De Rol van het Immuunsysteem in de Samenhang tussen Irritable Bowel Syndrome (IBS) en Stress-, Angst- en Depressieklachten (SAD)

De Rol van het Immuunsysteem in de Samenhang tussen Irritable Bowel Syndrome (IBS) en Stress-, Angst- en Depressieklachten (SAD). Eline Voorendonk

Studentnummer: 10003172 (6331599) Universiteit van Amsterdam Begeleider: Jos Bosch Aantal woorden abstract: 117 Aantal woorden literatuuroverzicht: 6517

Inhoudsopgave 

Abstract



De Rol van het Immuunsysteem in de Samenhang tussen Irritable Bowel Syndrome (IBS) en Stress-, Angst- en Depressieklachten (SAD)

p. 3

p. 4



Het Model: IBS, het Immuunsysteem en SAD-klachten

p. 5



Het Immuunsysteem

p. 5



IBS en het Immuunsysteem

p. 7



Het Immuunsysteem en SAD-klachten

p. 8



Vraagstelling en Hypothese

p. 8



De Rol van Mestcellen (van het Immuunsysteem) bij IBS

p. 10



De Rol van het Immuunsysteem bij SAD-klachten

p. 14



Conclusies en Discussie

p. 19



Literatuurlijst

p. 23

2

Abstract In dit literatuuroverzicht werd onderzocht of het immuunsysteem een rol speelt in de samenhang tussen IBS en SAD-klachten. Allereerst is gekeken naar de relatie tussen het immuunsysteem en IBS. Hieruit bleek dat een verhoogd aantal actieve mestcellen in de darmen een rol lijkt te spelen bij IBS, voornamelijk bij het IBS-D subtype. Vervolgens werd de relatie tussen het immuunsysteem en SADklachten onderzocht, waaruit bleek dat mestcellen en pro-inflammatoire cytokinen een rol lijken te spelen bij SAD-klachten. Het immuunsysteem kan dus een onderliggend biologisch proces zijn bij de samenhang tussen IBS en SAD-klachten waarop toekomstige behandelingen kunnen inhaken. Echter, het is nog onduidelijk of het gaat om een bi-directioneel verband en of daarbij sprake is van causaliteit.

3

De Rol van het Immuunsysteem in de Samenhang tussen Irritable Bowel Syndrome (IBS) en Stress-, Angst- en Depressieklachten (SAD). Irritable Bowel Syndrome (IBS), oftewel het prikkelbare darm syndroom, is één van de meest voorkomende maag-darm stelsel stoornissen. Wereldwijd ligt de prevalentie van IBS tussen de 10 en 20 procent (O’Malley, Quigley, Dinan & Cryan, 2011). De episodische symptomen van IBS kunnen buikpijn, een opgeblazen gevoel en een verandering in de ontlasting zijn (diarree of verstopping). IBS kan voor de persoon zelf zeer beperkend zijn en een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven (Mönnikes, 2011; Talley, 2008). Zo blijkt IBS vaak samen te gaan met Stress-, Angst- en Depressieklachten (SAD-klachten) en lijkt het daarbij te gaan om een wederkerige relatie (Mayer, Naliboff, Chang & Coutinho, 2001; Whitehead, Palsson & Jones, 2002; Blanchard, et al., 2008; Lillestol, et al., 2010). Tevens zorgt IBS in de gezondheidszorg en de maatschappij voor grote (economische) gevolgen (Mönnikes, 2011; Talley, 2008). De behandelingen van IBS zijn vaak niet heel effectief wat te maken heeft met het feit dat er over de oorzaak nog veel onduidelijkheid is (Coremans, 2005). IBS wordt gedefinieerd als een functioneel syndroom wat impliceert dat er geen medische verklaring voor de klachten gevonden kan worden (Philpott, Gibson & Thien, 2011). De huidige factoren die volgens onderzoek bijdragen aan het ontwikkelen van IBS zijn aanleg, voedsel en hypersensitiviteit van de darmen voor pijnprikkels (viscerale hypersensitiviteit). Echter, een directe link met IBS kan niet gevonden worden (Matricon, et al. 2012; Kim, et al., 2010; Keszthelyi, Troost & Masclee, 2012). Vanwege de hoge prevalentie, bijkomende lasten en ineffectieve behandelingen, is het van belang dat de eventuele oorzaken van IBS maar vooral ook de samenhang tussen IBS en SAD-klachten beter bestudeerd worden. Door deze kennis kan in de toekomst wellicht een effectievere behandeling worden aangeboden voor IBS (en SAD-klachten). Zo blijkt namelijk al dat farmaceutische behandelingen van SAD-klachten kunnen zorgen voor een vermindering in IBS klachten (Coremans, 2005). Er dient dan ook te worden opgemerkt dat in dit literatuuroverzicht voornamelijk onderzoek wordt gedaan naar de samenhang tussen IBS en SADklachten en niet zozeer naar de eventuele oorzaak van IBS. Alhoewel dit laatste dus niet het doel is kan met dit onderzoek naar de samenhang tussen IBS en SAD-

4

klachten wellicht (in de toekomst) ook een uitspraak gedaan worden over eventuele oorzakelijke factoren van IBS (en SAD-klachten). Het Model: IBS, het Immuunsysteem en SAD-klachten Eerder onderzoek naar de onderliggende processen die meespelen bij de samenhang tussen IBS en SAD-klachten hebben zich voornamelijk gefocust op psychologische factoren. Zo stelt het symptoom perceptie model van Watson en Pennebaker (1989) dat hoe meer stress (ofwel SAD-klachten) een persoon ervaart, hoe meer symptomen iemand waarneemt. Een gestrest persoon neemt dus meer symptomen waar, wat wellicht kan leiden tot viscerale hypersensitiviteit en de ontwikkeling van IBS. Naast deze psychologische processen is het ook nodig om te kijken naar de eventueel onderliggende biologische processen bij de samenhang tussen IBS en SADklachten. Er is recentelijk veel aandacht voor het immuunsysteem in relatie met IBS en tevens lijken SAD-klachten ook in relatie te staan met het immuunsysteem. De samenhang tussen IBS en SAD-klachten zou dus wellicht een immunologische onderliggend proces kunnen hebben. Deze hypothese zal in dit literatuuroverzicht aan de hand van het model van Figuur 1 worden toegelicht en onderzocht.

Figuur 1. Mogelijk mechanisme voor de rol van het immuunsysteem bij de samenhang tussen IBS en SADklachten.

Het Immuunsysteem Voordat er in kan worden gegaan op recent onderzoek naar de relatie tussen IBS, het immuunsysteem en SAD-klachten dient het immuunsysteem kort te worden toegelicht. Het immuunsysteem is een verdedigingssysteem tegen bacteriën, virussen en parasieten, maar ruimt ook toxische stoffen en zieke lichaamscellen op. Ten eerste communiceren de organen en cellen van het immuunsysteem met behulp van signaalstoffen die cytokinen worden genoemd. Zo zijn er pro-inflammatoire cytokinen

5

die een ontstekingsreactie kunnen induceren en anti-inflammatoire cytokinen die een ontstekingsreactie kunnen remmen. Ten tweede is er binnen het immuunsysteem onderscheid te maken tussen het non-specifieke en specifieke systeem. Het nonspecifieke systeem maakt een globaal onderscheid tussen categorieën indringers terwijl het specifieke systeem zeer selectief onderscheid maakt, en bovendien een geheugen kan ontwikkelen voor indringers. Met behulp van dit specifieke geheugen kan een persoon ‘immuun’ worden. Dit betekent dat, bij de eerstvolgende infectie met dezelfde ziekteverwekker, het immuunsysteem gelijk geactiveerd wordt waardoor de ziekteverwekker heel snel wordt uitgeschakeld. Doordat het uitschakelen van de ziekteverwekkers dan zo snel gaat wordt de persoon niet meer ziek. Tot slot kan er onderscheid worden gemaakt tussen eerste-, tweede- en derdelijns verdedigingen. De eerste- en tweedelijns verdedigingen vallen onder het non-specifieke systeem en de derdelijns verdediging valt onder het specifieke systeem. De eerstelijns verdediging bestaat uit mechanische en fysische barrières zoals de huid en de slijmlaag in de darmen. De tweedelijns verdediging bestaat uit chemische factoren en immuun cellen (leukocyten of witte bloedcellen) zoals macrofagen en mestcellen. De derdelijns verdediging bestaat uit verschillende B- en T-lymfocyten, waaronder geheugencellen voor het specifieke geheugen van het specifieke systeem. Bij deze drie lijnen van verdediging is sprake van een soort hiërarchie wat inhoudt dat een ziekteverwekker de eerste en tweedelijns verdediging moet overleven om vervolgens in aanraking te komen met de derdelijns verdediging (Cota & Midwinter, 2012). Zoals hieronder zal worden toegelicht is er bij mensen met IBS alle reden om te kijken naar de eerder genoemde mestcellen. Mestcellen bevinden zich vooral in weefsels van het lichaam die in contact staan met de buitenwereld; zoals de huid en het darmslijmvlies. Mestcellen zijn met name bekend om hun rol in het veroorzaken van allergieën. Als bij een allergisch persoon een mestcel (met een vastgeklampt IgEantistof) in contact komt met een allergeen, bijvoorbeeld specifiek voedsel, ‘ontploft’ de mestcel waardoor mediatoren (signaalstoffen) vrijkomen die zorgen voor de symptomen van een allergie, bijvoorbeeld darmklachten (Tabel 1). Deze symptomen van allergie kunnen bij een voedselallergie dus erg overeen komen met IBS klachten. Tevens is recentelijk duidelijk geworden dat mestcellen ook kunnen bijdragen aan de immuun regulatie (Marshall, 2004; Abraham & St. John, 2010). Mestcellen kunnen namelijk een ontstekingsreactie initiëren met behulp van het vrijgeven van de mediatoren; pro-inflammatoire cytokinen (Tabel 1). Mestcellen kunnen de 6

immuunreactie dus initiëren en daarmee het immuunsysteem activeren (Marshall, 2004; Abraham & St. John, 2010). Tabel 1 De uitgescheiden signaalstoffen (mediators) van mestcellen met hun functies (Marshall, 2004).

IBS en het Immuunsysteem De verwachte relatie tussen IBS en het immuunsysteem, en dan voornamelijk mestcellen (Figuur 1), zou met drie argumenten ondersteund kunnen worden. Allereerst is gebleken dat 70% van de mensen met mastocytose, een mestcelziekte waarbij iemand teveel actieve mestcellen heeft, diarree- en buikpijnklachten blijkt te ontwikkelen (Jensen, 2000; aangehaald in Guilarte, et al., 2007). Verhoogde mestcelactivatie lijkt dus samen te hangen met darmklachten. Ten tweede is uit het onderzoek van Parry et al. (2003) gebleken dat na een ontsteking van de maag en darmen (buikgriep) 16,7% van de mensen binnen 6 maanden IBS ontwikkelde. Terwijl in de gezonde controlegroep maar 1,9% IBS kreeg. Ook blijkt 6 tot 17 procent van de mensen met IBS te geloven dat de klachten zijn ontstaan na een infectie. Dat uit het onderzoek van Parry et al. (2003) blijkt dat er een relatie is tussen ontsteking/infectie (immuunsysteem activatie) en IBS klachten wordt ook bevestigd in prospectief onderzoek. Hieruit blijkt dat er een incidentie van 4 tot 31 procent voor

7

post-infectie IBS is (Spiller, 2007). Ten derde heeft onderzoek, waaronder Liebregts et al. (2007), uitgewezen dat IBS patiënten verhoogde pro-inflammatoire cytokinen, IL-6, IL-1β en TNF-α hebben ten opzichte van gezonde controles en blijkt het aantal actieve T-lymfocyten bij mensen met IBS verhoogd te zijn (Öhman, et al., 2009). Deze gevonden verhoging in IL-6, IL-1β en TNF-α bij mensen met IBS zou dus veroorzaakt kunnen zijn doordat mestcellen deze mediatoren hebben vrijgegeven. Wat betreft IBS is het dus van belang dat er specifiek gekeken wordt naar de relatie tussen IBS en mestcellen om zo de rol van het immuunsysteem bij IBS verder te onderbouwen.

Het Immuunsysteem en SAD-klachten Naast de relatie tussen IBS en het immuunsysteem dient er ook gekeken te worden naar de relatie tussen het immuunsysteem en SAD klachten om zo het model van Figuur 1 te kunnen onderzoeken. Er zijn zeker vier verschillende argumenten waarom het immuunsysteem en rol zou kunnen spelen bij SAD-klachten. Ten eerste is uit onderzoek gebleken dat stress bij ratten zorgt voor meer activiteit van mestcellen in de dikke darm (Gué, et al., 1997). Ten tweede bleek uit het onderzoek van Nautiyal, Ribeiro, Pfaff en Silver (2008) dat mestcellen, weliswaar in het brein, de uiting van angstig gedrag bij muizen mediëren. Als derde ondersteuning blijkt het door cytokine geactiveerde sickness behavior een grote overlap te vertonen met de gedragingen van mensen met een depressie. Met sickness behavior wordt gedoeld op het aangepaste gedrag van een ziek persoon (Dantzer, Conoor, Freund, Johnson & Kelley, 2008). Ten vierde heeft eerder onderzoek bij ratten en muizen (Dantzer, 2001; aangehaald in Dantzer, et al. 2008) aangetoond dat het toedienen van de pro-inflammatoire cytokinen IL-1β en TNF-α zorgt voor het hele spectrum van sickness behavior. Zo bleken de geïnjecteerde ratten zich sociaal terug te trekken, in een hokje van hun kooi te gaan zitten, verminderde lichamelijke activiteit te vertonen, minder te eten en te drinken, een veranderde cognitie te vertonen en een verhoogde pijn gevoeligheid te ervaren. Deze verhoogde pro-inflammatoire cytokinen zorgen dus met behulp van cytokine-receptoren in het brein voor sickness behavior in ratten en muizen.

Vraagstelling en Hypothese Eerder onderzoek heeft nog nooit de rol van het immuunsysteem bij de samenhang tussen IBS en SAD-klachten, en daarmee het voorgestelde model van 8

Figuur 1 onderzocht. In dit literatuuroverzicht wordt dan ook een antwoord gezocht op de vraag hoe het immuunsysteem een rol speelt bij de samenhang tussen IBS en SAD-klachten. Bovenstaande hoofdvraag wordt gepoogd beantwoord te worden door in de eerste paragraaf te kijken naar de rol van mestcellen (van het immuunsysteem) bij IBS. In het tweede deel zal gekeken worden naar welke rol het immuunsysteem speelt bij SAD-klachten. Als beide deelgebieden zijn besproken is daarmee het model van Figuur 1 onderzocht en kan de hoofdvraag wellicht beantwoord worden. Omdat dan, door het kijken naar mestcellen en pro-inflammatoire cytokinen, duidelijk is of het immuunsysteem een rol zou kunnen spelen in de samenhang tussen IBS en SADklachten. En wellicht kunnen daarmee in de toekomst uitspraken gedaan worden over hoe het immunologische proces een rol speelt bij het veroorzaken van IBS en/of SAD-klachten en hoe behandelingen daarop kunnen inhaken.

9

De Rol van Mestcellen (van het Immuunsysteem) bij IBS. In eerder onderzoek is al aangetoond dat IBS patiënten verhoogde proinflammatoire cytokinen IL-6, IL-1β en TNF-α en actieve T-lymfocyten hebben ten opzichte van gezonde controles (Liebregts et al., 2007; Öhman, et al., 2009). Tevens heeft onderzoek uitgewezen dat mestcellen voor allergische reacties, zoals darmklachten, kunnen zorgen en een immuunreactie kunnen initiëren (Marshall, 2004; Abraham & St. John, 2010). Vandaar dat er nu voornamelijk gekeken dient te worden naar mestcellen in relatie tot IBS om zo een deel van Figuur 1 te onderzoeken. In deze deelvraag zal dan ook de rol van mestcellen (van het immuunsysteem) bij IBS onderbouwd worden met behulp van zes verschillende onderzoeken. Ten eerste blijkt dat het aantal mestcellen in de blindedarm bij IBS patiënten hoger is dan bij gezonde mensen, maar dat de mestcellen in verhouding in het linkeren rechterdeel van de dikke darm en het rectum niet verhoogd zijn (O’Sullivan, et al., 2000). O’Sullivan, et al. vonden dit resultaat door 28 mensen te onderzoeken, waarvan er 14 IBS hadden, zeven gezonde controles waren en zeven controlepersonen met een daadwerkelijke darmontsteking waren. De mestcellen zijn onderzocht met behulp van een colonoscopie (inwendig onderzoek) en het nemen van biopsies (weghalen van stukjes weefsel) op vier verschillende plaatsen; linker- en rechterdeel van de dikke darm, het rectum en de blindedarm. De studie van O’Sullivan, et al. (2000) heeft een eerste link aangetoond tussen IBS en het hebben van een verhoogd aantal mestcellen in het slijmvlies van de dikke darm. Dit bleek alleen het geval te zijn bij een deel van de dikke darm; de blindedarm. Echter, een beperking van het onderzoek van O’Sullivan, et al. (2000) was dat de controlegroep niet representatief was voor de rest van de bevolking aangezien de helft al een colonoscopie moest ondergaan vanwege medische redenen. Tevens is het vanwege de gebruikte techniek voor het registreren van de mestcellen in het onderzoek van O’Sullivan, et al. (2000) nog niet duidelijk hoe het zit met de activiteit van de mestcellen in de dikke darm. Dit is belangrijk omdat de activiteit, waaronder het uitscheiden van mediatoren valt, juist kan duiden op het activeren van het immuunsysteem en het veroorzaken van allergie symptomen (zoals darmklachten). Als tweede onderbouwing blijkt uit de studie van Barbara, et al. (2004) dat zowel het aantal als de activiteit van mestcellen in het slijmvlies van de dikke darm bij een deel (77%) van de patiënten met IBS verhoogd is te opzichte van gezonde

10

controles. De activiteit van de mestcellen is onderzocht door te kijken naar de hoeveelheid degranulerende mestcellen in de dikke darm. Degranulatie verwijst naar het proces waarin mestcellen mediatoren afgeven. Tevens blijkt de hoeveelheid actieve mestcellen die zeer dichtbij de zenuwen liggen (<5µm) positief samen te hangen met de ernst en frequentie van pijn bij mensen met IBS. De uitgescheiden mediatoren (zoals histamine en tryptase) blijken namelijk invloed te hebben op het zenuwstelsel van de darm en beïnvloeden daarmee de pijnperceptie. Aan het onderzoek namen 66 mensen deel, waarvan 44 IBS patiënten en 22 gezonde controles. De mestcellen zijn onderzocht door het nemen van biopsies van het slijmvlies van de dikke darm. Voorgaande onderzoeken van O’Sullivan, et al. (2000) en Barbara, et al. (2004) hebben echter vooral gekeken naar mestcellen in de dikke darm. Voor een meer volledige weergave van eventuele mestcel ontregeling bij mensen met IBS is het ook nodig om te kijken naar de mestcellen in de dunne darm. Mensen met IBS hebben namelijk ook vaak last van pijn die hoog in de darmen gecentreerd is (Talley, et al., 2003). Het volgende onderzoek zal dan ook kijken naar het bovenste gedeelte van de dunne darm. Als derde onderbouwing toont Guilarte, et al. (2007) aan dat het aantal en de activiteit van mestcellen ook in het bovenste gedeelte van de dunne darm bij mensen met IBS-D verhoogd is ten opzichte van gezonde mensen. IBS-D is een subtype van IBS waarbij diarree klachten het meest dominant zijn (Philpott, Gibson & Thien, 2011). Aan het onderzoek namen 34 mensen deel, waarvan 20 patiënten met IBS-D en 14 gezonde controles. De mestcellen werden onderzocht door het nemen van biopsies van het slijmvlies van het bovenste gedeelte van de dunne darm. Wellicht valt het gehele IBS-D subtype wel onder het eerder gevonden deel van de mensen met IBS dat een verhoogd aantal actieve mestcellen heeft (Barbara, et al., 2004). Hier doet de vierde onderbouwende studie van Park, et al. (2006) verder onderzoek naar door te kijken naar de mestcellen in de dikke darm, het rectum en de onderste dunne darm van mensen met IBS-D. Hieruit bleek dat het aantal mestcellen in het rechter deel van de dikke darm, het rectum en de onderste dunne darm bij mensen met IBS-D ook meer verhoogd is dan bij gezonde mensen. Aan het onderzoek namen 33 mensen deel, waarvan 18 mensen met IBS-D en 15 gezonde controles. De mestcellen werden onderzocht door het nemen van biopsies op drie plaatsen; rechter dikke darm, het rectum en de onderste dunne darm. 11

Tot dusver lijkt het IBS-D subtype meer in relatie te staan met het verhoogde aantal (en wellicht activiteit) van mestcellen dan de hele groep IBS patiënten in het algemeen. Echter, in het onderzoek van Park, et al. (2006) is enkel de hoeveelheid en niet de activiteit van de mestcellen onderzocht. Vandaar dat er nogmaals gekeken dient te worden of ook de activiteit van de mestcellen bij mensen met IBS-D verhoogd is. Wat tevens bij alle voorgaande onderzoeken als exclusie criteria is gebruikt is de aanwezigheid van een allergie. Aangezien mestcellen een rol spelen bij een allergische reactie is het wellicht relevant om te kijken of er een relatie is tussen allergische achtergrond, mestcellen en IBS. Het hebben van een allergie kan mogelijk het aantal actieve mestcellen verhogen en daarmee de IBS klachten verergeren. Tevens is het voor het beantwoorden van de deelvraag van belang dat er gekeken wordt naar de relatie tussen het aantal (actieve) mestcellen en de ernst van IBS klachten. Als namelijk blijkt dat er een correlatie bestaat tussen het aantal (actieve) mestcellen en de ernst van IBS is het aannemelijker dat mestcellen een rol spelen bij IBS. Zo blijkt als vijfde empirische onderbouwing dat mensen met IBS meer actieve mestcellen hebben, met name het IBS-D type, wat positief samenhangt met de ernst van de IBS klachten. De activiteit van de mestcellen werd onderzocht door de hoeveelheid vrijgegeven tryptase (mediator) te onderzoeken. Tevens blijkt 38% van de mensen met IBS een allergische achtergrond te hebben en draagt dat bij aan een verhoogd aantal actieve mestcellen en daarmee aan een ernstigere vorm van IBS en het ervaren van diarree symptomen (Vivinus-Nébot, et al., 2012). Vivinus-Nébot, et al. vonden deze resultaten door 34 IBS patiënten, waarvan 13 met het IBS-D subtype, en 15 gezonde controles te onderzoeken. De mestcellen werden bepaald door colonoscopie en het nemen van 10 verschillende biopsies van het slijmvlies van de blindedarm. Door het vorige onderzoek van Vivinus-Nébot, et al. (2012) lijkt het alsof mensen met diarree klachten, ofwel het IBS-D subtype, een allergische achtergrond hebben en daardoor meer actieve mestcellen. Het zou dus kunnen zijn dat een allergie zorgt voor meer actieve mestcellen en dat meer actieve mestcellen weer zorgen voor diarree klachten (IBS-D). Bij mensen met het IBS-D subtype wordt nu de suggestie gewekt dat er in alle gevallen sprake zou kunnen zijn van verhoogde actieve mestcellen aangezien de voorgaande onderzoeken bij specifiek IBS-D dit ondersteunen en verhoogde actieve mestcellen ook weer kunnen zorgen voor 12

diarreeklachten. Dit zou dan kunnen samenhangen met een allergische achtergrond waarvan sprake lijkt te zijn bij mensen met IBS-D (Vivinus-Nébot, et al., 2012). Voor deze nieuw gevormde ‘allergie, mestcel en IBS-D hypothese’ is echter nog meer onderzoek nodig. Om tevens nog meer evidentie voor de rol van mestcellen bij IBS te vergaren kan er gekeken worden of patiënten met IBS positief reageren op een behandeling met een mestcel stabilisator. Dit is aangetoond in het volgende onderzoek. Als zesde onderbouwing blijkt een mestcel stabilisator medicijn, ketotifen, de symptomen én viscerale sensitiviteit van mensen met IBS te verbeteren (Klooker, et al., 2010). Dit onderzochten Klooker, et al. bij 60 IBS patiënten en 22 gezonde controles. De gezonde controles zorgden voor een vergelijkingsniveau voor de hoeveelheid mestcellen bij IBS patiënten. De IBS patiënten werden random verdeeld over een placebo en ketotifen conditie. Gedurende 8 weken werden de deelnemers dagelijks behandeld met de placebo of ketotifen medicijnen. Voorafgaand aan het onderzoek ondergingen alle deelnemers vier biopsies van het rectum en een rectale test om de viscerale sensitiviteit te onderzoeken. Bij de rectale test wordt een ballon in het rectum geleidelijk opgepompt en dient de persoon op een schaal aan te geven hoeveel pijn het doet. Deze metingen werden aan het eind van de behandeling bij de IBS patiënten nogmaals herhaald. Hieruit bleek dat ketotifen, en niet placebo, de pijndrempel verlaagde bij mensen met IBS en viscerale hypersensitiviteit. Het verminderde tevens de buikpijn en andere symptomen en verbeterde de kwaliteit van leven van mensen met IBS. Echter, ketotifen had geen invloed op de hoeveelheid of activiteit van de mestcellen in het rectum. Een beperking van het voorgaande onderzoek van Klooker, et al. (2010) is dat het enkel heeft gekeken naar de mestcellen in het rectum. Dit zou kunnen verklaren waarom er geen relatie gevonden kon worden tussen de klinische werking van het medicijn en het daadwerkelijk veranderen van het aantal mestcellen in het rectum. Wellicht heeft er wél mestcel stabilisatie opgetreden maar heeft dat ergens anders in de darmen plaatsgevonden. Bijvoorbeeld in de dunne darm, de blinde darm of op andere locaties van de dikke darm. Samengevat blijkt het aantal én de activiteit van de mestcellen in het darmslijmvlies van de dikke darm verhoogd te zijn bij een deel van de mensen met IBS; wellicht het IBS-D subtype. Tevens blijkt deze verhoging ook in de dunne darm en het rectum voor te komen bij een specifiek deel van de mensen met IBS; namelijk het IBS-D subtype. Tot slot hangt de hoeveelheid mestcellen in de blindedarm samen 13

met de ernst van IBS klachten en lijkt een mestcel stabilisator medicijn de symptomen én viscerale sensitiviteit van mensen met IBS te verbeteren. Concluderend lijken mestcellen van het immuunsysteem dus een rol te spelen bij IBS en dan voornamelijk bij het IBS-D subtype. Er dient echter nog onderzocht te worden of het immuunsysteem ook een rol speelt bij SAD-klachten aangezien dan de hoofdvraag over de eventuele immunologische samenhang tussen IBS en SADklachten beantwoord kan worden (Figuur 1). In de volgende deelvraag zal gekeken worden naar de rol van het immuunsysteem bij SAD-klachten.

De Rol van het Immuunsysteem bij SAD-klachten. Uit de vorige paragraaf is gebleken dat mestcellen een rol lijken te spelen bij IBS en dan voornamelijk bij het IBS-D subtype. Om de hoofdvraag over de eventuele immunologische samenhang tussen IBS en SAD-klachten te beantwoorden (Figuur 1), zal in deze paragraaf de rol van het immuunsysteem bij mensen met SAD-klachten onderbouwd worden. Voor deze onderbouwing zal gebruik worden gemaakt van tien verschillende onderzoeken. Ten eerste blijkt uit een redelijke gedateerd onderzoek van Gué, et al. (1997) dat stress en het toedienen van een stresshormoon (Corticotropin-Releasing Hormone - CRH) bij ratten voor meer buikkrampen en een verhoogde activatie van mestcellen in de dikke darm zorgt. Dit is onderzocht bij 88 mannelijke ratten, waarvan 44 als experimentele en 44 als controlegroep dienden. Bij de helft van de 44 ratten uit de experimentele groep werd stress geoperationaliseerd door de ratten gedurende 2 uur in te binden waardoor beweging bemoeilijkt, maar niet onmogelijk, werd. Bij de andere helft van de experimentele groep werd het stresshormoon CRH toegediend. De ratten ondergingen tevens en test waarbij een ballon in de anus werd opgepompt waarna de darmkrampen werden gemeten. De mestcellen werden onderzocht door segmenten weefsel van de darmen te nemen nadat de ratten gedood werden. Het voorgaande resultaat blijk ook uit een recenter tweede onderzoek waarin acute stress bij ratten blijkt te zorgen voor een verhoging in histamine afgifte (degranulatie) door de mestcellen in de dikke darm (Eutamene, Theodorou, Fioramonti & Bueno, 2003). Dit hebben Eutamene et al., (2003) onderzocht door 130 mannelijke ratten gedurende 2 uur in te binden, waardoor beweging onmogelijk was.

14

Ook bij dit onderzoek werden de mestcellen onderzocht door segmenten weefsel van de darmen te nemen nadat de ratten gedood werden. Nu uit de onderzoeken van Gué, et al. (1997) en Eutamene et al., (2003) blijkt dat mestcelactiviteit in de darmen bij ratten een rol lijkt te spelen bij stress is het van belang dat er gekeken wordt of dit resultaat ook bij mensen gevonden kan worden. Als derde empirische onderbouwing blijkt stress bij mensen te zorgen voor een verhoogde mestcelactivatie in het bovenste gedeelte van de dunne darm (Santos, et al., 1998). Aan het onderzoek van Santos, et al. (1998) namen 31 mensen deel waarbij met behulp van de cold pressor test stress werd geïnitieerd. Bij deze test moesten de deelnemers hun hand gedurende 1 minuut in koud water doen (4ºC) waarna ze 15 seconden rust hadden. Dit moest twee keer 15 minuten lang worden gedaan. De mestcellen werden onderzocht door het nemen van biopsies van het slijmvlies van het bovenste gedeelte van de dunne darm. De studie van Santos, et al. (1998) toont voor het eerst bij mensen het verband aan tussen stress en mestcelactiviteit. Echter, stress werd enkel veroorzaakt door de cold pressor test. Het effect van het toedienen van CRH op de mestcelactivatie bij mensen is nog niet onderzocht in het onderzoek van Santos, et al. (1998). Alhoewel het toedienen van CRH slechts een specifiek aspect van de stress respons repliceert is het wel van belang om te onderzoeken als eventuele mediator van het gevonden effect. Tevens is het onderzoek van Santos, et al. (1998) redelijk gedateerd en is er meer recentelijk onderbouwend onderzoek nodig. Als vierde onderbouwing blijkt uit het onderzoek van Wallon, et al. (2013), met 39 gezonde deelnemers, dat de toediening van CRH bij mensen ook zorgt voor verhoogde activatie van mestcellen in de dikke darm. Tevens blijkt een mestcel stabilisator de negatieve effecten van een stresshormoon (CRH) op de mestcelactiviteit in de darmen en darmklachten te verkleinen. De mestcellen werden onderzocht door het nemen van biopsies van het slijmvlies van de dikke darm. Samenvattend blijkt dat acute stress bij mensen kan zorgen voor een verhoging in mestcelactivatie in de darmen, en dat CRH een mogelijke neuro-endocrine mediator van dit effect is. De voorgaande vier onderzoeken gingen over de relatie tussen stress en mestcellen (het immuunsysteem). Voor een vollediger beeld van de relatie tussen SAD-klachten en het immuunsysteem zal er nu ook gekeken worden naar de relatie met depressie. 15

Uit het vijfde onderbouwende onderzoek blijkt dat bij mensen met IBS de mate van depressieve symptomen positief samenhangt met het aantal mestcellen in het slijmvlies van de blindedarm (Piche, et al., 2013). Er namen 50 IBS patiënten hadden, 11 depressieve patiënten en 21 gezonde controles deel aan het onderzoek. De mestcellen werden onderzocht met behulp van colonoscopie en het nemen van biopsies van de blindedarm. Mestcellen in de darmen lijken dus, naast stress, ook samen te hangen met de mate van depressieve symptomen. Het is tevens relevant om te kijken naar proinflammatoire cytokinen in relatie tot depressie. Eerder aangehaald onderzoek van Dantzer (2001; aangehaald in Dantzer, et al. 2008) heeft namelijk bij ratten en muizen al aangetoond dat het toedienen van pro-inflammatoire cytokinen (IL-1β en TNF-α) zorgt voor het hele spectrum van sickness behavior, wat overlapt met depressieve gedragingen. Uit het zesde empirische onderzoek blijken depressieve patiënten een verhoogde Il-6 en IL-1β concentratie te hebben in het bloed ten opzichte van gezonde controles. Echter, TNF-α blijkt ten opzichte van de gezonde controles niet verhoogd te zijn (Schlatter, Ortuño & Cervera-Enguix, 2004). Schlatter, et al. (2004) vonden dit door 37 mensen te onderzoeken, waarvan 22 depressieve patiënten en 15 gezonde controles. De pro-inflammatoire cytokinen werden bepaald door het ‘totale bloed’ te onderzoeken. Tevens blijkt uit het onderzoek van Yang, et al. (2007), als zevende onderbouwing, dat de pro-inflammatoire cytokinen IL-6 en TNF-α verhoogd zijn bij depressieve patiënten ten opzichte van gezonde controles terwijl IL-1β niet verhoogd blijkt te zijn. Aan dit onderzoek namen 56 mensen deel, waarvan 33 depressieve patiënten en 23 gezonde controles. De pro-inflammatoire cytokinen werden bepaald door enkel het serum 1 onderzoeken. Er blijft naar aanleiding van de resultaten uit de onderzoeken van Schlatter, et al. (2004) en Yang, et al. (2007) onduidelijkheid bestaan over een verhoging in IL-1β en TNF-α cytokinen bij mensen met een depressie. Echter, het zijn niet de meest kwalitatieve onderzoeken vanwege de kleine steekproeven. Zo is, als achtste onderbouwing, uit een meta-analyse van Howren, Lamkin en Suls (2009) gebleken dat IL-6 en IL-1 niveaus (wat bestaat uit IL-1α en IL-1β) positief samenhangen met

1

Een vloeistof, deels vergelijkbaar met het bloedplasma, waaruit de stollingsfactoren verwijderd zijn nadat het bloed is gestold (Psychogios, et al., 2011).

16

depressie. Deze meta-analyse maakte gebruik van 62 artikelen over IL-6 en 14 artikelen over IL-1 niveaus bij zowel klinische steekproeven als random steekproeven. Er kan, door deze meta-analyse, wel degelijk geconcludeerd worden dat pro-inflammatoire cytokinen (ontstekingsactiviteit) lijken samen te hangen met een depressie. Om de rol van cytokinen bij depressie verder te onderzoeken kan er gekeken worden naar hoe de effectieve behandelingen van een depressie inwerken op proinflammatoire cytokinen. Zo blijkt uit het negende empirische onderzoek dat het TNF-α niveau bij depressieve patiënten voorafgaand aan behandeling hoger is dan bij gezonde mensen. Dit TNF-α niveau blijkt echter te dalen na behandeling met een antidepressiva tot een vergelijkbaar niveau als dat de gezonde mensen hebben (Tuglu, Kara, Caliyurt, Vardar & Abay, 2003). Aan het onderzoek van Tuglu, et al. (2003) namen 43 mensen deel waarvan 25 depressieve patiënten en 17 gezonde controles. Alleen de depressieve patiënten werden behandeld met een SSRI waarbij het TNF-α niveau met een voor- en nameting werd bepaald. SSRI verwijst naar een cluster van verschillende antidepressiva met hetzelfde werkingsmechanisme. De controlegroep onderging enkel een (voor)meting om het TNF-α niveau te bepalen. Het TNF-α niveau werd bepaald door het ‘totale bloed’ te onderzoeken. Uit het onderzoek van Tuglu, et al. (2003) blijkt dus dat TNF-α wel verhoogd is wat de eerdere conclusie ondersteund over dat pro-inflammatoire cytokinen samenhangen met een depressie. Nu tevens uit het onderzoek van Tuglu, et al. (2003) is gebleken dat antidepressiva invloed heeft op het TNF-α cytokine niveau is het relevant om te kijken of een andere effectieve behandeling van depressie, namelijk Electro Convulsie Therapie (ECT), ook invloed heeft op het niveau van TNF-α. ECT is een therapie waarbij elektrische stroomschokjes, via specifiek geplaatste elektroden op het hoofd, door het brein worden geleid. Hierdoor wordt een epileptische aanval opgewekt. Tijdens deze behandeling zijn de patiënten voor korte periode verdoofd en wordt er een spierverslapper toegediend. ECT wordt ondanks de effectiviteit bij zeer ernstige depressieve patiënten in Nederland nog maar weinig toegepast vanwege nare bijwerkingen, zoals geheugenverlies (Abrams, 1992; aangehaald in Hestad, Tonseth, Stoen, Ueland & Aukrust, 2003; Hirshbein, 2012). Uit het laatste, tiende, onderbouwende onderzoek van Hestad et al. (2003) blijkt ook dat het TNF-α niveau voorafgaand aan behandeling bij depressieve patiënten hoger is dan bij mensen uit de controlegroep. Tevens blijkt ECT 17

behandeling bij depressieve patiënten te zorgen voor een klinische verbetering die gepaard gaat met een graduele afname in TNF-α niveau waardoor het TNF-α niveau na afloop vergelijkbaar is met dat van gezonde controles. De patiënten die geen ECT behandeling krijgen laten juist een stijging zien. Aan het onderzoek namen 23 patiënten met een depressieve stoornis en 15 gezonde controles deel. Van de 23 depressieve patiënten ondergingen 15 de ECT behandeling en kregen acht geen behandeling. De ECT sessies werden drie keer per week gegeven, waarbij het maximum aantal sessies per patiënt varieerde tussen de 4 en 18 sessies. Bij alle deelnemers werd het TNF-α niveau herhaaldelijk gemeten; voor, gedurende en na de (eventuele) ECT behandeling. Het TNF-α niveau werd bepaald door het bloedplasma te onderzoeken. Samengevat blijkt acute stress bij ratten te zorgen voor een verhoging in activiteit van de mestcellen in de dikke darm. Tevens blijkt acute stress (veroorzaakt via een stresstest of stresshormonen) ook bij mensen te zorgen voor een verhoging in actieve mestcellen in zowel de dikke als de dunne darm en blijkt een mestcel stabilisator de negatieve effecten van een stresshormoon op de mestcelactiviteit en darmklachten te verkleinen. Ook blijkt er bij mensen met IBS een positieve relatie te zijn tussen het aantal mestcellen in de blinde darm en de mate van depressieve symptomen en blijken depressieve patiënten een verhoogde concentratie van de proinflammatoire cytokinen IL-6, IL-1β en TNF-α te hebben in hun bloed. Tot slot blijken zowel antidepressiva (SSRI) als ECT, naast een verlaging in depressieve klachten, te zorgen voor een daling in het TNF-α niveau bij depressieve patiënten. Concluderend lijkt het immuunsysteem (mestcellen en cytokinen) dus een rol te spelen bij SAD-klachten.

18

Conclusies en Discussie. Het immuunsysteem lijkt een rol te spelen in de samenhang tussen IBS en SAD-klachten. Allereerst lijken mestcellen van het immuunsysteem een rol te spelen bij IBS en dan voornamelijk bij het IBS-D subtype. Het aantal én de activiteit van de mestcellen in het darmslijmvlies van de dikke darm, dunne darm en het rectum is verhoogd bij een deel van de mensen met IBS. Tevens hangt de hoeveelheid actieve mestcellen in de blindedarm samen met de ernst van IBS klachten en lijkt een mestcel stabilisator medicijn de symptomen én viscerale sensitiviteit van IBS patiënten te verbeteren. Ten tweede lijkt het immuunsysteem ook een rol te spelen bij SADklachten. Zo blijkt acute stress bij mensen te zorgen voor een verhoging in actieve mestcellen in zowel de dikke als de dunne darm en blijkt een mestcel stabilisator de negatieve effecten van een stresshormoon op de mestcelactiviteit en darmklachten te verkleinen. Ook blijkt er bij IBS patiënten een positieve relatie te zijn tussen het aantal mestcellen in de blinde darm en de mate van depressieve symptomen en blijkt bij depressieve patiënten een verhoging te worden gevonden in het niveau van proinflammatoire cytokinen in het bloed. Ten slotte blijken zowel antidepressiva (SSRI) als ECT, naast een verlaging in depressieve klachten, te zorgen voor een daling in het pro-inflammatoire cytokine niveau bij mensen met een depressie. Wat als eerste bij deze conclusie dient te worden opgemerkt is dat de gevonden rol van het immuunsysteem bij de samenhang tussen IBS en SAD-klachten nog enigszins speculatief blijft. Dit komt allereerst door het feit dat bij IBS voornamelijk naar mestcellen is gekeken terwijl bij SAD-klachten naast mestcellen ook de pro-inflammatoire cytokinen zijn onderzocht. Hierdoor sluiten de deelvragen niet helemaal op elkaar aan en is het model van Figuur 1 niet geheel accuraat en volledig onderzocht. Echter, wel is er eerder onderzoek aangehaald waaruit blijkt dat ook bij mensen met IBS de pro-inflammatoire cytokinen en T-lymfocyten verhoogd zijn wat lijkt te duiden op een algehele relatie tussen IBS en het immuunsysteem (en niet enkel mestcellen). Ten tweede dient hierbij nog te worden opgemerkt dat ‘het immuunsysteem’ in het algemeen een erg grote factor is om te onderzoeken. Er vallen namelijk heel veel verschillen witte bloedcellen/signaalstoffen onder die nog niet allemaal onderzocht zijn in de huidige beschikbare literatuur. Toekomstig onderzoek dient dan ook uit te wijden naar andere onderdelen van het immuunsysteem bij IBS en SAD-klachten om écht uitspraken te kunnen doen over de immunologische

19

samenhang. Over een ‘ontregeld immuunsysteem’ spreken is dan ook een te voorbarige uitspraak. Wel heeft dit literatuuroverzicht een stap in de goede richting gezet voor het onderzoek naar immuunsysteem ontregelingen, door aan te tonen dat mestcellen (en cytokinen) een rol lijken te spelen bij de samenhang tussen IBS en SAD-klachten. Een ander punt van discussie bij de conclusie is dat het nog steeds onduidelijk is of het, binnen het model van Figuur 1, gaat om een bi-directionele relatie en of daarin sprake kan zijn van causaliteit. De vraag is bijvoorbeeld of IBS zorgt voor een verhoging in actieve mestcellen (ontregeld immuunsysteem), en die verhoogde actieve mestcellen weer zorgen voor SAD-klachten (Figuur 2).

Figuur 2. Mogelijk causaal mechanisme.

En/óf dat SAD-klachten zorgen voor een verhoging in actieve mestcellen (ontregeld immuunsysteem) en die verhoogde actieve mestcellen op hun beurt weer zorgen voor IBS (Figuur 3).

Figuur 3. Alternatief causaal mechanisme.

Dat IBS en mestcellen (een ‘ontregeld immuunsysteem’) gerelateerd zijn lijkt door dit literatuuroverzicht aannemelijk maar hierbij is nog geen duidelijke causale relatie aangetoond. Wel blijkt een mestcelstabilisator de darmklachten te kunnen verminderen wat enige causaliteit aanduidt in dat verhoogde actieve mestcellen darmklachten kunnen veroorzaken. Ook blijkt het ‘ontregelde immuunsysteem’ (cytokinen en mestcellen) met SAD-klachten gerelateerd te zijn. Echter, specifiek bij stressklachten lijkt er, naar aanleiding van het experimentele onderzoek, wel sprake te zijn van een causaal verband waarbij stress voor verhoogde mestcelactivatie kan zorgen. Maar of deze verhoogde mestcelactivatie ook causaal kan zorgen voor meer

20

IBS klachten is, naast het weinige onderzoek met mestcelstabilisatoren, nog niet direct aangetoond. Wel blijkt er voor de veronderstelde richting van causaliteit van Figuur 3 dus meer evidentie dan voor Figuur 2. Een afgeleid model van Figuur 3 lijkt dan ook het meest van toepassing te zijn (Figuur 4).

Figuur 4. Voorlopig het meest waarschijnlijke causale mechanisme.

Het is nu tevens nog onduidelijke of stress en/of verhoogde actieve mestcellen (ontregeld immuunsysteem) initiërende, onderhoudende of versterkende factoren van IBS kunnen zijn. Vervolg onderzoek dient het model van Figuur 4 dan ook verder te onderzoeken. Dit kan ten eerste met experimenteel onderzoek bij ratten waarbij mestcellen ingespoten worden, waarna gekeken kan worden of dit darmklachten tot gevolg heeft. Ten tweede kan het ook met longitudinaal onderzoek waarbij stress, mestcellen en darmklachten gedurende de tijd herhaaldelijk worden gemeten. Als daaruit blijkt dat als iemand meer stress ervaart, iemand vervolgens ook meer actieve mestcellen in de darmen vormt en daarna darmklachten ervaart, is dit een ondersteuning voor het model van Figuur 4. Ten derde kan er nog gekeken worden naar veranderingen in stressniveaus, door bijvoorbeeld het aanbieden van een stress verlagende therapie, en de gevolgen daarvan voor IBS klachten én de hoeveelheid actieve mestcellen. Wel dient er naast deze grote nadruk op het meest evidente model van Figuur 4 ook naar de andere richting (Figuur 2) te worden gekeken, want wellicht is er dus nog sprake van een bi-directioneel verband. Voor het onderzoeken van het model van Figuur 2 is dan ook nog meer vervolg onderzoek nodig. Ten derde is het een opmerkelijk feit dat de verhoging in actieve mestcellen voornamelijk bij patiënten met het IBS-D subtype het geval lijkt te zijn. De specifieke resultaten over het IBS-D subtype lijken wel in lijn te zijn met verwacht zou worden uit eerder onderzoek over dat mastocytose blijkt te zorgen voor diarree klachten (Jensen, 2000; aangehaald in Guilarte, et al., 2007). Echter, het resultaat omtrent IBSD is nog redelijk tegenstrijdig en onduidelijk. Er zijn namelijk ook onderzoeken met IBS patiënten geweest die bij de gehele groep (of 77% van de groep) verhogingen in actieve mestcellen vonden en daarbij geen specifiek onderzoek hebben gedaan naar het IBS-D subtype. De prevalentie gegevens van de IBS subtypes zijn niet eenduidig, 21

maar 77% tot 100% met een IBS-D subtype lijkt wel erg hoog. Vervolg onderzoek dient dan ook specifiek te kijken naar het IBS-D subtype om te kunnen bevestigen of het bij de mestcel ontregelingen voornamelijk gaat om een samenhang met het IBS-D subtype. Ook dient de eerder gepostuleerde ‘allergie, mestcel en IBS-D hypothese’ daarbij nog verder onderzocht te worden door ook de allergische achtergrond van de deelnemers te onderzoeken in relatie tot het niveau van actieve mestcellen in de darmen en de mate van IBS-D klachten. Een vierde punt van kritiek is dat er in alle besproken onderzoeken over mestcellen en IBS telkens veel meer vrouwen dan mannen deelnamen. Dit geeft een incompleet beeld en kan de generalisatie in de weg staan aangezien er ook al bewijs is uit eerder onderzoek dat het immuunsysteem tussen mannen en vrouwen verschilt. Zo is gebleken dat er meer mestcellen in het darmslijmvlies van de dikke darm zitten bij vrouwelijke ratten dan bij mannelijke ratten (Bradesi, Eutamene, Theodorou, Fioramonti, Bueno, 2001). De resultaten uit het onderzoek van Barbara et al. (2004) blijken geslachts-afhankelijk te zijn en ondersteunen daarmee de invloed van geslacht op het aantal mestcellen. Echter, het onderzoek van Guilarte et al. (2007) heeft geen invloed van geslacht gevonden op het aantal mestcellen. Deze tegenstrijdige resultaten benadrukken het belang dat er in vervolg onderzoek, naar mestcellen in relatie met IBS, ook gelet moet worden op sekse verhoudingen. Hierbij dient dan in de statische analyses ook rekening te worden gehouden met sekseverschillen. Ondanks dat er naar aanleiding van dit literatuuroverzicht nog geen duidelijke conclusies getrokken kunnen worden, zorgt het wel voor een nieuw startpunt bij vervolgonderzoek. Na vervolgonderzoek kan dan wellicht blijken of behandelingen die ingrijpen op SAD-klachten, mestcellen, of andere aspecten van het ontregelde immuunsysteem, zorgen voor verbeteringen in IBS symptomen. Kortom, de eerste stap richting meer kennis over het immunologische onderliggende proces bij IBS en SAD-klachten is gezet. In de toekomst kan deze kennis voor de diagnostiek, preventie en behandeling van IBS (en/of SAD-klachten) erg belangrijk zijn.

22

Literatuurlijst Abraham, S. N., & St. John, A. L. (2010). Mast cell-orchestrated immunity to pathogens. Nature Reviews Immunology, 10, 440-452. Barbara, G., Stanghellini, V., Giorgio, R., Cremon, C., Cottrell, G. S., Santini, D., et al. (2004). Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 126, 693-702. Blanchard, E. B., Lackner, J. M., Jaccard, J., Rowell, D., Carosella, M., Powell, C., et al. (2008). The role of stress in symptom exacerbation among IBS patients. Journal of Psychosomatic Researsch, 64, 119-128. Bradesi, S., Eutamene, H., Theodorou, V., Fioramonti, J., & Bueno, L. (2001). Effect of overian hormones on intestinal mast cell reactivity to substance p. Life Sciences, 68, 1047-1056. Coremans, G. (2005) Irritable bowel syndrome, Katholieke Universiteit Leuven. Cota, A. M., & Midwinter, M. J. (2012). The immune system. Anaesthesia & Intensive Care Medicine, 13, 273-275. Dantzer, R., O’Connor, J. C., Freund, G. G., Johnson, R. W., Kelley, K. W. (2008). From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nature Reviews Neuroscience, 9, 46-57. Eutamene, H., Theodorou, V., Fioramonti, J., & Bueno, L. (2003). Acute stress modulates the histamine content of mast cells in the gastrointestinal tract through interleukin-1 and corticotopin-releasing factor release in rats. Journal of Physiology, 553, 959-966. Gué, M., Rio-Lacheze, C., Eutamene, H., Théodorou, V., Fioramonti, J., & Buéno, L. (1997). Stress-induced visceral hypersensitivity to rectal distentino in rats: role of CRF and mast cells. Journal of Neurogastroenterology and Motility, 9, 271279. Guilarte, M., Santos, J., Torres, I., Alonso, C., Vicario, M., Ramos, L., et al. (2007). Diarrhoea-predominant IBS patients show mast cell activation and hyperplasia in the jejunum. Gut, 56, 203-209. Hestad, K. A., Tonseth, S., Stoen, C. D., Ueland, T., & Aukrust, P. (2003). Raised plasma levels of tumor necrosis factor a in patients with depression. The Journal of ECT, 19, 183-188.

23

Hirshbein, L. (2012). Historical essay: Electroconvulsive therapy, memory, and self in Amerika. Journal of History of the Neurosciences, 21, 147-169. Howren, M. B., Lamkin, D. M., Suls, J. (2009). Associations of depression with c-reactive protein, IL-1, and IL-6: a meta-analysis. Psychosomatic Medicine, 71, 171-186. Keszthelyi, D., Troost, F. J., & Masclee, A. A. (2012). Irritable bowel syndrome: Methods, mechanisms, and pathophysiology. Methods to assess visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome. The American Journal of PhysiologyGastrointestinal and Liver Physiology, 303, 141-154. Kim, E. S., Cheon, J. H., Park, J. J., Moon, C. M., Hong, S. P., Kim, T. I., et al. (2010). Colonoscopy as an adjunctive method for the diagnosis of irritable bowel syndrome: Focus on pain perception. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 25, 1232-1238. Klooker, T. K., Braak, B., Koopman, K. E., Welting, O., Wouters, M. M., Heide, van der S., et al. (2010). The mast cell stabiliser ketotifen deceases visceral hypersensitivity and improves intestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome. Gut, 59, 1213-1221. Liebregts, T., Adam, B., Bredack, C., Röth, A., Heinzel, S., Lester, S., et al. (2007). Immune activation in Patients With Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology, 132, 913-920. Lillestol, K., Berstad, A., Lind, R., Florvaag, E., Lied, G. A., & Tangen, T. (2010). Anxiety and depression in patients with self-reported food hypersensitivity. General Hospital Psychiatry, 32, 42-48. Marshall, J. S. (2004). Mast-cell responses to pathogens. Nature Reviews Immunology, 4, 787-799. Matricon, J., Meleine, M., Gelot, A., Piche, T., Dapoigny, M., Muller, E., et al. (2012). Review article: associations between immune activation, intestinal permeability and the irritable bowel syndrome. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 36, 1009-1031. Mayer, E. A., Naliboff, B. D., Chang, L., & Coutinho, S. V. (2001). Stress and irritable bowel syndrome. The American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 280, 519-524. Mönnikes, H. (2011). Quality of life in patients with irritable bowel syndrome. Journal of Clinical Gastroenterology, 45, 98-101. 24

Nautiyal, K. M., Ribeiro, A. C., Pfaff, D. W., & Silver, R. (2008). Brain mast cells link the immune system tot anxiety-like behavior. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 105, 18053-18057. Öhman, L., Isaksson, S., Lindmark, A., Posserud, I., Stotzer, P. O., Strid, H., et al. (2009). T-cell activation in patients with irritable bowel syndrome. The American Journal of Gastroenterology, 104, 1205-1212. O’Malley, D., Quigley, E. M. M., Dinan, T. G., & Cryan, J. F. (2011). Do interactions between stress and immune responses lead to symptom exacerbations in irritable bowel syndrome? Brain, Behavior, and Immunity, 25, 1333-1341. O’Sullivan, M., Clayton, N., Breslin, N. P. Harman, I., Bountra, C., McLaren, A., et al. (2000). Increased mast cells in the irritable bowel syndrome. Neurogastroenterology, 12, 449-457. Park, J. H., Rhee, P. L., Kim, H. S., Lee, J. H., Kim, Y. H., Kim, J. J., et al. (2006). Mucosal mast cell counts correlate with visceral hypersensitivity in patients with diarrhea predominant irritable bowel syndrome. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 21, 71-78. Parry, S. D., Stansfield, R., Jelley, D., Gregory, W., Phillips, E., Barton, J. R., et al. (2003). Does bacterial gastroenteritis predispose people to functional gastrointestinal disorders? A prospective, community-based, case-control study. The American Journal of Gastroenterology, 98, 1970-1975. Philpott, H., Gibson, P., & Thien, F. (2011). Irritable bowel syndrome – An inflammatory disease involving mast cells. Asia Pacific Allergy, 1, 36-42. Piche, T., Saint-Paul, M. C., Dainese, R., Marine-Barjoan, E., Lannelli, A., Montoya, M. L., et al. (2008). Mast cells and cellularity of the colonic mucosa correlated with fatigue and depression in irritable bowel syndrome. Gut, 57, 468-473. Psychogios, N., Hau, D. D., Peng, J., Guo, A. C., Mandal, R., Bouatra, S., et al. (2011). The human serum metabolome. Plos One, 6, 1-23. Santos, J., Saperas, E., Nogueiras, C., Mourelle, M., Antolín, M., Cadahia, A., et al. (1998). Release of mast cell mediators into the jejunum by cold pain stress in humans. Gastroenterology, 114, 640-648. Schlatter, J., Ortuño, F., & Cervera-Enguix, S. (2004). Monocytic parameters in patients with dysthymia versus major depression. Journal of Affective Disorders, 78, 243-247. Spiller, R. C. (2007). Role of infection in irritable bowel syndrome. Journal of 25

Gastroenterology, 42, 41-47. Talley, N. J. (2008). Functional gastrointestinal disorders as a public health problem. Journal of Neurogastroenterology and Motility, 20, 121-129. Talley, N. J., Dennis, E. H., Schettler-Duncan, V. A., Lacy, B. R., Olden, K. W., Crowell, M. D. (2003) Overlapping upper and lower gastrointestinal symptoms in irritable bowel syndrome patients with constipation or diarrhea. The American Journal of Gastroenterology, 98, 2454-2459. Tuglu, C., Kara, S. H., Caliyurt, O., Vardar, E., & Abay, E. (2003). Increased serum tumor necrosis factor-alpha levels and treatment response in major depressive disorder. Psychopharmacology, 170, 429-433. Vivenus-Nébot, M., Dainese, R., Anty, R., Saint-Paul, M. C., Nano, J. L., Gonthier, N., et al. (2012). Combination of allergic factors can worsen diarrheic irritable bowel syndrome: Role of barrier defects and mast cells. The American Journal of Gastroenterology, 107, 75-81. Wallon, C., Yang, P-C., Keita, A. V., Ericson, A-C., McKay, D. M., Sherman, et al. (2013). Corticotropin-releasing hormone (CRH) regulates macromolecular permeability via mast cells in normal human colonic biopsies in vitro. Gut, 57, 50-58. Watson, D., & Pennebaker, J. W. (1989). Health complaints, stress, and distress: Exploring the central role of negative affectivity. Psychological Review, 96, 234-254. Whitehead, W. E., Palsson, O., & Jones, K. R. (2002). Systematic review of the comorbidity of irritable bowel syndrome with other disorders: What are the causes and implications? Gastroenterology, 122, 1140-1156. Yang, K., Guangrong, X., Zhang, Z., Wang, C., Li, W., Zhou, W., et al. (2007). Levels of serum interleukin (IL)-6, IL-1B, tumour necrosis factor-a and leptin and their correlation in depression. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 41, 266-273.

26

Feedbackverslag Naar aanleiding van de feedback op mijn eerste versie ben ik als volgt te werk gegaan: In eerste instantie heb ik grondig alle feedback doorgenomen op mijn eerste versie waardoor ik erachter kwam dat het om veel concrete feedback ging. Dit gaf me een geruster gevoel waardoor ik met vol vertrouwen aan het werk ging. Allereerst ben ik alle kleine puntjes van kritiek (detail-opmerkingen) in mijn hele verslag gaan aanpassen. Vervolgens heb ik de inleiding structuur onder handen genomen en ben ik daarin gaan werken met kopjes (wat verduidelijkend werkt). Daarna heb ik in allebei de paragrafen de kritiek over ‘beginnen met de stelling/conclusie bij onderzoeken’ doorgevoerd. Tevens heb ik geprobeerd de lezer in het hele stuk meer ‘bij de hand te nemen’ door van te voren uit te leggen waar de lezer aan toe is en waar ik heen wil met mijn redenatie. Ik vond dit een erg lastig onderdeel omdat ik het gevoel heb dat ik dit soms te radicaal heb toegepast. Wel ben ik tot het inzicht gekomen dat het uiteindelijk veel meer verheldering en structuur oplevert. Na de inleiding en de paragrafen te hebben aangepast ben ik begonnen met het uitschrijven van mijn conclusies en discussie. In de loop van het schrijven van mijn stuk had ik hier al over nagedacht en heb daarvan een aantal punten verder uitgewerkt. Na het uitwerken van de conclusies en discussie ben ik het verslag nogmaals door gaan lezen, waarbij ik lette op formuleringen en (inhoudelijke) structuur. Vervolgens ben ik begonnen met het schrijven van mijn onderzoeksvoorstel. Hier had ik al ideeën over gekregen door het schrijven van mijn discussie. Als eerste stap ben ik toen weer op zoek gegaan naar literatuur. Daarna heb ik geprobeerd mijn verantwoording van de onderzoeksvraagstelling op een overzichtelijke manier op te schrijven (dit blijft een leerpuntje). Waarna ik vervolgens nog diep heb nagedacht over de onderzoeksopzet en de mogelijke data analyses. Dit vond ik nog wel erg lastig omdat ik eigenlijk bij alles wat ik bedacht wel weer een tegenargument/confounder/toevoeging kon bedenken. Op een gegeven moment heb ik me hierbij neer gelegd en ben ik tot het besef gekomen dat een heel goed en gecontroleerd interventieonderzoek misschien wel bijna onmogelijk is. Ten slotte heb ik mijn literatuuronderzoek én onderzoeksvoorstel nog één keer doorgelezen om zo de laatste puntjes op de ‘i’ te zetten en heb ik de literatuurverwijzingen en de literatuurlijst gecheckt. Concluderend is het schrijven van dit literatuuroverzicht én onderzoekvoorstel een hele leerzame ‘bevalling’ geweest!

27

Mindfulness-Based Stress Reduction (MBSR), IBS en Mestcellen Onderzoekvoorstel - Eline Voorendonk

Studentnummer: 10003172 (6331599) Universiteit van Amsterdam Begeleider: Jos Bosch Aantal woorden onderzoeksvoorstel: 2491 28

Inhoudsopgave 

Abstract

p. 3



Afleiden van Onderzoeksvraagstelling

p. 4





Het Model: Stress, Mestcellen en IBS

p. 4



Empirische Onderbouwing van het Model

p. 4



MBSR en een Vermindering van Stressklachten

p. 5



Effectiviteit van MBSR bij IBS

p. 5

Onderzoeksmethode

p. 6



Deelnemers

p. 6



Materialen – Onafhankelijke Variabelen

p. 6



Materialen – Afhankelijke Variabelen

p. 7



Procedure

p. 7



Data Analyse

p. 8



Interpretatie van Mogelijke Resultaten

p. 9





De Hypothesen

p. 9



De Verwachtingen

p. 9

Literatuurlijst

p. 11

29

Abstract Dit onderzoeksvoorstel beschrijft een studie die bij IBS patiënten de invloed van een Mindfulness-Based Stress Reduction (MBSR) behandeling op IBS-klachten onderzoekt. Daarnaast wordt bij de IBS patiënten ook de invloed van MBSR op het aantal actieve mestcellen in de dikke darm onderzocht. MBSR is een therapie waarbij stressklachten verminderd kunnen worden. Als blijkt dat een MBSR behandeling bij mensen met IBS, naast een vermindering in IBS-klachten, óók kan zorgen voor een vermindering in actieve mestcellen zal dat het gepostuleerde causale mechanisme voor de samenhang tussen stress en IBS ondersteunen. Dit mechanisme stelt dat stress kan zorgen voor verhoogd aantal actieve mestcellen, wat dan weer kan zorgen voor meer IBS klachten. Onderzoek naar dit mechanisme is belangrijk omdat zo ook de kennis vergroot kan worden over stress en mestcellen als eventuele oorzakelijke factoren van IBS. De toekomstige diagnostiek en behandeling van IBS kan wellicht verbeterd worden door deze kennis van oorzakelijke factoren.

30

Afleiden van Onderzoeksvraagstelling Irritable Bowel Syndrome (IBS), oftewel het prikkelbare darm syndroom, is één van de meest voorkomende maag-darm stelsel stoornissen. Wereldwijd ligt de prevalentie van IBS tussen de 10 en 20 procent (O’Malley, Quigley, Dinan & Cryan, 2011). De episodische symptomen van IBS kunnen buikpijn, een opgeblazen gevoel en een verandering in de ontlasting zijn (diarree of verstopping). IBS kan voor de persoon zeer beperkend zijn en een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven (Mönnikes, 2011; Talley, 2008). De behandeling van IBS is moeilijk wat mogelijk komt door het feit dat er over de oorzaak van IBS nog veel onduidelijkheid is (Coremans, 2005). IBS wordt gedefinieerd als een functioneel syndroom wat impliceert dat er geen medische verklaring voor de klachten gevonden kan worden (Philpott, Gibson & Thien, 2011). Vanwege de hoge prevalentie, bijkomende lasten en ineffectieve behandelingen, is het van belang dat de eventuele oorzaken van IBS beter bestudeerd worden.

Het Model: Stress, Mestcellen en IBS Stress blijkt bij mensen met IBS te kunnen zorgen voor meer symptomen (Blanchard, et al., 2008). Echter, een directe causale link is hierbij nog niet gevonden. Recentelijk wordt steeds meer gekeken naar de biologische onderliggende processen bij de relatie tussen stress en IBS. Zo lijken mestcellen, die onderdeel zijn van het immuunsysteem, een rol te spelen in de relatie tussen stress en IBS klachten. Hierbij wordt uitgegaan van het model in Figuur 1, wat hieronder met zes empirische argumenten zal worden toegelicht.

Figuur 1. Mogelijk causaal mechanisme.

Empirische Onderbouwing van het Model Uit experimentele onderzoeken, met zowel ratten als mensen, blijkt dat stress causaal voor een verhoging van actieve mestcellen kan zorgen. Zo blijkt allereerst dat acute stress, veroorzaakt door het inbinden van de ratten gedurende 2 uur, bij ratten

31

zorgt voor een verhoging in actieve mestcellen in de dikke darm (Gué, et al., 1997; Eutamene, Theodorou, Fioramonti & Bueno, 2003). Tevens blijkt acute stress, zowel veroorzaakt door een stresstest als door het toedienen van een stresshormoon, bij mensen te zorgen voor een verhoging in actieve mestcellen in respectievelijk het bovenste gedeelte van de dunne darm en de dikke darm (Santos, et al., 1998; Wallon, et al. 2013). Ook blijkt uit het onderzoek van Wallon, et al. (2013) dat een mestcelstabilisator de negatieve effecten van een stresshormoon (CRH) op de mestcelactiviteit en darmklachten verkleint. Uit eerder onderzoek blijkt verder dat bij (een deel van de) mensen met IBS het aantal actieve mestcellen in de darmen verhoogd is (Barbara, et al. 2004; Vivenus-Nébot, et al. 2012). Het voorgaande duidt op een samenhang tussen mestcellen en IBS. Hierbij is in eerder onderzoek echter nog geen duidelijke causale relatie aangetoond. Wel blijkt uit onderzoek van Klooker, et al. (2010) dat een mestcelstabilisator IBS-klachten kan verminderen, wat enige causaliteit aanduidt in dat verhoogde actieve mestcellen darmklachten kunnen veroorzaken. Tevens is gebleken dat 70% van de mensen met mastocytose, een mestcelziekte waarbij iemand teveel actieve mestcellen heeft, diarree- en buikpijnklachten blijkt te ontwikkelen (Jensen, 2000; aangehaald in Guilarte, et al., 2007).

MBSR en een Vermindering van Stressklachten Het model van Figuur 1 lijkt naar aanleiding van voorgaand onderbouwend onderzoek een aannemelijk causaal mechanisme, maar voordat hier harde uitspraken over gedaan kunnen worden dient er nog meer vervolg onderzoek gedaan te worden naar dit model. Zo kan gekeken worden naar veranderingen in stressniveaus en de gevolgen daarvan voor IBS klachten én de hoeveelheid actieve mestcellen. Een verandering in stressniveau kan bijvoorbeeld veroorzaakt worden door het aanbieden van een therapie wat als doel heeft stressklachten te verlagen. Een voorbeeld van zo’n therapie is Mindfulness-Based Stress Reduction (MBSR) (Grossman, Niemann, Schmidt & Walach, 2004). Onderzoek heeft al laten zien dat MBSR bij studenten kan zorgen voor een vermindering in stressklachten (Rosenzweig, Reibel, Greeson & Brainard, 2003; Shiralkar, Harris, Florence, Eddins-Folensbee & Coverdale, 2013). MBSR is een behandeling waarbij mindfulness meditatie en yoga oefeningen worden toegepast, waarbij ‘bewust gewaar zijn van de ervaring van moment tot moment zonder oordeel’ centraal staat (Zernicke, et al. 2012). 32

Effectiviteit van MBSR bij IBS Of MBSR behandeling voor mensen met IBS een effectieve behandeling zou kunnen zijn heeft recentelijk meer empirische aandacht gekregen. Zo is allereerst uit een prospectief, niet-gerandomiseerd onderzoek met 93 mannelijke IBS patiënten gebleken dat MBSR kan zorgen voor een verbetering in de kwaliteit van leven maar niet van de ernst van de symptomen (Kearney, McDermott, Martinez & Simpson, 2011). Naar aanleiding van het onderzoek van Kearney, et al. (2011) is er een randomized controlled trial uitgevoerd door Gaylord, et al. (2011). Hierbij werden 75 vrouwen met IBS random verdeeld over een mindfulness of sociale steun interventie. Hieruit bleek dat de ernst van de IBS symptomen bij de mindfulness groep, zowel gelijk na de interventie als 3 maanden later, meer verbeterd was dan bij de sociale steun groep. Vervolgens heeft onderzoek van Zernicke, et al. (2012) recent aangetoond dat MBSR bij mannen én vrouwen met IBS kan zorgen voor een vermindering in IBS symptomen en stressklachten. Deze verbetering hield 6 maanden na de MBSR behandeling nog stand. Dit is onderzocht door 90 patiënten met IBS te onderzoeken waarvan 43 de MBSR behandeling kregen en 47 op een wachtlijst werden gezet en treatment-as-usual(TAU) kregen; de controlegroep. De voorgaande studies naar de effectiviteit van MBSR bij IBS klachten hebben echter niet gekeken naar de hoeveelheid actieve mestcellen in de dikke darm om zo het mechanisme van Figuur 1 te onderzoeken. Onderzoek naar dit mechanisme is belangrijk omdat zo ook de kennis vergroot kan worden over stress en mestcellen als eventuele oorzakelijke factoren van IBS. De toekomstige diagnostiek en behandelingen van IBS kunnen in de toekomst wellicht verbeterd worden door deze kennis van oorzakelijke factoren. Vandaar dat in deze studie onderzocht zal worden wat de invloed is van MBSR behandeling op IBS-klachten én de hoeveelheid actieve mestcellen. Onderzoeksmethode Deelnemers Aan dit onderzoek zullen, aan de hand van een poweranalyse (van 80%), 128 mannen en vrouwen deelnemen. Als inclusie criteria wordt een IBS diagnose, gebaseerd op de Rome III criteria (Drossman, 2006), gehanteerd. Van de 128 deelnemers zullen er 64 mannen en 64 vrouwen zijn.

33

Materialen - Onafhankelijke Variabelen In het onderzoek zal gebruik worden gemaakt van twee condities om stressniveaus te manipuleren: een MBSR conditie en een wachtlijst controleconditie. De deelnemers zullen random verdeeld worden over deze twee condities. De deelnemers in de MBSR conditie krijgen 8 weken lang behandel sessies van 90 minuten in een groep volgens het opgestelde programma van Jon Kabat-Zinn (KabatZinn, 1990). Tijdens de behandeling worden er aan de deelnemers meditatie technieken geleerd en wordt lichamelijke bewustwording bevorderd. Tevens dienen de deelnemers thuis door te blijven oefenen met meditatie en yoga met behulp van CD’s en literatuur. Ook zal er algemene psycho-educatie over stress en de stressrespons worden gegeven. De deelnemers uit de controleconditie worden gedurende de 8 weken behandeling en de 6 weken follow-up niet behandeld, maar ontvangen daaropvolgend wel een MBSR behandeling.

Materialen - Afhankelijke Variabelen Allereerst zal de manipulatie van het stressniveau gecheckt worden door als voor- en nameting de Calgary Symptoms of Stress Inventory (C-SOSI; Carlson & Thomas, 2007) vragenlijst af te nemen bij alle deelnemers. Dit heeft als voordeel dat het een verkorte versie van de Symptoms of Stress Inventory (SOSI) is met enkel 56 items. De C-SOSI heeft tevens een goede interne consistentie en betrouwbaarheid, de Cronbach’s alpha ligt tussen de 0.80-0.90 (Carlson & Thomas, 2007). Ook zullen de IBS-klachten, zowel op een voor- als een nameting, met behulp van het IBS Severity Scroring System (SSS; Francis, Morris & Whorwell, 1997) worden onderzocht. Tevens zal bij alle deelnemers met behulp van een colonoscopie en het nemen van biopsies uit de dikke darm, voor en na de behandelperiode, de hoeveelheid mestcellen microscopisch bepaald worden. Tevens zal bij alle deelnemers voor en na de behandelperiode met behulp van het verkregen darmslijmvlies ook de activiteit van de mestcellen, ofwel de hoeveelheid afgegeven tryptase, onderzocht worden. De hoeveelheid afgegeven tryptase duidt namelijk op degranulerende, actieve mestcellen (Barbara, et al. 2004). Tot slot zal van deze vier afhankelijke maten een herhaalde meting worden gedaan als follow-up 6 weken later.

34

Procedure Allereerst vullen alle deelnemers de C-SOSI en SSS in. Vervolgens ondergaan alle deelnemers een colonoscopie waarbij biopsies worden genomen van het darmslijmvlies van de dikke darm. Hierna worden de deelnemers random verdeeld over de MBSR conditie en de wachtlijst controleconditie. Na 8 weken met wel/geen behandeling wordt bij alle deelnemers nogmaals de C-SOSI en SSS afgenomen. Tevens zullen alle deelnemers nogmaals een colonoscopie ondergaan. Deze drie metingen zullen na 6 weken follow-up nogmaals herhaald worden, waarna de controleconditie nog de MBSR behandeling zal ontvangen.

Data Analyse Allereerst dient er met een vier onafhankelijke t-toetsen te worden gecontroleerd over de stress scores, de IBS klachten, de mestcelniveaus en de mestcelactiviteit op de voormeting niet al significant verschillen tussen de MBSR en controle conditie. Tevens dient er met een chi-kwadraat toets gekeken te worden of de verhouding tussen mannen en vrouwen gelijk is tussen de condities en of drop-out gegevens significant verschillen tussen de condities. Daarna zullen er als manipulatiecontrole twee afhankelijke t-toetsen worden uitgevoerd om bij beide condities te onderzoeken of de voormeting een hogere stressscore heeft dan de nameting. Indien dit bij de MBSR conditie wel het geval is, maar bij de wachtlijstcontrole conditie niet, is de manipulatie geslaagd gebleken en kan daarmee Figuur 1 onderzocht worden. Vervolgens zal met behulp van een 2 Conditie (MBSR vs. Controle) x 2 Tijd (voor vs. na) mixed ANOVA, met als afhankelijke variabele IBS-klachten, gekeken worden of de afname in IBS-klachten tussen de voor- en nameting verschilt tussen beide condities. Ook zal er met behulp van een 2 Conditie (MBSR vs. Controle) x 2 Tijd (voor vs. na) mixed ANOVA, met als afhankelijke variabele de hoeveelheid mestcellen in de dikke darm, onderzocht worden of de afname in hoeveelheid mestcellen tussen de voor- en nameting verschilt tussen de twee condities. Tevens zal er weer met behulp van een 2 Conditie (MBSR vs. Controle) x 2 Tijd (voor vs. na) mixed ANOVA, met als afhankelijke variabele de tryptase concentratie in het darmslijmvlies, gekeken worden of de afname in tryptase 35

concentratie tussen de voor- en nameting verschilt tussen de twee condities. Er zal ook nog gekeken worden naar de follow-up gegevens met behulp van afhankelijke t-toetsen die de gemiddelden van de follow-up resultaten vergelijken met de gemiddelden van de post-interventie resultaten, per conditie apart. Als deze gemiddelden niet significant van elkaar verschillen blijft het behandel effect dus bestaan in een 6 weken follow-up meting. Tot slot kan er nog exploratief gekeken worden naar eventuele sekse verschillen door bij de voorgaande analyses de mannen en vrouwen apart te onderzoeken. Dit kan ook met behulp van een 2 Conditie (MBSR vs. Controle) x 2 Tijd (voor vs. na) x 2 Sekse (man vs. vrouw) mixed ANOVA.

Interpretatie van Mogelijke Resultaten De Hypothesen In dit onderzoek wordt allereerst de hypothese gesteld dat MBSR bij IBS patiënten zorgt voor een grotere vermindering in stressklachten dan geen behandeling (1). Ten tweede wordt de hypothese gesteld dat MBSR bij mensen met IBS zorgt voor een grotere vermindering in IBS-klachten dan geen behandeling (2). Ten derde wordt er gesteld dat MBSR bij mensen met IBS zorgt voor een grotere vermindering in het aantal én de activiteit van mestcellen in de dikke darm ten opzichte van geen behandeling (3&4). De Verwachtingen Verwacht wordt dat er op de stress scores, IBS klachten, mestcelniveaus en mestcelactiviteit variabelen op de voormeting niet al significante verschillen zijn tussen de MBSR en controle conditie, vanwege de randomisatie. Tevens worden er geen significante verschillen in sekse verhoudingen en drop-out gegevens tussen de condities verwacht. Indien die verschillen er wel zijn zal dat een negatief effect hebben op de mogelijkheid tot generalisatie. Wellicht is er wat mis gegaan in de randomisatie en kan er in vervolg onderzoek gebruik worden gemaakt van matching strategieën om dit te voorkomen. Verder wordt er wat betreft de manipulatiecontrole verwacht dat de deelnemers in de MBSR conditie een significant lagere stressscore hebben op de nameting dan op de voormeting en dat dit verschil tussen de voor- en nameting niet 36

gevonden zal worden bij de controleconditie. Indien dit niet het geval is zal de manipulatie niet geslaagd zijn en kan daarmee Figuur 1 niet goed onderzocht worden. Voorzichtigheid bij uitspraken over het model is dan geboden. Echter, de studie kan dan nog wel informatief zijn als replicatie van eerder onderzoek over de effectiviteit van MBSR bij IBS. Andere onderliggende mechanismen voor een eventueel gevonden effect zouden dan in de toekomst geëxploreerd moeten worden. Voor de drie belangrijkste verwachtingen wordt er allereerst een significant interactie-effect tussen Conditie en Tijd verwacht bij de afhankelijke variabele IBSklachten. De deelnemers in de MBSR conditie zullen een grotere afname in IBSklachten laten zien tussen de voor- en nameting dan de deelnemers in de controleconditie. Echter, als blijkt dat MBSR niet voor een verbetering in IBSklachten zorgt, terwijl de stressmeting wel afneemt tussen de voor- en nameting, zou dit betekenen dat MBSR geen goede interventie voor mensen met IBS is en het model van Figuur 1 niet ondersteund wordt. In dat geval dienen mogelijke andere modellen en therapieën in de toekomst verder geëxploreerd te worden. Ten tweede wordt er ook een significant interactie-effect tussen Conditie en Tijd verwacht met als afhankelijke variabele mestcel hoeveelheid. De deelnemers in de MBSR conditie zullen een grotere afname in mestcel hoeveelheid laten zien tussen de voor- en nameting dan de deelnemers in de controleconditie. Indien dit resultaat niet gevonden wordt zou dit beteken dat het model van Figuur 1 niet ondersteund wordt. Echter, het eerder onderzoek over de invloed van stress op mestcellen ging niet over de hoeveelheid mestcellen maar juist over de activiteit van de mestcellen. Vandaar dat als er een ander resultaat gevonden wordt, dit het model van Figuur 1 niet desastreus tegenspreekt en er verder gekeken dient te worden naar mestcelactiviteit. Tevens kan vervolgonderzoek dan nog naar mestcellen kijken op andere plekken in de darmen. Ten derde wordt er nog een significant interactie-effect verwacht tussen Conditie en Tijd met als afhankelijke variabele tryptase concentratie (mestcelactiviteit) in de dikke darm. De deelnemers in de MBSR conditie zullen een grotere afname in tryptase concentratie tussen de voor- en nameting laten zien dan de deelnemers uit de controleconditie. Als er echter een ander resultaat wordt gevonden dan verwacht zal dit betekenen dat het model van Figuur 1 niet ondersteund wordt. Dan hoeft echter niet meteen het gehele model verworpen te worden aangezien het ook kan zijn dat de mestcelactiviteit, zoals eerder al aangegeven, op andere plekken in 37

de darmen verhoogd is. Hier dient dan vervolg onderzoek naar te kijken. Tot slot wordt verwacht dat er geen significant verschil is tussen de scores van de post-interventie en follow-up en dat het positieve effect van de behandeling bij de MBSR conditie dus gedurende 6 weken blijft bestaan. Bij de controleconditie blijven de metingen ook gelijk. Indien dit niet het geval is zal dit betekenen dat de MBSR behandeling alleen een effectieve therapie van korte duur is. Dit zal een negatief resultaat zijn voor MBSR als mogelijke behandeling van IBS.

38

Literatuurlijst Barbara, G., Stanghellini, V., Giorgio, R., Cremon, C., Cottrell, G. S., Santini, D., et al. (2004). Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 126, 693-702. Blanchard, E. B., Lackner, J. M., Jaccard, J., Rowell, D., Carosella, M., Powell, C., et al. (2008). The role of stress in symptom exacerbation among IBS patients. Journal of Psychosomatic Researsch, 64, 119-128. Carlson, L. E., & Thomas, B. C. (2007). Development of the Calgary symptoms of stress inventory (C-SOSI). International Journal of Behavioral Medicine. 14, 249-256. Coremans, G. (2005) Irritable bowel syndrome, Katholieke Universiteit Leuven. Drossman, D. A. (2006). The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process. Gastroenterology. 130, 1377-1390. Eutamene, H., Theodorou, V., Fioramonti, J., & Bueno, L. (2003). Acute stress modulates the histamine content of mast cells in the gastrointestinal tract through interleukin-1 and corticotopin-releasing factor release in rats. The Journal of Physiology, 553, 959-966. Francis, C.Y., Morris, J., Whorwell, P. J. (1997). The irritable bowel severity scoring system: a simple method of monitoring irritable bowel syndrome and its progress. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 11, 395-402. Gaylord, S. A., Palsson, O. S., Garland, E. L., Faurot, K. R., Coble, R. S., Mann, J.D., et al. (2011). Mindfulness training reduces the severity of irritable bowel syndrome in women: results of a randomized controlled trial. American Journal of Gastroenterology, 106, 1678-1688. Grossman, P., Niemann, L., Schmidt, S., Walach, H. (2004). Mindfulnessbased stress reduction and health benefits: a meta-analysis. Journal of Psychosomatic Research, 57, 35-43. Gué, M., Rio-Lacheze, C., Eutamene, H., Théodorou, V., Fioramonti, J., & Buéno, L. (1997). Stress-induced visceral hypersensitivity to rectal distentino in rats: role of CRF and mast cells. Journal of Neurogastroenterology and Motility, 9, 271279. Guilarte, M., Santos, J., Torres, I., Alonso, C., Vicario, M., Ramos, L., et al.

39

(2007). Diarrhoea-predominant IBS patients show mast cell activation and hyperplasia in the jejunum. Gut, 56, 203-209. Kabat-Zinn, J. (1990). Full catastrophe living. New York: Bantam Dell. Kearney, D. L., McDermott, K., Martinez, M., Simpson, T. L. (2011). Association of participation in a mindfulness programme with bowel symptoms, gastrointestinal symptom-specific anxiety and quality of life. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 34, 363-373. Klooker, T. K., Braak, B., Koopman, K. E., Welting, O., Wouters, M. M., Heide, van der S., et al. (2010). The mast cell stabiliser ketotifen deceases visceral hypersensitivity and improves intestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome. Gut, 59, 1213-1221. Mönnikes, H. (2011). Quality of life in patients with irritable bowel syndrome. Journal of Clinical Gastroenterology, 45, 98-101. O’Malley, D., Quigley, E. M. M., Dinan, T. G., & Cryan, J. F. (2011). Do interactions between stress and immune responses lead to symptom exacerbations in irritable bowel syndrome? Brain, Behavior, and Immunity, 25, 1333-1341. Philpott, H., Gibson, P., & Thien, F. (2011). Irritable bowel syndrome – An inflammatory disease involving mast cells. Asia Pacific Allergy, 1, 36-42. Rosenzweig, S., Reibel, D. K., Greeson, J. M. & Breinard, G. C. (2003). Mindfulness-based stress reduction lowers psychological distress in medical students. Teaching and Learning in Medicine, 15, 88-92. Santos, J., Saperas, E., Nogueiras, C., Mourelle, M., Antolín, M., Cadahia, A., et al. (1998). Release of mast cell mediators into the jejunum by cold pain stress in humans. Gastroenterology, 114, 640-648. Shiralkar, M. T., Harris, T. B., Florence, M. D., Eddins-Folensbee, M. D. & Coverdale, J. H. (2013). A systematic review of stress-management programs for medical students. Academic Psychiatry, 37, 158-164. Talley, N. J. (2008). Functional gastrointestinal disorders as a public health problem. Journal of Neurogastroenterology and Motility, 20, 121-129. Vivenus-Nébot, M., Dainese, R., Anty, R., Saint-Paul, M. C., Nano, J. L., Gonthier, N., et al. (2012). Combination of allergic factors can worsen diarrheic irritable bowel syndrome: Role of barrier defects and mast cells. The American Journal of Gastroenterology, 107, 75-81. Wallon, C., Yang, P-C., Keita, A. V., Ericson, A-C., McKay, D. M., Sherman, 40

P. M., et al. (2013). Corticotropin-releasing hormone (CRH) regulates macromolecular permeability via mast cells in normal human colonic biopsies in vitro. Gut, 57, 50-58. Zernicke, K. A., Campbell, T. S., Blustein, P. K., Fung, T. S., Johnson, J. A., Bacon, S. L., et al. (2012). Mindfulness-based stress reduction for the treatment of irritable bowel syndrome sympytoms: a randomized wait-list controlled trial. International Journal of Behavioral Medicine, 1-12.

41