Dengue | update Dr. P.J.J. van Genderen, internist Havenziekenhuis en Instituut voor Tropische Ziekten
Dengue | historie 265-420 1789 1906 1944 1954 < 1970 > 2000 2010 2013
Beschrijving mogelijke ziekte in China Eerste beschrijving breakbone fever (B. Rush) Transmissie door muggen Isolatie Dengue virus Dengue hemorrhagische koorts Endemisch in 9 landen Endemisch in meer dan 100 landen Autochtone gevallen in Frankrijk en Kroatië Dengue in Madeira (Portugal)
Dengue | ziektelast Op basis van waarschijnlijkheid voorkomen
World Health Organization Dengue infecties 100 miljoen/jaar Severe Dengue 500,000/jaar Doden 25,000/jaar
Als proportie van geografisch oppervlak land
Bhatt et al (Nature 2013;496:504-507) Dengue infecties 390 miljoen/jaar Klinische verschijnselen 96 miljoen/jaar
Dengue | verwekker • Enkelstrengs RNA virus • Opgeborgen in capside • DENV genoom structurele genen • DENV genoom niet-structurele genen (nodig voor virusreplicatie) • Envelop is meest immunogeen
Ann Rev Immunol 29 (2011) 587-619
Dengue | verwekker • Familie Flavivirussen (JEV, WNV, YFV, TBEV) • Dengue 4 serotypen (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4) • 30% variatie tussen serotypen • Veel overeenkomsten tussen Flavivirussen • Mate van (tijdelijke) kruisbescherming is afhankelijk van mate van overeenkomst in aminozuren E eiwit
Vaccine 2012;30:4301-4306
Dengue | verwekker • Familie Flavivirussen (JEV, WNV, YFV, TBEV) • Dengue 4 serotypen (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4) • Veel overeenkomsten tussen Flavivirussen Researchers hebben in Oktober 2013 een vijfde • Kruis neutralisering en –serotype (DENV-5) gevonden in samples bescherming zijn afhankelijk van in 2007 tijdens een outbreak van verzameld mate van overeenkomst in Dengue in Maleisisch Serawak bouwstenen Envelop eiwit
BREAKING NEWS!
Vaccine 2012;30:4301-4306
Dengue | vector
De gezusters Aedes aegypti (links) en Aedes albopictus (rechts)
Dengue | vector • Bevolkte gebieden • Steekt bij voorkeur overdag of vroege avond • Meestal niet boven 1000 m (afhankelijk van temperatuur) • Besmette mug levenslange virusoverdracht (ook naar eieren) • Eieren kunnen droogte langdurig weerstaan
Dengue | vector • Bevolkte gebieden • Steekt bij voorkeur overdag of vroege avond • Meestal niet boven 1000 m (afhankelijk van o Recent is temperatuur) bij Aedes aegypti (Aziatische stam) sterk • Besmette mug levenslange verminderde gevoeligheid voor DEET vastgesteld. virusoverdracht (ook naar o Vooralsnog geen reden om het gebruik van DEET als eieren)insect repellent te ontmoedigen! • Eieren kunnen droogte langdurig weerstaan
Dengue | infectie
Ann Rev Immunol 29 (2011) 587-619
Vaccine 2012;30:4301-4306
Dengue | klinische verschijnselen Vier verschijningsvormen: • Aspecifieke koortsende ziekte ( in 87% geen klachten of nauwelijks klachten*) • Klassieke Dengue fever (DF) • Dengue Hemorrhagic fever (DHF) • Dengue Shock Syndrome (DSS)
* Am J Trop Med Hyg 1988
Dengue | Klinische verschijnselen
Curr Opin Infect Dis 2013;26:567-574
Dengue | vernieuwde WHO indeling (2009)
Vermoedelijke Dengue
Alarmsymptomen
Ernstige Dengue
Woonachtig in of reis naar Dengue endemisch gebied
o Buikpijn of gevoelige buik Ernstige plasma lekkage leidend tot:
Koorts EN TWEE van de volgende:
o Aanhoudend braken
o Shock (DSS)
o Misselijkheid, braken
o Klinische aanwijzingen voor vochtophoping
o Vloeistof ophoping met respiratoire distress
o Uitslag
o Slijmvliesbloeding
Ernstige bloeding
o Pijn
o Rusteloosheid of lethargie
o Vastgesteld door clinicus
o Positieve tourniquet test
o Leververgroting
Ernstige orgaanbetrokkenheid
o Leukopenie
o Lab: stijging hematocriet met gelijktijdige daling bloedplaatjes
o Lever (ASAT of ALAT>1000)
o Elk alarmsymptoom
o CZS verminderd bewustzijn
o Verminderde functie hart en andere organen
Dengue | diagnostiek infectie
Positieve tourniquet test
Vermoedelijke Dengue
Alarmsymptomen
Ernstige Dengue
Woonachtig in of reis naar Dengue endemisch gebied
o Buikpijn of gevoelige buik Ernstige plasma lekkage leidend tot:
Koorts EN TWEE van de volgende:
o Aanhoudend braken
o Shock (DSS)
o Misselijkheid, braken
o Klinische aanwijzingen voor vochtophoping
o Vloeistof ophoping met respiratoire distress
o Uitslag
o Slijmvliesbloeding
Ernstige bloeding
o Pijn
o Rusteloosheid of lethargie
o Vastgesteld door clinicus
o Positieve tourniquet test
o Leververgroting
Ernstige orgaanbetrokkenheid
o Leukopenie
o Lab: stijging hematocriet met gelijktijdige daling bloedplaatjes
o Lever (ASAT of ALAT>1000)
o Elk alarmsymptoom
o CZS verminderd bewustzijn
o Verminderde functie hart en andere organen
Dengue | diagnostiek infectie
Incubatietijd 3-14 dgn (4-7 dgn)
Antibody level
IgG antibodies
Klachten, w.o. koorts
NS1 Ag
Viremie
Klachten, w.o. koorts
NS1 Ag
Viremie
IgM antibodies
Primary Infection
Secondary Infection
Dengue | pathofysiologie Hogere kans op Dengue hemorrhagic fever (DHF): • Pre-existente Dengue antistoffen • Epidemie met 2 of meer serotypen “Immune enhancement” • Hoge viremie • Aziatisch genotype Biotechnology Advances 2011;29:239-247
Dengue | pathofysiologie
Ann Rev Immunol 29 (2011) 587-619
Dengue | behandeling • GEEN curatieve behandelingsmogelijkheden • Alleen ondersteunende behandeling en behandeling gericht op verlichten symptomen • Experimentele behandelingen: antivirale middelen (entry inhibitors, remmers fusie endosoom/virus, remmers RNA/eiwit productie, virus maturatie remmers) Steroiden onvoldoende effectief bij Dengue Shock Syndrome Monoclonale antistoffen (tegen E protein of FcγR ) Vaccins
Dengue | vaccins • • • • • •
Bescherming tegen alle 4 (5?) Dengue serotypen Levenslange bescherming Vaccinatie moet veilig en goed getolereerd worden Geen inductie van “immune enhancement” Wereldwijd beschikbaar Kosten vaccins moeten betaalbaar zijn voor doelpopulatie
Dengue | vaccins
Biotechnology Advances 29 (2011) 239-247
Dengue | vaccins
Ann Rev Immunol 2011;29:587-619
Dengue | vaccins Fase 2b RCT met CYD-TDV vaccin onder 4,002 Thaise schoolkinderen (vaccin groep n=2,669 | controle groep n=1,333) Aanwezigheid van neutraliserende antistoffen na 3 vaccinaties
Bescherming tegen Dengue ziekte
Serotype
Seropositiviteit (%)
Serotype
Bescherming (%)
DENV-1
95
DENV-1
55.6
DENV-2
99
DENV-2
9.2
DENV-3
100
DENV-3
75.3
DENV-4
98
DENV-4
100.0
Overall
30.2
Lancet 2012;380:1559-1567
Dengue | vaccins Fase 2b RCT met CYD-TDV vaccin onder 4,000 Thaise schoolkinderen (vaccin groep n=2,669 | controle groep n=1,333) Aanwezigheid van neutraliserende Bescherming tegen Dengue ziekte o Het vaccin blijkt veilig (Geen aanwijzingen antistoffen naDengue 3 vaccinaties
voor “immune enhancement” door vaccinatie) Seropositiviteit (%) Serotype Bescherming (%) o Bescherming tegen DENV-2 ondermaats door DENV-1 95 een gemuteerdDENV-1 55.6 circuleren van DENV-2 virus? DENV-2o Door vaccinatie 99 reductie ziekenhuisopname DENV-2 ten 9.2 gevolge van DENV-2 met bijnaDENV-3 50% DENV-3 100 75.3
Serotype
DENV-4
98
DENV-4
100.0
Overall
30.2
Lancet 2012;380:1559-1567
Dengue | risico’s voor reiziger
AZIE
AFRIKA LATIJNS AMERIKA
10.2-16.9 infecties per 1,000 traveler months
13.4 infecties per 1,000 traveler months
11.5 infecties per 1,000 traveler months
Travel Med 2013;20:384-393 BiotechnologyJAdvances 29 (2011) 239-247
Dengue | risico’s voor reiziger
AZIE
AFRIKA
10.2-16.9 infecties per 1,000 traveler reizigersmonths
Kans op ernstige Dengue bij 13.4 op infecties wordt geschat 0.9%per- 3% (~ 2%) LATIJNS AMERIKA 1,000 traveler months
11.5 infecties per 1,000 traveler months
Biotechnology Advances 29 (2011) 239-247
Dengue | conclusies voor de adviseur • Dengue en severe Dengue epidemie neemt in omvang toe • Recent is er een vijfde serotype Denguevirus gevonden • Informatie over Dengue risico van een reis en belang van preventie mag niet ontbreken in het reisadvies (risico op Dengue is voor de reiziger hoger dan voor hepatitis A of buiktyphus!) • Dengue vaccin lijkt veilig te zijn maar effectiviteit moet nog worden verbeterd • Dengue vaccin is nog niet op korte termijn beschikbaar voor de reiziger • Voorkomen van Dengue blijft derhalve de meest belangrijke preventieve maatregel
