DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Helemaal aangepast definitief

Vastgesteld d.d. 27 oktober 2011

Openbaar verslag van de 742e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 14 september 2011 te Den Haag

DATUM

AANPASSING

VERSIE

30-11-2011 22-10-2012

Eerste versie openbaar verslag Helemaal aangepast

1 definitief

1.1 1.1.a

Opening Conflicts of Interest

1.2.

Vaststellen agenda

1.3

Collegeverslagen en actiepunten

1.4

Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten

2

Bezwaarschriftencommissie

3 3.1 3.1.a

3.1.b 3.1.c

3.1.d

3.1.e 3.2 3.2.a

Producten Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) Esmya ulipristal acetaat Treatment of symptoms (heavy uterine bleeding and/or pain) in patients with uterine fibroids who are eligible for surgery, or when surgery is not appropriate. Levemir insulin detemir Treatment of diabetes mellitus in adults, adolescents and children aged 6–17 years. Victoza liraglutide Victoza is indicated for treatment of adults with type 2 diabetes mellitus to achieve glycaemic control: In combination with: – Metformin or a sulphonylurea, in patients with insufficient glycaemic control despite maximal tolerated dose of monotherapy with metformin or sulphonylurea. In combination with: – Metformin and a sulphonylurea or metformin and a thiazolidinedione in patients with insufficient glycaemic control despite dual therapy. Caprelsa (voorheen Zictifa) vandetanib Zictifa is indicated for the treatment of adult patients with unresectable locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer. Agendapunt vervallen Producten Europees (overigen) Avastin bevacizumab Avastin®, in combination with carboplatin and paclitaxel as front-line treatment for patients with epithelial ovarian (EOC), fallopian tube (FTC), or primary peritoneal (PPC) cancer.

742e Collegevergadering | 14 september 2011 - pagina 1

3.2.b

3.2.c

3.2.d

3.2.e

3.2.f

3.2.g

3.2.h

3.2.i

3.2.j

Rebif interferon beta 1a Rebif is indicated for the treatment of relapsing multiple sclerosis. In clinical trials, this was characterised by two or more acute exacerbations in the previous two years (see section 5.1). Efficacy has not been demonstrated in patients with secondary progressive multiple sclerosis without ongoing relapse activity (see section 5.1). Soliris eculizimab Soliris (eculizumab) is indicated for the treatment of patients with: – Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH). Evidence of clinical benefit of Soliris in the treatment of patients with PNH is limited to patients with history of transfusions. – Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS). Alimta pemetrexed dinatrium Non-small cell lung cancer : ALIMTA in combination with cisplatin is indicated for the first line treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer other than predominantly squamous cell histology (see section 5.1). (…) Medabon misoprostol en mifepriston Medical termination of developing intra-uterine pregnancy of up to 63 days of amenorrhoea Sancuso granisetron Prevention of nausea and vomiting in patients receiving moderately or highly emetogenic chemotherapy, with or without cisplatin, for up to 5 consecutive days. Sancuso may be used in patients receiving their first chemotherapy regimen or in patients who have previously received chemotherapy. Folotyn pralatrexaat Folotyn is indicated for the treatment of adult patients with peripheral T-cell lymphoma (nodal, extranodal and leukaemic/disseminated) who have progressed after at least one prior therapy. Nevanac nepafenac Prevention and treatment of postoperative pain and inflammation associated with cataract surgery Signifor pasireotide Treatment of patients with Cushing’s disease for whom surgery is not an option or for whom surgery has failed. Prevenar 13 Pneumococcal saccharide conjugated vaccine adsorbed, 13-valent Active immunisation for the prevention of invasive disease, pneumonia and acute otitis media caused by Streptococcus pneumoniae in infants and children from 6 weeks to 5 years of age. See sections 4.4 and 5.1 for information on protection against specific pneumococcal serotypes. (...)

3.3

Producten Nationaal

4 4.1 4.1.a

Geneesmiddelenbewaking Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking PhVWP-agenda 19 – 21 september 2011

4.2

Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking

5

Agenda’s voor intern gebruik


6 6.1

Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Wetenschappelijke Adviezen

6.2 6.2.a

Note for Guidances (draft) besprekingen Position paper on hybrid applications for generics for parenteral use involving different strengths

6.3

Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken

6.4

Beleidszaken (niet-productgebonden)

7

Verslagen voor intern gebruik

8

Rondvraag

9

Sluiting

10

Ter kennisneming


Agendapunt 1.1

Opening De voorzitter opent de 742e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom.

Agendapunt 1.1.a

Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest.

Agendapunt 1.2

Vaststelling agenda Agendapunt 3.1.e is vervallen. Na agendapunt 1.4 worden eerst de agendapunten van geneesmiddelen met een oncologische indicatie (3.1.d, 3.2.a, 3.2.d en 3.2.g) behandeld. Vervolgens wordt agendapunt 3.2.b behandeld en daarna vier agendapunten van Farmacotherapeutische groep II (3.1.b, 3.1.c, 3.1.a en 3.2.e). Daarna wordt de agenda weer gevolgd met agendapunt 3.2.c, 3.2.h, 3.2.i, 3.2.j, en 3.2.f. Hierna worden de resterende agendapunten in volgorde behandeld. Met inachtneming van deze wijziging(en) wordt de agenda vastgesteld.

Agendapunt 1.3

Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen en/of actiepunten geagendeerd.

Agendapunt 1.4

Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Standing Committee In het proces van omzetting van een CHMP opinie naar een Commissie Beschikking zit een voorziening voor discussie in het Standing Committee. De laatste tijd worden CHMP opinies vaker ter discussie gesteld in de Standing Committee, en wordt de discussie uit de CHMP herhaald. Het College vindt dit geen goede ontwikkeling.

Agendapunt 2

Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd.


Agendapunt 3

Producten

Agendapunt 3.1

Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS)

Agendapunt 3.1.a

Esmya Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Esmya ulipristal acataat tablet, 5 mg Treatment of symptoms (heavy uterine bleeding and/or pain) in patients with uterine fibroids who are eligible for surgery, or when surgery is not appropriate. Nog niet bekend Centrale procedure Rapporteur =Zweden, Co-Rapporteur = Nederland 108875 184459

Het betreft de 3e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch Naar aanleiding van discussie in de 2e ronde is de indicatie aangepast naar “indien het gebruikt wordt voorafgaand aan een operatie”. . De firma heeft onderbouwd dat het effect van dit geneesmiddel klinisch relevant is voor vrouwen indien het gebruikt wordt voorafgaand aan een operatie. De beoordelaar merkt op dat één van de bezwaren van een CHMP lid betrekking heeft op cystische hyperplasie die zou zijn waargenomen bij drie maanden behandeling met dit geneesmiddel. Dit is een fout in het rapport. Uit herevaluatie volgens de regels die gelden voor dit soort middelen blijkt dat er sprake is van benigne progesteron receptor modulator geassocieerde veranderingen. Het rapport wordt op dit punt aangepast. De beoordelaar Geneesmiddelenbewaking geeft aan dat er nog een aantal opmerkingen voor het Risk Management Plan (RMP) openstaan. Dat gaat vooral over de studies die de firma doet om de effectiviteit van de risk minimisation maatregelen te evalueren. Het College gaat akkoord met de beoordeling. Er wordt wel opgemerkt dat het aantal patiënten waarvoor veiligheidsdata langer dan drie maanden beschikbaar zijn, niet vermeld moeten worden in de productinformatie omdat dit aantal zal groeien in de tijd. Het is voldoende om te melden dat er beperkte data zijn. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er resteren een aantal other concerns met betrekking tot het Risk Management Plan (RMP).


Agendapunt 3.1.b

Levemir Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Levemir insulin detemir oplossing voor injectie, 100 E/ml Treatment of diabetes mellitus in adults, adolescents and children aged 6–17 years A10AE05 Centrale procedure Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Nederland 71817-71819 192780

Het betreft de 3e ronde van een variatie via de centrale procedure. Het betreft de toevoeging van de volgende informatie in rubriek 4.2 van de SmPC: It can also be used in combination with oral antidiabetic medicinal products or as add-on therapy to liraglutide treatment” Module 5, klinisch – farmacologisch Op basis van de beschikbare data concludeert de beoordelaar dat er een signaal is van een tumor promoting effect, maar dat signaal is niet sterk genoeg om te concluderen dat de benefit/risk balans voor deze combinatietherapie negatief is. Deze combinatie laat verbeterde werkzaamheid zien. Er resteren een aantal other concerns. Vanuit het College wordt opgemerkt dat in het beoordelingsrapport staat dat er sprake is van conflicterende data over mogelijk tumorbevorderende effect van de combinatietherapie. De boodschap moet zijn dat alle data gewogen zijn, en dat de conclusie is dat de benefit/risk balans positief is. Tevens wordt opgemerkt de triple therapie soms verkort wordt omschreven als “levermir+liraglutide”, terwijl deze groep tevens metformine gebruikt. Dit kan verwarring geven. De beoordelaar past het rapport op beide punten aan. Vanuit het College wordt gevraagd waarom deze informatie in rubriek 4.2 van de SmPC wordt opgenomen, in plaats van rubriek 4.1 (de indicatie). De beoordelaar antwoordt dat de firma enkel toevoeging van deze informatie aan rubriek 4.2 heeft gevraagd. In de productinformatie van de insulines is de comedicatie ook vermeld in rubriek 4.2 en niet in rubriek 4.1 van de SmPC. Het College ondersteunt de beoordeling. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze wijziging in de productinformatie.


Agendapunt 3.1.c

Victoza Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie

ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Victoza liraglutide oplossing voor injectie; 6,0 mg/ml Victoza is indicated for treatment of adults with type 2 diabetes mellitus to achieve glycaemic control: In combination with: – Metformin or a sulphonylurea, in patients with insufficient glycaemic control despite maximal tolerated dose of monotherapy with metformin or sulphonylurea. – Metformin and a sulphonylurea or metformin and a thiazolidinedione in patients with insufficient glycaemic control despite dual therapy. A10BX07 Centrale procedure Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Denemarken 102688 192638

Het betreft de 2e ronde van een variatie via de centrale procedure. Oorspronkelijk wilde de firma de indicatie uitbreiden met “In combination with basal insulin in patients not achieving adequate glycaemic control with Victoza and metformin". In deze ronde heeft de firma de aanvraag voor de nieuwe indicatie laten vallen, en stelt voor de studie te beschrijven in rubriek 5.1 van de SmPC. Module 5, klinisch – farmacologisch De firma heeft ter onderbouwing een klinische studie ingediend met een studiedesign dat de aangevraagde indicatie niet onderbouwt. In de studie ontbreekt een groep patiënten die alleen insuline+metformine kregen, om zo het effect van het toevoegen van liraglutide goed vast te kunnen stellen. De beoordelaar is akkoord om de studie in rubriek 5.1 van de SmPC te beschrijven, maar stelt een aantal wijzigingen in de tekst voor. Het College ondersteunt de beoordeling. Vanuit het College wordt gevraagd waarom de toevoeging van liraglutide aan insuline niet beschreven wordt in de productinformatie. De beoordelaar antwoordt dat deze combinatie niet is onderzocht in de studie en daarom niet beschreven kan worden in de productinformatie. De beoordelaar informeert het College dat de vraag over het toevoegen van insuline aan liraglutide mogelijk resulteert in een additief effect, bv bekende bijwerkingen komen in een hogere frequentie voor, kan vervallen. De firma heeft dit al geantwoord in de procedure voor Levemir. Er resteert een other concern over het Risk Management Plan (RMP). Vanuit het College wordt gevraagd waarom het RMP moet worden aangepast als de indicatie niet wordt gewijzigd. De beoordelaar Geneesmiddelenbewaking antwoordt dat de RMP’s van Victoza en Levemir aan elkaar gespiegeld zijn; off-label gebruik van deze triple combinatie wordt verwacht. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze wijziging in de productinformatie.


Agendapunt 3.1.d

Caprelsa (voorheen Zictifa) Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Caprelsa (voorheen Zictifa) vandetanib film-omhulde tabletten, 100 en 300 mg/stuk. Zictifa is indicated for the treatment of adult patients with unresectable locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer. L01X Centrale procedure Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Nederland 108271, 108272 172512, 172516

Het betreft de 3e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch De beoordelaar geeft aan dat gezien het natuurlijk verloop van deze ziekte en de bijwerkingen van dit geneesmiddel er alleen een plaats gezien wordt voor de agressieve en symptomatische vorm van deze ziekte. De benefit/risk balans van dit geneesmiddel is positief, indien de juiste patiëntenpopulatie gedefinieerd kan worden. Er volgt een discussie waarin de volgende punten vanuit het College naar voren worden gebracht.  De Rapporteur heeft een negatief standpunt en stelt een aantal major objections voor. Deze worden niet ondersteund door het College. Het College ondersteunt de beoordeling dat de benefit/risk balans positief is indien de juiste patiëntenpopulatie gedefinieerd kan worden.  Het is niet zinvol de patiëntenpopulatie te definiëren op basis van tumorgrootte, omdat bij sommige patiënten een grote tumor niet tot klachten leidt, en bij andere patiënten een kleine tumor wel tot klachten leidt.  De firma heeft alleen werkzaamheid aangetoond in patiënten met een positieve RET status (Rearranged during Transfection Receptor (protooncogene)). De indicatie zou beperkt moeten worden tot die groep, en de firma moet verder uitzoeken of dit geneesmiddel ook werkzaam is in patiënten met een negatieve RET status.  Gezien de bijwerkingen van dit geneesmiddel is het belangrijk dat de indicatie helder omschreven wordt.  Er treedt een potentieel gevaarlijke QTc verlenging op. Op basis van bovenstaande discussie zal de beoordelaar een voorstel voor de indicatie doen. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel indien de juiste patiëntenpopulatie gedefinieerd kan worden


Agendapunt 3.1.e

Agendapunt vervallen.

Agendapunt 3.2

Producten Europees (overigen)

Agendapunt 3.2.a

Avastin Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Avastin bevacizumab concentraat voor oplossing voor infusie, 25 mg/ml Avastin®, in combination with carboplatin and paclitaxel as front-line treatment for patients with epithelial ovarian (EOC), fallopian tube (FTC), or primary peritoneal (PPC) cancer. L01X C07 Centrale procedure Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Noorwegen 72285 192700

Het betreft de 3e ronde van een variatie via de centrale procedure. Het betreft een uitbreiding van de indicatie met “Avastin®, in combination with carboplatin and paclitaxel as front-line treatment for patients with epithelial ovarian (EOC), fallopian tube (FTC), or primary peritoneal (PPC) cancer”. In deze ronde stelt de firma een aangepast indicatie voor: “Avastin, in combination with carboplatin and paclitaxel is indicated for the front-line treatment of advanced (FIGO stage IIIB, IIIC, and IV) epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer”. Module 5, klinisch – farmacologisch De Rapporteurs zijn positief over deze aangepaste indicatie, de beoordelaar ondersteunt deze beoordeling. Vanuit het College worden de volgende opmerkingen gemaakt.  De werkzaamheid lijkt in patiënten met gevorderde (advanced) ziekte minder te zijn dan in patiënten met een minder gevorderde ziekte.  De aangevraagde indicatie is voor een eerstelijns gemetastaseerde ziekte die wordt gekenmerkt door drie verschillende groepen patiënten: o de platinumrefractaire patiënten, dat zijn patiënten die progressief zijn tijdens de behandeling met platinum o de platinumresistente patiënten, dat zijn patiënten, die aan het einde van de behandeling progressief zijn o de platinum sensitieve patiënten, dat zijn patiënten die een relaps krijgen na die periode van zes maanden na afronding van die behandeling. Het is onduidelijk welke patiënten baat hebben bij dit geneesmiddel.  Een effect op Progression Free Survival (PFS) is aangetoond, maar dit wordt niet vertaald in een effect op Overall Survival (OS).  Er zijn twee doseringen onderzocht (7,5 mg/kg en 15 mg/kg). Deze doseringen zijn niet direct met elkaar vergeleken. Indirecte vergelijking is niet mogelijk door verschillen tussen de behandelde groepen. De optimale dosis blijft daarom onduidelijk. Deze fundamentele vragen zijn in de 2e ronde niet opgevoerd, het is niet mogelijk deze alsnog als een major objection op te voeren. De vraag of de juiste patiëntengroep in de indicatie beschreven is, wordt meegenomen in de CHMP discussie. Tevens wordt de firma verzocht verder onderzoek te doen om de juiste dosering te bepalen.


Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze indicatie, maar in de discussie wordt wel de vraag meegenomen welke patiënten de meeste baat hebben bij dit geneesmiddel en of de firma verder onderzoek doet om de juiste dosering te bepalen.


Agendapunt 3.2.b

Rebif Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie


Rebif interferon beta 1a oplossing voor injectie Rebif is indicated for the treatment of relapsing multiple sclerosis. In clinical trials, this wascharacterised by two or more acute exacerbations in the previous two years (see section 5.1). Efficacy has not been demonstrated in patients with secondary progressive multiple sclerosis without ongoing relapse activity (see section 5.1). L03AB07 Centrale procedure Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Griekenland 70125, 70538, 72844, 103371, 103368, 103370 220909

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure voor de uitbreiding van de indicatie met “patients with a single demyelinating event with an active inflammatory process, if alternative diagnoses have been excluded, and if they are determined to be at high risk of developing relapsing multiple sclerosis (see section 5.1)”. Module 5, klinisch – farmacologisch De Rapporteurs zijn positief over deze uitbreiding van de indicatie. De beoordelaar stelt dat de werkzaamheid is bewezen. De beoordelaar stelt voor een other concern betreffende de dosering van de Rapporteur te upgraden naar een major objection. De werkzaamheid van de 1x week dosering is niet aangetoond, de firma heeft alleen werkzaamheid van de 3x week dosering aangetoond. De beoordelaar stelt ook voor de bewoording van rubriek 5.1 van de SmPC aan te passen. In het voorstel van de firma wordt de suggestie gewekt dat dit geneesmiddel multiple sclerose zou voorkomen of vertragen, dit is niet aangetoond. Het College ondersteunt deze beoordeling. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de bewoording van de indicatie “if alternatieve diagnosis have been excluded” vreemd overkomt. De beoordelaar geeft aan dat deze bewoording van de indicatie ook is geaccepteerd voor vergelijke geneesmiddelen en dat het de voorkeur heeft de indicaties zoveel mogelijk te harmoniseren. Het College ondersteunt dit voorstel. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor de 3x week dosering. Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor de 1x week dosering. Er zijn enkele other concerns, onder andere over rubriek 5.1 van de SmPC.


Agendapunt 3.2.c

Soliris Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Soliris eculizumab concentraat voor oplossing voor infusie 10 mg/ml (300 mg/30 ml) Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH). Evidence of clinical benefit of Soliris in the treatment of patients with PNH is limited to patients with history of transfusions. L04AA25 Central Procedure Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Frankrijk 73547 209452

Het betreft de 2e ronde van een variatie via de centrale procedure. Het gaat om een uitbreiding van de indicatie met “atypical haemolytic uremic syndrome (aHUS)”. Module 5, klinisch – farmacologisch De beoordelaar geeft aan dat de behandeling van aHUS nu bestaat uit plasmatherapie. In een ongecontroleerde studie is door de firma onderzocht of het toedienen van Soliris in plaats van plasmatherapie effect heeft. De firma heeft de aanvankelijk beschikbare data voor volwassen over zes maanden aangevuld met data tot twaalf maanden. Hieruit blijkt dat het effect aanblijft. Voor gebruik in kinderen zijn er geen nieuwe data aangeleverd, hiervoor zijn alleen historische data beschikbaar. Wel heeft de firma een vergelijking gemaakt met deze historische data. De Rapporteurs zijn nu van mening veranderd, en vinden de indicatie ook in kinderen acceptabel. De beoordelaar is het met de Rapporteurs eens, omdat het middel werkt en plasmatherapie voor kinderen erg belastend is. Het College ondersteunt de beoordeling. Er wordt opgemerkt dat de aandoening dermate zeldzaam is bij kinderen dat er eigenlijk geen klinische studies mogelijk zijn. Daarom moeten de data voor volwassenen geëxtrapoleerd worden naar kinderen. Conclusie Het College is positief ten aanzien van de uitbreiding van de indicatie met “atypical haemolytic uremic syndrome (aHUS)”, voor gebruik in volwassenen en kinderen.


Agendapunt 3.2.d

Alimta Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie


Alimta pemetrexed dinatrium poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Non-small cell lung cancer. ALIMTA in combination with cisplatin is indicated for the first line treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer other than predominantly squamous cell histology (see section 5.1). (…) L01CA05 Centrale procedure Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Denemarken 71874 199901

Het betreft de 2e ronde van een variatie via de centrale procedure. Het betreft een uitbreiding van de indicatie met “maintenance treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer other than predominantly squamous cell histology (post platinum doublet with gemcitabine, paclitaxel or docetaxel, or post Alimta plus cisplatin)”. In deze ronde stelt de firma een aangepaste indicatie voor: “as monotherapy for the maintenance treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer other than predominantly squamous cell histology in patients whose disease has not progressed immediately following platinumbased chemotherapy”. Module 5, klinisch – farmacologisch Eerder had de firma al een voordeel op Progression Free Survival (PFS) aangetoond. De firma heeft een aanvullende analyse uitgevoerd en toont een Overall Survival (OS) voordeel van 2,8 maanden aan. De Rapporteurs vinden deze indicatie aanvaardbaar. De beoordelaar steunt dit maar wil de platinumcombinaties die gebruikt zijn in de JMEN en PARAMOUNT studies in de indicatie verwoord hebben. Vanuit het College wordt voorgesteld de platinumcombinaties die gebruikt zijn in de JMEN en PARAMOUNT studies niet in de indicatie te verwoorden, maar deze te beschrijven in rubriek 5.1 van de SmPC. Het College ondersteunt dit voorstel. De OS analyse is gebaseerd op een interim analyse. Vanuit het College wordt gevraagd of het niet risicovol is om deze indicatie goed te keuren op basis van een interim analyse. De beoordelaar antwoordt dat het weliswaar een interim analyse is, maar dat meer dan 50% van de events heeft plaatsgevonden. De kans dat de finale analyse een kleiner effect op OS laat zien, is heel klein. Tevens is het onzeker wanneer de PARAMOUNT studie zal zijn afgerond, en onbekend wanneer de finale analyse beschikbaar zal zijn. Het College ondersteunt de beoordeling dat er op basis van de interim analyse voldoende effect op OS is aangetoond. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze indicatie, een klinisch relevant effect op Progression Free Survival (PFS) en Overall Survival (OS) is aangetoond.


Agendapunt 3.2.e

Medabon Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Medabon misoprostol 200 microgram en mifepriston 200 mg tablet Medical termination of developing intra-uterine pregnancy of up to 63 days of amenorrhoea G03XB01/G02AD06 Decentrale procedure RMS = Zweden, Nederland = Concerned 106099 116642

Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch - farmacologisch In de 1e ronde was het College negatief over dit geneesmiddel omdat er geen veiligheidsdata beschikbaar zijn. Die zijn nodig omdat de misoprostol in Medabon (vaginaal tablet) niet bioequivalent is met Cytotec (oraal tablet dat vaginaal wordt toegediend), maar een 70% hogere blootstelling geeft. In de 2e ronde concludeert de RMS dat de hogere blootstelling geen veiligheidsproblemen oplevert en vindt dit geneesmiddel aanvaardbaar. Deze mening wordt niet gedeeld door de klinisch beoordelaar. De firma heeft beargumenteerd waarom deze hogere blootstelling niet resulteert in veiligheidsproblemen  De hogere blootstelling wordt veroorzaakt door de betere oplosbaarheid van het nieuwe product. De beoordelaar geeft aan dat het referentieproduct ook prima werkt vergeleken met het nieuwe product, ondanks de slechtere oplosbaarheid.  De firma verwijst naar andere studies die zijn uitgevoerd met herhaalde doseringen van 800 microgram misoprostol. Volgens de beoordelaar gaat het hier echter om tweede trimester abortus, waar andere doseringen mee zijn gemoeid. Het nieuwe product is geïndiceerd voor een eerste trimester abortus. Dit wordt beschouwd als zeer indirect bewijs.  De firma verwijst naar studies waarin sublinguale toediening is toegepast, waarbij een soortgelijke blootstelling bereikt zou worden. De beoordelaar geeft aan dat ook hiervoor de veiligheid nog niet goed is onderzocht.  Ten slotte voert de firma aan dat het hier slechts om een eenmalige toediening gaat. De beoordelaar wijst op het nog onbekende effect van een verhoogde dosering misoprostol op uterus contractie, dit proces zou door de verhoogde dosis heftiger kunnen verlopen. Daarnaast merkt de beoordelaar op dat er in 2009 een aantal fatale gevallen van Clostridium sordellii infectie hebben plaatsgevonden door toxische shock na vaginale toediening van misoprostol. Het is onzeker wat er kan gebeuren met een nog hogere blootstelling misoprostol. De beoordelaar rond af door te benadrukken dat het farmacologische effect van een hogere dosering simpelweg onbekend is, terwijl een hogere dosering niet nodig is om het gewenste effect te bereiken. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het op basis van de huidige data onverantwoord is om dit geneesmiddel goed te keuren. De veiligheid van de nieuwe combinatie kan met een adequate PK/PD simulatie studie van de verschillende doseringen worden onderzocht, maar de firma heeft dit tot nu toe nagelaten. Het College ondersteunt de beoordelaar, maar de major objection moet anders verwoord


worden. Het is niet noodzakelijk dat de firma additionele klinische studies overlegt, de mogelijkheid van een PK/PD simulatie moet worden open gehouden. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De firma moet de veiligheid van de hogere blootstelling misoprostol onderbouwen.


Agendapunt 3.2.f

Sancuso Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie


Sancuso granisetron pleister voor transdermaal gebruik; 3,1 mg/24 uur Prevention of nausea and vomiting in patients receiving moderately or highly emetogenic chemotherapy, with or without cisplatin, for up to 5 consecutive days. Sancuso may be used in patients receiving their first chemotherapy regimen or in patients who have previously received chemotherapy. A04AA02 Centrale procedure Rapporteur : Litouwen, Co-Rapporteur : België 108904 185478

Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch De Rapporteurs hebben major objections met betrekking tot de studiepopulatie en de duur van het effect. De beoordelaar ondersteunt deze major objections, en heeft aanvullende major objections. Het is belangrijk dat op de 1e dag van de chemotherapie voldoende werkzaamheid bereikt wordt, anders is het effect niet meer te behalen. De zorg van de beoordelaar is dat op de 1 e dag van de chemotherapie te lage plasmaspiegels bereikt worden. Deze zorg kan niet weggenomen worden door de pleister in plaats van 24 uur voor aanvang van de chemotherapie, 48 uur voor aanvang van de chemotherapie op te plakken. Het eerder opplakken van de pleister resulteert niet in een hogere plasmaspiegel. Vanuit het College wordt gevraagd of er klinische data zijn waarin deze pleister op de 1e dag van de chemotherapie vergeleken wordt met granisetron tabletten. De beoordelaar antwoordt dat die data aantonen dat de werkzaamheid van de pleister lager is dan de tabletten. De beoordelaar zal nog nagaan of er sprake is van een hoger gebruik van rescue medicatie. Vanuit het College wordt de suggestie gegeven dat deze pleister eigenlijk in combinatie met een tablet gebruikt zou moeten worden. Het tablet wordt op de 1 e dag van de chemotherapie gegeven, en deze pleister wordt dan voor de onderhoudsbehandeling gebruikt. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Door de onzekerheid over de farmacokinetiek van dit geneesmiddel is de klinische werkzaamheid bij de start van de chemotherapie onvoldoende aangetoond.


Agendapunt 3.2.g

Folotyn Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie


Folotyn pralatrexaat oplossing voor infusie, 20 mg/ml Folotyn is indicated for the treatment of adult patients with peripheral T-cell lymphoma (nodal, extranodal and leukaemic/disseminated) who have progressed after at least one prior therapy. L01BA05 Centrale procedure Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Denemarken 109118 109118

Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch De firma heeft een ongecontroleerde single arm studie uitgevoerd en stelt voor een bevestigende studie na goedkeuring uit te voeren. Deze laatste studie wil de firma uitvoeren in een andere patiëntengroep en is niet acceptabel als bevestigende studie. De firma heeft twee analyses uitgevoerd: een ten opzichte van eerdere behandelingen, en een ten opzichte van historische data. In de eerste analyse is geen statistisch significant resultaat behaald, de resultaten van de tweede analyse zijn niet overtuigend. De Rapporteurs zijn negatief en de beoordelaar ondersteunt deze beoordeling. Er volgt een discussie waarin de volgende punten naar voren worden gebracht.  Een single arm studie zou acceptabel zijn, indien er een overtuigend effect zou zijn aangetoond.  De ernstige bijwerkingen van dit geneesmiddel worden onvoldoende benoemd in de benefit/risk discussie. Het College besluit een major objection op te voeren over de bijwerkingen.  De major objection van de Rapporteurs dat conditional approval niet toegekend kan worden omdat er dan geen patiënten meer geïncludeerd kunnen worden in de nog lopende studie, wordt niet ondersteund. Conditional approval is niet acceptabel omdat er geen positieve benefit/risk is aangetoond.  De major objection van de Rapporteurs dat werkzaamheid niet is aangetoond, wordt niet ondersteund. De firma heeft wel enige werkzaamheid aangetoond, maar niet overtuigend. Het is tevens de vraag of de beperkte werkzaamheid opweegt tegen de bijwerkingen.  De bevestigende studie is nodig om werkzaamheid aan te tonen, deze studie is niet nodig om de veiligheid aan te tonen. Dit geneesmiddel heeft ernstige bijwerkingen, daarvoor zijn aanvullende data nodig maar niet noodzakelijkerwijs data van een bevestigende studie. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De werkzaamheid is onvoldoende aangetoond en conditional approval is niet acceptabel.


Agendapunt 3.2.h

Nevanac Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Nevanac nepafenac oogdruppel, 1 mg/ml suspensie Prevention and treatment of postoperative pain and inflammation associated with cataract surgery S01BC10 Centrale procedure Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Denemarken 73686 199091

Het betreft de 2e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met “prevention of postoperative macular oedema associated with cataract surgery”. Module 5, klinisch – farmacologisch De Rapporteurs zijn positief op voorwaarde dat de indicatie wordt aangepast naar patiënten met diabetes en de behandelduur beperkt wordt tot 60 dagen. De beoordelaar ondersteunt deze beoordeling niet. Het is niet mogelijk om het onderscheid te maken of de verbetering van het zicht het gevolg is van het voorkomen van de verdikking van de macula of de vermindering van de infectie. Er is geen sprake van een nieuwe indicatie, de voorgestelde behandeling wordt al gedekt door de nu goedgekeurde indicatie. De beoordelaar vindt tevens dat, indien deze indicatie wordt goedgekeurd, de behandelduur beperkt moet worden tot 30 dagen, omdat macula oedeem snel optreedt na de chirurgie en de bijwerkingen vooral optreden na langere behandeling. Er volgt een discussie over het eerste punt of hier wel sprake is van een nieuwe indicatie. Enerzijds maakt het voor de behandelend arts en patiënt geen verschil, anderzijds is in de klinische studies geen statistisch of numeriek verschil aangetoond tussen de zichtscores in patiënten met en zonder macula oedeem. Het College ondersteunt de beoordelaar op beide punten. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie. Er is geen sprake van een nieuwe indicatie (de voorgestelde indicatie wordt al gedekt door de nu goedgekeurde indicatie) en de behandelduur moet beperkt worden vanwege de bijwerkingen.


Agendapunt 3.2.i

Signifor Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Signifor pasireotide oplossing voor injectie 0,3 microg, 0,6 microg, 0.9 microg Treatment of patients with Cushing’s disease for whom surgery is not an option or for whom surgery has failed. H01CB05 Centrale procedure Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Frankrijk 108720, 108722, 108723 180310

Het betreft de 3e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch De firma wijzigt in deze laatste fase van de procedure de primaire verpakking van voorgevulde spuiten naar ampullen vanwege kwaliteitsproblemen. Vanuit het College wordt gevraagd waarom deze zwevende deeltjes niet eerder ontdekt zijn gedurende de ontwikkeling van dit geneesmiddel. Er zal een vraag gesteld worden dat de root case uitgezocht moet worden. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch De Rapporteurs zijn positief. De standaarddosering is 600 microgram. Indien patiënten de 600 microgram niet goed verdragen, wordt de dosering verlaagd naar 300 microgram. In patiënten die de 600 microgram goed verdragen maar waarbij onvoldoende werkzaamheid bereikt wordt, wordt de dosering verhoogd naar 900 microgram. De beoordelaar ondersteunt deze beoordeling. Vanuit het College wordt gevraagd of de QT verlenging geen probleem meer is. De beoordelaar Geneesmiddelenbewaking antwoordt dat QT verlenging is opgenomen in het Risk Management Plan (RMP) en daarmee voldoende afgedekt. Het College ondersteunt de beoordeling. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel op voorwaarde dat de nieuwe primaire verpakking positief beoordeeld wordt.


Agendapunt 3.2.j

Prevenar 13 Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie


Prevenar 13 Pneumokokkenpolysacharidenconjugaatvaccin (13-valent, geadsorbeerd) suspensie voor injectie Active immunisation for the prevention of invasive disease, pneumonia and acute otitis media caused by Streptococcus pneumoniae in infants and children from 6 weeks to 5 years of age. See sections 4.4 and 5.1 for information on protection against specific pneumococcal serotypes. J07AL02 Centrale procedure Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = België 104332 188856

Het betreft de 3e ronde van een variatie via de centrale procedure. Het betreft een uitbreiding van de indicatie met “volwassenen >50 jaar ter preventie van longontstekingen”. Module 5, klinisch – farmacologisch In de vorige ronde was het College negatief ten aanzien van deze indicatie. Bij ouderen is niet bekend welke immunogeniciteitsparameters correleren met bescherming. De CAPiTA studie (Community Acquired Pneumonia Immunization Trial in Adults) is bijna afgerond, deze moet worden afgewacht. In deze ronde zijn de Rapporteurs tot een positief standpunt gekomen, op basis van de discussie in de Scientific Advice Group (SAG). De Rapporteurs stellen voor de indicatie in te perken tot “Active immunisation for the prevention of invasive pneumococcal disease, including meningitis and bacteraemic pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae, in adults aged 50 years and older”. De beoordelaar ondersteunt de beoordeling van de Rapporteurs, maar wil de indicatie verder beperken door “including meningitis and bacteraemic pneumonia” eruit te halen. Vanuit het College wordt gevraagd waarom de beoordelaar nu tot een positief oordeel komt, terwijl op basis van eerdere beoordelingen het College tot nu toe een negatief standpunt heeft ingenomen omdat immugeniciteitsdata onvoldoende waren. De beoordelaar antwoordt dat men nog steeds dat eerdere standpunt ondersteunt, maar dat het moeilijk zal zijn dit standpunt van de SAG te wijzigen. Het is onduidelijk op basis van welke data de SAG tot het positieve oordeel is gekomen. De beoordelaar stelt voor de beperkte indicatie nu te accepteren en, indien nodig, de indicatie op basis van de resultaten van de CAPiTA studie aan te passen. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de voorgestelde indicatie wel heel beperkt is; er wordt gevaccineerd voor een ziekte die heel weinig voorkomt. De benefit/risk balans van vaccineren voor een ziekte met een dergelijke lage prevalentie is negatief. Het College besluit aan het eerder ingenomen standpunt vast te houden. Bij ouderen is niet bekend welke immunogeniciteitsparameters correleren met bescherming, daarom zijn werkzaamheiddata nodig. De door de Rapporteurs voorgestelde indicatie is te beperkt, hiervoor is de benefit/risk balans negatief. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie. De werkzaamheiddata van de CAPiTA studie moeten worden afgewacht. De benefit/risk balans in de voorgestelde smalle indicatie is negatief.


Agendapunt 3.3

Producten Nationaal Er zijn geen producten in deze categorie geagendeerd.

Agendapunt 4

Geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.1

Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.1.a

PhVWP-agenda 19 – 21 september 2011 Het College heeft kennisgenomen van de agenda van de PhVWP en een aantal punten daaruit besproken. Multaq De Dear Healthcare Professional Communication (DHPC) voor Multaq zal worden besproken. Er is vastgesteld dat Multaq (dronedaron) een verhoogd risico op ernstige lever-, long- en cardiovasculaire aandoeningen kan geven. Echter, voor bepaalde patiënten met non-permanent atriumfibrilleren blijft de baten-risico balans positief. De productinformatie wordt aangescherpt. Revatio De Dear Healthcare Professional Communication (DHPC) voor Revatio zal worden besproken. In onderzoek met Revatio (sildenafil citrate) voor de behandeling van Pulmonale Arteriële Hypertensie (PAH) bij kinderen is een verhoogd risico op overlijden waargenomen bij patiënten die een te hoge dosering gebruikten. De productinformatie wordt uitgebreid met een waarschuwing. Diclofenac De publicatie “Stroke Risk and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. A Systematic Review of Observational Studies” zal worden besproken.

Agendapunt 4.2

Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd.

Agendapunt 5

Agenda’s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie.

Agendapunt 6

Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken

Agendapunt 6.1

Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd.

Agendapunt 6.2

Note for Guidances (draft) besprekingen

Agendapunt 6.2.a

Position paper on hybrid applications for generics for parenteral use involving different strengths De CHMP stelt een “position paper on hybrid applications for generics for parenteral use involving different strenghts” op. De vraag ligt voor of het acceptabel is dat een generiek geneesmiddel voor parenteraal gebruik een andere sterkte heeft dan het referentiegeneesmiddel met de kans op medicatiefouten. De beoordelaar stelt dat dit niet acceptabel is, tenzij het generieke geneesmiddel een voordeel heeft (bv in de bewaarcondities). Vanuit het College wordt enerzijds opgemerkt dat men bij iedere bereiding van een parenteraal geneesmiddel alert moet zijn omdat vaak een deel van de ampul of 742e Collegevergadering | 14 september 2011 - pagina 21

flacon wordt toegediend. Een afwijkende sterkte wordt niet als een probleem ervaren, op voorwaarde dat de sterkte duidelijk op de primaire verpakking vermeld is. Bij orale toedieningsvormen wordt dit als een groter probleem ervaren, omdat men veelal het gehele tablet in een keer toedient en minder alert is bij de bereiding. Anderzijds wordt vanuit het College opgemerkt dat een generiek geneesmiddel in principe gelijk moet zijn aan het referentiegeneesmiddel, tenzij er een goede reden is om af te wijken. Het College ondersteunt het voorstel van de beoordelaar. Agendapunt 6.3

Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd.

Agendapunt 6.4

Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd.

Agendapunt 7

Verslagen voor intern gebruik Er zijn geen verslagen geagendeerd.

Agendapunt 8

Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag.

Agendapunt 9

Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng.

Actiepuntenlijst Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering.


Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Dr. P.A.F. Jansen Prof. dr. C. Neef

Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. H. Schellekens Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot

Directie / Secretariaat Dr. H. van den Berg Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Prof. dr. P.A. de Graeff

Mw. drs. G.M. Janse-de Hoog Dr. ir. J.H. Ovelgönne

Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink A. Ketwaru

Dr. M. van Teijlingen

Farmacotherapeutische groep II Mw. D.M. Bergamin-Egenberger Drs. ing. A. Bergsma Drs. W.J. van Brussel

Mw. ir. H. Stevenson Mw. drs. E.F.W. van Vlijmen Drs. A.I.M. Wesseling

Farmacotherapeutische groep III Dr. G.J.A. ten Bosch D. Dezentje Dr. H.S. Mülder

Mw. drs. P.M. Prent Dr. A.H.G.J. Schrijvers Mw. dr. H.J. van der Woude

Farmacotherapeutische groep IV Mw. drs. C.J. Jonker Geneesmiddelenbewaking Mw. drs. H.J.M.J. Crijns Dr. M.E. van der Elst CFB Mw. drs. O.A. Lake

Mw. dr. S.M.J.M. Straus FTBB Mw. dr. H.A.M. Nibbeling Mw. dr. C.L.E. Siezen

Ondersteuning Mw. D. Knoester

Mw. M. Velema

Auteurs verslag Mw. drs. A.G. Kruger-Peters

Drs. Ing. A. Bergsma


DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Helemaal aangepast definitief

Recommend Documents