Homocystinurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten RUNMC Nijmegen
Diagnose/ complicaties en behandeling van volwassenen
Inhoud
• Achtergrond en kliniek • Hoe stellen we de diagnose
• Behandeling • Praktische zaken
3
Condities met een verhoogde homocysteine-waarde
Erfelijke stofwisselingsziekte CBS deficientie
MTHFR deficientie Meth synth deficientie Vit B12 Defect In de cel
Condities met een verhoogde homocysteine-waarde
Erfelijke stofwisselingsziekte CBS deficientie
MTHFR deficientie Meth synth deficientie Vit B12 Defect In de cel
Milde erfelijke factor MTHFR Poly morphisme MAT I/III B12, foliumzuur tekort
Condities met een verhoogde homocysteine-waarde
Erfelijke stofwisselingsziekte CBS deficientie
MTHFR deficientie Meth synth deficientie Vit B12 Defect In de cel
Milde erfelijke factor MTHFR Poly morphisme MAT I/III B12, foliumzuur tekort
Verworven factoren Ziekte
Medicatie
Leefstijl
Vaatziekt en
6-AzaUridine (CBS)
Vegetarisch
Nierziekten Autoimmuunziekten Psoriasis
Kanker
MTX (MTHFR) Nitric Oxide (MS)
Roken Koffie Alcohol
Homocystinurie: stofwisseling
Homocystinurie door CBS deficientie
Klassieke homocystinurie
Homocystinurie
B6 homocysteine
CBS
cysteine
CBS=Cystathionine-beta-synthase
9
Homocystinurie
B6 homocysteine
CBS
cysteine
10
Homocystinurie Cofactor behandeling
B6 homocysteine
CBS
cysteine
Foliumzuur B12 methionine 11
Stapeling: -Methionine -Homocysteine -SAH (S-Adenosyl homocysteine) Tekort: -Cystationine -cysteine (en afgeleide stoffen)
Kliniek
Klinische presentatie volwassenen Oog: -ectopia lentis (luxatie) -myopie=bijziend -glaucoom -Nervus opticus atrofie -netvliesproblemen
26/29 ectopia lentis
Kluijtmans, Am J Hum Gen 1999
Ectopia lentis / ernstige bijziendheid
1 van de 20 patiënten met ectopia lentis / ernstige bijziendheid heeft klassieke homocystinurie 18 van de 20 patiënten met klassieke homocystinurie heeft ectopia lentis / ernstige bijziendheid
17
Klinische presentatie volwassenen Skelet -marfanoide habitus -scoliose -arachnodactylie -osteoporose
Klinische presentatie volwassenen Bloedvaten Trombose in ader / slagader Beroerte Hartinfarct
Vaatproblemen bij onbehandelde patiënten
20% vaatprobleem op leeftijd 20 jaar 50% vaatprobleem …………..30 jaar 75% vaatprobleem …………..40 jaar (Mudd HS et al. The natural history of homocystinuria due to cystathione betasynthetase deficiency. Am J Hum Gen 1985; 31 : 1-31)
Effect van behandeling op vaatproblemen 85% minder vaatcomplicaties bij behandeling
((Yap S. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2001; 21: 2080)
Welk type vaatproblemen? Mudd: 629 patienten. 253 events 81 (32%) waren beroerte. Andere: trombosebeen, longembolie, hartinfarct. Onbehandeld trad het 1e event op bij 30 jaar. Behandeld bij 42 jaar. Behandeling is zeer belangrijk in het voorkomen / uitstellen van vaatcomplicaties
Welk type vaatproblemen? Yap: 158 patiënten, 2822 patiënt jaren Behandeld met hoge dosis vitamine B6, foliumzuur en betaine 17 vaatproblemen in 12 patiënten Verwacht zonder behandeling: 112 vaatproblemen. 90% reductie !
Behandeling is zeer belangrijk in het voorkomen / uitstellen van vaatcomplicaties
Klinische presentatie volwassenen Centraal zenuwstelsel -ontwikkelingsachterstand -epilepsie -bewegingsstoornissen
Stellen van de diagnose: Bloed: -Totaal homocysteine Weefsel (fibroblasten, lymfocyten, lever) -CBS activiteit DNA -onderzoek
Homocystinurie, erfelijkheid: Autosomaal recessief 1:200.000-340.000 wereldwijd Ierland 1:65.000 Duitsland 1:18.000 Noorwegen:6400 Qatar 1:1800 Op chromosoom 21 (21q22.3) >140 mutaties
Erfelijkheid
Voorkomen in Nederland
• 70 patiënten met homocystinurie
• Populatie: 16.5 millioen • 0.4/100.000
28
Gevonden patiënten
Personen met verhoogd homocysteine Veranderingen in CBS-gen
29
Voorkomen van CBS mutaties
Kluijtmans, Am J Hum Gen 1999
Hoe kunnen we de patiënten beter opsporen?
• Hielprik • ? • Let op hoog risicogroepen • Vaatpatienten • Lensluxaties, ernstige bijziendheid.
31
Behandeling
Pyridoxine (vitamine B6) met/ zonder foliumzuur en/of Vit B12 Methionine beperkt dieet Betaine
Nota bene!!
• Alle kennis is gebaseerd op ‘ervaring’
• Geen gerandomiseerde / gecontroleerde studies – vergelijking met een placebo groep is niet mogelijk
• Geen studies voorhanden die verschillende vormen van therapie vergelijken
Behandeling 1 (B6) Cofactor treatment
B6 homocysteine
CBS
cysteine
Foliumzuur B12 methionine 34
Behandeling met B6 bij patiënten met 833CC
PhD Thesis Leo A.J. Kluijtmans, 1998. Radboud University Nijmegen, the Netherlands
Criteria voor vitamine B6 gevoeligheid: Australie, 1997: (max 200mg/dag)
fHcy<20umol/l (N<6.0)
NL, 1999: (max 750mg/dag)
tHcy<50umol/l (N<19)
Kluijtmans LAJ, Thesis University of Nijmegen, 1998
Pyridoxine (B6) belastingstest 1 Vit B6 gevoelige en ongevoelige vorm De VitB6 gevoeldig vorm is doorgaans milder
Pyridoxine (B6) belastingstest 2 Normaal dieet Bloedprik vooraf 100mg Vit B 6 tablet: 24u later bloed prikken Een daling van 30% wil zeggen: Vitamine B6 gevoelig
Pyridoxine (B6) belastingstest 3 Indien er geen verandering optreedt: 200 mg + bloedprik na 24 uur. Evt daarna 500mg. Indien nog steeds geen reactie: Vit B 6 ongevoelig
Bijwerkingen van vit B6 Sensore neuropathie (prikkelen, tintelen) Schaumburg et al, 1983: in 7 volwassenen na 2 to 6 g vit B6/dag gedurende 4 to 40 maanden Parry et al, 1985: 3 gevallen na 200 - 500 mg/dag gedurende 1 tot 3 jaar Bendich et al, 1990, review: doses<500 mg/dag for <2 jaar and total doses <1000g zijn veilig
Behandeling (2): betaine Cofactor treatment
B6 homocysteine
CBS
cysteine
Folaat, B12 Betaine methionine 42
Treatment (3): methionine restrictie CBS 1 833TC 2 833TC 3 833TC 4 494GA 5 494GA 6 833TC 7 833TC 8 456CG 9 833TC 10 494GA 11 494GA 12 833TC 13 833TC 14 833TC 15 833TC 16 1330GA 17 833TC 18 unknown 19 833TC 20 833TC 21 494GA 22 833TC 23 494GA 24 833TC 25 833TC
833TC 833TC 833TC 833TC 833TC 833TC 833TC 833TC 833TC 833TC 833TC 833TC 833TC 833TC 833TC 1330GA 833TC unknown 833TC unknown 494GA 833TC 833TC 833TC unknown
B6 250mg 250mg 300mg 250mg 500mg 250mg 250mg 250mg 300mg 250mg 250mg 100mg 250mg 250mg 500mg 250mg 250mg 250mg 50mg 250mg 250mg 150mg 250mg 250mg 500mg
Folate 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 2.5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg
B12 20 ug 10 ug
Betaïne
tHCY 14.1 14.4
1mg/8w
2 dd 3g 2 dd 3g
113.0 91.8 23.6 30.4 9 34.8 33.5 16.4 17.4 21.6 31 5.7 197.0 19.5 99.8 6.5 72.7 58.1 24 11.1 47.9 58.1
1mg/8w 20 µg 10 µg 20 µg 10 ug 1 mg 40 µg 1mg/8w 20 µg
2 dd 3g 2 dd 3g 3 dd 3g
10 µg
2 dd 3g 2 dd 3g
1mg/8w 20 µg
2 dd 3g 2 dd 3g
43
Principes van het dieet
• Per kg lichaamsgewicht: methionine-beperking: Peuter 20-25 mg Kind 10-15 mg Volwassene 8-10 mg Cystine-supplement:100-300mg
Beperking van het dieet
• Erg lastig! • Compliance bij (jonge) volwassenen is een illusie • Alternatief: betaine + foliumzuur +/- vit B12 (+vitB6)
Behandeling (4): cysteine Cofactor treatment
B6 homocysteine
CBS Folate, B12
cysteine ?
Betaine methionine 48
Zonulaire vezels, hoog cysteine gehalte
Kostenplaatje
• Incidentie van vaatziekten bij HCU: 50%
• B6 therapie: 90% reductie • Vitamin B6 100 mg
~~ 10 eurocent
• Kost per jaar (500 mg/dag) ~~ 180 euro
50
Welk percentage bereikt volledige controle?
Ongeveer 50%, De rest heeft suboptimale controle. Het is niet bekend hoeveel effect dit heeft op complicaties.
Additionale effecten van verlagen van homocysteine: Minder osteoporotische breuken Minder lens luxatie Minder IQ verlies Minder vaatcomplicaties
Praktische aspecten - Anticonceptie?
Orphan 2012
Praktische aspecten - Anticonceptie?
• Orale anticonceptiepil relatieve contraindicatie • Mirena spiraal • Progesteron- bevattende pil (cerazette)
Praktische aspecten - zwangerschap Hoger homocysteine is geassocieerd met: Lager geboortegewicht Lager placenta-gewicht Prematuriteit (te vroeg geboren) Pre-eclampsie (hoge bloeddruk)
• • • •
Praktische aspecten - zwangerschap 1. Instelling zo optimaal mogelijk
2. Preventief antistolling gedurende laatste 3 maanden en 6 weken na bevalling 3. Indien patiënt al tevoren een vaatprobleem heeft meegemaakt antistolling gedurende hele zwangerschap en kraambed.
Erfelijkheid Erfelijkheidsonderzoek nodig voor zwangerschap?
Is erfelijkheidsonderzoek geindiceerd?
• Klinisch Geneticus • Testen van partner • Homocysteine bepaling bij kind
Conclusie (1)
• Homocystinurie is een zeldzame maar behandelbare erfelijke stofwisselingsziekte, behandeling heeft grote invloed op de gezondheid.
• Het voorkomen zou onderschat kunnen worden, en gevallen kunnen gemist worden door gebrek aan screening (hielprik) en te weinig alert zijn van (vaat)dokters
59
Conclusies (2)
• Behandeling moet niet beperkt worden tot alleen homocysteine verlaging. Methionine en cysteine spiegels zijn ook belangrijk.
• Bij vitamine ongevoelige gevallen zou een methionine beperking nog steeds overwogen moeten worden.
• Het is belangrijk dat verzekeringsmaatschappijen vitB6 voor homocystinurie patiënten vergoeden. Vit B6 is niet alleen een supplement.
60
