., Fischer A. (2008). Etiologic classification of seizures, signalment, clinical signs, and outcome in cats with seizure disorders: 91 cases (2000-2004). Journal of the American Veterinary Medical Association 233, 1591-1597. Shell L.G. (1998). Seizures in cats. Veterinary Medicine 93, 541-552. Steffen F., Grasmueck S. (2000). Propofol for treatment of refractory seizures in dogs and a cat with intracranial disorders. Journal of Small Animal Practice 41, 496-499. Taylor C.P. (2009). Mechanisms of analgesia by gabapentin and pregabalin - Calcium channel alpha(2)-delta [Ca-v alpha(2)-delta] ligands. Pain 142, 13-16. Taylor S.M. (2009). Seizures In: Nelson R.W. and Couto C.G. (Editors) Small Animal Internal Medicine, Fourth edition, Mosby Elsevier, St. Louis, Missouri, p.1036-1046. Terlizzi R. Di, Platt S.R. (2009). The function, composition and analysis of cerebrospinal fluid in companion animals: Part II – Analysis. Veterinary Journal 180, 15-32. Thomas W.B., Dewey C.W. (2008). Seizures and narcolepsy In: Dewey C.W. (Editor) A practical guide to canine & feline neurology, Second edition, Wiley-Blackwell, Iowa, p. 237-259. Wrzosek M., Nicpon J., Bergamasco L., Sammartano F., Cizinauskas S., Jaggy A. (2009). Visual and quantitative electroencephalographic analysis of healthy young and adult cats under medetomidine sedation. Veterinary Journal 180, 221-230.
IV. WETTEKSTEN Koninklijk besluit van 14 december 2006 - artikel 230.
16
