Bachelorthese. HIV en cognitie

Bachelorthese    HIV en cognitie   

  ABSTRACT – Patiënten met het  Human Immunodeficiency Virus (HIV)  hebben naast lichamelijke  vaak  ook cognitieve klachten.  Voor introductie in 1996 van succesvolle antivirale behandeling  (HAART) leidde HIV meestal tot het dodelijke AIDS en kwamen ernstige cognitieve stoornissen veel  voor. Deze patiënten werden gekenmerkt door geheugenstoornissen, psychomotorische traagheid  en cognitieve inflexibiliteit. Met HAART werd HIV echter meer een chronische ziekte en nam ook de  frequentie van ernstige cognitieve stoornissen af. De vraag van deze onderzoeksthese is of de  huidige HIV patiënten nog wel cognitieve problemen vertonen en zo ja of deze lijken op een milde  vorm van de vroegere HIV dementie. Op basis van de literatuurstudie lijkt dit het geval te zijn en  mogelijke oorzaken van deze voortdurende cognitieve stoornissen en opties voor vervolgonderzoek   worden in deze these bediscussieerd. 

                            Student: Jordy Visser, 0426016  Begeleider: Dr. S.P. van der Werf  Maart 2010 

0   

Bachelorthese HIV en cognitie      Inhoudsopgave:    Blz.    2.       Inleiding.    3.        Cognitieve karakteristieken van HIV‐dementie.    4.      Cognitieve karakteristieken van  met HIV‐besmette patiënten die worden behandeld  met  HAART.    7.       Mechanismen en  mogelijke verklaringen  voor cognitieve achteruitgang na HAART.    12.     Conclusie.    14.    Literatuurlijst.            1   

Bachelorthese HIV en cognitie   Inleiding.  Het  Human  Immunodeficiency  Virus  (HIV)  is  een  agressief  virus  dat  kan  leiden  tot  het  Acquired  Immunodeficiency Ayndrome (AIDS). Ondanks sterk verbeterde behandelmogelijkheden is AIDS nog  de vierde doodsoorzaak in de wereld en zijn er wereldwijd ongeveer drieëndertig miljoen dragers van  het HIV‐virus (Aidsfonds Nederland, 2008). De ziekte kreeg in het begin van de jaren tachtig van de  vorige  eeuw  grote  bekendheid  omdat  het  nieuwe  ziektebeeld  de  weerstand  van  toen  veelal  homoseksuele  mannen  volledig  aantaste  (AIDS).  In  Nederland  werd  in  1982  voor  het  eerst  de  diagnose AIDS gesteld. (Danner, 2006).   Onderzoek heeft echter aangetoond dat er al veel eerder ziektebeelden zijn beschreven die achteraf  AIDS bleken te zijn. Zhu, Tuofu, Korber & Nahinias (1998) geven voorbeelden van dergelijke gevallen,  onder andere bij een kraamafdeling in Zuid‐Limburg in de jaren vijftig en Duitse soldaten die begin  vorige eeuw uit Afrika terugkeerden met voor toen onbekende verschijnselen.  Oorspronkelijk was een HIV infectie niet te bestrijden en leidde dan ook bijna altijd tot het dodelijke  AIDS  .  Hierbij  kwam  vaak HIV‐dementie  voor,  wat ernstige  cognitieve  stoornissen  veroorzaakte.  Na  de  introductie  van  de  zogenaamde  hoog  actieve  anti‐retrovirale  therapieen  (HAART),  is  HIV  goed  onder controle te houden en leidt het nog nauwelijks tot AIDS in de landen waar deze medicatie voor  handen is. Braithwaite, Justice, Chang et al. (2005) stellen dat “Aids tegenwoordig meer een ziekte is  waar  je  mee  doodgaat  dan  waaraan  je  doodgaat”.  Alhoewel  de  lichamelijke  symptomen  voor  een  groot  deel  kunnen  worden  ingeperkt  met  medicatie,  wordt  in  de  literatuur  nog  steeds  melding  gemaakt  van  blijvende  cognitieve  problemen  bij  patiënten  met  een  HIV  besmetting  .  Het  meeste  onderzoek naar de effecten van HAART had betrekking op het lichamelijk functioneren om die reden  blijft het nog onduidelijk wat de cognitieve gevolgen zijn van een HIV‐besmetting die succesvol wordt  behandeld met HAART.  In  dit  paper  zal  daarom  worden  ingegaan  op  de  cognitieve  gevolgen  van  een  HIV‐besmetting.  De  eerste vraag is of er bij de huidige patiënten met HIV cognitieve veranderingen zijn en zo ja, of deze  cognitieve  veranderingen  lijken  op  een  milde  variant  van  de  vroegere  HIV  dementie?  De  tweede  vraag  betreft  mogelijke  verklaringen  voor  het  aanhouden  van  cognitieve  klachten  en  eventuele  cognitieve veranderingen bij patiënten die worden behandeld met HAART.       2   

Cognitieve karakteristieken van HIV‐dementie.  Voor de introductie van HAART ontwikkelde ongeveer 33 tot 66 procent van de patiënten met HIV  uiteindelijk een HIV‐dementie (Portegies et al., 1989). Deze percentages zijn nog actueel voor landen  waar HAART behandeling nauwelijks beschikbaar is. Bij een onderzoek in een HIV‐kliniek in Oeganda,  Afrika , bleek dat er bij 24 van de 78 patiënten met HIV besmetting sprake was van een HIV‐dementie  (Wong,  Roberton,  Nakasujja  et  al.,  2007).  Na  de  introductie  van  HAART  is  de  schatting  van  de  prevalentie  van  HIV‐dementie  in  de  Nederland  ongeveer  twee  procent  (Hijdra,Koudstaal  &  Roos,2003).  HIV  dementie  wordt  gekarakteriseerd  door  ernstige  achteruitgang  in  motoriek  en  cognitie  en  gedragsveranderingen zoals bijvoorbeeld ongeremdheid (Portegies, Gans de, Lange et al.,1989). De  beginnende  symptomen  worden  soms  verward  met  een  milde  vorm  van  de  ziekte  van  Parkinson  omdat er vaak sprake is van bradykinesie (lichamelijke traagheid), apathie en een aantasting van de  manier  van  lopen.  In  tegenstelling  tot  de  Parkinson‐patiënten,  is  er  bij  HIV‐dementie  vaak  geen  sprake  van  een  rusttremor  (  Berger  &  Arendt,  2000).  In  het  laatste  stadium  is  er  sprake  van  zeer  ernstige  verschijnselen  zoals  het  verlies  van  spraak  en  meer  ernstige  gedragsveranderingen.  Patiënten hebben dan vaak nog enkele maanden te leven (Price, Brew & Sidtis, 1989). In onderstaand  overzicht  beperken  we  ons  tot  de  cognitieve  bevindingen  bij  patiënten  met  een  beginnende  HIV  dementie.   Tross, Price, Navia et al. (1988) hebben de cognitieve prestaties van HIV‐negatieve, HIV‐positieve en  HIV‐dementie patiënten met elkaar vergeleken. Zij gebruikten de Boston Naming test (verbale test),  Verbale vloeiendheid Test (vlotheidstaak), de Wechsler Memory Scale (geheugen), Block Design test  uit de WAIS intelligentietest (visuospatieel vermogen), de Trailmaking Test A en B (verdeling van de  aandacht), de Fingertapping Test en Pegboard Test (motorische snelheid/flexibiliteit) en de Digit  Span uit de WAIS (aandachtstaak). Op de gebruikte test voor de verdeling van de aandacht  presteerden de dementiepatiënten minder goed dan de proefpersonen zonder dementie. De  motorische testen werd door de dementie patiënten minder goed volbracht dan door de overige  deelnemers. Er werd geconcludeerd dat de afnemende motoriek en een verminderde verdeling van  de aandacht, specifiek kenmerkend zijn voor HIV‐dementie patiënten. Dat HIV‐dementie patiënten  zowel op de Trailmaking Test, de Fingertapping Test en op de Pegboard Test minder presteren, is  opvallend aangezien bij deze tests het werktempo en de (schrijf)motoriek een belangrijke rol spelen.   Bornstein, Nasrallah, Para et al. (1992) hebben een vergelijking gemaakt tussen twee grote groepen  HIV‐positieve (134) en HIV‐negatieve (74) proefpersonen. Het onderzoek bestond ondermeer uit de  Pegboard Test, de Verbal Fluency Test en de Wisconsin Card Sorting Test (cognitieve flexibiliteit). Uit  3   

de resultaten bleek dat de HIV‐positieve proefpersonen minder goed presteerden op de  psychomotorische taak dan de HIV‐negatieve proefpersonen. Ook presteerden zij minder goed op de  taken voor verbale vlotheid dan de HIV‐negatieve personen. Geconcludeerd werd dat de HIV‐ positieve groep vooral problemen ondervond met de motoriek en met de tests waar het werktempo  van belang is.  Een vervolgstudie van Bornstein et al. (1993) gebruikte dezelfde groep proefpersonen om te  onderzoeken of HIV‐patiënten in verschillende stadia van de ziekte verschillen van elkaar en van HIV‐ negatieve proefpersonen. Proefpersonen werden nu ingedeeld op basis van criteria van het Center  for Disease Control (CDC) van het Amerikaans ministerie van volksgezondheid. De onderzochte  groepen bestonden uit een HIV‐negatieve groep, een HIV‐positieve groep zonder cognitieve  symptomen, een groep met symptomen en een groep met de diagnose AIDS. Het onderzoek bestond  uit ondermeer de Pegboard Test, de Verbal Fluency Test en de Wisconsin Card Sorting Test  (cognitieve flexibiliteit). Het bleek dat alle HIV‐positieve proefpersonen minder goed presteerden op  de motorische Pegboard test in vergelijking met de HIV‐negatieve proefpersonen. Verder bleek dat  vooral de tests die een beroep doen op de prefrontale gebieden (Wisconsin Card Sorting Test (WCST)  en Verbal Fluency Test), een verschil tussen de condities opleverden. Aids patiënten presteerden het  minst goed op deze taken. De conclusie was dat vooral op deze laatste taken de duur van de HIV‐ besmetting een rol speelt in de prestaties. Zo zou in de beginfase van HIV niet voor mindere  prestaties zorgen op de frontale taken (WCST). Zowel de Verbale vlotheidstest als de Pegboard test  worden minder goed volbracht door AIDS‐patienten, welke beide een beroep doen op het  werktempo van de patiënten. Dit komt overeen met het hiervoor besproken onderzoek.  Samenvattend wijzen alle onderzoeken naar (beginnende ) HIV dementie op motorische vertraging  en problemen met verdeling van de aandacht. Op tijdsgebonden neuropsychologische taken wordt  opvallend vaak uitval gevonden. In een later stadium van de ziekte komen ook toenemend  problemen met de cognitieve flexibiliteit voor.  In de komende paragrafen wordt ingegaan op meer recent onderzoek naar de cognitieve gevolgen  van een HIV‐besmetting bij patiënten die met HAART worden behandeld en zal gekeken worden of er  overeenkomsten zijn met de gevolgen van de hiervoor beschreven HIV dementie.    Cognitieve karakteristieken van met HIV‐besmette patiënten die worden behandeld met HAART.  Suarez,  Baril,  Stankoff  et  al.  (2001)  deden  onderzoek  naar  effecten  van  HAART  behandeling  op  de  cognitieve prestaties van HIV patiënten. De Neuropsychologische testbatterij omvatte ondermeer de  4   

Mini‐Mental State Examination (een relatief snelle cognitieve check), een verbale geheugentaak, een  test  voor  de  fijne  handmotoriek  (Purdue  Pegboard  test)  en  de  Trailmaking  Test  (mentale  flexibiliteit/snelheid).  De  verwachting  was  dat  HAART  therapie  de  cognitieve  functies  van  de  proefpersonen zou verbeteren en dit werd ook gevonden met betrekking tot de motorische snelheid  en  de  executieve  functies  (Suarez  et  al,  2001).  HAART  lijkt  dus  vooral  de  psychomotorische  symptomen  te  verhelpen  maar  heeft  minder  invloed  op  geheugenprestaties,  ook  al  was  er  sprake  van  enige  verbetering.  Alle  patiënten  bleven  echter  cognitieve  symptomen  hebben,  ook  al  waren  deze van een milde mate. Een beperking van het onderzoek is de korte duur (een jaar).  Cysique, Vaida, Letendre et al. (2009) onderzochten de cognitieve functies van 37 HIV patiënten en  keken naar het effect van de medicatie over de tijd. De proefpersonen kregen dezelfde medicatie en  er  werd  op  verschillende  momenten  in  het  onderzoek  gemeten  in  welke  mate  de  proefpersonen  voor – of achteruit waren gegaan. Een neuropsychologische testbatterij bestaande uit onder meer de  Pegboard  test  voor  motoriek,  de  Trailmaking  Test  (cognitieve  flexibiliteit)  en  een  verbale  vlotheidstest  werd  gebruikt.  Door  middel  van  gegevens  van  een  controleconditie  werden  leereffecten uitgesloten. Uit de verschillende meetmomenten bleek hoe snel en op welk moment de  cognitieve vooruitgang het duidelijkst te zien was. Het bleek dat al na een periode van twaalf weken,  dertien  procent  van  de  proefpersonen  vooruitgang  liet  zien  op  alle  tests.  De  meerderheid  van  de  proefpersonen ging echter vooruit op het moment van tussen de 24 en 48 weken na het starten van  de behandeling. Deze verbetering deed zich voor op alle cognitieve vlakken. Geconcludeerd werd dat  de behandeling als het ware piekt tussen week 24 en 36 na het starten hiervan (Cysique et al., 2009).  Een vraag is of bij HAART therapie een blijvende bescherming biedt voor cognitieve symptomen op  de langere termijn.  In  een  langer,  driejarig  Italiaans  onderzoek  is  gekeken  naar  de  momenten  waarop  HIV‐remmende  medicatie  effect  heeft  op  de  verbetering  in  het  niveau  van  cognitief  functioneren  (Tozzi,  Balestra,  Galgani  et  al.,  2001).  Hierbij  werden  zeventien  proefpersonen  met  HIV  behandeld  met  HAART  therapie  en  werd  op  verschillende  momenten  bij  hen  een  neuropsychologische  test  afgenomen,  waaronder  de  Trailmaking  Test  en  de  Pegboard  test  (fijne  motoriek).  Het  was  opvallend  dat  de  proefpersonen  verschilden  op  het  moment  dat  er  verbetering  werd  geconstateerd  op  de  testmomenten.  Zo  was  bij  vier  van  de  zeventien  proefpersonen  verbetering  zichtbaar  na  vier  maanden.  Bij  zes  van  de  zeventien  proefpersonen  was  dit  na  vijftien  maanden  behandeling  en  bij  twee van de zeventien pas na een periode van 45 maanden (Tozzi et al., 2001). Echter ook na deze  periode was bij zeven van de zestien proefpersonen er nog sprake van cognitieve symptomen, zeker  als het cognitief niveau werd vergeleken met het niveau van een gezonde groep proefpersonen. Het  ging  om  symptomen  van  psychomotorische  aard  als  ook  problemen  met  het  wisselen  van  de  5   

aandacht.  De  conclusie  van  de  onderzoekers  was  dat  ondanks  verbetering  door  HIV‐remmende  therapie, er blijkbaar toch neurologische schade ontstaat aan de hersenen, welke een effect hebben  op cognitieve symptomen (Tozzi et al., 2001).  Een beperking van het onderzoek van Tozzi et al. (2009) is het beperkte aantal proefpersonen. Het  risico  van  een  kleine  groep  proefpersonen  is  mogelijke  ruis  door  bijvoorbeeld  psychiatrische  of  neurologische verschillen tussen de proefpersonen. HIV‐patiënten komen relatief vaker in aanraking  met middelengebruik en depressiviteit in hun leven (Justice, McGinnis , Atkinson, et al., 2004).   Een ander onderzoek heeft op een langere termijn heeft gekeken naar de effecten van HAART. In dit  onderzoek  selecteerden  de  onderzoekers  286  proefpersonen  (McCutchan,  Wu,  Robertson  et  al.,  2007).  De  proefpersonen  waren  allen  HIV‐positief  en  waren  geselecteerd  uit  een  grotere  groep  proefpersonen op onder meer achtergrond en middels een korte neuropsychologische screening. De  testbatterij bestond ondermeer uit de Trailmaking Test A en B (voor flexibiliteit), Pegboard test en uit  de deeltest Digit Symbol Test (werkgeheugen) uit de Wechlser Intelligentie test III. De testbatterij was  samengesteld op basis van waar HIV‐patiënten voor het HAART tijdperk moeite mee hadden. Uit de  resultaten  bleek  dat  proefpersonen  een  matige  verbetering  en/  of  stabilisatie  vertoonden  van  hun  niveau van cognitief functioneren. Het ging dan om de resultaten van gemiddeld alle uitslagen. Dit is  gebaseerd op een testperiode van twee jaar, op proefpersonen die gemiddeld tussen de drie en vijf  jaar  een  HAART  behandeling  hebben  genoten.  Een  opvallend  feit  blijft  echter,  volgens  de  onderzoekers,  dat  27  procent  van  de  proefpersonen  blijvende  cognitieve  symptomen  houdt.  Onderzoek  onder  een  normale  HIV‐negatieve  populatie  laat  zien  dat  deze  problemen  bij  veertien  procent  voorkomen.  Geconcludeerd  werd  dat  ondanks  matige  verbetering  van  het  niveau  van  cognitief  functioneren,  HIV‐patiënten  twee  keer  zo  vaak  te  kampen  hebben  met  cognitieve  symptomen (McCurtchan et al, 2007). De problemen lijken ook terug te voeren op de taken waarbij  het werktempo een rol speelt. Dit was ook het geval in de onderzoeken voor introductie van HAART.  Het  is  mogelijk  dat  het  cognitief  niveau  afhangt  van  de  mate  van  besmetting  na  behandeling  met  HAART. Sacktor, McDermott, Marder et al. (2002) vergeleken twee groepen patiënten. De ene groep  was  uitvoerig  getest  in  de  jaren  1994‐1995  (voor  HAART)  en  de  tweede  groep  van  1996‐1997  (na  HAART).  Beide  groepen  waren  zo  geselecteerd  dat  beide  zeer  hoge  bloedwaardes  (cd4)  met  HIV  hadden.  Op  deze  manier  probeerde  men  twee  condities  te  creëren  met  een  hoog  risico  voor  HIV‐ dementie.  De  beide  groepen  werden  neuropsychologisch  getest  met  ondermeer  plannings  –  en  psychomotorische  testen.  Uit  de  resultaten  bleek  dat  beide  groepen  niet  significant  van  elkaar  verschilden. De HAART patiënten met zeer hoge bloedwaardes verschilden dus niet van de patiënten  voor het HAART tijdperk.   6   

De  patiënten  uit  de  HAART  conditie  behoorden  tot  de  eerste  generatie  patiënten  welke  deze  behandeling kregen. Dit verklaart mogelijk de hoge cd4 waardes van deze groep. Het is mogelijk dat  tegenwoordig door tijdige behandeling dergelijke hoge waardes niet meer gevonden worden. Dit is  in lijn met later onderzoek wat cognitieve verbetering na HAART laat zien. Dit onderzoek toont echter  wel aan dat een late behandeling niet of nauwelijks leidt tot cognitief herstel.  De cognitieve symptomen van HIV‐patiënten na de introductie van HAART lijken op die van voor deze  medicatie.  Er  is  nog  sprake  van  psychomotorische  vertraging  en  problemen  met  de  cognitieve  flexibiliteit.  In  de  volgende  paragraaf  worden  verklaringen  gegeven  voor  het  voort  blijven  bestaan  van cognitieve problemen na HAART.    Mechanismen en mogelijke verklaringen voor cognitieve achteruitgang na HAART.  Cysique,  Maruff  en  Brew  (2006)  vonden  dat  101  proefpersonen  na  HIV‐remmende  therapie  er  cognitief  op  vooruit  gingen.  De  onderzoekers  keken  verder  naar  de  kwantitatieve  waardes  van  het  virus  zelf  (de  concentratie  viruscellen).  Dit  is  mogelijk  door  een  bloedplasma  (monster)  te  onderzoeken  op  de  hoeveelheid  viruscellen  in  het  bloed.  Hierbij  werd  verwacht  dat  lage  viruscel  waarden  zouden  samenhangen  met  een  verbeterde  cognitie.  Nadat  deze  bloedmonsters  waren  bestudeerd,  bleek  dat  de  hoeveelheid  viruscellen  in  het  bloed  niet  samen  hing  met  de  mate  van  cognitief presteren, wat dus tegen de verwachtingen in was. Dit omdat de HAART therapie immers  een remmende werking zou hebben op het virus en de gevolgen hiervan. Dit betekent dat onlangs  een lage waarde viruscellen in het bloed, als gevolg van de therapie, er alsnog cognitieve problemen  blijven bestaan.  Aangezien  een  lage  hoeveelheid  viruscellen  in  het  bloed  niet  samenhangt  met  cognitieve  verbetering, is de vraag of de Bloodbrain Barrière (BBB) deze medicijnen een doorgang verleent naar  de hersenen. Deze bloed‐hersenbarrière is een complexe structuur van kleine cellen welke de taak  hebben om het brein vrij te houden van infecties en bacteriën. Deze bescherming van de hersenen  heeft  als  nadeel  dat  deze  ook  veel  medicatie  tegenhoudt.  Zo  is  bekend  dat  het  bij  Parkinson  toedienen  van  dopamine  (waar  een  tekort  aan  is)  niet  goed  werkt.  Voor  deze  patiënten  is  een  chemisch substituut (Levodopa) voor dopamine ontwikkeld wat de barrière wel kan passeren (Gray,  2005). De huidige HAART behandeling is mogelijk nog niet zo goed afgestemd op de barrière.   Eerder werden kenmerken van HIV‐dementie vergeleken met Parkinson‐ verschijnselen. Mintz,  Tardie, Hoyt et al. (1996) onderzochten daarom de invloed van Levodopa (L‐DOPA) op met HIV‐ besmette kinderen met verschijnselen zoals bradykinesie en rigiditeit. Levodopa is werkzaam tegen  7   

de psychomotorische symptomen van Parkinson. Uit het onderzoek bleek dat de symptomen bij deze  kinderen sterk werden verminderd en dat Levodopa ook bij bepaalde motorische symptomen van  HIV lijkt te helpen. Dit is interessant voor de ontwikkeling van nieuwe medicatie voor HIV.  Ook dieronderzoek wordt gebruikt bij de ontwikkeling van HIV‐medicatie. Zo is onderzocht op welke  wijze de stof didanosine de Bloed‐hersenbarrière zou kunnen passeren (Gibbs, Jayabalan & Thomas,  2003). Didanosine (ddI) is een antivirale stof welke veel wordt ingezet in combinatie therapieën zoals  HAART. Op cavia breinen werd onderzocht op welke wijze deze anti virale stoffen de barrière wisten  te doorbreken. Het bleek dat als deze in combinatie met bepaalde biochemische verbindingen  (nucleosiden) werden aangeboden dat de kans op doorgang dan toenam. Het is echter niet duidelijk  of deze aanpassing van het toedienen van de antivirale stof ook voor menselijke proefpersonen  geldt.   Letendre, Marquie‐Beck, Capparelli et al. (2008) onderzochten de mate van penetratie in het centrale  zenuwstelsel  van  verschillende  antivirale  medicijnen  die  voor  HIV  worden  gebruikt.  Er  werden  waardes  toegekend  (1,2,3)  aan  verschillende  antivirale  stoffen  en  dit  werd  vergeleken  met  de  waardes  van  liquoronderzoek  van  het  hersenvocht.  Er  werd  gevonden  dat  stoffen  die  een  lage  penetratie  hebben  in  het  zenuwstelsel,  hoog  correleren  met  de  mate  van  virale  stoffen  in  het  hersenvocht. Er werd geconcludeerd dat antivirale stoffen met een hoge penetratie door ontwikkeld  dienen te worden om zo HIV beter uit de hersenen uit te bannen.  Aangezien de aanwezigheid van het ene antivirale middel eenvoudiger is op te sporen dan het  andere, is het lastig om te vergelijken in welke kwantiteit elk middel precies aanwezig is in het  hersenvocht. Nieuw onderzoek naar betere opsporing is daarom van belang. Het is echter  hoopgevend dat stoffen die in het centrale zenuwstelsel worden opgenomen, een effect hebben op  de virale ladingen in het hersenvocht.  Davis, Hjelle, Miller et al. (1992) hebben onderzocht hoe snel en of HIV in de hersenen doordringt. Zij  deden dit door middel van ondermeer post mortem onderzoek op een patiënt die per ongeluk met  HIV besmet raakte door een persoonsverwisseling met een infuus in een ziekenhuis. Direct na de  fout werd gestart met antivirale behandeling en met bloedonderzoek. Het bleek dat na 14 dagen HIV  voor het eerst detecteerbaar was in bloedmonsters. Na 15 dagen overleed de patiënt aan een andere  oorzaak en door middel van sectie onderzoek bleek dat verschillende hersengebieden geïnfecteerd  met HIV waren. De conclusie was dat HIV zich zeer snel door de blood‐brain barrière in de hersenen  begeeft en dat medicatie dit ook zou moeten kunnen, als cognitieve problemen blijven bestaan. 

8   

Een mogelijk andere verklaring voor blijvende cognitieve problemen is dat de structuur van de  hersenen door HIV beschadigd of veranderd worden. Het is mogelijk dat antivirale behandeling hier  niet van invloed op is of dit niet meer ongedaan kan maken. Kure, Weidenheim, Lyman en Dickson  (1990) deden onderzoek op overleden HIV‐patiënten. Door middel van MRI‐onderzoek bleek dat met  HIV‐geïnfecteerde hersenen op bepaalde locaties afwijkingen vertonen in vergelijking met niet  geïnfecteerde hersenen. Er werd in dit onderzoek gewerkt met post mortem onderzoek op honderd  met HIV geïnfecteerde breinen. Het opvallendste resultaat was dat in HIV‐geïnfecteerde breinen er  hoge concentraties viruscellen werden aangetroffen in de kernen van de basale ganglia. Het ging dan  vooral om de hoge concentraties in de globus pallidus. De kernen van de basala ganglia zijn  belangrijke dopaminerge kernen van de hersenen en als het ware schakelstations voor dopamine  overdrachten binnen de hersenen (Kure et al., 1990). De belangrijkste conclusie was dat HIV zich als  het ware lijkt te hechten (tropie) in deze dopaminerge gebieden.  In dit onderzoek uit 1990 was er echter nog geen HAART therapie beschikbaar. Recenter onderzoek  na introductie van deze therapie heeft gekeken naar de dopamine waardes van HIV‐patiënten van na  HAART.  Wang,  Chang,  Volkow  et  al.  (2004)  rapporteerden  over  een  soort  mechanisme  dat  de  hersenen aantast als gevolg van een HIV‐besmetting. Deze onderzoekers vergeleken een groep van  vijftien HIV‐positieve (met HAART behandeling) en dertien HIV‐negatieve personen door middel van  PET  hersenscan  onderzoek.  Het  bleek  dat  de  HIV‐positieve  groep  een  significant  lagere  dopamine  regulatie had dan de HIV‐negatieve groep. Het ging hier om de waardes van een proteïne (DAT) dat  dopamine  reguleert.  Ondanks  HAART  is  de  dopamine  regulatie  dus  alsnog  verminderd  bij  HIV‐ patiënten.  Het is ook mogelijk dat bepaalde kernen een kleiner of groter volume hebben ten gevolge van een  HIV‐infectie dan de kernen van gezonde hersenen. Door middel van MRI onderzoek is dit onderzocht  (Aylward,  Henderer,  McArthur  et  al.,  1993).  Hierbij  zijn  drie  condities  opgezet,  te  weten  een  HIV‐ positieve  groep  proefpersonen  met  de  diagnose  HIV‐dementie,  een  conditie  HIV‐positieve  proefpersonen  zonder  de  diagnose  HIV  en  een  conditie  proefpersonen  zonder  HIV‐diagnose  (en  zonder  HIV‐dementie).  Uit  de  resultaten  van  de  MRI‐scans  bleek  dat  de  proefpersonen  met  een  indicatie HIV maar zonder dementie een algeheel lager hersenvolume hadden dan de proefpersonen  zonder  enige  diagnose.  De  hersenen  van  de  proefpersonen  met  een  dubbele  diagnose  (HIV  en  dementie)  hadden  een  significant  nog  kleiner  volume  dan  beide  andere  condities.  Een  MRI  onderzoek op meer lokaal niveau liet zien waar het verschil in volume tussen de beide HIV‐condities  aan lag. Zo had de conditie met HIV‐dementie diagnose, een significant kleiner volume als het gaat  om  de  kernen  van  de  basale  ganglia.  De  onderzoekers  concludeerden  dat  HIV  een  algehele  vermindering  van  het  volume  van  de  hersenen  veroorzaakt  en  dat  dit  vooral  bij  HIV‐dementie  zijn  9   

oorsprong vooral zou hebben in atrofie van de kernen van de basale ganglia (Aylward et al., 1993).In  deze kernen vormt dopamine de belangrijkste neurotransmitter.  Factor,  Podskalny  en  Barron  (1994)  deden  onderzoek  naar  de  effecten  van  dopamine  remmende  medicijnen  op  een  HIV‐patiënt.  Deze  patiënt  kreeg  deze  medicijnen  (antagonisten)  toegediend  omdat  de  patiënt  last  had  van  psychotische  episoden.  Dopamine  remmende  stoffen  helpen  bij  het  voorkomen van deze wanen (Breitbart, Marotta & Call, 1988). Na enkele doses werd geconstateerd  dat  de  patiënt  een  grote  mate  van  rigiditeit  begon  te  vertonen  en  dystonie  (abnormale  spierspanningen  en  posities)  aan  handen  en  voeten  begon  aan  te  nemen.  Het  ziektebeeld  begon  grote overeenkomsten te vertonen met dat van de ziekte van Parkinson (Factor, Podskalny & Barron,  1994). De ernstige complicaties die deze patiënt vertoonde, verdwenen niet toen met de medicatie  werd  gestopt.  Er  leek  sprake  van  niet  omkeerbare  schade  aan  het  hersenweefsel.  Geconcludeerd  werd in dit onderzoek dat er bij HIV hoogstwaarschijnlijk een dusdanige afname is van neurologische  verbindingen  in  dopaminerge  gebieden  en  dat  deze  afname  een  risico  vormt  als  er  dopamine  antagonisten  worden  toegediend.  In  die  situatie  zou  er  dus  een  ernstig  (tijdelijk)  tekort  aan  dopamine zijn in de hersenen welke de met Parkinson vergelijkbare verschijnselen als gevolg hebben.  De onderzoekers waarschuwden dan ook voor het gevaar van deze groep medicijnen voor patiënten  met  een  HIV‐dementie  en  pleitten  voor  andere  psychose  remmers  voor  deze  groep  (Factor  et  al.  ,  1994). Aangezien in onderzoek van Wang et al.  (2004) na de introductie van  HAART  is aangetoond  dat dopaminerge afwijkingen nog steeds worden gevonden, valt aan te nemen dat de conclusie van  Factor et al. nog steeds aannemelijk is.  Het  feit  dat  de  hoeveelheid  dopamine  alsmede  de  voor  dopamine  belangrijke  gebieden  worden  aangetast  door  HIV,  is  in  lijn  met  dat  HIV‐patiënten  bij  neuropsychologische  tests  vooral  moeite  hebben  met  taken  waar  het  (psychomotorisch)  werktempo  van  belang  is.  Psychomotorische  vertraging is namelijk deels een gevolg van afnemende dopamine waardes in het brein.  Een andere verklaring voor het voortduren van cognitieve problemen na HAART is dat voor herstel  belangrijke  cellen  van  de  hersenen  mogelijk  zijn  aangedaan  door  HIV.  Virusinfecties  worden  grotendeels door het lichaam zelf afgebroken. Zo wordt het lichaam ontdaan van het virus waarna er  herstel  plaats  kan  vinden.  Een  van  deze  verdedigende  celtypen  zijn  zogenaamde  astrocyten  en  macrofagen.  In  het  geval  er  schade  zou  ontstaan  aan  de  verdediging  van  het  lichaam,  zou  een  helingsproces  misschien  problemen  ondervinden  bij  het  herstel  van  de  infectie.  Er  is  onderzoek  gedaan  waarbij  men  specifiek  heeft  gekeken  naar  de  invloed  van  HIV  op  deze  verdedigende  cellen  (Lambotte, Deiva & Tardieu, 2003). In het onderzoek was de verwachting dat het HIV‐virus ondanks  succesvolle HAART behandeling blijkbaar niet volledig kon worden geëlimineerd uit de hersenen. Het  10   

onderzoek richtte zich voornamelijk op de macrofagen van het zenuwstelsel, de microglia cellen en  op  de  eerder  genoemde  astrocyten.  Uit  het  onderzoek  kwam  naar  voren  dat  ondanks  succesvolle  behandeling  er  sporen  van  HIV  konden  worden  aangetoond  in  deze  cellen  voor  het  herstel  en  de  verdediging  bij  infectieziekten  (Lambotte  et  al.,  2006).  Dit  kan  herstel  van  de  hersenen  in  de  weg  staan.  Het  blijkt  dat  de  hersenen  van  HIV‐patiënten  veranderen  door  de  besmetting  en  dat  HAART  de  hersenen niet kan bereiken. Hoe is het dan mogelijk dat de cognitieve symptomen toch afnemen als  gevolg  van  de  therapie?  Een  mogelijke  verklaring  hiervoor  is  dat  HAART  voor  een  algehele  verbetering zorgt van de fysieke conditie van de patiënt. Zo is bekend dat HIV het immuunsysteem  aanvalt  wat  het  risico  op  ziektes  vergroot.  Als  het  antivirale  HAART  naast  HIV  andere  ziekteverschijnselen  ook  vermindert,  zal  de  gezondheid  en  de  conditie  van  de  patiënt  hierdoor  mogelijk verbeteren. Tumarello, Tacconelli, deGaetano Donati et al. (2000) onderzochten een groep  HIV‐patiënten  in  de  periode  1994‐1998  met  daardoor  een  periode  zonder  en  met  HAART.  De  patiënten werden onderzocht op het aantal (ziekmakende) bacteriën dat in het bloed aanwezig was.  Ook  werd  gekeken  naar  indicatoren  voor  bacteriële  ziektes  zoals  een  koortsmeting.  Uit  het  onderzoek kwam naar voren dat door de introductie van HAART het aantal bacteriën significant was  afgenomen met meer dan 50 procent. Ook werd gevonden dat hierdoor het aantal opgenomen HIV‐ patiënten  sterk  was  afgenomen  en  dat  de  mortaliteit  was  verminderd.  Naast  HIV  lijken  dus  ook  andere  potentiële  ziektebronnen  te  worden  teruggedrongen  door  HAART  therapie  waardoor  de  gezondheid/conditie van de patiënten is toegenomen.  De medicatie waaruit HAART bestaat, lijken de gezondheid van patiënten te bevorderen. Aangezien  patiënten  veelvuldig  medicijnen  moeten  slikken  om  de  behandeling  effectief  te  laten  zijn,  is  het  mogelijk  dat  bijwerkingen  ervoor  zorgen  dat  er  cognitieve  problemen  ontstaan  als  bijwerking  van  deze  hoeveelheid  medicijnen.  Ammassari,  Murri,  Pezzotti  et  al.  (2001)  ondervraagden  een  grote  groep  HAART  gebruikers  en  keken  naar  de  bijwerkingen  die  deze  patiënten  hadden.  Veel  voorkomende  bijwerkingen  van  HAART  bleken  het  veelvuldig  moeten  overgeven,  diarree  en  misselijkheid. Een andere bijwerking is het ontstaan van vetophopingen op ondermeer de buik en de  kaken  (Lipodystrofie).  Voor  25  procent  van  de  patiënten  zijn  bijwerkingen  een  reden  om  HAART  therapie binnen het eerste jaar te staken. Omdat het vooral om lichte lichamelijke symptomen lijkt te  gaan,  is  de  kans  klein  dat  deze  verantwoordelijk  zijn  voor  het  voort  blijven  bestaan  van  cognitieve  problemen bij HIV‐patiënten.  Het  lijkt  dus  zo  te  zijn  dat  belangrijke  hersencellen  ter  bevordering  van  genezing  van  de  hersenen  door  HAART  behandeling  niet  worden  bereikt.  Dit  zou  deels  het  gevolg  zijn  van  de  bloed‐ 11   

hersenbarrière en ook dat belangrijke, bij infecties herstellende cellen niet zelf door therapie worden  genezen waardoor deze hun herstellende taken niet meer goed kunnen uitvoeren. Verder verbetert  de algehele gezondheid van patiënten maar staakt een klein deel de therapie door bijwerkingen. Dit  is een zeer belangrijk gegeven bij het ontwikkelen van nieuwe behandelmethoden voor HIV.     Conclusie.  Met  de komst van HIV‐medicatie is het aantal symptomen van HIV sterk teruggebracht.  Met name  sinds  de  introductie  van  HAART  is  het  ontstaan  van  HIV‐dementie  sterk  teruggedrongen.  Hoewel  HAART  de cognitieve achteruitgang voor een groot deel inperkt,  blijven veel patiënten last  houden  van cognitieve problemen. De symptomen van patiënten met een HAART behandeling lijken sterk op  de symptomen van voor de beschikbaarheid van deze medicijnen, maar in een minder ernstige vorm.  Zo zijn er nog steeds psychomotorische symptomen en problemen met de cognitieve flexibiliteit. Ook  het werktempo is nog steeds vertraagd.  Voor  het  beschikbaar  zijn  van  deze  medicijnen  kenmerkte  HIV  zich  vooral  door  grote  cognitieve  problemen zoals de HIV‐dementie welke zich bij tot zeventig procent van de patiënten voordeed.  Voorbeelden hiervan zijn aandacht ‐ en concentratieproblemen en een verminderde werking van het  geheugen.  Ook  psychomotorische  symptomen  als  rigiditeit  en  verstoring  in  de  motoriek  kwam  veelvuldig  voor  onder  deze  patiënten.  Naast  dat  er  lichamelijke  en  cognitieve  symptomen  waren,  was er soms sprake van gedragsveranderingen.   In  de  periode  voor  de  beschikbaarheid  van  HIV‐remmende  medicatie  was  er  sprake  van  een  aantasting  van  de  hersenen  van  de  patiënten.  Zo  zijn  hersenen  van  door  HIV  getroffen  patiënten  anders dan gezonde hersenen. Het gaat dan om het volume dat verminderd is en omdat bleek dat  door  een  tekort  aan  de  neurotransmitter  dopamine  een  aantal  hersenstructuren  veranderd  waren  door het virus. Deze veranderingen zijn waarschijnlijk de verklaring voor het ontstaan van het HIV‐ dementie syndroom in deze periode.  Een mogelijke verklaring voor het voort blijven bestaan van de cognitieve problemen na HAART is dat  de  antivirale  medicijnen  mogelijk  geen  goede  doorgang  kunnen  vinden  door  de  bloed‐ hersenbarrière, welke de hersenen beschermt tegen potentiële vijandige stoffen. Ook lijkt HIV zich in  hogere  mate  te  concentreren  in  celstructuren  welke  belangrijk  zijn  voor  de  genezing  van  de  hersenen. Hetzelfde geldt voor cellen die schadelijke stoffen afvoeren uit de hersenen. De hersenen  blijven ook na HAART afwijken van normale personen. Het gaat dan om de hoeveelheid dopamine in  12   

bepaalde  hersengebieden.  Hierdoor  zijn  de  hersenen  waarschijnlijk  onherstelbaar  aangetast  met  cognitieve  problemen  als  gevolg.  Deze  dopamine  afwijking  verklaart  deels  de  blijvende  vertraging  van het werktempo.   Waarom  HAART  dan  toch  een  positieve  invloed  heeft  op  de  cognitieve  problemen  is  niet  geheel  duidelijk geworden. Het is mogelijk dat door de algehele betere lichamelijke conditie van patiënten  zij zich ook fitter voelen  waardoor hun cognitieve  capaciteiten  toenemen. Het lijkt onwaarschijnlijk  dat  bijwerkingen  zorgen  voor  de  cognitieve  problemen  omdat  deze  vooral  milde  lichamelijke  symptomen veroorzaken.  Een tweede verklaring voor de positieve invloed van HAART is dat deze medicatie mogelijk deels toch  het  brein  kan  bereiken.  Mogelijk  zijn  de  HAART  waardes  die  men  via  liquoronderzoek  probeert  te  vinden  te  laag  om  gedetecteerd  te  worden  of  zijn  de  huidige  opsporingstechnieken  niet  sensitief  genoeg.  Al  met  al  lijken  cognitieve  problemen  na  een  HIV‐besmetting  voorlopig  nog  niet  verdwenen.  Bij  dieronderzoek zijn onderzoekers erin geslaagd om gemanipuleerde antivirale stoffen aan te bieden  aan  de  hersenen  van  een  proefdier.  Een  aanbeveling  is  om  dit  onderzoek  op  grote  schaal  voort  te  zetten op menselijke proefpersonen. Mocht de wetenschap er uiteindelijk in slagen HIV‐remmende  medicatie effectief te laten inwerken in de hersenen zelf, dan is dat een stap in de richting van een  nieuw  tijdperk  waarin  aan  HIV  gerelateerde  cognitieve  symptomen  mogelijk  geheel  kunnen  verdwijnen.                   

13   

Literatuurlijst.  Aidsfonds Nederland website. Geraadpleegd op 27‐01‐2010  http://www.aidsfonds.nl/hiv_en_aids_artikel/cijfers_regio  Ammassari, A., Murri, R., Pezzotti, P., Trotta, M., Ravasio, L., De Longis, P., Caputo, S., Narciso, P.,  Pauluzzi, S., Carosi, G., Nappa. S., Piano, P., Izzo, C., Lichtner, M., Rezza, G., Monforte, A., Ippolito,G.,  Moroni, M., Wu, A. & Antinori, A. (2001) Self‐Reported Symptoms and Medication Side Effects  Influence Adherence to Highly Active Antiretroviral Therapy in Persons With HIV Infection. Journal of  Acquired Immune Deficiency Syndrome, v25: p.445‐449  Aylward, E.H., Henderer, J.D., McArthur, J.C., Brettschneider, P.D., Harris, G.J., Barta, P.E. & Pearlson,  G.D. (1993) Reduced basal ganglia volume in HIV‐1‐associated dementia: results from quantitative  neuroimaging. Neurology, v43: p. 290‐296  Berger, J.R. & Arendt, G. (2000) HIV dementia: the role of the basal ganglia and dopaminergic  systems. Journal of Psychopharmacology, v14: p. 214‐221  Bornstein, R.A., Nasrallah, H.A., Para, M.F., Whitacre, C.C., Rosenberger, P. & Fass,R.J. (1993)  Neuropsychological performance in symptomatic and asymptomatic HIV infection. AIDS, v7: p.519‐ 524  Bornstein, R.A., Nasrallah, H.A., Para, M.F., Whitacre, C.C., Rosenberger & Rice, R. (1992)  Neuropsychological performance in asymptomatic HIV infection. Journal of Neuropsychiatry, v4: p.  386‐395  Braithwaite, R.S., Justice, A.C., Chang, C.C.H., Fusco, J.S., Raffani, S.R., Wong, J.B. & Roberts, M.S.  (2005) Estimating the proportion of patients infected with HIV who will die of comorbid diseases. The  American Journal of Medicin, v118, p.890‐898  Breitbart, W., Marotta R.F. & Call, P. (1988) AIDS and the neuroleptic malignant syndrome. Lancet,  v2: p. 1488‐1489.  Brodt, H.R., Kamps, B.S., Gute, P., Knupp, B., Staszewski, S., Helm, E.B. (1997) Changing incidence of  AIDS‐defining illnesses in the era of antiretroviral combination therapy. AIDS, v11: p. 1731‐1738  Cysique, L.A., Maruff, P. & Brew, B.J. (2006) Variable benefit in neuropsychological function in HIV‐ infected HAART‐treated patients. Neurology, v66: p. 1447‐1450  Cysique, L.A., Vaida, F., Letendre, S., Gibson, S., Cherner, M., Woods, S.P., Mccutchan, J.A., Heaton,  R.K. & Ellis, R.J. (2009) Dynamics of cognitive change in impaired HIV‐positive patients initiating  antiretroviral therapy. Neurology, v73: p.342‐348  Danner, S.A. (2006) Tien jaar ‘highly active anti‐retroviral therapy’‐ervaring in Nederland. Tijdschrift  voor Infectieziekten, v1: p. 3‐9  Davis, L.E., Hjelle B.L., Miller. V.E., Palmer, D.L., Llewellyn, A.L., Merlin, T.L., Young, S.A., Mills, R.G.,  Wachsman, W. & Wiley, C.A. (1992) Early viral brain invasion in iatrogenic human immunodeficiency  virus infection. Neurology, v42: p.1736‐1739  Factor, S.A., Podskalnu, G.D. & Barron, K.D. (1994) Persistent neuroleptic‐induced rigidity and  dystonia in AIDS dementia complex: a clinico‐pathological case report. Journal of the Neurological  Sciences, v127: p. 114‐120 

14   

Gibbs, J.E., Jayabalan, P. & Thomas, S.A. (2003) Mechanisms by which 2¢,3¢‐dideoxyinosine (ddI)  crosses the guinea‐pig CNS barriers; relevance to HIV therapy. Journal of Neurochemistry, v84: p.  725‐734  Gray, P. Psychology. New York, VS: Worth; 2005.  Hijdra, A., Koudstaal, P.J. & Roos, R.A.C. (2003) Neurologie, Amsterdam, Reed business; 2003  Justice, A.C., McGinnis, K.A., Atkinson, H.J., Heaton, R.K., Young, C., Sadek, J., Madenwald, T., Becker,  J.T., Conigliaro, J., Brown, S.T., Rimlandh, D., Crystal, S. & Simerkoff, M. (2004) Psychiatric and  neurocognitive disorders among HIV‐positive and negative veterans in care: Veterans Aging Cohort  Five‐Site Study. AIDS, v18: p. 49‐59  Kure, K., Weidenheim, K.M.., Lyman, W.D. & Dickson, D.W. (1990) Morphology and distribution of  HIV‐1 gp41‐positive microglia in subacute AIDS encephalitis. Acta Neuropathologica. v80, p. 393‐400  Lambotte, O., Deiva, K. & Tardieu, M. (2003) HIV‐1 Persistence, Viral Reservoir, and the Central  Nervous System in the HAART Era. Brain Pathology, v13: p.95‐103  Letendre, S., Marquie‐Beck, J., Capparelli, E., Best, B., Clifford, D., Collier, A.C., Gelman, B.B.,  McArthur, J.C., McCuthchan, J.A., Morgelo, S., Simpson, D., Grant, I. & Ellis, R.J. (2008) Validation of  the CNS Penetration‐Effectiveness Rank for Quantifying Antiretroviral Penetration Into the Central  Nervous System, Archives of Neurology, v65: p.65‐70  McCuthan, J.A., Wu, J.W., Robertson, K., Koletar, S.L., Ellis, R.J., Cohn, S., Taylor, M., Woods, S.,  Heaton, R., Currier, J. & Williams, P.L. (2007) HIV suppression by HAART preserves cognitive function  in advanced, immune‐reconstituted AIDS patients. Aids, v21: p. 1109‐1117  Mintz, M., Tardie, M., Hoyt, L., McSherry, G., Mendelson, J. & Oleske, J. (1996) Levodopa therapy  improves motor function in HIV‐ infected children with extrapyramidal syndromes. Neurology, v47:  p.1583‐1585  Navia, B. A., Jordan, B. D. & Price, R. W. (1986). The AIDS dementia complex: Clinical features.  Neurology, v19: p. 517‐524.  Portegies, P., Gans de, J., Lange, J.M.A., MDerix, M.M.A., Speelman, H., Bakker, M., Danner, S.A. &  Goudsmit, J. (1989) Declining incidence of AIDS dementia complex after introduction of zidovudine  treatment. British Medical Journal, v299, p. 819‐821  Price, R.W., Brew, B., Sidtis, J., Rosenblum, M., Schrek, A.C. & Cleary, P. (1988) The Brain in AIDS:  Central Nervous System HIV‐1 Infection and AIDS Dementia Complex. Science, v239: p. 586‐592  Sacktor, N., McDermott, M.P., Marder, K., Schifitto, G., Selnes, O.A., McArthur, J.C., Stern, Y.,  Albert,S., Palumbo, D., Kieburtz, K., De Marcaida, J.A., Cohen, B. & Epstein, L. (2002) Journal of  Neurovirology, v8: p.136‐142  Suarez, S.S., Baril. L., Stankoff, B., Khellaf, M., Debois, B., Lubetzki, C., Bricaire, F.E. & Hauw, J.J. (2001)  Outcome of patients with HIV‐1‐related cognitive impairment on highly active antiretroviral therapy.  AIDS, v15: p. 195‐200  Thompson, P.M. , Dutton R.A., Hayashi K.M., Toga, A.W., Lopez O.L. ,Aizenstein, H.J. & Becker, J.T.  (2005) Thinning of the cerebral cortex visualized in HIVAIDS reflects CD4D T lymphocyte decline.  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, v102: p.29‐49 

15   

Tozzi, V., Balestra P., Galgani,S., Narciso, P., Sampaolesi, A., Antinori, A., Giullianelli, M., Serraino, D.  & Ippolito, G. (2001) Changes in Neurocognitive Performance in a Cohort of Patients Treated With  HAART for 3 Years. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, v28: p. 19‐27  Tross, S., Price, R.W., Navia, B., Thaler, H.T., Gold, J., Hirsh, D.A. & Sidtis, J.J. (1988) Aids, v2: p. 81‐88  Tumarello, M ., Tacconelli, E., deGaetano Donani, K., Citton, R., Leone, F., Spanu, T. & Cauda, R.  (2000) HIV‐Associated Bacteremia: How It Has Changed in the Highly Active Anti retroviral Therapy  (HAART) Era. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, v23: p.145‐151  Wang, G.J., Chang, L., Volkow, N.D., Telang, F., Logan, J., Ernst, T., Fowler, J.S. (2004) Decreased brain  dopaminergic transporters in HIV‐associated dementia patients. Brain, v127: p. 2452‐2458  Wong, M.H., Robertson, K., Nakasujja, N., Skolasky, R., Musisi, S., Katabira, E., McArthur, J.C., Ronald,  A. & Sacktor, N. (2007) Frequency of and Risk Factors for HIV Dementia in an HIV Clinic in Sub‐ Saharan Africa. Neurology, v68: p. 350‐355  Zhu, T., Korber, B.T. & Nahinias, A.J. (1998) An African HIV‐1 Sequence from 1959 and Implications  for the Origin of the Epidemic. Nature, v391: p. 594‐597       

16