Eerste versie openbaar verslag Helemaal aangepast definitief Agendapunt 3.1.c. openbaar gemaakt definitief_ 2

Vastgesteld d.d. 24-11-2011

Openbaar verslag van de 743e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 29 september 2011 te Utrecht

DATUM

AANPASSING

6-12-2011 23-11-2012 28-5-2013

Eerste versie openbaar verslag Helemaal aangepast Agendapunt 3.1.c. openbaar gemaakt

1.1 1.1.a

Opening Conflicts of Interest

1.2.

Vaststellen agenda

1.3 1.3.a 1.3.b 1.3.c

Collegeverslagen en actiepunten Concept verslag 738e Collegevergadering 13 juli 2011 Vervallen Actiepuntenlijst Collegevergadering

1.4 1.4.a 1.4.b 1.4.c

Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Overzicht juridische zaken Presentatie Pediatrische onderzoeksplannen (PIPs) Governance

2 2.a

Bezwaarschriftencommissie Beslissing op bezwaar Wob verzoek articaïne bevattende producten

3 3.1 3.1.a

Producten Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) Janacti sitagliptin/pioglitazone Type 2 diabetes mellitus Agendapunt vervallen Cortiment 9 mg budesonide Induction of remission in patients with mild to moderate active ulcerative colitis (UC) Agendapunt vervallen Agendapunt vervallen Trajentamet linagliptine/metformine Trajentamet is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycaemic control in adult patients inadequately controlled on their maximal tolerated dose of metformin alone or those already being treated with the combination of linagliptin and metformin. Trajentamet is indicated in combination with a sulphonylurea (i.e., triple combination therapy) as an adjunct to diet and exercise in adult patients inadequately controlled on their maximal tolerated dose of metformin and a sulphonylurea. Sevikar/HCT olmesartan medoxomil / amlodipine / hydrochlorothiazide Treatment of essential hypertension.

3.1.b 3.1.c 3.1.d 3.1.e 3.1.f

3.1.g

VERSIE 1 definitief definitief_ 2

743e Collegevergadering | 29 september 2011 - pagina 1

3.2 3.2.a

3.2.b

3.2.c

3.2.d

3.2.e

3.2.f

3.2.g

3.3 3.3.a 3.3.b 3.3.c

3.3.d

4 4.1 4.1.a 4.1.b

Producten Europees (overigen) Jakavi ruxolitinib Jakavi is indicated for treatment of adult patients with myelofibrosis, including primary myelofibrosis (also known as chronic idiopathic myelofibrosis), postpolycythaemia vera myelofibrosis or postessentialthrombocythaemia myelofibrosis. Acrescent memantine/ donepezil Treatment of patients with moderate to moderately severe Alzheimer’s disease who are already on a stable daily dose of 20 mg memantine and 10 mg donepezil Eylea aflibercept Eylea is indicated for the treatment of neovascular (wet) age-related macular degeneration (AMD) Pliaglis 70 mg/g + 70 mg/g lidocaine & tetracaine Pliaglis is indicated in adults to produce local dermal anaesthesia on intact skin: prior to minor dermatological procedures (e.g. pulsed-dye laser therapy, laserassisted hair removal, non-ablative laser facial resurfacing, collagen and other dermal filler injections and vascular access) prior to major dermatological procedures (e.g. laser-assisted tattoo removal, and laser leg vein ablation) Dacogen decitabine DACOGEN is indicated for the treatment of adult patients with newly diagnosed de novo or secondary acute myeloid leukaemia (AML), ac-cording to the World Health Organisation (WHO) classification. The efficacy of DACOGEN has not been fully demonstrated in patients under the age of 65 years. Fycompa perampanel Fycompa is indicated for the treatment of partial-onset seizures with or without secondarily generalised seizures in patients with epilepsy 12 years and older. Naropin ropivacaine hydrochloride 5 mg/ml: Naropin 5 mg/ml is indicated for intrathecal administration for surgical anaesthesia. 2.5/7.5/10 mg/ml: Naropin is indicated for: 1. Surgical anaesthesia: Epidural blocks for surgery, including Caesarean section /Major nerve blocks / Field blocks (...) Producten Nationaal Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met ATC B02B = vitamine K and other hemostatics via de nationale procedure Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC A07F = antidiarrheal microorganisms via de nationale procedure Sandostatine LAR 10/ 20/ 30 mg octreotide acetaat Behandeling van acromegalie bij patiënten, bij wie chirurgie of radiotherapie onvoldoende effectief of niet geëigend zijn of die in de beginfase van radiotherapeutische behandeling zijn, totdat deze effectief is (zie rubriek 4.2). (….) Budenofalk budesonide Behandeling van de milde tot matige morbus Crohn, waarbij het ileum en/of colon ascendens is aangedaan. Inductie van remissie bij patiënten met actieve collagene colitis. Geneesmiddelenbewaking Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking PhVWP-verslag 19-21 september 2011 Lareb 3e Kwartaalbericht 2011


4.2 4.2.a

Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Voorstel rapportage voortgang actiepunten Lareb Kwartaalbericht

5

Verslagen voor intern gebruik

6 6.1 6.2 6.2.a

Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Wetenschappelijke Adviezen Note for Guidances (draft) besprekingen Draft Guideline on Stability Testing for Applications for Variations to a Marketing Authorisation

6.3

Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken

6.4

Beleidszaken (niet-productgebonden)

6.5

Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP’s)

7

Agenda's voor intern gebruik

8

Rondvraag

9

Sluiting

10

Ter kennisneming


Agendapunt 1.1

Opening De voorzitter opent de 743e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Een speciaal welkom is er voor mevr. Vreeswijk (Management Assistente) die voor het eerst deelneemt aan de Collegevergadering.

Agendapunt 1.1.a

Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest.

Agendapunt 1.2

Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunten 3.1.b, 3.1.d en 3.1.e zijn vervallen. Agendapunt 4 (4.1.a, 4.1.b en 4.2.a) wordt na 1.3 behandeld. Vervolgens worden 1.4 en 2 behandeld, met uitzondering van agendapunt 1.4.b. Daarna wordt de agenda weer gevolgd met agendapunt 3.1.a, 3.1.f, 3.1.c en 3.1.g. Hierna wordt agendapunt 6.3 behandeld. Vervolgens is er pauze. Na de pauze wordt eerst agendapunt 1.4.b en 3.3.b behandeld. Hierna wordt de rest van de agenda ongewijzigd afgehandeld. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld.

Agendapunt 1.3

Collegeverslagen en actiepunten

Agendapunt 1.3.a

Concept verslag van 738e Collegevergadering d.d. 13 juli 2011 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd. Naar aanleiding van het verslag wordt het College geïnformeerd dat door een extra interventie vanuit VWS de goedkeuring van het Bestuursreglement vertraging heeft opgelopen.

Agendapunt 1.3.b

Agendapunt vervallen

Agendapunt 1.3.c

Actiepuntenlijst De actiepuntenlijst is besproken.

Agendapunt 1.4

Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Afmeldingen De Collegeleden Jansen en Smits zijn verhinderd. Benoeming Collegelid Smits Prof. Smits is per 1 januari 2012 benoemd tot decaan/vicevoorzitter van de raad van bestuur van het UMC St Radboud in Nijmegen. Vanuit het College is hier aandacht aan gegeven in de richting van de heer Smits. Collegedag 2012 De volgende Collegedag zal op 6 juni 2012 worden gehouden. Agendering rapporten (Co)-Rapporteur Bij een (Co-)Rapporteurschap worden de dag 80 rapporten van de collega (Co-)Rapporteur een vergadering later besproken. De toegevoegde waarde hiervan wordt steeds meer ter discussie gesteld. Vaak worden zaken dubbel besproken en dit komt de gedachtewisseling en besluitvorming niet ten goede. Daarom is besloten de rapporten van de collega (Co-)Rapporteur alleen te bespreken als de Nederlandse (Co-)Rapporteur grote discrepanties signaleert. Als na een jaar blijkt dat er door deze aanpak essentiële dingen over het hoofd worden gezien zal één en ander worden heroverwogen.


Verslaglegging Collegevergaderingen De heer Bergsma is voor het eerst bij de Collegevergadering aanwezig in zijn nieuwe functie als Adviseur Collegezaken. In deze functie is hij verantwoordelijk voor de verslaglegging van de Collegevergadering. Hij zal een belangrijke rol spelen bij het verder vervolmaken van de Collegeverslagen. Verhuizing De planning voor de verhuizing verloopt voorspoedig. Deze week is begonnen met de eerste sloopwerkzaamheden, en het meubilair is uitgezocht. Verder is een overzicht gegeven van deelprojecten Fysiek, Mentaal, en Virtueel. Het fysieke deel betreft het gebouw. Het virtuele deel gaat over de automatisering en digitalisering. Het mentale deel gaat over het omgaan met het gegeven tijd –en plaats onafhankelijk werken. Hiervoor worden momenteel trainingen gegeven aan leidinggevenden en medewerkers. Negenentwintig februari 2012 is de eerste werkdag in het nieuwe gebouw. Europese vergaderingen in Nederland In samenspraak met de Europese vertegenwoordigers is het plan opgevat om een aantal vergaderingen in Nederland te laten plaatsvinden. De eerste zal een informele CAT (Committee on Advanced Therapies) vergadering zijn op. Het College organiseert samen met IGZ de informele Committee on Advanced Therapies (CAT) vergadering op 21 en 22 november 2011. Centraal thema is de hospital exemption (onderdeel van de verordening ATMPs) en de invulling/implementatie van deze uitzondering op de centrale registratie in alle lidstaten. Alle CAT leden en de nationale verantwoordelijke voor de uitvoering van hospital exemption zijn uitgenodigd. De Minister van VWS zal de opening van de vergadering bijwonen. Artikel over vermeende onwerkzaamheid antidepressiva Vanuit het College wordt er gewezen op een krantenartikel waarin de werkzaamheid van antidepressiva ter discussie wordt gesteld. Op grond van een Wob verzoek zijn in Amerika de onderzoeken naar antidepressiva vrijgegeven. Uit een meta-analyse van deze onderzoeken werd geconcludeerd dat antidepressiva niet werken. De vraag is nu in hoeverre het College hier iets mee moet. De voorzitter geeft aan dat bekende data zijn geanalyseerd, er is geen sprake van nieuwe data. Er zijn nog geen Kamervragen of persverzoeken ontvangen over dit onderwerp. Agendapunt 1.4.a

Overzicht Juridische zaken Ontwikkelingen sinds de vorige vergadering, en zaken die komende maand gaan spelen zijn toegelicht.

Agendapunt 1.4.b

Presentatie Pediatrische Onderzoeksplannen (PIPs) Een lid van de PDCO (Pediatric Committee) geeft een presentatie naar aanleiding van een discussie in de 739e Collegevergadering. Daarin werd door het College aangegeven dat het doel van de PIPs onduidelijk is; is het een discussiestuk of wordt er een registratieaanvraag gedaan? In de presentatie is ingegaan op de volgende vraagstellingen. Waarom zijn PIPS in enkelvoud geschreven Leden van de PDCO zijn niet gelieerd aan een agentschap en beoordelen dus op eigen autoriteit. Vandaar dat commentaar in de eerste persoon enkelvoud wordt weergegeven. Gaat het hier nu wel of niet om registratiestudies Bij een PIP gaat het niet om registratie studies. In een PIP wordt door de PDCO aangegeven welke data noodzakelijk zijn om condities te scheppen waardoor een geneesmiddel in een pediatrische populatie zou kunnen worden gebruikt. Dit betekent dat het hier niet om eindstudies gaat. Dit kan namelijk niet omdat een stof met bijbehorende indicatie vaak pas na fase I volwassenen studies ter beoordeling bij het PDCO terechtkomt. Daarom zijn vaak aanvullende studies nodig.


Er wordt benadrukt dat het oogmerk van de PDCO en de PIPs is het verminderen van off-label geneesmiddelengebruik bij kinderen. Er zijn ter illustratie een aantal voorbeelden bespoken waaruit blijkt dat het off-label gebruik in kinderen jonger dan 12 jaar inmiddels al sterk is beperkt. Wat is de relevantie van die aandoeningen Dit wordt op dit moment eigenlijk nog volledig door de firma bepaald. De firma bepaalt voor welke aandoening onderzoek in kinderen zal worden uitgevoerd. Ten slotte worden er nog twee praktijkvoorbeelden gegeven van geneesmiddelen waarvoor door middel van een PIP een indicatie voor kinderen is ontstaan. Agendapunt 1.4.c

Governance Governance komt neer op de waarborg van samenhang en transparantie in het bestuur en toezicht van een organisatie, met het oog op een efficiënte en effectieve realisatie van beleidsdoelstellingen. Voor het College betekent dit dat de checks & balances in kaart worden gebracht die gelden bij het (Europese) systeem voor de beoordeling van geneesmiddelen. Voor het College betekent dit ook dat de onafhankelijkheid, integriteit en transparantie van het College worden onderbouwd. De bedoeling van het geagendeerde document is om voor het publiek de onderlinge verbanden tussen de voor het College geldende regelgeving, bestuursreglement, mandaatregeling en diverse regelingen inzichtelijk te maken. Aan de Collegeleden wordt gevraagd of zij akkoord zijn met dit document, waarna het gepubliceerd kan worden op de CBG-website. Vanuit het College wordt positief gereageerd op dit initiatief. Daarnaast wordt het volgende opgemerkt:    

 

Het stuk is teveel vanuit een juridisch kader is geschreven, en de gebruikte taal is te moeilijk voor de burger waarvoor het document bedoeld is. Het document geeft geen checks & balances weer zoals wordt beweerd op de eerste pagina, maar geeft inzicht in de structuur en procedures. In het document wordt beweerd dat de notulen van de Collegevergadering openbaar zijn. Hierbij zou in acht moeten worden genomen de notulen pas na definitief besluit daadwerkelijk openbaar zijn. Samenwerking met instellingen als Lareb en IGZ komt in het document niet aan bod, en hierdoor blijven dwarsverbanden onduidelijk. Met voorgenoemde partijen vindt veel informatie-uitwisseling plaats zodat het College zijn taak kan uitoefenen. Ook komt de relatie met de CHMP en EMA Londen onvoldoende aan bod, terwijl daar ook een groot deel van de besluitvorming plaatsvindt. Er wordt onterecht de suggestie gewekt dat patiëntverenigingen etc. invloed hebben op het bepalen van beleid. Er wordt wel overlegd met deze partijen, maar van echte invloed is geen sprake. De onafhankelijke positie van het College ten opzichte van de Minister voor wat betreft geneesmiddelenbeoordeling komt onvoldoende naar voren.

De voorzitter benadrukt het belang van de visie van het College, omdat dit document veel aandacht zal krijgen. Het document zal aan de hand van deze opmerkingen worden aangepast en opnieuw worden geagendeerd.


Agendapunt 2

Bezwaarschriftencommissie

Agendapunt 2.a

Beslissing op bezwaar Wob verzoek articaïne bevattende producten Het betreft een WOB-verzoek van de Bosscher Stichting Slachtoffer Lokale Anesthesie. De Stichting verzoekt om openbaarmaking van alle documenten met betrekking tot het werkzame bestanddeel articaïne, van 1967 tot en met dagtekening van het besluit op het verzoek. Het betreft het registratiedossier, meldingen & klachten, en de toelatingsgeschiedenis. Het verzoek was oorspronkelijk gericht aan de Minister van VWS, maar deze was van mening niet over inhoudelijke stukken te beschikken en heeft het verzoek aan het CBG doorgezonden. Het CBG heeft het verzoek op 19 november 2010 verder behandeld en besloten deze voor het grootste deel af te wijzen. Alleen de op schrift gestelde handelsvergunningen, SmPC’s, patiëntbijsluiters alsmede twee openbare beoordelingsrapporten zijn verstrekt. De Stichting is tegen deze beslissing in bezwaar gegaan, vooral vanwege het doorzenden door de Minister van VWS en de beperkte beschikbaarheid van gegevens. Een eerdere versie van de beslissing op bezwaar is in de 735e Collegevergadering besproken maar teruggenomen. De Bezwaarschriftencommissie was vlak voor de 735e vergadering tot de conclusie gekomen dat Periodic Safety Update Reports (PSUR’s) kunnen worden gezien als ‘meldingen’, het betreft daarbij een verplichting van de firma om mogelijke bijwerkingen te melden. De concept beslissing op bezwaar is navenant aangepast, en wordt nu voorgelegd aan het College. In dit voorstel worden alle PSUR’s verstrekt. Tevens wordt overgegaan tot verstrekking van Summary Bridging Reports (SBR’s) en de beoordelingsrapporten van PSUR’s. Deze PSUR’s, SBR’s en PSURbeoordelingsrapporten zijn ontdaan van vertrouwelijke informatie, bijvoorbeeld commercieel vertrouwelijke en persoonsvertrouwelijke informatie. In plaats van alle gelakte PSUR’s te agenderen, is de “lak-instructie” geagendeerd. Vanuit het College wordt opgemerkt dat er wel veel informatie wordt gelakt, en gevraagd of er nog wel zinvolle informatie wordt verstrekt. Geantwoord wordt dat de “lak-instructie” het huidige beleid van het College weergeeft hoe de Wob wordt toegepast. Het College is hierover recent door de rechter in het gelijk gesteld in de rechtszaak over Strattera. Daarnaast wordt opgemerkt vanuit het College dat er bij het vrijgeven van een PSUR een leeswijzer meegeleverd zou moeten worden wat een PSUR is. In de PSUR staan namelijk alle meldingen, ongeacht de causaliteit met het geneesmiddel. Dit om te voorkomen dat gegevens verkeerd worden geïnterpreteerd. Conclusie Het College neemt het voorstel van de bezwaarcommissie over en verklaart het bezwaar deels gegrond. De PSUR’s worden verstrekt.


Agendapunt 3

Producten

Agendapunt 3.1

Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS)

Agendapunt 3.1.a

Janacti Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Janacti sitagliptin/pioglitazone filmomhulde tabletten; 100 mg sitagliptin + 30 mg pioglitazone, 100 mg sitagliptin + 45 mg pioglitazone Type 2 diabetes mellitus not yet assigned Centrale Procedure Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Duitsland 110029, 110030 216113, 216114

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Dit geneesmiddel is een vaste combinatie van twee bekende werkzame bestanddelen. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Vanuit het College wordt gevraagd of er nieuwe signalen voort zijn gekomen uit de studies, in vergelijking met de reeds bekende dossiers. Dit met oog op de associatie tussen pioglitazone en mutagenese. De beoordelaar geeft aan dat er een aantal nieuwe signalen zijn.  Bij een in vitro studie in blaasweefsel uit ratten is een verhoging van proliferatie gevonden.  Bij een 27 weken studie in honden is metaplasie geconstateerd. Het is onbekend of dit signaal ook gezien is in de 1e jaars studie die is uitgevoerd met Actos, hier is een vraag over gesteld. Deze signalen zijn niet alarmerend, er zijn daarom alleen other concerns geformuleerd. Vanuit het College worden er vraagtekens gezet bij de noodzaak van additionele preklinische studies voor bekende stoffen in een combinatie die klinisch al lang gebruikt wordt. De beoordelaar zal hierover in het rapport een opmerking opnemen. Module 5, klinisch – farmacologisch Het is onduidelijk waar de klinische studies zijn uitgevoerd, en of de Amerikaanse of Europese losse producten gebruikt zijn. Daarnaast zijn in de klinische studies ter onderbouwing van de add-on indicatie alleen de afzonderlijke producten, en niet het combinatieproduct gebruikt. Bij dit geneesmiddel is sprake van een voedseleffect, maar Actos heeft geen voedseleffect. Er is dan geen sprake van vergelijkbare productinformatie, de beoordelaar stelt hier een major objection over. Vanuit het College wordt opgemerkt dat er bij een soortgelijk product wordt gewezen op panceatitis als een klasse effect van gliptines. Deze twee dossiers moeten op dezelfde manier beoordeeld worden. De beoordelaar geeft aan dat pancreatitis wel benoemd wordt in het rapport, maar zal zorgen voor een consistentie beoordeling van dit punt.


Verder wordt er gevraagd waarom de afkomst van proefpersonen zo van belang is, aangezien in het verleden ook studies zijn geaccepteerd waarin geen Europeanen voorkwamen. Er worden vervolgens verschillende voorbeelden genoemd waarbij het verschil in afkomst van proefpersonen leidde tot een verschil in effectgrootte voor een product, onder andere omdat er sprake kan zijn van een verschil in comorbiditeit en comedicatie. Conclusie Het college is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er zijn 4 major objections geformuleerd over het klinische deel van het dossier.


Agendapunt 3.1.b



Agendapunt 3.1.c

Cortiment 9 mg Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Cortiment 9 mg budesonide maagsapresistente tabletten met vertraagde afgifte, 9 mg Induction of remission in patients with mild to moderate active ulcerative colitis (UC). A07E A06 Decentrale Procedure: Reference Member State = Nederland 110023 216066

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch De voorgestelde specificatie voor dissolutie is te ruim, ondanks dat het hier om een lokaal werkende formulering gaat. De dissolutie voldoet niet aan de richtsnoeren, daarom is een major objection geformuleerd. Het College ondersteunt deze beoordeling. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch Werkzaamheid is onvoldoende aangetoond, er zijn twee major objections geformuleerd. Het effect is 10% ten opzichte van de placebo. Dit is statistisch significant maar klinisch niet relevant. Daarnaast zijn de resultaten niet te relateren aan de reeds beschikbare behandelingen, en kan de huidige keuze van comparator (5-ASA) leiden tot een overschatting van het effect. De gebruikte comparator is namelijk suboptimaal. In het wetenschappelijk advies wat eerder heeft plaatsgevonden heeft het College de firma geadviseerd dat een steroïde de beste comparator zou zijn. Het College ondersteunt de beoordeling. Er wordt onderstreept dat de gebruikte comparator, 5-ASA, in eerste instantie wordt gebruikt als onderhoudstherapie. Het is te gebruiken als inductie therapie, maar dan alleen bij milde gevallen zodat steroïden niet nodig zijn. Standaard therapie bestaat uit steroïden met daarnaast 5-ASA voor de onderhoudsbehandeling. Er wordt voorgesteld om van deze kwestie, die nu als other concern is geformuleerd, een major objection te maken. Deze hoort eigenlijk bij de major objection over werkzaamheid. Verder wordt er vanuit het College gevraagd naar de ernst van de GCP problemen. De beoordelaar geeft aan dat de firma zelf de GCP problemen heeft vastgesteld, maar de aard van deze problemen is door de firma niet benoemd. Om hier achter te komen wordt besloten een major objection te formuleren, een GCP inspectie wordt vooralsnog niet nodig geacht. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Werkzaamheid is onvoldoende aangetoond. De geformuleerde major objections worden ondersteund door het College, en naar aanleiding van de discussie wordt nog een major objection geformuleerd om de ernst van de GCP problemen te achterhalen.


Agendapunt 3.1.d


Agendapunt 3.1.e


Agendapunt 3.1.f

Trajentamet Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie

Trajentamet linagliptine/metformine filmomhulde tabletten, 2,5/500 mg; 2,5/850 mg; 2,5/1000 mg For patients with type 2 diabetes mellitus: Trajentamet is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycaemic control in adult patients inadequately controlled on their maximal tolerated dose of metformin alone or those already being treated with the combination of linagliptin and metformin.

Trajentamet is indicated in combination with a sulphonylurea (i.e. triple combination therapy) as an adjunct to diet and exercise in adult patients inadequately controlled on their maximal tolerated dose of metformin and a sulphonylurea. ATC-code A10BD11 Procedure Centrale Procedure Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Noorwegen RVG-nummer 110224, 110226, 110227 Zaaknummer 221386 23-10-2012: De productnaam is tussentijds gewijzigd in Jentadueto. Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Dit geneesmiddel is een vaste combinatie van twee bekende werkzame bestanddelen. Er zijn bedenkingen met betrekking tot het kwaliteitsdossier. Een deel van onderstaande tekst is weggelaten omdat het hier commercieel vertrouwelijke informatie betreft. Module 3, chemisch – farmaceutisch Het eindproduct bestaat voor 80% uit metformine en voor 0,4% uit linagliptine. Vertrouwelijke informatie weggelaten. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch Er is in farmacodynamisch opzicht voldoende aangetoond dat 2,5 mg linagliptin twee maal per dag hetzelfde effect heeft als een dosering van 5 mg linagliptin éénmaal per dag. Daarnaast zijn er twee klinische studies uitgevoerd met de 2 maal 2,5 mg linagliptide dosering, hiermee is de werkzaamheid nogmaals bevestigd. De beoordelaar stelt een aantal other concerns voor.  De beoordelaar wijst op de te verwachten afname van het langetermijneffect, deze is voor linagliptin nogal fors. Dertig tot veertig procent van de patiënten had rescue medicatie nodig. De firma is gevraagd te bediscussiëren wat het effect op lange duur is.  Verder kan de beoordelaar zich niet vinden in de door de firma voorgestelde dosering van 2,5 mg linagliptine en 500 mg metformine. Voor 500 mg metformine per dag is er geen indicatie.  Ook wordt de firma gevraagd een meta-analyse uit te voeren voor de specifieke combinatie metformine en linagliptine. Dit met oog op de cardiovasculaire bijwerkingen.




Tenslotte zijn er vragen geformuleerd over de waargenomen stijging van amylase bij gebruik van het combinatieproduct, in verband met pancreatitis.

Het College ondersteunt de beoordeling. Er worden wel vraagtekens gezet bij de cardiovasculaire bijwerkingen van dit combinatieproduct. Het is de vraag of de voorgenomen meta-analyse en klinische studie deze kwestie op zullen lossen. Vervolgens wordt er vanuit het College op gewezen dat bij registratie van linagliptide als monotherapie destijds geen cardiovasculaire problemen aan het licht zijn gekomen. Deze data zijn vervolgens in Europa besproken om te bepalen of er nog additionele data nodig waren. Toen bleek dat de FDA al om een cardiovasculaire output-studie had gevraagd. Dit is de studie waar naar wordt verwezen. Omdat deze studie nog loopt, stelt de beoordelaar voor om ondertussen al zoveel mogelijk gegevens over cardiovasculaire bijwerkingen voor het combinatieproduct te verzamelen. Het College is het hiermee eens. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel voor de 2,5/850 mg en 2,5/1000 mg doseringen. De firma moet middels een meta-analyse aantonen dat voor het combinatieproduct de cardiovasculaire bijwerkingen acceptabel zijn.


Agendapunt 3.1.g

Sevikar Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte

Indicatie ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Sevikar/HCT olmesartan medoxomil / amlodipine / hydrochloorthiazide filmomhulde tabletten • OM/ AML/ HCTZ 20 mg/ 5 mg/ 12,5 mg • OM/ AML/ HCTZ 40 mg/ 5 mg/ 12,5 mg • OM/ AML/ HCTZ 40 mg/ 5 mg/ 25 mg • OM/ AML/ HCTZ 40 mg/ 10 mg/ 12,5 mg • OM/ AML/ HCTZ 40 mg/ 10 mg/ 25 mg Treatment of essential hypertension. C09DX03 Wederzijdse erkenningsprocedure Reference Member State = Nederland 106671, 106672, 106673, 106674, 106667 224412

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure. Dit geneesmiddel is in 2010 geregistreerd met een subsititutie indicatie. De firma dient nu twee nieuwe klinische studies in ter onderbouwing van de volgende add-on indicatie: “Sevikar HCT is indicated in adult patients whose blood pressure is not adequately controlled on the combination of olmesartan medoxomil and amlodipine taken as dual-component formulation.” Module 5, klinisch – farmacologisch De add-on indictatie is aangevraagd voor het toevoegen van hydrochloorthiazide. De studies laten een effect zien. De firma heeft ook getracht elke dosis-stap te verantwoorden. De beoordelaar geeft aan dat het effect hier minder duidelijk is, dit is geen reden om de add-on indicatie af te wijzen. Het College ondersteunt de beoordeling. Er wordt wel opgemerkt dat de volgorde olmesartan medoxomil / amlodipine en vervolgens hydrochloorthiazide vreemd is. Het is gebruikelijker om een behandeling te starten met hydrochloorthiazide. Vanuit het College wordt opgemerkt dat oedeemvorming een bijwerking van amlodipine is die behandeld kan worden met hydrochloorthiazide. De voorgestelde indicatie volgt niet de Nederlandse richtlijnen. Er ontstaat een discussie over het al dan niet opnemen van een richtlijn of een verwijzing daarnaar in de productinformatie. Voor antibiotica is dit gebruikelijk omdat er verschillen zijn in resistentiepatronen. Hiervan wordt een actiepunt gemaakt. Conclusie Het College is positief ten aanzien van de add-on indicatie.


Agendapunt 3.2

Producten Europees (overigen)

Agendapunt 3.2.a

Jakavi Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie

Jakavi ruxolitinib tablet; 5, 15 en 20 mg

Jakavi is indicated for treatment of adult patients with myelofibrosis, including primary myelofibrosis (also known as chronic idiopathic myelofibrosis), post-polycythaemia vera myelofibrosis or postessentialthrombocythaemia myelofibrosis. ATC-code L01XE18 Procedure Centrale Procedure Rapporteur: Zweden, Co-Rapporteur: Verenigd Koninkrijk RVG-nummer 110178, 110180, 110179 Zaaknummer 219613 23-10-2012: ATC code toegevoegd: Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch Er zijn twee studies ingediend. Één dubbelblinde studie van een half jaar, en één open studie. Beiden hebben milt-grootte als effectiviteits parameter. Daarnaast is er in de eerste studie nog gekeken naar Quality of Life (QoL), deze was duidelijk verbeterd. Er zijn een aantal veiligheidsproblemen, waaronder infecties, trombocytemie en anemie. Volgens de beoordelaar zij deze handelbaar. De CoRapporteur formuleert alleen other concerns, de Rapporteur stelt een major objection over het Risk Management Plan (RMP). De firma stelt alleen routine farmacovigilantie activiteiten voor, de Rapporteur is van mening dat die onvoldoende is gezien het werkingsmechanisme van dit geneesmiddel en het feit dat er te weinig langdurige veiligheidsdata beschikbaar zijn. Daarnaast wordt door de Rapporteur de volgende aangepaste indicatie voorgesteld: For the symptomatic relief of the splenomegaly and constitutional symptoms in the treatment of adult patients with primary myelofibrosis (also known as chronic idiopathic myelofibrosis), post-polycythemia vera-myelofibrosis and post-essential thrombocythemia-myelofibrosis. De woorden “for the symptomatic relief” zijn toegevoegd om te onderstrepen dat het hier om het verlichten van de symptomen gaat en niet om een behandeling van de ziekte zelf. De beoordelaar is het hiermee eens. Het College ondersteunt de beoordeling. Dit middel geeft een evident relevante verbetering van de klinische problematiek die gepaard gaat met deze ziekte. Er wordt opgemerkt dat de toxische effecten van dit middel moeilijk te voorspellen zijn, ondanks dat het in eerste instantie een weinig toxisch middel lijkt. Bovendien heeft Janus Associated Kinase (JAK) heeft een veelzijdige rol in het signaal-transductie systeem. De geformuleerde opmerkingen over het RMP zijn daarom belangrijk. Het College volgt de major objection van de Rapporteur. Daarnaast wordt opgemerkt dat bij het onderzoek naar geneesmiddeleninteracties er voor ketoconazol een fors effect is waargenomen. Daarom moet bij gebruik van CYP3A4 remmers de dosis worden gereduceerd. Er wordt gevraagd dit in het RMP te benadrukken.


Vanuit het College worden er verder vraagtekens gezet bij de term “symptomatic”. Er ontstaat een discussie over het gebruik van deze term in de indicatie. Er wordt geconcludeerd dat in plaats van de term “symptomatic”, in de indicatie de groep patiënten moet worden beschreven die het meeste baat hebben bij behandeling met dit geneesmiddelproduct. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel op voorwaarde dat de major objection voor het RMP wordt opgelost. Daarnaast resteren er nog een aantal other concerns.


Agendapunt 3.2.b

Acrescent Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Acrescent memantine/ donepezil filmomhulde tabletten, 20/10 mg Treatment of patients with moderate to moderately severe Alzheimer’s disease who are already on a stable daily dose of 20 mg memantine and 10 mg donepezil Nog niet toegekend Centrale Procedure Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Portugal 110223 221254

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Dit geneesmiddel is een vaste combinatie van twee bekende werkzame besstanddelen. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch De firma vraagt alleen de substitutie indicatie aan, en heeft ter onderbouwing een bio-equivalentie studie en een PK-interactie studie uitgevoerd. Voor een combinatie die veelvuldig gebruikt wordt in de klinische praktijk zou dit afdoende zijn, maar de Rapporteur merkt op dat deze combinatie niet veelvuldig gebruikt wordt in Europa. De Rapporteur verwijst naar het recentelijk bijgewerkte richtsnoer van de European Federation of Neurological Societies waarin deze combinatie niet aanbevolen wordt. Er zijn geen studies beschikbaar die additionele benefit aantonen voor deze combinatie. Voor de Rapporteur is dit reden om een major objection te formuleren. De Co-Rapporteur heeft een extra major objections geformuleerd over de dosering, en voor de risico’s in patiënten met lever –en nierfalen. De beoordelaar is het eens met de punten van de Rapporteurs, en stelt voor om de vraag over de veiligheid betreffende de waargenomen valneigingen, convulsies en tremor bij gebruik van het combinatieproduct op te voeren als een major objection. Op het gebied van farmacovigilantie vraagt de Rapporteur om een Drug Utilisation Study (DUS), omdat er in de klinische studie vier gevallen van overdosering zijn gezien. De beoordelaar steunt dit. Vanuit het College wordt opgemerkt dat met deze studies de klinische relevantie van de combinatie niet duidelijk is, terwijl er wel extra bijwerkingen zijn. Daarmee is de benefit/risk balans negatief. Daarnaast wordt opgemerkt dat gebruik van een combinatieproduct in plaats van de losse componenten niet zal resulteren tot een hoger gebruik en geen effect heeft op het milieu. De vragen omtrent het Environmental Risk Assessment (ERA) dienen geen doel; hierover dient een opmerking te worden gemaakt. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Het is onvoldoende aangetoond dat deze combinatie veelvuldig is gebruikt. Verder zorgt een gebrek aan aangetoonde klinische relevantie van de combinatie, samen met extra bijwerkingen voor een negatieve benefit/risk balans.


Agendapunt 3.2.c

Eylea Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Eylea aflibercept oplossing voor injectie 40 mg/ml Eylea is indicated for the treatment of neovascular (wet) agerelated macular degeneration (AMD). S01LA05 Centrale Procedure Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk 110215 220871

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch De firma heeft een één jaar durende vergelijkende studie versus ranibizumab ingediend. Beide Rapporteurs zijn negatief omdat het hier om een chronische aandoening gaat waarvoor data gedurende twee jaar beschikbaar moeten zijn. Voor dit geneesmiddel ontbreken deze data. De Co-Rapporteur heeft een major objection geformuleerd over het ontbreken van veiligheidsdata over de lange termijn. De Rapporteur heeft dit geformuleerd als other concern. De beoordelaar steunt de CoRapporteur dat dit een major objection is. Er ontstaat een discussie over de inhoudelijke rationale voor het vragen van data over een termijn van twee jaar. Er zijn daarvoor drie redenen: (1) In het tweede jaar wordt een ander doseringschema voorgesteld, dit is nu niet onderbouwd met data. (2) Het betreft een chronische aandoening. (3) Er zijn ook veiligheidsdata gedurende twee jaar nodig. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Data over een termijn van 2 jaar ontbreken.


Agendapunt 3.2.d

Pliaglis Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie

ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Pliaglis 70 mg/g + 70 mg/g, lidocaine & tetracaine crême Pliaglis is indicated in adults to produce local dermal anaesthesia on intact skin:  prior to minor dermatological procedures (e.g. pulsed-dye laser therapy, laser-assisted hair removal, non-ablative laser facial resurfacing, collagen and other dermal filler injections and vascular access)  prior to major dermatological procedures (e.g. laserassisted tattoo removal, and laser leg vein ablation) N01BB52 Decentrale Procedure RMS = Duitsland 109762 209798

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch De vraag van de RMS om argumentatie voor het niet kinderveilig verpakken van dit geneesmiddel, wordt niet ondersteund door de beoordelaar. Deze vraag is in strijd met de huidige opvatting dat kindveilige verpakkingen niet nodig zijn voor dit soort geneesmiddelen. Het College ondersteunt dit voorstel van de beoordelaar. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch Mogelijke twijfels over het risico van allergie voor de tetracaine-component van dit product (een ester caine) worden weggenomen door post-marketing data uit de VS. Er zijn geen duidelijke signalen voor verhoogd risico op allergische reacties uit de post-marketing database. Daarom ondersteunt de beoordelaar het positieve oordeel van de RMS, behoudens enkele wijzigingen van de productinformatie. Vanuit het College wordt toegelicht dat de combinatie van lidocaïne en tetracaïne zorgt voor een betere penetratie door de huid. Verder wordt gevraagd waarom in rubriek 4.1 van de SmPC twee aparte indicaties zijn opgenomen: voor kleine en grote dermatologische procedures. De beoordelaar antwoordt dat dit het gevolg is van het feit dat de duur van de voorbehandeling verschillend is. Het College besluit dat dit onderscheid niet in rubriek 4.1 van de SmPC moet worden gemaakt, maar alleen in rubriek 4.2 van de SmPC. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel.


Agendapunt 3.2.e

Dacogen Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie


Dacogen decitabine poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie, 50 mg DACOGEN is indicated for the treatment of adult patients with newly diagnosed de novo or secondary acute myeloid leukaemia (AML), according to the World Health Organisation (WHO) classification. The efficacy of DACOGEN has not been fully demonstrated in patients under the age of 65 years. L01BC08 Centrale Procedure Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk 110211 220693

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch Dit geneesmiddel moet binnen vijftien minuten na reconstitutie worden toegediend. Bij een temperatuur van 2-8°C is het gereconstitueerde geneesmiddel zeven uur houdbaar. In studies naar houdbaarheid van het gereconstitueerde geneesmiddel bij kamertemperatuur zijn na drie uur onbekende ontledingsproducten waargenomen. In de praktijk zal een infuus met een temperatuur van 2-8°C nooit toegediend worden. Met oog op de praktische toepassing wordt een vraag gesteld of het opgewarmde gereconstitueerde geneesmiddel voldoende stabiel is. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch De Rapporteur heeft een major objection geformuleerd. De Overall Survival (OS) analyse toont geen statistisch significant verschil aan en daarmee zou de werkzaamheid onvoldoende zijn aangetoond. De beoordelaar ondersteunt de Rapporteur op dit punt. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de Rapporteur is uitgegaan van de OS analyse uit 2009, terwijl de Co-Rapporteur zijn beoordeling heeft gebaseerd op de OS analyse uit 2010. De Co-Rapporteur vindt de data uit 2010 voldoende overtuigend. Deze laat een significant OS voordeel van 2,7 maanden zien. Er worden vraagtekens gezet bij dit waargenomen effect, omdat dit mogelijk vooral wordt gezien in een subpopulatie patiënten die niet tot de te behandelen doelgroep behoren. Voorgesteld wordt om de firma dit op te laten helderen. Conclusie Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Het waargenomen effect in de OS data uit 2010 is mogelijk toe te schrijven aan een confounder in de dataset.


Agendapunt 3.2.f

Fycompa Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Fycompa perampanel filmohulde tabletten, 2 mg; 4 mg; 6mg; 8 mg; 10 mg; 12 mg Fycompa is indicated for the treatment of partial-onset seizures with or without secondarily generalised seizures in patients with epilepsy 12 years and older. N03AX22 Centrale Procedure Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Frankrijk 110181 219722

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn een aantal metabolieten gevonden die tot mutageniciteit kunnen leiden. Volgens de beoordelaar gaan beiden Rapporteurs hier te weinig op in. Het risico ten aanzien van de metaboliet in weefsel is niet bekend. Op basis van de carcinogeniteitstudie alleen kan niet worden geconcludeerd dat er geen issue is. Dit zou verder moeten worden bediscussieerd. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de stof inderdaad aanleiding geeft tot reactieve intermediairen. De Ames test geeft echter geen positieve respons, hetgeen suggereert dat de gevormde epoxiden geen interactie met het DNA aangaan. Daarom kan dit als other concern geformuleerd worden. Verder moet in het Risk Management Plan (RMP) aandacht besteed worden aan mogelijk optredende idiosyncratische levertoxiciteit. Dit is namelijk nog niet uitgesloten, hiervoor moet een other concern worden opgevoerd. Vanuit het College wordt opgemerkt dat er apenstudies zijn gedaan, en dat de rationale daarvoor ontbreekt. Andere diersoorten waren net zo geschikt. Dit is een voorbeeld van overbodig gebruik van apen. Module 5, klinisch – farmacologisch Werkzaamheid is aangetoond, maar dan wel in de add-on setting en dit wordt onvoldoende benadrukt in de indicatie. Beiden Rapporteurs hebben een major objection geformuleerd over de dosering. De twaalf milligram tablet zou niet werkzamer zijn dan de acht milligram. Dit wordt niet gesteund door de beoordelaar, omdat dit middel individueel getitreerd wordt. Wel zet de beoordelaar vraagtekens bij de werkzaamheid van dit middel in combinatie met enzym inducers. Deze combinatie laat ook meer bijwerkingen zien. Dit moet verder worden uitgezocht en daarom is een major objection toegevoegd. Het College ondersteunt de beoordeling. Het is voor dit soort middelen gebruikelijk te zoeken naar de juiste (maximale) dosering. Dit kan dan ook gepaard gaan met een toename in bijwerkingen. De optimale dosering kan per patiënt verschillen, zeker in een add-on setting. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er resteren major objections over de dosering en over de bijwerkingen voor het product in combinatie met enzym inducers. Er resteren other concerns over mutageniciteit en mogelijke idiosyncratische levertoxiciteit.


Agendapunt 3.2.g

Naropin Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie


Naropin ropivacaine hydrochloride oplossing voor injectie/oplossing voor infusie; 2,5/5/7,5/10 mg/ml 5 mg/ml: Naropin 5 mg/ml is indicated for intrathecal administration for surgical anaesthesia. 2.5/7.5/10 mg/ml: Naropin is indicated for: 1. Surgical anaesthesia: Epidural blocks for surgery (including Caesarean section), Major nerve blocks, Field blocks 2. Acute pain management: Continuous epidural infusion or intermittent bolus administration during postoperative or labour pain, Field blocks, Continuous peripheral nerve block via a continuous infusion or intermittent bolus injections, e.g. postoperative pain management 3. Acute pain management in paediatrics: (per- and postoperative) Caudal epidural block in neonates, infants and children up to and including 12 years, Continuous epidural infusion in neonates, infants and children up to and including 12 years N01BB09 Wederzijdse erkenningsprocedure RMS = Duitsland diversen 170504

Het betreft de 2e ronde van een Worksharing Procedure volgens artikel 45 van de Paediatric Regulation via de wederzijdse erkenningsprocedure. Module 5, klinisch – farmacologisch Als uitkomst van de Paediatric Worksharing procedure stelt de RMS voor de kinderindicaties uit te breiden met “perifere zenuwblokkade en infusie van de grote zenuwen in kinderen van 1-12 jaar”. De beoordelaar stelt voor deze indicatie uitbreiding te ondersteunen, omdat met de meer gerichte perifere anesthesie van de grote zenuwen, bepaalde bijwerkingen van epidurale anesthesie vermeden worden, zoals urine retentie en uitgebreide motorische blokkade. Voor perifere anesthesie is een hogere dosering nodig dan voor epidurale anesthesie. De voorgestelde dosering is voldoende onderbouwd door PK studies, die laten zien dat systemische blootstelling ruim onder de toxiciteitgrenzen lag na 72 uur continue infusie rond de perifere zenuwen. Er zijn wel enkele spontane meldingen van convulsies na perifere zenuw anesthesie bij kinderen, maar dan vooral met hogere concentraties dan nu geadviseerd wordt in de productinformatie. Het College ondersteunt de beoordeling. Conclusie Het College is positief ten aanzien van de indicatie perifere zenuwblokkade en infusie van de grote zenuwen in kinderen van 1-12 jaar”.


Agendapunt 3.3

Producten Nationaal

Agendapunt 3.3.a

Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk.

Agendapunt 3.3.b

Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk.

Agendapunt 3.3.c

Sandostatine LAR Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie


Sandostatine LAR 10/ 20/ 30 mg octreotide acetaat poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie; 10/ 20/ 30 mg Behandeling van acromegalie bij patiënten, bij wie chirurgie of radiotherapie onvoldoende effectief of niet geëigend zijn of die in de beginfase van radiotherapeutische behandeling zijn, totdat deze effectief is (zie rubriek 4.2). Behandeling van patiënten met symptomen die samenhangen met gastro-enteropancreatische endocriene tumoren, die eerder door middel van subcutane toediening van Sandostatine met succes zijn behandeld.  Carcinoïden met de kenmerken van het carcinoïd-syndroom.  VIPomen.  Glucagonomen.  Gastrinomen/Zollinger-Ellison-syndroom.  Insulinomen, voor de pre-operatieve beheersing van hypoglykemieën en als onderhoudstherapie.  GRFomen H01CB02 Nationale procedure RVG 18235, 18236, 8237 180934

Het betreft de 2e ronde van een variatie via de nationale procedure voor de uitbreiding van de indicatie met “Behandeling van patiënten met gevorderde neuroendocriene tumoren van de middendarm of onbekende primaire tumor locatie”. Module 5, klinisch – farmacologisch Er zijn een aantal studies aangeleverd waarin de overall survival (OS) en de Time to Tumor Progression (TTP) zijn gecorreleerd. Het lijkt erop dat patiënten die goed reageren met TTP ook een vergrote OS hebben. Een andere studie die de firma heeft overlegd is nog niet afgerond. Uit interim analyse van deze studie komt geen toename in OS naar voren. Daarnaast zijn de Quality of Life data (QoL) slecht of niet meetbaar in de lopende studie. Daarom wordt de firma gevraagd een post-hoc analyse uit te voeren met de EORTC QLQ C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30). Op voorwaarde dat de post-hoc analyse wordt uitgevoerd, acht de beoordelaar dit middel acceptabel. Het College is in principe akkoord met de beoordeling, maar wil wel de nieuwe data zien omdat die onvoldoende beschreven zijn in het beoordelingsrapport. Conclusie Het College neemt nu geen besluit ten aanzien van deze indicatie.


Agendapunt 3.3.d

Budenofalk Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie


Budenofalk budesonide capsule met gereguleerde afgifte, hard, 3 mg 

Behandeling van de milde tot matige morbus Crohn, waarbij het ileum en/of colon ascendens is aangedaan.  Inductie van remissie bij patiënten met actieve collagene colitis. A07EA06 Nationale procedure 22557 212034

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de nationale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met “auto-immune hepatitis” en de toevoeging van informatie over adolescenten in de productinformatie. Module 5, klinisch – farmacologisch De gebruikelijke behandeling voor deze aandoeningen bestaat uit een combinatie van prednison en azathioprine. De firma heeft één studie ingediend waarmee superioriteit wordt aangetoond. Bij deze studie worden de volgende kanttekeningen geplaatst door de beoordelaar:  De geïncludeerde patiënten zijn niet die patiënten zijn die men zou verwachten als men kijkt naar de verschillende behandelrichtlijnen voor patiënten die voor immunosuppressieve therapie in aanmerking komen.  Het eindpunt van de studie is een combinatie van een veiligheid en werkzaamheid. Dit maakt het lastig om vast te stellen wat nou precies de argumentatie is voor superioriteit. Bij gebruik van Budenofalk zijn er minder bijwerkingen. Dit lijkt een belangrijke factor te zijn voor de geclaimde superioriteit.  De comparator (prednison) lijkt minder werkzaam in vergelijking met data uit de literatuur; prednison is te laag gedoseerd. Het is nu de vraag hoe de superioriteitsdata van de firma geïnterpreteerd moeten worden, en daarom zijn er verschillende major objections geformuleerd. Op het gebied van Geneesmiddelenbewaking ondersteunt de beoordelaar het voorstel van de firma om een aantal bijwerkingen toe te voegen in de productinformatie. In aanvulling stelt de beoordelaar voor om in de productinformatie een waarschuwing op te nemen voor patiënten met leverfalen. Het College ondersteunt de beoordeling, maar stelt dat de laatste major objection over de te lage dosering van de comparator, de belangrijkste is. In deze studie zijn de doseringen niet getitreerd. In de huidige standaard behandeling voor autoimmune hepatitis worden de doseringen voor prednison en azathioprine wél getitreerd. Als in de aangeleverde studie ook getitreerde doseringen zouden zijn gebruikt (wat zal leiden tot een hogere dosering budesonide), dan had men gezien dat de bijwerkingen van budesonide vergelijkbaar zijn met die van andere steroïden. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie. Er resteren major objections over de werkzaamheid.


Agendapunt 4

Geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.1

Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.1.a

PhVWP-verslag 19-21 september 2011 Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de PhVWP en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie betreffende producten uit de centrale procedure naar het maandelijks rapport van de CHMP en voor alle overige producten naar het eigen verslag van de PhVWP. Diclofenac De resultaten van de safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs (SOS) studie zijn besproken. Er is noodzaak voor een verdere beoordeling. Multaq De indicactie is recent ingeperkt. De firma zal een drug utilisation study (DUS) uitvoeren, om te kijken of de risk minimisation effect heeft. Strattera (atomoxetine) De data op het gebied van cardiovasculaire veiligheid zijn opnieuw beoordeeld en de conclusie is dat de cardiovasculaire risico’s vergelijkbaar zijn met Ritalin. De productinformatie zal worden aangepast. Orlistat Een arbitrageprocedure is gestart. Er zijn zorgen over mogelijke leverschade.

Agendapunt 4.1.b

Lareb 3e Kwartaalbericht 2011 Momenteel onderzoekt het Lareb op welke wijze het Kwartaalbericht beter aan zou kunnen sluiten op de wensen van het College en andere externe partijen. In het vierde kwartaal zal het Kwartaalbericht op een andere manier vorm krijgen. Onderwerpen zullen op een compactere en meer leesbare manier worden weergegeven. Het huidige Kwartaalbericht is nog conform de oude stijl. Verder wordt medegedeeld dat op 18 november Florence van Hunsel (apotheker bij Lareb) gaat promoveren op het onderwerp “Contribution of Direct Patient Reporting to Pharmacovigilance”. Dit sluit goed aan bij de wet –en regelgeving die vanaf juli 2012 in werking zal treden. Tamsulosine en visual disturbances Er is hier sprake van dertien meldingen, en niet van zes meldingen. Dit signaal wordt meegenomen in de beoordeling van de eerstvolgende PSUR, die wordt beoordeeld via een PSUR Worksharing procedure, waarin NL als P-RMS optreedt. Sitagliptine en dyspnoea Vanuit Lareb wordt benadrukt dat het hier niet zo zeer gaat om het naar voren brengen van de dyspnoea. Het gaat hier vooral de omschrijving in de productinformatie die volgens Lareb niet bevredigend is. NL is Rapporteur voor de sitagliptine bevattende geneesmidelen. Dit signaal wordt meegenomen in de beoordeling van de volgende PSUR. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het opvalt dat men in Eudravigilance geen samenhang ziet tussen sitagliptine en dyspnoea. Vanuit Lareb verklaart men dat dit zou kunnen omdat in Eudravigilance alleen ernstige gevallen worden gemeld. Hierdoor treedt een bepaalde mate van selectie op. Angiotensin II receptor antagonisten en taste disorders Deze bijwerking wordt vaak in andere termen omschreven. Hierdoor zou het kunnen dat het signaal niet als zodanig wordt opgemerkt. NL is RMS voor Cozaar (losartan) en zal dit signaal meenemen in de beoordeling van de volgende PSUR. Dit signaal wordt doorgestuurd naar de P-RMSs en de Rapporteurs van alle betreffende


geneesmiddelen met het verzoek dit mee te nemen in de beoordeling van de volgende PSUR. Desloratadine en increased appetite Dit signaal wordt doorgestuurd naar de Rapporteurs van alle betreffende geneesmiddelen met het verzoek dit mee te nemen in de beoordeling van de volgende PSUR. Overview of reports on agomelatine Het College is van mening dat dit een zwak signaal is, en zal het doorsturen naar de Rapporteur met het verzoek dit mee te nemen in de beoordeling van de volgende PSUR Overview of Dutch cases of narcolepsy associated with Pandemic influenza vaccin (Pandemrix) De CHMP heeft recent een positieve opinie afgegeven voor het actualiseren van de productinformatie van voor wat betreft het optreden van narcolepsie. Deze opinie wordt momenteel omgezet in een Commissie Beschikking. Methylfenidaat en tremor Niet in alle SmPC’s is dit geharmoniseerd. Dit zal worden meegenomen in de Europese harmonisatie procedures. Nifedipine en arthralgia Niet in alle SmPC’s is dit geharmoniseerd. Dit zal worden meegenomen in de Europese harmonisatie procedures. Agendapunt 4.2

Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.2.a

Voorstel rapportage voortgang actiepunten Lareb Kwartaalbericht In de 737e Collegevergadering is de afdeling Geneesmiddelenbewaking verzocht een voorstel te doen hoe de voortgang van de implementatie van de acties uit het Lareb Kwartaalbericht aan het College en aan Lareb gerapporteerd kunnen worden. Hierop is een voorstel gemaakt wat nu voorligt. Het is een procedureel stuk geworden waarin formeel is vastgelegd wat informeel al enige tijd de gangbare aanpak is. De acties van het College naar aanleiding van een signaal uit het Kwartaalbericht verschillen als NL leidend is in de beoordeling van een geneesmiddel (Rapporteur, RMS of P-RMS) of indien NL geen leidende rol heeft. In de toekomst zal samen met Lareb nog worden gekeken naar de inhoud van het Kwartaalbericht en hoe er voor gezorgd kan worden dat deze beter aansluit op de praktijk. Het College en Lareb zijn beiden positief over dit voorstel. Vanuit Lareb wordt, met oog op de toekomstige discussie over de inhoud van het Kwartaalbericht, opgemerkt dat men al bezig is om voor de komende Kwartaalberichten de adviezen meer te standaardiseren en helderder te onderbouwen.

Agendapunt 5

Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie.

Agendapunt 6

Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken

Agendapunt 6.1

Wetenschappelijke Adviezen Een aantal adviezen is zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen. De bespreking van de overige adviezen blijft op grond van commerciële overwegingen vertrouwelijk.


Agendapunt 6.2

Note for Guidances (draft) besprekingen

Agendapunt 6.2.a

Draft guideline on Stability Testing for Applications for variations to a Marketing Authorisation Vanuit het College wordt gevraagd waarom er bij een geneesmiddel wat minder afhankelijk is van dosering kan worden volstaan met twee batches, terwijl de er bij een kritisch product om minimaal drie batches wordt gevraagd. Het is de vraag of die extra batch echt wat toevoegt. De beoordelaar licht toe dat de er voor het aantonen van stabiliteit altijd data van drie batches worden gevraagd. Dit is de standaard. Als er sprake is van een minder belangrijke situatie kan bij uitzondering worden volstaan met twee batches. Verder merkt de beoordelaar op dat er een fout in het commentaar staat, dit zal worden gecorrigeerd.

Agendapunt 6.3

Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk.

Agendapunt 6.4

Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd.

Agendapunt 6.5

Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP’s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd.

Agendapunt 7

Agenda’s voor intern gebruik Er zijn geen agenda’s geagendeerd.

Agendapunt 8

Rondvraag Vanuit het College wordt voorgesteld om informatie over geneesmiddelentekorten op de CBG-website te publiceren waarin wordt toegelicht hoe een dergelijk tekort kan ontstaan, en wat voor een rol het College hierbij kan spelen. Er zijn veel voorbeelden beschikbaar die laten zien wat het College heeft bereikt op dit gebied, zowel nationaal als in samenwerking met de CHMP.

Agendapunt 9

Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng.


Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Prof. dr. J.T. van Dissel Dr. A.A.M. Franken Mw. prof. dr. J.M.W. Hazes Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. A.W. Hoes Prof. dr. G.J. Mulder

Prof. dr. C. Neef Drs. C.F.H. Rosmalen Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Dr. J.A.J.M. Taminiau Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot

Directie / Secretariaat Dr. H. van den Berg Drs. ing. A. Bergsma Mw. dr. C.C. Gispen – de Wied Drs. A.A.W. Kalis Mw. drs. A.G. Kruger-Peters

Mr. M.K. Polano Mr D.S. Slijkerman Drs. ing. A. Torqui Drs. F.W. Weijers

Farmacotherapeutische groep I Dr. J.J.MC. de Groot Drs. R.B. Jansen M.A. Ketwaru Mw. drs. I.M. Mulder-van Dam

Dr. R.L. van Ojen Drs. M. Olling Mw. dr. E.J. Rook

Farmacotherapeutische groep II Mw. dr. E.G.J. Carrière Drs. F.A. Holtkamp Mw. drs. I.A.M.J. Leentjens

P. Mol Mw. drs. J.R.C. Opland Mw. ir. H. Stevenson

Farmacotherapeutische groep III Drs. M. Ameziane Mw. dr. M. van Dartel

Drs. S.H. Ebbinge Mw. dr. H.J. van der Woude

Farmacotherapeutische groep IV Mw. N.S. Breekveldt Mw. drs. Y.Y.T. Calmes-Jansen Drs. M.G.M.M. van Gemert Mw. K. Havinga Dr. H.S. Hiemstra

Mw. P.L. Honeywell Mw. drs. C.J. Jonker Ir. M. Kooijman Dr. J.P.T. Span Drs. J. Welink

Geneesmiddelenbewaking Dr. M.E. van der Elst Mw. K. Mentink Mw. drs. A.M. Neuteboom

Mw. dr. S.M.J.M. Straus Mw. S. Suoth

Lareb E. van Puijenbroek CFB Mw. drs. D.A. van Riet-Nales

FTBB Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Mw. ir. I.E.M. Bosselaers Dr. R. Bos Dr. M.H.N. Hoefnagel Dr. R. de Water

Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers

Mw. K. Vreeswijk

Auteurs verslag Mw. drs. A.G. Kruger-Peters

Drs. Ing. A. Bergsma


Eerste versie openbaar verslag Helemaal aangepast definitief Agendapunt 3.1.c. openbaar gemaakt definitief_ 2

Recommend Documents