AZ IMMUNOLÓGIAI STRESSZ ÉS A TÁPLÁLÁS ©Prof. Dr. Fekete Sándor György az MTA doktora SZIE Állatorvos-tudományi Kar Budapest állattenyésztési, takarmányozástani és laborállat-tudományi intézet www.dietvet-holistic.hu
A SZERVEZET VÉDELMI RENDSZEREI • A 4 fő halálok: sérülések, fertőzések, degeneratív betegségek és rosszindulatú betegségek • A túlélés fő támaszai a sebgyógyulás és az immunitás • Az immunválasz a szervezetbe jutott „idegen” anyagok fölismerését és kiküszöbölésését eredményezi
AZ IMMUNOLÓGIA TÁRGYKÖREI
IMMUNOLÓGIA TÁRGYKÖREI • • • • •
A nem saját anyagok tudománya Fertőzés elleni védekezés Külső védelmi mechanizmusok Természetes rezisztencia Adaptív immunválasz: specifikus immunmemória, szerzett rezisztencia • Vakcinázás • Autoimmunitás, hiperszenzitivitás, immunszupresszió
AZ ELSŐDLEGES NYIROKSZERVEK ÉS A LYMPHOCYTAKÉPZÉS
A MÁSODLAGOS NYIROKSZERVEK ÉS A LYMPHOCYTAVÁNDORLÁS
GALT
A dodók sorsa nem az immunológián múlott
A SZERZETT IMMUNVÁLASZ MECHANIZMUSAI
A SZERZETT IMMUNVÁLASZ MECHANIZMUSAI • Az adaptív válaszreakciók gyakran provokálnak heveny, vagy idült gyulladást • Interferon, Lizozim, Komplement, Lízis • Hízósejt, PMN (‘mikrofágok’), MAC: fagocitózis, citotoxicitás • NK – lymphocytaszerűek, a vírussal fertőzött sejtet pusztítják el
ADAPTÍV IMMUNITÁS • • • • • • •
Antigén – orális tolerancia ! Specifikus, specificitás Lymphocyta: ‘recirkulál’ (T- és B-sejtek) B-lymphocyták: humorális immunválasz T-lymphocyták: többirányú hatás Antitestek-antigénbemutatás T-sejtek: segítik / gátolják a B-sejtek antitesttermelését
A TÁPLÁLÁS ÉS A BETEGSÉGEK ÖSSZEFÜGGÉSEI • A legtöbb ide vonatkozó információ epidemiológiai fölméréseken alapszik. • Eltérő a különböző kórokozók (vírus, baktérium, parazita) ellen az optimális takarmányozási igény • Meghatározó a genotípus-környezet interakciója a kialakulás, valamint a befolyásolhatóság tekintetében
A TÁPLÁLÓ- ÉS HATÓANYAGOK HATÁSA AZ IMMUNITÁSRA 1. A kórokozók elleni védekezés vázlata 2. Energia- és fehérjehiány 3. Ásványi anyagok hiányatöbblete 4. Vitaminok és esszenciális zsírsavak hiánya
Ð
Ð
1. A kórokozók elleni védekezés vázlata
Å Az extracellulárisan ható baktériumok elleni immunológiai védekezés sémája (FALUS, 1996): pl. Staph., Str., Meningococcus, E. coli, Clostridium
Az intracellulárisan ható baktériumok elleni immunológiai védekezés vázlata (FALUS, 1996): pl. Listeria, Legionella, Candida
Å
A vírusok elleni immunológiai védekezés áttekintése (FALUS, 1996): IFN-termelés; NK-sejtek; komplement; serum-amyloid-protein (SAP, lásd akut fázis)
Å
HeLa ráksejt
Energia- és fehérjehiány (PEM= protein energy malnutrition) • A) Humorális immunválasz B-lymphocita, serum-IgG, -IgM: kevésbé sérül alultáplálás esetén • B) Celluláris immunválasz nyirokszervek elsorvadnak T-lymphocytákÐ, fehérvérsejtek baktériumölő képessége csökken
Ásványi anyagok hiánya-többlete • Hiánya káros: Ca, Mg, Fe, Zn, Cu, I, Se • Sajátos szerep: -Zn---LEM (lymphocyta endogen mediator); mucosabarrier -Se: szabad gyökök semlegesítése (GSH-Px) • Túladagolás káros: Fe, Pb, Hg, Cd
Cu (SOD) és Se (GSHPx) a fagocitózis során (Zn ‘eltűnik’)
VITAMINOK ÉS ESSZENCIÁLIS ZSÍRSAVAK HIÁNYA • Karotinoidok (s egyéb növényi flavonoidok): antioxidáns, immunstimuláns (és tumorellenes hatás), de NEM A-provitaminok • A-vit. hiánya: bőr és nyálkahártyák károsodása, sejt közvetítette és főleg a humorális immunitás gyöngülése (IgG) • E-vit. hiánya: immunkompetencia ÐÐÐ
Vitaminok és esszenciális zsírsavak hiánya (folytatás) • ω3:ω6 zsírsavak (EPA, DHAarachidonsav): fehérvérsejtek membránösszetétele, prosztaglandin- és leukotrién-fölszabadulás (arány szerepe!!!) • B6-vit.: piridoxál-kináz (Zn, Mg) révén killergyökképződés a granulocytákban • pantoténsav, folsav, B12 (Co) • C-vit.: vérbeli leukocytaszám nő makrofágok fagocitóziskészsége fokozódik
A karotinoidok immunstimuláns hatása (Bendich és Sapiro, 1986)
lutein (fű, lucerna), zeaxantin (kukorica), apokarotin (narancs), kantaxantin (rókagomba), kapszantin (paprika), violaxantin (tök), asztaxantin (rák), likopin (paradicsom), ekinenon (tengeri csillag)
A-vitaminÎ IgGtermelő sejtek száma mesenterialis nyirokcsomókban (MLK) és a lépben (Milz) nő
ELLENTÉTE: A-vitaminhiány hatása a naposcsibe bursa Fabricii, thymus és lép súlyára (SORVADÁS!) -10 hetes, g -------------------------------------------------------------
Bursa F.
Thymus
Lép
----------------------------------------------------------------+ 1,8 1,8 0,9
1,5 1,6 0,8 ---------------------------------------------------------
TÁPLÁLÓANYAG-ELOSZTÁS HAMMOND-I MODELLJE
Csirkék encephalomalatiája (E-vitamin hiánya)
INTESTINALIS COCCIDIOSIS (Zhu et al., 2000) EIMERIA MAXIMA (pecsenyecsirke) A FERTŐZÉS ERŐSSÉGE ÉS AZ OOCYSTAÜRÍTÉS SZOROS KORRELÁCIÓT MUTATOTT A PLAZMA • KAROTINOID-KONCENTRÁCIÓJÁVAL - NEGATIV • NITROGÉN-OXID SZINT- POZITÍV • INTERFERON-γ-SZINT - POZITÍV
A coccidiosis hatása a karotinoidok anyagforgalmára csirkékben: növeli az Avitamin- és karotinigényt
AZ IMMUNOLÓGIA ÉS A TÁPLÁLÁS ÖSSZEFÜGGÉSEI 1) Immunhiányos ember/állat táplálása (pl. T-2 toxin fölvétele, szteroidkezelés) 2) Az immunválasz optimalizálása a takarmányozással (pl. E-vit. adagolása) 3) Az immunválasz hatása a növekedésre és a táplálóanyag-szükségletre: „immunológiai stressz” (Klasing és mtsai, 1987)
Intact lép és splenocyta; T—2 toxin által lymphocyta-depletált Bursa Fabricii
(Glávits Róbert fölvétele)
IMMUNOLÓGIAI STRESSZ • Akut fázis reakcióval kezdődik • Élettani és anyagforgalmi változások • Eltér a más stresszorok (pl. hőség) okozta választól • Homeoretikus kontroll sajátos formája • Befolyásolja a táplálóanyagfölhasználást, következményesen • Jelentős a hatása a szükségletre
AKUTFÁZIS-REAKCIÓ
AZ AKUT FÁZIS BIOLÓGIAI SZEREPE ÉS A BENNE SZEREPLŐ FŐ SEJTÍPUSOK
AZ AKUT FÁZIS BIOLÓGIAI SZEREPE ÉS A BENNE SZEREPLŐ FŐ SEJTÍPUSOK
ti
AKUT FÁZIS KÓRÉLETTANI SZEREPE • Betolakodók legyőzése • Szövetkárosodás helyreállítása • Immunválasz serkentése
A FERTŐZÉS (vakcinázás), SZÖVETKÁROSODÁS ÉS A GYULLADÁST SERKENTŐ CITOKINEK (IL-1, TNF, IL-6)
Mononukleáris fagociták (MØ) által termelt citokinek hatása az akut fázisban az immunkompetenciára
AZ AKUT FÁZIS JELLEMZŐI • • • • • • • • •
LÁZ, ANOREXIA (TNFalfa) LEUKOCITÓZIS NEGATÍV N-MÉRLEG, FEH.-BONTÁS ACTH©, GLÜKOKORTIKOID© C-REAKTÍV FEH., SERUM AMILOID©© CÖRULOPLAZMIN© FEªª, ZN ªª, Cu ªª és A-vit.ªª KORTIZOL-, RETINOLKÖTŐ FEH.ªª FIBRINOGÉN©, PLAZMA VISZKOZITÁS és VVSEJT-SŰLLYEDÉS©
AZ IMMUNVÁLASZ HOMEORRHETICUS KÖVETKEZMÉNYEI I. ? Homeorhesis ? 1) idegi feed back a thymusból, lépből és nyirokcsomókból a központi idegrendszerbe: viselkedési adaptáció, hypothalamus, hypophysis hormonkibocsátása 2) Stimulált fehérvérsejtek ACTH- és tireotropintermelése>>kortikoszteroidés T3-, T4-termelés: metabolikus változások
IMMUNVÁLASZ HOMEORRHETICUS KÖVETKEZMÉNYEI II. 3) A monocyták monokin- és limfokintermelése (hormonszerű peptidek) Az immunválasszal kapcsolatos fő monokinek: -interleukin-1 (IL-1) -tumor nekrózis faktor-alfa (TNFα) és -interleukin-6 (IL-6)
A monokinek hatásmechanizmusa közvetlenül • kortikoszteroid termelésének fokozása • más monokineken keresztül • akut fázis fehérjéken keresztül
•
KÖVETKEZMÉNYEK I. • • • •
Anorexia Láz, az alapanyagcsere© azaz ??? CHO-fölhasználás és glükoneogenezis© Perifériás fehérjebontás, a májban az akut fázis fehérjéinek szintézise • Fehérvérsejtek aminosav-fölhasználása© • Hyperlipidaemia (VLDL)
KÖVETKEZMÉNYEK II. • Cu (+cöruloplazmin) plazmaszint ©© • Fe és Zn plazmaszint ªª • Fokozott metallotionein-szintézis -hol, miért ??? (bélfal, leukocyta) • Fe az apolaktoferrinből a májbeli laktoferrinbe kerül • Haptoglobin, fibrinogén, C-reaktív fehérje, szérum amyloid ©©
A MEGVÁLTOZOTT SZÜKSÉGLET I. Akut fázisban a növekedéshez szükséges aminosavigény csökken, más nő. - PHARMATÉKA ! II. A következő kiegyenlítő növekedés alatt nő (PHARMATÉKA !) III. A relatív energiaigény nő IV. Zn-igény ©©, Fe-igény ªª V. Aszkorbinsav-igény ©©
OXIDATÍV ROBBANÁS* • A granulocyták membránreceptorai (fagocitózis) révén aktiválódik a sejten belüli NADPH-oxidáz • NADPH+2O2 FF 2 szuperoxid-anion • ebből a SOD katalízisa 2 H2O2-őt képez • ebből a mieloperoxidáz (MPO) hipokloritaniont hoz létre (egyre toxikusabbak) *a nem-mitokondriális O2-fogyasztás ugrásszerűen megnő: „respiratory burst”: KILLER SEJT ELLÁTÁSA
TOXIKUS OXIGÉNMETABOLITOK KELETKEZÉSE (tehát az Arg-igény és megnő !!!)
Ásványianyag-ellátottság hatása – a Zn példáján (még a Se ilyen fontos)
Zn-státusz hatása a Listeria monocytogenes-szel fertőzött egerek mortalitására (Chandra, 1990)
Akut fázis serum [Zn]ª okai 1) „Redistributio” (újraelsosztás a májba, lymphocytákba:) a LEM (lymphocyta endogen mediátor) hatására 2) PMN (polymorphonucláris) leukocyták által termelt KALPROTEKTIN megköti a cinket a plazmában
A) CINK ASPECIFIKUS IMMUNSZEREPE • Bőr, nyálkahártyák, légzőhám védelme, integritása • Természetes killersejt (NK)-aktivitás • PMN neutrophilok, monocyták, macrophágok kemotaktikus válaszkészsége, fagocitóziserőssége • Komplementaktivitás
B) A CINK SZEREPE A SPECIFIKUS IMMUNVÉDELEMBEN 1) Immunsejtek érése és működése 2) A glükokortikoidok (stressz) indukálta thymocyta-apoptosis ellensúlyozása 3) A lymphocyták aktiválásában 4) Cinkújjfehérjék és DNS-transzkripció 5) A timulin aktiválásában
A Zn szerepe az immunsejtek fejlődésére és működésére (incl. NK) „-” Zn-hiánya gátolja (pl. fagocitózist) „++” Zn-hiánya elősegíti (pl. az apoptosist)
A glükokortikoidok által indukált apoptosis a thymocytákban (1,2,3,4) -a sok Zn blokkolja a „haláljelet”; -a sok Zn „zárja” a mitokondrium pórusait
A Zn szerepe a lymphocyták aktiválásában (pl. protein-kináz) „-” a Zn-hiány downregulál, v. gátol (pl. transzkripció) „+” a Zn-hiánya fokozza (pl. Ca/Mg- endonukleáz) a lymphocyták aktivitását
A cinkújj fehérjék befolyásolják a DNS-RNS átírást
TIMULIN és a ZINK • Thymus által termelt 9-aminosavas peptidhormon a plazmában • csak Zn-kel kapcsolódva aktív • Funkciója: T-lymphociták érlelése, aktiválása IL-2 termelés fokozása
KÓRÉLETTANI VÁLTOZÁSOK -Gyulladásos hajlam, acidosis -Étvágycsökkenés (TNFalfa) -Izombontás
-Máj általi aminosavújraelosztás változik: -akut fázis fehérje szintézise Ï -sejt-közvetítette immunválasz, glükoneogenezis nő Î aminosav, vitaminigény változik
Az aminosavigény megváltozása. Az energiaellátás megnövelése segít. Általában a kukoricakeményítő jobb, mint az olaj.
KIVÉTEL: TOVÁBBI STRESSZ- FAKTOROK VANNAK, pl. zsúfoltság, fehérjetúletetés, antinutritív faktorok p.os
Az antigén bejutását gátló mechanizmusok antigén
Nem immun
Immun
sIgA
Epithelréteg ENTEROCYTA
GALT elemei • lymphoid folliculusok a nyálkahártyában (Peyer-plakk) • lymphocyták és plazmasejtek a lamina propriában • intraepitheliális lymphocyták (IEL) • bélfodri nyirokcsomók lymphocytái
Az M-sejt a nyálkahártya epithéliumában elhelyezkedő különleges sejtféleség, melynek basolaterális részén lévő betüremkedések mély „zsebet” alkotnak
ORÁLIS TOLERANCIA ALAPJA • tak. antigént a specializált M-sejtek fölveszik>>>nyirokereken át a bélfodri nyirokcsomókba, mellvezetékbe és a perifériás kerigésbe jut • onnan „kitanított” (immun-primed”) lymphocyták jönnek vissza • így nem reagál „hevesen” a GALT minden tak. fehérjére mint allergénre
ENTERITIS ESETÉN A ZSÍRKIEGÉSZÍTÉS KEDVEZŐ: AKTIVÁLJA A KOLINERG ANTIINFLAMMATOROS ANYAGCSEREUTAT
Monet: Pulykák
‘Én tejsavbaktériumot javasoltam… (Mecsnyikov)
HELYETTE-Pharmatéka BT • Immun-stresszre alapozott összetételű vízoldékony por • Fertőzés esetén ugyanez 2 napon át • Rekonvaleszcenciára kialakított por a következő 3-4 nap • Várható eredmény: 1 nappal korábbi végsúly, leadás • Üzemi kipróbálás szakaszában
KELLEMES ÜNNEPEKET, BOLDOG, SIKERES ÚJESZTENDŐT !!!
