17
18
Kuyvenhoven JV, Lambregts-van Weezenbeek CSB, Année-van Bavel JACM. Tuberculose bij asielzoekers in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:581-4. Torres RA, Mani S, Altholz J, Brickner PW. Human immunodeficiency virus infection among homeless men in a New York City shelter. Association with Mycobacterium tuberculosis infection. Arch Intern Med 1990;150:2030-6.
19
Schultsz C, Kuijper EJ, Soolingen D van, Prins JM. Disseminated infection due to multidrug-resistant Mycobacterium bovis in a patient who was seropositive for human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 1996;23:841-3. Aanvaard op 23 september 1997
Tuberculose bij HIV-positieve en HIV-negatieve drugsgebruikers in Amsterdam s.t.keizer, m.w.langendam, h.van deutekom, r.a.coutinho en e.j.c.van ameijden Halverwege de jaren tachtig werd in epidemiologische onderzoeken in de VS voor het eerst een verband gesignaleerd tussen het verhoogd vóórkomen van tuberculose en de HIV-epidemie.1 Vooral in arme werelddelen is sindsdien een rampzalige synergie gebleken tussen beide ziekteverwekkers.2 3 In Nederland kon een toename van de tuberculose-incidentie na 1987, na decennia van afname, niet worden verklaard door de HIV-epidemie.4 In Amsterdam, waar ruim 50% van alle aidsdiagnosen in Nederland wordt gesteld, werd wel een verband tussen tuberculose en HIV gesuggereerd bij Nederlandse mannen in de leeftijdscategorie van 25-49 jaar.5 Gebruik van harddrugs werd al voor de HIV-epidemie beschouwd als risicofactor voor tuberculose.6 Bij Amsterdamse methadoncliënten waren de prevalentie van infectie met Mycobacterium tuberculosis7 en de incidentie van actieve tuberculose8 duidelijk verhoogd ten opzichte van die bij een overeenkomstige populatie elders in Nederland.9 Van de intraveneuze-drugsgebruikers is in Amsterdam ongeveer 30% geïnfecteerd met HIV.10-12 Methadon wordt verstrekt aan ongeveer 70% van alle Amsterdamse drugsgebruikers in het kader van risicoreductie. Röntgenscreening van de thorax wordt sedert 1988 onder methadoncliënten van de drugsafdeling van de GG&GD uitgevoerd. De deelname aan deze halfjaarlijkse screening steeg van 1250 personen in 1988 tot 2800 in 1995, 35% van hen verschijnt ook voor een tweede onderzoek in hetzelfde jaar. Gemiddeld worden 4 actieve longtuberculosegevallen op 1000 gemaakte thoraxfoto’s gevonden.13 14 Wij bestudeerden de invloed van HIV-infectie op de incidentie van actieve tuberculose in het kader van een uitgebreid cohortonderzoek onder HIV-positieve én HIV-negatieve drugsgebruikers in Amsterdam en beschrijven enige klinische bevindingen bij de tuberculosepatiënten. Voorzover ons bekend werd tot dusverre
GG&GD, divisie Volksgezondheid en Milieu, afd. Tuberculosebestrijding en Aidsonderzoek, Postbus 2200, 1000 CE Amsterdam. S.T.Keizer, sociaal-geneeskundige tuberculosebestrijding; M.W.Langendam, onderzoeker; H.van Deutekom, longarts; prof.dr.R.A.Coutinho (tevens: Academisch Medisch Centrum, vakgroep Humane Retrovirologie, Amsterdam) en E.J.C.van Ameijden, epidemiologen. Correspondentieadres: S.T.Keizer.
184
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 24 januari;142(4)
Zie ook de artikelen op bl. 180 en 189. samenvatting Doel. Bepalen en vergelijken van de incidentie van actieve tuberculose bij HIV-positieve en HIV-negatieve drugsgebruikers en beschrijven van de belangrijkste kenmerken van de opgetreden tuberculosegevallen. Opzet. Prospectief. Plaats. GG&GD Amsterdam. Methode. Data van het cohortonderzoek naar HIV-infectie onder Amsterdamse drugsgebruikers, inclusief HIV-serostatus en CD4-celaantallen, van 1986-1995 werden aangevuld met informatie uit de patiëntenregistratie van de afdeling Tuberculosebestrijding van de GG&GD van Amsterdam en statistisch geanalyseerd. Resultaten. Van de 872 deelnemers kregen 24 personen bacteriologisch bevestigde tuberculose gedurende een follow-up van 4000 persoonsjaren (pj) (0,6 per 100 pj), van wie 19 HIVpositief (1,54 per 100 pj) en 5 HIV-negatief (0,18 per 100 pj) waren. Bij multivariate analyse verhoogden HIV-infectie en hogere leeftijd de kans op tuberculose aanzienlijk (relatieve risico respectievelijk 12,9 (95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI): 3,4-48,8) en 6,8 (95%-BI: 1,3-35,0)). Van de 22 patiënten met longtuberculose werden 13 door halfjaarlijkse röntgenscreening van de thorax opgespoord. Tuberculose trad meestal vroeg op in het beloop van de HIVinfectie met een gemiddeld CD4-celaantal van 390/µl. Op 1 na alle patiënten voltooiden de tuberculostatische behandeling. Conclusie. HIV-infectie verhoogt het risico van actieve tuberculose onder Amsterdamse drugsgebruikers met een factor 13. Bij HIV-negatieve drugsgebruikers is de tuberculoseincidentie 6 maal zo hoog als bij de Amsterdamse populatie. Periodieke röntgenscreening van de thorax draagt aanzienlijk bij aan de opsporing van actieve tuberculose bij Amsterdamse drugsgebruikers.
slechts één klein prospectief onderzoek gedaan naar tuberculose onder HIV-positieve drugsgebruikers en HIV-negatieve controles.15 patiënten en methoden In december 1985 werd in Amsterdam een open cohortonderzoek gestart naar de prevalentie, de incidentie en het natuurlijke beloop van HIV-infectie onder drugsgebruikers. Zowel injecterende als niet-injecterende ge-
bruikers van opiaten, cocaïne of amfetamine zonder aidsdiagnose werden op vrijwillige basis geworven, voornamelijk via door de Amsterdamse GG&GD opgezette laagdrempelige methadonverstrekkingsprogramma’s en een geslachtsziektenpolikliniek voor verslaafde prostituees. De deelnemers wordt gevraagd iedere 4 maanden terug te komen voor het beantwoorden van gestandaardiseerde vragen, waarbij ook expliciet wordt gevraagd naar doorgemaakte ziekten en opnamen. Tevens wordt medisch onderzoek verricht en wordt bloed afgenomen. Op de aanwezigheid van antistoffen tegen HIV wordt getest met behulp van 2 ‘enzyme-linked immunosorbent assays’ (ELISA; van Abbott, North Chicago, Illinois, USA en van Vironostica Tecknika, Organon, Oss). Indien deze positief waren, werd ter bevestiging een ‘western blot’-test verricht (vakgroep Humane Retrovirologie, Universiteit van Amsterdam/Academisch Medisch Centrum). Voor de bepaling van het aantal CD4cellen (sedert 1989 systematisch verricht) worden mononucleaire cellen geïsoleerd uit gehepariniseerd bloed door middel van centrifugeren, waarna het immunofenotype van de lymfocyten wordt bepaald door flowcytometrie (afdeling Klinische Viro-immunologie, Centraal Laboratorium Bloedtransfusiedienst, Amsterdam). De 872 deelnemers die bij intrede in het onderzoek geen actieve tuberculose hadden en die tenminste 1 vervolgbezoek brachten, kwamen voor dit onderzoek in aanmerking. Daarna werd de diagnose ‘actieve tuberculose’ alleen geaccepteerd indien die was bevestigd door middel van een positieve kweek op M. tuberculosis. Indien een deelnemer tweemaal tuberculose kreeg binnen de onderzoekperiode werd alleen de eerste episode meegeteld. Censurering gebeurde na het laatste cohortbezoek (indien voor 31 december 1995) of uiterlijk op 31 december 1995. Censurering is een bewerking van de gegevens van personen van wie onbekend is of zij tuberculose hebben gekregen omdat zij zijn overleden, verdwenen uit de follow-up (‘lost to follow-up’) of tegen het einde van de onderzoekperiode ‘opbotsten’ (‘withdrawn alive’); zonder deze correctie zou de kans op tuberculose te klein worden geschat. Het gemiddelde aantal cohortbezoeken bedroeg 11 (SD: 7; uitersten: 2-33), de gemiddelde follow-upduur was 4,2 jaar. De patiëntenregistratie van de afdeling Tuberculosebestrijding van de GG&GD werd benut voor het aanvullen van de cohortgegevens betreffende de wijze van opsporing van tuberculose, klinische presentatie, geneesmiddelenresistentie (na 1991 routinematig bepaald, daarvoor alleen op indicatie), restrictiefragmentlengtepolymorfisme(RFLP)-patronen16 van het genoom van M. tuberculosis (systematisch beschikbaar vanaf 1 januari 1993 via het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Laboratorium voor Infectieziektenonderzoek) en behandelingsresultaten. De registratie omvat in principe alle tuberculosepatiënten woonachtig in de regio Amsterdam, ongeacht de plaats waar de diagnose gesteld is. Bij pulmonale lokalisatie van tuberculose werd onderscheid gemaakt tussen ‘typische’ en ‘atypische’ röntgenologische manifestaties. Van typische röntgeno-
logische manifestatie werd gesproken indien focale infiltratie, al dan niet met holtevorming, voorkwam in het bovensegment van boven- of onderkwab. Elders gelokaliseerde pulmonale afwijkingen, miliaire beelden, pleuritis, intrathoracale lymfadenitis of afwezigheid van afwijkingen (bij positieve kweek van sputum of bronchusspoelsel) werden als atypisch beschouwd.17 18 Statistische vergelijking van algemene kenmerken van de onderzochte populatie werden verricht met de χ2toets en de toets van Student voor 2 steekproeven. De cumulatieve incidenties van tuberculose onder HIV-negatieve en HIV-positieve deelnemers werden geschat met de Kaplan-Meier-overlevingsmethode, waarbij de HIV-status werd geanalyseerd als een tijdafhankelijke variabele. Het relatieve risico op het krijgen van tuberculose voor HIV-positieve ten opzichte van HIV-negatieve deelnemers werd berekend met behulp van het ‘proportional hazards’-model van Cox, waarbij voor de volgende mogelijk verstorende variabelen werd gecorrigeerd: geslacht, leeftijd, tijdsduur sinds begin intraveneus drugsgebruik, nationaliteit, etniciteit, verblijfsduur in Amsterdam en jaar van intrede in het onderzoek. Om de relatie tussen CD4-celaantallen en de tuberculose-incidentie te onderzoeken werd een persoon-tijdanalyse verricht. P-waarden van 0,05 of lager werden als statistisch significant beschouwd. Analysen werden uitgevoerd met behulp van de computerprogramma’s SPSS en EGRET.19 20 resultaten Van de 872 drugsgebruikers waren bij intrede in het cohortonderzoek 225 personen (26%) HIV-positief en 647 HIV-negatief (74%). Behalve een sterke relatie die bestond tussen HIV-infectie en intraveneus gebruik was de HIV-positieve groep heterogeen met betrekking tot nationaliteit, etniciteit en verblijfsduur in Amsterdam (tabel 1). Onder de HIV-negatieve drugsgebruikers deed zich bij 72 personen (11%) seroconversie voor in de onderzoekperiode. De totale follow-upduur bedroeg 4000 persoonsjaren (pj): 1235 voor HIV-positieven (inclusief follow-up vanaf het moment van conversie bij degenen bij wie seroconversie optrad) en 2765 voor HIV-negatieven (inclusief follow-up tot het moment van seroconversie bij degenen bij wie zich seroconversie voordeed). Van de 872 deelnemers aan het cohortonderzoek kregen 24 tenminste eenmaal actieve tuberculose, hetgeen overeenkomt met een incidentie van 0,60 per 100 pj. Er deden zich 19 tuberculosegevallen voor bij HIV-positieven: bij 15 van de 225 deelnemers die al bij aanvang HIV-positief waren en bij 4 van de 72 deelnemers bij wie seroconversie optrad voordat de diagnose ‘tuberculose’ gesteld was, hetgeen resulteerde in een tuberculoseincidentie onder HIV-positieven van 1,54 per 100 pj. Van 575 bij aanvang HIV-negatieve deelnemers kregen 5 personen (0,9%) actieve tuberculose (0,18 per 100 pj). De met de Kaplan-Meier-methode geschatte cumulatieve incidenties van actieve tuberculose onder HIV-positieve en HIV-negatieve deelnemers zijn weergegeven in de figuur. Ned Tijdschr Geneeskd 1998 24 januari;142(4)
185
1. Algemene kenmerken naar HIV-status bij intrede in het cohortonderzoek onder drugsgebruikers, GG&GD Amsterdam, 19861995
TABEL
patiëntkenmerken
aantal patiënten (%)
p
totaal HIVHIV(n = 872) positieven negatieven (n = 225) (n = 647) geslacht vrouw 358 (41,1) man 514 (58,9) leeftijd (in jaren) o 27 292 (33,5) 28-32 276 (31,7) O 33 304 (34,9) nationaliteit Nederlands 634 (72,7) Duits 126 (14,4) andere 112 (12,8) etniciteit* West-Europees 672 (77,1) Surinaams/Antilliaans 76 (8,7) andere 57 (6,5) intraveneus drugsgebruik ooit geïnjecteerd 710 (81,4) nooit geïnjecteerd 162 (18,6) verblijfsduur in Amsterdam (in jaren)* o4 232 (26,6) 5-14 259 (29,7) O 15 293 (33,6)
> 0,05 (ns) 91 (40,4) 267 (41,3) 134 (59,6) 380 (58,7) > 0,05 (ns) 60 (26,7) 232 (35,9) 83 (36,9) 193 (29,8) 82 (36,4) 222 (34,3) 0,0005 140 (62,2) 494 (76,4) 51 (22,7) 75 (11,6) 34 (15,1) 78 (12,1) 0,002 174 (77,3) 498 (77,0) 7 (3,1) 69 (10,7) 19 (8,4) 38 (5,9) < 0,0001 217 (96,4) 493 (76,2) 8 (3,6) 154 (23,8) 0,02 48 (21,3) 184 (28,4) 81 (36,0) 178 (27,5) 70 (31,1) 223 (34,5)
andere kenmerken gemiddelde followupperiode in jaren (SD) gemiddeld aantal bezoeken (SD)
4,2 (3,0)
4,2 (2,8)
4,3 (3,1) > 0,05 (ns)
10,9 (7,4) 11,6 (7,2) 10,7 (7,4) > 0,05 (ns)
ns = niet statistisch significant verschillend. *Opgeteld zijn de aantallen in deze categorie minder dan het totale aantal doordat gegevens ontbraken.
In het univariate Cox-model bedroeg het relatieve risico van tuberculose voor HIV-positieve ten opzichte van HIV-negatieve drugsgebruikers 8,5 (95%-betrouwbaarheidsinterval: 3,2-22,9). Bij multivariate analyse bleek
cumulatieve tuberculose-incidentie (in %)
20 16 12 8 4 0 0
2
4
6
8 10 follow-up (in jaren)
Cumulatieve incidenties van actieve tuberculose onder HIVpositieve en HIV-negatieve deelnemers, geschat met de Kaplan-Meier-overlevingsmethode. 186
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 24 januari;142(4)
HIV-infectie gepaard te gaan met een kans op tuberculose die bijna 13 maal zo hoog was als voor degenen zonder HIV-infectie (tabel 2). Van de andere variabelen (leeftijd, geslacht, nationaliteit, etniciteit, tijdsduur sinds het begin van intraveneus drugsgebruik, verblijfsduur in Amsterdam of jaar van intrede in het onderzoek) gaf alleen leeftijd O 33 jaar een bijna 7 maal zo hoog risico op tuberculose dan leeftijd o 27 jaar (zie tabel 2). Er was geen statistische interactie tussen HIV-infectie en de overige variabelen. Onder HIV-positieve deelnemers bleek het CD4-celaantal niet statistisch significant gecorreleerd te zijn met de incidentie van tuberculose (respectievelijk 1,31; 1,63 en 1,37 per 100 pj voor CD4-strata: > 500/µl, 300-500/µl en < 300/µl). Van de 19 HIV-positieve deelnemers die tuberculose kregen, was bij 2 personen (respectievelijk sinds 2 en 10 maanden) de diagnose ‘aids’ gesteld voordat de tuberculose werd vastgesteld. Bij de overige 17 trad tuberculose eerder op dan een indicatorziekte voor aids (voordat de definitie van aids in december 1993 werd uitgebreid met pulmonale tuberculose) of was tuberculose zelf de indicatorziekte voor aids (na wijziging van de aidsdefinitie). Tabel 3 toont enkele kenmerken van de 24 deelnemers die tuberculose kregen: 13 van de 22 patiënten (59%) met (tenminste) pulmonale tuberculose werden opgespoord in een screeningsprogramma dat bestond uit halfjaarlijkse röntgenopnamen van de thorax, uitgevoerd door de GG&GD Amsterdam. Contactonderzoek droeg niet bij aan de opsporing. Typische röntgenologische manifestaties zagen wij hoofdzakelijk bij patiënten met alleen een pulmonale lokalisatie. Bij 12 van de 14 patiënten met een typische manifestatie was het Ziehl-Neelsen(ZN)-preparaat van het sputum of het bronchusspoelsel positief, terwijl dit bij 2 van de 8 patiënten met een atypische manifestatie het geval was (p < 0,05). Bij 7 HIV-positieve patiënten waren er 1 of meer extrapulmonale lokalisaties; M. tuberculosis werd geïsoleerd uit lymfeklier (4 maal); pleura (3 maal); bloed (2 maal); beenmerg (1 maal) en urine (1 maal). Bij 11 patiënten was M. tuberculosis na 1 januari 1993 geïsoleerd, de datum waarop RFLP-patroonanalyse beschikbaar kwam. Van hen maakten er 7 (63%) deel uit van 4 verschillende Amsterdamse clusters op basis van het RFLPpatroon. Geneesmiddelenresistentie (alleen tegen isoniazide) werd bij 1 HIV-positieve patiënt vastgesteld (6% van 16 uitgevoerde resistentiebepalingen). Een tuberculoserecidief trad eveneens op bij 1 (HIV-positieve) tuberculosepatiënt 6 jaar na de eerste episode. Door 23 tuberculosepatiënten werd de 9 maanden durende tuberculostatische behandeling voltooid. beschouwing Tegen de achtergrond van incidenties van respectievelijk 0,03 en 0,006 gevallen van bacteriologisch bevestigde tuberculose per 100 inwoners per jaar in Amsterdam13 en Nederland21 22 valt de door ons gevonden incidentie van 0,2 per 100 pj bij HIV-negatieve drugsgebruikers sterk op en bevestigt eens te meer dat ook HIVnegatieve Amsterdamse drugsgebruikers een risico-
2. Kenmerken die onafhankelijk van elkaar het risico op tuberculose vergrootten in een cohort van 872 Amsterdamse drugsgebruikers, 1986-1995; resultaten van ‘proportional hazards’-analyse volgens Cox
TABEL
kenmerk
relatief risico (95%-betrouwbaarheidsinterval)
HIV-infectie* leeftijd (in jaren) bij intrede in het onderzoek o 27 28-32 O 33
12,85 (3,38-48,81) 1,00 3,40 (0,66-17,56) 6,78 (1,31-35,04)
*Tijdsafhankelijke variabele.
groep voor tuberculose vormen. De incidentie van 1,5 per 100 pj onder HIV-geïnfecteerde drugsgebruikers is naar Nederlandse maatstaven extreem hoog. Toch steekt dit cijfer niet ongunstig af tegen de 2,1-9,6 per 100 pj, gevonden in deze risicogroep elders in Europa en in New York.15 23-26 Dit komt overeen met de lagere prevalentie van infectie met M. tuberculosis bij Amsterdamse drugsgebruikers: 14%7 ten opzichte van 20-31% bij drugsgebruikers elders.15 26 Indien wij aannemen dat latente tuberculose-infectie jaarlijks bij 8% van de tuberculose- en HIV-geïnfecteerde personen actief wordt,15 25 26 komt de incidentie van reactieve tuberculose in het HIV-geïnfecteerde deel van onze cohort op ruim 1% per jaar (14% × 8%), hetgeen ongeveer tweederde is van de totale tuberculose-incidentie die wij onder HIV-positieven waarnamen. Dit verklaart waarom hogere leeftijd een onafhankelijke voorspeller van actieve tuberculose was, maar het houdt tevens in dat 3. Kenmerken van 24 Amsterdamse drugsgebruikers die tuberculose kregen, naar HIV-status, 1986-1995
TABEL
kenmerk
HIV-serostatus positief (n = 19)
opsporingswijze passieve opsporing (klachten) actieve opsporing: halfjaarlijkse röntgenscreening van de thorax contactonderzoek type tuberculose alleen pulmonaal (typische presentatie)* pulmonaal en extrapulmonaal (typische presentatie)* extrapulmonaal gemiddeld CD4-aantal per µl (SD)† diagnose ‘tuberculose’ na 1 januari 1993‡ vóórkomen in RFLP-cluster (%)
negatief (n = 5)
10
1
9 0
4 0
12 (8)
5 (5)
5 (1) 0 2 0 390 (220) 800 (180) 9 2 5 (55,6) 2 (100)
RFLP = restrictiefragmentlengte-polymorfisme. *Focale infiltratie in het bovensegment van boven- of onderlongkwab, al dan niet met holtevorming. †Gegevens beschikbaar van 14 HIV-positieve en 2 HIV-negatieve patiënten. ‡Datum waarna RFLP-bepaling systematisch beschikbaar kwam.
progressieve primaire tuberculose als gevolg van actieve transmissie voor het resterende eenderde deel bijdraagt aan de incidentie. Deze schatting past bij het hoge percentage tuberculosepatiënten van de cohort dat in een RFLP-cluster voorkwam en wordt bevestigd door een recent onderzoek naar transmissie in Amsterdam.27 Omdat wij ervan uitgaan dat tuberculose-infectie en HIV-infectie onafhankelijk van elkaar optreden, is de door HIV-infectie geïnduceerde immuundeficiëntie waarschijnlijk de oorzaak van het 13-voudig verhoogde risico van actieve tuberculose in onze cohort. Een vergelijkbaar relatief risico werd gevonden in New York en Sao Paulo,28 29 maar is lager dan de bevindingen bij jonge vrouwen in Rwanda en Zaïre.2 3 Tuberculose werd in onze cohort vrijwel steeds eerder dan andere aidsindicatorziekten gediagnosticeerd en manifesteerde zich bij relatief hoge CD4-celaantallen met merendeels typische röntgenologische afwijkingen, vroeg in het beloop van de HIV-infectie.17 18 Mede dankzij het röntgenscreeningsprogramma kon tuberculose meestal vroeg worden opgespoord. Met een opbrengst van 60% van alle longtuberculosegevallen in de cohort lijkt de screening effectief en deze kan dan ook als een nuttige aanvulling worden beschouwd op het reguliere contactonderzoek. Dat laatste is bij drugsgebruikers moeilijk uitvoerbaar en droeg in onze cohort niet aan de opsporing bij. Het beperkte vóórkomen van resistentie bij onze patiënten staat in schril contrast met een recent onderzoek uit New York, waarin het (multi)resistentieprobleem sterk gecorreleerd bleek met HIV-infectie.30 Mogelijk is dit, evenals het goede behandelingsresultaat, te danken aan de begeleiding door gespecialiseerde verpleegkundigen, die toezien op de juiste inname van alle voorgeschreven tuberculostatica, al dan niet in combinatie met methadon. De generaliseerbaarheid van de gevonden tuberculose-incidenties in de cohort naar de Amsterdamse populatie drugsgebruikers is niet bekend. Wel komt de door ons gevonden incidentie van 0,6% in de gehele cohort overeen met de incidenties gevonden bij cliënten van de wijkposten en de prostitutie- en passantenpolikliniek van de GG&GD Amsterdam.8 Drugsgebruikers die methadon ontvangen van hun huisarts hebben een aanmerkelijk lagere tuberculose-incidentie8 en zijn niet opgenomen in het screeningsprogramma. De door ons gevonden incidentie van 1,5% per jaar bij HIV-positieve drugsgebruikers komt overeen met de 1,8% die berekend werd op basis van een jaarlijks gemiddelde van 14 bij de GG&GD geregistreerde tuberculosepatiënten uit deze categorie13 en het geschatte aantal van 800 HIV-positieve drugsgebruikers in Amsterdam.31 Het gevonden relatieve risico van 13 lijkt ons tenslotte ook generaliseerbaar aangezien het zeer onwaarschijnlijk is dat er een relatie bestaat tussen de HIV-serostatus en de volledigheid van de tuberculoseregistratie of het verdwijnen uit de follow-up. conclusie HIV-infectie verhoogde de kans op tuberculose onder Amsterdamse drugsgebruikers sterk en tuberculose trad Ned Tijdschr Geneeskd 1998 24 januari;142(4)
187
vroeg in het beloop van de HIV-infectie op. Ook HIVnegatieve drugsgebruikers hadden veel vaker tuberculose dan de gemiddelde inwoner van Amsterdam. Halfjaarlijkse screening was doeltreffend voor de opsporing van longtuberculose en dient te worden voortgezet. De Amsterdamse cohortonderzoeken naar HIV/aids zijn een samenwerkingsverband tussen de divisie Volksgezondheid & Milieu van de GG&GD Amsterdam, de vakgroepen Humane Retrovirologie en Interne Geneeskunde van de Universiteit van Amsterdam/Academisch Medisch Centrum en de afdeling Klinische Viro-immunologie van het Centraal Laboratorium voor de Bloedtransfusiedienst. Dit onderzoek werd gesubsidieerd door het Praeventiefonds (nummer 28-1258).
abstract Tuberculosis among HIV positive and HIV negative drug users in Amsterdam Objective. To determine and to compare the incidences of active tuberculosis in HIV positive and HIV negative drug users and to describe the main characteristics of the tuberculosis cases. Design. Prospective. Setting. Municipal Health Service, Amsterdam, the Netherlands. Method. Data of the ongoing cohort study of HIV infection in Amsterdam drug users, including HIV serostatus and CD4 cell counts, from 1986 until 1996 were completed with data from the tuberculosis registration of the tuberculosis department of the Amsterdam Municipal Health Service and analysed statistically. Results. Of 872 participants 24 persons developed culture confirmed tuberculosis during a total follow-up period of 4000 person years (py) (0.6 per 100 py). Nineteen persons were HIV positive (1.54 per 100 py) and 5 HIV negative (0.18 per 100 py). Multivariately, HIV infection and higher age increased the risk of tuberculosis substantially (relative risks 12.9; 95% confidence interval (CI): 3,4-48.8 and 6.8; 95% CI: 1.3-35.0 respectively). Thirteen of 22 pulmonary tuberculosis cases (59%) were detected by half-yearly X-ray screening of the chest. Tuberculosis occurred relatively early in the course of HIV infection at a mean CD4 cell number of 390/µl. All but one patient completed the tuberculosis treatment. Conclusion. HIV infection increases the risk of active tuberculosis in Amsterdam drug users 13-fold. The incidence of tuberculosis in HIV negative drug users is 6 times higher than that in the overall Amsterdam population. Periodic chest X-ray screening contributes substantially to case-finding of active tuberculosis in Amsterdam drug users.
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13 14 15
16
17
18
19 20
21 22 23
24 1 2
3
literatuur Tuberculosis – United States, 1985. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1986;35:699-703. Allen S, Batungwanayo J, Kerlikowske K, Lifson AR, Wolf W, Granich R, et al. Two-year incidence of tuberculosis in cohorts of HIV-infected and uninfected urban Rwandan women. Am Rev Respir Dis 1992;146:1439-44. Braun MM, Badi N, Ryder RW, Baende E, Mukadi Y, Nsuami M, et al. A retrospective cohort study of the risk of tuberculosis among women of childbearing age with HIV infection in Zaire. Am Rev Respir Dis 1991;143:501-4.
188
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 24 januari;142(4)
25
26
Keizer ST, Broekmans JF, Bilkert-Mooiman MAJ. Tuberculose onder buitenlanders: voorkomen en opsporingswijze. Tegen de Tuberculose 1992;4:116-20. Deutekom H van, Warris-Versteegen AA, Krijnen P, Postema CA, Wijngaarden JK van, Hoek JA van den, et al. The HIV epidemic and its effect on the tuberculosis situation in the Netherlands. Tuber Lung Dis 1993;74:159-62. Reichman LB, Felton CP, Edsall JR. Drug dependence, a possible new risk factor for tuberculosis disease. Arch Intern Med 1979; 139:337-9. Manos GE, Santen GW van, Leentvaar-Kuijpers A, Coutinho RA. Tuberculin and ‘multitest’ skin-tests in drug abusers [letter]. Lancet 1987;2:567-8. Brussel GHA van, Buster MCA, Nasseri K, Limbeek J van, Deutekom H van, Brink W van den. Incidence of tuberculosis among drugaddicts in Amsterdam methadone programmes. Eur J Public Health 1995;5:253-8. Beleid ten aanzien van risicogroepen voor tuberculose in Nederland, rapportage van de Commissie voor Practische Tuberculosebestrijding. ’s-Gravenhage: Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging tot bestrijding der Tuberculose, 1995:15. Hoek JAR van den, Coutinho RA, Haastrecht HJA van, Zadelhoff AW van, Goudsmit J. Prevalence and risk factors of HIV infections among drug users and drug-using prostitutes in Amsterdam. AIDS 1988;2:55-60. Hartgers C, Hoek A van den, Krijnen P, Coutinho RA. HIV prevalence and risk behaviour among injecting drug users who participate in ‘low-treshold’ methadone programs in Amsterdam. Am J Public Health 1992;82:547-51. Fennema JSA, Ameijden EJC van, Hoek JAR van den, Akker R van den, Coutinho RA. De HIV-prevalentie bij intraveneuze druggebruikers in Amsterdam: een onderzoek op straat. Tijdschrift voor Sociale Gezondheidszorg 1993;71:267-72. Jaarverslagen 1990 t/m 1995. Amsterdam: afdeling Tuberculosebestrijding, GG&GD Amsterdam. Deutekom H van, Mientjes GHC. Tuberculose bij druggebruikers in Amsterdam. Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135:1060. Selwyn PA, Hartel D, Lewis VA, Schoenbaum EE, Vermund SH, Klein RS, et al. A prospective study of the risk of tuberculosis among intravenous drug users with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1989;320:545-50. Embden JD van, Cave MD, Crawford JT, Dale JW, Eisenach KD, Gicquel B, et al. Strain identification of Mycobacterium tuberculosis by DNA fingerprinting: recommendations for a standardized methodology. J Clin Microbiol 1993;31:406-9. Barnes PF, Bloch AB, Davidson PT, Snider jr DE. Tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1991;324:1644-50. Post FA, Wood R, Pillay GP. Pulmonary tuberculosis in HIV infection: radiographic appearance is related to CD4+ T-lymphocyte count. Tuber Lung Dis 1995;76:518-21. Norusis MJ. SSPC/PC+ 4.0 Base manual. Chicago: Statistical Package for Social Sciences Inc., 1990. Epidemiological graphics, estimation and testing package, draft manual. 3rd ed. Seattle/Washington: Statistics and Epidemiology Research Corporation, 1992. Index Tuberculosis. ’s-Gravenhage: KNCV, 1994:41 en 71. Index Tuberculosis. ’s-Gravenhage: KNCV, 1995:39 en 65. Antonucci G, Girardi E, Raviglione M, Ippolito G. Risk factors for tuberculosis in HIV-infected persons. A prospective cohort study. The Gruppo Italiano di Studio Tubercolosi e AIDS (GISTA). JAMA 1995;274:143-8. Dupon M, Texier-Maugein J, Leroy V, Sentilhes A, Pellegrin JL, Morlat P, et al. Tuberculosis and HIV infection: a cohort study of incidence and susceptibility to antituberculous drugs, Bordeaux, 19851993. Groupe d’Epidemiologie Clinique du SIDA en Aquitaine. AIDS 1995;9;577-83. Guelar A, Gatell JM, Verdejo J, Podzamczer D, Lozano L, Aznar E, et al. A prospective study of the risk of tuberculosis among HIVinfected patients. AIDS 1993;7:1345-9. Moreno S, Baraia-Etxaburu J, Bouza E, Parras F, Perez-Tasdcon M, Miralles P, et al. Risk for developing tuberculosis among anergic patients infected with HIV. Ann Intern Med 1993;119: 194-8.
27
28
29
Deutekom H van, Gerritsen JJJ, Soolingen D van, Ameijden EJC van, Embden JDA van, Coutinho RA. A molecular epidemiological approach to studying the transmission of tuberculosis in Amsterdam. Clin Infect Dis 1997;25:1071-7. Selwyn PA, Sckell BM, Alcabes P, Friedland GH, Klein RS, Schoenbaum EE. High risk of active tuberculosis in HIV-infected drug users with cutaneous anergy. JAMA 1992;268:504-9. Ferreira MM, Ferrazoli L, Palaci M, Salles PS, Medeiros LA, Novoa P, et al. Tuberculosis and HIV infection among female inmates in Sao Paulo, Brazil: a prospective cohort study. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1996;13:177-83.
30
31
Gordin FM, Nelson ET, Matts JP, Cohn DL, Ernst J, Benator D, et al. The impact of human immunodeficiency virus infection on drug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1478-83. Ameijden EJC van. Evaluation of Aids-prevention measures among drug users: the Amsterdam Experience [proefschrift]. Amsterdam: Universiteit van Amsterdam, 1994:16.
Aanvaard op 29 september 1997
Verband tussen 2 tuberculose-explosies na 8 jaar bewezen door DNA-‘fingerprinting’ van de oorzakelijke mycobacteriën r.f.c.doveren, s.t.keizer, k.kremer en d.van soolingen Gedurende de afgelopen jaren is DNA-‘fingerprinting’ van Mycobacterium tuberculosis-isolaten in toenemende mate gebruikt in het epidemiologisch onderzoek van tuberculose. Op grond van dit onderzoek van restrictiefragmentlengte-polymorfisme(RFLP)-patronen van DNA-materiaal afkomstig van bacteriologische kweken is het mogelijk aan te tonen welke patiënten met dezelfde bacteriën geïnfecteerd zijn.1 In populatieonderzoeken werd aannemelijk gemaakt dat, onder meer in grote steden, de bijdrage aan de incidentie van tuberculose door recente transmissie aanzienlijk groter kan zijn dan tot nu toe op basis van conventioneel onderzoek bekend was.2 Onlangs is een nieuwe methode, ‘spacer-oligonucleotide-typering’ (spoligotypering), beschikbaar gekomen, die het mogelijk maakt om van DNA uit levende of dode bacteriën in klinisch materiaal een DNA-fingerprint te genereren (figuur 1).3 Hierdoor kunnen soms onverwachts tuberculosegevallen herleid worden naar infectiebronnen van jaren geleden in de omgeving van de betrokken patiënten. Wij gingen met behulp van deze nieuwe techniek na of er een verband bestond tussen twee tuberculose-explosies onder autochtone Nederlanders. patiënten en methoden De uitbraak in 1986. Bij patiënt A, een 76-jarige man, woonachtig op een eiland in Zeeland, trof men begin 1986 een caverneuze longtuberculose aan met een sterk Ziehl-Neelsen(ZN)-positief sputum. Op het moment dat de diagnose gesteld werd, kwam hij wegens chro-
GGD Zeeland, afd. Tuberculosebestrijding, Postbus 345, 4460 AS Goes. R.F.C.Doveren, sociaal-geneeskundige. GGD, afd. Tuberculosebestrijding, Amsterdam. S.T.Keizer, sociaal-geneeskundige. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Laboratorium voor Infectieziektendiagnostiek en Perinatale Screening, afd. Mycobacteriën, Bilthoven. Mw.K.Kremer, onderzoeksmedewerker; dr.ing.D.van Soolingen, microbioloog. Correspondentieadres: R.F.C.Doveren.
Zie ook de artikelen op bl. 180 en 184. samenvatting Doel. Nagaan of er een verband bestaat tussen 2 tuberculoseexplosies met 8 jaar tussentijd door DNA-‘fingerprinting’ van de oorzakelijke mycobacteriën. Opzet. Descriptief. Plaats. Gemeenschappelijke Gezondheidsdienst, regio’s Zeeland en Noord-Holland. Methode. De bronpatiënten van de tot een Zeeuws eiland (28 besmettingen) en een Noord-Hollands eiland (36 besmettingen) beperkte tuberculose-explosies werden respectievelijk in 1986 en 1994 geïdentificeerd. In 1994 werd spoligotypering uitgevoerd op dood bacterieel materiaal van een vermoedelijke bron uit 1986 om de transmissieketen te analyseren. Resultaten. De overeenkomst tussen de spoligotypen van de bronpatiënten bewees retrospectief de transmissie van de tuberculosestam van vader op zoon rond 1986. Doordat bij de zoon een positieve Mantoux-reactie ontbrak, had men de tuberculose-explosie van 1994 niet kunnen voorkomen. Conclusie. Dankzij de toepasbaarheid van de spoligotypering op niet-vitaal mycobacterieel materiaal kon deze DNAtypering een bijdrage leveren aan het retrospectief aantonen van een verband tussen 2 tuberculose-uitbraken 8 jaar na elkaar.
nische bronchitis al bijna een jaar het huis niet meer uit. Zijn medische voorgeschiedenis vermeldde verder alleen een ‘natte’ pleuritis in 1939. Bij contactonderzoek bleken van 59 onderzochte familieleden er 28 geïnfecteerd te zijn. Sociale of biologische risicofactoren zoals laag inkomen, dakloos-zijn, drugsgebruik of HIV-positieve status werden niet aangetroffen. Van de leeftijdsgroep van de grootvader hadden 2 personen in de familie longtuberculose. Bij de thuiswonende ongetrouwde kinderen en in alle gezinnen van de getrouwde kinderen trof men bij de ouders en hun nakomelingen infecties aan. Onder de besmette kleinkinderen, die door grootvader dikwijls op schoot genomen werden, bevonden zich 2 peuters met meningitis tuberculosa en 2 kleuters met een hiluskliertuberculose. Ned Tijdschr Geneeskd 1998 24 januari;142(4)
189
