Z IEKTE VAN A LZHEIMER DE MOEIZAME ZOEKTOCHT NAAR EEN EFFECTIEVE BEHANDELING
Inhoud Over angst en taboe ................................................................................................................................................................... 2 Meer dan 30 jaar alzheimeronderzoek ...................................................................................................................................... 3 Plaques en tangles ............................................................................................................................................................. 3 Complexe puzzel ................................................................................................................................................................ 3 VIB-alzheimeronderzoek in de frontlinie ..................................................................................................... 4 De Strooper - Secretase-eiwitcomplex ......................................................................................... 4 Van Broeckhoven - Krakers erfelijke code .................................................................................... 5 Papers en prijzen.......................................................................................................................... 5 Biomerkers voor vroege(re) detectie ......................................................................................................................................... 5 Tot 25 jaar vroeger ............................................................................................................................................................ 6 Klinische studies ......................................................................................................................................................................... 6 Nieuwe concepten ............................................................................................................................................................. 8 Naar preventiestudies ....................................................................................................................................................... 9 Niet opgeven ................................................................................................................................................................... 10 Wie meer wil weten ….............................................................................................................................................................. 10
1|P a g i n a
In dit achtergronddossier wordt het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer geschetst en de zoektocht naar nieuwe geneesmiddelen.
O V ER
AN GST EN T A BO E
Weinig ziektes lijken ons zoveel angst aan te jagen als dementie. Ongetwijfeld omdat dementie de meest dierbare eigenschap van het mens-zijn aantast: ons vermogen om te denken, te herinneren, waar te nemen, te communiceren en te filosoferen, een sociaal leven op te bouwen, …. Maar ook, en misschien zelfs nog meer, omdat een genezende behandeling alsnog buiten schot blijft. Zelfs een therapie die de aandoening betekenisvol afstopt, lijkt niet echt onmiddellijk beschikbaar. Toch heeft dertig jaar onderzoek ons veel bijgeleerd over dementie. Dat wel. En dan in het bijzonder over de ziekte van Alzheimer, de meest voorkomende oorzaak van dementie. Maar dat onderzoek heeft vooralsnog niet geleid tot een echte doorbraak op therapeutisch vlak. Ondanks vele verwoede pogingen. Er is dan ook een groot verschil met aandoeningen als hart- en vaatziekten en kanker, of zelfs met andere hersenaandoeningen, zoals de ziekte van Parkinson. Voor deze aandoeningen beschikken we wel over behandelingen die – tenminste voor een groot deel van de patiënten – levensreddend zijn of die minstens het leven op een kwaliteitsvolle ENKELE CIJFERS manier verlengen. Voor alzheimer – en voor de meeste andere vormen De kans dat iemand in zijn of haar leven dementie van dementie – is die hoop er vandaag niet. krijgt, is 1 op 5. De prevalentie van dementie neemt toe met het vorderen van de jaren. In de leeftijdscategorie van de 65 tot 69 jarigen heeft 1,6% dementie. Bij de 80 tot 84-jarigen is dit al 15,7% en bij de >95-jarigen 46,3%. Alzheimer’s Disease International schat dat er vandaag over heel de wereld 35,6 miljoen mensen met dementie leven. Dit aantal zal toenemen tot 65,7 miljoen in 2030 en 115,4 miljoen in 2050. In Vlaanderen hebben vandaag ongeveer 100.000 mensen dementie, stelt het ‘Dementieplan Vlaanderen 2010-2014’. In 2020 zal dit aantal toenemen tot 130.000, in 2050 tot 200.000. De CDBE2010-studiegroep berekende dat de totale kostprijs voor dementie in de EU jaarlijks 105,2 miljard euro bedraagt.
Naar erkenning en hoop
Is het daarom dat we dementie voor ons uit willen schuiven? Dat we er een taboe rond creëren? Dat we in onze samenleving het probleem eerder willen ontkennen dan erkennen. Net zoals we vroeger deden met kanker. Of tot voor kort met hiv. In ieder geval achtte radiozender Studio Brussel het eind 2012 nodig om mensen met dementie centraal te plaatsen in de jaarlijkse ‘Music for Life’-campagne. ‘Een week om nooit te vergeten’ bracht dementie onder de aandacht van jong en oud. Liet de samenleving horen en zien dat er onder die ziekte ook nog een mens zit. Trachtte de vervreemding, ontkenning en taboes om te zetten naar erkenning. Zonder twijfel hebben mensen met dementie, en hun familieleden, nood aan een maatschappelijke ommezwaai. Aan meer openheid en meer steun. Maar tegelijkertijd moeten we ons afvragen of we bij de pakken moeten blijven neerzitten. Of we de hoop op een geneesmiddel maar moeten opbergen, na meer dan dertig jaar intensief onderzoek?
Dennis Selkoe, the Vincent and Stella Coates Professor of Neurologic Diseases, Harvard Medical School and Brigham and Women's Hospital, Boston, VS en eredoctor KU Leuven.
Die hoop opgeven, doet Harvard-professor, en kersvers KU Leuven-eredoctor Dennis J. Selkoe nooit. Zijn collega, VIB/KU Leuven-professor, Bart De Strooper evenmin: “Voor de huidige generatie patiënten moeten we helaas vaststellen dat er niet onmiddellijk een nieuwe therapie in het verschiet ligt”, zeggen deze onderzoekers, “maar we hebben de plicht om verder te zoeken. De plicht om vandaag aan vitale dertigers, veertigers en vijftigers – en ook aan hun kinderen en kleinkinderen – te zeggen dat we er alles aan doen om voor hen wel een medische uitweg te zoeken uit alzheimer en andere vormen van dementie. Zelfs al zal die uitweg zeer waarschijnlijk niet bestaan uit een magisch pilletje, zoals we dat kennen voor hoofdpijn, buikloop of koorts. Bovendien lijkt met de huidige stand van het onderzoek een preventiestrategie voor alzheimer eerder haalbaar dan een therapeutische. Ook voor alzheimer zal gelden: voorkomen is beter dan genezen! Want als een brein al decennialang door een aftakelingproces is gegaan, zullen we dat nooit meer kunnen herstellen. Het is zaak om erbij te zijn voor de aftakeling begint!”
2|P a g i n a
M E ER
DA N
30
J AA R A L Z HEI M E R O N D ER ZO EK
De ziekte van Alzheimer wordt in de eerste plaats gekenmerkt door verlies van cognitieve vermogens. Een verlies dat toe te schrijven is aan het afsterven van zenuwcellen in de hersenen. Net als bij de meeste progressieve, neurodegeneratieve aandoeningen ligt ook bij de ziekte van Alzheimer de focus van het onderzoek op het begrijpen van de diverse stappen van dit afsterfproces. Dat onderzoek is een wereldwijde onderzoeksinspanning geworden, waaraan nog steeds honderden wetenschappers deelnemen. Het schetste ons een steeds helderder beeld van de pathologische, biochemische, cellulaire en genetische grondslag van de aandoening. Ook in de fase die de eerste symptomen van geheugenverlies voorafgaat.
NIET ELKE DEMENTIE IS ALZHEIMER Belangrijke kenmerken van dementie zijn stoornissen in geheugen, taal, denken, waarnemen, redeneren en handelen. Het proces van verlies aan mogelijkheden verloopt traag en is vaak al jaren gaande vooraleer de diagnose wordt gesteld. Dementie is geen op zichzelf staande ziekte, het is de naam voor een combinatie van symptomen waarvan verschillende aandoeningen de oorzaak kunnen zijn. Ongetwijfeld de meest bekende, en ook meest voorkomende oorzaak is de ziekte van Alzheimer. Zowat twee derde van de mensen met dementie, lijdt aan alzheimer. Andere oorzaken kunnen kleine herseninfarcten zijn (vasculaire dementie), dementie met Lewy bodies en Parkinson-dementie, frontotemporale dementie. Maar ook alcohol, geslachtsziekten, hersentumoren, hersenontsteking, aids, … kunnen aan de basis liggen van dementie.
OVER PLAQUES EN TANGL ES Al meer dan 100 geleden beschreef de Duitse zenuwarts Aloïs Alzheimer twee typische (microscopische) letsels die voorkwamen in de hersenen van patiënten met dementie. Ze bestaan uit opeenhopingen van eiwitfragmenten tussen de zenuwcellen – de zogenaamde amyloïde plaques of kortweg plaques – en uit onoplosbare ineengestrengelde eiwitvezels die zich in de zenuwcellen bevinden – de neurofibrillaire tangles of kortweg tangles.
Vanaf het midden van de jaren 1980 ontdekten onderzoekers dat plaques grotendeels waren samengesteld uit een eiwitfragment afkomstig van het eiwit APP (‘amyloïde voorlopereiwit’). Omdat dit fragment 42 aminozuren lang is en neerslaat in een karakteristieke vorm, kreeg het de naam amyloïde-β42 of kortweg Aβ42 mee. Tevens werd ontdekt dat de intraneuronale tangles waren opgebouwd uit het eiwit tau, een eiwit dat onder normale omstandigheden een rol speelt bij het in stand houden van de stevigheid van het ‘skelet’ van zenuwcellen. Dit skelet is ook van belang voor het transport van voedingsstoffen door de zenuwcel en het overbrengen van prikkels.
COMPLEXE PUZZEL De vraag over wat nu de échte oorzaak van het degeneratieproces is bij de ziekte van Alzheimer – aantasting van de zenuwcellen door het neerslag van Aβ42 of de verzwakking van de cellen door de interne opstapeling van tau-tangles – heeft jaren voor een controverse onder wetenschappers gezorgd. Een controverse die overigens nog steeds niet helemaal beslecht is. Wel werd er sinds de jaren 1990 veel vooruitgang geboekt in het verder ontrafelen van de moleculaire reactieketens die leiden tot deze plaques en tangles. Daarbij stelden de wetenschappers voortdurend hun werkhypothesen bij. Zo observeerden ze dat het neerslag van Aβ42 in de plaques ‘op zich’ niet de oorzaak van de neurodegeneratie kon zijn. Mogelijk waren de voorafgaand gevormde oligomeren van Aβ-eiwitfragmenten toxischer voor de zenuwcellen. Of misschien is het 12 wel de combinatie van beiden die zenuwcellen doet afsterven. Of nog dat in de zenuwcellen de mitochondriën – de energiefabriekjes van de cel – worden aangetast door Aβ-fragmenten waardoor de energieproductie in het gedrang komt met vrijgave van schadelijke, hoogreactieve 3 zuurstofradicalen. Ze ontrafelden ook een heel complex netwerk van biomoleculen en celcomponenten die een invloed hebben op de neurotoxiciteit van Aβ-fragmenten. Tot dit netwerk behoren naast de enzymen die APP verknippen tot Aβ-fragmenten ook membraangebonden lipiden,
1
Benilova I et al. The toxic Aβ oligomer and Alzheimer's disease: an emperor in need of clothes. Nat Neurosci. 2012 Jan 29;15(3):349-57. doi: 10.1038/nn.3028. Review. 2 Selkoe DJ. Resolving controversies on the path to Alzheimer's therapeutics. Nat Med. 2011 Sep 7;17(9):1060-5. doi: 10.1038/nm.2460. 3 Reddy PH, Beal MF. Amyloid beta, mitochondrial dysfunction and synaptic damage: implications for cognitive decline in aging and Alzheimer's disease. Trends Mol Med. 2008 Feb;14(2):45-53. doi:10.1016/j.molmed.2007.12.002.
3|P a g i n a
receptoreiwitten, eiwitten die membraankanalen vormen, cytoskeletale eiwitten, componenten van 4 het immuunsysteem, enzovoort. Het zijn slechts enkele voorbeelden die aangeven hoe investeringen in onderzoek hebben geleid tot een snel voortschrijdend inzicht in de pathologie van deze ziekte. Toch kent die gestage vordering van het onderzoek ook zijn moeilijkheden. Je kunt dit type van onderzoek misschien het best vergelijken met het leggen van een immense puzzel. De onderzoekers moeten de puzzel echter ‘blind’ leggen – ze beschikken immers niet over de doos van de puzzel. Elk ingepast stukje geeft wel een beter beeld van een onderdeel van de puzzel, maar voorlopig is het onduidelijk in hoeverre er een zicht is op de hele puzzel. Bovendien kampen de onderzoekers met een bijkomende moeilijkheid. Ze weten niet eens uit hoeveel stukjes de puzzel bestaat. Mogelijk hebben ze alleen nog maar de lucht gelegd, en moeten de stukjes van het kasteel, de slotgracht en de omliggende bergen nog allemaal bij elkaar worden gezocht. Aan de andere kant zijn er vandaag al honderden puzzelstukjes in elkaar geschoven. Dertig jaar geleden zijn ze begonnen met het leggen van welgeteld twee stukjes: Aβ en tau.
VIB- A L Z HEI M E RO N D ER ZO EK
I N D E FR O N T LI N I E
VIB-onderzoekers Bart De Strooper (VIB Onderzoekscentrum voor Ontstaansmechanismen van Ziekten, KU Leuven) en Christine Van Broeckhoven (VIB Departement Moleculaire Genetica, Universiteit Antwerpen) staan mee aan de wereldtop van het alzheimer- en dementieonderzoek. SECRETASE-EIWITCOMPLEX Bart De Strooper en zijn team onderzoeken welke mechanismen aan de basis liggen van de ziekte van Alzheimer. Zij ontrafelden onder meer de structuur en functie van het ‘γ-secretase’-complex. Dit eiwitcomplex speelt een belangrijke rol bij het verknippen van APP tot diverse afbraakproducten, waaronder Aβ42. γ-Secretase is echter ook betrokken bij de regulatie van een reeks andere levensnoodzakelijke moleculaire processen in ons lichaam. Vandaar dat potentiële geneesmiddelen gericht op het γ-secretase complex, toxische bijwerkingen kunnen veroorzaken. Recent is uit De Stroopers onderzoek gebleken dat γ-secretase een andere vorm en werking heeft naargelang het weefsel waarin het actief is. Dit opent de deur voor de ontwikkeling van geneesmiddelen om het enzymcomplex te deactiveren. Door zich te richten op de variant van het complex dat specifiek in de hersenen APP knipt, moet het mogelijk zijn om de vorming van toxische Aβ-oligomeren en amyloïde plaques te vermijden, terwijl de andere functies van γ-secretase niet worden gehinderd. De Strooper en zijn team wisten ook een verband te leggen tussen Aβ en Gproteïnegekoppelde receptoren (GPCR’s). Zij ontdekten dat β-arrestins, een familie van eiwitten die betrokken zijn bij het desensibiliseren van GPCRs, ook het ɣ-secretase complex reguleren. Mogelijk is daarmee een nieuwe route voor geneesmiddelenontwikkeling gecreëerd, want zowat de helft van alle bestaande geneesmiddelen grijpt in op GPCR’s. Om het basisonderzoek van zijn team om te zetten naar potentiële therapeutische oplossingen, werkt Bart De Strooper intens samen met de farmaceutische industrie.
4
Mucke L, Selkoe DJ. Neurotoxicity of Amyloid β-Protein: Synaptic and Network Dysfunction. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Jul;2(7):a006338. doi:10.1101/cshperspect.a006338.
4|P a g i n a
KRAKERS
ERFELIJKE CODE
Christine Van Broeckhoven en haar onderzoeksgroep leggen de focus op moleculair genetisch onderzoek van neurodegeneratieve hersenziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer en frontaalkwabdegeneratie. Dat genetica een rol speelt bij deze aandoeningen werd pas duidelijk door het pioniersonderzoek van Christine Van Broeckhoven. Haar zoektocht naar wijzigingen in het DNA bij families waarin deze ziekten veelvuldig voorkomen, heeft belangrijke kennis opgeleverd over de biologie van het ziekteproces in de hersenen. Zo toonden zij bijna 30 jaar geleden aan dat genetische schrijffouten in de erfelijke code van het APP-eiwit leidde tot alzheimerdementie. Recenter genetisch onderzoek van haar team in frontaalkwabdegeneratie identificeerde twee nieuwe sleuteleiwitten: granuline en C9orf72. Deze eiwitten worden nu volop onderzocht op hun rol in het afsterven van hersencellen. Al deze genetische resultaten vormen vandaag de hoeksteen voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën die de hersencellen langer gezond moeten houden. In de toekomst zal kennis van het genetische risicoprofiel ook kunnen bijdragen tot een vroegere detectie en behandeling van personen met een hoog risico. PAPERS
EN PRIJZEN
Beide onderzoekers hebben tientallen publicaties, sommige in de meest prestigieuze wetenschappelijke tijdschriften, op hun naam staan. Ook de talrijke wetenschappelijke prijzen die ze in binnen- en buitenland ontvingen, erkennen hun belangrijke bijdrage aan deze wereldwijde onderzoeksinspanning naar alzheimer en andere vormen van dementie. Zo ontvingen beide VIB-onderzoekers de hoog aangeschreven ‘Award for Medical Research’ van 5 de Amerikaanse 'MetLife Foundation’. Deze prijs komt toe aan wetenschappers die een significante bijdrage hebben geleverd aan een beter begrip van de ziekte van Alzheimer. Bart 6 7 De Strooper mocht deze prijs in 2008 in ontvangst nemen. Christine Van Broeckhoven in 2012. Ter info: In 1986 ontving Dennis Selkoe de allereerste MetLife Award.
B I O M E R K ER S
VOOR VROEGE(RE) DETECTIE
Een eerste gevolg van deze wereldwijde onderzoeksinspanning is de mogelijkheid om in de toekomst bij patiënten veel vroeger een diagnose te stellen. Traditioneel wordt bij een vermoeden van dementie een neuropsychologisch onderzoek uitgevoerd om de cognitieve functies (geheugen, waarneming, taal, aandacht, concentratie, …) van de patiënt te testen. Neuropsychologisch onderzoek levert gegevens op over welke functies van de hersenen niet goed meer werken en vaak kan een uitspraak gedaan worden over de vorm van dementie en over de ernst van de ziekte. Neuropsychologisch onderzoek kan vandaag worden aangevuld met een arsenaal aan biochemische tests en scans. Zo werd al in de jaren 1990 ontdekt dat een verlaging van Aβ42 in het cerebrospinaal vocht en een verhoging van tau, samengaan met de ziekte van Alzheimer en zelfs voorspellend 8 kunnen zijn. Ook op het vlak van medische beeldvorming werden er doorbraken geboekt met de
5
MetLife Foundation, www.metlife.com/metlife-foundation/index.html Bart De Strooper ontvangt prestigieuze Alzheimerprijs van 200.000 USD, http://www.vib.be/nl/nieuws/Pages/Bart-De-Strooper-ontvangt-prestigieuze-Alzheimerprijs-van-200-000USD.aspx 7 Christine Van Broeckhoven ontvangt prestigieuze 'MetLife award for medical research' ter waarde van 250.000 USD, http://www.vib.be/nl/nieuws/Pages/CHRISTINE-VAN-BROECKHOVEN-ONTVANGT-PRESTIGIEUZE-METLIFEAWARD-FOR-MEDICAL-RESEARCH-TER-WAARDE-VAN-250.000-EURO.aspx 8 Mattsson N, et al. CSF biomarkers and incipient Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment. JAMA. 2009 Jul 22;302(4):385-93. doi:10.1001/jama.2009.1064. 6
5|P a g i n a
ontwikkeling van ‘kleurstoffen’ die het amyloïde neerslag in de hersenen van de patiënt zichtbaar 9 maakt via een PET-scan.
T O T 25 J A A R V R O E G E R Het belang van deze vroege detectie werd recent aangetoond door onderzoek bij mensen die omwille van een mutatie in hun erfelijk materiaal, een zeer hoge kans hebben om op middelbare leeftijd de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen. In deze groep wordt de eerste daling van het Aβ42-peil in het cerebrospinaal vocht al waargenomen 25 jaar voor de eerste symptomen van dementie zich voordoen. Deze daling wordt nadien gevolgd door de vorming van amyloïde neerslag in de hersenen zoals meetbaar is op PET-hersenscans. Vervolgens neemt de concentratie van tau in het cerebrospinaal vocht toe. Vanaf dat ogenblik duurt het nog gemiddeld 15 jaar vooraleer de eerste cognitieve symptomen zich 10 manifesteren. Pas vijf jaar later zijn de eerste tekenen van een verlaagd hersenmetabolisme te zien met functionele MRI en treden subtiele wijzigingen op in het episodische verbale geheugen. Pas tien jaar later zullen voor de patiënt en zijn omgeving de symptomen van dementie duidelijk merkbaar zijn. PET-scan van een patiënt met alzheimer (links) en een oudere persoon zonder geheugenstoornis (rechts). De intense rode en gele kleur wijst op afzettingen van Aβ.
Alhoewel verder onderzoek dit nog moet bevestigen, nemen de meeste wetenschappers en artsen aan dat deze bevindingen ook gelden voor de overgrote meerderheid van patiënten (>99%), de mensen die lijden aan de niet-erfelijke vorm van de ziekte van Alzheimer. Het betekent concreet dat vandaag, op het ogenblik van de diagnose, in de hersenen van de patiënt al gedurende meer dan 20 jaar een pathologisch mechanisme aan het werk is. Een proces van 20 jaar hersenaftakeling dat we nooit meer kunnen rechttrekken.
K LI N I S CH E
ST UDI E S
Diagnosticeren is één, een therapie ter beschikking hebben, is nog iets anders. Toch schrijven artsen al een aantal jaar geneesmiddelen voor die de geheugen en andere cognitieve problemen bij de alheimerpatiënten moeten milderen. Het gaat om middelen die de neurotransmissie van cholinerge zenuwcellen verbeteren (Donepezil, Rivastigmine, Galantamine) of de hyperactiviteit van glutaminerge zenuwcellen verminderen (Memantine). Over de werkzaamheid en de 11 kosteneffectiviteit van deze middelen wordt stevig gedebatteerd. In ieder geval zijn artsen het erover eens dat deze geneesmiddelen het verloop van de ziekte, in het beste geval, slechts beperkt afremmen. Het is duidelijk dat de lat veel hoger moet. Dat nieuwe geneesmiddelen erop gericht moeten zijn om het aftakelingsproces minstens tot staan te brengen, de cognitieve degeneratie af te stoppen en de levenskwaliteit van mensen met dementie (en hun omgeving) flink te verbeteren. Zoals uit een
9
Klunk WE, et al. Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B. Ann Neurol. 2004 Mar;55(3):306-19. 10 Bateman RJ, et al. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9):795-804. doi: 10.1056/NEJMoa1202753; Reiman EM, et al., Brain imaging and fluid biomarker analysis in young adults at genetic risk for autosomal dominant Alzheimer's disease in the presenilin 1 E280A kindred: a case-control study. Lancet Neurol. 2012 Dec;11(12):1048-56. doi: 10.1016/S14744422(12)70228-4; Fleisher AS, et al. Florbetapir PET analysis of amyloid-β deposition in the presenilin 1 E280A autosomal dominant Alzheimer's disease kindred: a cross-sectional study. Lancet Neurol. 2012 Dec;11(12):105765. doi:10.1016/S1474-4422(12)70227-2. 11 Hulstaert F, Thiry N, Eyssen M, Vrijens F. Medicamenteuze en niet-medicamenteuze interventies voor de ziekte van Alzheimer, een rapid assessment. Health Technology Assessment (HTA). Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE); 2009. KCE reports 111A (D/2009/10.273/27).
6|P a g i n a
12
review uit 2010 blijkt (zie bijgaande figuur) , zijn er tot nu toe een 80-tal potentiële geneesmiddelen in diverse fasen van klinische ontwikkeling uitgetest. Een dozijn zelfs tot in Fase 3.
Overzicht van ontwikkeling van geneesmiddelen voor de ziekte van Alzheimer, opgedeeld naar hoogst bereikte ontwikkelingsfase (van preklinisch tot fase 4 (= ‘op de markt’)) en per actiemechanisme. (Overgenomen uit Mangialasche F et al. Lancet Neurol. 2010 Jul;9(7):70216.)
Diverse grote invalshoeken werden daarbij uitgeprobeerd: geneesmiddelen die de neurotransmissie beïnvloeden (donker groen), de accumulatie van Aβ tegengaan (rood en roos), de vorming van tangles verhinderen (blauw), de functie van de mitochondriën herstellen en/of de zenuwcel op een andere manier beschermen (licht groen). Het mag duidelijk zijn dat de farmaceutische industrie kosten noch moeite heeft gespaard in hun zoektocht naar een effectieve behandeling. Elk van deze klinische studies heeft jarenlang onderzoek gevergd en vele duizenden, vaak zelfs miljoenen euro gekost. Zeker voor potentiële geneesmiddelen die het tot in Fase 3 hebben gebracht en waarbij het middel op honderden of zelfs duizenden patiënten werd getest. Tot nu toe hebben deze klinische studies nog niet voor de doorbraak gezorgd die men verwachtte of waarop men hoopte. Zo werd recent nog een samenwerkingsproject tussen Pfizer en Janssen rond het antilichaam bapineuzumab stopgezet. Uit eerder onderzoek was gebleken dat dit antilichaam tegen Aβ er wel degelijk in slaagt om de verdere vorming van amyloïde plaques, zowel in proefdiermodellen als bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, sterk af te remmen. Bovendien werd ook de stijging van tau in het cerebrospinaal vocht – zoals eerder aangegeven een belangrijke
12
Mangialasche F et al. Alzheimer's disease: clinical trials and drug development. Lancet Neurol. 2010 Jul;9(7):702-16. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70119-8.
7|P a g i n a
13
biomerker voor neurodegeneratie van het alzheimertype – getemperd. Alles wees erop dat bapineuzumab de verdere neurodegeneratie bij alzheimerpatiënten zou kunnen afstoppen. Toch bleek uit grootschalige Fase 3-studies bij patiënten met lichte tot matige alzheimer dat het antilichaam na 18 maanden op het cognitieve vlak geen verbetering had gebracht ten opzichte van 14 placebo. Het resultaat van deze – en vele andere – klinische studies is in de eerste plaats een enorme tegenvaller voor de duizenden patiënten met dementie en hun familieleden. Velen onder hen hebben meegewerkt in de hoop dat hun ziekte kon gekeerd worden. Anderen hebben hoopvol toegekeken en werden teleurgesteld door de resultaten. Tegelijk blijven ook de onderzoekers en farmaceutische bedrijven achter met een kater. Ook zij hadden gehoopt op succes. Bovendien hebben ze honderden miljoenen in dit onderzoek geïnvesteerd. Het gevaar is dat steeds meer bedrijven uit het alzheimer- en dementie-onderzoek stappen. Een zorgelijke evolutie die de zoektocht naar een effectieve behandeling ernstig hypothekeert. Janssen, en moederbedrijf Johnson & Johnson, hebben aangekondigd dat voor hen alzheimeronderzoek wel een speerpunt blijft. Ook maatschappelijk ligt de ontwikkeling van geneesmiddelen voor dementie niet voor de hand. We zitten met de absurde situatie dat het steeds moeilijker lijkt te worden om nieuwe geneesmiddelen uit te testen bij alzheimerpatiënten. Omwille van hun cognitieve problemen is het voor hen vaak moeilijk om informed consent te geven. Precies daar ligt maatschappelijk een van de grote verschillen met bjvoorbeeld hiv en aids. De eerst ontwikkelde hiv-geneesmiddelen hadden zware neveneffecten, maar de patiënten eisten dat ze ter beschikking werd gesteld. Door hun volgehouden druk, is er heel wat geleerd over het hiv-virus en kwamen al snel nieuwe, en veel betere geneesmiddelen op de markt. Bij het geneesmiddelenonderzoek naar dementie worden trials heel snel gestopt als er nevenwerkingen zijn, en er is niemand die eist dat er toch wordt verder geprobeerd. Bijgevolg is de leercurve veel veel trager en hebben we misschien al opportuniteiten laten voorbijgaan.
NIEUWE CONCEPTEN In de medische literatuur is te lezen dat de tegenvallende resultaten van de klinische alzheimerstudies echter niet helemaal onverwacht komen. Althans niet in het licht van de nieuwste inzichten in de onderliggende pathologie van de ziekte van Alzheimer. Om verschillende redenen. Netwerk-interactiemodel Het wordt steeds duidelijker dat de ziekte van Alzheimer een complexe, multifactoriële aandoening is, waarvan alle moleculaire en cellulaire componenten nog onvoldoende in kaart zijn gebracht. Bovendien is de ‘één eiwit, één hypothese, één geneesmiddel’-benadering voorbijgestreefd. Met een geneesmiddel alleen inzetten op de Aβ-cascade of het samenklitten van tau-eiwitten, of de mitochondriale functie ondersteunen, brengt voor de patiënt te weinig (of geen) zoden aan de dijk. Alzheimer is als ziekte te complex opdat de lineaire, doelwit-gedreven, reductionistische benadering tot klinisch succes kan leiden. Immers, steeds meer wordt duidelijk dat de eiwitten en genen die betrokken zijn bij het ontstaan en het verloop van de ziekte niet samen te ballen zijn in een lineair en gemakkelijk voorspelbaar model van neurodegeneratie. Er is een veelheid aan interacties op verschillende niveaus – genen, eiwitten, organellen, cellen, de hersenen in hun geheel, ... Bovendien hebben deze componenten een complexe relatie met onze omgeving. Want in hoeverre levensstijl, voeding, blootstelling aan toxische producten een invloed
13
Blennow K, et al. Effect of immunotherapy with bapineuzumab on cerebrospinal fluid biomarker levels in patients with mild to moderate Alzheimer disease. Arch Neurol. 2012 Aug;69(8):1002-10. 14 Pfizer, J&J scrap Alzheimer's research as drug fails Reuters 7 August 2012
8|P a g i n a
hebben op het ontstaan en het verloop van de ziekte, is op dit ogenblik nog een veel groter vraagteken. Voor een aandoening als alzheimer zal een netwerkmodel van geneesmiddel-eiwitinteracties meer vruchten afwerpen dan een lineair geneesmiddel-eiwit-interactiemodel. Dit betekent concreet dat er wellicht nooit één enkelvoudig geneesmiddel effectief zal zijn tegen alzheimer. In het beste geval zal het gaan om een ‘multi-doelwit’-therapie. Een geneesmiddelencocktail of een ‘multi’behandeling waarbij in een veelheid van reactieketens wordt ingegrepen, in verschillende cellulaire compartimenten in uiteenlopende delen van de hersenen. Voorkomen i.p.v. genezen Voor ziekten als kanker, atherosclerose (‘slagaderverkalking’), hoge bloeddruk of diabetes vinden we het vanzelfsprekend om de behandeling zo vroeg mogelijk in te zetten met als doel verder onheil te voorkomen. Tumoren worden zo vlug mogelijk verwijderd om uitzaaiingen te voorkomen; atherosclerose en hoge bloeddruk behandelen we met geneesmiddelen om de kans op een hartaanval of een trombose te verminderen; en patiënten met diabetes geven we advies om te sporten, hun voeding aan te passen en eventueel geneesmiddelen om een veelheid aan complicaties te vermijden. Welnu, om succes te hebben bij de behandeling van alzheimer moeten we precies hetzelfde doen: ingrijpen op het ogenblik dat de neurodegeneratie nog maar pas begonnen is of beter nog vooraleer ze aanvangt. In de studies die we tot nu toe hebben uitgevoerd, bestond de patiëntenpopulatie uit mensen met matige dementie, en in het beste geval beginnende dementie. Wellicht heeft de neurodegeneratie bij deze mensen al te lang en te ver om zich heen gegrepen, waardoor de geteste middelen zelfs niet meer effectief kunnen zijn. Eenvoudigweg omdat we te laat zijn. Misschien moeten we in het geval van vroegtijdige behandeling niet langer spreken van ‘behandelen’ maar van ‘voorkomen’. Net zoals we vandaag trachten een hartaanval te voorkomen door slagaderverkalking te behandelen met statines en hoge bloeddruk met bètablokkers. Een aantal van de reeds uitgevoerde klinische studies wijzen er immers op dat vroege behandeling met sommige potentiële geneesmiddelen wel degelijk effect kan hebben. In de eerste plaats op het 15 proces van neurale degeneratie zelf (bv. bapineuzumab ) maar evenzeer op het cognitieve en functionele vlak, zoals een heranalyse van de EXPEDITION-studies van het bedrijf Eli Lilly met het 16 antilichaam solanezumab heeft aangetoond. Bij patiënten die in een vroeg stadium werden behandeld zou het antilichaam tot een sterkere vertraging van de ziekte hebben geleid in vergelijking met patiënten bij wie de ziekte al verder was gevorderd.
NAAR PREVENTIESTUDIES Die paradigmawijziging van behandeling naar voorkomen maakt een grondige herziening van het klinisch onderzoek echter noodzakelijk, meent Harvard-professor Dennis Selkoe. Dat zal ongeziene inspanningen vragen. Toch zijn preventiestudies voor alzheimer mogelijk, mits de studies slim 17 18 worden opgezet en de patiëntenpopulatie goed is gekozen. Daarbij denkt hij in de eerste plaats aan mensen met erfelijke mutaties in het APP-gen of een van de eiwitten die APP verknippen tot Aβ. Mensen met dergelijke mutaties krijgen de ziekte meestal
15
Blennow K, et al. Effect of immunotherapy with bapineuzumab on cerebrospinal fluid biomarker levels in patients with mild to moderate Alzheimer disease. Arch Neurol. 2012 Aug;69(8):1002-10. 16 Lilly Announces Detailed Results of the Phase 3 Solanezumab EXPEDITION Studies Following a Presentation of the Independent Analyses by the Alzheimer's Disease Cooperative Study (ADCS), Oct 8, 2012. 17 Selkoe DJ. Resolving controversies on the path to Alzheimer's therapeutics. Nat Med. 2011 Sep 7;17(9):1060-5. doi: 10.1038/nm.2460. 18 Selkoe DJ. Preventing Alzheimer's disease. Science. 2012 Sep 21;337(6101):1488-92.
9|P a g i n a
tussen hun veertigste en zestigste levensjaar. Een aantal van hen heeft zich op jongvolwassen leeftijd laten screenen omdat ze hun moeder of vader zagen dementeren als ze zelf nog kind waren of hetzelfde proces zagen optreden bij ooms en tantes, of oudere broers en zussen. Velen onder hen zijn bereid om deel te nemen aan klinische studies, zeker als die erop gericht zijn het nakende degeneratieproces te voorkomen. Indien deze studies goed zijn ontworpen, kunnen ze een schat aan informatie opleveren. Bijvoorbeeld of het voldoende is om vroegtijdig in te grijpen in de Aβ-cascade om zowel neurodegeneratie als klinisch-cognitieve symptomen te voorkomen. Of het misschien beter is om zich te focussen op de tau-pathologie. Of misschien is een gecombineerde aanpak noodzakelijk. Deze klinische studies kunnen ook aangeven in welk stadium behandeling het meest zinvol is. Is alleen primaire preventie effectief (dus behandeling vooraleer sprake is van de eerste biochemische tekenen van neurodegeneratie) of is ook secundaire preventie nuttig (ingrijpen als de eerste biochemische tekenen aanwezig zijn, bv. wijzigingen van Aβ en tau in het cerebrospinaal vocht)? Of is er nog tijd tot ook MRI-scans bevestiging geven? Selkoe staat hoegenaamd niet alleen met zijn idee om dit soort studies op te zetten. Een Amerikaans academisch consortium gaat, met steun van de National Institutes of Health (NIH) en het farmabedrijf Genentech/Roche, een klinische preventiestudie opzetten bij ongeveer 300 presymptomatische mutatiedragers. Ze behoren allen tot een uitgebreide Columbiaanse familie waarin een presenilin-1-mutatie wordt doorgegeven. Ook de Alzheimer’s Association heeft samen met een consortium van onderzoekers en farmaceutische bedrijven een studievoorstel ingediend bij de NIH. Het zal ongetwijfeld moeilijker zijn om preventiestudies op te zetten voor niet-erfelijke alzheimer. Met de huidige technologie zou het concreet betekenen dat je bij mensen – die nu geen symptomen hebben en waarvan het ook niet zeker is dat ze ooit alzheimer zullen krijgen – regelmatig een ruggenmergpunctie moet uitvoeren of ze met een PET-scanner moet onderzoeken. Wellicht een te dure aangelegenheid, die bovendien maatschappelijk en ethisch omstreden zou kunnen zijn. Al kunnen nieuwe ontwikkelingen op het vlak van biomerkers en/of medische beeldvorming hier voor een doorbraak zorgen.
NIET OPGEVEN “Pogingen om effectieve behandelingen te vinden voor complexe, chronische ziekten zijn altijd voorafgegaan door mislukkingen”, meent Selkoe. “Denk maar aan kanker of aids. Ik ben ervan overtuigd dat een dergelijk scenario zich ook voltrekt voor dementie, en de ziekte van Alzheimer, in het bijzonder.” Ondanks de enorme teleurstelling die het mislukken van de klinische studies heeft teweeg gebracht bij patiënten, hun families en artsen en onderzoekers, zijn dit geen verloren studies geweest. Ze hebben ons veel geleerd over wat kan werken, en wat niet, en welke stappen we nu moeten nemen. “Als samenleving zullen we meer, maar vooral ook slimmer moeten investeren. We moeten onze therapeutische visie uitbreiden tot voorbij Aβ”, besluit Selkoe. “We zullen verstandige preventiestudies moeten opzetten. Liefst met personen die een hoog risico lopen op de aandoening maar die nog in een preklinische fase zitten. Op basis van die studies kunnen we nieuwe paden uittekenen om deze aandoening te lijf te gaan. Immers onze patiënten en hun families herinneren ons dagelijks aan Winston Churchill’s aansporing: ‘… never, never, ever quit!’”.
WIE
M E ER W I L W ET EN
…
Wie na het lezen van dit achtergronddossier nog meer wil weten over de ziekte van Alzheimer en dementie, of patiënten, familieleden en zorgverstrekkers die nog vragen hebben, kunnen hiervoor terecht bij op het e-mailadres
[email protected].
10 | P a g i n a
Daarnaast kunt u ook terecht op het gratis Alzheimer Infonummer 0800 15225 van de Vlaamse Alzheimer Liga (www.alzheimerliga.be) en bij het Expertisecentrum Dementie Vlaanderen (www.dementie.be).
11 | P a g i n a
