De interactie tussen virus en gastheer Hepatitis C virus - HCV
Het Hepatitis Alfabet Virus Discovered Genome Envelope Classification
HAV
1975
ss-RNA
Picorna
HBV
1970
ds-DNA HBsAg
HepaDNA
HCV
1989
ss-RNA E1-E2
Flaviviridae
HDV
1978
ds-RNA HBsAg
viroid
HEV
1990
ss-RNA
Caliciviridae
HGV
1995
ss-RNA E1-E2
Flaviviridae
TTV
1997
ss-DNA
Parvoviridae
Flying under the radar: The immunobiology of Hepatitis C
Lynn B. Dustin and CharlesM. Rice
Annual Review of Immunology 2007;25:71-99
Hepatitis C virus - HCV • Flavivirus – hepaciviridae
• ~50 nm diameter • Grote diversiteit – 6 genotypen: 1 - 6 – subtypen – quasispecies
• Virusmantel (E1,E2) In 1989 geïdentificeerd als de verwekker van transfusie geassocieerde nonA, non B hepatitis
HCV genoom en eiwitten
5’NTR
3’NTR ORF
~9000nt
Graphic courtesy of Drs. Shihyun You and Charles Rice.
HCV eiwitten
Hepatitis C Virus Life Cycle Entry into host cells & Receptor mediated endocytosis
Fusion/uncoating
Courtesy of Drs. Shihyun You and Charles Rice.
HCV Entry1-3 Receptor-Mediated Endocytosis Clathrin-mediated endocytosis Endocytic compartment
Low pH-dependent fusion
1. Tscherne DM, et al. J Virol. 2006;80:1734. 2. Blanchard E, et al. J Virol. 2006;80:696. 3. Koutsoudakis G, et al. J Virol. 2006;80:5308. Graphic courtesy of Drs. Shihyun You and Charles Rice.
HCV Entry1-3 Receptor-Mediated Endocytosis LDL LDL VLDL VLDL oxLDL oxLDL
CD81
SR-B1
HDL HDL
?
1. Bartosch B, et al. J Virol. 2005;79:8217. 2. Voisset C, et al. J Biol Chem. 2005;280:7793. 3. von Hahn T, et al. Hepatology. 2006;43:932. Graphic courtesy of Drs. Shihyun You and Charles Rice.
Hepatitis C Virus Life Cycle Entry into host cells & Receptor mediated endocytosis Fusion/uncoating
Translation
Graphic courtesy of Drs. Shihyun You and Charles Rice.
Membrane-associated RNA replication
Topology of HCV Proteins
protease/helicase Core p7
NS2
? NS5A
NS3 4A
4B
membraneous web E1
E2
Graphic courtesy of Drs. Shihyun You and Charles Rice.
Replicase complex
RdRP NS5B
cytosol
ER lumen
HCV RNA Replication
z z z z
No DNA intermediate Estimated 1012 virus particles/day Error prone Immense variability (~1020 variants/day) — Resistance — Combination therapy — Multivalent vaccines
Graphic courtesy of Drs. Shihyun You and Charles Rice.
Virusreplicatie
Hepatitis C Virus Life Cycle
Release
Maturation & assembly Virion morphogenesis
Graphic courtesy of Drs. Shihyun You and Charles Rice.
Pathogenese van HCV Infectie via contact met besmette lichaamsvochten: bloed, semen, speeksel, … Transport naar de lever De lever is de belangrijkste plaats van replicatie (ook in witte bloedcellen, centraal zenuwstelsel, ..) Uitscheiding van het virus in het bloed Klaring van het virus (immunologisch) of chronische evolutie (> 6 maanden) Incubatieperiode: 70 tot 180 dagen
Symptomen van een HCV infectie • • • • • • •
koorts grippaal syndroom anorexie nausea en braken moeheid buikpijn geelzucht
Natuurlijke evolutie van een HCV infectie ~ 25% apparent
HCV Infection
20 - 50% virus elimination
~ 75% inapparent
50 - 80% persistent infection
ca. 60% chronic hepatitis 1-3
decades
10 - 20% liver cirrhosis LTx
2 - 10
years
hepatocellular carcinoma (1 - 5% per year)
Pathogenesis of Chronic Hepatitis C Destruction of Liver Cells by the Immune Response • Correlation of strength of the i‘response with disease and virus elimination
• No correlation between viremia and course of disease • Ribavirin monotherapy: No effect on viremia but normalization of histology • Immunosuppression after LTx Direct Cytopathogenicity of the Virus • Transformation in vitro (core, NS3, NS4A)
• Steatosis and HCC in HCV core-transgenic mice • Induction of fibrogenic cytokines (TGF-beta) • Induction of membrane alterations („tubule forming agent“)
Extrahepatische manifestaties van HCV • Urticaria • Erythema nodosum • Sjögren’s Syndroom • Glomerulonefritis • Cryoglobulinemie • Neuropathie • Vasculitis
HBV and HCV in the world Global population = 6.000.000.000 or 6 x109
HBV HCV
Ever infected
Seroprevalence
Chronic infection
Annual deaths
2x109
HBsAg 6%
350x106
1x106
?
Anti-HCV 3%
180x106
?
Globale verspreiding van HCV
Hepatitis C prevalentie % anti-HCV positieven in de bevolking 7% 6% 5% 4% 6,0%
3% 2% 1% 0%
2,3% 0,9%
België
1,2%
Frankrijk
Japan
Afrika
- Dr. P. Van Damme : Sero-epidemiologisch prevalentie-onderzoek hepatitis A, B, C bij Vlaamse bevolking - Prof. C. Trepo, Educational Symposium on hepatitis C, Vienna, October 27-28, 1995 - Kiyokuoka, personal communication, “Viral Hepatitis & Liver Disease” pp 569 (1994) - Viral Hepatitis in Africa in the 90’s : Facing Realities, “Viral Hepatitis & Liver Disease” pp. 381 (1994)
Risicofactoren voor HCV Clotting Factor Treatment Prior to 1987 Long -Term Long-Term Hemodialysis
Multiple Sexual Partners
Risk Factors for Hepatitis C
18% of acute HCV patients in US + person had sex with HCV-Al Mass Injections
Mass Injections and and Traditional Traditional In monogamous HCV discordant Practices Practices couples the annual incidence of HCV is 0-6 (~2) per 1000 “sex” years
Blood Transfusion or Organ Transplant Prior to 1992 Injection Drug Use
Birth from Infected Mother
Evolutie in HCV transmissie tot 1995
1999
prevalentie in % prevalentie in %
IV Drugs
20
60
Transfusie
30
Familiaal
5
Professioneel
3
Vertikaal
1
Onbekend
40
10
Sexueel
1
20
10
Bloedtransfusies in Vlaanderen Per jaar worden 380.000 units toegediend Kans op HBV infectie: 1/100.000 Kans op HCV infectie: 1/200.000 Transfusie-geïnduceerde infecties per jaar 3 tot 4 HBV infecties 1 tot 2 HCV infecties
Primaire preventie van nieuwe infecties • Routine screening van bloed, orgaan- of spermadonoren • Virale inactivering van bloedproducten • Rigoureuze toepassing van infectie controle praktijken ter preventie van nosocomiale infecties (medisch, tandarts) • Identificatie van personen met verhoogd risico op HCV infecties
Secundaire preventie van HCV transmissie van geïnfecteerde naar niet-geïnfecteerde • Geen bloed of organen geven • Behandelen van infectie waar nuttig/nodig • IV druggebruikers aanbevelen om geen gemeenschappelijk gebruik te maken van naalden, spuiten en andere hulpmiddelen • Beperk risicovol seksueel gedrag
