IRRITABLE BOWEL SYNDROME
G. COREMANS Oktober 2005
EPIDEMIOLOGY
Prevalence of IBS (%) Prevalence of IBS in community-based populations. The prevalence in most countries varies between 10 and 20%. *According to different diagnostic criteria in a single study. **According to population samples in the same country in different studies.
I. IBS: DIAGNOSIS. • In the absence of a biological marker a definition of IBS based on etiology or pathophysiology is impossible. • The actual definition of IBS is mainly OPERATIONAL and relates to a consortium of symptoms that may vary considerably.
ROME CRITERIA (1) • the original Rome I criteria resulted from a consensus conference that took place in Rome in 1988 (Thompson et al.) • they were subsequently refined in 1990 (Drossman et al.) • more recently in 1999 the revised Rome II criteria were published after new assessment of the terminology and the results of clinical research (Thompson et al.)
ROME II Diagnostic Criteria* for IBS. At least 12 weeks or more, which need not to be consecutive, in the preceding 12 months of abdominal discomfort or pain that has two out of three features: (1) Relieved with defecation; and/or (2) Onset associated with a change in frequency of stool; and/or (3) Onset associated with a change in form (appearance) of stool. * In the absence of structural or metabolic abnormalities to explain the symptoms
Rome II Diagnostic Criteria* for IBS. Symptoms that Cumulatively Support the Diagnosis of Irritable Bowel Syndrome . Abnormal stool frequency (for research purposes “abnormal” may be defined as greater than 3 bowel movements per day and less than 3 bowel movements per week); . Abnormal stool form (lumpy/hard or loose/watery stool); . Abnormal stool passage (straining, urgency, or feeling of incomplete evacuation); . Passage of mucus; . Bloating or feeling of abdominal distension.
DIAGNOSING D-IBS and C-IBS. • Stratification of IBS patients according to their stool pattern is a key issue to further pathophysiological and pharmacological studies. • Diagnosing D-IBS and C-IBS unequivocally however is a problem , as there is no absolute definition of diarrhea and constipation. Despite internationally accepted mathematical definitions of diarrhea (>3/day) and constipation (<3/week) the definitions of constipation and diarrhea have to be more differentiated as patients may experience these symptoms also in the presence of altered stool consistency or mode of expulsion.
DIAGNOSING D-IBS and C-IBS. ) colonic transit time can be estimated by rating selfreported stool appearance according to the Bristol stool form scale O’Donnell LJD et al. Br Med J 1990; 300: 439.
) supportive symptoms of IBS proposed by Rome II Working Team can be used to subclassify patients with D-IBS and C-IBS
IBS: DIAGNOSIS IN CLINICAL PRACTICE. ) Nowadays, in daily clinical practice
- the diagnosis of IBS is based on • PATTERN RECOGNITION • exclusion of other conditions that may mimic IBS, with a higher diagnostic load in patients with chronic diarrhea - Rome and other diagnostic criteria are not routinely used (only 7% of specialists in the Netherlands !)
Quality of live (QoL) IBS is more than just symptoms. IBS ) disrupts social activity ) impairs QoL high productivity burden and direct medical costs
Mean scores on the IBS QoL of 2 groups of patients with IBS and a control group without IBS.
QoL of IBS patients, as compared to QoL of healthy controls is impaired. This reduction in QoL is manifested by an impact on a varity of functions. Thompson WG et al. Gut 1999; 45(suppl 2): 43-47.
II. IBS: PATHOGENESIS. There is convincing evidence that IBS patients as a group are characterized by • altered visceral sensitivity • altered visceral motor activity
Visceral hypersensitivity in IBS: diffuse and multimodal. Virtually all IBS patients have visceral hypersensitivity in one or another segment of the GI-tract on the basis of: – a low pain threshold – altered, i.e. more widespread viscero-somatic referral may be considered a marker of IBS. E.A. Mayer et al. Gastroenterology 1994; 107: 271-293.
Abnormal viscerosomatic referral on IBS
A: normal subjects B: IBS patients
H. Mertz, 1995
Visceral motor abnormalities in IBS. The observed motor abnormalities in the small bowel and colon mainly reflect the bowel function in IBS patients. Diarrhea-predominant IBS ) transit is accelerated ) Repetitive sphincter relaxation in synchrony with distension induced repetitive rectal contractions occur at lower volumes. Constipation-predominant IBS ) transit is delayed and propulsive colonic contractions are decreased.
PAIN and IBS: CONCEPT. Enhanced motor reactivity and visceral hypersensitivity
Lower pain threshold
Abdominal pain and discomfort
The enteric nervous system (ENS) and serotonin (5-HT). 5-HT and multiple 5-HT-receptor subtypes located on sensory and motor neurons in the ENS play a key role in the regulation of visceral sensori-motor function and the peristaltic reflex.
5-HT3 receptors in the ENS. activation of 5-HT3 receptors • increases motor and secretory activity • induces perception of visceral pain antagonism of 5-HT3 receptors ) inhibits the gastrocolic reflex and slows colonic transit ) decreases visceral sensitivity
5-HT4 receptors in the ENS. activation of 5-HT4 receptors • enhances colonic motor activity and transit • may also decrease visceral sensitivity (suggested by animal studies)
III. IBS: TREATMENT. ) Despite novel pharmacological approaches IBS
continues to be therapeutical challenge because of • lack of a single pathophysiologic target for drug intervention • symptom diversity ) The major aim of therapy is still to • alleviate predominant and persisting symptoms • improve the overall well being and QoL
IBS: THERAPEUTIC STRATEGIES. ) Current therapeutic strategies for IBS include
• general treatment approach • pharmacotherapy aimed at the individual symptoms • psychological treatment (stress reducing techniques, psychotherapy, hypnotherapy) ) A graduated multicomponent approach adapted to the individual patient is still the best garantee for therapeutic success.
General treatment approach. is based on • education to help the patient to understand his condition and appropriate reassurance of the patient to eliminate worries about serious disease • the therapeutic relationship, that is one of understanding and reassurance • dietary modifications
DIETARY MODIFICATIONS ) Mixed, soluble and unsoluble dietary fibres, fibre supplementation (bran) and bulking agents (e.g. psyllium mucilago) have been recommended in C-IBS > C/D-IBS for decades. ) Review of the literature however shows that fibre improves constipation in most placebo controlled trials, but that pain and bloating rarely improve. Pain severity scores may even be worse with fibre supplementation than with placebo! Cook, Gastroenterology, 1990:98.
) It is not proven that bulking agents such as psyllium (plantago ovata) are more effective than increased intake of mixed dietary fibre and that they cause less distension
PHARMACOTHERAPY ) not all patients need drug therapy ) need for drugs however increases with the level of referral ) pharmacotherapy may aim at the following symptoms • abdominal pain and bloating • constipation • diarrhea • stress related symptoms, anxiety and depresssion
DRUG THERAPIES AIMING AT SYMPTOM TARGETS IN IBS (1). SM relaxants anticholinergics antimuscarinics 5-HT3- antagonists 5-HT4 -agonists
5-HT4-agonists motilin-agonists pain
constipation diarrhea
CCK-A-antagonists opioids
kappa-opiate receptor agonists
5-HT3-antagonists
somatostatin
5-HT4-antagonists
Neurokin NK-2 antagonists
M3-receptor antagonist
antidepressants
tricyclic antidepressants
class of drugs
IBS symptoms
DRUG THERAPIES AIMING AT SYMPTOM TARGETS IN IBS (2). Benzodiazepines . alprazolam ...
Anxiolytic drugs buspirone (5HT1A receptor agonist)
class of drugs
anxiety
depression
stress-related symptoms
compounds
Tricyclic antidepressants . amitryptiline . desimipramine SSRI’s . fluoxetine . citalopram Trazodone
IBS-related symptoms
TREATMENT OF PAIN AND BLOATING. anticholinergics SM relaxants . cimetropium . mebeverine . pinaverium . octilonium . trimebutine . zamifenacin . darifenacin
inhibiting gut spasms
reduce pain, bloating
ANTISPASMODIC AGENTS • )
ANTICHOLINERGIC AGENTS
Their well known side-effects preclude their chronic use • SELECTIVE Ca++-ANTAGONISTS
They prove helpful in daily practice in IBS patients with mild to moderate symptoms of abdominal pain and bloating. ) This is in accordance with the results of a metaanalysis of 26 randomized controlled trials (RCT) with 8 different antispasmodic drugs by Poynard et al in 1994 and the meta-analysis by Lesbros et al. in 2004 evaluating most of the drugs used in IBS.
)
Meta-analysis efficacy of antispasmodic agents • 26 RCTs with comparable outcomes • Overall superior to placebo for: – global assessment (62% vs. 35%, p < 0.01) – abdominal pain (64% vs. 45%, p < 0.01)
• 5 superior to placebo – – – – –
mebeverine (selective Ca2+ antagonist) pinaverium bromide (selective Ca2+ antagonist) octilium bromide (selective Ca2+ antagonist) trimebutine (peripheral opiate agonist) cimetropium bromide (antimuscarinic agent) Poynard et al, 1994.
NEW PHARMACOLOGICAL TREATMENTS AIMING AT 5-HT RECEPTORS. ) Recently highly selective 5-HT3 receptor antagonists and partial 5-HT4 agonists have been developed.
) Based on the structure of serotonin, cocaine and metoclopramide that are both able to block serotonine receptors. Antiemetics
D-IBS
5-HT3 receptor antagonists ondansetron (Zofran®) granisetron (Kytril®) tropisetron (Novaban®) alosetron (Lotronex®) cilansetron (annelated indole derivative of ondansetron)
Effect of 5-HT3-receptor antagonists on colonic threshold volumes during colonic distensions.
Perception
*
250 200
**
150 100 50
Volume (ml)
300
300 Volume (ml)
Pain
350
**
*
250
* p<0.05
200 150
**p<0.01
100 50
0
0
p
0,25 Alosetron (mg b.d.)
4
p
0,25
4
Alosetron (mg b.d.)
Delvaux et al. 1998.
5-HT3 receptor antagonists and GI transit time.
60
p< 0.05
p<0.01
50 40 placebo alosetron
30 20 10 0
whole gut
OCTT
CTT
Houghton et al, 2000.
Per cent of patients with adequate relief of irritable bowel syndrome pain and discomfort on a weekly basis during treatment with alosetron or mebeverine, and during the post treatment follow-up. (Significantly different from mebeverine. *p<0.05; **p<0.001). R.H. Jones et al. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1419-1427.
G. Coremans, Gastroenterology, 2004
ALOSETRON: adverse effects (AE). • The most frequently noted AE is self-reported constipation. • Ischemic colitis (mucosal-low flow state-sigmoid) was reported as a serious adverse event (SAE) ) in rare occacions during clinical trials ) more frequently in the postmarketing period (500.000 prescriptions/6 months in US) leading to withdrawal of alosetron from the market by FDA.
C-IBS: partial 5-HT4 agonist tegaserod (Zelmac®). • Tegaserod 6 mg bid, compared to placebo has shown in phase III clinical trials to significantly effect compared to placebo – abdominal pain/discomfort – bloating – altered stool frequency and consistency
• Tegaserod has a rapid onset of action and a sustained effect over a 12 w treatment period • The only AE related to tegaserod treatment during phase III studies was diarrhea which occurred early and resolved without treatment discontinuation.
J. Tack, Gut, 2005
IBS: Therapeutic strategies CONCLUSIONS ) At present, treatment of IBS should be graduated multimodal, directed to the predominant symptom and adapted to the individual patient. education and reassurance
mild symptoms
physician-patient relation
moderate symptoms
dietary modification
severe/intractable symptoms
. selective Ca++ antagonist/ . loperamide (D-IBS) ± . stress reducing techniques . alosetron/cilansetron (D-IBS) . tegaserod (C-IBS) anti-anxiety agents or or antidepressants ± behavioral therapy
1 Irritable Bowel Syndrome G. Coremans 1 oktober 2005
Dia 1 Het prikkelbaar darmsyndroom is een moeilijk te definiëren functionele darmaandoening, waarvan de symptomatologie en de ernst sterk wisselt van patient tot patient en waarvan de resultaten van de huidige behandelingsmodaliteiten niet altijd bevredigend zijn. Dia 2 De prevalentie van IBS in de populaties is hoog, tussen 10 en 20%. Uit dit overzicht blijkt dat de prevalentie varieert van land tot land en zelfs binnen bestudeerde populaties in éénzelfde land. Opvallend is ook dat de prevalentie sterk kan wisselen binnen éénzelfde staal van een populatie, naargelang de aangewende diagnostische criteria zoals in deze Deense studie met prevalenties gaande van 5 tot 65%. Dia 3 Dit brengt ons tot het eerste deel van mijn uiteenzetting, namelijk het probleem rond een betrouwbare diagnose van IBS. Bij gebrek aan een betrouwbare biologische marker voor IBS is het niet mogelijk om tot een diagnose te komen op basis van etiologie en pathofysiologie. De huidige definitie van IBS is in hoofdzaak operationeel en gebaseerd op een constellatie van symptomen die zoals ik reeds vermeldde sterk kunnen wisselen. Dia 4 Tot in 1978 berustte de diagnose van IBS hoofdzakelijk op subjectieve qualitatieve criteria. Daar kwam verandering in met de Manning- en later de Rome I en II criteria. De originele Rome criteria voor IBS waren het resultaat van een internationale consensus conferentie die plaats had in 1988 te Rome. Na herevaluatie van de terminologie en op basis van nieuwe klinische research werden in 1999 de reviseerde Rome II criteria gepubliseerd en Rome III criteria zijn in de maak.
2 Dia 5 Op basis van de Rome II criteria wordt de diagnose van IBS gesteld in de aanwezigheid van abdominale pijn of ongemak, gedurende minstens 12 opeenvolgende weken, niet noodzakelijk aaneensluitend in de loop van het laatste jaar. Daarenboven moet voldaan zijn aan 2 van de 3 volgende criteria: -
verbetering van de pijn met defaecatie en/of
-
optreden van de pijn gelijktijdig met een verandering in stoelgangsfrequentie en/of verandering in het uitzicht van de stoelgang.
Belangrijk zijn ook de kleine lettertjes in de voetnota, namelijk dat de symptomen zich moeten voordoen in de afwezigheid van aantoonbare structurele of metabole abnormaliteiten; Dia 6 Additionele symptomen die cumulatief de diagnose van IBS ondersteunen zijn: -
een abnormale stoelgangsfrequentie d.i. meer dan 3 defaecaties/dag of minder dan 3 defaecaties per week.
-
een abnormale vorm van de stoelgang gaande van hard en gefragmenteerd tot slap of waterig
-
gestoorde uitdrijving van stoelgang met o.a. nood aan persen, dringendheid of een gevoel van onvolledige lediging
-
verlies van zichtbaar slijm per anum
-
abdominale distensie of een gevoel van opzetten van de buik
Dia 7 Deze criteria laten een positieve diagnose van IBS toe met een hoge graad van zekerheid. Recent is het duidelijk geworden dat het stratifiëren van IBS patiënten op basis van hun stoelgangspatroon de sleutel is voor succesvolle verder pathofysiologisch en farmacologisch onderzoek. Nochtans is een duidelijk onderscheid tussen diarree predominant en constipatie predominant IBS een probleem rekeninghoudend met het feit dat er geen sluitende definitie is van diarree en constipatie en dit ondanks internationaal aanvaarde mathematische criteria voor diarree en constipatie. Immers patiënten ervaren deze symptomen ook in de aanwezigheid van een abnormale of veranderde stoelgangsconsistentie of patroon van uitdrijving.
3 Dia 8 Nuttige hulpmiddelen bij het differentiëren tussen diarree en constipatie predominant IBS zijn Bristol stool form schaal en aanvullende Rome II criteria. Dia 9 De Bristol schaal laat de patiënte toe zelf de vorm van zijn stoelgang te scoren. Het is aangetoond dat er een betrouwbare correlatie bestaat tussen de intestinale transittijd en de vorm van de stoelgang. In aanwezigheid van harde gefragmenteerde stoelgang benadert de totale transittijd de 5 dagen en bij volledig vloeibare faeces is de transittijd in de regel minder dan 12 uren. Dia 10 Tot dusver de theorie. Hoe staat het in de praktijk? Onderzoek heeft uitgewezen dat actueel in de dagdagelijkse praktijk de diagnose van IBS in hoofdzaak berust op patroonherkenning en uitsluiten van andere pathologie die IBS kan nabootsen met een meer uitgebreide diagnostische investigatie bij patiënten met chronische diarree, in tegenstelling tot deze met habituele constipatie. Rome- en andere gevalideerde criteria worden niet routinematig gebruikt, slechts bij 7% van de specialisten (gastroenterologen) in Nederland. Dia 11 In de loop van de laatste jaren is het duidelijk geworden dat IBS meer is dan symptomen van abdominale pijn, distentie en abnormaal stoelgangspatroon alleen. IBS kan het sociaal leven van de patiënt ontwrichten en de levenskwaliteit sterk negatief beïnvloeden. IBS leidt tot hoge directe en indirecte kosten o.a. door afwezigheid op het werk. Dia 12 Thompson et al. toonde aan dat de levenskwaliteit van IBS patiënten in Californië en Tennessee in vergelijking met die van gematchte gezonde individus sterk verminderd is voor uiteenlopende functies, zoals fysisch functioneren en mentale gezondheid. Er is een afname in levenskwaliteit tot op het niveau van patiënten met IBD en congestief hartfalen.
4 Dia 13 Alvorens over te gaan tot een overzicht van de therapeutische mogelijkheden zal ik kort ingaan op de recente inzichten in de fysiopathologie van IBS. Er bestaat overtuigende evidentie dat IBS patiënten als groep gekarakteriseerd zijn door een veranderende viscerale gevoeligheid en een gestoorde viscerale motoriek. Dia 14 De vastgestelde viscerale overgevoeligheid in IBS is diffuus en multimodaal. Volgens sommige auteurs, zoals Mayer in LA vertonen virtueel alle IBS patiënten viscerale overgevoeligheid in één of ander segment van de gastro-intestinale tractus, ofwel een verlaagde pijndrempel voor distensie of een meer dan normale viscero-somatische gerefereerde pijn. Dia 15 Zo is bij IBS patiënten, in tegenstelling tot bij normale vrijwilligers het gevoel van fasische rectale distensie niet alleen gerefereerd naar de sacrale regio, maar ook naar de thoracolumbale dermatomen. Dia 16 Naast één of andere vorm van viscerale overgevoeligheid hebben patiënten met IBS ook een abnormale viscerale motoriek; De vastgestelde motorische stoornissen in de dunne darm en het colon weerspiegelen in hoofdzaak de individuele darmfunctie van IBS patiënten. D-IBS wordt gekenmerkt door een versnelde intestinale transit evenals door repetitieve interne sphincterrelaxaties synchroon met distensie geïnduceerde repetitieve rectale contracties die reeds optreden bij geringe volumes. Bij C-IBS is de transit globaal vertraagd en zijn er minder propulsieve contracties in het colon. Dia 17 Over de verschillende hypothesen die de verhoogde gevoeligheid van het rectum kunnen verklaren ga ik niet verder ingaan, omdat dit ons te ver zou leiden. Op basis van klinische en experimentele evidentie is men gekomen tot het volgende concept over de genese van pijn bij IBS, dat nu algemeen geaccepteerd wordt.
5 Een verhoogde motorische reactiviteit samen met een viscerale overgevoeligheid resulteren in een verlaagde pijndrempel in de intestinale tractus met abdominale pijn en ongemak tot gevolg. Dia 18 In de zoektocht naar nieuwe pharmacologische targets in IBS is het belangrijk te vermelden dat 5-hydroxytryptamine, en de multipele 5HT-receptor subtypes die gelegen zijn op de sensorische en motor neuronen in het enterisch zenuwstelsel een sleutelrol spelen in de regulatie van viscerale sensorische en motorische functies, evenals het peristaltisch reflex. Dia 19 95% van alle serotonine in het menselijk lichtaam is gelocaliseerd in de neuronen en de enterochromaffine cellen in de mucosa van de gastrointestinale tractus. Dia 20 Dit is een schematische voorstelling van de intestinale wand de enterochromaffine cellen in het epitheel, de gladde spierlaag en de intrinsieke neurale plexus. Serotonine-3 en 4 receptors werden aangetoond op extrinsieke afferente neuronen en intrinsieke sensorische neuronen in de wand van de darm. Serotonine-4 receptors bevinden zich op de excitatorische motor neuronen van de myenterische plexus. Lokaal vrijgezet serotonine activeert dan de 5HT3 receptors op de afferente neuronen wat leidt tot perceptie van viscerale gevoeligheid en aan de gang zetten van het peristaltisch reflex. Serotonine via serotonine 4 subtype receptoren faciliteert de vrijzetting van Ach en substance P vanuit de excitatorische motor neuronen via ascenderende interneuronen, resulterend in gladde spiercontractie. Serotonine faciliteert ook de vrijzetting van VIP en NO uit inhibitorische motor neuronen via descending interneuronen resulterend in gladde spier relaxatie als deel van het peristaltisch reflex. Dia 21 Hieruit volgt logisch dat selectief antagonisme van serotonine 3 receptors het gastrocoloisch reflex inhibiteert, de intestinale transit vertraagt en de viscerale gevoeligheid onderdrukt.
6
Dia 22 En dat activatie van de serotonine 4 receptor de colontransit versnelt. Verder bestaat er evidentie dat de serotonine 4 (5HT4) receptor agonisme ook de viscerale gevoeligheid vermindert. Dia 23 In het 3de deel van deze uiteenzetting zal ik de therapeutische strategies bij IBS bespreken evenals de nieuwe farmacologische ontwikkelingen. IBS blijft heden ten dage, ondanks nieuwe farmaca een therapeutische uitdaging o.a. wegens de symptoom diversiteit en wegens het ontbreken van één enkel pathofysiologische target voor farmacotherapie. Therapie blijft in de eerste plaats gericht op predominante en persisterende IBS symptomen en op de verbetering van het algemeen welgevoelen en de levenskwaliteit van de patiënt. Dia 24 De huidige strategies voor IBS omvatten naast een algemene aanpak, ook farmacotherapie gericht op individuele symptomen en eventueel ook psychologische behandelingen zoals technieken om de patiënt meer stressbestendig te maken, psychotherapie en zelfs hypnotherapie. Een holistische aanpak met een stapsgewijze multicomponent behandeling gericht op de individuele patiënt, is nog steeds de beste garantie op therapeutisch succes. Dia 25 Algemene therapeutische maatregels omvatten uitleg aan de patiënt om hem te helpen inzicht te krijgen in zijn aandoening en geruststelling omtrent de aanwezigheid van een ernstige ziekte, het opbouwen van een therapeutische relatie gebaseerd op begrip en ondersteuning en dieetmaatregels. Dia 26 Gemengde voedingsvezels, supplementen zemelen en zwelmiddelen vooral mucilagos van psyllium werden gedurende decennia aanbevolen voor de behandeling van IBS, niet alleen met constipatie, maar ook met diarree. Een overzicht van de literatuur toont dat vezels de constipatie gunstig beïnvloeden in de meeste placebo-gecontrolleerde studies maar dat de abdominale pijn en distensie zelden verbeteren. Het is niet aangetoond dat zwelmiddelen zoals deze afkomstig van plantogo ovata
7 meer afdoende zijn dan een verhoogde inname van gemengde voedingsvezels en dat zij minder abdominale distensie veroorzaken. Dia 27 Een andere strategie omvat de pharmacotherapie gericht op pijn en distensie, constipatie of diarree en stress-gerelateerde symptomen, angst en depressie. Maar vooreerst dient gezegd dat niet bij alle patiënten medicatie aangewezen en nuttig is. De nood aan farmaca staat echter ontegensprekelijk in verband met het niveau van verwijzing b.v. de gastroenteroloog of een specialist in een universitair centrum. Dia 28 Dit schema geeft een overzicht van de belangrijkste farmaca gericht op de viscerale overgevoeligheid en de gestoorde intestinale motoriek die werden ontwikkeld met als doel de klinische manifestaties van IBS gunstig te beïnvloeden. Farmaca gericht op abdominale pijn omvatten de goed gekende anticholinergica, gladde spier relaxantia, en de antidepressiva. Kappa opiaat receptor antagonisten en somatostatine analogen hebben niet het verhoopte effect. Neurokine NK-2 antagonisten worden uitgetest in klinische trials. Serotonine 3 receptor antagonisten en 5HT4 agonisten zijn op de markt in een aantal landen. Farmaca die de transit stimuleren zijn potentieel nuttig voor de behandeling van constipatie bij IBS patiënten. Deze omvatten motiline agonisten, CCK-A antagonisten en 5-HT4 partiële agonisten. Enkel deze laatste werden geregistreerd voor C-IBS. Diarree kan behandeld worden met opiaten zoals loperamide, tricyclische antidepressiva, en serotonine 3 receptor antagonisten. Serotonine 4 en Muscarine 3 receptor antagonisten worden geëvalueerd in studies. Dia 29 Farmacotherapie gericht op stress, angst en depressie, gekende duidelijke determinanten voor IBS bleken effectief bij chronische refractaire abdominale pijn en diarree bij patiënten met een uitgesproken IBS. Benzodiazepines en het anxiolyticum buspirone (Buspar), kunnen angst- en stressgerelateerde symptomen gunstig beïnvloeden. Benzodiazepines kunnen zeker niet aanzien worden als eerste lijnstherapie voor IBS pijn wegens het risico op gewenning en van heropflakkering bij poging tot afbouw.
8 Tricyclische antidepressiva, trazodone en selectieve serotonine reuptake inhibitoren (SSRI) kunnen gebruikt worden in de behandeling van chronische pijn en diarree. Het is van belang te vermelden dat een analgetisch effect reeds kan bekomen worden met doses die veel lager zijn dan die gebruikt worden bij depressie. Dia 30 De anticholinergica zoals cimetropium, de selectieve Ca++ antagonisten mebeverine, pinaverum en octilonium, kappa-agonist trimebutine en muscarine M3-antagonisten kunnen pijn en bloating verminderen door inhibitie van darmspasmes. Enkel de selectieve Ca++ antagonisten die werken als gladde spier relaxantia zijn in België op de markt. Dia 31 Anticholinergica zijn door hun goedgekende neveneffecten niet geschikt voor chronisch gebruik. De Ca++ antagonisten bleken effectief in de dagelijkse praktijk bij patiënten met milde tot matige symptomen van pijn en abominale distensie. Deze ervaring is in overeenstemming met de resultaten van 2 metaanalyses: een eerste door Poynard et al. in 1994 die 26 gecontrolleerde studies met 8 spasmolytica omvat en een tweede door Lesbros et al. in 2004 die 51 dubbel-blind studies omvat met uiteenlopende pharmaca die voor IBS gebruikt worden. Dia 32 Uit de meta-analyse van Poynard blijkt dat alle 8 bestudeerde spasmolytica tesamen een significant beter waren dan placebo voor de globale IBS symptoomscore en voor abdominale pijn en dat mebeverine, pinaverum, octilonium en de perifere opiaat agonist trimebutine elk op zich beter scoorden dan placebo. Uit de subanalyse voor spasmolytica door Lesbros bleek enkel octilonium weer effectief dan placebo op de globale IBS score, maar deze conclusie berust op slechts 2 studies weliswaar adequaat uitgevoerd. Dia 33 Recent werden sterke selectieve serotonine 3 receptor antagonisten en partiële serotonine 4 agonisten gesynthetiseerd en getest in klinische studies met IBS patiënten. Op basis van de structuur van serotonine, cocaïne en metoclopramide, die gekende serotonine receptor blokkers zijn, werden antiemetica bekomen waaronder ondansetron (Zofran).
9 De 5HT3 receptor blokkers alosetron, ook bekend als Lotronex en cilansetron zijn afgeleiden van ondansetron. Alosetron is op de markt in US en cilansetron werd in studies effectief bevonden bij diarree-predominant IBS. Dia 34 5HT3 receptor antagonisten zoals hier alosetron verhogen significant de drempel volumes voor perceptie en pijn in het colon, op een volume-dependente wijze in vergelijking tot placebo. Dia 35 5HT3 receptor antagonisten zoals hier alosetron verhogen significant de totale intestinale transittijd, vooral de colontransittijd en hebben een duidelijk dosis-dependent constiperend effect. Dia 36 Uit een clinical trial met meer dan 600 vrouwelijke niet-geconstipeerde IBS patiënten, waarbij alosetron 2 x 1 mg/dag vergeleken werd met mebeverine 135 mg 3 x per dag bleek dat significant meer patiënten behandeld met de 5HT3 receptor blokker rapporteerden dat hun globale IBS klachten goed onder controle waren. Dia 37 Gelijkaardige resultaten werden bekomen met cilansetron in een dosis van 3 x 2 mg/dag, bij zowel mannen als vrouwen met diarree-predominant IBS. Het percentage responders bij mannelijke patiënten zowel in een studie in VS als in Europa was significant hoger met cilancetron dan met placebo na 3 maanden behandeling. Dia 38 Zoals te verwachten is constipatie het meest frequent neveneffect van alosetron; maar dit is vrij gemakkelijk onder controle te houden. Het neveneffect dat de toekomst van de klasse van 5HT3 receptor antagonisten voor IBS het meest bedreigt is het optreden van low-flow ischemische colitis, een aandoening waarvan men vermoedt dat zij spontaan reeds frequenter optreedt bij IBS. In de vroege postmarketing periode, na 0.5 miljoen voorschriften/6 maanden werden meer gevallen van ischemische colitis gerapporteerd dan verwacht op basis van de clinical trials,
10 wat leidde tot een tijdelijke terugtrekking van Lotronex van de markt in de VS en een definitieve terugtrekking in Europa. Dia 39 In constipatie predominant IBS werd de partiële 5HT4 agonist tegaserod, ook gekend als Zelmac en Zelnorm ontwikkeld en geregistreerd in VS, Canada en Zwitserland. In een dosis van 6 mg 2 x per dag bleek tegaserod significant meer effectief in de behandeling van abdominale pijn, distensie en constipatie. Multipele studies hebben het nuttig effect van tegaserod bij constipatie predominant IBS en bij patiënten met chronische constipatie aangetoond. Ook een recente meta-analyse wijst op een significant effect van tegaserod. We moeten ons echter realiseren dat deze medicatie slechts effectief is in de behandeling van IBS symptomen bij 1 op 5 à 6 patiënten waarbij de behandeling wordt opgestart. Tegaserod heeft een snel effect en het effect peristerend over de maanden en zelfs na 1 jaar. Tegaserod bleek veilig, ook op de lange termijn met in de regel enkel lichte nevenwerkingen zoals hoofdpijn, nausea of krampen bij opstarten. Het enige significant belangrijke neveneffect is diarree bij het opstarten, met in de regel spontane resolutie zonder nood aan tijdelijk onderbreken van de behandeling. Tegaserod kan op gewoon voorschrift bekomen worden in de officinas. De kosten van dit vrij dure medicament zijn volledig ten laste van de patiënt. Dia 40 De mogelijkheden van tegaserod worden mooi geïllustreerd door deze multicentre trial waar 1191 patiënten met constipatie-predominant IBS gerandomiseerd werden voor een eerste behandeling van 1 maand en herhaalde therapie voor een 2de maand bij recidief voor patiënten die initieel tenminste een partiele response vertoonden. De response rate voor zowel de globale IBS symptomen als voor abdominale pijn was zeer significant hoger met tegaserod ten opzichte van placebo gedurende de beide behandelingsperiodes. Dia 41 Tot besluit. De behandeling van IBS dient stapsgewijs en multimodaal te gebeuren en gericht op de predominante symptomen van de individuele patiënten. Bij alle patiënten met IBS zijn uitleg over de aandoening en geruststelling, een goede dokterpatiënt relatie en progressieve dieetaanpassing aangewezen.
11 Bij patiënten met matige symptomen is aanvullende farmacotherapie zeker nuttig. We starten met selectieve Ca++ antagonisten voor pijn en bloating en met en lage dosis loperamide bij patiënten met diarree eventueel samen met stress reducerende technieken bij patiënten die hier voor openstaan. Macrogel of parafine olie in kleine dosis zijn nuttigbij constipatie refractair aan dieet. Zo spasmolytica, loperamide of zachte laxativa falen raden we een proef aan met tegaserod bij patiënten met predominant constipatie. Een kleine groep van patiënten, de top van de ijsberg, met erge en onbehandelbare klachten die leiden tot werkverzuim en hoge medische kosten, vooral bij patiënten waar de continue buikpijnen die los staan van maaltijden en defaecatie kunnen baat hebben van anxiolytica en/of antidepressiva, eventueel in een combinatie met gedragstherapieën zoals één of andere vorm van psychotherapie. Deze patiënten zijn immers moeilijk te behandelen met farmaca alleen omdat zij een abnormaal ziektegedrag hebben en klachten die niet beantwoorden aan farmaca die de darmmotiliteit optimaliseren.
