De Organisatie en Ontwikkeling van Executieve Functies En de Invloed van Witte Stof op de Ontwikkeling van Executieve Functies. Kim Baars
Abstract Binnen dit literatuuroverzicht werd gezocht naar de invloed van witte stof op de ontwikkeling van executieve functies. Ten eerste werd hierbij gekeken naar de organisatie en ontwikkeling van executieve functies (EF). Uit deze artikelen werd duidelijk dat de periode van ontwikkeling van EF overeenkomt met de periode van ontwikkeling van de prefrontale cortex (PFC). Aangezien de toename van witte stof in de hersenen de groei van de PFC beïnvloedt, is dit ook bepalend voor de normale ontwikkeling van EF. De bevinding dat beschadigd executief functioneren samengaat met een beschadigde ontwikkeling van witte stof versterkt het idee van een correlatie tussen de ontwikkeling van witte stof en de ontwikkeling van EF. Meer DTI studies over de ontwikkeling en invloed van witte stof op de ontwikkeling van EF zijn nodig.
Instituut: Universiteit van Amsterdam Studentnummer: 5803306 Naam begeleidster: Birte Forstmann Studieonderdeel: Bachelorthese Aantal woorden: 6198 1
Inhoudsopgave
Inleiding
3
Organisatie en Ontwikkeling van Executieve Functies
6
De Invloed van Witte Stof op de Ontwikkeling van Executieve Functies
12
De Invloed van een Verstoorde Ontwikkeling van Witte Stof op de
17
Ontwikkeling van Executieve Functies
Conclusie
19
Literatuurlijst
23
2
Inleiding
Op 13 september, 1848, vindt er een explosie plaats op een spoorwegbouwplaats in Cavendish, Vermont, waarbij een ijzeren staaf het hoofd van een 25-jarige voorman, genaamd Phineas Gage, doorboord. Ondanks de enorme schade aan de frontale kwabben overleefde hij het ongeluk en bleven zijn intelligentie, geheugen, spraak, sensatie en beweging onaangetast. Maar, na het ongeluk veranderde Phineas Gage van een verantwoordelijk, sociaal aangepast persoon in een persoon met een verstoorde persoonlijkheid, met ernstige problemen in de controle en regulatie van zijn gedrag. Dit stelde hem niet langer in staat toekomstige activiteiten te organiseren of tot het behouden van arbeid in loondienst. (Tranel, 2002, aangehaald in Huizinga et al., 2006). De literatuur staat vol met case studies vergelijkbaar met die van Phineas Gage. Een van deze vergelijkbare studies onderzocht twee patiënten met schade aan de frontale kwabben om aan te tonen dat prefrontale functies niet centraal staan in de algemene intelligentie. (Duncan, Bugess en Emslie, 1995). Dit waren patiënten met duidelijke cognitieve beschadigingen voortkomend uit frontale laesies maar met behoud van hun superieure IQ (volgens de Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS)). Duncan et al. (1995) toonden aan dat patiënten met laesies aan de prefrontale cortex normale prestaties laten zien op IQ taken, maar lage prestaties behalen op executieve functies taken, zoals de Winsconsin Card Sorting Task (WCST), en disk-transfer taken zoals de Tower of Hanoi (ToH). Deze, en vergelijkbare case studies geven aan dat het onderliggende mechanisme van executief functioneren gelegen is in de frontale hersenkwab. De frontale hersenkwab bevat de primary motor cortex en de prefrontale cortex (PFC). De PFC ligt in het voorste gedeelte van de frontale kwab. Dit gebied ontvangt informatie van sensorische systemen in verschillende delen van de PFC en is betrokken bij cognitieve en emotionele functies zoals het maken van beslissingen, plannen, sociaal gedrag en impulscontrole (Kalat, 2007). Het is het deel van het 3
brein dat op een bepaalde manier de inspanningen van de andere delen van het brein organiseert en ze gericht houdt op de taak (Gray, 2007). Vandaar dat mensen met schade aan de PFC leiden aan een onvermogen om hun gedrag te organiseren in belangrijke, doelbepaalde manieren. Blijkbaar kunnen zij zich niet focussen op een plan of kunnen zij informatie niet in de juiste volgorde oproepen om een taak te kunnen voltooien (Kimberg, D’Esposito & Farah, 1997, aangehaald in Gray, 2007). De genoemde beschadigde functies in mensen met schade aan de PFC maken deel uit van de executieve functies (EF). EF, of de vaardigheid om gedachten en acties te controleren met als doel het behalen van een toekomstig doel, zijn belangrijk in niet-routine situaties. Meer specifiek, EF zijn nodig om een taak uit te voeren die lastig of nieuw is en vraagt om onafgebroken bewuste aandacht en inspanning, planning en strategisch denken, de evaluatie van feedback en de flexibele aanpassing van het gedrag aan de snel veranderende eisen van de omgeving. (Miller & Cohen, 2001, aangehaald in Huizinga et al., 2006). Binnen studies naar executief functioneren worden complexe EF taken gebruikt. Twee taken die veelvuldig worden gebruikt binnen deze studies zijn de WCST en de ToH. In de WCST moet de proefpersoon kaarten sorteren op wisselende regels (op kleur, aantal of vorm). In de ToH test is het doel de complete toren van schijven te verplaatsen naar een ander stokje, waarbij er slechts 1 schijf tegelijk mag worden verplaatst en er nooit een grotere schijf op een kleinere mag rusten. Als er een verband bestaat tussen hersenstructuren in de PFC en de ontwikkeling van EF kan er, aan de hand van neurologisch onderzoek, steeds meer bekend worden over de ontwikkeling van EF. Een belangrijk punt waarop onderzoek gedaan kan worden zijn mogelijke verbanden tussen de ontwikkeling van EF en stoornissen waarin het executief functioneren beschadigd is. Zo wordt een slechte prestatie op werkgeheugen gevonden in personen met schizofrenie (Park en Holzman, 1992). Tegenwoordig zijn er veel mogelijkheden in onderzoek naar onderliggende mechanismen in de hersenen. Veelvuldig
4
gebruikte methoden om de hersenstructuren in beeld te krijgen zijn functionele magnetic resonance imaging (fMRI) en Diffusion Tensor Imaging (DTI). FMRI is een bewerkte vorm van MRI die wordt toegepast in modern hersenonderzoek. Deze methode is gebaseerd op het creëren van een magnetisch veld om het hoofd van de persoon, waardoor hemoglobine moleculen radiogolven met een bepaalde frequentie afgeven (Gray, 2007). Hemoglobine is een eiwit in het bloed die zuurstof bindt en zorgt voor de transportatie van zuurstof. Hemoglobine met zuurstof reageert anders op een magnetisch veld dan hemoglobine zonder zuurstof. Omdat het verbruik van zuurstof stijgt in de hersengebieden met de grootste activiteit, kunnen onderzoekers de fMRI-scan instellen op het vinden van veranderingen in het zuurstofgehalte van bloed en hierdoor de relatieve niveaus van hersenactiviteit meten in verschillende hersengebieden (Kalat, 2007). DTI is een MRI techniek die gevoelig is voor diffusie van watermoleculen in de hersenen waarbij diffusiepatronen in een driedimensionaal beeld worden weergegeven. Deze methoden komen terug in de besproken neuro-onderzoeken naar de rol van de ontwikkeling van de PFC in de ontwikkeling van EF. In dit onderzoek wordt gekeken of de ontwikkeling van PFC samengaat met de ontwikkeling van EF. Waarin specifiek wordt gekeken naar de invloed van het myelinisatie proces in de PFC. Het proces van myelinisatie zorgt voor de toename van witte stof in de hersenen waardoor er verbeterde neurale connectiviteit ontstaat tussen hersengebieden, waaronder de PFC. De vraag die dit literatuuroverzicht wil beantwoorden is: ‘Wat is de rol van witte stof in de ontwikkeling van executieve functies?’. In de eerste paragraaf zullen studies worden besproken over de organisatie en ontwikkeling van executieve functies. De tweede paragraaf bevat studies over de rol van witte stof in de ontwikkeling van EF, en ten slotte bevat de derde paragraaf studies naar de invloed van witte stof op verstoord executief functioneren.
5
Organisatie en Ontwikkeling van Executieve Functies
Binnen de literatuur naar EF wordt er vaak gesproken over drie executieve functies: werkgeheugen, flexibiliteit en inhibitie. Uit onderzoek naar de gescheidenheid van deze drie componenten van EF en hun bijdrage aan EF taken blijkt dat werkgeheugen, flexibiliteit en inhibitie matig gecorreleerd zijn met elkaar, maar zeker ook scheidbaar zijn. (Miyake et al., 2000). Deze studie toont hiermee aan dat EF geen eenheid is en dat de drie componenten verschillen in hun bijdrage aan complexe EF taken. In de volgende paragraaf wordt verder gekeken naar de organisatie en ontwikkeling van EF aan de hand van de drie onderscheiden componenten (Miyake et al., 2000) en hun bijdrage aan complexe EF taken. Naast complexe taken voor het meten van EF zijn er ook taken ontwikkeld om de componenten van EF te meten. Taken om het werkgeheugen te meten vragen proefpersonen informatie actief te houden in het geheugen tijdens het uitvoeren van bepaalde opgaven. Het meten van flexibiliteit houdt de terugtrekking van een irrelevante taak in en de daarop volgende actieve betrokkenheid bij een reeks relevante taken. Ten slotte wordt inhibitie gemeten door het vermogen om bewust dominante, automatische responsen te remmen. Deze taken maken het mogelijk informatie te verkrijgen over de organisatie en ontwikkeling van EF en de bijdrage van de drie functies aan de prestatie op complexe EF taken. Huizinga en Van der Molen (2007) richtten zich met hun studie op de ontwikkeling van prestatie op de WCST. Dit werd onderzocht door de integratie van de geavanceerde benaderingen door Barcelo en Knight (2002, aangehaald in Huizinga, 2006) en door Miyake et al. (2000). Barcelo en Knight (2002, aangehaald in Huizinga, 2006) stelden dat succesvolle prestatie op de WCST is gerelateerd aan set-switching en set-maintenance-processen. Setswitching is de vaardigheid om aan de hand van feedback flexibel te kunnen overstappen naar een nieuwe sorteerregel; set-maintenance is de vaardigheid om onder verschillende
6
stimuluscondities de huidige sorteerregel te onthouden en ondertussen de irrelevante aspecten van de stimulus te negeren. De huidige studie nam deze conceptualisatie over en scoorde WCST prestatie in termen van set-switching en set-maintenance vaardigheden. Huizinga et al. (2007) onderzochten de relatieve bijdrage van de drie EF-componenten werkgeheugen, flexibiliteit en inhibitie (Miyake et al., 2000) aan leeftijdsgerelateerde veranderingen in WCST prestatie. Aan de studie namen in totaal 181 kinderen deel in drie leeftijdsgroepen: 51 7-jarigen (30 vrouw, Mleeftijd = 7.2, variërend van 6 tot 8), 67 11-jarigen (40 vrouw, Mleeftijd = 11.1, variërend van 10 tot 12), 63 15-jarigen (31 vrouw, Mleeftijd = 15.4, variërend van 14 tot 16), en een groep van 56 jong volwassenen, 21-jarigen (40 vrouw, Mleeftijd = 21.0, variërend van 18 tot 26). Alle deelnemers voerden een computerversie van de WCST uit, en drie reactietaken (RT) om werkgeheugen, flexibiliteit en inhibitie te meten (respectievelijk: de ‘Tic Tac Toe’, ‘Local-Global’ en ‘Stop-signal’ taak). Analyse van de prestatie op de WCST liet zien dat set-switching en set-maintenance vaardigheden zich in verschillende tempo’s ontwikkelden: een volwassen niveau van de set-switching vaardigheid werd bereikt op 11-jarige leeftijd; terwijl een volwassen niveau van de set-maintenance vaardigheid werd bereikt op 15-jarige leeftijd. Uit de analyse naar de relatieve bijdrage van werkgeheugen, flexibiliteit en inhibitie aan set-switching en set-maintenance vaardigheden bleek dat de componenten verschillend bijdroegen aan de set-switching en set-maintenance vaardigheden tijdens het uitvoeren van de WCST. Bij 7-jarigen werd de set-switching factor het best voorspeld door flexibiliteit en set-maintenance door inhibitie. Bij 11-jarigen werd de gevonden gecombineerde factor (factor bestaande uit set-switching en set-maintenance) het best voorspeld door flexibiliteit, bij 15 jarigen door zowel flexibiliteit als werkgeheugen, en bij 21-jarigen door werkgeheugen. De resultaten suggereren verschillende tempo’s in de ontwikkeling van werkgeheugen, flexibiliteit en inhibitie. Over het algemeen laten de resultaten zien dat individuele verschillen in de prestatie op de WCST taak voor een
7
aanzienlijk deel verklaard kunnen worden in termen van verschillen in tempo’s van ontwikkeling van onderliggende EF-componenten. Dit leidt tot de vraag hoe EF bij kinderen is georganiseerd en of deze organisatie veranderd tijdens de ontwikkeling. In aansluiting op deze vraag wordt in de volgende studie gekeken naar het ontwikkelingstraject van werkgeheugen, flexibiliteit en inhibitie, en wordt er tevens gekeken naar hun relatie tot de prestatie op zowel de WCST als op de Tower of London (ToL, afgeleid van de ToH). Leeftijdsgerelateerde veranderingen op de drie EF-componenten, werkgeheugen, flexibiliteit en inhibitie (Miyake et al., 2000) werden onderzocht door Huizinga, Dolan en Van der Molen (2006). Door gebruik te maken van een multi-group design hoopten de onderzoekers een verbeterde schatting te kunnen geven van de ontwikkelingsveranderingen in EF-componenten. Deze studie onderzocht de ontwikkelingstrajecten van de drie EFcomponenten en hun relatie tot prestatie op standaard, maar complexe, neuropsychologische EF taken, de WCST en de ToL. 384 Proefpersonen uit vier grote leeftijdsgroepen, 71 7jarigen (39 vrouw, Mleeftijd = 7.2, variërend van 6 tot 8), 108 11-jarigen (62 vrouw, Mleeftijd = 11.2, variërend van 10 tot 12), 111 15-jarigen (58 vrouw, Mleeftijd = 15.3, variërend van 14 tot 16), en 94 21-jarigen (72 vrouw, Mleeftijd = 20.8, variërend van 18 tot 26), voerden drie experimentele RT taken uit om werkgeheugen te meten (Tac Tac Toe, Mental Counters, Running Memory), drie RT taken om flexibiliteit te meten (Local-Global, Dots-Triangles, Smiling Faces), en drie RT taken om inhibitie te meten (Stop-Signal, Simon Flankers, Stroop), alsmede de WSCT en de ToL. Ten eerste werden analyses uitgevoerd om het ontwikkelingsverloop binnen elke taak te onderzoeken. Ten tweede werden confirmatieve factoranalyses uitgevoerd om: de organisatie van EF bij kinderen en jong-volwassenen te onderzoeken door te kijken of de werkgeheugen-, flexibiliteits- en inhibitietaken dezelfde constructen maten binnen elke leeftijdsgroep; te onderzoeken of deze organisatie verandert tijdens de ontwikkeling; en te onderzoeken hoe EF-componenten bijdragen aan prestatie op de
8
WCST en de ToL tijdens de ontwikkeling. De resultaten lieten het volgende zien: de prestatie op de WCST, ToL en de EF taken ontwikkelt zich tot in de adolescentie; werkgeheugen en flexibiliteit vormen twee latente factoren; de variabelen die bedoeld waren om inhibitie te meten bleken ongerelateerd; de organisatie van EF was stabiel tijdens de ontwikkeling; de latente factor flexibiliteit bleek zich te ontwikkelen tot in de adolescentie en de latente factor werkgeheugen tot in de jong-volwassenheid. Ten slotte bleek de latente factor werkgeheugen in alle leeftijdsgroepen het sterkst bij te dragen aan prestatie op de WCST, terwijl de prestatie op de ToL het best voorspeld werd door de prestatie op een van de inhibitietaken (Stroop), echter alleen bij de 21-jarigen. Over het algemeen geven de resultaten steun voor de gedifferentieerde aard van EF. Beide onderzoeken van Huizinga et al. (2006 en 2007) vonden resultaten die goed overeen komen met de resultaten van recente (f)MRI en neurofysiologische onderzoeken, die de differentiële en relatief langzame ontwikkeling van de PFC laten zien. De onderzoekers suggereren dat deze langzame ontwikkeling hoogwaarschijnlijk ten grondslag ligt aan de EF-componenten die in de huidige onderzoeken werden onderzocht. Om de ontwikkeling van de drie EF-componenten op een breder bereik van leeftijd te kunnen volgen dan werd onderzocht in de besproken studies van Huizinga et al. (2007 & 2006), waarin dezelfde metingen werden gedaan in alle leeftijdsgroepen, maakte de studie van Davidson, Amso, Anderson en Diamond (2006) gebruik van onderling samenhangende taken om de eisen van de drie EF-componenten (Miyake et al., 2000) zelfstandig en systematisch te variëren. Davidson et al. (2006) formuleerden twee hypotheses: ‘Wij veronderstellen dat inhibitie een relatief grotere schade zou vormen voor jonge kinderen dan voor oudere kinderen of jong volwassenen.’ en ‘Wij veronderstellen dat de moeilijkste conditie, voor alle leeftijden, de conditie is die zowel inhibitie en geheugen belast in een wisselende context.’ De studie maakte gebruik van vier testen om werkgeheugen, flexibiliteit en inhibitie
9
vaardigheden te meten: Simon task (meet inhibitie), Arrows task (meet inhibitie), Dots task (meet geheugen en inhibitie) en de Abstract Shapes test (meet geheugen). Een totaal van 314 deelnemers (157 vrouwen, 157 mannen) voerden alle vier de taken uit. De deelnemers waren verdeeld in 11 leeftijdsgroepen: tien groepen omvatten de leeftijden 4, 5, 6 (twee groepen van 6-jarigen), 7, 8, 9,10, 11 en 13: en een groep omvatte de volwassenen (Mleeftijd = 26.3, variërend van 20 tot 31 jaar). De proefpersonen waren redelijk eerlijk verdeeld over de leeftijdsgroepen. De resultaten geven aan dat inhibitiecontrole voornamelijk problematisch was voor erg jonge kinderen; dat zij extra lang deden over alle taken waarin inhibitiecontrole werd belast. Zodra inhibitiecontrole verbeterd met leeftijd, vormt geheugenbelasting een grotere schadepost dan inhibitiebelasting. Davidson et al. (2006) voorspelden dat de prestatie op taken die allereerst geheugen of allereerst inhibitie belasten niet hoog zouden correleren, dit bleek niet waar te zijn. Cognitieve flexibiliteit, zelfs wanneer geheugenbelasting werd geminimaliseerd, heeft een lange ontwikkelingsprogressie. De moeilijkste conditie voor alle leeftijden was de conditie waarin inhibitie en geheugen tegelijkertijd werden belast in een wisselende context. De snelheid-nauwkeurigheid afweging veranderde over leeftijd. Over de condities verminderde de snelheid van de oudere deelnemers in moeilijke taken zodat de nauwkeurigheid gespaard bleef. Jongere kinderen daarentegen lieten weinig verandering zien in snelheid maar des te meer veranderingen in nauwkeurigheid. Uit de studies van Huizinga et al. (2007 & 2006) en Davidson et al. (2006) wordt een associatie gesuggereerd tussen de ontwikkeling van de EF-componenten en de ontwikkeling van hersenstructuren. De studie van Breat et al. (2009) ging een stapje verder in het onderzoek naar de associatie tussen de ontwikkeling van EF en de ontwikkeling van hersenstructuren. In deze studie werd de ontwikkeling van een van de EF-componenten, de inhibitiecontrole, onderzocht in associatie met neurale netwerken. In het onderzoek namen 40 deelnemers, waarvan 20 jong adolescenten (20 jongens, Mleeftijd = 12.4, variërend van 10 tot 14) en 20
10
volwassenen (15 mannen, Mleeftijd = 26.8, variërend van 23 tot 35) de sustained attention to response test (SART) af. De prestatie op de inhibitietaak van de adolescenten werd vergeleken met de prestatie op de inhibitietaak van de volwassenen. Door gebruik te maken van een event-related design werden directe vergelijking van succesvolle en niet-succesvolle inhibities mogelijk. De volwassenen presteerden beter op inhibitiecontrole en op volgehouden aandacht dan de adolescenten. De grotere spreiding die werd gevonden in de responsen van de adolescenten weerspiegeld waarschijnlijk de onvolledige rijping van de frontale gebieden. Tijdens succesvolle remmingen lieten de adolescenten een toename zien in aanwerving van een wijd verspreid netwerk, met inbegrip van de linker frontale gyrus, linker en rechter insula, cortex cingularis anterior en cortex cingulates posterieur, en de linker en rechter inferior pariëtale cortex en de linker en rechter precunei en cunei. Bij de volwassenen was enkel een verhoogde activatie te zien in de linker superieure frontale gyrus. Deze resultaten steunen het idee dat het netwerk onderliggend aan inhibitiecontrole steeds schaarser wordt vertegenwoordigd wanneer het systeem zich verder ontwikkeld. Adolescenten vertrouwen op een meer uitgebreid netwerk tijdens succesvolle remmingen, bij gelijkstelling van de prestatie. Ook wanneer de twee groepen werden gematched op prestatie, vertoonden adolescenten verhoogde activatie tijdens de succesvolle remmingen in frontale, pariëtale en mediale gebieden De huidige studie levert steun voor de gedachte dat, gelijk aan verhogingen van de executieve controle vaardigheden, de onderliggende neurale netwerken een verschuiving laten zien van meer diffuse patronen bij jong adolescenten, naar meer focale prefrontale activatie in volwassenen, met een verminderde afhankelijkheid van andere hersengebieden.. De onderzoekers suggereren dat het neurologische ontwikkelingstraject van de belangrijke executieve functies de basis van het onrijpe executieve functionering van de jonge adolescenten kan onthullen.
11
De beschreven studies geven allen steun voor de gedifferentieerde aard van EF en voor de verschillende ontwikkelingstempo’s van de EF-componenten werkgeheugen, flexibiliteit en inhibitie. Over het algemeen worden de gevonden verschillen in ontwikkeling van de EFcomponenten geïnterpreteerd in termen van PFC ontwikkeling. De resultaten komen immers overeen met de resultaten van recente (f)MRI en neurofysiologische onderzoeken, die de differentiële en relatief langzame ontwikkeling van de PFC laten zien. Breat et al. (2009) suggereren dat het neurologische ontwikkelingstraject van de belangrijke executieve functies de basis van het onrijpe executieve functionering van de jonge adolescenten kan onthullen. Huizinga et al. (2006) suggereerden ten slotte dat de langzame ontwikkeling van de PFC hoogwaarschijnlijk ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van de EF-componenten die in de voorgaande onderzoeken werden onderzocht. Om te kijken in hoeverre de ontwikkeling van EF afhangt van de ontwikkeling van PFC is het van belang de ontwikkelingsprocessen van de PFC te bekijken. Op deze manier kan gekeken worden of de ontwikkelingsprocessen van EF en PFC gelijk lopen wat vervolgens steun zou geven aan het idee dat de ontwikkeling van EF afhang van de ontwikkeling van de PFC. Specifiek zal worden gezocht naar meer gelokaliseerde relaties tussen bepaalde gebieden in de PFC en de ontwikkeling van EF. Met andere woorden, er wordt gekeken of bepaalde gebieden in de PFC meer betrokken zijn bij de overlap tussen de ontwikkeling van de PFC en EF dan andere gebieden in de PFC.
De Invloed van Witte Stof op de Ontwikkeling van Executieve Functies
Een veel gebruikte methode om de microstructuur van de hersenen in beeld te krijgen is DTI. Dit is een MRI techniek die gevoelig is voor diffusie (het proces ten gevolge van de willekeurige beweging van deeltjes) van watermoleculen in de hersenen waarbij
12
diffusiepatronen in een driedimensionaal beeld worden weergegeven. Er bestaan twee soorten van diffusie. Vrije, of isotrope diffusie, vindt gelijkmatig in alle richtingen plaats. Als echter de watermoleculen obstakels tegenkomen, is de diffusie niet in alle richtingen gelijk. Dit wordt anisotrope diffusie genoemd. Van anisotropie is vooral sprake bij de witte stof van axonen in de hersenen. Anisotrope diffusie is verminderd als axonen of hun myelinelaag zijn beschadigd. Anisotropie kan op verschillende manieren worden gemeten. Een manier is het berekenen van de fractionele anisotropie (FA) index. Hierbij correspondeert de waarde 0 met een perfecte bolvormige diffusie (isotrope diffusie), en een waarde 1 met een ideale lineaire diffusie (anisotrope diffusie). Fractionele anisotropie wordt beschouwd als een index van anatomische eigenschappen van de witte stof, zoals myelinisatie, doorsnede en dichtheid van zenuwvezels. (http://nl.wikipedia.org/wiki/Tractografie) Myelinisatie is het proces waardoor witte stof wordt gevormd. Dit is een kritisch proces voor de ontwikkeling van het brein omdat het de snelheid van neurale communicatie vergroot en wordt daarom vaak gebruikt als een index voor de rijping van de hersenen. Myelinisatie begint na de geboorte en is pas in de late adolescentie (omtrent 18 jaar) geheel voltooid (http://nl.wikipedia.org/wiki/Myeline). Klingberg, Vaidya, Gabrieli, Moseley en Hedehus, (1999) deden onderzoek naar het ontwikkelingsproces van myelinisatie tijdens de kindertijd. Via een gecombineerde meting van anisotropie en samenhang werd de ontwikkeling en organisatie van frontale witte stof onderzocht in kinderen tussen de acht en twaalf jaar oud. Aan deze studie namen twaalf mannelijke deelnemers mee waarvan zeven kinderen (Mleeftijd = 10.0, variërend van 8 tot 12 jaar) en vijf volwassenen (Mleeftijd = 27.0, variërend van 20 tot 31 jaar), zonder geschiedenis van neurologische stoornissen. Door het uitvoeren van een DTI bij elke deelnemer werden de neurale verbindingen in de hersenen in beeld gebracht. De resultaten gaven een hogere FA waarde aan in de rechter hemisfeer dan in de linker hemisfeer. Dit verschil kan niet worden verklaard door verschillen in myelinisatie, er
13
werd geen verschil gevonden in myelinisatie tussen beide hemisferen. Verder bleek dat de anisotropie in frontale witte stof significant lager was in kinderen dan in volwassenen. Dit verschil werd wel verklaard door een verschil in myelinisatie en geeft daarmee het ontwikkelingsproces van witte stof aan in de late kindertijd wat uiteindelijk zorgt voor verhoogde anisotropie in de volwassenheid. De resultaten suggereren dat de hoeveelheid myeline in de hersenen blijft groeien in het tweede decennia van je leven, dit komt overeen met de groei van witte stof volume wat plaats vindt in dezelfde periode. Deze studie geeft aan dat ontwikkeling van de frontale witte stof zich blijft ontwikkelen in het tweede decennia van het leven. Functies die afhangen van de PFC, waaronder de EF, verbeteren tijdens de kindertijd, en bereiken hun hoogtepunt tussen het 10e en 20e levensjaar. Het feit dat de ontwikkeling van witte stof in de frontale kwab ook doorgaat tot in de puberteit komt overeen met het idee dat myelinisatie een van de onderliggende factoren is van de latere fases van cognitieve ontwikkeling. De huidige studie analyseerde frontale witte stof als geheel in elke hemisfeer. Toekomstig DTI onderzoek kan mogelijk meer gelokaliseerde relaties ontdekken tussen de ontwikkeling van witte stof en cognitieve functies; en mogelijke relaties tussen verstoringen van witte stof in de hersenen en (ontwikkelings)stoornissen. In de studie van Klingberg et al. (1999) werd verhoogde witte stof anisotropie gevonden bij volwassenen dan bij kinderen in de frontale gebieden. In tegenstelling tot deze resultaten vonden Schmithorst et al. (2002, aangehaald in Barnea-Goraly et al., 2005) een groei van ‘trace values’ (een meting van de totale diffusie), en niet van anisotropie, met toename van leeftijd in de prefrontale gebieden. Tegenstrijdige vindingen in studies met DTI zijn uitdagend, met name omdat er significante ontwikkeling is van EF tijdens de kindertijd en de puberteit waarbij de frontale gebieden cruciaal zijn voor deze functies. Om tegenstrijdigheden in vindingen naar de frontale gebieden tegen te gaan ging de studie van Barnea-Goraly et al. (2005) op zoek naar een beter beeld van de ontwikkeling van witte stof
14
trajecten in normaal opgroeiende kinderen en pubers door gebruik te maken van DTI. Analyses werden uitgevoerd aan de hand van de FA waarde. Er werden twee doelen gevormd door de onderzoekers: ‘Onderzoek naar leeftijd gerelateerde veranderingen in witte stof dichtheid.’, en ‘Beter definiëren welke structurele veranderingen er plaats vinden in de ontwikkeling.’. Barnea-Goraly et al. (2005) vonden significante veranderingen in de ontwikkeling in FA in 34 normaal opgroeiende kinderen en pubers (18 jongens, 16 meisjes) tussen de 6 en 19 jaren oud (Mleeftijd = 12.7). Bovendien repliceerde deze studie de bevinding van leeftijdsgerelateerde veranderingen in FA verhoging in de prefrontale gebieden gevonden in de studie van Klingberg et al. (1999). De resultaten van Klingberg werden door deze studie vervolgens uitgebreid door meer specifieke gebieden in de PFC aan te tonen die van belang zijn voor de ontwikkeling van EF. Leeftijdsgerelateerde veranderingen in FA waardes werden geobserveerd in vier hersentrajecten die mogelijk van belang zijn voor ons begrip van veranderende hersenfuncties tijdens de ontwikkeling. De vier hersentrajecten zijn: het corpus callosum, witte stof trajecten in de basale ganglia, tussen de basale ganglia en de thalamus, en in de ventrale-visuele trajecten. De verhoogde FA waarden gevonden bij toename van leeftijd die werden geobserveerd in de basale ganglia, thalamus en PFC weerspiegelen mogelijk de rijping van deze basal-ganglia-thalamo-cortical trajecten. Kortom, tijdens normale ontwikkeling kan verbetering in aandacht, motorvaardigheden, cognitieve vaardigheden en geheugen, en gedragsmodulatie een resultaat zijn van rijping van witte stof en verbeterde signaaltransmissie in hersencircuits die de PFC en de basale ganglia verbinden. Deze studie suggereert dat, buiten de processen die zich voordoen in de PFC, cognitieve verbetering met leeftijd kan worden toegeschreven aan meer samenhang, meer gemyeliniseerde, structuren van witte stof in de prefrontale gebieden. Deze typische ontwikkeling van de hersenen is mogelijk verstoord in ontwikkelingsstoornissen die leiden tot schade aan het werkgeheugen, aandacht of inhibitie. Dit betekend dat, tijdens normale
15
ontwikkeling, de verbetering van cognitieve vaardigheden en geheugen mogelijk het gevolg zijn van de rijping van de witte stof in de hersenen. Tot zover hebben de beschreven studies echter nog geen directe correlatie kunnen aangeven tussen de normale ontwikkeling van witte stof structuren en de verbetering van cognitieve functies. De studie van Nagy, Westerberg en Klingberg (2004) zocht naar mogelijke correlaties tussen de normale ontwikkeling van witte stof trajecten en verbetering van cognitieve functies aan de hand van DTI. De EF functie werkgeheugen werd gemeten door middel van een taak die ook werd gebruikt in voorgaande fMRI studies. In deze studies werd gevonden dat de ontwikkeling van werkgeheugen correleerde met verhoogde corticale activiteit in de linker superior frontale en linker intrapariëtale cortex (Klingberg, Forssberg en Westerberg, 2002, aangehaald in Nagy et al., 2004). Gebaseerd op voorgaand onderzoek veronderstelden Nagy et al. (2002) dat er ontwikkelingsveranderingen zouden worden gevonden in de witte stof gelegen bij de genoemde frontale en pariëtale gebieden, of in de witte stof trajecten die deze gebieden verbindt. De werkgeheugen taak werd uitgevoerd door 23 gezonde kinderen (14 jongens, 9 meisjes) in de leeftijd variërend van 7.8 tot 18.5 jaar oud (Mleeftijd = 11.9). Al de deelnemers ondergingen een MR scan. De resultaten van deze studie laten zien dat ontwikkeling van de cognitieve vaardigheden aan het einde van de kindertijd gecorreleerd is met de ontwikkeling van witte stof. De verbetering van het werkgeheugen wordt geassocieerd met verhoogde anisotropie in de superior en de inferieure linker frontale kwab. Deze studie verlengt voorgaande resultaten door, naast het aantonen van de regionale en functionele specificiteit van deze ontwikkeling, ook de ontwikkeling van relatief beperkte gebieden die zijn gecorreleerd met specifieke cognitieve functies aan te tonen. De structurele ontwikkeling van witte stof in de frontale kwab die werd gevonden in deze studie vormt mogelijk een onderliggend mechanisme van de verhoging van hersenactiviteit van de PFC die wordt gezien in de ontwikkeling.
16
Uit bovenstaande resultaten blijkt dat witte stof in de PFC zich blijft ontwikkelen in het tweede decennia van het leven. Deze ontwikkelingsperiode komt overeen met de groei van de EF, waarvan een volwassen niveau wordt bereikt tussen het 10e en 20e levensjaar. Dit komt overeen met het idee dat myelinisatie een van de onderliggende factoren is van de latere fases van cognitieve ontwikkeling. Steun voor dit idee wordt ook gevonden in de studie van Barnea-Goraly et al. (2005) die de resultaten van Klingberg et al. (1999) repliceerden. In de laatste studie is er sprake van een correlatie tussen de ontwikkeling van witte stof en de ontwikkeling van cognitieve vaardigheden aan het einde van de kindertijd. Nagy et al. (2004) suggereren dat de structurele ontwikkeling van witte stof in de frontale kwab mogelijk een onderliggend mechanisme vormt van de verhoging van hersenactiviteit die in deze studie werd gevonden in de ontwikkeling van de PFC. Een normale ontwikkeling van witte stof gaat waarschijnlijk samen met een normale ontwikkeling van de cognitieve vaardigheden. Deze waarschijnlijkheid kan worden onderzocht door te kijken of een niet-normale ontwikkeling van de cognitieve vaardigheden ook samenhangt met een niet-normale ontwikkeling van witte stof in de PFC.
De Invloed van een Verstoorde Ontwikkeling van Witte Stof op de Ontwikkeling van Executieve Functies
De voorgaande studies geven aan dat de ontwikkeling van witte stof in de PFC samenhangt met een normale ontwikkeling van de executieve functies. Dit zou betekenen dat een normale ontwikkeling van de EF ook een normaal proces van myelinisatie inhoud. Om een sterke samenhang aan te kunnen tonen tussen de ontwikkeling van witte stof aan de ene kant en de ontwikkeling van EF aan de andere kant wordt in de onderstaande studies gekeken naar de invloed van een verstoorde ontwikkeling van witte stof in de PFC op de ontwikkeling van EF.
17
Het doel van de studie van Skranes et al. (2009) was te onderzoeken of er een relatie bestaat tussen veranderingen in witte stof structuren en resultaten op een EF test bij jongeren met een ‘erg laag geboorte gewicht’ (very low birth weight, VLBW). Specifiek werd onderzocht of er sprake is van een relatie tussen tekorten in cognitieve functies en kwantitatieve MRI metingen van witte stof structuren met behulp van DTI. De onderzoekers verwachten dat afwijkingen in de structuur van witte stof, via verstoring van neurale connecties in het brein, invloed hebben op prestatie van EF taken. Skranes et al. (2009) onderzochten 34 jongeren met de gemiddelde leeftijd van 15 jaar. Aan de hand van de WCST werd de vaardigheid op EF gemeten en via DTI werd de individuele FA gemeten. Uit de resultaten bleek ten eerste dat de VLBW jongeren lager scoorden op de WCST dan de controle groep. Vervolgens werd gevonden dat het laag executief functioneren van deze jongeren gerelateerd was aan verlaagde FA waarden in de witte stof gebieden. Uit deze resultaten kan de conclusie worden getrokken dat lage prestatie op EF taken samenhangt met een niet-normale ontwikkeling van witte stof structuren. Ten slotte speculeren Skranes et al. (2009) dat beschadigingen in EF in VLBW jongeren mogelijk beïnvloedt worden door een verstoorde connectie, veroorzaakt door een verstoorde ontwikkeling van witte stof, tussen de achterste hersengebieden en gebieden in de PFC. Ook studies naar de relaties tussen ontwikkeling van witte stof en specifieke stoornissen geven een relatie aan tussen verstoorde EF prestatie en een verstoorde ontwikkeling van witte stof. In een van deze studies werd verlaagde witte stof volume gevonden in de PFC bij kinderen met ADHD (Kates et al., 2002). Het doel van deze studie was het ontwikkelen en toepassen van onderverdeling van de frontale kwab en een segmentatie protocol om de belangrijkste componenten van de frontale kwab te kunnen meten in een groep jongens met ADHD of TS in vergelijking met een groep normaal ontwikkelende jongens van dezelfde leeftijd. De hoofdcomponenten van de frontale kwab bevatten de motor,
18
premotor, prefrontale, cortex cingularis anterior en diepe witte stof subgebieden in de frontale kwab. Kates et al. (2009) vergeleken de MRI scannes van 13 jongens (Mleeftijd = 9.4 jaar) met ADHD, met MRI scannes van 13 jongens (Mleeftijd = 9.9 jaar) met Tourette Syndrome (TS) en met MRI scannes van 13 normaal ontwikkelende jongens (Mleeftijd = 10.0). In deze studie werden significant lagere volumes van witte stof gevonden in de PFC bij jongens met ADHD dan bij jongens uit de controle groep; en er werd gevonden dat de linker prefrontale weefselvolumes van jongens met ADHD significant lager waren die van jongens met TS. Bij jongens met TS werd een trend gevonden in de richting van verlaagde volumes van frontale witte stof maar meer beperkt in lateraliteit (hemisferische specialisatie) en omvang. Ook werd er verlaagd volume gevonden in de linker diepe frontale witte stof. Verlaging in diepe witte stof suggereert de aanwezigheid van afwijkingen in projectie van lange vezelbundels in TS. Uit de onderzoeken blijkt dat jongeren met VLBW, ADHD en TS lager presteerden op EF taken dan jongeren uit de controle groepen. Bij al de deelnemers werden verstoringen gevonden in ontwikkeling van witte stof. Deze resultaten duiden sterk op een samenhang tussen verstoorde ontwikkeling van witte stof en een beschadigde ontwikkeling van EF.
Conclusie
Binnen de hersenen is het proces van ontwikkeling van witte stof een indicatie van de ontwikkeling van neurale connecties in het brein. Dit betekend dat hersengebieden, waaronder de PFC, zich ontwikkelen naarmate de hoeveelheid witte stof toeneemt. De grote overeenkomst die wordt gevonden in de periodes van ontwikkeling van EF en de PFC lijkt erop te duiden dat er een verbetering plaats vindt in de EF wanneer de PFC zich normaal ontwikkeld. Wat betreft de witte stof houdt dit verband in dat de normale ontwikkeling, oftewel een toename van witte stof in de PFC, bijdraagt aan een normale ontwikkeling van de EF.
19
Uit de onderzoeken van Huizinga et al. (2006), Huizinga et al. (2007) en Davidson et al. (2006) blijken de EF componenten werkgeheugen, flexibiliteit en inhibitie, verschillende ontwikkelingspatronen te doorgaan. Deze resultaten geven steun voor de gedifferentieerde aard van EF en voor de verschillende bijdrage van de EF-componenten aan de complexe EF taken. Over het algemeen worden de gevonden verschillen uit deze drie studies in de ontwikkeling van de EF-componenten geïnterpreteerd in termen van PFC ontwikkeling. Het onderzoek van Breat et al. (2009) gaf steun aan dit idee door aan te tonen dat, gelijk aan verhogingen van de executieve controle vaardigheden, de onderliggende neurale netwerken een verschuiving laten zien van meer diffuse patronen bij jong adolescenten, naar meer focale prefrontale activatie in volwassenen. De eerste paragraaf suggereert dan ook dat de langzame ontwikkeling van de PFC hoogwaarschijnlijk ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van de EF-componenten werkgeheugen, flexibiliteit en inhibitie. En dat het neurologische ontwikkelingstraject van de belangrijke executieve functies de basis van het onrijpe executieve functionering van de jonge adolescenten kan onthullen. De studies beschreven in paragraaf twee geven vervolgens steun aan deze suggestie door aan te tonen dat witte stof in de PFC zich blijft ontwikkelen tussen het 10e en 20e levensjaar. Binnen deze periode worden ook volwassen niveaus bereikt van de EF componenten. Zowel de studie van Klingberg et al. (1999) als de studie van Barnea-Goraly et al. (2005) suggereren dat myelinisatie een van de onderliggende mechanismen vormt van de latere fases van cognitieve ontwikkeling. Nagy et al. (2004) vinden zelfs een correlatie tussen de ontwikkeling van witte stof en de ontwikkeling van cognitieve vaardigheden aan het einde van de kindertijd. Ten slotte werd deze relatie ook bevestigd door de laatste twee studies waarin de samenhang tussen beschadigde EF en de ontwikkeling van witte stof werd onderzocht. Uit de onderzoeken blijkt dat jongeren met VLBW, ADHD en TS lager presteerden op EF taken dan jongeren uit de controle groepen. Bij al de deelnemers werden verstoringen gevonden in ontwikkeling van witte stof.
20
Over het algemeen kan er met de huidige onderzoeken een redelijk duidelijk beeld worden geschetst van de ontwikkeling van EF. Het blijft echter lastig om te bepalen hoe deze ontwikkeling tot stand komt. De taken waarmee EF gemeten wordt zijn niet geschikt voor zeer jonge kinderen. In de studie van Davidson et al. (2006) zijn de jongste deelnemers aan het onderzoek 4 jaar oud. Dit is een zeer jonge leeftijd in studies naar ontwikkeling van EF. Over de ontwikkeling van EF bij kinderen onder de 4 jaar is weinig informatie bekend. Vervolgens werd gekeken naar correlaties tussen de ontwikkeling van de EF en de ontwikkeling van de PFC. Maar correlaties werden er nauwelijks gevonden. Dit blijft een lastig punt aangezien je in dit soort studies geen manipulaties uit kan voeren waardoor mogelijke correlaties moeilijk aangetoond kunnen worden. De enige manier om verder te kijken naar mogelijke correlaties is door meer/sterkere verbanden te vinden tussen de ontwikkelingen van EF en PFC. In dit overzicht werd dit gedaan door studies te beschrijven waarin de ontwikkeling van EF verstoord was en vervolgens door te kijken of ook de ontwikkeling van witte stof in de PFC verstoord was. Dit bleek het geval te zijn. In deze studies werden echter weinig personen onderzocht en de studie van Kates et al. (2002) bestond enkel uit jongens. Dit maakt dat men voorzichtig moet omgaan met eventuele generalisatie van de resultaten. Meerdere neuropsychologische onderzoeken zijn nodig om de specifieke relatie tussen de ontwikkeling van EF en de ontwikkeling van PFC te bepalen. Door gebruik te maken van MRI en DTI studies is het mogelijk de witte stof structuren in de hersenen te observeren en hiermee de ontwikkeling van de PFC aan te geven. Meer DTI studies over de ontwikkeling en invloed van witte stof op de ontwikkeling van EF zijn nodig. Er moeten meer gelokaliseerde relaties worden gevonden tussen witte stof en cognitieve functies. En meer onderzoek naar de verstoringen van witte stof in associatie met ontwikkelingsstoornissen. Meer onderzoek is daarnaast nodig voor het aantonen van correlaties en het generaliseerbaar maken van de
21
bevindingen uit deze studie. Wanneer mogelijk zullen toekomstige DTI studies hiervoor gebruik moeten maken van meerdere proefpersonen en een betere verdeling met betrekking tot het geslacht van de proefpersonen. Het literatuuroverzicht geeft een duidelijk beeld van de organisatie en ontwikkeling van EF. In de ontwikkeling van EF wordt een grote rol toebedeelt aan de ontwikkeling van de PFC. De groei in de PFC wordt mede bepaald door de ontwikkeling van witte stof waardoor de connecties in het brein verbeteren. Deze bevindingen zijn voornamelijk belangrijk voor onze kennis over stoornissen waarin de EF zijn beschadigd. Bij mensen met dit soort stoornissen (onder andere ADHD en schizofrenie) blijkt een beschadiging in de ontwikkeling van witte stof in de PFC. Het kennen van oorzaken in aspecten van bepaalde stoornissen levert een goed beeld van de beperkingen van personen met deze stoornis maar geeft ook mogelijkheden voor eventuele behandelingen voor deze stoornissen.
22
Literatuurlijst
Barnea-Goraly, N., Menon, V., Eckert, M., Tamm, L., Bammer, R., Karchemskiy, A., Dant, C.C. & Reiss, A.L. (2005). White Matter Development During Childhood and Adolescence: A Cross-sectional Diffusion Tensor Imaging Study. Cerebral Cortex 15, 1848-1854. Braet, W., Johnson, K.A., Tobin, C.T., Acheson, R., Bellgrove, M.B., Robertson, I.H., Garavan, H. (2009). Functional developmental changes underlying response inhibition and error-detection processes. Neuropsychologia 47, 3143-3151. Davidson, M.C., Amso, D., Anderson, L.C. & Diamond, A. Development of cognitive control and executive functions from 4 to 13 years: Evidence from manipulations of memory, inhibition, and task switching. (2006). Neuropsychologia 44: 2037-2078. Duncan, J., Burgess, P., & Emslie, H. (1995). Fluid Intelligence after frontal-lobe lesions. Neuropsychologia, 33(3): 261-268. Gray, P. (2007). Psychology (5th ed.). Worth Publishers. Hoptman, M.J., Volavka, J., Johnson, G., Weiss, E., BIlder, R.M., Lim, KO. (2002). Frontal white matter microstructure, aggression, and impulsivity in men with schizophrenia: a preliminary study. Biol Psychiatry 52: 9–14. Huizinga, M. & Molen van der, M.W. (2007). Age-group differences in set-switching and set-maintenance on the Wisconsin Card Sorting Task. Developmental Neuropsychology, 31:2, 193-215. Huizinga, M., Dolan, C.V. & Molen van der, M.W. (2006). Age-related change in executive function: Developmental trends and a latent variable analysis. Neuropsychologia 44: 2017-2036.
23
Huizinga, M. (2006). Fractionation of executive function: a developmental approach. Faculty of Social and Behavioral Sciences, 1-164. Kalat, J.W. (2007). Biological Psychology (9th ed.). Thomson Learning, Inc. Kates, W.R., Frederikse, M., Mostofstky, S.H., Folley, B.S., Cooper K., Mazur-Hopkins P., Kofman O., Singer H.S., Denckla M.B., Pearlson G.D., Kaufmann W.E. (2002). MRI parcellation of the frontal lobe in boys wth attention deficit hyperactivity disorder or Tourette syndrome. Psychiatry Research Neuroimaging 116: 63-81. Klingberg, T., Vaidya, C.J,. Gabrieli, J.D.E., Moseley, M.E. & Hedehus, M. (1999). Myelination and organization of the frontal white matter in children: a diffusion tensor MRI study. Neuroreport 10:2817-2821. Miyake, A., Friedman, N.P., Emerson, M.J., Witzki, A.H., Howerter, A., & Wager, T.D. (2000). The unity and diversity of executive functions and their contricutions to complex “frontal lobe” tasks: A latent variable analysis. Cognitive Psychology, 41(1): 49-100. Nagy, Z., Westerberg, H. & Klingberg, T. (2004). Maturation of White Matter is Associated with the Development of Cognitive Functions during Childhood. Journal of Cognitive Neuroscience 16:7, 1227-1233. Park, S., Holzman, P.S. (1992). Schizophrenics show spatial working memory deficits. Arch Gen Psychiatry 49: 975-982. Skranes, J., Lohaugen, G.C., Martinussen, M., Indredavik, M.S., Dale, A.M., Haraldseth, O., Vangberg, T.R. & Brubakk, A. (2009). White matter abnormalities and executive function in children with very low birth weight. NeuroReport 20: 263-266.
24
Verslag verwerking feedback op eerste versie De feedback op de eerste versie was niet erg uitgebreid. Er werd van mij gevraagd een extra artikel toe te voegen aan de eerste paragraaf van mij these. Na een zoekproces en overleg met mijn begeleider heb ik 1 artikel kunnen vinden dat goed aansloot bij de rest. Dit artikel heb ik dan ook toegevoegd. Naar het toevoegen van een artikel klopten mijn uitleg van MRI, FA en PFC niet helemaal, of waren ze niet uitgebreid genoeg. Dit heb ik verbeterd en na een controle van mijn begeleider in mijn eindversie veranderd. Dit waren de punten van kritiek die ik heb ontvangen op mijn eerste versie, verder heb ik extra gelet op stijl en spelling.
25
