Tricyclische antidepressiva in de huidige tijd Terecht of onterecht weinig meer voorgeschreven? Tanja Gillissen 6222978 / 10012591 Bachelorthese
Begeleider: Huib van Dis Klinische neuropsychologie Afdeling psychologie Universiteit van Amsterdam
augustus 2013
Inhoud
Abstract
2
1.
Inleiding
3
2.
Geschiedenis van de antidepressiva
7
3.
Het gebruik van antidepressiva in de afgelopen 25 jaar
10
3.1
Aantal gebruikers
13
3.2
Aantal voorschriften
15
4.
De werking van TCAs en SSRIs
18
4.1
De werking van TCAs
18
4.2
De werking van SSRIs
20
5.
Effectiviteit van tricyclische antidepressiva
21
6.
Bijwerkingen van tricyclische antidepressiva
24
6.1
Dropouts vanwege bijwerkingen van TCAs
24
6.2
Cardiovasculaire bijwerkingen
26
6.3
Zelfmoordrisico
27
6.4
Voorgeschreven doses
28
7.
SSRIs en TCAs vergeleken
31
7.1
Effectiviteit
31
7.2
Bijwerkingen
32
7.3
Kosten
34
8.
De rol van de farmaceutische industrie in het voorschrijven van antidepressiva 35
9.
Conclusies en discussie
37
Literatuur
39
1
Abstract Antidepressiva behoren tot de meest voorgeschreven psychofarmaca. Na de ontdekking van de SSRIs heeft er in de jaren negentig een verschuiving plaatsgevonden in het voorschrijven van antidepressiva van TCAs naar SSRIs. Een verschuiving die door de farmaceutische industrie gepromoot werd met het argument dat TCAs en SSRIs gelijke effectiviteit zouden hebben, maar SSRIs een aanzienlijk gunstiger bijwerkingen profiel hebben. In dit literatuuroverzicht wordt deze verschuiving nader onderzocht en wordt een antwoord gezocht op de vraag of TCAs terecht of onterecht weinig meer voorgeschreven worden. In de geschiedenis van antidepressiva en het gebruik in de afgelopen 25 jaar bleek er sterke toename in het totale gebruik te zitten, maar ook grote verschillen tussen landen in de verhoudingen waarin verschillende antidepressiva voorgeschreven worden. Het totale gebruik is vooral gestegen sinds de introductie van de SSRIs. Uit een vergelijking van effectiviteit bleken tricyclische antidepressiva niet minder effectief te zijn dan SSRIs, mogelijk zelfs effectiever. Het bijwerkingen profiel van SSRIs bleek anders te zijn dan dat van TCAs, welke beter of slechter was viel echter niet zomaar te zeggen. TCAs zijn wel aanzienlijk goedkoper dan SSRIs. De farmaceutische industrie bleek het niet meer voorschrijven van TCAs maar overstappen op SSRIs sterk gepromoot te hebben, ondanks bewijs dat SSRIs mogelijk niet zo veel beter zijn dan TCAs. Al met al lijkt het erop dat tricyclische antidepressiva ten onrechte weinig meer worden voorgeschreven in de huidige tijd.
2
1. Inleiding Steeds meer mensen worden gediagnosticeerd met een psychische aandoening. Uit een meting in het Nemesis-2 rapport van 2010 bleek dat 42,7% van de Nederlanders op enig moment in het leven gediagnosticeerd wordt met een as-I stoornis (de Graaf, ten Have en van Dorsselaer, -2010). In 1996 was dit nog 41,2% (Nemesis, 1998). Met deze toename van psychopathologie heeft ook een toename plaatsgevonden in het gebruik van psychofarmaca. In Nederland is deze groei in psychofarmacologie met name sinds de jaren negentig duidelijk te zien (www.henw.org, 2002). Voor de toename in psychofarmaca gebruik zijn vooral de Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, (SSRIs), de benzodiazepinen en ADHD medicatie verantwoordelijk. Vaak is psychotrope medicatie echter niet of onvoldoende werkzaam. Patiënten hebben dan wel last van bijwerkingen maar hebben geen of weinig baat bij de medicatie om de oorspronkelijke klachten te verlichten. Hierdoor kan soms overmedicatie ontstaan waarbij meer van hetzelfde middel wordt genomen om toch resultaat te bereiken. Verkeerd of veelvuldig gebruik van medicatie kan leiden tot verslaving. In Amerika is 7% van de volwassenen verslaafd aan de medicatie die zij nemen (Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2012). Een ander gevolg van slecht werkzame medicatie is polyfarmacie. Met één enkel type medicatie kan dan niet het gewenste effect bereikt worden, waarna meerdere soorten medicatie gelijktijdig worden ingezet voor een optimaal resultaat. Ook dit drijft het medicatiegebruik omhoog. Sinds de jaren negentig is er niet alleen een groei te zien in Nederland wat betreft voorgeschreven psychofarmaca, er heeft ook een verschuiving plaats gevonden van de indicaties waarvoor antidepressiva worden gebruikt. Er bestaan verschillende soorten antidepressiva waarvan de belangrijkste zijn; de MAO-remmers en de TCAs, beide gebruikt sinds eind jaren vijftig, de SSRIs, voor het eerst ingezet in 1982 (maar de eerste twee soorten werden weer van de markt gehaald), opnieuw en blijvend in gebruik genomen sinds 1985 en
3
de SNRIs die in 1994 werden geïntroduceerd. Antidepressiva worden in Nederland primair ingezet als medicatie bij stemmingsstoornissen. Maar antidepressiva worden ook off-label ingezet bij diverse angststoornissen (o.a. paniekstoornis, obsessieve compulsieve stoornis, gegeneraliseerde angststoornis, sociale fobie / sociale angststoornis en posttraumatische stress stoornis), diabetische perifere neuropathische pijn bij volwassenen, enuresis nocturna bij kinderen ouder dan zes jaar, boulimia nervosa en als hulpmiddel bij het stoppen of ter ondersteuning van de motivatie om te stoppen met roken (Farmacotherapeutisch Kompas). Er zijn ook nog enkele niet geregistreerde indicaties waarbij antidepressiva toch voorgeschreven worden. Deze indicaties zijn migraineprofylaxe, narcolepsie en kataplexie, ernstige pijn en neuropatische pijnen zoals bij trigeminusneuralgie, postherpetische neuralgie, perifere neuropathie, bij ejaculatio praecox en het premenstrueel syndroom (Farmacotherapeutisch Kompas, 2013). Over de ontdekking, de indicaties en de verschuiving in “populariteit” van deze verschillende antidepressiva volgt meer in de volgende paragraaf. De SSRIs zijn thans de meest gebruikte psychofarmaca. Voor de introductie van de SSRIs werden vooral de TCAs voorgeschreven als antidepressivum. Het is opvallend hoe relatief weinig TCAs er in de huidige tijd nog voorgeschreven worden in Nederland. Toch lijkt de absolute hoeveelheid voorgeschreven TCAs amper veranderd te zijn in de afgelopen jaren. Hoewel de gevonden percentages van TCAs ingezet als antidepressivum variëren van per onderzoek, is wel duidelijk dat SSRIs aanzienlijk vaker voorgeschreven worden. Volgens het Farmacotherapeutisch Kompas is ‘de werkzaamheid bij milde tot matige depressie van alle antidepressiva gelijk’ en gaat bij ernstige depressie de voorkeur uit naar TCAs. Ook wordt aangegeven dat TCAs de goedkoopste vorm van antidepressiva zijn. Dit advies wordt gegeven wanneer informatie opgezocht wordt in het Farmacotherapeutisch Kompas over zowel de SSRIs als de TCAs. Een aantal bijwerkingen, waaronder een verminderd reactie- en concentratievermogen tijdens de eerste fase van gebruik, wordt in het
4
Farmacotherapeutisch Kompas bij zowel SSRIs als TCAs genoemd. Deze gegevens en het advies dat erbij gegeven wordt staan in contrast met wat er in werkelijkheid lijkt te worden voorgeschreven. Dit literatuuronderzoek richt zich op de verschuiving in Nederland van de waardering voor de TCAs als antidepressivum naar die van SSRIs. Gezien het minimale gebruik in de praktijk met daartegenover het advies van het Farmacotherapeutisch Kompas zal met name een antwoord gezocht worden op de vraag of er in de huidige tijd nog plaats is voor de tricyclische antidepressiva. Worden TCAs terecht of onterecht weinig meer voorgeschreven? Ter beantwoording hiervan zal eerst kort de historie van de antidepressiva geschetst worden. Van de verschillende antidepressiva zal aan bod komen hoe ze ontdekt zijn, voor welke stoornissen ze geïndiceerd zijn of worden en hoe populair ze door de tijd heen zijn geweest. Vervolgens zal het gebruik van antidepressiva in de huidige tijd nader belicht worden, met name dat van de SSRIs en de TCAs omdat in deze bachelorthese juist de verschuiving van TCAs naar SSRIs centraal staat. Kort zal ook de werking van TCAs en SSRIs aan bod komen. Factoren die van invloed kunnen zijn op het gebruik van medicatie worden ook besproken, zijnde de effectiviteit en bijwerkingen van TCAs. Afhankelijk daarvan zal uit een vergelijking tussen TCAs en SSRIs blijken of TCAs eigenlijk weer vaker voorgeschreven zouden moeten worden of dat de verschuiving naar SSRIs terecht is. Achter ieder product, het zij medicatie, het zij andere producten, zit een industrie die zijn product op de markt brengt en er geld aan hoopt te verdienen. De farmaceutische industrie is een bijzonder omvangrijke met een omzet van jaarlijks 700 miljard dollar (Gagnon en Lexchin, 2008) en een winstmarge van 17% (Newman, 2009). Bovendien groeit deze markt steeds verder gezien de toename van psychopathologie en de daarmee samenhangende vaker voorgeschreven psychofarmaca. Hierom zal tot slot gekeken worden naar de mogelijke rol van de farmaceutische industrie in de verschuiving die heeft plaats
5
gevonden van TCAs naar SSRIs. Aan de hand van deze deelonderwerpen zal getracht worden inzicht te bieden in de redenen van de verschuiving van TCAs naar SSRIs en gepoogd worden antwoord te geven of TCAs terecht of onterecht weinig meer in Nederland worden voorgeschreven in de huidige tijd.
6
2. Geschiedenis van de Antidepressiva Aan het eind van de jaren dertig en begin van de jaren veertig werden amfetamines ingezet als antidepressiva. Hoewel deze groep farmaca tegenwoordig veelal vergeten wordt wanneer over de historie van antidepressiva gesproken wordt, werden amfetamines destijds veel ingezet als medicatie bij met name neurotische depressies (Rasmussen, 2006). In 1957 volgden zowel tricyclische antidepressiva en de Mono Amine Oxidase remmers, de MAO-remmers (van Praag, 2000A). Deze werden echter onafhankelijk van elkaar ontwikkeld en kwamen uit verschillende onderzoeksgebieden (van Praag, 2000A) In 1955 werd het eerste onderzoek met imipramine, de eerste TCA, uitgevoerd en in 1957 verscheen het eerste verslag waarin de antidepressieve werking van imipramine wordt vermeld (Cunningham Owens, 1999A). Tricyclische antidepressiva heten zo omdat de chemische structuur 3 ringen bevat. Ze werden oorspronkelijk ontwikkeld als antipsychoticum en kalmeringsmiddel voor patiënten met schizofrenie nadat was gebleken dat andere tricyclische moleculen daar een effectieve behandeling voor vormden. Als antipsychoticum en kalmeringsmiddel faalden de TCAs, ze bleken niet effectief te zijn bij patiënten met schizofrenie en waren al bijna afgeschreven als medicatie. Tijdens het onderzoek naar de effectiviteit bij schizofrenie bleek echter dat ze wel een antidepressieve werking hadden (Stahl, 2008A). TCAs kunnen werken als serotonine-heropnameremmer, noradrenalineheropnameremmer of als gemengde heropnameremmer (Farmaceotherapeutisch Kompas). Meer over de werkzaamheid van TCAs volgt in de paragraaf ‘De werking van TCAs en SSRIs’. De groep TCAs die vooral als serotonine-heropnameremmer werken worden vanwege de angst- en paniek reducerende werking ook ingezet bij angst- en paniekstoornissen. Ook zijn sommige TCAs werkzaam bij behandeling van obsessief compulsieve stoornissen (Farmacotherapeutisch Kompas).
7
MAO-remmers werden oorspronkelijk gebruikt bij de behandeling van tuberculose, maar bleken patiënten ook op te vrolijken. Hoewel bij toeval ontdekt, was hiermee het eerste nog bekende antidepressivum een feit (Frances, 2013A). Tegenwoordig worden MAO remmers nog gebruikt bij de behandeling van een sociale fobie, depressie, posttraumatische stress stoornis, paniekstoornis en de ziekte van Parkinson (www.apotheek.nl). Zowel de MAO remmers als met name ook de TCAs werden snel ‘populair’ en de amfetamines raakten in onbruik als antidepressivum. Tot in de jaren tachtig waren de MAOremmers en TCAs hiermee de enige beschikbare antidepressiva. TCAs werken via meerdere mechanismen in op de hersenen (Stahl, 2008B). Uit onderzoek bleek dat bij depressieve personen serotonerge stoornissen voorkomen (van Praag, 2000A). Op grond van deze biologische overwegingen werd vervolgens onderzoek gedaan naar een nieuw antidepressivum met grotere therapeutische effectiviteit en minder bijwerkingen dan TCAs, de SSRIs (van Praag, 2000A). Doordat dit nieuwe antidepressivum via slechts één mechanisme in de hersenen zou werken zouden de bijwerkingen afkomstig uit de overige mechanismen verdwijnen (Stahl, 2008B). Op die manier werd een gunstiger bijwerkingen profiel bij SSRIs verwacht. Naar aanleiding van deze zoektocht werd in 1971 patent aangevraagd op de eerste SSRI, Zimelidine. In 1978 werd in Frankrijk de eerste SSRI op de markt gebracht, dit was Indalpine (Weissman, 2001A). Deze beide SSRIs werden echter vanwege ernstige, soms fatale bijwerkingen weer van de markt gehaald (www.drugbank.ca; Weissman, 2001A). De eerste SSRI die ontwikkeld is en nu nog steeds in gebruik is, is fluvoxamine. In 1985 verscheen dit middel in Nederland op de markt (www.apotheek.nl). In december 1987 werd fluoxetine geïntroduceerd, beter bekend onder de merknaam Prozac. De verkoop hiervan groeide razendsnel. Volgens Newsweek (aangehaald in Shorter, 2009, pg. 198) werd er in 1989 meer uitgegeven aan Prozac alleen, dan twee jaar eerder aan
8
alle antidepressiva samen. Daarna zijn er nog een aantal andere SSRIs ontwikkeld. Dit zijn citalopram, escitalopram, paroxetine, sertraline, venlafaxine, duloxetine, en trazadon (Farmacotherapeutisch Kompas). SSRIs kunnen naast hun gebruik als antidepressivum ook ingezet worden bij dwangstoornissen, in bepaalde gevallen bij voortdurende hik of erge jeuk wanneer deze ontstaat door een aandoening aan de galwegen of kanker, bij angstgevoelens en gespannenheid, bij een sociale fobie, paniekstoornis, bij seksuele stoornissen en bij posttraumatische stress stoornissen (www.apotheek.nl). Tot slot is er nog een laatste categorie antidepressiva ontwikkeld, de serotoninenoradrenaline-heropnameremmers oftewel de SNRIs. Omdat duloxetine en venlafaxine in hoge dosering ook de heropname van noradrenaline remmen zijn het eigenlijk SNRIs. Naast de zojuist besproken categorieën worden ook nog lithium, voornamelijk gebruikt bij bipolaire stoornissen, tetracyclische antidepressiva, antipsychotica, bupropion, lamotrigine en sintjanskruid gebruikt als medicatie bij stemmingsstoornissen.
9
3. Het gebruik van antidepressiva in de afgelopen 25 jaar In 1985 verscheen de eerste SSRI op de Nederlandse markt, fluvoxamine. Het medicijn verkocht wel maar niet zoals de SSRI fluoxetine, Prozac, dat deed toen het in december 1987 op de Nederlandse markt verscheen. In de Verenigde Staten werd er in 1988 125 miljoen Amerikaanse dollar aan Prozac uitgegeven en in 1989 was dit zelfs 350 miljoen (Newsweek, 1990). Toch werden op dat moment de antidepressiva die geen SSRI waren nog steeds veel gebruikt. In 1991 besloeg Prozac 28% van de Amerikaanse markt (US Oral Antidepressant Market, 1991), andere soorten antidepressiva deden het toen nog steeds ‘goed’. Pas in 1993 toen Paxil, paroxetine en Zoloft, sertraline op de Amerikaanse markt verschenen begonnen de SSRIs de markt echt over te nemen. De markt voor Zoloft groeide nog sneller dan de markt voor Prozac dat had gedaan. Geen enkele categorie geneesmiddelen uit de farmaceutische industrie was ooit zo snel gegroeid. In 2001, eigenlijk slechts een decennium na de invoer van de eerste ‘grote’ SSRI, waren 3 van 10 best verkochte medicijnen in de Verenigde Staten SSRIs (National Institute for Health Care Management, 2002). Waar in 1997 in de VS nog 5,1 miljoen dollar aan antidepressiva werd uitgegeven, was dit in 2004 toegenomen tot 12,1 miljoen (Stagnitti, 2007). Deze aantallen en percentages laten zien hoe enorm het gebruik en dus de kosten van antidepressiva, in elk geval in de Verenigde Staten, toegenomen zijn in de afgelopen 25 jaar. Antidepressiva worden uiteraard niet alleen niet in de VS voorgeschreven. Ook in Europa deze groei in het voorschrijven van antidepressiva te zien. Lawrenson et al. (2000) vergeleken hoe SSRIs en TCAs in het Verenigd Koninkrijk door huisartsen in de praktijk ingezet worden bij de behandeling van depressies. Zij onderzochten dit door tussen 1991 en 1996 patiënten te volgen in het computersysteem van 151 verschillende huisartspraktijken. In totaal werden de gegevens van 1 310 639 patiënten gebruikt. Uit het onderzoek bleek dat er gedurende deze onderzoeksperiode 40% meer TCAs voorgeschreven werden en 460% meer
10
SSRIs. Ook in het Verenigd Koninkrijk wordt dus dezelfde trend gevonden als in de VS, zowel een algehele groei in het voorschrijven van antidepressiva als een relatief veel grotere groei van SSRIs dan van TCAs. Dat de groei op een soortgelijke wijze plaatsvindt in Europa als in de VS wil niet zeggen dat antidepressiva ook even vaak worden voorgeschreven in beide regio’s. Door de jaren heen zijn er opvallende verschillen ontstaan tussen landen wat betreft hoe vaak antidepressiva voorgeschreven worden en het soort antidepressiva dat voornamelijk voorgeschreven wordt. Zito et al. (2006) vergeleken de antidepressiva met elkaar zoals die voorgeschreven werd aan jeugd in de Verenigde Staten, en de drie Europese landen Duitsland, Denemarken en Nederland. Hiertoe vergeleken zij de nota’s van patiënten tussen 0 en 19 jaar oud die in het jaar 2000 ingediend werden bij een verzekeringsmaatschappij met elkaar. Hiermee werd door de gekozen verzekeringsmaatschappij de steekproef in dat land bepaald. In de VS werden door 125383 mensen nota’s ingediend waarvan er van 2067 mensen tenminste 1 voor een antidepressivum was. In Duitsland waren dit 480680 mensen waarvan er 522 voor een antidepressivum waren. In Denemarken kregen 195 mensen van de 111452 nota’s een antidepressivum en in Nederland 390 van de 72570 nota’s. Uit dit onderzoek bleek dat in de VS het gebruik van antidepressiva 1,63% van het totale medicatie gebruik beslaat. In de Europese landen ligt dat tussen de 0,11% en de 0,54%. Hiermee werd in de VS minstens 3 keer zo vaak antidepressiva uitgeschreven dan in Duitsland, Denemarken en Nederland. Wat tot slot ook opviel in dit onderzoek was dat in Duitsland voornamelijk TCAs voorgeschreven werden terwijl in de VS, Denemarken en Nederland voornamelijk SSRIs voorgeschreven werden. Onderzoek laat hiermee zien dat er behoorlijke variatie tussen landen is ontstaan wat betreft zowel de hoeveelheid voorgeschreven antidepressiva alsmede het soort. Dit verschil ligt ook niet alleen tussen Europa en de VS maar ook binnen Europa werden verschillen gevonden.
11
Het onderzoek van Zito et al. (2006) bij jongeren is niet het enige dat dit verschil tussen landen laat zien. Bauer et al. (2008) keken naar de patronen van voorgeschreven antidepressiva bij volwassenen in Europa. Zij deden dit door tussen mei 2004 en september 2005 3468 volwassenen te volgen die met een depressie te maken kregen in 12 Europese landen. De landen die vergeleken werden waren Oostenrijk, België, Frankrijk, Duitsland, Ierland, Italië, Nederland, Noorwegen, Portugal, Zweden, Zwitserland en het Verenigd Koninkrijk. Uit het onderzoek bleek dat er in deze landen aan gemiddeld 63,3% van de patiënten SSRIs werden voorgeschreven. Verschillen tussen landen zijn aanzienlijk. In Duitsland was 31,7% van de antidepressiva een SSRI, terwijl dit in Frankrijk maar liefst 81,5% was. Na SSRIs bleken SNRIs het meest voorgeschreven te worden, over de landen gemiddeld aan 13,6% van de patiënten. Ook hierin werd echter grote variatie gevonden met 6,1% in Oostenrijk tot 25,5% in Nederland. TCAs werden in Duitsland aan maar liefst 26,5% van de patënten voorgeschreven. Het land dat daarop volgde was Oostenrijk met 8,6%. De minste TCA’s werden in Nederland en Zweden voorgeschreven, met slechts 1,5% van de patiënten. Tot slot bleek nog dat combinaties van meer dan één soort antidepressivum het meest voorkwam in Oostenrijk met 24,5% van de patiënten en helemaal niet in Ierland of Nederland. Dit onderzoek laat duidelijk zien dat er ook tussen Europese landen grote verschillen zitten in welke medicatie het meest voorgeschreven wordt. Uit voorgaande cijfers blijkt dat er in Nederland aan slechts 1,5% van de patiënten TCAs worden voorgeschreven en dat er tussen landen grote verschillen zijn ontstaan. Ook in Nederland heeft er de afgelopen jaren een verschuiving plaatsgevonden in het gebruik van antidepressiva. Waar er in Nederland in 1996 524.460 mensen antidepressiva gebruikten was dat aantal in 2004 gestegen naar 936.350 gebruikers. Dit laat een toename van gemiddeld 51486 gebruikers per jaar zien (Zijlstra, 2011). Niet alleen het aantal gebruikers maar ook het
12
aantal dagdoseringen is sterk gestegen van 86,1 miljoen in 1996 naar 239,4 miljoen in 2009 (Zijlstra, 2011). Deze en alle tussenliggende waarden zijn terug te zien in Tabel 1.
Tabel 1: aantal gebruikers, voorschriften (x1.000) en DDD’s (x1.000.000) antidepressiva en Nederlandse bevolking op 1 januari in miljoenen, 1996-‐2009 1996 1997 Gebruikers
1998 1999 2000 2001 2002
524.460 574.560 652.290 705.400 791.510 835.24 867.700
Voorschriften
2.940 3.338 3.888 4.359 4.914 5.232 5.486
86,1 101,0 120,6 138,7 164,1 183,9 199,2
DDD’s
Bevolking 15,49 15,57 15,65 15,76 15,86 15,99 16,11 bron: GIP/College voor zorgverzekeringen, 20-‐05-‐2010 (1996-‐2004), 14-‐12-‐2010 (2005-‐2009) ; CBS StatLine (20-‐10-‐2010) analyse volgens Zijlstra (2011)
Tabel 1: aantal gebruikers, voorschriften (x1.000) en DDD’s (x1.000.000) antidepressiva en Nederlandse bevolking op 1 januari in miljoenen, 1996-‐2009 Gebruikers Voorschriften
2003
2005
2006
2007
2008
2009
883.030 936.350 922.370 922.480 921.800 927.140 916.980
DDD’s Bevolking
2004
5.676
6.085
6.155
5.985
6.615
7.129
7.610
210,4
229,4
232,5
221,5
238,5
244,2
239,4
16,19
16,26
16,31
16,33
16,36
16,41
16,49
bron: GIP/College voor zorgverzekeringen, 20-‐05-‐2010 (1996-‐2004), 14-‐12-‐2010 (2005-‐2009) ; CBS StatLine (20-‐10-‐2010) analyse volgens Zijlstra (2011)
3.1 Aantal gebruikers Van de 524.460 gebruikers van antidepressiva in 1996 waren er 226.620 patiënten die TCAs gebruikten en 285.400 die SSRIs namen. Hiermee besloegen in 1996 TCAs 43,2% van het totaal gebruik en SSRIs 54,4%. In 2009 is het totaal aantal gebruikers gestegen naar 916.980, een toename van 392.520 gebruikers. TCA gebruik is van 226.620 gebruikers in 1996 toegenomen met 9130 gebruikers in 2009 tot een totaal van 235.750 (Zijlstra, 2011). Een toename van 4 %. Op de totale toename van antidepressiva gebruikers dus slechts een klein gedeelte. SSRIs daarentegen zijn toegenomen van 285.400 in 1996 met maar liefst 220.100 gebruikers tot 505.500 gebruikers in 2009 (Zijlstra, 2011). Een toename van maar
13
liefst 77,1 %. In 2009 worden in totaal aan 916.980 gebruikers antidepressiva voorgeschreven. Daarvan zijn er 235.750 TCAs en 505.500 SSRIs (Zijlstra, 2011). Daarmee beslaan SSRIs in 2009 nog slechts 25% van het totale gebruik terwijl SSRIs nu 55,1% beslaan. Zie ook Tabel 2. voor een volledig overzicht. De stijging van het totaal aantal gebruikers van antidepressiva is dus voor het grootste deel toe te schrijven aan het verhoogde aantal SSRI gebruikers. Naast TCAs en SSRIs valt er ook een restgroep met overige antidepressiva te identificeren. Waar deze groep in 2005 met 204.590 patiënten nog kleiner was dan de groep mensen die TCAs namen, met 234.250 gebruikers, was dit in 2009 niet meer het geval. Toen waren er 242.510 restgroep gebruikers versus 235.750 TCA gebruikers. Zie Tabel 2. voor meer gegevens en Figuur 1. voor een grafische weergave. Tabel 2: aantal gebruikers drie subgroepen antidepressiva en totaal aantal gebruikers antidepressiva, 1996-‐ 2009 1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
N06A Antidepressiva
524.460
574.560
652.290
705.400
791.510
835.240
867.700
N06AA TCA
226.620
220.420
223.330
229.100
233.010
223.590
223.310
N06AB SSRI
285.400
321.670
375.020
427.480
494.420
526.580
545.940
-‐
-‐
-‐
-‐
-‐
-‐
-‐
N06AX Overige antidepressiva
bron: GIP/College voor zorgverzekeringen, 20-‐05-‐2010 (1996-‐2004), 14-‐12-‐2010 (2005-‐2009) analyse volgens Zijlstra (2011)
Tabel 2: aantal gebruikers drie subgroepen antidepressiva en totaal aantal gebruikers antidepressiva, 1996-‐ 2009 2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
N06A Antidepressiva
883.030
936.350
922.370
922.480
921.800
927.140
916.980
N06AA TCA
226.970
236.960
234.250
221.670
226.270
233.750
235.750
N06AB SSRI
543.150
568.820
548.500
547.090
529.860
518.010
505.500
N06AX Overige antidepressiva
-‐
-‐ 204.590 213.730 230.940 240.450 242.510
bron: GIP/College voor zorgverzekeringen, 20-‐05-‐2010 (1996-‐2004), 14-‐12-‐2010 (2005-‐2009) analyse volgens Zijlstra (2011)
14
Bron: Zijlstra (2011)
3.2 Aantal voorschriften Bij het aantal voorschriften valt dezelfde trend in SSRI, TCA en restgroep gebruik terug te vinden. In 1996 werden er 2.940.000 voorschriften voor antidepressiva uitgegeven waarvan er 1.242.000 voor TCAs waren, 1.410.000 voor SSRIs en 288.000 voor de restgroep (Zijlstra, 2011). Respectievelijk 42,2% van de voorschriften waren voor TCAs, 48%, voor SSRIs en 9,8% voor de restgroep. In 2009 zijn al deze aantallen gegroeid maar niet in verhouding. Er werden toen 7.610.000 voorschriften voor antidepressiva uitgegeven waarvan er 1.647.000 voor TCAs waren, 3.863.000 voor SSRIs en 2.101.000 voor de restgroep (Zijlstra, 2011). Respectievelijk 21,6% van de voorschriften waren voor TCAs, 50,8% voor SSRIs en 27,6% voor de restgroep. Zie Tabel 3. voor een volledig overzicht en Figuur 2. voor een grafische weergave. Hoewel TCA gebruik in absolute zin dus niet gedaald is sinds 1996 is dit percentagegewijs zeker wel het geval.
15
Tabel 3: aantal voorschriften (x1.000) drie subgroepen antidepressiva en totaal aantal gebruikers antidepressiva, 1996-‐2009 1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
N06A Antidepressiva
2.940
3.338
3.888
4.359
4.914
5.232
5.486
N06AA TCA
1.242
1.254
1.288
1.347
1.371
1.311
1.311
N06AB SSRI
1.410
1.663
2.005
2.401
2.817
3.043
3.191
Overige antidepressiva & MAO remmers 288 421 595 611 726 878 984 bron: GIP/College voor zorgverzekeringen, 20-‐05-‐2010 (1996-‐2004), 14-‐12-‐2010 (2005-‐2009) analyse volgens Zijlstra (2011)
Tabel 3: aantal voorschriften (x1.000) drie subgroepen antidepressiva en totaal aantal gebruikers antidepressiva, 1996-‐2009 2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
N06A Antidepressiva
5.676
6.085
6.155
5.985
6.615
7.129
7.610
N06AA TCA
1.331
1.375
1.377
1.285
1.391
1.517
1.647
N06AB SSRI
3.232
3.413
3.376
3.255
3.509
3.687
3.863
Overige antidepressiva & MAO remmers 1.113 1.297 1.401 1.445 1.715 1.926 2.101 bron: GIP/College voor zorgverzekeringen, 20-‐05-‐2010 (1996-‐2004), 14-‐12-‐2010 (2005-‐2009) analyse volgens Zijlstra (2011)
Bron: Zijlstra (2011)
Deze paragraaf laat zien dat er sinds het verschijnen van SSRIs zo’n 25 jaar geleden een aantal opvallende verschuivingen heeft plaatsgevonden binnen het gebruik van 16
antidepressiva. Zo blijkt er in Amerika minstens 3 keer zo vaak antidepressiva voorgeschreven te worden dan in sommige Europese landen. Binnen Europese landen zijn ook opvallende verschillen te ontdekken wat betreft de hoeveelheid en het soort antidepressivum dat de voorkeur krijgt bij voorschrijven. Zo bestaat in Duitsland nog maar liefst 26,5% van de voorgeschreven antidepressiva uit TCAs vergeleken met slechts 1,5% in Nederland. Verder bleek nog dat TCA gebruik in absolute zin niet gedaald is sinds de ontdekking van de SSRI. Het totaal aantal gebruikers van antidepressiva is wel sterk gestegen in de afgelopen 25 jaar. Aangezien deze grote toename van gebruikers van antidepressiva voornamelijk toe te schrijven valt aan de toename in SSRI gebruik, is het gebruik van TCAs percentagegewijs wel sterk gedaald.
17
4. De werking van TCAs en SSRIs Hoewel TCAs en SSRIs beide antidepressiva zijn werken ze beide op een andere manier in op receptoren in de hersenen. TCAs zijn als eerst ontwikkeld en werken via meerdere mechanismen op de hersenen in. Vervolgens werden de SSRIs ontwikkeld. Deze werken slechts via 1 mechanisme en werden op grond van biologische overwegingen ontwikkeld. Er waren aanwijzingen dat bij depressieve personen serotonerge stoornissen voorkomen (van Praag, 2000A). SSRIs zijn ontwikkeld om daar specifiek op in te werken. Daarnaast was het idee hierbij dat op deze manier het aantal en de ernst van de bijwerkingen terug gedrongen kon worden terwijl de effectiviteit gelijk bleef. Dit omdat nu minder verschillende mechanismen aangedaan werden. In deze paragraaf zullen kort de werkingsmechanismen van TCAs en SSRIs besproken worden zodat de verschillen en overeenkomsten hierin duidelijk zullen worden.
4.1 De werking van TCAs Tricyclische antidepressiva danken hun naam aan de chemische structuur met drie koolstof ringen die ze bezitten. Medicatie met deze chemische structuur bleek in sommige gevallen een effectief antipsychoticum voor mensen met schizofrenie. Als antipsychoticum faalde het middel maar clinici bemerkten de positieve werking die het op depressieve patiënten had (Stahl, 2008A). In Figuur 3. en Figuur 4. zijn 3 voorbeelden van TCAs te zien. De structuur met drie ringen valt bij alle drie op.
18
Figuur 3. Chemische structuur van de TCAs Desipramine en Chlorimipramine. Bron: Nyola, Karpowich en Zhen (2010).
Figuur 4. Chemische structuur van de TCA imipramine Bron: van Praag, 2000C
Tricyclische antidepressiva blokkeren de heropname pompen van noradrenaline of die van zowel noradrenaline als serotonine. Sommigen soorten werken meer in op de serotonine heropname pompen, zoals clomipramine, terwijl andere juist meer inwerken op de noradrenaline heropname pompen, zoals desipramine en nortriptyline. De meeste soorten echter hebben een effect op beide heropname pompen (Stahl, 2008C). In Tabel 4. staan gegevens over de werking van verschillende TCAs. De antidepressieve werking komt doordat noradrenaline en serotonine nu langer ‘vrij’ zijn voor ze opnieuw opgenomen worden.
Tabel 4. gegevens over de werking van verschillende TCAs. Bron: van Praag, 2000B
19
Naast de werking op de heropname pompen hebben sommige TCAs en antagonistische werking op de 5HT2A en 5HT2C receptoren. Hoewel deze kenmerken oorspronkelijk niet zo benadrukt werden zijn er nu aanwijzingen dat deze werking substantieel bijdragen aan het antidepressieve effect van TCA (Stahl, 2008C). Verder valt in Tabel 4. te zien dat TCAs inwerken op histamine receptoren, niet op dopamine heropname remming en amper affiniteit hebben met dopamine 2 receptoren (van Praag, 2000B). 4.2 De werking van SSRIs SSRI staat voor Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Er vallen zes grote farmaca te identificeren binnen de SSRIs, fluoxetine, sertraline, paroxetine, fluvoxamin, citalopram en escitalopram, elk met enkele unieke eigenschappen (Stahl, 2008D). Alle SSRIs hebben echter als eigenschap dat ze de heropname van serotonine inhiberen, vandaar ook de naam. SSRIs blokkeren de heropname pompen van serotonine door hier aan te hechten alsof het serotonine is. Op die manier kan serotonine niet door deze pompen opnieuw opgenomen worden. Men denkt dat de ‘vrije’ serotonine zorgt voor het antidepressieve effect. In Figuur 5. is de chemische structuur van enkele SSRIs weergegeven.
Figuur 5. Chemische structuur van de TCAs Desipramine en Chlorimipramine. Bron: Nyola, Karpowich en Zhen (2010).
20
5. Effectiviteit van tricyclische antidepressiva Zoals in de meeste westerse landen worden ook in Nederland steeds meer SSRIs voorgeschreven. Slechts 1,5% van de voorgeschreven antidepressiva bestaat nog uit TCAs. Toch lijken TCAs niet minder effectief te zijn dan SSRIs. Macgillivray et al. (2003) vergeleken de effectiviteit van SSRIs met die van TCAs. Er werd met behulp van 11 eerder gedane onderzoeken een meta-analyse gedaan naar het verschil in effectiviteit tussen SSRIs en TCAs. De gebruikte onderzoeken waren gerandomiseerde onderzoeken gedaan tot april 2002 waarin SSRIs en TCAs vergeleken werden in effectiviteit. In totaal telden de onderzoeken 2951 deelnemers. Uit het onderzoek bleek dat TCAs en SSRIs niet verschillen in effectiviteit. Ook von Wolff, Hölzel en Westphal et al. (2012) onderzochten de effectiviteit van SSRIs en TCAs en vergeleken deze met elkaar. Deze meta-analyse vond 9 jaar later plaats dan die van Macgillivray et al. (2003) en meer onderzoeken en deelnemers werden opgenomen in de meta analyse. In totaal werden 20 eerdere onderzoeken met in gezamenlijk 2918 deelnemers meegenomen in de analyse. In de verschillende onderzoeken werden 22 vergelijkingen gemaakt over de effectiviteit van TCAs en SSRIs; negen tussen SSRI en placebo, zeven tussen TCAs en placebo en zes tussen SSRIs en TCAs. Ook uit dit onderzoek bleek dat zowel SSRIs als TCAs effectief waren vergeleken met placebo controle groepen en ook tussen SSRIs en TCAs zal geen verschil in effectiviteit. De voorgaande onderzoeken van Macgillivray et al. (2003) en Wolff et al. (2012) keken naar de effectiviteit van SSRIs en TCAs op de lange termijn. Storosum et al. (2001) onderzochten de korte termijn effectiviteit van tricyclische antidepressiva. Zij deden dit door een meta-analyse te doen over 32 onderzoeken met in totaal 4314 deelnemers. Uit het onderzoek bleek dat TCAs ook op korte termijn effectief zijn. Lawrenson et al. (2000) vergeleken hoe SSRIs en TCAs door huisartsen in de praktijk 21
ingezet worden bij de behandeling van depressies. Zij deden dit door tussen 1991 en 1996 patiënten te volgen in het computersysteem van 151 verschillende huisartspraktijken. In totaal werden de gegevens van 1 310 639 patiënten gebruikt. Wat als een van de bevindingen naar voren kwam was dat het merendeel van de voorgeschreven antidepressiva na 28 dagen niet opnieuw voorgeschreven werd, waardoor de behandeling vaak te kort was voor therapeutisch effect. Dit was zo voor alle soorten antidepressiva. Dit betekend dat wanneer gegevens uit de klinische praktijk gebruikt worden voor onderzoek naar effectiviteit hier altijd voor zou moeten worden gecontroleerd. Depressies komen ongeveer tweemaal zo veel voor bij vrouwen als bij mannen. Gezien dit sekseverschil in voorkomen van de stoornis zou er mogelijk ook een sekseverschil kunnen bestaan in de effectiviteit van medicatie tussen mannen en vrouwen. Wohlfarth et al. (2004) deden hier onderzoek naar door een meta analyse te doen over 30 gerandomiseerde, placebo gecontroleerde onderzoeken. In totaal waren er 3886 deelnemers waarvan 1555 mannen en 2331 vrouwen. Uit de resultaten bleek dat de effectiviteit van TCAs onafhankelijk zijn van sekse. Het Farmacotherapeutisch Kompas is een publieke website speciaal voor artsen, psychiaters en psychologen maar ook voor patiënten en andere geïnteresseerden waarop de kenmerken van medicatie en de indicatie bij een bepaalde stoornis opgezocht kunnen worden. In het Farmacotherapeutisch Kompas wordt zowel bij de SSRIs als bij de TCAs als advies terug gevonden dat de werkzaamheid bij milde tot matige depressie van alle antidepressiva gelijk is. Er staat zelfs bij dat bij ernstige depressies de voorkeur uit gaat naar TCAs. In 1990 deed de Danish University Antidepressant Group een onderzoek naar de effectiviteit van clomipramine, een TCA en vergeleken deze met de effectiviteit van paroxetine, een SSRI, bij 102 opgenomen patiënten (Danish University Antidepressant Group, 1990A). Aan het eind van de 6 weken dat dit onderzoek duurde bleek dat 56% van de
22
patiënten die clomipramine kregen een ‘complete response’ lieten zien. Bij de patiënten die paroxetine kregen was dit slechts 25%. Dit onderzoek is een van de eerste dat liet zien dat TCAs eigenlijk beter zijn wat betreft effectiviteit dan SSRIs (Danish University Antidepressant Group, 1990B). Een belangrijke ontdekking omdat bedrijven destijds claimden dat SSRIs en TCAs even effectief zouden maar dat SSRIs gunstiger waren wat betreft bijwerkingen (Shorter, 2009A) Ook Perry (1996) deed onderzoek naar de effectiviteit van TCAs en SSRIs. Ook uit dit onderzoek bleek dat TCAs effectiever waren SSRIs. Wanneer naar literatuur wordt gezocht over de effectiviteit van TCAs en SSRIs valt op dat het merendeel van de onderzoeken uit de jaren tachtig en begin jaren negentig stamt. Uit voorgaande onderzoeken blijkt dat er toen bevindingen werden gedaan die niet in het voordeel van SSRIs waren. Toch zijn SSRIs daarna nog verder gegroeid in hoe vaak ze voorgeschreven worden en aan het aantal te vinden onderzoeken te zien lijkt de discussie omtrent de effectiviteit van SSRIs sinds de tweede helft van de jaren negentig vrijwel stilgevallen te zijn. Uit deze paragraaf blijkt dat TCAs minstens net zo effectief zijn SSRIs en mogelijk zelfs effectiever. Ook is gebleken dat er door de farmaceutische industrie beweerd wordt dat SSRIs minder of minder ernstige bijwerkingen zouden hebben dan TCAs. In de volgende paragraaf zullen de bijwerkingen van TCAs besproken worden.
23
6. Bijwerkingen van tricyclische antidepressiva Tricyclische antidepressiva kunnen een aantal bijwerkingen hebben. De meest voorkomende hiervan zijn sufheid, duizeligheid, droge mond en verstopping, soms komen ook hartkloppingen en toename van angst voor (Vandereycken, 2008A). Bijwerkingen vormen niet altijd een groot probleem voor TCAs, profielen verschillen per type TCA en sommige mensen hebben meer last van bijwerkingen dan anderen. Ook komt een deel van de bijwerkingen alleen in de eerste fase van behandeling voor en deze verdwijnen daarna vanzelf weer. Door de farmaceutische industrie wordt beweerd dat SSRIs even effectief zijn als TCAs maar een gunstiger bijwerkingen profiel hebben. Dientengevolge zouden SSRIs minder dropouts hebben dan TCAs.
6.1 Dropouts vanwege bijwerkingen van TCAs Uit sommige onderzoeken komt naar voren dat TCAs gemiddeld meer dropouts tot gevolg hebben vanwege bijwerkingen dan SSRIs. Dropouts zijn patiënten of deelnemers aan een onderzoek die ofwel stoppen met de behandeling ofwel zich niet aan de voorwaarden houden die bij de behandeling horen, het is een vorm van non compliance. Zo vonden Macgillivray et al. (2003), reeds genoemd in de vorige paragraaf in verband met gelijke effectiviteit van TCAs en SSRIs, dat er bij TCA gebruikers meer sprake was van dropout vanwege bijwerkingen. Von Wolff et al. (2012), ook reeds genoemd in verband met effectiviteit, vonden daarentegen juist dat er geen verschillen gevonden werden in dropout tussen de actieve drugs groepen en placebo groepen. Er zat volgens hen dus geen verschil tussen placebo en TCA en placebo en SSRI wat betreft het aantal dropouts. Lawrenson et al. (2000) vergeleken hoe SSRIs en TCAs door huisartsen in de praktijk 24
ingezet worden bij de behandeling van depressies. Zij deden dit door tussen 1991 en 1996 patiënten te volgen in het computersysteem van 151 verschillende huisartspraktijken. In totaal stonden werden de gegevens van 1 310 639 patiënten gebruikt. Een van de bevindingen uit dit onderzoek was dat patiënten die sertraline nemen, een SSRI, net zo vaak stoppen met de behandeling als patiënten die TCAs slikken. Ook in het Farmacotherapeutisch Kompas (www.fk.cvz.nl) worden de percentages dropouts van TCAs en SSRIs besproken. Er wordt vermeld: “In sommige meta-analyses die zijn uitgevoerd naar het kunnen verdragen van TCA's en SSRI's blijkt, dat het bijwerkingenprofiel van de TCA's, de therapietrouw in het algemeen nadeliger beïnvloedt. De uitval op behandeling met TCA's is groter dan op SSRI's (19–27 % vs. 15–19 %); over de vraag of dit verschil klinisch relevant is, bestaat verschil van mening” (zonder verdere bronvermelding). Er wordt dus wel een verschil gevonden maar de uitersten van de gevonden percentages grenzen aan elkaar. Om er achter te komen hoe goed SSRIs en TCAs verdragen werden vroegen Martin, Hilton, Kerry en Richards (1997) tussen juli 1990 en juni 1995 iedere 3 maanden aan 250 huisartsen gedurende vier weken bij te houden welke antidepressiva ze voorschreven aan patiënten. Uit de resultaten bleek dat patiënten die TCAs voorgeschreven kregen vaker met de behandeling stopten dan patiënten die SSRIs kregen. Dit werd later nogmaals gevonden door Macgillivray et al. (2003). Wat Martin et al. (1997) echter ook vonden was dat er meer mensen stopten met het slikken van SSRIs wanneer geen verbetering optrad dan wanneer dit het geval was bij TCAs. Het lijkt er dus op dat wanneer patiënten eenmaal trouw zijn aan TCAs, ze die ook langer door zullen blijven slikken. De auteurs vermoeden dat dit komt doordat degenen die TCAs voorschrijven mogelijk erg ‘loyaal’ zijn aan TCAs en daarom minder snel toestaan dat er naar andere medicatie gewisseld wordt. Uit deze onderzoeken blijkt dat hoewel TCAs in enkele onderzoeken meer dropouts
25
tot gevolg lijken te hebben dit in andere onderzoeken niet altijd zo is. TCAs hebben hiermee niet per definitie meer dropouts tot gevolg. De farmaceutische industrie beweerd dit wel. Factoren die hier in elk geval invloed op lijken te hebben zijn het type SSRI en TCA dat voorgeschreven wordt en de instelling van de persoon die voorschrijft.
6.2 Cardiovasculaire bijwerkingen TCAs kunnen gevaarlijk zijn voor mensen die reeds bestaande cardiovasculaire aandoeningen hebben. Met name bij eerstegraads hartblok, bundeltalblok of een verlengd QTc-interval kunnen TCAs een gevaar vormen (Farmacotherapeutisch Kompas). Hierop kunnen patiënten echter voor aanvang van het gebruik van TCAs gecontroleerd worden. Deze bijwerkingen worden echter ook als gevaarlijk gezien voor patiënten zonder cardiovasculaire aandoeningen. Het Farmacotherapeutisch Kompas waarschuwt hier ook voor. Ondanks deze waarschuwingen en het idee van veel artsen en psychiaters dat TCAs gevaarlijk zouden zijn, is er ook onderzoek wat er op wijst dat deze cardiovasculaire bijwerkingen niet zo’n groot gevaar vormen voor mensen zonder reeds bestaande cardiovasculaire aandoeningen. Wilens et al. (1996) onderzochten de cardiovasculaire effecten van TCAs bij kinderen en adolescenten. Zij deden dit door naar 24 verschillende onderzoeken te kijken die tussen 1967 en 1996 zijn verschenen. In totaal namen er 730 kinderen en adolescenten deel aan de onderzoeken. Het bleek dat TCAs inderdaad geassocieerd zijn met cardiovasculaire veranderingen. De veranderingen lijken echter minimaal te zijn en daarom waarschijnlijk maar amper klinisch significant. Bij kinderen en adolescenten lijkt het daadwerkelijke gevaar dus mee te vallen. Wel bleek uit het onderzoek dat cardiovasculaire veranderingen positief gecorreleerd zijn met de gegeven dosis TCA. Onder het kopje ‘Voorgeschreven doses’ zal hierop worden teruggekomen.
26
Licht et al. (2010) onderzochten de nadelige effecten van antidepressiva op hartritme variabiliteit, de variatie in de tijd die tussen twee hartslagen zit. Zij keken hierbij naar TCAs, SSRIs en SNRIs en deelnemers waren gemiddeld 42 jaar oud. Zij voerden een 2 jaar durend longitudinaal onderzoek uit waarbij ze bij 2114 deelnemers het hartritme en vagale beïnvloeding registreerden. Uit de resultaten bleek dat TCAs en SNRIs een ander effect hebben op het hart dan SSRIs. Echter, alle drie de soorten hadden een vermindering van vagale beïnvloeding tot gevolg. TCAs hebben dus wel cardiovasculaire bijwerkingen maar de andere antidepressiva hebben dat ook. Bovendien bleek dat bij het discontinueren van de antidepressiva, ongeacht de soort, de autonomische functies weer herstellen. Deze ernstiger bijwerkingen van antidepressiva zijn dus elk geval gedeeltelijk, al dan niet volledig, reversibel.
6.3 Zelfmoordrisico TCAs zouden ook minder geschikt zijn voor patiënten met suïcidale gedachten. TCAs kunnen namelijk dodelijk zijn wanneer ze in grote doses tegelijk genomen worden (Vandereycken, 2008A). Het feit dat TCAs in grote doses dodelijk kunnen zijn betekent niet dat er meer succesvolle suïcide pogingen worden gedaan door patiënten die TCAs nemen. Kahn et al. (2003) deden onderzoek naar het type antidepressivum en het aantal succesvolle suïcide pogingen dat gedaan werd. Zij deden dit door bij de FDA (Food and Drug Administration) gegevens van verschillende typen antidepressiva en succesvolle zelfmoordpogingen van patiënten per antidepressiva op te vragen. Er namen in totaal 48277 patiënten deel aan dit onderzoek, waarvan er 77 zelfmoord pleegden. De periode waarover dit onderzoek gedaan werd liep van januari 1985 tot januari 2000. De gemiddelde leeftijd van deelnemers wordt niet gegeven maar deze zal vermoedelijk steeds de volledige leeftijdscategorie beslaan waaraan
27
een bepaald type antidepressivum wordt geschreven, aangezien gegevens per type antidepressivum opgevraagd werden bij de FDA. Uit het onderzoek bleek dat het soort antidepressivum niet gerelateerd is aan het aantal suïcides. Patiënten die TCAs slikken doen dus niet vaker dan mensen die andere medicatie slikken een succesvolle suïcidepoging. Bij kinderen en jongeren is men vaak wat terughoudender wat betreft het voorschrijven van medicatie. Bijwerkingen kunnen anders of heftiger zijn. Een risico van antidepressieve medicatie is dat mensen eerst actiever worden voordat hun stemming verbeterd (Vandereycken, 2008A) wat zeker bij kinderen en jongeren, die toch al impulsiever zijn dan volwassenen, een gevaar zou kunnen vormen. Markowitz en Ceullar (2007) onderzochten of een bepaald type antidepressivum verband hield met hogere aantallen van zelfmoord vergeleken met andere typen bij jongeren en kinderen. Uit dit onderzoek bleek dat zowel voor de leeftijdsgroep van 10 tot 14 als voor de groep van 15 tot 19 het type antidepressivum niet gerelateerd is aan het aantal zelfmoorden. Ook voor kinderen en jongeren levert het gebruik van TCAs dus geen verhoogd risico op zelfmoord.
6.4 Voorgeschreven doses Voordat een nieuw geneesmiddel op de markt komt wordt uitgezocht wat de optimale dosis voor behandeling is, of in welke gevallen welke dosis voorgeschreven moet worden. Als het nodig is om medicatie rustig op of af te bouwen wordt ook onderzocht hoe dit het best gedaan kan worden. In Nederland zijn adviezen hierover terug te vinden in het Farmacotherapeutisch Kompas (www.fk.cvz.nl). Om te zien wat er in de praktijk werkzaam blijkt en of dit overeen komt met deze voorschriften deden Furukawa, McGuire en Barbui (2002) een meta-analyse om de werking en bijwerkingen van verschillende doses TCA bij de behandeling van depressie vast te stellen. Hiervoor keken zij naar 35 onderzoeken, met 2013 deelnemers, die een lage dosis TCA vergeleken met een placebo en 6 onderzoeken, met 551 deelnemers, die 28
lage doses TCAs vergeleken met de standaard dosering. Uit de analyse bleek dat een lage dosis TCA effectiever was dan een placebo. Een standaard dosering bleek echter niet effectiever te zijn dan een lage dosering maar had vanwege bijwerkingen wel meer uitval tot gevolg. Uit het onderzoek van Wilens et al. (1996) bleek dat cardiovasculaire bijwerkingen van TCAs mogelijk niet klinisch significant zijn, maar dat de mate van bijwerkingen wel positief gecorreleerd was met de voorgeschreven dosis. Dit komt overeen met de bevindingen van Furukawa et al. (2002) dat een hogere dosis TCA meer bijwerkingen tot gevolg heeft. Zowel om cardiovasculaire bijwerkingen te verminderen alsmede andere bijwerkingen zou in de toekomst per patiënt de laagst mogelijke werkzame dosis vastgesteld moeten worden. Er zou niet zomaar uit moeten worden gegaan van de standaard dosering. Bij patiënten kan op die manier de optimale balans worden bereikt tussen werkzaamheid en zo min mogelijk bijwerkingen. Uit deze paragraaf komt naar voren dat TCAs niet altijd meer dropouts tot gevolg hebben en dat dit afhankelijk is van bijvoorbeeld het type medicijn waar ze mee vergeleken worden alsmede de instelling van degene die de medicatie voorschrijft (Martin et al., 1997). Ook bleken cardiovasculaire veranderingen door gebruik van TCAs bij kinderen en adolescenten minimaal te zijn en mogelijk niet klinisch relevant (Wilens et al., 1996). Cardiovasculaire bijwerkingen zijn niet specifiek voor TCAs maar komen bij meerdere soorten antidepressiva voor (Licht et al., 2010). Na stoppen van de medicatie herstellen de autonomische functies weer waardoor de effecten van deze bijwerkingen reversibel geacht kunnen worden (Licht et al., 2010). In een gemiddeld wat oudere groep leken de cardiovasculaire bijwerkingen wel een significant effect te hebben (Licht et al., 2010). Vervolgens bleek echter dat lager dan gemiddelde doseringen wel de gewenste effecten hadden maar minder bijwerkingen . De standaard dosering bleek niet effectiever bleek maar
29
had wel meer bijwerkingen tot gevolg (Furukawa, 2002). Ook werd gekeken naar het mogelijk verhoogde risico op zelfmoord dat TCAs met zich mee zouden brengen. Het is gebleken dat het risico op zelfmoord gelijk is bij verschillende antidepressiva en dat TCAs hier dus geen verhoogde kans op leveren. Dit bleek voor zowel kinderen, adolescenten en volwassenen (Kahn et al., 2003; Markowitz & Ceullar, 2007).
30
7. SSRIs en TCAs vergeleken Toen de SSRIs hun intrede maakte was de claim van de farmaceutische industrie dat deze nieuwe medicatie even effectief was in de behandeling van depressies als de oude TCAs maar met een aanzienlijk beter bijwerkingenprofiel. In deze paragraaf zullen de effectiviteit en bijwerkingen van TCAs en SSRIs zoals die heden ten dage bekent zijn met elkaar vergeleken worden om vast te stellen in hoeverre deze claim klopt.
7.1 Effectiviteit SSRIs en TCAs zouden volgens de farmaceutische industrie even effectief zijn in de behandeling van depressies (Shorter, 2009A). Dit lijkt echter zeer te vraag te zijn. Zo vond de Danish University Antidepressant Group (1990) dat de TCA clompipramine in 56% van de gevallen tot een ‘complete response’ leidde terwijl de SSRI paroxetine dit slechts in 25% van de gevallen deed. Khan ontdekte dat paroxetine in 45% van de gevallen niet beter hielp dan een placebo. Fawcet et al. (1997) deden in 1997 onderzoek en uit dit onderzoek kwam dat tricyclishe antidepressiva depressieve symptomen op lange termijn reduceerde bij 51% van de patiënten versus 33% van de patiënten die SSRIs namen. Er wordt dan ook al langere tijd getwijfeld aan de effectiviteit van SSRIs. In 1997 zei Alan Schatzberg “I think the tricyclics, which were tougher to tolerate, were probably more effective agents” (Schatzberg, 2001). David Healy, director van de North Wales Department of Psychological Medicine zei dat als SSRIs in de jaren ’50 klinisch getest zouden zijn, ze überhaupt nooit als antidepressivum erkend zouden zijn. In 2004 werd door Thomas New, professor in de pediatrische epidemiologie aan de Universiteit van Californië, dan ook een voorzichtig voorstel gedaan om het gebruik van SSRIs minderen toen hij zei “It would not be that bad if use of these drugs were diminished, I think, because we don’t know, whether they
31
actually help most patients” (FDA, 2004).
7.2 Bijwerkingen Het tweede deel van de claim die de farmaceutische industrie maakte betrof het betere bijwerkingenprofiel dat SSRIs zouden hebben ten opzichte van TCAs. In Tabel 5. staat een samenvatting van de bijwerkingen zoals die voorkomen bij TCAs en SSRIs. Zoals te zien valt in de tabel zijn verminderde hartwerking, othostatische hypotensie en anticholinerge bijwerkingen specifiek voor TCAs. Sedatie is een bijwerking van zowel TCAs als SSRIs. Diarree, misselijkheid, hoofdpijn en seksuele stoornissen komen vooral bij SSRIs veel voor. TCAs verminderde hartwerking + orthostatische hypotensie + anticholinerge bijwerkingen + sedatie + slapeloosheid – diarree – misselijkheid – hoofdpijn – seksuele stoornissen –
SSRI's* – – – + – + + + +
+ duidelijk aanwezig – in geringe mate aanwezig of afwezig * inclusief duloxetine en venlafaxine
Tabel 5: bijwerkingen van TCAs en SSRIs vergeleken. Bron: www.fk.cvz.nl
Er zijn enkele uitzonderingen en toevoegingen die nog genoemd moeten worden. Bijwerkingen die bij verder bij beide soorten antidepressiva genoemd worden zijn obstipatie, droge mond, zweten en een verhoogd risico op hyponatriëmie. Symptomen hiervan zijn lethargie, spierkramp, agitatie en misselijkheid en dit is vooral bij oudere vrouwen relevant (www.fk.cvz.nl). Ook neemt het risico op botfracturen toe, vooral bij patiënten boven de 50. Bij het gebruik van SSRIs vindt twee maal zoveel botverlies per jaar plaats als bij TCAs (www.fk.cvz.nl). Bij TCAs worden verder nog genoemd duizeligheid, mictiestoornissen, 32
erectiestoonissen, ejaculatio tarda, tachycardie, accomodatiestoornissen en pupilverwijding dit kan leiden tot verhoging van de oogboldruk. Bij ouderen kunnen als bijwerkingen ook agitatie, cognitief disfunctioneren en verwardheid optreden. Bij een te hoge dosis kan een toxisch anticholinerg delier optreden met mogelijk desoriëntatie, visuele hallucinaties, insulten en een coma (www.fk.cvz.nl). Bij SSRIs worden verder nog als bijwerkingen genoemd misselijkheid, diarree, migraine-achtige hoofdpijnen, anorexie, agitatie, slapeloosheid, bloedingen, slaperigheid, tremoren, seksuele stoornissen, en gewichtstoe- en afname. Verder kunnen nog voorkomen een verhoging van de alertheid, mogelijke angst en motorische onrust. In zeldzame gevallen komen hallucinaties voor. Specifiek bij escitalopram, citalopram, fluoxetine, paroxetine en sertraline worden stoornissen in de seksuele functies genoemd. Minder gemeld maar ook voorkomend zijn Parkinsonachtige bijwerkingen als acathisie, acute dystonie en dyskinesie. Bij escitalopram en citalopram komen ook hartritmestoornissen. Bij fluoxetine en paroxetine wordt specifiek een hogere bloedingsneiging gemeld, waarbij het risico op maag- en darmbloedingen vergeleken kan worden met laag gedoseerde ibuprofen. Wanneer dit echter gecombineerd wordt met NSAIDs neemt het risico van relatief risico 3 naar relatief risico 12. Anorexie en gewichtsverlies komen bij fluoxetine veel voor, in tegenstelling tot andere SSRIs en TCAs waar vaak juist gewichtstoename plaatsvindt. Bij venlaxafine kunnen in hoge doseringen meer cardiovasculaire bijwerkingen voorkomen (www.fk.cvz.nl). Bij plotselinge discontinuatie van TCAs kunnen slaapstoornissen, maag- darmklachten en een griepachtig beeld met zweten, hoofdpijn, rillingen en malaise ontstaan. Bij plotselinge discontinuatie van SSRIs kunnen bij met name paroxetine maar ook bij de andere SSRIs griepachtige klachten, duizeligheid, misselijkheid, paresthesieën, lethargie, angst, agitatie, slaapklachten, hoofdpijn, transpiratie, tremors en hallucinaties voorkomen. Door medicatie geleidelijk af te bouwen kunnen deze symptomen worden voorkomen (www.fk.cvz.nl).
33
Op enkele overeenkomsten na verschillen bijwerking profielen van TCAs en SSRIs duidelijk van elkaar. Ze zijn anders maar aan de hand van deze vergelijking valt niet te zeggen of de een beter of slechter is dan de ander. Evelinda Trindade en haar collegae deden in 1998 onderzoek naar 84 mogelijke bijwerkingen bij SSRIs en TCAs. Zij vonden dat 5 van deze bijwerkingen vaker voorkwamen bij TCAs en 7 juist vaker bij SSRIs. Uit het onderzoek bleek dat er geen verschil zat in dropout vanwege bijwerkingen tussen de beide groepen (Trindade et al., 1998) De claim vanuit de farmaceutische industrie dat SSRIs een aanzienlijk beter bijwerkingen profiel hebben dan TCAs (Shorter, 2009A) lijkt dus maar zeer twijfelachtig.
7.3 Kosten Uit de twee voorgaande deelparagrafen kan worden geconcludeerd dat SSRIs soms minder effectief lijken dan TCAs in hun werkzaamheid als antidepressivum. Bovendien hebben ze wel degelijk ook veel bijwerkingen. Een derde factor die meegenomen moet worden in de overweging bij het kiezen van een antidepressivum zijn de kosten. Omdat er op SSRIs nog patenten zitten en deze patenten op TCAs al verlopen zijn, blijken SSRIs veel duurder te zijn dan TCAs. In het Farmacotherapeutisch Kompas (www.fk.cvz.nl) wordt dan ook bij zowel de TCAs als de SSRIs het advies gegeven dat TCAs goedkoper zijn dan SSRIs. Wat betreft kosten zijn TCAs dus in elk geval een betere keus dan SSRIs.
34
8. De rol van de farmaceutische industrie in het voorschrijven van antidepressiva In 1950 maakte Estes Kefauver, Democratic Senator en Chairman van het United States senate’s anti-trust and monopoly Subcommittee, zich al zorgen om de macht van de farmaceutische industrie (Gagnon & Lexchin, 2008). Hij noemde patenten op medicatie en de daarmee gemoeid gaande prijzen, de prijs die nog verder omhoog gedreven werd vanwege extreme uitgaven aan marketing en het feit dat de meeste nieuwe producten uit deze industrie niet effectiever waren dan wat al bestond als voor hem zorgwekkende punten. In de huidige tijd maakt ook Frances (2013) zich ernstig zorgen over de macht van de farmaceutische industrie. Het gaat dan ook om een industrie met een omzet van meer dan 700 miljard dollar per jaar (Gagnon & Lexchin, 2008) en met een winstmarge van ruim 17% is dat een van de hoogste marges uit welke bedrijfstak dan ook (Newman, 2009). Kefauver lijkt op alle drie zijn punten gelijk te hebben, in elk geval als het op antidepressiva aankomt. SSRIs zijn duurder dan TCAs omdat er nog patent opzit. Uit het voorgaande in dit literatuuroverzicht blijkt dat SSRIs niet effectiever zijn dan TCAs, de medicatie die al bestond. Uit het artikel van Gagnon en Lexchin (2008) blijkt dat er door de farmaceutische industrie jaarlijks bijna tweemaal zoveel, zo’n 57,5 miljard Amerikaanse dollar, uitgegeven wordt aan marketing dan aan onderzoek en ontwikkeling, 29,6 miljard Amerikaanse dollar. Deze laatste bevinding, wat ook het derde punt van kritiek van Kefauver vormde, biedt direct een deel van de verklaring hoe het dan toch mogelijk is dat in Nederland ruim 60% van de voorgeschreven antidepressiva uit SSRIs bestaat en nog maar 1,5% uit TCAs (Bauer, 2008) De kosten die marketing jaarlijks met zich mee brengt zijn, zoals gezegd, groot. Hierdoor was het echter mogelijk om SSRIs zijn neer te zetten als een antidepressivum waarbij geen afhankelijk ontstond, iets wat bij eerdere antidepressiva wel het geval zou zijn, aldus de industrie (Shorter, 2009B). Volgens Thomas Ban, professor psychofarmacologie aan de Vanderbilt Universiteit, werd deze afhankelijkheid in eerste instantie al erg overdreven. 35
Bovendien waren het volgens hem niet de patiënten die deze medicatie daadwerkelijk nodig hadden die er afhankelijk van werden (Ban, 2006). Toch werd door de farmaceutische industrie plotseling gedaan alsof bij eerdere medicatie wel afhankelijkheid kon ontstaan en vooral dat dit bij SSRIs niet meer zo was. Daarnaast werd er een campagne gestart om te laten zien hoe gevaarlijk en verslavend benzodiazepinen en tricyclische antidepressiva waren. Dit alles kon doordat er voldoende budget was en vooral bij grote en belangrijke nationale en internationale bijeenkomsten werden de symposia over de gevaren van deze medicatie zwaar gesponsord. Honderden, soms duizenden medici woonden deze symposia bij en schrokken van wat zij daar te horen kregen, bang lange tijd niet het beste voor hun patiënten te hebben gedaan (Sheehan, 2000). Door de schaal waarop deze campagne opgezet was waren het publiek en de media al snel om. Het beeld dat SSRIs effectiever waren en minder bijwerkingen met zich meebrachten had zich verspreidt en medici gingen inderdaad steeds vaker SSRIs voorschrijven. De rol van de farmaceutische industrie is duidelijk, de markt wordt vormgegeven precies zoals van belang is voor de industrie.
36
9. Conclusies en Discussie Wanneer gekeken wordt naar de geschiedenis van antidepressiva zijn SSRIs in relatief korte tijd zeer populair geworden. Het verschilt per land in welke verhoudingen en hoeveelheden verschillende antidepressiva voorgeschreven worden. In Nederland is nog maar 1,5% TCAs terwijl dit percentage in Duitsland nog op 26,5% ligt (Bauer, 2008). TCAs vormen in de meeste landen nog maar een klein percentage van de antidepressiva. Het absolute gebruik van TCAs is echter niet gedaald. De groei die sinds het begin van de jaren negentig te zien valt binnen het gebruik van psychofarmaca komt voor een groot deel door SSRIs. De claim tijdens het op de markt brengen van SSRIs van de de farmaceutische industrie was dat SSRIs even effectief zouden zijn als TCAs maar een gunstiger bijwerkingen profiel vertoonden. TCAs werken in principe op meerdere systemen in de hersenen. De bedoelde werking van SSRIs was selectiever. De redenering was ook dat er nu minder systemen verstoord zouden worden waardoor er minder bijwerkingen zouden moeten zijn. Het bijwerkingen profiel van SSRIs, zo bleek uit een vergelijking, valt echter hoogstens anders te noemen dan dat van TCAs maar zeker niet minder. In Nederland bestaat nog maar 1,5% van de antidepressiva uit TCAs. Dit ondanks het advies van het Farmacotherapeutisch Kompas (www.fk.cvz.nl) waarin staat dat TCAs en SSRIs gelijk lijken te zijn in effectiviteit maar dat TCAs goedkoper zijn. TCAs blijken inderdaad niet minder effectief te zijn dan SSRIs, wat wel vaak gedacht wordt. Er zijn zelfs een aanzienlijk aantal onderzoeken waaruit blijkt dat SSRIs minder effectief zijn dan TCAs. Cardiovasculaire veranderingen bleken wel voor te komen bij TCA gebruik maar in jonge populaties mogelijk maar amper klinisch relevant te zijn. Bovendien blijken deze effecten niet specifiek voor TCAs te zijn en zijn ze na discontinuatie reversibel. Een lagere dan standaard dosering TCA had wel de gewenste effectiviteit maar met aanzienlijk minder bijwerkingen. Bij het verhogen van de dosis werd er geen groter effect 37
gevonden maar waren er wel meer bijwerkingen. Dit kan een verklaring zijn voor het feit dat in sommige studies meer dropouts gevonden bij TCA gebruik dan bij gebruik van andere antidepressiva. Dit verschil in dropout kwam echter niet consequent naar voren uit onderzoek, soms werd er geen verschil gevonden. TCAs worden door sommige artsen liever niet voorgeschreven vanwege het verhoogde risico op suïcide dat ze met zich mee zouden brengen. Het risico voor het plegen van zelfmoord bleek echter niet beïnvloedt te worden door het type antidepressiva dat genomen werd. Zowel voor kinderen, jongeren als volwassenen werd er geen verschil gevonden in geslaagde suïcide pogingen tussen verschillende soorten antidepressiva. Tot slot werd gekeken naar de rol van de farmaceutische industrie in voorgeschreven antidepressiva. Hierin werden aanwijzingen gevonden voor het feit dat ondanks dat TCAs niet minder effectief zijn, niet gevaarlijker zijn, wel goedkoper zijn en ze hoogstens een ander maar niet per sé slechter bijwerkingen profiel hebben dan SSRIs, deze verhoudingsgewijs toch zo weinig meer worden voorgeschreven. In de farmaceutische industrie gaat ontzettend veel geld om. Van dit geld wordt met 60 miljard Amerikaanse dollar jaarlijks 2 maal zo veel uitgegeven aan marketing dan aan onderzoek en ontwikkeling. Door symposia te sponseren die de negatieve kanten van oudere antidepressiva belichten, te doen alsof oudere antidepressiva sterk afhankelijk makend waren en SSRIs niet en de SSRI neer te zetten als een antidepressivum met gelijke effectiviteit maar een superieur bijwerkingen profiel werden medici al snel overtuigd van de voordelen van SSRIs. Het doel van dit literatuuroverzicht was om de verschuiving van TCAs naar SSRIs in kaart te brengen en een antwoord te zoeken op de vraag of TCAs in Nederland terecht of onterecht weinig meer worden voorgeschreven. Als antwoord hierop volgt uit dit literatuuroverzicht dat tricyclische antidepressiva in de huidige tijd ten onrechte weinig meer worden voorgeschreven.
38
1. Literatuur Anderson, I. M. (2001). Meta-analytical studies on new antidepressants. British Medical Bulletin, 57, 161-178. Anderson, I. M., & Tomenson, B. M. (1995). Treatment discontinuation with selective serotonin reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants: a meta-analysis. British Medical Journal, 310, 1433. doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.310.6992.1433
Ban (2006). Thomas Ban, personal communication, May 31, 2006. Geciteerd door Shorter, 2009, pagina 197. Bauer, M., Monz, B. U., Montejo, A. L., Quail, D., Dantchev, N., Demyttenaere, K., GarciaCebrian, A., Grassi, L., Perahia, D. G. S., Reed, C., & Tylee, A. (2008). Prescribing patterns of antidepressants in Europe: Results from the factors influencing depression endpoints research (FINDER) study. European Psychiatry, 23, 66-73. Bijl, R. V., Ravelli, A., & Zessen, G. van (1998). Prevalence of psychiatric disorder in the general population: results of the Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study (NEMESIS). Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology, 33, 587 – 595. Cunningham Owens, D. G. (1999). A Guide to the Extrapyramidal Side Effects of Antipsychotic Drugs. New York: Cambridge University Press A
pagina 2
Danish University Antidepressant Group (1990). Danish University Antidepressant Group, “Paroxetine: A Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Showing Better Tolerance, but Weaker Antidepressant Effect than Clomipramine in a Controlled Multicenter Study,”
39
Journal of Affective Disorders 18 (1990): 289 – 299, quote 297. Geciteerd door Shorter, 2009, A pagina 193, B pagina 194. Fawcett et al. (1997). Jan Fawcett et al., “Efficacy Issues with Antidepressants,” Journal of Clinical Psychiatry 58, no. 6 (1997): 32 – 39, see 35, table 2. Geciteerd door Shorter, 2009, pagina 201. FDA (2004). FDA, Joint Meeting of the PDAC and the Pediatric Advisory Committee, Sept. 14, 2004 [day III], 338 – 339; http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/transcripts/2004-4065T1.pdf (accessed March 30, 2005). Geciteerd door Shorter, 2009, pagina 200. Frances, A. (2013). Terug naar normaal – Inside informative over de epidemie van psychische stoornissen, DSM-5, Big Pharma en de medicalisering van het dagelijks leven. Amsterdam: Uitegeverij Nieuwezijds. A
pagina 104
Furukawa, T. A., McGuire, H., & Barbui, C. (2002). Meta-analysis of effects and side effects of low dosage tricyclic antidepressants in depression: systematic review. British Medical Journal, 325. Gagnon, M. A., & Lexchin, J. (2008). The cost of pushing pills: A new estimate of pharmaceutical promotion expenditures in the United States. PLoS Medicine, 5, 1: e1.doi:10.1371/journal.pmed.0050001 Graaf, R. de, Have, M. ten & Dorsselaer, S. van (2010). De psychische gezondheid van de Nederlandse bevolking – Nemesis 2. Rapport beschikbaar op:
40
http://www.trimbos.nl/webwinkel/productoverzicht-webwinkel/feiten---cijfers--beleid/af/~/media/files/inkijkexemplaren/af0898%20nemesis%20ii.ashx Kahn, “Are Placebo Controls Necessary?” 194. Geciteerd door Shorter, 2009, pagina 193. Kahn, A., Kahn, S., Kolts, R., & Brown, W. A. (2003). Suicide rates in clinical trials of SSRIs, other antidepressants, and placebo: analysis of FDA reports. American Journal of Psychiatry, 160, 790-792. Katz, M. M., Bowden, C. L., & Frazer, Alan. (2010). Rethinking depression and the actions of antidepressants: Uncovering the links between the neural and behavioral elements. Journal of Affective Disorders, 120, 16-23. Lawrenson, R. A., Tyrer, F., Newson, R. B., & Farmer, R. D. T. (2000). The treatment of depression in UK general practice: selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants compared. Journal of Affective Disorders, 59, 149-157. Licht, C. M. M., Geus, E. J. C. de, Dyck, R. van, & Penninx, B. W. J. H. (2010). Longitudinal evidence for unfavorable effects of antidepressants on heart rate variability. Biological Psychiatry, 68, 9, 861-868. López-Torres, J., Párraga, I., Del Campo, J. M., Villena, A., & ADSCAMFYC Group. (2013). Follow up of patients who start treatment with antidepressants: treatment satisfaction, treatment compliance, efficacy and safety. Biomed Central Psychiatry, 13, 65. MacGillivray, S., Arroll, B., Hatcher, S., Ogston, S., Reid, I., Sullivan, F., Williams, B., & Crombie, I. (2003). Efficacy and tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors
41
compared with tricyclic antidepressants in depression treated in primary care: systematic review and meta-analysis. British Medical Journal, 326, 1014-1017. Markowitz, S., & Ceullar, A. (2007). Antidepressants and youth: Healing or harmful? Social Science & Medicine, 64, 2138-2151. Martin, R. M., Hilton, S. R., Kerry, S. M., & Richards, N. M. (1997). General practitioners’ perceptions of the tolerability of antidepressant drugs: a comparison of selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants. BMJ, 314, 646. National Institute for Health Care Management data; see “Drug Spending Jumps 17%,” Wall Street Journal, Mar. 29, 2002, A3. Geciteerd door Shorter, 2009, pagina 198) Newman, R. (2009). Rick Newman, ‘Why Health Insurers Make Lousy Villains’, Us News, Money Section, Augustus 25, 2009, (geraadpleegd op 25 september 2012) http://money.usnews.com/money/blogs/flowchart/2009/08/25/why-health-insurersmake-lousy-villains. Geciteerd door Frances, 2013, pagina 103 Newsweek (1990). “The Promise of Prozac,” Newsweek, Mar. 26, 1990, 39. Geciteerd door Shorter, 2009, pagina 198) Nyola, A., Karpowich, N. K., Zhen, J., Marden, J., Reith, M. E., & Wang, D. (2010). Substrate and drug binding sites in LeuT. Current Opinion in Structural Biology, 20, 4, 415 – 422. Peretti, S., Judge, R., & Hindmarch, I. (2000). Safety and tolerability considerations: tricyclic antidepressants vs. selective serotonin reuptake inhibitors. Acta Psychiatrica Scandinavica, 101, 403, 17-25.
42
Perry, P. J., (1996). Pharmacotherapy for major depression with melancholic features: relative efficacy of tricyclic versus selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants. Journal of Affective Disorders, 39, 1 – 6. Praag, H. M. (2000). Psychofarmaca. Assen: Van Gorcum & Comp. B.V. A
pagina 200, B pagina 202, C pagina 203
Rasmussen, N. (2006). Making the first anti-depressant: Amphetamine in American Medicine, 1929 – 1950. Journal of the History of Medicine and Allied Sciences, 61, 3, 288-323. Schatzberg (2001). Alan Schatzberg interview, Dec. 12, 2001, 11, ACNP, Oral History Project. Geciteerd door Shorter, 2009, pagina 201. Sheehan (2000). David Sheehan, “Angles on Panic,” interview, in The psychopharmacologists, ed. David Healy, 3: 479 – 503 (London: Arnold, 2000), quote 487. Geciteerd door Shorter, 2009, pagina 198. Shorter, E. (2009). Before Prozac, the troubled history of mood disorders in psychiatry. New York: Oxford University Press Inc. A
pagina 194, B pagina 197
Stagnitti, M. N, (2007). Marie N. Stagnitti, Trends in the Use and Expenditures for the Therapeutic Class Prescribed Psychotherapeutic Agents and All Subclasses, 1997 and 2004, Statistical Brief 163. (Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Qualtity, Feb. 2007); http://www.meps.ahrq.gov/mepsweb/data_files/publications/st163/stat163.pdf (accessed March 13, 2007). Geciteerd door Shorter, 2009, pagina 198) 43
Stahl, S. M., (2008). Stahl’s essential psychopharmacology – Neuroscientific basis and practical applications. New York: Cambridge University Press A
pagina 597, B pagina 542, C pagina 598, D pagina 524
Storosum, J. G., Elferink, A. J. A., Zwieten, B. J. van, Brink, W. van den, Gersons, B. P. R., Strik, R. van, & Broekmans, A. W. (2001). Short-term efficacy of tricyclic antidepressants revisited: a meta-analytic study. European Neuropsychopharmacology, 11, 173-180. Substance Abuse and Mental Health Services Administration, ‘Results from the 2011 National Survey on Drug Use and Health: Summary of National Findings’, NSDUH Series H-41, HHS Publication No. (SMA) 11-4658. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2012. Geciteerd door Frances, 2013, pagina 108. Trindade et al. (1998). Evelinda Trindade, et al., “Adverse Effects Associated with Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Tricyclic Antidepressants: A Meta-analysis,” Canadian Medical Association Journal 159 (1998): 1245 – 1252. Geciteerd door Shorter, 2009, pagina 202. US Oral Antidepressant Market, Scrip, Jan. 23, 1991, 30. Geciteerd door Shorter, 2009, pagina 198. Vandereycken, W., Hoogduin, C. A. L., & Emmelkamp, P. M. G. (2008). Handboek psychopathologie deel 1 basisbegrippen. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Uitgeverij. A
pagina 220
44
Weissman, M. M. (2001). Treatment of depression – bridging the 21st century. Washington: American Psychiatric Press, Inc. A
pagina 15
Wilens, T. E., Biederman, J., Baldessarini, R. J., Geller, B., Schleifer, D., Spencer, T. J., Birmaher, B., & Goldblatt, A. (1996). Cardiovascular effects of therapeutic doses of tricyclic antidepressants in children and adolescents. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 35, 11, 1491-1501. Wohlfarth, T., Storosum, J. G., Elferink, A. J. A., Zwieten, B. J. van, Fouwels, A., & Brink, W. van den,. (2004) Response to tricyclic antidepressants: independent of gender? American Journal of Psychiatry, 161, 2, 370-372. Wolff, A. von, Hölzel, L. P., Westphal, A., Härter, M., & Kriston, L. (2012). Selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants in the acute treatment of chronic depression and dysthymia: A systematic review and meta-analysis. Journal of Affective Disorders, 144, 7-15. Zijlstra, R. (2011). Psychofarmaca in Nederland: een overzicht van het extramurale gebruik van 1996 – 2009. Doctoraal scriptie, Universiteit van Amsterdam. Zito, J. M., Tobi, H., Berg, L. T. W. de Jong-van den, Fegert, J. M., Safer, D. J., Janhsen, K., Hansen, D. G., Gardner, J. F., & Glaeske, G. (2006). Antidepressant prevalence for youths: a multi-national comparison. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 15, 793-798.
45
Internetsites www.apotheek.nl http://www.apotheek.nl/Medische_informatie/Medicijnen/Producten/Imipramine.aspx ?mId=10704&rId=1526 www.drugbank.ca http://www.drugbank.ca/drugs/DB04832 Farmacotherapeutisch Kompas (2013): http://www.fk.cvz.nl/ http://www.fk.cvz.nl/inleidendeteksten/i/inl%20depressie%20en%20antidepressiva.as p#snris+serotonine+norepinefrineheropnameremmers http://www.fk.cvz.nl/inleidendeteksten/i/inl%20depressie%20en%20antidepressiva.as p#antidepressiva www.henw.org Huisarts en Wetenschap, jaargang 2002, nummer 11, 628-629: www.henw.org/archief/volledig/id2373-nederland-massaal-aan-depsychofarmacaboekbesprekingdepressiegeestelijkegezondheidszorggeneesmiddelenpsychofarmaca.html http://www.trimbos.nl/ http://ambulantisering.nl/onderwerpen/feiten-cijfers-en-beleid/psychischestoornissen/psychische-stoornissen-in-nederland/psychische-stoornissen-ooit-in-hetleven
46
