Ultraviolette straling en het immuunsysteem

R e v i e w s

A l l e r g i e

Ultraviolette straling en het immuunsysteem Trefwoorden

Samenvatting

- UVB-straling

Ultraviolette (UV) straling die voorkomt in zonlicht, is een van de meest belangrijke

- immuunmodulatie

omgevingsfactoren die een effect heeft op de gezondheid van de mens. Blootstelling

- infectieziekten - hepatitis B

van de mens aan UV-licht neemt steeds meer toe. Dit wordt naast een afname van de

vaccinatie

ozonlaag, ook veroorzaakt door een veranderde leefstijl, zoals meer vrije tijd, het dra-

- humane studie

gen van weinig kleren buiten en door een onvoldoende gebruik van zonnebrandcrème. Het is al enige tijd bekend dat UV-straling de weerstand tegen infectieziekten kan onderdrukken. Bij de mens is gebleken dat UV-straling het ontstaan van huidlaesies door het herpes simplex virus, oftewel koortslip, kan veroorzaken. Tevens bleek uit verschillende diermodellen, waarin muizen of ratten na blootstelling aan UV-straling geïnfecteerd werden met verschillende infectieuze agentia, zoals bacteriën, parasieten of virussen, dat UVB-straling de weerstand tegen diverse infecties significant kan onderdrukken en de ziekteverschijnselen kan verergeren. Het is duidelijk dat effecten van UV op het immuunsysteem van de mens niet bepaald kunnen worden door middel van infectie-experimenten, daar dit ethisch niet verantwoord is. Echter, effecten van UVstraling kunnen wel bepaald worden op de immuunrespons die ontstaat na vaccinatie. In het huidige project zijn daarom de effecten van gecontroleerde UV-blootstelling op de immuunresponsen na hepatitis B vaccinatie bepaald bij vrijwilligers. (Ned Tijdschr Allergie 2002;5:187-196)

Inleiding

Naast de positieve effecten van ultraviolette straling (UV), zoals vitamine D productie, bruin worden van de huid en adaptatie aan zonlicht, heeft blootstelling aan ultraviolette straling, en dan voornamelijk UVB, ook schadelijk effecten voor de mens. Het kan oogschade en huidkanker veroorzaken. Daarnaast is aangetoond dat het zowel lokaal, dus op de plaats van bestraling, als systemisch, op een andere plaats dan de bestraalde huid, immuunresponsen kan moduleren. Deze immuunmodulatie kan positieve effecten hebben op sommige huidziekten, zoals psoriasis, en kan sommige allergieën en auto-immuunziekten, zoals multiple sclerosis, onderdrukken.1-4 De biologische functie van deze onderdrukking zou het voorkómen van een onnodige ontsteking tegen UV-geïnduceerde neo-antigenen in de huid kunnen zijn. Echter, wanneer bloot-

stelling aan UV plaatsvindt op hetzelfde moment of net voordat een infectie optreedt of huidkanker wordt geïnitieerd, dan kan deze immuunsuppressie schadelijk zijn voor de gastheer. Aan de ene kant is gebleken dat UV-geïnduceerde immuunmodulatie een belangrijke rol speelt in het ontstaan van huidkanker.5 Aan de andere kant is aangetoond dat UV-straling de weerstand tegen verschillende infectieuze agentia kan onderdrukken. Wanneer UV-straling op de huid komt, ontstaat er een proces dat uit meerdere stappen bestaat (zie Figuur 1, pagina 188). Allereerst wordt UV-straling geabsorbeerd door fotoreceptoren, zoals DNA of urocaanzuur, in de bovenste lagen van de huid. Vervolgens worden verschillende mediatoren geproduceerd door keratinocyten en andere huidcellen. Sommige cellen in de huid veranderen van fenotype en functie, zoals de Langerhanscellen

N e d e r l a n d s

T i j d s c h r i f t

v o o r

A l l e r g i e

Auteurs A. Sleijffers J. Garssen H. van Loveren

187

R e v i e w s

A l l e r g i e

Figuur 1. Een schematische weergave van de mechanismen die een rol spelen in UVB-geïnduceerde immuunmodulatie. UV-straling wordt allereerst geabsorbeerd door fotoreceptoren, zoals DNA en urocaanzuur. DNA schade en cis-urocaanzuur induceren vervolgens de expressie van cytokinen door keratinocyten (KC) en andere huidcellen. Deze cytokinen hebben zowel een lokaal als een systemisch effect. De Langerhanscellen (LC) migreren naar de lymfeklieren, waar ze Th2 cellen activeren door middel van een veranderde antigeenpresentatie. Vervolgens komen macrofagen en granulocyten vanuit de bloedsomloop de huid binnen. Zenuwen die in de huid lopen, kunnen neuropeptiden vrijlaten, die mestcellen kunnen aanzetten tot een vrijlaten van histamine en TNF-α. Zowel de cytokinen die in de huid ontstaan als cis-urocaanzuur gaan naar de bloedsomloop en induceren systemische immuunmodulatie op andere plaatsen dan de bestraalde huid. (Deze illustratie is met toestemming overgenomen uit referentie.59)

(LC), de antigeen-presenterende cellen van de huid. Hierdoor kunnen de LC het antigeen dat ze in de huid hebben opgepikt niet goed presenteren aan de T-cellen, waardoor de activiteit van de T-cellen verandert. Het is gebleken dat UV-straling de activiteit van T-helper-1 (Th1) cellen onderdrukt en die van T-helper-2 (Th2) cellen bevordert.6 Hierdoor kan de gevoeligheid voor infecties veranderen.7

Mechanismen van UV-geïnduceerde immuunmodulatie

Aangezien UV-straling de huid niet ver binnendringt, wordt UV-geïnduceerde immuunmodulatie waarschijnlijk geïnitieerd door de absorptie van fotonen door fotoreceptoren. De meest bekende fotoreceptoren zijn DNA8 en urocaanzuur.9 Blootstelling van cellulair DNA aan UVB kan leiden tot verschillen-

188

O K T O B E R - N O V E M B E R

2 0 0 2

-

N R . 5

de fotoproducten. Het ontstaan van pyrimidine dimeren komt het meeste voor.10 Deze mutagene effecten resulteren in stimulatie van verschillende genen, zoals van cytokinen. Het is inderdaad aangetoond dat DNA schade in muizenhuid in vivo en in keratinocyten in vitro leidt tot een verhoogde productie van TNF-α, IL-6 en IL-10.11-13 DNA schade bleek een cruciale rol te spelen in UV-geïnduceerde immuunmodulatie, zowel lokaal in de bestraalde huid, als systemisch door circulatie van cellen met DNA schade of hun producten, zoals cytokinen.14 Een andere fotoreceptor is trans-urocaanzuur. Urocaanzuur wordt gevormd als de trans-isomeer door deaminatie van histidine door het histidase enzym in het stratum corneum.15 Urocaanzuur absorbeert UV-straling, waardoor trans-urocaanzuur isomeriseert naar de cis-isomeer. Dit proces is UV-dosis-afhankelijk en gaat door tot gelijke hoeveelheden van beide isomeren aanwezig zijn.16 Tot

twee weken na blootstelling aan UV, blijft het toegenomen niveau van cis-urocaanzuur meetbaar in de huid. Enige tijd na blootstelling aan UV kan het ook systemisch worden aangetoond in bloed en urine. Cis-urocaanzuur speelt een belangrijke rol in UV-geïnduceerde immuunsuppressie.17 Het is gebleken dat het verschillende immuunresponsen kan onderdrukken.18 Zowel de UV-geïnduceerde DNA schade als het cisurocaanzuur kunnen verschillende huidcellen aanzetten tot de productie of vrijgave van verschillende cytokinen, chemokinen of neuropeptiden.19,20 Deze mediatoren kunnen direct of indirect de functie van de antigeen-presenterende cellen en de relevante T-cellen op het moment van antigeenpresentatie beïnvloeden, zowel lokaal als systemisch. Cytokinen die een belangrijke rol spelen in de immuunmodulatie door UV-straling zijn onder andere TNF-α, IL-1, IL-6 en IL-10. UV-straling versterkt de productie van deze cytokinen. IL-1, IL-6 en TNF-α kunnen ook systemisch worden aangetoond en zouden daardoor verantwoordelijk kunnen zijn voor de suppressie van systemische immuniteit.21-24 Uit studies naar UV-geïnduceerde immuunmodulatie is gebleken dat UV-straling voornamelijk Th1 gemedieerde immuunresponsen, oftewel cellulaire immuunresponsen, onderdrukt.25,26 Echter, recente studies laten zien dat niet alleen Th1 immuunresponsen, maar ook Th2 immuunresponsen, oftewel humorale immuunresponsen, kunnen worden onderdrukt door UV.3,4,27-29

Effecten van UV-straling op infectieziekten

UV-straling kan de weerstand tegen zowel huidgeassocieerde als niet-huid-geassocieerde, oftewel systemische, infecties onderdrukken. Dit is gebleken uit verschillende experimentele diermodellen, waarin ratten of muizen eerst werden blootgesteld aan UV en vervolgens geïnfecteerd. UV-straling bleek de weerstand te onderdrukken en de symptomen en microbiële load te verergeren/verhogen (zie Tabel 1, pagina 190). Belangrijke voorbeelden van bacteriële infecties die waren veranderd in diermodellen zijn Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium lepraemurium, Listeria monocytogenes en Borrelia burgdorferi.28,30-32 In bijna al deze modellen was de cellulaire immuniteit, gemeten door middel van vertraagd type overgevoeligheidsreactie (DTH) en lymfocytproliferatie, significant onderdrukt door UV-straling. In sommige gevallen correleerden deze effecten met

een verminderde weerstand. UV-straling kan ook effect hebben op parasitaire infecties, zoals Trichinella spiralis en Leishmania.27,33 Echter, UV-straling had geen effect op Schistosoma infecties.34 Het was opvallend dat in het Trichinella infectiemodel zowel de cellulaire als de humorale (IgE) afweer was onderdrukt. Suppressie van de humorale immuniteit bleek ook al uit infectiemodellen met Borrelia (een bacterie)28 en herpes simplex virus.35 Recentelijk is uit een muismodel gebleken dat UV-straling ook de weerstand tegen de veroorzaker van malaria, de Plasmodium parasiet, kan onderdrukken.36 Het best bestudeerde voorbeeld van UV-effecten op gist-/schimmelinfecties is Candida albicans.37 Uit een muizenmodel bleek UV-straling de weerstand en de cellulaire immuniteit tegen deze gist te onderdrukken. Effecten van UV op schimmelinfecties zijn ook beschreven. Uit een infectiemodel in de muis met Metarhizium aniopliae bleek UV de immuunresponsen tegen deze schimmel te onderdrukken.29 De immuunresponsen en weerstand tegen verschillende typen virussen bleken onderdrukt door UV in diermodellen. Voorbeelden zijn cytomegalovirus,38 influenza virus,39 murine leukemia virus40 en herpes simplex virus.41,42 Bij mensen blijkt UV-straling ook te interfereren met weerstand tegen virale infecties. Blootstelling aan zonlicht kan huidlaesies veroorzaken bij mensen met latent zoster-varicellavirus type I, oftewel koortslip.43 Zowel de activatie van het virus als de inductie van immuunsuppressie door zonlicht spelen waarschijnlijk een rol.44 Recent is gebleken dat de frequentie van de klinische symptomen veroorzaakt door het herpes zoster virus in de zomer veel hoger was dan in de winterperiode.45 UV-straling speelt waarschijnlijk ook een rol in humane papilloma virusinfecties bij immuungecompromitteerde patiënten, door de hogere incidentie van virale wratten op zon beschenen huid van deze patiënten.46 Tevens bleek UV-straling een effect te hebben op HIV-infecties. UV-straling kan zowel het virus activeren, als de immuunrespons onderdrukken.47 Uit verschillende diermodellen is gebleken dat blootstelling aan UV vóór infectie een toename geeft in microbiële load en een verergering van de symptomen. Alhoewel deze modellen belangrijk zijn voor het ophelderen van hoe UV-straling de immuunfunctie kan veranderen en daardoor dus de weerstand tegen infecties kan verminderen, blijft de relevantie van deze modellen voor de humane populatie nog steeds onduidelijk.

N e d e r l a n d s

T i j d s c h r i f t

v o o r

A l l e r g i e

189

R e v i e w s

Tabel 1. Invloed van UV-

A l l e r g i e

Infectie

Diersoort

UV-effecten

Referentie

straling op de weerstand tegen infectieziekten zoals dit is bepaald in verschillende dier-

Bacteriën Mycobacterium bovis BCG

muis

cellulair ↓ microbiële load ↑

Jeevan en Kripke, 198930

Mycobacterium lepraemurium

muis

cellulair ↓ microbiële load ↑ symptomen ↑

Jeevan et al, 199231

rat

cellulair ↓ microbiële load ↑

Goettsch et al, 1996a32

muis

cellulair ↓ humoraal ↓ symptomen ↑

Brown et al, 199528

Leishmania major

muis

cellulair ↓ symptomen ↓

Giannini, 199233

Trichinella spiralis

rat

cellulair ↓ humoraal ↓ microbiële load ↑

Goettsch et al, 1996b32

modellen.

Listeria monocytogenes

Borrelia burgdorferi

Parasieten

Schistosoma mansoni

muis

geen effect

Noonan en Lewis, 199535

Plasmodium chabaudi

muis

mortaliteit ↑

Yamamoto et al, 200036

Candida albicans

muis

cellulair ↓ mortaliteit ↑

Denkins en Kripke, 199337

Metarhizium aniopliae

muis

humoraal ↓

Ward et al, 200129

muis

cellulair ↓ symptomen ↑

Norval en El-Ghorr, 199641

rat

cellulair ↓ symptomen ↑ mortaliteit ↑

Garssen et al, 200042

rat

microbiële load ↑ symptomen ↑

Garssen et al, 199538

Gist/schimmels

Virussen Herpes simplex virus

Cytomegalovirus

190

Influenza virus

muis

mortaliteit ↑

Ryan et al, 200039

Murine leukemia virus

muis

cellulair ↓ symptomen ↑

Brozek et al, 199240

O K T O B E R - N O V E M B E R

2 0 0 2

-

N R . 5

Figuur 2. UVB-straling vóór hepatitis B vaccinatie onderdrukt dosis-afhan-

200

kelijk de vertraagd type overgevoeligheidsreactie (DTH), gemeten door

150

oorzwelling 10-4 cm

middel van oorzwelling na subcutane injectie met het vaccin in zowel de

100

C56Bl/6 muis als de BALB/c muis. ** p< 0,01,

50

*** p<0,001.

0

-50

Effecten van UV op vaccinatieresponsen

Voor extrapolatie van data verkregen met behulp van de diermodellen naar de humane situatie, is het belangrijk om te bepalen of de UV-effecten die optreden bij dieren ook voorkomen bij de mens. Het is duidelijk dat experimentele infecties niet bestudeerd kunnen worden bij de mens. Echter, effecten van gecontroleerde blootstelling aan UVlicht op immuunresponsen die een reflectie geven van de capaciteit van de mens om te reageren op een infectieus agens is wel mogelijk. Het was ook al eerder gesuggereerd dat de respons op vaccinatie een bruikbare indicator kan zijn voor de effecten van blootstelling aan omgevingsfactoren, zoals zonlicht op het immuunsysteem.48,49 Daarom zijn de effecten van UV-straling op immuunresponsen na hepatitis B vaccinatie bij de mens bestudeerd. In een epidemiologische studie is gekeken naar de associatie van seizoen met specifieke antilichaamtiters na hepatitis B vaccinatie bij verpleegkundigen in opleiding.50 Hieruit bleek dat gedurende de immunisatieperiode, er een neiging was tot lagere antilichaamtiters wanneer de personen hun eerste vaccinatie kregen in de zomer, vergeleken met personen die hun eerst immunisatie in de winter kregen. Echter, aan het eind van de immunisatieperiode, een paar weken na de derde vaccinatie, waren er geen statistisch significante verschillen tussen de zomer- en de wintergroep. Het zou dus kunnen zijn dat blootstelling aan zonlicht de antilichaam respons direct na de vaccinatie beïnvloedt, maar de

uiteindelijke antilichaamtiter die een maat is voor de protectie niet. Uit deze resultaten bleek dat experimentele humane studies met gecontroleerde blootstelling aan UV op het moment van hepatitis B vaccinatie nodig zijn om de rol van UV binnen de seizoensfluctuaties vast te stellen, daar andere seizoensfluctuaties, zoals temperatuur, ook een rol kunnen spelen. De effecten van UVB-straling op immuunresponsen na hepatitis B vaccinatie zijn bestudeerd in een muizenmodel en bij vrijwilligers.51,52 Het muizenmodel is uitgevoerd om een mogelijkheid te scheppen om de data verkregen in het muizenmodel te kunnen extrapoleren naar de mens en zodoende een betere risicoschatting te kunnen maken van de effecten van UV-straling op de weerstand tegen infectieziekten bij de mens. Muizen van twee verschillende stammen, BALB/c en C57Bl/6, werden bestraald met UVB op 5 achtereenvolgende dagen. Vervolgens werden ze gevaccineerd met een commercieel verkrijgbaar hepatitis B vaccin. De cellulaire respons werd gemeten door middel van het bepalen van de vertraagd type overgevoeligheidsreactie (DTH). Dit werd gedaan door vaccin onder de huid in het oor te spuiten en dan de mate van oorzwelling te meten. Tevens werd de cellulaire respons gemeten door middel van proliferatie van miltcellen in aanwezigheid van het hepatitis B antigeen. De humorale respons werd gemeten door antigeen-specifieke antilichamen te meten. De C57Bl/6 muis had een betere cellulaire

N e d e r l a n d s

T i j d s c h r i f t

v o o r

A l l e r g i e

191

R e v i e w s

A l l e r g i e

Figuur 3. Effect van UVBstraling voor hepatitis B vaccinatie op antilichaam-

500

titers tegen hepatitis B

450

en de BALB/c muis.

400

anti-HBs (μg/ml)

(anti-HBs) in de C56Bl/6 * p<0,05

350 300 250 200 150 100 50 0

respons op het vaccin dan de BALB/c muis (zie Figuur 2, op pagina 191). Het tegenovergestelde was waar voor de humorale respons; de BALB/c muis was beter in staat om antilichamen te ontwikkelen dan de C57Bl/6 muis (zie Figuur 3). In beide muizenstammen bleek UVB-straling de cellulaire respons dosis-afhankelijk te onderdrukken (Figuur 2, pagina 191). De C57BL/6 muis leek gevoeliger te zijn voor UVB-geïnduceerde immuunsuppressie daar deze bij lagere doseringen UVB (750 J/m2) al onderdrukt was vergeleken met de BALB/c muis. Het totaal aantal antilichamen tegen hepatitis B bleek niet significant onderdrukt te zijn (Figuur 3). Echter, wanneer isotypes werden bepaald, bleek het Th1-geassocieerde IgG2a significant onderdrukt te zijn. Uit het muizenmodel bleek dat UVB-straling de respons na hepatitis B vaccinatie significant kon onderdrukken. Een effect van UV op vaccinatieresponsen bij de mens zou dus verwacht kunnen worden.52 De effecten van UVB-straling op vaccinatieresponsen tegen hepatitis B zijn ook bepaald bij vrijwilligers.51 In twee opeenvolgende winters, dit om de invloed van natuurlijk zonlicht zoveel mogelijk te beperken, zijn 192 vrijwilligers geïncludeerd. Door middel van randomisatie werden ze ingedeeld in een controlegroep en een UVB-groep. De UVBgroep werd op 5 achtereenvolgende dagen blootgesteld aan 1 MED UVB per dag. De MED, minimale erytheem dosis, werd van te voren persoonlijk bepaald en is de minimale dosis, die een net waarneembare roodheid induceert. Vervolgens werden beide groepen gevaccineerd met een commercieel

192

O K T O B E R - N O V E M B E R

2 0 0 2

-

N R . 5

verkrijgbaar hepatitis B vaccin. De tweede vaccinatie volgde een maand na de eerste en een derde vaccinatie 5 maanden na de tweede. Na de derde vaccinatie werd ook een eindtiter bepaald, om na te gaan of de vrijwilligers genoeg beschermd waren na de vaccinatie. Echter, deze titers zijn niet meegenomen in deze analyse, aangezien de vrijwilligers niet gevraagd kon worden om voor 8 maanden uit de zon te blijven. Op meerdere tijdstippen, zowel voor als na de UVB blootstelling als gedurende het vaccinatie protocol, werd bloed afgenomen. In het serum werden hepatitis B specifieke antilichamen bepaald en cellen werden gebruikt om de antigeen-specifieke celproliferatie te meten. Hieruit bleek, dat blootstelling aan UVB voor de eerste hepatitis B vaccinatie geen significant effect had op de humorale antilichaamtiters, noch op de cellulaire respons (Figuur 4). Om te bevestigen dat het zojuist beschreven UVBblootstellingsprotocol voldoende was om immuunsuppressie te induceren, zijn er twee controles meegenomen. Uit de literatuur was al bekend dat UVB-straling de activiteit van Natural Killer (NK) cellen kan onderdrukken. Tevens kan UVB de sensibilisatie van een contactallergeen onderdrukken, waardoor na challenge geen reactie optreedt. Deze beide controles zijn ook uitgevoerd. Daaruit bleek dat het UVB blootstellingsregime, van 5 achtereenvolgende dagen 1 MED per dag, zowel de contactallergierespons als de activiteit van de Natural Killercellen kon onderdrukken, oftewel, immuunsuppressie induceren.

Figuur 4. Antilichaamtiters (anti-HBs) en lymfocyt geen UV

proliferatie tegen hepatitis

UV

B bij humane vrijwilligers

anti-HBs (IU/I)

lymfocyt proliferatie (cpm)

die blootgesteld zijn aan UVB-straling voor hepatitis B vaccinatie. UVB-straling had geen significant effect op beide responsen. T0 = na blootstelling aan UVB en tevens het tijdstip van de eerste hepatitis B vaccinatie; T14 = twee weken na de eerste vaccinatie; T38, T46, T60 = 6 dagen, twee weken en 1 maand respectievelijk na de tweede vaccinatie.

Conclusie

Bestudering van effecten van UV-straling op vaccinatieresponsen is een methode om de effecten van UV-straling op infectieziekten die onderzocht zijn in diermodellen, te kunnen meten bij de mens. Zowel een cellulaire als een humorale respons wordt ontwikkeld na vaccinatie met het hepatitis B vaccin, dus de effecten van UV op deze beide typen responsen van het immuunsysteem kan worden bestudeerd. Om extrapolatie van de dierproefdata naar de humane situatie mogelijk te maken, zijn de effecten van UVB op hepatitis B vaccinatie zowel in een muizenmodel als bij vrijwilligers bepaald. Hieruit bleek dat in de muis UVB-straling immuunsuppressie induceert van hepatitis B vaccinatieresponsen. Echter, dit effect werd bij de mens niet gevonden. Een mogelijke verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat mensen vanaf hun vroege jeugd al aan zonlicht worden blootgesteld en laboratoriumknaagdieren, die overigens ook nachtdieren zijn, zien veel minder zonlicht. Adaptatie van het immuunsysteem aan de schadelijke gevolgen van UV-straling zou een verklaring kunnen zijn voor het feit dat we bij de mens geen immuunsuppressie zien. Uit het muizenmodel is gebleken dat de twee verschillende muizenstammen verschillen in hun immuunrespons en verschillen in hun gevoeligheid voor UVB-geïnduceerde immuunsuppressie. Het is bekend dat mensen ook verschillen in hun immuunrespons en in gevoeligheid voor UVBgeïnduceerde immuunsuppressie. Dit laatste bleek uit mensen die ooit huidkanker hadden

gehad. Deze personen bleken gevoeliger te zijn voor immuunsuppressie door UV-straling gemeten door middel van contactallergieresponsen.53 Cytokinen spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van immuunresponsen. Recentelijk zijn er polymorfismen in de genen die coderen voor cytokinen gevonden die een associatie bleken te hebben met verschillende ziektebeelden.54-56 Deze polymorfismen, ook wel ‘single nucleotide polymorphisms’ (SNPs) genoemd, kunnen de expressie van het betreffende cytokine verhogen. Mogelijk spelen cytokine polymorfismen een rol in de interindividuele verschillen in immuunresponsen en ook in verschillen betreffende gevoeligheid voor UVB-geïnduceerde immuunsuppressie. Binnen de humane studie is naar een aantal polymorfismen gekeken van cytokinen, IL-1RA, IL-1α, IL-1β en TNF-α, die een rol spelen in het mechanisme van UVB-geïnduceerde immuunmodulatie. Hieruit bleek dat vooral IL-1β een rol speelde in de mate van humorale immuunrespons, ontwikkeld na hepatitis B vaccinatie.57 Tevens leken mensen met het IL-1β polymorfisme lagere antilichaamtiters te hebben na blootstelling aan UVB.58 Echter, de uiteindelijke antilichaamtiter was voldoende om bescherming te bieden tegen hepatitis B. Het vóórkomen van deze polymorfismen is zeer laag, dus kunnen er slechts voorzichtige conclusies worden gemaakt en is vervolgonderzoek zeker noodzakelijk. Samenvattend kan worden gesteld dat verschillen in cytokine expressie door de aanwezigheid van polymorfismen in de genen die coderen voor de

N e d e r l a n d s

T i j d s c h r i f t

v o o r

A l l e r g i e

193

R e v i e w s

A l l e r g i e

AANWIJZINGEN

VOOR DE PRAKTIJK

• UVB-straling kan het immuunsysteem moduleren. • De effecten van UVB-straling op het immuunsysteem van de mens kunnen bestudeerd worden met behulp van vaccinatieresponsen.

• Vaccinatieresponsen tegen hepatitis B zijn niet onderdrukt na blootstelling aan 5 erythemale doseringen UVB, wanneer de bestudeerde populatie in zijn geheel wordt meegenomen in de analyse.

• Er zijn echter individuele verschillen in de mate van immuunrespons en de mate van gevoeligheid voor UVB-geïnduceerde immuunmodulatie.

• Deze interindividuele verschillen kunnen aan het licht gebracht worden door het bepalen van cytokine polymorfismen en laten subpopulaties zien die verminderde antilichaamvorming hebben na blootstelling aan UVB.

• Onderzoek naar effecten van UVB-straling op het humane immuunsysteem dient derhalve rekening houden met interindividuele verschillen.

betreffende cytokinen een rol kunnen spelen en daarom betrokken moeten worden wanneer effecten van omgevingsfactoren zoals UV-straling op het immuunsysteem van de mens worden bestudeerd.

in DNA initiate systemic immuno-suppression in UVirradiated mice. Proc Natl Acad USA 1992;89:7516-20. 9. Noonan FP, De Fabo EC. Immunosuppression by UVB radiation: initiation by urocanic acid. Immunol Today 1992;13:250-4. 10. Bykov VJ, Hemminki K. Assay of different photoproducts

194

Referenties

after UVA, B, and C irradiation of DNA and human skin

1. McMichael AJ, Hall AJ. Does immunosuppressive

explants. Carcinogenesis 1996;17:1949-55.

ultraviolet radiation explain the latitude gradient for multiple

11. Nishigori C, Yarosh DB, Ullrich SE et al. Evidence that

sclerosis? Epidemiology 1997;8:642-5.

DNA damage triggers interleukin-10 cytokine production in

2. Abel EA. Phototherapy: UVB and PUVA. Cutis 1999;64:

UV-irradiated murine keratinocytes. Proc Natl Acad Sci USA

339-42.

1996;93:10354-9.

3. Garssen J, Vandebriel RJ, De Gruijl FR, Wolvers D, Van

12. O’Connor A, Nishigori C, Yarosh D, et al. DNA double

Dijk M, Fluitman A, Van Loveren H. UVB exposure-induced

strand breaks in epidermal cells cause immune suppression

systemic modulation of Th1 and Th2 mediated immune

in vivo and cytokine production in vitro. J Immunol 1996;

responses. Immunology 1999;97:506-14.

157:271-8.

4. Van Loveren H, Boonstra A, Van Dijk M, Fluitman A,

13. Petit-Frere C, Clingen PH, Grewe M, et al. Induction of

Savelkoul HF, Garssen J. UV exposure alters respiratory

interleukin-6 production by ultraviolet radiation in normal

allergic responses in mice. Photochem Photobiol 2000;

human epidermal keratinocytes and in a human keratinocyte

72:253-9.

cell line is mediated by DNA damage. J Invest Dermatol

5. Kripke ML. Immunologic mechanisms in UV-radiation

1998;111:354-9.

carcinogenesis. Adv Cancer Res 1981;34:69-106.

14. Sontag Y, Guikers CLH, Vink AA, et al. Cells with UV-

6. Ullrich SE. Does exposure to UV radiation induce a shift to

specific DNA damage are present in murine lymph nodes

a Th-2-like immune reaction? Photochem Photobiol 1996;

after in vivo UV irradiation. J Invest Dermatol 1995;104:

64:254-8.

734-8.

7. Norval M, Garssen J, Van Loveren H, El-Hhorr AA. UV-

15. De Fabo EC, Noonan FP. Mechanism of immune

induced changes in the immune response to microbial

suppression by ultraviolet irradiation in vivo. I. Evidence for

infections in human subjects and animal models. J Epidemiol

the existence of a unique photoreceptor in skin and its role

1999;9:S84-92.

in photoimmunology. J Exp Med 1983;157:84-98.

8. Kripke ML, Cox PA, Alas LG, Yarosh DB. Pyrimidine dimers

16. Morrison H. Photochemistry and photobiology of

O K T O B E R - N O V E M B E R

2 0 0 2

-

N R . 5

urocanic acid. Photodermatol 1985;2:158-65.

Calmette-Guerin infection in mice. J Immunol 1989;

17. Kammeyer A, Pavel S, Asghar SS, Bos JD, Teunissen

143:2837-43.

MBM. Prolonged increase of cis-urocanic acid levels in

31. Jeevan A, Gilliam K, Heard H, Kripke ML. Effects of

human skin and urine after single total-body ultraviolet

ultraviolet radiation on the pathogenesis of Mycobacterium

exposures. Photochem Photobiol 1997;65:593-8.

lepreamurium infection in mice. Exp Dermatol 1992;1:152-60.

18. Norval M, Gibbs NK, Gilmour J. The role of urocanic acid

32. Goettsch W, Garssen J, De Klerk A, et al. Effects of

in UV-induced immunosuppression: recent advances (1992-

ultraviolet-B exposure on the resistance to Listeria

1994). Photochem Photobiol 1995;62:209-17.

monocytogenes in the rat. Photochem Photobiol 1996;

19. Luger TA, Schwarz T. Effects of UV-light on cytokines

63:672-9.

and neuroendocrine hormones. In: Krutmann J, Elmets C

33. Giannini MSH. Effects of ultraviolet B irradiation on

(ed). Photoimmunology. Oxford: Blackwell science, 1995,

cutaneous Leishmaniasis. Parasitol Today 1992;8:44-8.

pp.55-76.

34. El-Ghorr AA, Horsburgh G, Norval M. The effect of UVB

20. Takashima A, Bergstresser PR. Impact of UVB radiation

irradiation on antibody responses during herpes simplex virus

on the epidermal cytokine network. Photochem Photobiol

type 1 (HSV-1) infections of mice. Photodermatol Photo-

1996;63:397-400.

immunol Photomed 1998;14:17-25.

21. Ansel JC, Luger TA, Green I. The effect of in vitro and in

35. Noonan FP, Lewis FA. UVB-induced immune suppression

vivo UV irradiation on the production of ETAF activity by

and infection with Schistosoma mansoni. Photochem

human and murine keratinocytes. J Invest Dermatol 1983;

Photobiol 1995;61:99-105.

81:519-23.

36. Yamamoto K, Ito R, Koura M, Kamiyama T. UV-B

22. Kock A, Schwarz T, Kirnbauer R, et al. Human

irradiation increases susceptibility of mice to malarial

keratinocytes are a source for tumor necrosis factor-α;

infection. Infect Immun 2000;68:2353-5.

evidence for synthesis and release upon stimulation with

37. Denkins YM, Kripke ML. Effects of UV irradiation on

endotoxin or ultraviolet light. J Exp Med 1990;172:1609-14.

lethal infection of mice with Candida albicans. Photochem

23. Urbanski A, Schwarz T, Neuner P, et al. Ultraviolet light

Photobiol 1993;57:266-71.

induces increased circulating interleukin-6 in humans. J

38. Garssen J, Van Der Vliet H, De Klerk A, et al. A rat

Invest Dermatol 1990;94:808-11.

cytomegalovirus infection model as a tool for immunotoxicity

24. Enk CD, Sredni D, Blauvelt A, Katz SI. Induction of IL-10

testing. Eur J Pharmacol Envir Toxic 1995;292:223-31.

gene expression in human keratinocytes by UVB in vivo and

39. Ryan LK, Neldon DL, Bishop LR, et al. Exposure to

in vitro. J Immunol 1995;154:4851-6.

ultraviolet radiation enhances mortality and pathology

25. Araneo B, Dowell T, Moon HB, Daynes RA. Regulation of

associated with influenza virus infection in mice. Photochem

murine lymphocyte production in vivo. UV radiation exposure

Photobiol 2000;72:497-507.

depresses IL-2 and enhances IL-4 production by T cells

40. Brozek CM, Shopp GM, Ryan SL, et al. In vivo exposure

through an IL-1 dependent mechanism. J Immunol 1989;

to ultraviolet radiation enhances pathogenic effects of

143:1737-44.

murine leukemia virus, LP-BM5, in murine acquired immuno-

26. Simon JC, Mosmann T, Edelbaum D, Schopf E,

deficiency syndrome. Photochem Photobiol 1992;56:287-95.

Bergstresser PR, Cruz PD. In vivo evidence that ultraviolet-B-

41. Norval M, El-Ghorr AA. UV and mouse models of herpes

induced suppression of allergic contact sensitivity is

simplex virus infection. Photochem Photobiol 1996;64:242-5.

associated with functional inactivation of Th1 cells.

42. Garssen J, Van der Molen R, De Klerk A, Norval M, Van

Photodermatol Photoimmunol Photomed 1994;10:206-11.

Loveren H. Effects of UV irradiation on skin and nonskin-

27. Goettsch W, Garssen J, De Gruijl FR, Van Loveren H.

associated herpes simplex virus infections in rats. Photochem

UVB-induced decreased resistance to Trichinella spiralis in

Photobiol 2000;72:645-51.

the rat is related to impaired cellular immunity. Photochem

43. Spruance SL. Pathogenesis of herpes simplex labialis:

Photobiol 1996;64:581-5.

experimental induction of lesions with UV light. J Clin

28. Brown EL, Rivas JM, Ullrich SE, Young CR, Norris SJ,

Microbiol 1985;22:366-8.

Kripke ML. Modulation of immunity to Borrelia burgdorferi

44. Rudlinger R, Norval M. Herpes simplex virus infections:

by ultraviolet irradiation: differential effect on Th1 and Th2

new concepts in an old disease. Dermatologica 1989;178:1-5.

immune responses. Eur J Immunol 1995;25:3017-22.

45. Gallerani M, Manfredini R. Seasonal variation in herpes

29. Ward MW, Sailstad MW, Andrews DA, Boykin EH,

zoster infection. Br J Dermatol 2000;142:588-9.

Selgrade MJ. Effects of ultraviolet radiation (UVR) on the

46. Bouwes Bavinck JN, De Boer A, Vermeer BJ, et al.

allergic respiratory responses of BALB/c mice to a fungal

Sunlight, keratotic skin lesions and skin cancer in renal

allergen. Toxicology Sciences 2001;60:207 (abstract).

transplant recipients. Br J Dermatol 1993;129:242-9.

30. Jeevan A, Kripke ML. Effect of a single exposure to

47. Beer JZ, Zmudzka BZ. Effects of UV on HIV and other

ultraviolet radiation on Mycobacterium bovis Bacillus

infections. Introduction. Photochem Photobiol 1996;64:231-3.

N e d e r l a n d s

T i j d s c h r i f t

v o o r

A l l e r g i e

195

R e v i e w s

A l l e r g i e

48. Van Loveren H, Germolec D, Koren HS, et al. Report of

influence of interleukin gene polymorphism on expression of

the Bilthoven Symposium: Advancement of epidemiological

interleukine-1 beta and tumor necrosis factor-alpha in

studies in assessing the human health effects of immuno-

peridontal tissue and gingival crevicular fluid. J Periodontol

toxic agents in the environment and the workplace.

1999;70:567-73.

Biomarkers 1999;4:135-57.

57. Yucesoy B, Sleijffers A, Kashon M, et al. IL-1β gene

49. Van Loveren H, Van Amsterdam JGC, Vandebriel RJ, et

polymorphisms influence hepatitis B vaccination. Vaccine

al. Vaccine-induced antibody responses as parameters of the

2002;20:3193-6.

influence of endogenous and environmental factors. Environ

58. Sleijffers A, Yucesoy B, Garssen J, et al. Cytokine

Health Perspect 2001;109:757-64.

polymorphisms play a role in the susceptibility to UVB-

50. Termorshuizen F, Boland GJ, De Gruijl FR, Garssen J, Van

induced immunomodulation after hepatitis B vaccination in

Loveren H, Van Hattum J. Influence of season on antibody

human volunteers. Abstracts of the 29th Annual Meeting of

response to high dose rDNA hepatitis B vaccine: effect of

the American Society for Photobiology 2001;158.

exposure to solar UVR? Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;

59. Garssen J, Van Loveren H. Effects of ultraviolet exposure

11:A94-A95.

on the immune system. Critical Rev Immunol 2001;21:359-97.

51. Sleijffers A, Garssen J, De Gruijl FR, et al. Influence of ultraviolet B exposure on immune responses following hepatitis B vaccination in human volunteers. J Invest

Correspondentie-adres auteurs:

Dermatol 2001;117:1144-50. 52. Sleijffers A, Garssen J, De Gruijl FR, et al. UVB exposure impairs immune responses following hepatitis B vaccination

Mw. drs. A. Sleijffers, assistent in opleiding

in two different mouse strains. Photochem Photobiol

Dr. J. Garssen, wetenschappelijk onderzoeker

2002;75:541-6.

Dr. H. van Loveren, afdelingshoofd

53. Yoshikawa T, Rae V, Bruins-Slot W, Van de Berg JW, Taylor JR, Streilein JW. Susceptibility to effects of UVB

Laboratorium voor Pathologie en

radiation on induction of contact hypersensitivity as a risk

Immunobiologie

factor for skin cancer in humans. J Invest Dermatol 1990;

Rijksinstituut voor de Volksgezondheid en

95:530-6.

Milieuhygiëne

54. Pociot F, Molvig L, Wogensen L, Warsaae H, Nerup J. A

Postbus 1

TagI polymorphism in the human interleukine beta (IL-1beta)

3720 BA Bilthoven

gene correlates with IL-1beta secretion in vitro. Eur J Clin

Tel.: 030-2742929

Invest 1992;22:396-402.

Fax: 030-2744437

55. Danis VA, Millington M, Hyland VJ, Grennan D. Cytokine

E-mail: [email protected]

production by normal human monocytes: inter-subject variation and relationship to an IL-1 receptor antagonist (IL-

Correspondentie gaarne richten aan eerste

1RA) gene polymorphism. Clin Exp Immunol 1995;99,303-10.

auteur.

56. Engebretson SP, Lamster IB, Herrera-Abreu M, et al. The

196

O K T O B E R - N O V E M B E R

2 0 0 2

-

N R . 5