Disclosure belangen spreker - dr. J. Deinum

Disclosure belangen spreker - dr. J. Deinum Nationaal Hypertensie Congres – 7 februari 2014 (potentiële) Belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven

•

Sponsoring of onderzoeksgeld

•

Honorarium of andere (financiële) vergoeding

•

Aandeelhouder

•

Andere relatie, namelijk:

Sponsors • Takeda Nederland B.V. • Medtronic Trading Nederland B.V. • Astellas Pharma B.V. • Servier Nederland Farma B.V. • Wave Medical • Esaote Benelux BV • Cemex B.V. • Julius Clinical • Daiichi Sankyo Nederland B.V. Op dit moment geen

Disclosure dia Disclosure belangen spreker – L. Tromp Nationaal Hypertensie Congres – 7 februari 2014

(potentiële) Belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven

•

Sponsoring of onderzoeksgeld

•

Honorarium of andere (financiële) vergoeding

•

Aandeelhouder

•

Andere relatie, namelijk:

Sponsors • Takeda Nederland B.V. • Medtronic Trading Nederland B.V. • Astellas Pharma B.V. • Servier Nederland Farma B.V. • Wave Medical • Esaote Benelux BV • Cemex B.V. • Julius Clinical • Daiichi Sankyo Nederland B.V.

Sponsoring eerdere presentaties • Astra • Boehringer • Pfizer

Therapieresistente hypertensie bij de huisarts: nadenken of doorverwijzen? dr. J. Deinum, internist, UMC St. Radboud Nijmegen drs. L. Tromp, huisarts Tilburg, kaderarts Hart-, en Vaatziekten

Leonie Tromp

Casus mw Kuipers •

Vrouw, 43 jaar (2008) –

• •

Poetshulp, getrouwd, 2 kinderen

HA:RR controle 148/90, licht verhoogd, naar POH voor CVRP POH CVRP: – – – – –

•

Fam belast: vader infarcten † op 55jr, moeder HT, oom en tante CVA Roken; 15 sig/d, alcohol-, drugs-, bewegen; 20 km/d fietsen BMI 32 RR 210/100 Lab; MDRD >60, kreatinine 60, Na 144, K 4.6, GGT 144, ALAT 79, chol ratio 5.6, LDL 3.46, HDL 1.0, TSH 1.65, Hb 8.8, urine; alb/kreat 0.3 mg/mmol

MVG: – – – –

1998 car; analyse hartkloppingen, extrasystolen 2x pre-ecclampsie 2002-2004 2005 psy: dysthyme stoornis, borderline persoonlijkheidstrekken 2008 POH:RR 210/100 en hoofdpijn, terug huisarts, waarom ineens zo hoog? HA: souffle icm HT naar cardioloog car: geringe aortaklepsclerose, retour HA voor RR psy: hoort stemmen, DD dissociatieve persoonlijkheidsstoornis, ziektewinst? Leonie Tromp

Welke medicatie gaan we geven? • Medicatie; – Mirena IUD – Quetiapine MGA 400 mg VN – Lisinopril/hydrochloorthiazide 40/12.5 – Amlodipine 5 mg – Metoprolol mga 200mg

• RR blijft hoog: 160/100 mmHg

Is er sprake van TRH? (therapie resistente hypertensie) • • • •

RR>140mmHg ≥ 3 middelen? inclusief diureticum? adequate dosering? – Lisinopril/hydrochloorthiazide 40/12.5 •

(80/50 mg max)

– Amlodipine 5 mg •

(10 mg max)

– Metoprolol mga 200mg •

(400 mg max) Leonie Tromp

Wat nu? • Medicatie toevoegen? • Medicatie ophogen? • Aanvullend onderzoek?

• Verwijzen? • Ander idee?

Casus mw Kuipers internist •

Internist; – – – – – – – –

ECG: ga Lab: GGT 97, ALAT 51, ASAT 66, alb/kreat 7.7 mg/mmol Oogarts: ga, geen hypertensieve retinopathie Echo abd: lever steatosis Longarts: uitsluiten OSAS, D/ astma Neuroloog: passagère kleurenblindheid en spanningshoofdpijn Lifestyle: SMR advies, diëtiste advies, zoutreductie advies Med: • • • • • • •

–

Lisinopril 40 Hct 12.5 vervangen door furosemide 40mg Amlodipine 5 naar 10 mg Metoprolol mga 200mg Quetiapine 400mg naar 2d Escitalopram 20 mg Formeterol/budesonide 200/6 2d

RR 145/88 bij 30 min meting, bij controles 150/95 doxazosine 8 mg toegevoegd Leonie Tromp

Casus mw Kuipers vervolg • Terugverwezen naar huisarts – – – –

Medicatie in baxterrol Pte wil niet meer naar zkh, RR loopt op Therapietrouw steeds uitgebreid besproken Med; • •

–

Spironolacton opgebouwd naar 50 mg Simvastatine 20

2012 terug naar internist wegens RR 219/115 • •

CT angio; korte afstand naar 1e aftakking re nier Opname en med inname onder toezicht; – –

RR zakt naar 135/77 maar hiervoor wel 6 med nodig 24-12-13: 30 min meting 187/76 naar 163/91, co 3 mndn int. Leonie Tromp

Conclusie mw. Kuipers? • Therapietrouw? – Zeer waarschijnlijk factor – Lab monitoring psychofarmaca wel goed

• Onderliggend probleem? – 6 medicijnen nodig om RR omlaag te krijgen

Leonie Tromp

Casus dhr Onderwater • • •

Man, 69 jaar Roken -, BMI 23.9, voeding veel vet, lichamelijk goed actief, bouwt marktkramen op MVG: – – – – –

• • – – – – – – – – – –

•

1991: PTCA 1991: hypertensie 2002: DMt2, insuline afhankelijk 4d, HbA1c< 53 2009: microcytaire anemie, int. scopieën gda 2009: TURP

Familiaal: vader † 69 jaar darmca, moeder: DMt2, HT, pacemaker Medicatie: 250 Atorvastatine 1 dd 10 mg Ferrofumaraat 1 dd 200 mg Insuline glargine (Lantus) Insuline glulisine (Apidra) volgens voorschrift Metformine 2 dd 1000 mg Acetylcardio 1 dd 80 mg Metoprolol 1 dd 100 mg Nifedipine 1 dd 60 mg Lisinopril/Hydrochloorthiazide 20/12.5 ug 1 dd 1 Losartan 1 dd 100 mg

RR bij jaarlijkse controle cardioloog –

200 150 systole 100

diastole

50 0 2009

2009

2010

2011

2012

2013

2009; 172/82, 2009; 140/80, 2010; 180/90, 2011; 190/100, 2012; 180/95, 2013; 200/85

Leonie Tromp

Casus dhr Onderwater • •

Via substitutie project naar 1e lijn, vele jaren na dotter Wat valt op? – – –

RR blijft hoog ondanks medicatie Geen verder onderzoek naar hypertensie gedaan Medicatie goed? • • • • • • • • • •

Atorvastatine 1 dd 10 mg Ferrofumaraat 1 dd 200 mg Insuline glargine (Lantus) Insuline glulisine (Apidra) volgens voorschrift Metformine 2 dd 1000 mg Acetylcardio 1 dd 80 mg Metoprolol 1 dd 100 mg Nifedipine 1 dd 60 mg Lisinopril/Hydrochloorthiazide 20/12.5 ug 1 dd 1 Losartan 1 dd 100 mg Leonie Tromp

Wat nu? • Is er sprake van TRH? – ≥ 3 middelen? – adequate dosering? – inclusief diureticum? • • • •

Metoprolol 1 dd 100 mg Nifedipine 1 dd 60 mg Lisinopril/Hydrochloorthiazide 20/12.5 ug 1 dd 1 Lisinopril 20

Leonie Tromp

Aandachtspunten TRH 1. Pseudoresistentie – –

2. 3. 4. 5.

Therapietrouw Witte jassen hypertensie

Lifestyle factoren Potentiële bloeddrukverhogers Secundaire hypertensie Intensiveer medicamenteuze behandeling – –

Bevorderen therapietrouw Toevoegen spironolacton (eplerenon) of amiloride

6. Overweeg verwijzing internist bij TRH > 6 mndn – –

Patienten < 65 jaar Patienten > 65 jaar met een SBD > 160 mmHg

Leonie Tromp

Casus dhr Onderwater • Sluit pseudoresistentie uit – Therapietrouw – Witte jassen hypertensie •

20 febr 2013: – –

•

RR 130/62 24h RR meting; 168/89

26-11-2013 – –

RR 178/82 24h RR meting; » RR totaal 161/79, RR dag 156/80, RR nacht 166/77

Leonie Tromp

Streefwaarden thuis/ambulante metingen

Casus dhr Onderwater •

Aanpassingen in medicatie: –

23-04-12 • •

–

04-06-2012 •

–

RR 140/82

03-07-2012 •

–

130/80

22-08-2012 •

– –

150/70

20-02-2013 •

–

200

130/70

21-01-2013 •

130/62, 24h 168/89

180 160

17-04-2013 •

–

145/80

15-05-2013 • •

–

185/95, verdubbelen lisi/hct naar 40/25 Alb/kreat 7.2

28-05-2013 •

–

140/90

140 120 100

systole

80

diastole

11-07-2013 • •

–

125/80 Alb/kreat 3.6

31-08-2013 •

–

130/58, lisi/hct weer naar 20/12.5

60

01-10-2013 •

–

158/90, lisi 20 erbij

25-10-2013 •

–

162/92

08-11-2013 •

–

40 20

179/88

27-11-2013 •

–

0

178/82, 24h RR meting RR totaal 161/79, RR dag 156/80, RR nacht 166/77

02-12-2013 •

–

RR 110/58 Stop losartan

181/90, wat is er aan de hand??

27-01-2014 • 110/58

Leonie Tromp

Uitslagen onderzoek • Standaard onderzoek bij hypertensie? –

Lab; • • • • • •

Na: 144 (135-145) K: 4.3 (3.5-5) kreatinine: 92, MDRD: >60 CVRP: lipidenprofiel, LDL: 1.54, HDL 1.9, TC 3.75 Urine: albumine/kreatinine ratio: 3.6 –

(hoogste waarde in 2010: 8.2)

• Eventueel extra? – – –

ECG; geen afwijkingen, geen LVH Natrium in 24h urine; mislukt Aldosteron/renine ratio: 20.9 (2.00-100.00) Leonie Tromp

Casus mw van de Bergh • Mw 38 jaar • 29-12: Duizelig, licht in hoofd, gevoel flauw te vallen, hartkloppingen • RR 230/120 • Roken-, BMI 25, alcohol-, gezond eten • Familiair: HT, HVZ en DM • MVG: –

hypertensie tijdens zw s 3x, methyldopa 250 3d1t

• Lab; ga, urine; ga, ECG; ga, sr • Med; lisinopril 20, co later op de dag RR 150/90 • Mw wil niet naar het zkh!! Leonie Tromp

Casus mw van de Bergh •

30-12; Dag erna weer niet lekker ,CHP – – –

•

02-01 – – –

•

RR 210/115 met metoprolol 100, klachten komen in aanvallen Testen op catecholamines Verwijzing internist, lisinopril 10 toegevoegd aan metoprolol 100

04-01 – –

• •

Trillen, zweten, onrust, benauwd sinds 1h RR 210/120 met lisinopril 20 Beleid CHP; stop lisinopril 20, start metoprolol 100

RR 195/90, geen klachten meer NA (20) en A (19.5) beide verhoogd (nl beide 0-12)

10-01:RR 180/80, 12-01: RR 140/80 19-01:130/90 27-02 bij int geweest, ‘s avonds hevige pob, druk, transpireren, misselijk, RR 170/100, met ambu naar cardioloog EHBO RR 153/69: ga gevonden, verdere analyse internist Leonie Tromp

Casus mw van de Bergh • Internist: – – – – – – – – –

RR 180/100, cor reg, 60’ Med; lisinopril 10, metoprolol 100 Echo; abd; ga Oogarts: ga ECG: ga 24h RR meting 107/63, max 150/109 24h urine; 2 x verhoogd NA en A wrsl agv med 24h urine zonder med: A normaal, NA licht verhoogd Huidige med hct 12.5, retour HA Leonie Tromp

Verwijzen of nadenken?

68% 3% 29% 14%, 4% vd totale groep 16%, 5% vd totale groep 70%, 20% vd totale groep 40 ptn=53% waren niet therapietrouw 36 ptn=47% TRH, 10% vd totale groep Resistant hypertension? Assessment of adherence by toxicological urine analysis J Hypertens. 2013 Apr;31(4):766-74

Take home messages TRH 1. Pseudoresistentie – –

2. 3. 4. 5.






Leonie Tromp

Vragen???

Leonie Tromp

Spoedonderzoek orgaanschade • SBD > 200 mmHg (tenzij pt hiermee bekend) • SBD < 200 mmHg, recent sterk gestegen • HT met klachten: hoofdpijn, visus stoornissen, misselijkheid, braken • Cardiovasculaire complicaties • Cerebrale complicaties • Aanwijzingen voor (acuut) hartfalen • Graad III-IV hypertensieve retinopathie

→diagnose en therapie valt buiten richtlijn CVRM Leonie Tromp

Medicatie bij specifieke condities

Welke antihypertensiva en hoeveel?

Waarom onderscheid leeftijd en ras? •Activiteit RAAS systeem

Leonie Tromp

Therapie resistente hypertensie (TRH) Definitie Systolische bloeddruk >140 mmHg ondanks • gebruik van 3 antihypertensiva van verschillende klassen – in adequate doseringen – idealiter inclusief diureticum

Ouderen >65 jaar: SBD>160 mmHg

Leonie Tromp

Therapie resistente hypertensie (TRH) oorzaken? • Multifactorieel bepaald – Belangrijkste risicofactor is leeftijd – Vaker bij vrouwen dan bij mannen – Lifestyle factoren spelen belangrijke rol • Obesitas • Zoutgebruik • Alcoholgebruik

– Genetische factoren • Natrium terugresoptie in de nier epitheliale natriumkanaal, 11betahydroxysteroiddehydrogenase type 2

Leonie Tromp

Onderzoek bij hypertensie? • Standaard onderzoek bij hypertensie? – Lab; • • •

(Na,) K, kreatinine, MDRD CVRP: lipidenprofiel Urine: albumine/kreatinine ratio

• Eventueel extra? – ECG – Na in 24h urine – Aldosteron/renine ratio Leonie Tromp

Wanneer verwijzen? Overweeg verwijzing bij TRH > 6 mndn bij: • Patienten < 65 jaar met SBD > 140 mmHg • Patienten > 65 jaar met SBD > 160 mmHg

Aandachtspunten TRH 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Pseudoresistentie Lifestyle factoren Potentiële bloeddrukverhogers Secundaire hypertensie Intensiveer medicamenteuze behandeling Overweeg verwijzing internist bij TRH > 6 mndn Leonie Tromp

Pseudoresistentie • Therapietrouw • Witte jassen hypertensie

Lifestyle • • • • • • •

Overgewicht Roken Zoutgebruik Beweging Voeding Alcohol …

Bloeddrukverhogende middelen • • • • •

NSAID’s (incl. ASA en selectieve COX-2-remmers) Sympaticomimetica (decongestiva, sibutramine, cocaïne) Orale anticonceptie Alcohol (WHO 16%*) Glycyrrhizinezuur bevattende producten (drop, zoethout, sommige kauwgums)

• • • •

Erytropoëtine Ciclosporine (immunosupressief) Stimulantia (oa methylfenidaat, amfetamine, modafinil) Sommige kruiden (efedra, ma huang)

Casus 1

*Rehm J et al. Alcohol as a risk factor for global burden of disease. Eur. Addict. Res. 2003;9:157-164 TRH stappenplan

Leonie Tromp

Oorzaken secundaire hypertensie • Obstructieve slaapapnoe • Primair hyperaldosteronisme (5-20%) – K excretie (lab; laag K), Na en vocht retentie, RR ↑

• • • • • •

Chronische nierschade Nierarteriestenose door fibromusculiare dysplasie Hypothyreoïdie Feochromocytoom Syndroom van Cushing Coarctatio aortae

Medicatie toevoegen • Toevoegen spironolacton 12,5-50 mg/d – bij bijwerkingen eventueel te vervangen door • Eplerenon • Amiloride 2,5-10 mg/d

• Cave hyperkaliëmie (normaal 3.5-5 mmol/l) • Niet starten als serumkalium > 5,0 mmol/l.

Wat nu?

TRH

Zoutbeperking in therapieresistente hypertensie N=12, 3 antihypertensiva, 15 vs 3 gram zout/dag

Δ-22.7/-9.1 mm Hg

Pimenta Hypertension 2009

Zoutgevoeligheid

Zout-ongevoelig

Zout-gevoelig

Mechanismen ten grondslag aan zoutgevoeligheid

medicatie

Med toevoegen

Pompen of verzuipen, 20-1-2011

41

Renale perfusie en GFR

Factoren die therapietrouw beïnvloeden Ziekte gerelateerd Asymptomatisch Levenslang Patient gerelateerd Begrijpen van belang RR regulatie Hypertensie is stress gerelateerd Angst voor verslaving Weerzin tegen levenslang medicatie Niet snappen hoe medicatie in te nemen

Therapie gerelateerd Bijwerkingen Complexiteit van med schema Kosten

Zorgverlener gerelateerd Niet kunnen aanpassen van de therapie om streefwaarde te halen Patient niet betrekken in besluitvorming Onvoldoende pt educatie Gezondheids systeem gerelateerd Toegang tot zorg Gebrek aan follow-up Afspraak aanbod, wachttijd Sociaal economisch Onverzekerd Geen vervoer Geen sociale ondersteuning

Hoe definieer je nu therapietrouw? • Therapietrouw hoog – >80% van de pillen wordt ingenomen

• Gemiddelde therapietrouw

– 40-80% van de pillen wordt ingenomen

• Lage therapietrouw • <40% van de pillen wordt ingenomen

→op de voorgeschreven tijd…

Relatieve percentages therapietrouw

Therapietrouw over de tijd

Hoe kunnen we therapietrouw inschatten? • Vragenlijst – Verteld de patiënt de waarheid?

• Pil telling – Waar blijven de pillen?

• Anamnese – Verteld de patiënt de waarheid?

• Verstrekken van de medicatie – Waar blijven de pillen?

• Is de bloeddruk goed? • Fysiologische respons? – Hartslag bij B-blokker, oedeem bij Ca antagonist

• Elektronische monitoring van de pillendoos • Meten van medicijnniveau in bloed of urine – Vandaag goed maar gisteren?

Medication Event Monitoring System (MEMS)

Vrijens et al. BMJ 2008

Willen we op deze manier controleren? • Wat kan in de huisartsenpraktijk? – Vragen naar therapietrouw – Gebruik maken van bijwerkingen bv B-blokker – Pillen malen en vervolgens 24h RR meting • Vergelijking met ziekenhuisopname en mediactie onder toezicht

Enkele tips om therapietrouw te verhogen 1.

Realiseer je dat een patiënt goede redenen kan hebben om zijn medicijnen niet (correct) in te nemen en probeer daarop in te spelen. 2. Therapieontrouw is vaak het gevolg van onwetendheid. Zorg dus dat je voorlichting duidelijk en compleet is en controleer of de patiënt je heeft begrepen. 3. Om de therapietrouw te bevorderen is het goed veel vragen te stellen. 4. Realiseer je dat er soms meer wordt gevraagd van een patiënt dan hij aankan. 5. Probeer te achterhalen hoe gemotiveerd de patiënt is om diens gedrag te veranderen. 6. Bespreek eventuele nadelige gevolgen van een advies. 7. Geef de patiënt de ruimte om zelf beslissingen te nemen. 8. Besef dat een advies gemakkelijk weerstand oproept. 9. Laat zien dat je er vertrouwen in hebt dat de patiënt je advies kan uitvoeren. 10. ‘Dreigende taal’ helpt zelden. Probeer je adviezen positief te verpakken. 11. Bedenk dat therapietrouw een doorlopend proces is. Tijdschrift voor praktijkondersteuning 2009, nr 6:173-176

Tips therapietrouw • Start met motivatie van patiënt • Geef eerlijke informatie, bespreek voor-, en nadelen, bijwerkingen • Vraag naar therapietrouw≈ EMM • Simpele schema’s • Baxter bij polyfarmacie en ouderen • Regelmatige controles (4wkn-6mndn) • Overweeg thuismetingen


2. 3. 4. 5.






Leonie Tromp


2. 3. 4. 5.






Leonie Tromp

Therapietrouw, wat maakt het moeilijk?


2. 3. 4. 5.






Leonie Tromp

Wanneer denken aan secundaire hypertensie • • • •

Klinische aanwijzingen Cushing Chronische nierschade Hypokaliëmie <3.5 mmol/l TRH – Primair hyperaldosteronisme 5-20% – Nierarteriestenose (obstructie >70%) • Veel vaker bij TRH dan bij therapie gevoelige HT • >90% atherosclerotische origine • Revascularisatie, variabel effect op RR en nierfunctie

– Hypothyreoïdie – Feochromocytoom, gemiddelde diagnose tijd 3 jr

Therapietrouw

Probleem opgelost? • Standaard onderzoek bij hypertensie? – Lab; • • •

Na, K, kreatinine, MDRD CVRP: lipidenprofiel Urine: albumine/kreatinine ratio

• Eventueel extra? – ECG – Na in 24h urine – Aldosteron/renine ratio Leonie Tromp

Herhaalservice? • Therapietrouw omhoog of eerder omlaag? – Geen info op microniveau

Genomineerde FPZ-prijs 2010, Chronische Medicatie Service, Apotheek Flevowijk

Regel van 6 • • •

•

• •

One-sixth of the patients execute the regimen with strict punctuality. One-sixth of the patients take virtually all the prescribed doses but with some fluctuations in dose-timing. One-sixth of the patients occasionally omit a single day’s doses, with fluctuations in dose-timing. One-sixth of the patients have a drug holiday (the sequential omission of 3 or more days’ doses) 3–4 times per year, together with occasional omissions of 1–2 days’ doses. One-sixth of the patients have a drug holiday monthly or more often, together with frequent omissions of 1–2 day’s doses. One-sixth of the patients take few or no doses, while maintaining the appearance of satisfactory, if not perfect, compliance

Wat kunnen we doen? • we never believe colleagues that are convinced the patient is adherent • use heart rate (beta blockade), serum urate/potassium (diuretics), ACE activity level (all ACEI, except captopril), edema (dihydropyridines) • admit patients for a few days, with ABPM and supervised medication intake. If possible medication is ground and suspended in water

Tips om therapietrouw te verhogen • Eerlijke informatie over voor en nadelen medicatie • Ontzenuw vooroordelen • Accurate informatie over medicatie geven • Beperkt het aantal pillen en de doseerfrequentie • Overweeg baxter bij ouderen en polyfarmacie • Overweeg thuismetingen • Spreek regelmatige controles af (4 wkn-6 mndn)

Therapie resistente hypertensie (TRH) • Komt veel voor, hoeveel? – 20-47% ongecontroleerde hypertensie – Echte TRH 10%?

• Voor het stellen van de diagnose – Sluit pseudoresistentie uit: • Verminderde therapietrouw • Witte jassen hypertensie

– Staak bloeddrukverhogende medicatie en middelen – Denk aan secundaire hypertensie Leonie Tromp

HR for cardiovascular events according to adherence

Mazzaglia, Circulation 2009

Why bother? -no benefit expected if patient does not take medication (no side-effects either…) -true recalcitrant hypertension has important differential diagnoses that perhaps should not be pursued if therapy resistance is mimicked by non-adherence.

Sokol, Med Care 2005

Tips om therapietrouw te verhogen • Eerlijke informatie over voor en nadelen medicatie • Ontzenuw vooroordelen • Accurate informatie over medicatie geven • Beperkt het aantal pillen en de doseerfrequentie • Overweeg baxter bij ouderen en polyfarmacie • Overweeg thuismetingen • Spreek regelmatige controles af (4 wkn-6 mndn)

Aldosterone

Renin

ARR

-blockers

↓

↓↓

↑

FP

diuretics

↑

↑↑

↓

FN

ace inhibitors / ARB’s

↓

↑↑

↓

FN

dihydropyridines

-↓

↑

↓

FN

renin inhibitors

↓

↑ (conc.) ↓(act)

↓ ↑

FN/ FP

no significant effects: - dihydropyridines - -blockers - verapamil - hydralazine

* Geldt alleen voor dihydropyridines, en dan nog relatief Kalium suppleren!

renine

aldostero [K] BD n   

Primair hyperaldosteronisme



Pseudohyperaldosteronisme Pseudohypoaldosteronisme

 /

 /

 

 /







/

Secundair hyperaldosteronisme

Disclosure belangen spreker - dr. J. Deinum

Recommend Documents