Stress en Interleukine-6 Een interactie tussen de psyche en het immuunsysteem

Bachelorthese Paul de Haas 0301000 Augustus 2006 Begeleiders: Bob Bermond & Eric Eldering

Stress en Interleukine-6 Een interactie tussen de psyche en het immuunsysteem 7551 woorden

i. Inhoudsopgave

1.

Inleiding

1

1.1

Stress

1

1.2

Interleukine-6

2

1.3

Opzet van deze scriptie

4

Acute Stress en Interleukine-6

5

2.1 2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.1.4

Onderzoek bij muizen en ratten Restraint Stress Social Disruption/Defeat Stress Andere vormen van stressmanipulatie Conclusie acute stress bij muizen en ratten

5 5 7 7 8

2.2 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4

Onderzoek bij mensen Stress, IL-6 en andere cytokines Stress, IL-6 en cardiovasculair functioneren Verschillen tussen mensen in IL-6 respons Conclusie acute stress bij mensen

8 9 9 11 13

2.3

Algemene conclusie acute stress

14

Chronische stress en Interleukine-6

14

3.1

Klinische consequenties en toepassingen van chronische stress

15

3.2

Chronische stress en Glucocorticoide gevoeligheid

16

3.3

Conclusie chronische stress en IL-6

17

4.

Discussie

18

5.

Literatuur

23

2.

3.

1

ii. Zoekterm Voor dit paper is de volgende zoekterm gebruikt in PsychInfo: ((interleukin-6) or (IL-6)) and ((stress) or (arousal)) and (immune) and (PY > 2000) and (aj=yes) Dit leverde 35 artikelen op. Hiervan zijn slechts de artikelen gebruikt die beide zoektermen, stress of Interleukin-6, of een verwijzingen, zoals cytokines of immunefunction, in hun ‘keywords’ hadden. Hierdoor bleven er 29 artikelen over, waarvan er nog eens 2 niet digitaal in te zien of op papier verkrijgbaar waren uit een UvA-bibliotheek of de Nederlands Centrale Catalogus (NCC). Dit liet uiteindelijk 27 artikelen over. Tevens zijn er nog twee reviews verkregen door de literatuurlijst van de eerder gevonden artikelen te bestuderen.

2

iii. Samenvatting In deze scriptie wordt recent onderzoek naar de relatie tussen psychologische stress en de pro-ontstekings cytokine Interleukine-6 besproken. Bij weefselbeschadiging of infectie reageert het menselijk lichaam met een aantal specifieke fysiologische reacties, die samen de Acute Fase Reactie (AFR) genoemd worden. Wat is precies de invloed van stress op de aanmaak van Interleukine-6, en welke gevolgen heeft dit op het ontstaan van en herstel na een AFR? Aan de hand van verschillende deelonderwerpen wordt onderzoek van de afgelopen zes jaar besproken. Het blijkt dat stress de productie van IL-6 over het algemeen doet toenemen, maar dat veel factoren hier invloed op hebben. Chronische stress kan, in tegenstelling tot acute stress, permanente schade toebrengen aan het lichaam. Een AFR komt waarschijnlijk sneller tot stand onder invloed van IL-6, maar men herstelt tevens langzamer.

3

iv. Lijst met afkortingen ACTH AFR CHD DEX DMMB GC GR HO HPA-as ICAM-1 IL MSS NE NK PTSS RTM SDR SES TNF-α

= Adrenocorticotroop Hormoon = Acute-fase Reactie = Coronary Heart Disease = Dexamethason = Dimethoxymethylbenzeen = Glucocorticoiden = Glucocorticoide Receptoren = Handling Only = Hypothalamus-Pituitary-Adrenal Axis = Intercellulair Adhesiemolecuul = Interleukine = Milde Sociale Stress = Norepinephrine = Natural Killercel = Post Traumatisch Stress Syndroom = Rectale Temperatuur Meting = Social Disruption = Socio-Economische Status = Tumor Necrosis Factor alpha

4

1. Inleiding

Al meer dan veertig jaar geleden werd de term psychoimmunologie gebruikt door George F. Solomon in een vernieuwend artikel, genaamd “Emotions, Immunity, and disease: A Speculative Theoretical Integration” (Solomon & Moos, 1964; in Kiecolt-Glaser et al., 2002). In dit conceptuele artikel sprak Solomon over een relatie tussen de psyche en het immuunsysteem. Echter, ondanks dit artikel werd in de daarop volgende jaren maar weinig onderzoek gedaan naar de relatie tussen beide. Pas vanaf de jaren tachtig zorgde een explosieve groei van studies bij zowel mensen als dieren voor een beter zicht op de manieren waarop gedrag en emoties immuunfuncties kunnen

beïnvloeden.

Eén

van

de

meest

onderzochte

zogenaamde

‘immuunmodulators’ is psychologische stress.

1.1

Stress

In de academische literatuur komen vele verschillende definities van stress terug. In het ene artikel wordt stress gedefinieerd als ‘een staat van bedreigde homeostase, veroorzaakt door een psychologische, sociale of fysiologische stressor’. Een stressor wordt hierbij gedefinieerd als ‘een interne of externe stimulus die het sympathische zenuwstelsel

activeert, waarna een fysiologische

verandering

plaatsvindt die het organisme in staat stelt om te gaan met een bedreiging’ (Black, 2003). Een tweede artikel omschrijft stress als ‘gebeurtenissen, situaties, emoties en interacties die op een negatieve manier het welzijn van een individu beïnvloeden, of reacties veroorzaakt die als schadelijk worden gezien’ (Coussons-Read, Okun, Schmitt, & Giese, 2005). Een tekstboek voor eerstejaars psychologiestudenten noemt stress ‘de ervaring van kansen of bedreigingen die men ziet als belangrijk, en waarvan men denkt er niet effectief mee om te kunnen gaan’ (George & Jones, 2005). Vervolgens is er veel literatuur waarin een definitie van stress geheel ontbreekt, wat kan leiden tot onnodige verwarring. Om dit te voorkomen zal stress in deze scriptie als volgt gedefinieerd worden. Stress is een subjectieve ervaring van een psychologische spanning, veroorzaakt door een bedreigende interne of externe factor waarmee men op dat moment niet effectief om kan gaan.

5

1.2

Interleukine-6

Onderzoek in het vorige decennium liet zien dat stress een verstoring veroorzaakt in de productie van pro-ontstekings cytokines. Dit zijn stoffen die een ontsteking opwekken, en daardoor in grote aantallen in het bloedplasma aanwezig zijn bij een ontsteking. In dergelijk onderzoek ligt de nadruk op de pro-ontstekings cytokine Interleukine-6 (IL-6). Stress en depressie verhogen over het algemeen de productie van IL-6 in het bloedplasma (Dentino et al., 1999; Lutgendorf et al., 1999; Maes et al., 1995, 1999; Zhou et al., 1993; allen in Kiecolt-Glaser et al., 2002). Interleukine-6 is een pleiotropische cytokine, wat inhoudt dat het tot meerdere processen in het lichaam aanzet. IL-6 heeft veel kenmerken van een hormoon. Het heeft een lange halveringstijd van ongeveer zes uur, is in vergelijking met andere cytokines zeer stabiel in bloedmonsters, en het heeft een systemische omloop in het lichaam, als boodschapper tussen verschillende organen in de periferie en tussen de periferie en de hersenen (Besedovsky & Del Rey, 1996; in Straub, 2006). IL-6 maakt deel uit van twee onafhankelijk gedefinieerde categorieën cytokines. Ten eerste behoort het, zoals gezegd, tot de pro-ontstekings cytokines. Deze cytokines wekken een ontsteking in het lichaam op, die op het juiste moment weer wordt afgeremd door antiontstekings cytokines. Naast IL-6 is IL-1(β) een zeer belangrijke pro-ontstekings cytokine in het lichaam. IL-1β induceert tevens de aanmaak van IL-6, en beide worden geproduceerd onder andere door mononucleaire cellen. De tweede categorie waartoe IL-6 behoort is de categorie Th2 cytokines. De cytokines die door T-helper cellen worden geproduceerd, kunnen onderverdeeld worden in twee categorieën. Deze categorieën worden Th1 en Th2 genoemd. Onder de categorie Th1 vallen de cytokines gamma interferon en IL-2, die geassocieerd worden met de virale afweer van het lichaam. Zij werken bevorderend voor de celimmuniteit en verschillende celfuncties, waaronder die van cytotoxische T cellen en NK cellen. Onder de categorie Th2 vallen de cytokines IL-4, IL-5 en IL-6, die bevorderend werken voor de productie van antistoffen door B cellen, ofwel de humorale immuniteit (o.a. Romagnani, 1994; in Kang en Fox, 2001). Hoewel in zowel Th1 als Th2 profielen zowel pro- als antiontstekings cytokines voorkomen, wordt alleen een Th2 profiel geassocieerd met een hogere concentratie pro-

6

ontstekings cytokines. Tevens zijn er aanwijzingen dat stress een Th2 profiel induceert (o.a. Rook & Zumla, 1997; in Kang & Fox, 2001). Wanneer er sprake is van weefselbeschadiging of infectie reageert het lichaam met een reeks specifieke fysiologische reacties. Deze reacties worden samen de Acutefase-Reactie (AFR) genoemd. Tot de AFR behoren het tegengaan van verdere weefselbeschadiging, het isoleren en vernietigen van indringende organismen en de activatie van het reparatieproces dat nodig is om het normaal functioneren van de gastheer te hervatten (Baumann & Gauldie, 1994; in Black, 2003). Cytokines, en in het bijzonder IL-6, spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van een AFR (Baumann & Gauldie, 1994; in Black, 2003). Er zijn aanwijzingen dat IL-6 daarbij de meest belangrijke rol speelt. Als IL-6 onderhuids wordt toegediend bij mensen, ontstaat er een AFR (McCarthy, 1999; in Black, 2003). Een belangrijke factor in de relatie tussen stress en IL-6 is de HypothalamusPituitary-Adrenal Axis (HPA-as). De HPA-as is een denkbeeldige as tussen de hypothalamus, de hypofyse en de adrenalineschors (zie Fig. 1).

Fig. 1. Hypothalamus-Pituitary-Adrenal Axis Bron: http://cti.itc.virginia.edu/~psyc220/

Een breed scala aan psychologische en fysiologische stressors kunnen de HPA-as activeren. De AFR is er hier één van. Deze activatie leidt tot de afgifte van glucocorticoiden (GC) en de modulatie van enkele specifieke immuunreacties. Ten

7

eerste wordt in T-helper cellen de aanmaak van Th1 type cytokines onderdrukt door de GC, terwijl de Th2 type cytokines onveranderd blijven (Agarwal & Marshall, 1998; in Rohleder et al., 2001). Hierdoor verschuift de balans in cytokines richting een Th2 profiel, wat de humorale immuniteit bevorderd. Dit overheersend Th2 profiel betekent tevens een hogere concentratie IL-6. De productie van IL-6 en andere proontstekings cytokines door monocyten en macrofagen wordt uiteindelijk geïnhibeerd door de GC, terwijl de productie van antiontstekings cytokines onveranderd blijft, of zelfs gestimuleerd wordt (Franchimont et al., 1999; in Rohleder et al., 2001). Deze twee effecten vormen samen een regulerend systeem dat in de eerste plaats een ontstekingsreactie op gang brengt bij het indringen van een antigeen of bij stresssituaties, en in de tweede plaats afremt na de primaire reactie. Een beschadigde HPA-as leidt tot overmatige ontstekingsreacties. Hierdoor ontstaan chronische ontstekingen, die uiteindelijk weefselschade tot gevolg hebben. Kort samengevat kan de rol van de HPA-as als volgt omschreven worden: Als de HPA-as aan de ene kant door stress gestimuleerd wordt, produceert de andere kant van de as een hogere hoeveelheid glucocorticoide, wat de productie van IL-6 doet toenemen. Dit mechanisme is daardoor de belangrijkste veroorzaker van de verhoogde IL-6 niveaus tijdens acute stress.

1.3

Opzet van deze scriptie

Interleukine-6 speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van en herstellen na een AFR. Stress lijkt dit ontstaan te versnellen en het herstel te vertragen. De vragen die deze scriptie beoogt te beantwoorden zijn: Wat is precies de invloed van stress op de aanmaak van Interleukine-6, en welke gevolgen heeft dit op het ontstaan van en herstel na een AFR? De laatste jaren is er veel onderzoek gedaan naar de relatie tussen stress en IL-6 productie, en de gevolgen van die IL-6 productie. In deze scriptie zal een overzicht gegeven worden van deze studies. Aan de hand van verschillende deelonderwerpen worden experimenten uit de afgelopen zes jaar besproken. Eerst wordt een paragraaf gewijd aan acute stress, waarbij onderscheid gemaakt wordt tussen onderzoek bij muizen en ratten, en onderzoek bij mensen. Tevens zullen hier de onderlinge verschillen bij de mens besproken worden. In een volgende paragraaf zal het onderzoek naar chronische stress besproken worden. Uiteindelijk zal in de

8

discussie een samenvattend en kritisch antwoord gegeven worden op de vraagstelling, en zullen de implicaties voor onderzoek in de toekomst aangeduid worden.

2.

Acute stress en Interleukine-6

In onderzoek naar de relatie tussen stress en IL-6 worden verschillende typen stress onderscheiden. Het meest voorkomende onderscheid wordt gemaakt tussen acute en chronische stress. Er is overwegend meer onderzoek gedaan naar de acute vorm van stress, aangezien dit goedkoper en eenvoudiger te manipuleren is dan onderzoek naar chronische stress. Het creëren van acute stresssituaties wordt zodanig nog eenvoudiger als het niet bij mensen maar bij muizen of ratten gedaan wordt. De volgende deelparagraaf is gewijd aan dergelijk onderzoek.

2.1

Onderzoek bij Muizen en Ratten

Er zijn verschillende manieren om stress op te weken bij muizen en ratten. Dit zijn allen relatief eenvoudige en goedkope methoden. Voorbeelden hiervan zijn Restraint Stress en Social Disruption of Social Defeat Stress. Tevens zijn er nog andere, minder gebruikelijke methoden. In deze deelparagraaf zullen de verschillende methoden stuk voor stuk behandeld worden aan de hand van recente onderzoeken.

2.1.1

Restraint Stress

In het meeste onderzoek naar acute stress dat gebruik maakt van muizen of ratten, wordt stress gecreëerd door het proefdier voor een bepaalde tijd vast te binden. Het dier is op dat moment niet in staat zich te bewegen, wat een stressreactie veroorzaakt. Deze vorm van stress wordt restraint stress genoemd. Een belangrijke vraag in onderzoek naar stress en IL-6 is die naar het mechanisme waarmee stress de productie van IL-6 stimuleert. Nukina et al. (2001) onderzochten of de interne microflora van de muis invloed hadden op de stress geïnduceerde IL-6 toename. Daartoe werd een restraint stress test afgenomen bij kiemvrije muizen en controle muizen. Het niveau van IL-6 in het bloedplasma nam zoals verwacht toe bij beide groepen. Het feit dat er geen verschil was tussen de 9

groepen bewijst volgens de auteurs dat de interne microflora geen rol spelen bij de productie van IL-6. De toename in IL-6 was vooral waarneembaar in de lever, wat aansluit bij eerder gevonden bewijs dat een geprepareerde lever van een muis IL-6 afgeeft na stimulering met adrenaline, wat onder andere vrij komt bij stress (Liao et al., 1995; in Nukina et al., 2001). Kennelijk is de lever een belangrijke producent van IL-6, en speelt adrenaline een rol in de relatie tussen stress en IL-6 (Nukina et al., 2001). Naast de vraag naar het mechanisme waarmee stress de IL-6 productie beïnvloedt, stelt men vaak een vraag naar de rol van IL-6 tijdens of na stress. Zoals al gebleken is in de inleiding, speelt IL-6 een grote rol bij het herstellen van het lichaam na infecties en weefselbeschadigingen (Baumann & Gauldie, 1994, in Black, 2003). Vaak gaat dit gepaard met een verhoogde lichaamstemperatuur, ofwel koorts. Of IL-6 de directe oorzaak is van die verhoogde temperatuur werd onderzocht door Butterweck, Prinz & Schwaninger (2003). Zij stelden twee groepen muizen bloot aan stress. Eén groep muizen was niet in staat IL-6 te produceren (IL-6-/-), de andere groep was de controlegroep. De onderzoekers vonden geen verschil in lichaamstemperatuur tussen deze twee groepen. Wel merkte zij op dat de IL-6-/muizen heel ander gedrag vertoonden dan de controlegroep. De IL-6-/- muizen bewogen sneller en meer, zij waren duidelijk in paniek, waaruit de auteurs concluderen dat deze muizen minder stressbestendig zijn. Deze resultaten suggereren dat IL-6, naast een ontstekingsopwekkende rol nog meer functies heeft in het lichaam, namelijk een angstreducerende werking (Butterweck et al., 2003). Eerder onderzoek wees uit dat sommige geuren ook een angstreducerende werking hebben. Denda et al. (2000; in Komori et al., 2003) lieten zien dat dimethoxymetylbenzeen (DMMB) de symptomen van stress reduceerde. In een recenter onderzoek keken Komori et al. (2003) naar de effecten van deze en andere geuren op de productie van IL-6 in ratten nadat zij aan restraint stress waren blootgesteld. Bij ratten die frisse lucht kregen toegediend daalde de IL-6 productie direct. DMBB verhoogde de IL-6 productie, wat de bovengenoemde resultaten van Denda et al. (2000; in Komori et al., 2003) tegenspreekt. Echter, de verhoogde IL-6 productie ging samen met een verlaging van het stresshormoon ACTH. Men zou hieruit kunnen concluderen dat IL-6 inderdaad angstreducerend werkt, zoals ook Butterweck et al. (2003) suggereren. Echter, doordat een verhoogd IL-6 niveau werd 10

waargenomen, wat normaal gesproken samengaat met een verhoogd stress niveau, zijn de resultaten niet eenduidig.

2.1.2 Social Disruption/Defeat Stress

Een tweede manier om stress te creëren bij muizen is de Social Disruption of Social Defeat methode. Hierbij wordt een agressieve indringer geplaatst in het hok van een groep muizen, waardoor een stressvolle sfeer ontstaat. Er kan in dit geval gekozen worden om de indringer achter tralies te houden, zodat hij slechts mentale stress veroorzaakt. Een andere methode is om de indringer los te laten in de kooi, waardoor er gevechten ontstaan tussen de bewoners en de indringer. Hierbij is er ook sprake van lichamelijke stress, aangezien de bewoners regelmatig gewond raken. In een onderzoek van Merlot et al. (2003) werden endocrine en immuunreacties gemeten na blootstelling aan een milde of een extreme vorm van stress. Hierbij werd gebruik gemaakt van de Social Disruption methode. De ene groep muizen ondervond milde sociale stress (MSS), waarbij de indringer aanwezig was in de kooi, maar niet kon aanvallen. De andere groep ondervond Social Disruption stress (SDR), waarbij de muizen gewond raakten door gevechten met de indringer. De SDR muizen toonden een hoger niveau IL-6 dan de MSS muizen. De auteurs concluderen dat het immuunsysteem gemoduleerd wordt door de verwondingen en de stress. Echter, het kan ook zijn dat één van beide de oorzaak was voor de verhoogde IL-6 productie. Dit wordt echter ontkracht door een experiment van dezelfde onderzoekers een jaar later (Merlot et al., 2004). Ook hierbij werd gebruik gemaakt van Social Disruption. Dit keer werd echter geen onderscheid gemaakt tussen MSS en SDR maar tussen verschillende soorten verwondingen. Er bleek geen verschil te zijn in de verhoogde productie van IL-6 tussen SDR muizen met en zonder verwondingen. Dit bewijst dat stress verschillende effecten kan hebben op de productie van IL-6 (Merlot et al., 2004).

2.1.3 Andere vormen van stressmanipulatie

Naast

de

twee

bovengenoemde,

veel

voorkomende

methoden

van

stressmanipulatie bij muizen en ratten, zijn er nog andere methoden die minder gebruikelijk zijn. Een voorbeeld daarvan is een rectale temperatuurmeting (RTM). Dit 11

veroorzaakt een stressreactie bij muizen, zoals bleek uit eerder onderzoek van Hiramoto et al. (1999, in Hale, 2003). Echter, er werd in dat geval geen onderscheid gemaakt tussen stress veroorzaakt door de rectale temperatuurmeting zelf, en stress veroorzaakt door het oppakken en vasthouden. Hale et al. (2003) onderzochten het verschil in cytokine niveaus tussen muizen die een RTM ondergingen en muizen die op een zelfde manier vastgehouden werden maar geen meting ondergingen (HO). Het niveau IL-6 was sterk verhoogd in de RTM groep vergeleken met de HO groep. Dit bewijst dat deze methode inderdaad effectief is als men stress wil creëren in muizen of ratten, en wederom dat stress verschillende gevolgen kan hebben voor de productie van IL-6.

2.1.4 Conclusie acute stress bij muizen en ratten

Over het algemeen werd in alle onderzoeken bij muizen en ratten een stijging van het IL-6 niveau waargenomen. Er moet hierbij vermeld worden dat de reden van stress zeer bepalend kan zijn voor het effect op IL-6 productie. Zo werd bijvoorbeeld wel een sterk verschil gevonden tussen muizen die een RTM ondergingen en muizen die alleen werden vastgehouden, maar niet tussen muizen die wel of geen fysieke verwondingen hadden. Dit is opvallend, omdat men juist bij deze laatste groep een verschil zou verwachten. De directe gevolgen voor het ontstaan en herstel na een AFR zijn bij muizen en ratten niet onderzocht. Echter, door de verhoogde IL-6 productie kan men waarschijnlijk een sneller ontstaan en eventueel een trager herstel verwachten.

2.2

Onderzoek bij Mensen

In onderzoek naar stress kunnen mensen, in tegenstelling tot muizen of ratten, aangeven hoe stressvol zij een gebeurtenis bevonden hebben, en wat volgens hen het gevolg daarvan was. Daarbij komt dat mensen vrijwillig en daarom gemakkelijker meewerken aan een experiment.

12

2.2.1 Stress, IL-6 en andere cytokines

Er is bewezen dat er tussen de categorieën Th1 en Th2 cytokines een hechte interactie plaatsvindt. Zij reguleren elkanders ontwikkeling en activiteit (Abbas et al., 1996; in Kang & Fox, 2001). Dergelijke interactie wijst erop dat er een bepaalde balans nodig is tussen een Th1 en een Th2 profielen om het lichaam op de juiste manier te beschermen tegen verschillende typen infecties. Zoals eerder vermeld, zijn er aanwijzingen dat stress een Th2 profiel induceert (o.a. Rook & Zumla, 1997; in Kang & Fox, 2001). Kang & Fox (2001) deden onderzoek naar de stressgeïnduceerde regulatie van Th1 en Th2 profielen in het menselijk lichaam. Zij namen cytokine niveaus op bij 24 studenten tijdens een examenperiode en in een periode zonder examens. Tijdens de examenperiode was IL-2 niveau significant lager dan buiten de examenperiode. IL-6 niveau was duidelijk hoger. Dit ondersteunt eerdere aanwijzingen op een overheersend Th2 profiel tijdens stress. In een onderzoek naar de interactie tussen interleukines en andere lichaamsstoffen zoals sekshormonen, cortisol en een stof genaamd intercellulair adhesiemolecuul (ICAM-1) namen Heinz et al. (2003) het niveau van deze stoffen op bij artsen op de dag van een belangrijke presentatie en op een controledag. De presentatie werd door allen omschreven als een stressvolle gebeurtenis. Er werd daarbij een toename gevonden in cortisol, IL-1β, IL-2 en ICAM-1. Een verhoogde concentratie van deze stoffen speelt een rol in de ontwikkeling van arteriosclerose. Vreemd is echter dat IL-6 niveaus niet toenamen. In dit geval is er sprake van een overheersend Th1 profiel tijdens stress. Welke factoren deze tegenovergestelde bevindingen veroorzaken is niet duidelijk.

2.2.2 Stress, IL-6 en cardiovasculair functioneren

Interessant is de relatie tussen stress en arteriosclerose door een ICAM-1 toename. In het onderzoek aan het einde van de vorige paragraaf concluderen Heinz et al. (2003) dat de stressgeïnduceerde toenames van stoffen als ICAM-1 en IL-1β kunnen bijdragen aan het ontstaan van hartziektes. Er wordt een relatie tussen stress, het immuunsysteem, en het functioneren van het hart en de bloedvaten genoemd. In een onderzoek van Owen & Steptoe (2003), werden onder andere de niveaus van NK 13

cellen en IL-6 na een stresstaak gemeten, evenals de hartfrequentie. Een analyse liet zien dat hartfrequentie na stress positief geassocieerd wordt met het niveau NK cellen en IL-6 in het bloedplasma. Allen namen toe na de stresstaak. Dit effect bleek onafhankelijk van leeftijd, sekse, socio-economische status, en of men wel of niet rookte (Owen & Steptoe, 2003). Eerder werd al bevonden dat mensen met een stressvol beroep meer kans hebben op Coronary Heart Disease (CHD) (Hemingway & Marmot, 1999; in Brydon et al., 2005). Interleukines IL-1β en IL-6 zijn in hogere concentraties waargenomen bij mensen met acute coronaire syndromen (Ikeda et al., 2001; Simon et al., 2000; in Brydon et al., 2005), evenals bij mensen onder stress. Brydon et al. (2005) verwachtten dat stress invloed heeft op de genexpressie van de mononucleaire cel, een van de producenten van beide genoemde interleukines. De onderzoekers vonden dat bloeddruk, hartslag en IL-6 productie significant toenamen na stress. Een analyse liet zien dat mononucleaire IL-1β genexpressie significant toenam 30 minuten poststress, en ook op 75 en 120 minuten poststress werd dit verhoogde niveau waargenomen. De verhoogde genexpressie correleerde positief met IL-6 na 75 (r=.40) en 120 (r=.36) minuten,

en

met

cardiovasculaire

responsen

(r=.44;

r=.40),

subjectieve

stresswaardering (r=.34), en angstsymptomen (r=.38). Een dergelijke correlatie was niet aanwezig onder controle proefpersonen. Dit wijst erop dat de stressgeïnduceerde IL-6 toename een verhoogd risico op coronaire aandoeningen veroorzaakt (Brydon et al., 2005). Hoewel nog niet bewezen is dat IL-6 inderdaad deze rol heeft, is het in ieder geval duidelijk dat mensen onder stress meer kans maken op coronaire aandoeningen. Echter, het zou kunnen zijn dat het effect van stress afneemt naar mate men er meer aan blootgesteld wordt. Een onderzoek naar dergelijke habituatie werd uitgevoerd door Von Känel et al. (2006). Zij onderzochten of de IL-6 respons die normaal gesproken optreedt onder stressvolle omstandigheden, na herhaalde blootstelling aan mentale stress habitueert. Daartoe stelden zij 21 mannen drie maal bloot aan gematigde mentale stress, met een interval van een week. IL-6 niveau werd op verschillende momenten voor en na de stresstak gemeten. Een IL-6 habituatie werd echter niet gevonden. Dit is waarschijnlijk onderdeel van de normale menselijke fysiologie (Von Känel et al., 2006), aangezien stress evolutionair gezien een grote rol

14

speelt en een habituatie eraan, op wat voor niveau dan ook, een gevaar zou kunnen opleveren voor het organisme.

2.2.3 Verschillen tussen mensen in IL-6 respons

In het besproken onderzoek dusver wordt de mens in het algemeen onderzocht. Echter, er zijn tevens onderzoeken die kijken naar de verschillen tussen mensen aangaande de IL-6 respons op stress. Er zijn verschillende aanwijzingen dat onder bepaalde mensen stress een andere invloed heeft op IL-6 productie dan normaal gesproken. Gaab et al. (2005) vonden bijvoorbeeld dat bij mensen met het Chronic Fatigue Syndrom de productie van IL-6 en andere pro-ontstekings cytokines afnam onder invloed van stress, terwijl bij gezonde personen het omgekeerde plaatsvond. Uit onderzoek van Edwards et al. (2006) bleek dat mannen anders op verschillende stimuli reageren dan vrouwen. Mensen met een lagere socio-economische status (SES) maken meer kans op coronaire aandoeningen dan mensen met een hoge SES (Marmot & Wilkinson, 1999; Marmot et al., 1978; beide in Steptoe et al., 2002). Dit samen genomen met de veronderstelling dat ontstekingsfactoren, met in het bijzonder IL-6, belangrijke mechanismen zijn die psychosociale ervaringen in verband brengen met cardiovasculaire risico’s (Yudkin et al., 2000; in Steptoe et al., 2002), gaf onder andere Steptoe et al., (2002) aanleiding tot de hypothese dat er een verband is tussen IL-6 en SES (o.a. Steptoe et al., 2002). In deze paragraaf zal recent onderzoek naar verschillen tussen mensen in onder andere sekse en SES beschreven worden. Reeds werd aangetoond dat er een verschil is tussen mannen en vrouwen in gevoeligheid

voor

immuunsysteemgerelateerde

aandoeningen.

Mannen

zijn

gevoeliger voor bacteriële en virale infecties (Miller & Hunt, 1996; Offner et al., 1999; beide in Rohleder et al., 2001), terwijl vrouwen gevoeliger zijn voor ontstekingen en auto-immuun ziektes (Da Silva & Hall, 1992; Lahita, 1997; Wilder, 1998; allen in Rohleder et al., 2001). Dit verschil wordt verondersteld veroorzaakt te worden door de interactie tussen verschillende endocrinesystemen, waarbij de HPA-as de belangrijkste rol speelt. Rohleder et al. (2001) onderzochten het effect van stress en HPA-as activatie op de GC gevoeligheid van pro-ontstekings cytokines in mannen en vrouwen. De GC gevoeligheid werd bepaald door de hoeveelheid dexamethason (DEX, een kunstmatige glucocorticosteroïde) die nodig was om de normale cytokine productie 15

50% te inhiberen. Achttien vrouwen in de luteale fase van hun menstruatiecyclus en 27 mannen werden daartoe onderworpen aan een stresstest. Als reactie op stress steeg de GC gevoeligheid bij mannen, maar daalde bij vrouwen, terwijl de productie van Tumor Necrosis Factor alpha (TNFα, een pro-ontstekings cytokine) en IL-6 daalde bij mannen maar onveranderd bleef bij vrouwen. Deze resultaten laten sekseverschillen zien in de manier waarop het immuunsysteem beïnvloedt wordt door stress. De auteurs verklaren de dalende cytokine productie bij mannen door het inhiberende effect wat GC op de pro-ontstekings cytokines hebben (Franchimont et al., 1999; in Rohleder et al., 2001). Een ander sekseverschil wat gevonden kan worden in de IL-6 respons op stress, is de tijd waarin deze respons plaatsvindt. Uit een onderzoek van Edwards et al. (2005), waarbij IL-6 gemeten werd in het bloedplasma, bleek dat mannen hun IL-6 piek eerder bereiken dan vrouwen na het maken van een stressvolle wiskundige taak. Zoals hierboven reeds aangegeven, is een ander verschil tussen mensen in de IL-6 productie, zij het van een meer sociale dan biologische aard, het verschil in socio-economische status (SES). Mensen met een lage SES maken meer kans op coronaire aandoeningen dan mensen met een hoge SES (Marmot & Wilkinson, 1999; Marmot et al., 1978; beide in Steptoe et al., 2002). Hierdoor hypothetiseren Steptoe et al. (2002) dat onder andere IL-6 niveau negatief correleert met SES, en dat er een relatie is tussen de cytokine respons op stress en SES. Uit onderzoek bleek stress geen SES gerelateerd effect op cytokine productie te hebben. Echter, in rust werd voor concentraties van TNF-α, IL-1 en IL-6 wel een verband gevonden met SES. In de hoge SES groep werden lagere niveaus van deze cytokines gevonden dan in de lage SES groep. Tevens werd er een sekseverschil gevonden. Mannen vertoonden hogere TNFα niveaus, vrouwen hogere IL-1 en IL-6 niveaus (Steptoe et al., 2002). Een SES gerelateerd effect van stress werd wel gevonden door Brydon et al. (2004). Zij voorspelde eveneens dat mensen met een lagere SES een hoger niveau van IL-6 in hun bloedplasma zouden hebben, en tevens dat dit niveau langer aan zou houden. Een groot verschil in hartslag respons en IL-6 niveau werd gevonden tussen hoge en lage SES tijdens stress. In beide groepen steeg het IL-6 niveau, maar in de lage SES groep bleef het niveau stijgen tot 2 uur na de stresstaak, terwijl bij de hoge SES groep na 75 minuten het niveau stabiliseerde. Een zelfde patroon werd gevonden in hartfrequentie. De auteurs concluderen dat mensen met een lage SES zich minder 16

goed kunnen aanpassen aan stress dan mensen met een hoge SES. Langere stressgeïnduceerde IL-6 toenames in lagere SES groepen vormen een nieuw mechanisme wat socio-economische status in verband brengt met coronaire aandoeningen (Brydon et al., 2004). Sekse en sociaal-economische status zijn blijkbaar twee factoren die invloed hebben op de manier waarop stress de productie van IL-6 moduleert, en tevens op de gevolgen van deze modulatie. Hoewel sekse puur biologisch is, en SES meer van sociale aard, zijn het beide natuurlijke modulators. Dat wil zeggen dat een persoon in een bepaalde situatie geen directe invloed kan uitoefenen op sekse of SES. Het is mogelijk dat ook persoonlijkheidsfactoren waar men wel invloed op heeft, zoals bijvoorbeeld een positieve instelling, invloed hebben op de relatie tussen stress en IL6. Costello et al. (2002) onderzochten de factor optimisme. Zij gebruikte patiënten met chronische pijn en pijnloze controles in een stressconditie en een ontspanningsconditie. Niveaus van IL-6 en norepinephrine (NE), pijngevoeligheid en optimisme werden hierbij gemeten. Patiënten met weinig optimisme vertoonden minder pijntolerantie en hogere pijnwaarderingen dan patiënten met veel optimisme en controles met weinig optimisme. Minder optimistische patiënten vertoonden tevens een hoger niveau va IL-6 en NE tijdens stress dan optimistischere patiënten. Dit verschil

werd

niet

gevonden

in

controles.

Kennelijk

kunnen

ook

persoonlijkheidstrekken de stressgeïnduceerde productie van IL-6 beïnvloeden.

2.2.4 Conclusie acute stress bij mensen

De invloed van stress op de aanmaak van IL-6 is niet eenduidig, hoewel uit onderzoek naar acute stress bij mensen eveneens gesteld kan worden dat de IL-6 productie over het algemeen toeneemt. Er werden echter nog wel tegenstrijdige resultaten gevonden, bijvoorbeeld een overheersend Th2 profiel in het ene onderzoek, en een overheersend Th1 profiel in het andere. Er is een link gelegd tussen stress, IL-6 en cardiovasculaire aandoeningen. Mensen onder stress maken meer kans op dergelijke aandoeningen, en IL-6 zou hierbij een rol kunnen spelen. Tevens zijn er een aantal verschillen tussen mensen in de stress geïnduceerde IL-6 productie gevonden. Als reactie op stress steeg de GC gevoeligheid bij mannen, maar daalde bij vrouwen, terwijl de productie van IL-6 daalde bij mannen maar onveranderd bleef bij vrouwen. Verschillen is socio-economische status werden eveneens gevonden. Tot 17

slot bleek dat ook persoonlijke karaktereigenschappen een rol kunnen spelen in de stressgeïnduceerde IL-6 productie. De gevolgen van deze resultaten voor het ontstaan van en herstel na een AFR zijn eveneens niet eenduidig, hoewel de algemene toename van IL-6 duidt op een versneld ontstaan en een vertraagd herstel van een AFR.

2.3

Algemene conclusie acute stress en IL-6

Wat is precies de invloed van stress op de aanmaak van Interleukine-6, en welke gevolgen heeft dit op het ontstaan van en herstel na een AFR? Helaas kan op beide vragen vooralsnog geen eenduidig antwoord gegeven worden. Hiervoor is nog teveel tegenspraak tussen onderzoeksresultaten. Echter, recent onderzoek bij zowel muizen en ratten als bij mensen heeft een aantal verschillende mechanismen geïdentificeerd waarmee acute stress de productie van IL-6 doet toenemen. Tevens is duidelijk dat onder bepaalde mensen deze effecten af kunnen wijken van wat gezien kan worden als normaal. De rol van de HPA as en de GC gevoeligheid zijn in recent onderzoek zeer belangrijk gebleken in de relatie tussen stress en IL-6 productie. Interessante bevindingen op het gebied van acute stress en IL-6 productie, zoals bijvoorbeeld de rol van stress en IL-6 bij cardiovasculaire aandoeningen, en de verschillende natuurlijke en persoonlijke modulators die de relatie tussen stress en IL6 beïnvloeden, openen nieuwe deuren voor onderzoek in de toekomst.

3.

Chronische stress en Interleukine-6

Tot nu toe zijn de effecten van acute stress op de productie van IL-6 besproken. Het is echter ook mogelijk om de effecten van chronische stress te onderzoeken. Nadeel is hierbij dat het onethisch is om chronische stress te manipuleren bij mensen. In dit geval moet het onderzoek zich richten op personen die reeds lijden aan een vorm van chronische stress. Hierbij kan gedacht worden aan verzorgers van ernstig zieken of oorlogsvluchtelingen. Ook de stress voor een bepaalde operatie kan gezien worden als chronische stress, aangezien deze over het algemeen langer aanhoudt dan een dag.

18

3.1

Klinische consequenties en toepassingen van chronische stress

Aangezien stressgerelateerde veranderingen in organismen grote implicaties hebben voor de gezondheid, verwachtten Coussons-Read et al. (2005) dat in zwangere organismen zowel het kind als de moeder nadelige effecten van stress zullen ondervinden. Zij hypothetiseren dat als de moeder te veel stress en te weinig sociale steun heeft, de niveaus van de cytokines IL-10, IL-6 en TNFα zullen toenemen. Dergelijke toenames kunnen een gevaar zijn voor zowel moeder als kind. Om deze hypothese te onderzoeken, namen zij een stresstest af bij 24 vrouwen met een normaal ogende zwangerschap, door middel van een bestaande vragenlijst. Tevens werden de niveaus van IL-10, IL-6 en TNFα gemeten. Alle metingen werden ieder trimester van de zwangerschap gedaan. Goede sociale steun bleek geassocieerd met lage stress niveaus. Hogere stress scores werden positief gecorreleerd met hogere niveaus van de pro-ontstekings cytokines IL-6 en TNFα, en negatief met de antiontstekings cytokine IL-10. De auteurs veronderstellen aan de hand van deze resultaten, dat het inderdaad mogelijk is dat stress via verschillende cytokines invloed heeft op de zwangerschap. Wat de exacte gevolgen hiervan zijn zal nader onderzocht moeten worden. Goede sociale en psychologische ondersteuning kunnen cruciaal zijn tijdens een zwangerschap (Coussons-Read et al., 2005). Broadbent et al., (2003) bouwden voort op onderzoek van Marucha, KiecoltGlaser en Favagehi (1998; in Kiecolt-Glaser et al., 2002) waaruit bleek dat examenstress de wondgenezing bij studenten vertraagde. Het gehele proces van wondgenezing bestaat uit verschillende stadia. In het eerste stadium zorgen proontstekings cytokines, waaronder IL-1 en IL-6, voor een toename van fagocyten in het gewonde gebied. Deze verwijderen schadelijke stoffen en bereiden het gebied voor op de groei van nieuw weefsel (Barbul, 1990; in Broadbent et al., 2003). De niveaus van de verschillende cytokines in het wondvocht zijn om deze reden een goede voorspeller voor de kwaliteit van wondgenezing (Broadbent et al., 2003). De auteurs onderzochten de relatie tussen wondheling na een operatie en psychologische stress. Voor een operatie werd bij patiënten een schriftelijke test afgenomen. Hiermee werd zowel de mate van stress gemeten, alsmede de mate waarin men zich zorgen maakte over de afloop van de operatie. Wondgenezing en de niveaus van IL-1 en IL-6 in het wondvocht werden gemeten. Meer stress voor de operatie bleek geassocieerd met een 19

lager niveau van IL-1 en een trager, slechter en pijnvoller herstel. Er werd echter geen relatie gevonden tussen IL-1 en IL-6, noch tussen IL-6, stress en wondgenezing. De auteurs concluderen dat stress de kwaliteit van wondgenezing vermindert, en dat het in de klinische wereld aan te raden is om patiënten psychologische hulp te bieden voor en na een operatie, zodat zij minder stressvol zijn en sneller genezen (Broadbent et al., 2003).

3.2

Chronische stress en glucocorticoide gevoeligheid

De HPA-as wordt beïnvloedt door stress. Of er hierbij een verschil te vinden is tussen acute en chronische stress werd in de afgelopen jaren meerdere malen onderzocht. Zo onderzochten Miller et al. (2002) of chronische stress het immuunsysteem verhindert te reageren op hormonale signalen die een ontsteking moeten beëindigen. Daartoe werden ouders van kankerpatiënten en van gezonde kinderen bestudeerd. Onder ouders van kankerpatiënten was de capaciteit van DEX om IL-6 te stimuleren, ofwel de GC gevoeligheid, sterk afgenomen. In de daarop volgende jaren is dat gedaan, ondermeer door Rohleder et al. (2004). Zij onderzochten twaalf Bosnische oorlogsvluchtelingen met een Post Traumatisch Stress Syndroom (PTSS). PTSS wordt geassocieerd met een verstoring in de HPA-as, en met lagere basiswaarden van GC die een ontstekingreactie onderdrukken (Rohleder et al., 2004). De GC gevoeligheid werd hoger bevonden onder PTSS patiënten dan onder gezonde proefpersonen in eerdere studies (Stein et al., 1997; Yehuda et al., 1993b, 1995; allen in Rohleder et al., 2004), evenals het niveau van IL-1 en IL-6 (o.a. Dekaris et al., 1993; in Rohleder et al., 2004). Deze bevindingen zijn congruent met een toename in het aantal glucocorticoide receptoren (GR) op lymfocyten bij PTSS patiënten (Yehuda et al., 1993a, 1997; in Rohleder et al., 2004). Deze bevindingen waren de reden voor Rohleder et al. (2004) om hun onderzoek uit te voeren. Zij namen op twee opeenvolgende dagen speekselmonsters af bij Bosnische vluchtelingen met PTSS en bij gezonde controles. GC gevoeligheid werd gemeten met DEX. In PTSS patiënten was minder DEX nodig om de cytokineproductie te onderdrukken, wat duidt op een hogere GC gevoeligheid. In patiënten was de productie van IL-6 voor het toedienen van DEX echter verhoogd. Deze resultaten spreken het onderzoek van Miller et al. (2002) tegen, aangezien daar 20

onder mensen met chronische stress een lagere GC gevoeligheid gevonden, terwijl vrijwel dezelfde methode gebruikt werd. Duidelijk is hier dat er op dit moment niet gesproken kan worden van een eenzijdig effect van chronische stress op de GC gevoeligheid. Hiervoor is meer onderzoek nodig. Onderzoek naar de effecten van chronische stress is het meest volledig als men gebruik maakt van een longitudinale studie. Kiecolt-Glaser et al., (2003) voerde een onderzoek van zes jaar uit bij ouderen met een chronische vorm van stress. Daarin observeerde zij de gezondheid en de verandering in het IL-6 patroon van 119 mensen die een partner met dementie verzorgde en 106 mensen zonder verzorgende rol gedurende deze periode. De toename in IL-6 was onder verzorgers vier keer zo groot als onder niet-verzorgers. De gemiddelde jaarlijkse toename verschilde niet tussen verzorgers en oud-verzorgers, van wie de partner overleed in de 6 jaar van deze studie, zelfs al was deze partner al enkele jaren dood. Dit wijst erop dat chronische stress langdurig effect kan hebben. Chronische stress vormt hierdoor een extra risico voor ouderen. Door een natuurlijk stijging van het IL-6 niveau onder ouderen, neemt de kans op leeftijdsgerelateerde ziektes nog meer toe als er sprake is van chronische stress, zelfs al is deze stress niet meer direct aanwezig (Kiecolt-Glaser et al., 2003). Kanttekening hierbij is dat voor veel mensen het gemis van een levenspartner op zich al stressvol kan zijn, wat de IL-6 toenames na de dood van de partner kan verklaren.

3.3

Conclusie chronische stress en IL-6

Uit recent onderzoek naar chronische stress en IL-6 is gebleken dat IL-6 productie onder chronische stress sterk kan toenemen. Logischerwijs houdt deze toename onder chronische stress langer aan dan onder acute stress, waardoor chronische stress een groter gevaar vormt voor de gezondheid. Een continu verhoogd niveau van IL-6 zou kunnen zorgen voor een continu aanhoudende AFR, waardoor permanente weefselschade kan ontstaan. In het beschreven onderzoek wordt echter over de gevolgen van de IL-6 toename op het ontstaan van en herstel na een AFR vrijwel niet gesproken. Opvallend is dat in het geval van chronische stress, de IL-6 toename veelal gepaard gaat met een toename in IL-1, een andere zeer belangrijke pro-ontstekings cytokine. Een dergelijke reactie werd niet of in mindere mate gevonden in onderzoek 21

naar acute stress. Omdat IL-1 de aanmaak van IL-6 induceert, kan dit aspect van belang zijn in de relatie tussen stress en IL-6. Er zijn een aantal dingen die men verder in beschouwing kan nemen aangaande de rol van chronische stress in het functioneren van het immuunsysteem. Psychologische ondersteuning kan leiden tot minder stress, wat beter herstel na een operatie kan betekenen. Er zijn aanwijzingen dat ook een zwangerschap positieve effecten ondervindt van dergelijke ondersteuning. Er is bevonden dat chronische stress effect heeft op de GC gevoeligheid. Het is echter nog niet duidelijk in welke richting dit effect werkt. Aangezien ook in onderzoek naar acute stress geen eenduidigheid op dit gebied is gevonden, is extra onderzoek hiernaar vereist.

4.

Discussie

Normaal gesproken, als de hypothalamus gestimuleerd wordt door stress, zal de bijnierschors een grotere hoeveelheid glucocorticoide produceren. Deze stof stimuleert de productie van een bepaalde hoeveelheid IL-6, afhankelijk van de GC gevoeligheid. De GC gevoeligheid wordt eveneens beïnvloed door stress, hoewel de precieze effecten hiervan nog niet duidelijk zijn. Des te groter de hoeveelheid stress, de te groter ook de toename van IL-6. Hoewel over de gevolgen van de IL-6 productie op het ontstaan van en herstel na een AFR nauwelijks gesproken wordt, kan met enige voorzichtigheid aangenomen worden dat een verhoogd niveau van IL-6 een sneller ontstaan en een trager herstel van een AFR veroorzaakt. Chronische stress zorgt voor een langdurige toename van IL-6, die tevens samengaat met een toename van de proontstekings cytokine IL-1. Er kan daarom aangenomen worden dat de eventuele gevolgen voor het ontstaan van en herstel na een AFR bij chronische stress schadelijker zijn dan bij acute stress. Er zijn een aantal opvallende resultaten uit de besproken literatuur. Zo vonden Komori et al. (2003) dat DMBB de IL-6 productie verhoogde. Dit spreekt de resultaten van Denda et al. (2000) tegen, aangezien zij een stressreducerend effect van DMBB vonden. Echter, de verhoogde IL-6 productie in het onderzoek van Komori et al. (2003) ging samen met een verlaging van het stresshormoon ACTH. Er is in dit geval sprake is van een verhoogd niveau van IL-6, zonder dat het stressniveau is toegenomen. Het is mogelijk dat DMBB slechts het stresshormoon ACTH beïnvloedt. 22

Echter door de werking van de HPA-as, zou dit een daling in de IL-6 productie met zich mee moeten brengen. Er lijkt sprake van een vermindering van de negatieve stressgevoelens, zonder dat de positieve werking die IL-6 speelt bij het herstel na een AFR beïnvloedt wordt. Als in vervolgonderzoek blijkt dat dit inderdaad het geval is, zal DMBB uitstekend kunnen werken bij patiënten die een operatie moeten ondergaan. Hiervoor zal uiteraard goed naar de bijwerkingen van DMBB gekeken moeten worden, aangezien het van essentieel belang is dat de IL-6 productie weer daalt nadat een AFR is ontstaan. Een tweede kanttekening bij dit onderzoek is dat het niet duidelijk is waardoor het niveau van ACTH gedaald is. Dit zou kunnen komen door de IL-6 toename, een GC toename, of eventueel een derde factor. Twee opvallende onderzoeksresultaten die elkaar tegenspreken zijn die van Kang & Fox (2001), die een overheersend Th2 profiel vonden tijdens stress, en die van Heinz et al. (2003), die een overheersend Th1 profiel vonden. Aangezien stress wordt geassocieerd met een verhoogd niveau van pro-ontstekings cytokines, en een Th2 profiel uit meer dergelijke cytokines bestaat dan een Th1 profiel, is te verwachten dat stress samengaat met een verhoogd Th2 profiel. Voor deze aanname zijn al eerder aanwijzingen gevonden waren (o.a. Rook & Zumla, 1997; in Kang & Fox, 2001).De resultaten van Heinz et al. (2003) sluiten niet aan bij voorgaande resultaten. Verder onderzoek zal over de zaak uitsluitsel moeten geven. In het onderzoek naar de rol van SES in de relatie tussen stress en IL-6 vonden Steptoe et al. (2002) geen stress gerelateerd SES verschil. Er was in een stresssituatie geen verschil in IL-6 productie tussen personen van verschillende SES. Brydon et al. (2004) vonden een dergelijk verschil wel. Er moet hier rekening gehouden worden met de mogelijkheid dat het gevonden verschil in Brydon et al. (2004) veroorzaakt wordt door een derde factor. Het zou kunnen zijn dat de personen met een lage SES van zichzelf een hoger IL-6 niveau hebben, puur door verschillende leefgewoontes. Echter, als dat het geval was, waarom vonden Steptoe et al. (2002) dan geen verschil? Hiervoor is geen eenduidige verklaring. Onderzoek op dit gebied blijft enigszins lastig, omdat het vrijwel onmogelijk is alle mogelijke factoren die van invloed kunnen zijn op de resultaten op te nemen in de analyse. Miller et al. (2002) vonden een sterke afname van de GC gevoeligheid bij ouders van kankerpatiënten. Hierbij werd geen onderscheid gemaakt tussen de seksen, terwijl Rohleder et al. (2001) een sekseverschil vonden in GC gevoeligheid. De resultaten van Miller et al. (2002) zouden geanalyseerd moeten worden op verschillen 23

tussen de seksen. Het is op deze manier niet duidelijk wat de exacte effecten van chronische stress op de GC gevoeligheid zijn. Wel zijn de resultaten van Miller et al. (2002) een aanwijzing dat chronische stress de reactiviteit van het immuunsysteem op hormonale signalen doet afnemen. Costello et al. (2002) vonden een verschil in IL-6 productie en stress tussen mensen met verschillende mate van optimisme. Dit is een zeer gedetailleerd resultaat, wat aanleiding geeft tot de gedachte dat er meerdere persoonlijkheidsfactoren kunnen zijn die deze relatie beïnvloeden, of zelfs het immuunsysteem in het algemeen. Als optimisme een verandering in het immuunsysteem kan veroorzaken, wat zullen dan de effecten zijn van bijvoorbeeld humor, liefde, seks, geluk en vriendschap? Deze tak van de psychoneuroimmunologie zal waarschijnlijk in het komende decennium een aanzienlijke groei ondervinden. Als laatste een opmerkelijk resultaat uit het onderzoek naar chronische stress. Broadbent et al. (2003) vonden geen relatie tussen IL-1 en IL-6, noch tussen IL-6, stress en wondgenezing. Tevens werd bij meer stress voor een operatie een lager niveau van IL-1 waargenomen, en een trager, slechter en pijnvoller herstel. Dit is een vreemd resultaat, vooral om het lage IL-1 niveau dat werd gevonden, aangezien stress vooral samengaat met een toename van pro-ontstekings cytokines. Als een verhoogd niveau van IL-1 gevonden was, zou de relatie tussen IL-1, IL-6, stress en wondgenezing waarschijnlijk ook duidelijker geweest zijn. Waarom er een lager niveau van IL-1 gevonden is, is niet duidelijk. Aangezien IL-1 in deze scriptie slechts een bijrol speelt, zal hier verder niet over gespeculeerd worden. Door de resultaten van recent onderzoek is er een solide fundering ontstaan aangaande de relatie tussen stress en gezondheidsproblemen, waarop toekomstig onderzoek gemakkelijk kan doorbouwen. Naast deze fundering is voor toekomstig onderzoek duidelijk waar de zwakke punten zich bevinden. Er kan rekening gehouden worden met verschillen in de stressgeïnduceerde IL-6 productie die gevonden zijn tussen mannen en vrouwen, mensen van verschillende SES en mensen met veel en weinig optimisme. Tevens kan er onderzocht worden welke andere persoonlijke en natuurlijke modulators een verschil in de IL-6 productie veroorzaken.

De schadelijke effecten van de stressgeïnduceerde verhoogde IL-6 productie nog niet goed onderzocht. Zeker aangaande acute stress is het niet duidelijk hoe schadelijk dergelijke stress precies kan zijn voor de gezondheid. Acute stress, mits 24

gematigd, zal waarschijnlijk geen permanente schade aan kunnen brengen in het lichaam. Echter, als er reeds sprake is van een verhoogd IL-6 niveau om een andere reden, kan acute stress wel degelijk een gevaar opleveren. Verder is duidelijk dat chronische stress een grotere schade kan aanrichten dan acute stress. Langdurig verhoogde niveaus van pro-ontstekings cytokines stimuleren de ontwikkeling van chronische ziektes en het verouderen het immuunsysteem. De ‘remmen’ die normaal gesproken een ontsteking moeten verminderen, zijn hierbij beschadigd. Het is echter een vergissing om te stellen dat hoe lager de niveaus van IL-6 en andere proontstekings cytokines zijn, hoe gezonder de mens is. Een te laag niveau van dergelijke cytokines, of een te hoog niveau van antiontstekings cytokines, zorgt dat een ontsteking niet plaats kan vinden. Hierdoor heeft een schadelijke indringer de kans zich te ontwikkelen in het lichaam, wat eveneens zeer schadelijk of zelfs dodelijk kan zijn. Duidelijk is dat er een bepaalde balans nodig is tussen pro- en antiontstekings cytokines, waardoor het lichaam in staat is indringers te doden zonder daardoor bij zichzelf schade toe te brengen. In deze balans kan stress een belangrijke rol spelen. Te veel stress leidt tot een ‘overdosis’ aan IL-6, waardoor uiteindelijk chronische ontstekingen kunnen ontstaan. Het is echter niet duidelijk of er tevens een schadelijk effect is van te weinig stress. Het is mogelijk dat personen die weinig of geen stress ondervinden een tekort aan IL6 of andere pro-ontstekings cytokines hebben, en daardoor vaker en langer ziek worden. Hierdoor zouden personen die weinig ondernemen vaker en langduriger ziek kunnen zijn. Deze mogelijkheid zal in de toekomst onderzocht moeten worden. Vervolg onderzoek zou zich, naast reeds genoemde richtingen, vooral kunnen concentreren op de exacte gevolgen van een stressgeïnduceerde IL-6 verhoging voor het ontstaan van en herstel na een AFR. In recent onderzoek wordt hierover weinig gesproken,

terwijl

de

AFR

één

van

de

meest

primaire

en

essentiële

afweermechanismen van het menselijk lichaam is. Onderzoek hiernaar kan van belang zijn voor zowel de medische als de psychologische wereld. Over het geheel kan gezegd worden dat te veel stress schadelijk is voor de gezondheid. Verhoogde pro-ontstekings cytokine niveaus kunnen de ontwikkeling van chronische ziektes stimuleren en het immuunsysteem verouderen. De balans tussen pro-ontstekings en antiontstekings cytokines speelt hierbij een belangrijke rol. Stress beïnvloedt de tweezijdige communicatie tussen de hersenen en het immuunsysteem, waardoor de remmen die normaal een ontsteking in toom moeten 25

houden, kunnen beschadigen. De talloze factoren en mechanismen die hierbij een rol spelen zullen in de toekomst onderzocht moeten worden. Daarbij komt dat deze scriptie zich slechts concentreerde op de effecten van stress. Het is vrijwel zeker dat er nog vele andere psychologische aspecten invloed hebben op het ontstaan van verschillende aandoeningen en ziektes, variërend van maagzuur tot kanker (Rabin, 1999; in Kiecolt-Glaser et al., 2002).

26

5.

Literatuur

Black, P.H. (2003). The inflammatory response is an integral part of the stress response: Implications for atherosclerosis, insulin resistance, type II diabetes and metabolic syndrome X. Brain, Behavior, and Immunity, 17, 350-364.

Broadbent, E., Petrie, K. J., Alley, P. G., & Booth, R. J. (2003). Psychological Stress Impairs Early Wound Repair Following Surgery. Psychosomatic Medicine, 65, 865-869.

Brydon, L., Edwards, S., Mohamed-Ali, V., & Steptoe, A. (2004). Socioeconomic status and stress-induced increases in interleukin-6. Brain, Behavior, and Immunity, 18, 281-290.

Brydon, L., Edwards, S., Jia, H., Mohamed-Ali, V., Zachary, I., Martin, J. F., & Steptoe, A. (2005). Psychological stress activates interleukin-1 gene expression in human mononuclear cells. Brain, Behavior, and Immunity, 19, 540-546.

Butterweck, V., Prinz, S., & Schwaninger, M. (2003). The role of interleukin-6 in stress-induced hyperthermia and emotional behaviour in mice. Behavioural Brain Research, 144, 49-56.

Costello, N. L., Bragdon, E. E., Light, K. C., Sigurdsson, A., Bunting, S., Grewen K., & Maixnera, W. (2002). Temporomandibular disorder and optimism: relationships to ischemic pain sensitivity and interleukin-6. Pain, 100, 99-110.

Coussons-Read, M. E., Okun, M. L., Schmitt, M. P., & Giese, S. (2005). Prenatal Stress Alters Cytokine Levels in a Manner That May Endanger Human Pregnancy. Psychosomatic Medicine, 67, 625-631.

Edwards, K. M., Burns, V. E., Ring, C., & Carroll, D. (2006). Sex differences in the interleukin-6 response to acute psychological stress. Biological Psychology, 71, 236-239. 27

Edwards, K. M., Burns, V. E., Reynolds, T., Carroll, D., Drayson, M., & Ring, C. (2006). Acute stress exposure prior to influenza vaccination enhances antibody response in women. Brain, Behavior, and Immunity, 20, 159-168.

Gaab, J., Rohleder, N., Heitz, V., Engert, V., Schad, S., Schürmeyer, T. H., & Ehlert, U. (2005). Stress-induced changes in LPS-induced pro-inflammatory cytokine Production in chronic fatigue syndrome. Psychoneuroendocrinology, 30, 188198.

George, J. K., & Jones, G. R. (2005). Understanding and managing organizational behavior. Upper Saddle River, NJ : Pearson Prentice Hall.

Hale, K. D., Weigent, D. A., Gauthier, D. K., Hiramoto, R. N., & Ghanta, V. K. (2003). Cytokine and hormone profiles in mice subjected to handling combined with rectal temperature measurement stress and handling only stress. Life Sciences, 72, 1495-1508.

Heinz, A., Hermann, D., Smolka, M. N., Rieks, M., Gräf, K. J., Pöhlau, D., Kuhn, W., & Bauer, M. (2003). Effects of acute psychological stress on adhesion molecules, interleukins and sex hormones: implications for coronary heart disease. Psychopharmacology, 165, 111–117.

Kang, D. H., Fox, C. (2001). Th1 and Th2 Cytokine Responses to Academic Stress. Research in Nursing & Health, 24, 245-257.

Kiecolt-Glaser,

J.K.,

McGuire,

L.,

Robles,

T.F.,

&

Glaser,

R.

(2002).

Psychoneuroimmunology: Psychological influences on immune function and health. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 70(3), 537-547.

Kiecolt-Glaser, J. K., Preacher, K. J., MacCallum, R. C., Atkinson, C., Malarkey, W. B., & Glaser, R. (2003). Chronic stress and age-related increases in the proinflammatory cytokine IL-6. PNAS, 100(15), 9090-9095. 28

Komori, T., Miyahara, S., Yamamoto, M., Matsumoto, T., Zhang, K., Nakagawa, M., Nomura, S., Motomura, E., Shiroyama T., & Okazaki, Y. (2003). Effects of Odorants on the Hypothalamic–Pituitary–Adrenal Axis and Interleukin-6 (IL6) and IL-6 Receptor mRNA Expression in Rat Hypothalamus after Restraint Stress. Chem. Senses, 28, 767-771.

Merlot, E., Moze, E., Dantzer, R., & Neveu, P. J. (2003). Importance of fighting in the immune effects of social defeat. Physiology & Behavior 80, 351 – 357.

Merlot, E., Moze, E., Dantzer, R., & Neveu, P. J. (2004). Cytokine Production by Spleen Cells after Social Defeat in Mice: Activation of T Cells and Reduced Inhibition by Glucocorticoids. Stress, 7(1), 55-61.

Miller, G. E., Cohen, S., & Ritchey, A. K. (2002). Chronic Psychological Stress and the Regulation of Pro-Inflammatory Cytokines: A Glucocorticoid-Resistance Model. Health Psychology, 21(6), 531-541.

Nukina, H., Sudo, N., Aiba, Y., Oyama, N., Koga, Y., & Kubo, C. (2001).Restraint stress elevates the plasma interleukin-6 levels in germ-free mice. Journal of Neuroimmunology, 115, 46-52.

Owen, N., & Steptoe, A. (2003). Natural killer cell and proinflammatory cytokine responses to mental stress: associations with heart rate and heart rate variability. Biological Psychology, 63, 101-115.

Rohleder, N., Schommer, N. C., Hellhammer, D. H., Engel, R., & Kirschbaum, (2001). Sex Differences in Glucocorticoid Sensitivity of Cytokine Production After Psychosocial Stress.

C.

Proinflammatory

Psychosomatic Medicine,

63, 966-972.

Rohleder, N., Joksimovic, L., Wolf, J. M., & Kirschbaum, C. (2004). Hypocortisolism and Increased Glucocorticoid Sensitivity of Pro-Inflammatory Cytokine Production in Bosnian War Refugees with Posttraumatic Stress Disorder. Biological Psychiatry, 55, 745-751. 29

Steptoe, A., Owen, N., Kunz-Ebrecht, S., & Mohamed-Ali, V. (2002). Inflammatory cytokines, socioeconomic status, and acute stress responsivity. Brain, Behavior, and Immunity, 16, 774-784.

Straub, R.H. (2006). Bottom-up and top-down signaling of IL-6 with and without habituation? Brain, Behavior, and Immunity, 20, 37-39.

Von Känel, R., Kudielkac, B. M., Preckel, D., Hanebuth, D., & Fischer, J. E. (2006). Delayed response and lack of habituation in plasma interleukin-6 to acute mental stress in men. Brain, Behavior, and Immunity, 20, 40-48.

30