Coïnfectie met Hepatitis-C-virus en HIV

Capita selecta

Coïnfectie met Hepatitis-C-virus en HIV th.a.ruys, h.w.reesink en j.m.a.lange Een infectie met Hepatitis-C-virus (HCV) is de oorzaak van ongeveer 20% van de gevallen van acute hepatitis, 70% van de patiënten met chronische hepatitis heeft HCV-infectie, 40% van de patiënten met eindstadiumlevercirrose, 60% van de patiënten met hepatocellulair carcinoom en 15-30% van de patiënten die een levertransplantatie ondergaan.1 Omdat HIV en HCV beide overdraagbaar zijn via bloedcontact, komt een HIVHCV-coïnfectie relatief vaak voor.2 3 Sinds de introductie in 1996 van effectieve antiretrovirale therapie tegen HIV, bestaande uit minimaal drie antiretrovirale middelen (‘hoogactieve antiretrovirale therapie’ (HAART)), is er een aanzienlijke verbetering opgetreden in de overleving van HIV-geïnfecteerden.4 Deze verbeterde overleving gaat gepaard met een stijging van het aantal ziekenhuisopnamen en sterfte door een leverziekte.5 HCVinfectie is inmiddels in sommige HIV-cohorten de belangrijkste doodsoorzaak geworden.6 Vorig jaar werden door een internationaal panel aanbevelingen gedaan over de behandeling van patiënten met een HIV-HCVcoïnfectie.7 Omdat prospectieve studies met voldoende aantallen patiënten ontbreken, zijn deze aanbevelingen grotendeels afgeleid van de richtlijnen voor patiënten met een chronische HCV-infectie zonder HIV-infectie.8 In dit artikel geven wij een beknopt overzicht van de problematiek van een chronische HCV-infectie bij HIVgeïnfecteerden. epidemiologie Het aantal patiënten dat wereldwijd geïnfecteerd is met HCV wordt geschat op 170 miljoen.3 In oktober 2002 waren in Nederland ruim 6000 patiënten geregistreerd met een HIV-infectie.9 Van hen was ongeveer 8% positief voor HCV-antistoffen. Wanneer er gekeken wordt naar risicofactoren voor het krijgen van een HCVinfectie, blijkt 70-100% van degenen met een HIVHCV-coïnfectie intraveneuze druggebruiker of hemofiliepatiënt te zijn.6 HCV wordt relatief zelden seksueel overgedragen en transmissie via deze route vindt veel minder gemakkelijk plaats dan bij HIV.6 10 De kans op transmissie door een prikaccident wordt voor HCV geschat op 3% en voor HIV op ongeveer 0,3%.6 De kans op perinatale transmissie van HCV is 4-7% wanneer de

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Postbus 22.660, 1100 DD Amsterdam. Afd. Inwendige Geneeskunde, onderafd. Infectieziekten, Tropische Geneeskunde en Aids: Th.A.Ruys en prof.dr.J.M.A.Lange, internisten (beiden tevens: Nationaal Aids Therapie Evaluatie Centrum (NATEC) en International Antiviral Therapy Evaluation Center (IATEC)). Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: dr.H.W.Reesink, internist. Correspondentieadres: Th.A.Ruys ([email protected]).

2056

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 18 oktober;147(42)

samenvatting – De levensverwachting van patiënten met een HIV-infectie is sterk verbeterd sinds de introductie van hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART). Retrospectieve studies lieten zien dat er sindsdien een toename is van het aantal ziekenhuisopnamen en de sterfte als gevolg van een coïnfectie met HepatitisC-virus (HCV). – Bij patiënten met een HIV-HCV-coïnfectie is er gemiddeld een snellere progressie naar levercirrose en leverfalen dan bij een HCV-mono-infectie. – Verwacht wordt dat een deel van de HIV-geïnfecteerde populatie ernstige complicaties zal krijgen van een HCV-coïnfectie. Daarom wordt geadviseerd om alle patiënten met een HIV-infectie te controleren op de aanwezigheid van een HCVcoïnfectie. – Een behandeling van een HCV-coïnfectie moet overwogen worden. Een combinatie van peginterferon plus ribavirine wordt waarschijnlijk eerstekeustherapie, hoewel de definitieve conclusies ten aanzien van effectiviteit en veiligheid nog afgewacht moeten worden. Een combinatie van ribavirine met zidovudine of didanosine kan beter vermeden worden. – Ontwikkelingen op het gebied van nieuwe groepen van geneesmiddelen, zoals HCV-specifieke proteaseremmers en polymeraseremmers, lijken rooskleurig.

moeder tijdens de bevalling HCV-RNA-positief is, maar kan 3 maal zo groot zijn wanneer de moeder ook met HIV is geïnfecteerd.6 invloed van hiv-infectie op een hcv-infectie In vrijwel alle studies bij HIV-HCV-geïnfecteerden wordt er een snellere progressie naar levercirrose, leverfalen en de ontwikkeling van een hepatocellulair carcinoom gevonden dan bij HCV-geïnfecteerden zonder HIV-coïnfectie.2 Vooral een verlaagd aantal CD4+-lymfocyten ( 250 × 106/l) lijkt samen te hangen met ernstiger leverfibrose.11 In een meta-analyse werd het relatieve risico (RR) voor het ontstaan van levercirrose (histopathologisch vastgesteld) of van een gedecompenseerde leverziekte bij HIV-HCV-geïnfecteerden geschat op 2,92 (95%-BI: 1,70-5,01) in vergelijking met HCV-monogeïnfecteerden. (Voor gedecompenseerde leverziekte golden  2 van de 4 volgende kenmerken: bloedende oesofagusvarices, ascites, hepatische encefalopathie, en persisterende geconjugeerde hyperbilirubinemie die niet is toe te schrijven aan medicatiegebruik.12) Voor deze analyse waren 8 studies geselecteerd. Opvallend was dat de studies met als klinische uitkomstmaat ‘gedecompenseerde levercirrose’ een hoger relatief risico lieten zien (RR: 6,14; 95%-BI: 2,86-13,2) dan de studies waar een ‘histologisch vastgestelde cirrose’ de uitkomstmaat was (RR: 2,07; 95%-BI: 1,40-3,07). Patiënten met

een HIV-HCV-coïnfectie hadden blijkbaar vooral een grotere kans om te decompenseren.12 Dit is in overeenstemming met de resultaten van een andere recente studie, waarin HCV-HIV-geïnfecteerde patiënten met een levercirrose ook een grotere kans hadden om te decompenseren en om te overlijden.13 Patiënten met een HIV-infectie moeten gescreend worden op HCV-antistoffen en, indien positief, onderzocht worden op aanwezigheid van HCV-RNA.7 HIVpatiënten met een sterk verminderde afweer (CD4+lymfocyten  100 × 106/l) zijn minder goed in staat hoge antilichaamtiters te maken en hebben een verhoogde kans op een fout-negatief enzymimmunoassay. Vooral wanneer er sterke aanwijzingen zijn voor een HCVcoïnfectie, moeten HIV-patiënten met een sterk verlaagd aantal CD4+-lymfocyten ( 100 × 106/l) getest worden op aanwezigheid van HCV-RNA.2 invloed van hcv-infectie op een hiv-infectie In een Amerikaanse cohort van 1955 HIV-geïnfecteerden hing een coïnfectie met HCV niet samen met een verhoogd risico op overlijden of op progressie naar aids.14 Wel hadden, in een Zwitserse cohort met 3111 HIV-geïnfecteerden, patiënten met een HIV-HCVcoïnfectie een licht verhoogd risico op het krijgen van

een nieuwe aidsdefiniërende aandoening of op overlijden (RR: 1,7; 95%-BI: 1,26-2,30).15 Verder bleek dat na het starten van HAART de toename van het aantal CD4+-lymfocyten statistisch significant lager was bij patiënten met een HCV-coïnfectie. De ongunstige invloed van een chronische HCV-coïnfectie op het natuurlijk beloop van een HIV-infectie en op het herstel van het aantal CD4+-lymfocyten is nog controversieel, maar lijkt klinisch minder van betekenis te zijn dan de invloed van HIV-infectie op het beloop van HCV-infectie. invloed van een hcv-coïnfectie op de hiv-behandeling Antiretrovirale therapie kan gepaard gaan met levertoxiciteit; er zijn gevallen beschreven waar de patiënt door HAART ernstig leverfalen kreeg en overleed.16 Na starten met HAART krijgt ongeveer 15% een duidelijke stijging ( 3-5 keer de bovengrens van normaal) van de transaminasewaarden.7 In minder dan 10% van de gevallen is de levertoxiciteit zo ernstig dat gestopt moet worden met HAART. Een coïnfectie met HCV is een onafhankelijke risicofactor voor het ontstaan van levertoxiciteit.17 Recent werd een algoritme gepubliceerd die nuttig is bij de analyse en het controleren van verhoogde transaminasewaarden tijdens HAART (figuur).2

stijging van serum ALAT of ASAT na starten van HAART

graad-1- of -2-stijging (
5 × toename van de bovengrens van normaalwaarde of
3,5 × toename van een verhoogde uitgangswaarde)*

graad-3- of -4-stijging ( 5 × toename van de bovengrens van normaalwaarde of  3,5 × toename van een verhoogde uitgangswaarde)*

aanwijzingen voor een acute hepatitis† of mitochondriale toxiciteit of een overgevoeligheidsreactie (bijvoorbeeld voor abacavir of nevirapine)?

uitsluiten van mogelijke oorzaken van een acute hepatitis;† overweeg te stoppen met HAART;‡ HAART stoppen bij verdenking op mitochondriale toxiciteit of een acute overgevoeligheidsreactie (bijvoorbeeld voor abacavir of nevirapine)

nee

HAART continueren; maandelijks serum ALAT en ASAT controleren

ja

volg het algoritme voor graad-3- of -4-stijging van serum ALAT en ASAT

daling van serum ALAT of ASAT nadat HAART is gestopt

geen verandering van serum ALAT of ASAT nadat HAART is gestopt

opnieuw HAART geven in een nieuwe combinatie van antiretrovirale middelen; serum ALAT en ASAT nauwkeurig controleren

overweeg een leverbioptie; overweeg behandeling van een onderliggende leverziekte (bijvoorbeeld HCV-infectie)

Algoritme voor het klinisch beleid tijdens hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) bij patiënten met een HIV-HepatitisC-virus(HCV)-coïnfectie, op grond van verhoogde serumtransaminasen.2 (*) Gebaseerd op referentie 16. (†) Overweeg infectieuze oorzaken (Hepatitis-A-virus, Hepatitis-B-virus, Cytomegalovirus, Humaan herpesvirus 4 (Epstein-Barr-virus), Mycobacterium avium-complex), acute cholecystitis, en gebruik van alcohol, drugs of levertoxische geneesmiddelen (bijvoorbeeld fluconazol en trimethoprim-sulfamethoxazol). Verder kunnen alle antiretrovirale middelen een ernstige verhoging van serumtransaminasewaarden veroorzaken. Optimaal gebruik van deze middelen bij patiënten met een onderliggende leverziekte is niet goed uitgezocht. (‡) Patiënten die geen klachten hebben van een graad-3- of -4-stijging van de transaminasewaarden en die niet stoppen met HAART, moeten nauwkeurig gecontroleerd worden. Ned Tijdschr Geneeskd 2003 18 oktober;147(42)

2057

beleid bij een hiv-hcv-coïnfectie Er is geen principieel verschil in de benadering van een patiënt met chronische hepatitis C door een HCVmono-infectie of een HIV-HCV-coïnfectie. Recent werd in dit tijdschrift besproken wie voor behandeling van HCV in aanmerking komen en welke behandeling sinds kort de voorkeur heeft.18 Omdat een HCV-infectie bij HIV-geïnfecteerden gemiddeld genomen een ernstiger beloop heeft, lijkt het logisch om voor de indicatie van een behandeling tenminste de richtlijnen te volgen die gelden voor patiënten met een HCV-infectie.7 Evenzo moeten patiënten met een HIV-HCV-coïnfectie voorlichting krijgen over de preventie van HCV-transmissie en het voorkómen van beschadiging van de lever (alcoholgebruik stoppen of sterk beperken en zo nodig vaccineren tegen Hepatitis-A- en Hepatitis-B-virus).7 De meeste deskundigen adviseren om alle patiënten met een HIV-HCV-coïnfectie in aanmerking te laten komen voor een leverbiopsie, omdat de voordelen van een behandeling niet altijd opwegen tegen de nadelen daarvan.6 Anderen zijn van mening dat vanwege het gemiddeld genomen ernstiger beloop van een HCV-coïnfectie een behandeling gerechtvaardigd is, onafhankelijk van de histologische bevindingen. De verwachting is dat betere behandelingsresultaten met minder bijwerkingen ertoe zullen leiden dat een behandeling eerder gegeven wordt, zonder dat een leverbiopsie noodzakelijk is. Een niet-invasieve test die onderscheid kan maken tussen de verschillende stadia van leverfibrose, zou een aantrekkelijk alternatief zijn voor de leverbiopsie. ‘Fibrosemarkers’ in het serum kunnen helaas nog niet goed differentiëren tussen de verschillende gradaties van fibrose en zijn voor die vraagstelling dan ook geen goed alternatief voor leverbiopsie.19 Bepaling van het genotype geeft informatie over de kans op een succesvolle behandeling. Ook bij HIV-HCV-geïnfecteerden is de kans op een succesvolle behandeling groter bij HCV-genotype 2 of 3 dan bij HCV-genotype 1 of 4.18 Een sterk verlaagd aantal CD4+-lymfocyten ( 100200 × 106/l) wordt beschouwd als een relatieve contraindicatie voor behandeling van HCV-infectie, terwijl patiënten met een normaal aantal CD4+-lymfocyten ( 500 × 106/l) goede kandidaten zijn.7 Bij een HIV-HCV-geinfecteerde met een sterk verlaagd aantal CD4+-lymfocyten heeft behandeling met HAART natuurlijk eerste prioriteit. Verder lijkt de kans op een succesvolle behandeling van HCV kleiner bij een laag aantal CD4+lymfocyten.7 Wanneer een HIV-HCV-geïnfecteerde patiënt op korte termijn geen behandeling met HAART nodig heeft, is het vaak gemakkelijker om eerst de HCVinfectie te behandelen, omdat HAART-gerelateerde problemen zoals therapietrouw, toxiciteit en interactie met andere geneesmiddelen dan nog geen rol spelen.7 Een lage HCV-RNA-concentratie, minimale fibrosering van de lever en geen alcoholgebruik hangen samen met een gunstige uitkomst van de behandeling.7 behandeling Tot op heden is er geen gerandomiseerde, gecontroleerde studie bij HIV-geïnfecteerden gepubliceerd waarin 2058

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 18 oktober;147(42)

de effectiviteit en veiligheid van interferon alfa of peginterferon alfa, met of zonder ribavirine, vergeleken werden. De grootste studie met monotherapie met interferon alfa werd gedaan bij 90 patiënten met een HIVHCV-coïnfectie (CD4+-lymfocyten  200 × 106/l).7 Na een behandeling van 12 maanden was er, op ‘intention to treat’-basis, bij 20% blijvende klaring van HCVRNA. In verschillende pilotstudies en retrospectieve analysen is inmiddels aangetoond dat het mogelijk is om met een combinatie van interferon alfa en ribavirine een HCV-coïnfectie succesvol te behandelen (blijvende klaring bij ongeveer 25%).7 20 Ondanks aanzienlijke bijwerkingen was de behandeling meestal veilig. Sinds kort is bij HCV-monogeïnfecteerden een behandeling met peginterferon alfa plus ribavirine eerste keus.18 Inmiddels wordt met deze combinatie ook ervaring opgedaan bij HIV-HCV-geïnfecteerden. Hoewel (voorlopige) resultaten suggereren dat combinatietherapie met peginterferon en ribavirine ook bij HIV-HCVgeïnfecteerden beter is dan de ‘standaardbehandeling’ met interferon en ribavirine, moeten de definitieve resultaten ten aanzien van effectiviteit en veiligheid nog blijken (www.retroconference.org//2002/Abstract/ 14102.htm).21-24 Wat bij HIV-HCV-geïnfecteerden de (minimaal) noodzakelijke duur van een behandeling moet zijn, is niet goed onderzocht. Vooralsnog wordt dezelfde behandelingsduur geadviseerd als bij HCV-monogeïnfecteerden: 48 weken voor genotype 1 of 4 en 24 weken voor genotype 2 of 3.7 Na het staken van een behandeling komt het virus wel bij meer HIV-HCV-geïnfecteerden terug dan bij HCV-monogeïnfecteerden.25 Voor de behandeling van HCV bij HIV-HCV-geïnfecteerden werden (nog) geen ‘stopregels’ afgesproken. Toch lijkt het rationeel om ook bij hen na 12 weken te stoppen. Wanneer dan de hoeveelheid virus minder dan 2 log is gedaald, is de kans om het virus alsnog kwijt te raken waarschijnlijk zo klein dat dit niet opweegt tegen de nadelen van het doorgaan met de schijnbaar nutteloze behandeling.18 Hierbij moet bedacht worden dat het principe van de ‘stopregel’ berust op de aanname dat alleen het klaren van HCV-RNA een gunstig effect heeft op het klinisch beloop. Echter, bij HCV-monogeïnfecteerden zijn er aanwijzingen dat een gunstig effect van een behandeling zich mogelijk niet alleen beperkt tot de groep die het virus definitief heeft geklaard.6 bijwerkingen en interactie Een behandeling met interferon alfa en ribavirine kan veel bijwerkingen geven.18 Interferon alfa en peginterferon alfa hebben hetzelfde bijwerkingenprofiel. Interferon alfa onderdrukt de hematopoëse en veroorzaakt een dosisafhankelijke leukopenie (granulopenie, lymfopenie) en trombocytopenie. Bij de lymfopenie is er ook een daling van het absolute aantal CD4+-lymfocyten, maar het percentage CD4+-lymfocyten ten opzichte van het totale aantal lymfocyten blijft vaak onveranderd of neemt iets toe. Patiënten met een HIV-HCV-coïnfectie die een verminderde beenmergreserve hebben of bij wie de hematopoëse onderdrukt is door behandeling met

zidovudine, kunnen tijdens een behandeling met ribavirine een ernstige (hemolytische) anemie krijgen.2 Ribavirine is een guanosineanalogon en remt in vitro de intracellulaire fosforylering en dus de antivirale activiteit van zidovudine, zalcitabine en stavudine.7 In vivo blijkt ribavirine geen invloed (van betekenis) te hebben op plasma-HIV-RNA-concentraties tijdens een behandeling met zidovudine of stavudine.2 26 Ribavirine remt het inosine-5′-monofosfaatdehydrogenase, waardoor meer didanosine omgezet kan worden in de actieve metaboliet dideoxyadenosinetrifosfaat.7 Verhoogde concentraties van deze metaboliet zijn toxisch, remmen het mitochondriaal DNA-polymerase-γ en verhogen de kans op het ontstaan van een acute pancreatitis of (fatale) lactaatacidose.7 Indien mogelijk, moet ribavirine niet gecombineerd worden met zidovudine of didanosine.2 HIV-geïnfecteerden die wel behandeld moeten worden met ribavirine in combinatie met didanosine of zidovudine moeten goed gecontroleerd worden. toekomstige ontwikkelingen Nieuwe antivirale, antifibrotische en immunostimulerende geneesmiddelen zijn in ontwikkeling.27 De ontwikkeling van een specifieke niet-structurele(NS)3serineproteaseremmer en NS5B-polymeraseremmer bevindt zich in fase-I-onderzoek. Hoewel het te vroeg is om al iets te zeggen over de klinische toepasbaarheid van deze middelen, lijkt de toekomst voor deze nieuwe groep middelen rooskleurig. Ondertussen zal meer onderzoek nodig zijn om uit te zoeken hoe de toxiciteit van een behandeling beperkt kan worden, wat de minimaal noodzakelijke behandelingsduur is bij verschillende genotypen, wanneer stopregels voor een behandeling het beste toegepast kunnen worden en wat de alternatieven zijn voor HIV-HCVgeïnfecteerde patiënten die niet (succesvol) behandeld konden worden. Het is aannemelijk dat voor een deel van hen een levertransplantatie het enige alternatief zal zijn. In Nederland is een HIV-infectie geen absolute contra-indicatie voor het ondergaan van een levertransplantatie. De ervaringen met het uitvoeren van een levertransplantatie bij HIV-HCV-geïnfecteerden zijn nog beperkt. conclusie Verwacht mag worden dat bij een deel van de HIVgeïnfecteerde populatie een chronische coïnfectie met HCV tot ernstige complicaties zal leiden. Een behandeling van HCV moet overwogen worden, omdat ook bij HIV-geïnfecteerden een HCV-coïnfectie genezen kan worden. Een combinatiebehandeling met peginterferon alfa plus ribavirine wordt waarschijnlijk de eerste keus, hoewel de meeste studies met deze combinatie bij HIVHCV-geïnfecteerden nog gepubliceerd moeten worden. Ribavirine moet bij voorkeur niet gecombineerd worden met zidovudine of didanosine. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

abstract Co-infection with hepatitis C virus and HIV – The life expectancy of patients with an HIV infection has improved dramatically since the introduction of highly active anti-retroviral therapy (HAART). Retrospective studies have shown that since then, hospital admissions and mortality caused by a co-infection with hepatitis C virus (HCV) have increased. – Patients with an HIV-HCV co-infection exhibit on average a more rapid progression to liver cirrhosis and liver failure than patients with an HCV monoinfection. – It is expected that a co-infection with HCV will lead to serious complications among some of the HIV-infected population. It is therefore recommended that all HIV-infected patients be screened for a co-infection with HCV. – The treatment of an HCV co-infection needs to be considered. The first choice therapy will probably be a combination of peginterferon and ribavirin, although final conclusions about the safety and efficacy are still awaited. A combination of ribavirin with zidovudine or didanosine is best avoided. – Developments being made with new classes of drugs, such as HCV-specific protease inhibitors and polymerase inhibitors, seem promising.

1

2 3 4

5

6 7

8

9

10

11

12

13

literatuur Proceedings of the European Association for the Study of the Liver International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, France, 26-27 February 1999. J Hepatol 1999;31 Suppl 1:1-268. Sulkowski MS, Thomas DL. Hepatitis C in the HIV-infected person. Ann Intern Med 2003;138:197-207. Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345:41-52. Egger M, May M, Chene G, Phillips AN, Ledergerber B, Dabis F, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet 2002;360:119-29. Bica I, McGovern B, Dhar R, Stone D, McGowan K, Scheib R, et al. Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis 2001; 32:492-7. Thomas DL. Hepatitis C and human immunodeficiency virus infection. Hepatology 2002;36(5 Suppl 1):S201-9. Soriano V, Sulkowski M, Bergin C, Hatzakis A, Cacoub P, Katlama C, et al. Care of patients with chronic hepatitis C and HIV coinfection: recommendations from the HIV-HCV International Panel. AIDS 2002;16:813-28. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Management of hepatitis C. June 10-12, 2002. Hepatology 2002;36:S3-20. Wolf F de, Lange JMA, Bossuyt PMM, Dijkgraaf MGW, Burger OM, Nieuwkerk PT, et al. Monitoring of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection in the Netherlands. Amsterdam: Stichting HIV monitoring; 2002. Bresters D, Mauser-Bunschoten EP, Reesink HW, Roosendaal G, Poel CL van der, Chamuleau RA, et al. Sexual transmission of hepatitis C virus. Lancet 1993;342:210-1. Mohsen AH, Easterbrook PJ, Taylor C, Portmann B, Kulasegaram R, Murad S, et al. Impact of human immunodeficiency virus (HIV) infection on the progression of liver fibrosis in hepatitis C virus infected patients. Gut 2003;52:1035-40. Graham CS, Baden LR, Yu E, Mrus JM, Carnie J, Heeren T, et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virus infection: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2001; 33:562-9. Di Martino V, Rufat P, Boyer N, Renard P, Degos F, MartinotPeignoux M, et al. The influence of human immunodeficiency virus coinfection on chronic hepatitis C in injection drug users: a longterm retrospective cohort study. Hepatology 2001;34:1193-9.

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 18 oktober;147(42)

2059

14

15

16

17

18 19 20

21

Sulkowski MS, Moore RD, Mehta SH, Chaisson RE, Thomas DL. Hepatitis C and progression of HIV disease. JAMA 2002;288: 199-206. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, Grob P, Perrin L, Furrer H, et al. Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus coinfection: the Swiss HIV cohort study. Lancet 2000;356:1800-5. Martinez E, Blanco JL, Arnaiz JA, Perez-Cuevas JB, Mocroft A, Cruceta A, et al. Hepatotoxicity in HIV-1-infected patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2001;15: 1261-8. Wit FW, Weverling GJ, Weel J, Jurriaans S, Lange JM. Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy. J Infect Dis 2002;186:23-31. Orlent H, Vrolijk JM, Man RA de, Schalm SW. Behandeling van hepatitis C. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:1208-13. Afdhal NH. Diagnosing fibrosis in hepatitis C: is the pendulum swinging from biopsy to blood tests? Hepatology 2003;37:972-4. Rockstroh JK, Mudar M, Lichterfeld M, Nischalke HD, Klausen G, Golz J, et al. Pilot study of interferon alpha high-dose induction therapy in combination with ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-co-infected patients. AIDS 2002;16:2083-5. Hopkins S, Hennessy M, Lyons F, Mulachy F, Bergin C. Treatment of chronic hepatitis C with pegylated interferon and ribavirin in HIV co-infected patients. Hepatology 2002;36(4 Pt 2):abstract 258.

22

23

24

25

26

27

Myers RP, Benhamou Y, Bochet M, Mehri D, di Martino V, Valentin M, et al. Pegylated interferon alfa-2b and ribavirin in HIV/HCV coinfected patients. Hepatology 2002;36(4 Pt 2):abstract 1649. Peronne C, Carrat F, Banisadr F, Morand P, Lunel F, Rosenthal E, et al. A randomized controlled trial of pegylated-interferon-2b plus ribavirin vs interferon-2b plus ribavirin as primary treatment of chronic hepatitis C in HIV co-infected patients. Hepatology 2002;36 (4 Pt 2):abstract 480. Nunez M, Persz-Olmeda M, Gonzalez J, Castro A, Arribas JR, Barreirro P, et al. Therapy with pegylated interferon plus ribavirin in HIV-infected patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36(4 Pt 2):abstract 801. Perez-Olmeda M, Rios P, Nunez M, Garcia-Samaniega J, GonzalezLahoz J, Soriano V. Hepatitis C virus (HCV) relapses following the end of anti-HCV therapy are more frequent in HIV-co-infected patients. Antiviral Therapy 2003;8(Suppl 1):abstract 965. Salmon-Ceron D, Lassalle R, Pruvost A, Benech H, Bouvier-Alias M, Payan C, et al. Interferon-ribavirin in association with stavudine has no impact on plasma human immunodeficiency virus (HIV) type 1 level in patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: a CORIST-ANRS HC1 trial. Clin Infect Dis 2003;36:1295-304. McHutchison JG, Patel K. Future therapy of hepatitis C. Hepatology 2002;36(5 Suppl 1):S245-52. Aanvaard op 11 september 2003

Capita selecta

Insulineresistentie en diabetes mellitus type 2 bij kinderen met overgewicht c.m.renders, h.a.delemarre-van de waal, j.m.dekker en r.a.hirasing De prevalentie van overgewicht en obesitas bij jeugdigen is de laatste jaren wereldwijd snel toegenomen. Bovendien worden dikke kinderen steeds dikker. Uit een Nederlandse studie blijkt dat in de periode 19801997 de prevalentie van overgewicht bij jongens in de leeftijd van 5-11 jaar is toegenomen van 3-5% in 1980 naar 7-12% in 1997.1 De prevalentie van obesitas was zelfs verachtvoudigd, van 0,1-0,3% in 1980 naar 0,81,6% in 1997. Vergelijkbare trends werden gevonden voor meisjes. Overgewicht bij volwassenen gaat gepaard met complicaties zoals diabetes mellitus type 2 en hart- en vaatziekten. Het insulineresistentiesyndroom (of syndroom X), bestaande uit obesitas (met vooral intra-abdominaal gelokaliseerd vet), hyperinsulinemie, hypertensie en dyslipidemie, wordt gezien als een belangrijke risicofactor voor diabetes type 2 en hart- en vaatziekten bij volwassenen.2 De pathologische processen en de ongunstige concentraties van de componenten van het insulineresistentiesyndroom beginnen al op jonge leeftijd en

samenvatting – De prevalentie van overgewicht en obesitas bij kinderen neemt snel toe. Deze toename zal gepaard gaan met meer vóórkomen van diabetes mellitus type 2 bij jeugdigen. – De belangrijkste beïnvloedbare risicofactor voor het ontstaan van insulineresistentie bij jongeren is overgewicht. – De diagnostische criteria voor ‘diabetes mellitus’ bij jeugdigen zijn: (a) symptomen van diabetes mellitus en een willekeurige plasmaglucoseconcentratie  11,1 mmol/l, of (b) nuchtere plasmaglucoseconcentratie  7,0 mmol/l, of (c) 2-uursplasmaglucosewaarde na een glucosebelasting (in een tolerantietest)  11,1 mmol/l. – Behandeling bestaat uit het verlagen van de glucoseconcentratie door veranderingen in leefstijl, zoals meer lichamelijke beweging en een dieet. In de VS is metformine geregistreerd voor gebruik bij jeugdigen. Bij ernstige hyperglykemie of diabetische ketoacidose is insuline geïndiceerd. – Vroege opsporing is nuttig bij kinderen met obesitas en 2 additionele risicofactoren: diabetes type 2 bij eerste- of tweedegraadsfamilieleden, behorend tot een bepaalde etnische minderheid, of aanwijzingen voor insulineresistentie.

VU Medisch Centrum, Van der Boechorststraat 7, 1081 BT Amsterdam. Afd. Sociale Geneeskunde, Instituut voor Extramuraal Geneeskundig Onderzoek: mw.dr.C.M.Renders (tevens: Kenniscentrum Overgewicht) en mw.dr.ir.J.M.Dekker, epidemiologen; prof.dr.R.A.Hirasing, kinderarts-jeugdarts (tevens: Kenniscentrum Overgewicht en TNO Preventie en Gezondheid, Leiden). Afd. Kindergeneeskunde: mw.prof.dr.H.A.Delemarre-van de Waal, kinderarts (tevens: Kenniscentrum Overgewicht). Correspondentieadres: mw.dr.C.M.Renders.

kunnen zich verder ontwikkelen tot het syndroom en de complicaties daarvan, zoals diabetes type 2.3 4 De verwachting is dat de stijging in de prevalentie van overgewicht en obesitas bij kinderen gepaard zal gaan met een vergelijkbare toename in de prevalentie van insulineresistentie en dyslipidemie, maar ook van diabetes type 2. Een dergelijke trend wordt al gevonden in de Verenigde Staten, Japan, Libië, Bangladesh, Australië,

2060

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 18 oktober;147(42)