Neuropathische pijn
dr. Jan Vranken anesthesioloog / pijngeneeskundige Coördinator Pijnkliniek Sneek en Drachten Slotervaartziekenhuis en Medisch Centrum Jan van Goyen, Amsterdam
Disclosure belangen spreker Geen belangenverstrengeling
Neuropathic pain
• • • • • •
Introduction (epidemiology) Definition Pathophysiology Treatment options Future medication Conclusion
Is er een probleem ? • Ongeveer 1 op 5 van de volwassenen in Europa lijdt aan chronische pijn1 • 1 op 3 patiënten met kanker heeft neuropathische pijn3 • Prevalentie Neuropathische pijn (Europa): 7-8%4,5 • Jaarlijks 131.000 nieuwe gevallen van neuropathische pijn in Nederland6
Voorkomen van neuropathische pijn in verschillende populaties •20-24% van de diabetici ervaren pijnlijke diabetische neuropathie1 •25-50% van patiënten >50 jaar met herpes zoster ontwikkelt postherpetische neuralgie1 ≥3 maanden na verdwijnen van de uitslag •20-68% ontwikkelen post-mastectomie pijn2 •40-50% van pijn bij kanker is geheel of gedeeltelijk neuropathisch3 •7% van lage rugpijn heeft een neuropathische component4
Is er een probleem in de toekomst? Pijn bij ouderen • prevalentie van PIJN (meeste dagen pijn en > 3maanden) -jong volwassenen: 7-20% -leeftijd 50-65: 20-80% -oud oud (65-75) en oudste oud (>85): 25-60% • in rusthuizen, verpleeghuizen: tot 80% heeft pijn • prevalentie halveert in de patiëntengroep met verminderde cognitieve vermogens
Is er een probleem in de toekomst? (2) Pijn bij ouderen • 4.000.000 > 65 jaar in 2030 (tot 35-44% van de bevolking) (voornamelijk artrose, rugpijn, nekpijn) • levensverwachting wordt verwacht gemiddeld 90 jaar te zijn in 2050 • 84% van de ouderen heeft pijn waarvan 26% ernstige pijn
• Bij 26% is er een invloed op het dagelijkse leven • 20% van de pijnpatienten heeft geen pijnstillers 58% krijgt onvoldoende analgetica
Neuropathic pain definition Neuropathic Pain = Pain initiated or caused by a primary lesion, dysfunction or transitory perturbation in the peripheral or central nervous system (IASP, 1994)
Patient arriving at the pain clinic
• 42 yr. old F • pain in different parts of the body, stiffness, nonrestorative sleep, and fatigue •Since puberty present Diagnosis: fibromyalgia
Is this neuropathic pain?
Neuropathic pain definition Neuropathic Pain = Pain initiated or caused by a primary lesion, dysfunction or transitory perturbation in the peripheral or central nervous system (IASP, 1994)
Problems: Lacks pathological precision Lacks anatomical precision Dysfunction can be pure physiological
Neuropathic pain definition Neuropathic Pain = Pain initiated or caused by a primary lesion, dysfunction or transitory perturbation in the peripheral or central nervous system (IASP, 1994) Neuropathic Pain = Pain arising as a direct consequence of a lesion or disease affecting the somatosensory system (2010)
Grading Neuropathic Pain 1. Pain with a distinct neuroanatomically plausible distribution. 2. A history suggestive of a relevant lesion or disease affecting the peripheral or central somatosensory system. 3. Demonstration of the distinct neuroanatomically plausible distribution by at least one confirmatory test. 4. Demonstration of a relevant lesion or disease by at least one confirmatory test.
Grading system: Criterion 1 1. Pain with a distinct neuroanatomically plausible distribution. A region corresponding to a peripheral innervation territory or to the topographical representation of a body part in the central nervous system.
Pain drawing by the patient
Grading system: Criterion 2 2. A history of a relevant lesion or disease affecting the peripheral or central somatosensory system. The lesion or disease is reported to be associated with pain, including a temporal relationship typical for the condition.
Medical history
Grading system: Criterion 3 3. Demonstration of the distinct neuroanatomically plausible distribution by at least one confirmatory test. As part of the neurological examination, these tests confirm the presence of neurological signs concordant with the distribution of pain.
Confirmatory tests: • clinical neurological examination • quantitative sensory testing • electrophysiology - electroneurography (sensory) - evoked patentials (SEP, LEP)
Grading system: Criterion 4 4. Demonstration of the relevant lesion or disease by at least one confirmatory test. As part of the neurological examination, these tests confirm the diagnosis of the suspected lesion or disease. These confirmatory tests depend on which lesion or disease is causing neuropathic pain. Confirmatory tests: • IHS criteria of trigeminal neuralgia • CSF analysis • MRI • electrophysiology (motor/sensory electroneurography) • intraoperative neuroanatomical evidence • (biopsy)
Neuropathic Pain: New grading
medisch centrum alkmaar
Neuropathic Pain
Pathophysiology (in a nutshell)
Invloed van de leeftijd op biologische systemen (1) • Het aantal specifieke perifere receptoren nemen af: gehoor, smaak, geur, tastzin, zicht • Somatosensorische systeem?
Perifere mechanismen Neuropathische pijn (1)
• Sensitisatie primair afferente nociceptoren - Respons ↑ bij gelijke stimulus • Ectopische/ spontane ontlading neuronen - Traumatisch neuroom - Verandering expressie Na+ en Ca2+-kanalen na zenuwletsel
Perifere mechanismen Neuropathische pijn (2)
• Abnormale verbindingen sympathische en sensibel deel zenuwstelsel - Sprouting” sympathicus naar sensibel neuronen in DRG - Koppeling door perifere “sprouting”
• Phenotypische switch van Aβ-vezels - (Expressie substance P)
Allodynie
Spontane pijn
Hyperalgesie
Centrale mechanismen Neuropathische pijn (1)
• Synaptische reorganisatie achterhoorn - Ingroei Aβ vezels uit lamina III en IV naar lamina I en II achterhoorn - Onjuiste interpretatie niet-nociceptieve input Aβ (tast/ warmte) als nociceptief
Centrale mechanismen Neuropathische pijn (2)
• Centrale sensitisatie en “wind-up” - Toename respons na herhaalde nociceptieve stimulatie - Verandering balans excitatie (↑) en inhibitie (↓) achterhoorn - NMDA↑, GABA↓
Allodynia
Hyperalgesie
Centrale mechanismen Neuropathische pijn (3)
Gliale structuren (zoals astrocyten en oligodendrocyten), → release cytokines → postsynaptische desinhibitie
Neuropathic pain: Diagnostic methods • • • • • • • • •
History Neurological exam incl. Sensory exam. Neurography Quantitative sensory testing (QST) Challenging stimulus (capsaicin/heat/cold) Microneurography, EMG Imaging (CT, MRI, fMRI, PET EEG) Nerve/skin biopsies, surgical exploration Pharmacological trials
Basic (clinician)
Special (research)
Symptomen Allodynie
pijn veroorzaakt door een, in normale omstandigheden, niet pijnlijke prikkel (tast, vibratie)
Hyperpathie
abnormale pijnlijke reactie, veroorzaakt door een repetitieve (niet pijnlijke) prikkel
Hyperalgesie
pijnprikkel doet meer en langer pijn dan verwacht
Hypoalgesie
pijnprikkel doet minder pijn dan verwacht
Hyperesthesie
met verhoogde gevoeligheid reagerend op een prikkel
Hypo-esthesie
met verlaagde gevoeligheid reagerend op een prikkel
Dysesthesie
spontane, abnormale onplezierige sensatie
Paresthesie
spontane, abnormale sensatie
Evaluatie van pijn: pijninsensiteit Unidimensionaal (cognitie!) -Visueel analoge schaal: te moeilijk, onbetrouwbaar (tot 30%)
-Verbale beoordelings schaal: (zes beschrijvingen): meest betrouwbaar maar minder gevoelig voor veranderingen -Numerieke beoordelingsschaal: soms erg moeilijk te begrijpen (vooral mondeling)
-thermometer
Neuropathic Pain Symptom Inventory
PATIENT CLINICAL GLOBAL IMPRESSION OF CHANGE
Sinds de behandeling is mijn algemene toestand
Heel veel verbeterd Veel verbeterd Beetje verbeterd Geen verandering Beetje verslechterd Erg verslechterd Heel erg verslechterd
medisch centrum alkmaar
Neuropathic Pain Treatment (in a short flight)
Interventions (1) •
No treatment that can reliable produce satisfactory pain relief
•
Pain versus quality of life as primary outcome
•
Applying results from studies to clinical situation
Interventions (2)
Invasive treatment -neurostimulation (spinal cord stimulation, motor cortex stimulation, deep brain stimulation) -surgical procedures: cordotomy, DREZ
Non-pharmacological
Pharmacological treatment
Interventions (2 bis)
What about massage therapy?
Interventions (3)
NSAID (16-71%) Anticonvulsants (12-67%) benzodiazepines (23.7%) Paracetamol (18-70%) Opioids (23-60%) Spasmolytics (17-50%) Cannabis (3-5%) TENS (3-35%) Physiotherapy (4-68%) Massage therapy (27-55%) Accupunture (22,7%) Alcohol
Interventions (4)
20% received more than one treatment (up to 8)
15,5% never received treatment
Effectiveness 1/3 reports high pain intensity score despite treatment High incidence of side effects
Practical approach Assessment of pain: 1. Contributors to pain • Nociceptive • Neuropathic • Psychosocial 2.Pain generators (descriptors) 3.Identify structures and pathology responsible for pain
Practical approach (2) - NO CONSENSUS
- First line, Second line, Third line based on level of -
-
evidence and authority based recommendations Number needed tot treat (depending on which neuropathic pain syndrome!) NO head to head comparisons Combination treatments: evidence? Trial and error approach
Pharmacological interventions •
Anticonvulsants (gabapentin, pregabalin, lamotrigine, valproic acid, levetiracetam)
•
Antidepresants (amitriptyline, duloxetine, trazodone) Lidocaine Ketamine Tramadol Capsaicine Cannabinoids Baclofen
• • • • •
•
Antidepressiva (1) Tricyclische antidepressiva (amitriptyline, nortriptyline) • NNT: 3,1 (2,7-3,7) • Let op: ritmestoornissen, urineretentie (de oudere patiënt) 1e lijnsbehandeling bij doelgroep (let op potentieel ernstige bijwerkingen)
SNRI (duloxetine): • NNT: 5,1 (3,9-7,3)1 • Let op: nausea, nierinsufficientie (dosis) • Alleen bij diabetische polyneuropathie En dan ook 1e lijnsbehandeling
Combinatie tramadol – amitriptyline
Hoe: verhoging serotonine in de hersenen Serotonine: NT met invloed op lichaamsT – spiertonus – affectiviteit - alertheid Symptomen: agitatie, verwarring, zweten, tachycardie, spierrigiditeit, tremor tot mentale veranderingen, hyperthermie en spierclonus.
Behandeling: stoppen van 1 medicament met spontaan snel herstel
Verhoogde kans bij -ouderen (>65j) -hoge doseringen Kans blijft wel er klein (7 casussen beschreven in de literatuur) Combinatie is niet gecontraindiceerd!!!!! Wel
1. alert zijn – voorzichtig zijn 2. patient informeren met betrekking tot symptomen
Antidepressiva (2) SNRI (venlafaxine): • NNT: 5,5 (3,4 -15) • Minder bijwerkingen dan TCA maar ook hier ECG veranderingen beschreven • Niet bij patiënten met cardiovasculaire afwijkingen 2e lijnsbehandeling bij doelgroep
SSRI’s (sertraline, paroxetine, fluoxetine en citalopram): • NNT: 6,8 (3,4-441) • Wisselende studieresultaten 3e lijnsbehandeling zo ook stemmingsstoornissen aanwezig
Anti-epileptica (1) Carbamazepine • NNT (bij trigeminus neuralgie!): 1,7 (1,3-2,2) • Let op: potentieel ernstige bijwerkingen, geneesmiddeleninteractie (oudere patiënt) 1e lijnsbehandeling bij trigeminus neuralgie
Lamotrigine • NNT: 4,9 (3,5-8,1) • Wisselende studie-uitkomsten • Huidreacties (Stevens/Johson syndroom) 3e lijnsbehandeling
Anti-epileptica (2) Calciumkanaal blokkers (gabapentine en pregabaline) • NNT: 4,7 (4,0-5,6) • Let op: dosisaanpassing bij nierinsufficiëntie • Weinig bijwerkingen 1ste lijnsbehandeling bij perifere en centrale neuropathische pijn (behalve trigeminusneuralgie)
Opioïden (zwakwerkend) Tramadol: • NNT: 3,9 (2,7-6,7) • 50mg 4dd, druppelvorm: 10 druppels = 25 mg • zwakke μ-receptoragonist, remming heropname van noradrenaline en serotonine in de afdalende banen van het centrale zenuwstelsel • Dosisreductie: bij de oudere patiënt, lever- of nierfalen, minder kans op ademdepressie • Addictie:? 2e lijnsbehandeling
Opioïden • • • • •
Oxycodon Morfine Methadon Buprenorphine Fentanyl
Wélk opioïd?
Maar… Morfine: • Hyperalgesie, niet bij nierinsufficientie, immunologische suppressie
Methadon: • QT-verlenging, moeilijke dosisaanpassing
Fentanyl: • Niet bij nierinsufficientie, immunologische suppressie
Maar (vervolg) Oxycodon: • Niet bij nierinsufficiëntie • GEEN immunologische veranderingen Voorkeur bij neuropathische pijn (aangetoond effect bij DPNP) Buprenorfine: • Wel bij nierinsufficiëntie, weinig kans op ademdepressie, geen immunologische veranderingen, lage incidentie van obstipatie • Rol bij neuropathische pijn onduidelijk Oxycodon/nalaxone combinatie: • Opioïd en obstipatie
Fentanyl via via nasale, orale, buccale, sublinguale weg 1. snelwerkend via absorptie in de bloedbaan werking binnen gemiddeld 15 minuten 2. Gedeelte wordt ingeslikt en via maagdarmsysteem opgenomen werking na gemiddeld 20-30 minuten SNEL
Fentanyl via 1. intranasal fentanyl spray (Instanyl): 2. fentanyl pectin nasal spray (PecFent, Archimedes Pharma 3. fentanyl sublingual tablets (FST, Abstral, 4. fentanyl buccal soluble film (FBSF, Onsolis 5. Fentanyl buccal tablets (FBTs, Effentora
6. oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC, Actiq,
Doseringen Let op •
Trial and error: startdosis niet in verhouding tot dagdosis opioïden
•
werking treedt op na gemiddeld 10 minuten (wat als de dosis te laag is)
•
30 min wachten en daarna een 2de dosering
•
hoeveel keer per dag te gebruiken….
•
addictie?
Opioïdtherapie
Gemiddeld 30% pijnreductie
Impact op kwaliteit van leven is erg laag
80 % heeft minstens 1 bijwerking
Opioïdtherapie: bijwerkingen
Obstipatie: 42%
Nausea: 32%
Slaperigheid: 29%
Duizeligheid: 20%
Jeuk: 15%
en…slechts 44% is nog op opioid therapie na 1 jaar
Opioïden Alleen 1e keuze bij acute pijnsyndromen zoals neuropathische kankerpijn anders 2e lijnsbehandeling omwille van bovengenoemde beperkingen
Tapentadol (palexia®) • Mu-agonist (meer potentie dan tramadol, te vergelijken met oxycodone) • Norepinefrine reuptake inhibitor • 100-250 mg 2dd (vergelijkbaar met oxycodone 20-50mg 2dd) • Minder bijwerkingen • Nociceptieve en neuropathische pijn (diabetische PNPoïd en obstipatie 50 mg 2dd kost de patient ongeveer 5 euro per maand
Topicale behandeling Lidocaine 5% pleister, Versatis ® • NNT (gebaseerd op één studie): 4,4 (2,5-17) • Belangrijke allodynie 1e lijnsbehandeling bij postherpetische neuralgie
Niet vergoed, kleinste plakker: 90 Euro per maand Capsaïcine crème 0,075% • NNT: 6,7 (4,6-12) • Bij belangrijke allodynie Wisselende studieresultaten en daarom: 3e lijnsbehandeling
NMDA-antagonist Ketamine: • • • • •
NNT (NMDA-antagonisten): 7,6 (4,4-27) Anestheticum - narcoticum (enkel parenteraal) Zeer nauwe therapeutische index Let op: ernstige tot zeer ernstige bijwerkingen mogelijk. Stemmingsstoornissen, hallucinaties, perceptieveranderingen en verminderd intellectueel functioneren 3e lijnsbehandeling (in gespecialiseerde pijnkliniek)
Iontoforese Iontophoresis is a a electrotherapeutic process whereby ionogenic medications applied to the skin are introduced into tissues by a small galvanic current Positively charged medication repel from the ANODE to migrate into the skin and vice versa Antidepressants – corticosteroids – clonidine - …… What about ketamine?
Iontophoretic administration of ketamine • Circumventing the hepatic first-pass effect and chemical degradation in the gastrointestinal tract • Local or systemic effect? No plasma concentrations detectable
• How much ketamine? How many times per week, per month? • Which diagnosis?
YES or NO
Result and conclusions (1) • Primary efficacy parameter (pain intensity): negative study
• Secundary efficacy parameter: quality of life significant improvements in dimensions: pain, vitality, social functioning, emotional, mental health
Result and conclusions (2) • In 33 patients with CENTRAL neuropathic pain
• Receiving ketamine (or placebo) each day for 7 days
There is only one RCT evaluating ketamine and this study is negative
Samenvatting Neuropathische pijn Klasse
Plaats
Index
Nortriptyline
1ste keuze
+
Duloxetine
2ste keuze
++
Pregabaline
1ste keuze
++
Gabapentine
1ste keuze
++
Topicale behandeling Lidocaine 5%*
1ste keuze
++
Opioïden
2de keuze
+
Antidepressiva
Anti-epileptica
* Niet vergoed in Nederland
Middel
Tramadol-opioïden
63
Opmerkingen • Monotherapie geeft bij 30% - 40% van de patiënten onvoldoende pijnstilling • Trial and error: per analgeticum cyclus van 8 weken • Combinatietherapie maar: – weinig studies over welke combinaties: bijwerkingsprofiel – supra additief – additief – antagonisme • Uiteindelijk ± 10% therapieresistent • Invasieve pijnbestrijding?
In the pipeline •
Cannabis: new developments (sublingual administration)
•
Riluzole (NMDA interaction)
•
TNF-α antagonist: infliximab
•
Ambroxol: (voltage-gated Na channel)
•
Ruboxistaurine, proteïnkinase-C-inhibitor
•
Lacosamide: anticonvulsant
•
Indantadol: non-selective monoamine oxidase inhibitor
•
F-13640: 5-hydroxytryptamine-type-1A-receptoragonist
Invasieve pijnbestrijding
wortelblokkades Sympathicusblokkades epidurale infiltraties Neuromodulatie epiduroscopie
To end - pharmacological treatment of patients with neuropathic pain remains a clinical challenge - levels of recommendations are based on very few RC trials (with few patients)
- future trials should focus on quality of life
