DATUM AANPASSING VERSIE. augustus 2010 Eerste versie openbaar verslag 1 25 oktober 2012 Helemaal aangepast. definitief

Va stgesteld d.d. 1 a pri l 2010

Openbaar verslag van de 706e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 25 februari 2010 te Utrecht

DATUM

AANPASSING

VERSIE

augustus 2010 25 oktober 2012

Eerste versie openbaar verslag Helemaal aangepast.

1 definitief

1.1 1.1.a

Opening C onflicts of interest

1.2

Vaststellen agenda

1.3

Collegeverslagen en actiepunten

1.4

Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten

2 2.a

Bezwaarschriftencommissie Escitalopram nieuwe beslissing op bezwaar

3 3.1 3.1.a

Producten Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) Seroquel quetiapine Schizofrenie en bipolaire stoornis Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC G03A = hormonal contraceptives for systemic use via de decentrale procedure Brilinta ticagrelor Prevention of thrombotic events (CV death, MI, and stroke) in patients with ACS (UA, NSTEMI, or STEMI) including patients managed medically, and those who are managed with PCI or CABG. S-1 tegafur, gimeracil and oteracil (as monopotassium salt) S-1 is indicated for the treatment of advanced gastric cancer when given in combination with cisplatin. Visanne dienogest Treatment of endometriosis Genetropin somatropin Children • Growth disturbance due to insufficient secretion of growth hormone (growth hormone deficiency, GHD) and growth disturbance associated with Turner syndrome or chronic renal insufficiency. • Growth disturbance (current height standard deviation scor e [SDS] < −2.5 and parental adjusted height SDS < −1) in short children born small for gestational age (SGA), with a birth weight and/or length below −2 SD, who failed to show catch-up growth (height velocity SDS < 0 during the last year) by 4 years of age or later. • Prader-Willi syndrome (PWS), for improvement of growth and body composition. The diagnosis of PWS should be confirmed by appropriate genetic testing. Adults: Replacement therapy in adults with pronounced growth hormone deficiency.

3.1.b 3.1.c

3.1.d

3.1.e

3.1.f

706e Collegevergadering | 25 februari 2010 - pagina 1

3.1.g

Tobi Podhaler tobramycin Management of chronic pulmonary infection due to Pseudomonas aeruginosa in adults, adolescents and children aged 6 years and older with cystic fibrosis (CF).

3.2 3.2.a

Producten Europees (overigen) Pravafenix fenofibraat en pravastatine Pravafenix is indicated for the treatment of mixed dyslipidaemia (characterized by elevated levels of LDL-cholesterol and triglycerides) in high coronary heart disease risk patients. The treatment is limited to patients who have not responded adequately to dietary measures and other non-pharmacological treatments (e.g. exercise, weight reduction) and to a treatment with pravastatin 40 mg monotherapy or an equivalent statin monotherapy regimen. Orphacol cholic acid Treatment of inborn errors in primary bile acid synthesis due to 3-ß-Hydroxydelta5-C27-steroid oxidoreductase deficiency or delta4-3-Oxosteroid-5-ß-reductase deficiency Lucentis ranibizumab Treatment of neovascular (wet) age-related macular degeneration (AMD) Retigabine GSK retigabine Retigabine GSK is indicated as adjunctive treatment of partial onset seizures with or without secondary generalisation in adults aged 18 years and above with epilepsy. De productnaam is tussentijds gewijzigd in Trobalt. Tekinex omacetaxine mepesuccinate Treatment of adults with Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukaemia who have the Bcr-Abl T315I kinase domain mutation and who are resistant to prior imatinib therapy. VIBATIV telavancin (as hydrocloride) VIBATIV is indicated for the treatment of the following infections in adults: • complicated skin and soft tissue infections • nosocomial pneumonia (including ventilator-associated pneumonia) Bronchitol mannitol Bronchitol is indicated for the treatment of cystic fibrosis (CF) in both paediatric and adult populations six years and above as either an add -on therapy to rhDNase or in patients intolerant to, or inadequately responsive to rhDNase. perindopril + indapamide Essential hypertension Glydium 30 mg, Diamicron MR 30 mg, Diamicron MR 60 mg, Gliclazide Servier 30 mg, Gliclazide Servier 60 mg gliclazide Non-insulin-dependent diabetes (type 2) in adults when dietary measures, physical exercise and weight loss alone are not sufficient to control blood glucose.

3.2.b

3.2.c

3.2.d

3.2.e

3.2.f

3.2.g

3.2.h 3.2.i

3.3 3.3.a

3.3.b 3.3.c

Producten Nationaal Allergopharma positieve priktest histaminedihydrochloride Positieve controle bij de diagnose van IgE-gemedieerde allergische aandoeningen door middel van de priktest. Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC J01X = other antibacterials via de nationale procedure. Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC G03G = gonadotropins and other ovulation stimulants via de nationale procedure.

706e Collegevergadering | 25 februari 2010- pagina 2

4 4.1 4.1.a

Geneesmiddelenbewaking Producten in kader geneesmiddelenbewaking PhVWP-verslag d.d. 15-17 febr. 2010

4.2

Overige zaken in kader geneesmiddelenbewaking

5

Verslagen

6 6.1

Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken BWA’s

6.2

Note for Guidances (draft) besprekingen

6.3

Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken

6.4

Beleidszaken (niet-productgebonden)

6.5

PIP’s

7 7.a

Agenda's Agenda 708e C ollegevergadering, 1 april 2010

8

Rondvraag

9

Sluiting


Agendapunt 1.1

Opening De voorzitter opent de 706e C ollegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Het is een bijzondere vergadering, omdat dit de laatste is waaraan C ollegelid dhr. van Ree zal deelnemen. Prof. dr. J.M. van Ree legt na bijna twintig jaren zijn lidmaatschap van het C ollege ter Beoordeling van Geneesmiddelen neer vanwege het bereiken van de pensioengerechtigde leeftijd. De v oorzitter benadrukte in een toespraak de grote kennis van dhr. van Ree met betrekking tot het registratieproces van geneesmiddelen, de aanverwante aandachtsgebieden en de omgeving van het C BG. Voor zijn inzet, ervaring en kunde is het C BG hem veel dank verschuldigd. Voorzitter, C ollege, directie en medewerkers van het C BG wensen Jan en zijn vrouw nog veel mooie jaren toe

Agendapunt 1.1.a

Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van C onflicts of Interest.

Agendapunt 1.2

Vaststelling Agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunt 3.1.e wordt na 3.1.b behandeld. Daarna wordt de agenda weer gevolgd met agendapunt 3.1.c en verder. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld.

Agendapunt 1.3

Collegeverslagen en actiepunten

Agendapunt 1.3.a

Concept verslag van 703e Collegevergadering 14 januari 2010 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd.

Agendapunt 1.3.b

Concept verslag van 704e Collegevergadering 28 januari 2010 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opme rkingen wordt het verslag goedgekeurd.

Agendapunt 1.3.c

Actiepuntenlijst De actiepuntenlijst is besproken. Er zijn Kamervragen binnengekomen over verwaarloosbaar risico, daarvoor is een tekst opgesteld die verwijst naar de literatuur op dat gebied. Deze teksten zullen met de volgende zending worden meegestuurd. Vanuit het C ollege wordt gevraagd om regelmatig te worden geïnformeerd bij Kamervragen. Ook zal worden gekeken hoe het C ollege breder betrokken kan worden. B esloten wordt dat vanaf nu standaard alle vragen over geneesmiddelen van de Tweede K amer aan de Minister zullen worden doorgestuurd naar het C ollege, inclusief de antwoorden

Agendapunt 1.4

Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Berichten van verhindering C ollegeleden Hoes, Hekster, Mulder en Schellekens zijn verhind erd. Ook de heer Slijkerman en mevrouw Janse – de Hoog hebben zich afgemeld. Nieuwe medewerker Mevrouw Steeghs, klinisch beoordelaar oncologie bij FT3 in samenwerking met het NKI, is voor het eerst aanwezig en wordt welkom geheten. EMEA- en HMA strategy papers Parallel aan elkaar worden op dit moment twee Europese strategy papers voorbereid, de eerste betreft de EMA Roadmap 2010-2015 welke waarschijnlijk eind 2010 gereed zal komen. Hieraan nemen de topic co -coördinators deel vanuit de Management Board van de EMA. De tweede strategy paper wordt door de Heads of Medicines Agencies (HMA) ontwikkeld, hierin wordt een strategie ontwikkeld voor 706e Collegevergadering | 25 februari 2010- pagina 4

nationale en decentrale procedures. Het C BG is betrokken bij de ontwikkeling van beide strategische stukken, deze zullen overigens goed op elkaar afgestemd worden. De publieke consultatieperiode van de EMA is onlangs ingegaan, commentaar zal voor beide procedures worden verzameld. Het C ollege zal regelmatig op de hoogte worden gehouden van de ontwikkelingen. Principeakkoord tussen RIVM en CBG De directie heeft in samenspraak met VWS en het RIVM een principeafspraak gemaakt dat met ingang van 1 januari 2011 alle beoordelingen welke nu bij het RIVM plaats vinden vanaf die datum bij het C BG uitgevoerd zullen gaan word en. Over de precieze invulling moeten nog afspraken gemaakt worden. Daarnaast moet ook de Bestuursraad van VWS hierover nog formeel een besluit nemen en de beide ondernemingsraden zullen ook nog betrokken gaan worden in dit proces. Vanuit het C ollege wordt opgemerkt dat een lang gekoesterde wens van het C ollege mogelijk op deze wijze in vervulling gaat Commercieel vertrouwelijke informatie weggelaten.

Agendapunt 2

Bezwaarschriftencommissie

Agendapunt 2.a

Escitalopram nieuwe beslissing op bezwaar Op 29 april 2009 heeft het C ollege de beslissing genomen op de bezwaarschriften van Lundbeck tegen de besluiten van het C ollege om een handelsvergunning te verstrekken voor escitalopram bevattende geneesmiddelen ten name van de Tiefenbacher-groep. Het bezwaar van Lundbeck is destijds gegrond verklaard en de vergunningen zijn geschorst voor een periode van ten hoogste één jaar, centraal stond vooral het element van wederzijdse erkenning van beoordelingen (in dit geval Zweden). Tegen deze beslissing op bezwaar is door Lundbeck en de Tiefenbacher-groep beroep aangetekend en op 11 december 2009 heeft de rechtbank uitspraak gedaan. De rechtbank heeft geoordeeld dat de documenten waarop het C ollege zich baseert (de verklaringen van de Zweedse autoriteit en de Europese C ommissie) onvoldoende feitelijke grondslag leveren voor het uitgangspunt van het C ollege dat Zweden escitalopram heeft aangemerkt als New Active Substance (NAS). De uitgangspunten van het C ollege geven, naar het oordeel van de rechtbank, een onvoldoende feitelijke grondslag. Vervolgens constateerde de rechtbank dat het C ollege heeft nagelaten zelf nader onderzoek te verrichten. In zijn uitspraak heeft de rechtbank het C ollege opgedragen opnieuw een beslissing op bezwaar te nemen. De rechtbank heeft de vergunningen van de Tiefenbachergroep geschorst tot de dag na bekendmaking van de nie uwe beslissing op bezwaar Op grond van de conclusies van de preklinische en klinische beoordelaar heeft het C ollege op 11 februari 2010 geconcludeerd dat escitalopram en c italopram als dezelfde werkzame stof kunnen worden beschouwd in het kader van een aanvraag voor escitalopram bevattende generieke producten. Er is geen klinisch relevant verschil gevonden in werkzaamheid en veiligheid tussen het racemaat en de enantiomeer. Dit betekent dat escitalopram niet als een nieuwe stof kan worden beschouwd en dat de vergunningen van Lexapro (het escitaloprambevattende product van Lundbeck) en C ipramil tot één global mark eting authorisation behoren. De aanvraag voor een generiek product kan dan worden gebaseerd op artikel 10(1) van Richtlijn 2001/83 met Lexapro als referentieproduct. De nieuwe beslissing op bezwaar is opgesteld in lijn met de conclusie van het C ollege dat escitalopram en citalopram als dezelfde werkzame stof kunnen w orden beschouwd in het kader van een generieke aanvraag. Lundbeck heeft inmiddels hoger beroep aangetekend, waardoor deze beslissing op bezwaar naar de Raad van State wordt gestuurd. Direct na de beslissing op bezwaar worden de schorsingen van de handelsvergunningen van de generieke producten opgeheven. Door de huidige duidelijke motivering worden er geen problemen meer verwacht, waardoor de vergunningen kunnen worden hersteld. 706e Collegevergadering | 25 februari 2010- pagina 5

Vanuit het C ollege wordt opgemerkt dat de woorden “statistisch significant” be ter geschrapt kunnen worden. In de regelgeving wordt gesproken over een “aanzienlijk verschil” waarbij onduidelijk is wat dat inhoudt. Het C ollege interpreteert dit doorgaans als een klinisch relevant verschil. Aangevuld wordt dat als er farmaceutisch of chemisch naar de stoffen gekeken wordt het verschillende stoffen betreft, maar er wordt geen relevant klinisch verschil gevonden tussen de stoffen. Het aantonen van het mogelijke klinisch relevante verschil zou volgens Zweden ook middels dierfarmacologie kunnen plaatsvinden. Hier is het C ollege het echter niet mee eens, de eventueel schadelijke effecten zijn alleen via klinische studies aan te tonen.

Het C ollege besluit het bezwaar van de firma Lundbeck ongegrond te verklaren op basis van bovenstaande analyse. Met betrekking tot de handelsvergunning van de generieke producten besluit het C ollege de bestaande schorsing van de handelsvergunningen op te heffen.


Agendapunt 3.1

Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS)

Agendapunt 3.1.a

Seroquel XR (quetiapine fumaraat) Tabletten met verlengde afgfite, 50/150/20//30//400 mg Schizofrenie en bipolaire stoornis C entrale procedure RVG: 34625-8 ATC -code = N05AH04 Zaaknummer = 46782/101839 Rapporteur = Zweden, C o-Rapporteur= Nederland Het betreft ook de 2e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 6(13) via de centrale procedure betreffende de add-on indicatie bij de behandeling van depressieve episodes voor Seroquel. Module 5, klinisch – farmacologisch De firma heeft een indicatie voorgesteld als add-on of als monotherapie voor patiënten die niet hebben gereageerd, waarbij de behandelend arts moet beslissen op basis van de non-respons of de patiënt in aanmerking komt voor de monotherapie of de add-on therapie. De Nederlandse beoordelaar heeft een voorkeur voor de add-on therapie, omdat deze later in het behandelproces wordt toegepast dan monotherapie. Daarnaast zou een monotherapie bij non-responders een second-line treatment kunnen worden, maar de meeste guidelines stellen voor dat overgesc hakeld wordt naar een ander antidepressivum zoals een SNRI of een TC A. Aangevuld wordt dat er in december een referral in de C HMP heeft plaatsgevonden. Een kleine meerderheid van de C HMP-leden heeft daarbij aangegeven een plaats te zien voor Seroquel XR in de behandeling van depressieve episodes. Er is vastgesteld dat er voldoende data zijn waarbij de werkzaamheid van het product is aangetoond, maar daarnaast zijn er ook safety issues waaronde r metabole problemen. Gezocht is naar een compromis: een C HMP lid stelt monotherapie voor, in die gevallen dat vanwege verdraagbaarheidsredenen of vanwege de eigenschappen van de patiënt men een product wil met een ander farmacologisch spectrum. Nederland vindt dat er voldoende alternatieven op de markt zijn met een a nder farmacologisch spectrum, daarbij kent dit middel onwenselijke reversibele en irreversibele bijwerkingen. Aanvullend is gezocht naar een ander compromis voorstel waarbij is gebleken dat er geen data beschikbaar zijn over totaal refractaire patiënten, maar er zijn wel data beschikbaar voor zogenaamde augmentatie therapie. Probleem daarbij blijven echter de bijwerkingen, met als bijkomend probleem de versterking van het effect bij gelijktijdige toediening van een SSRI met quetiapine. De gegevens over dez e mogelijke versterking van het effect zou de firma moeten ove rleggen, pre- of postlicensing.

Conclusie Het C ollege is positief over de voorgestelde indicatie als add-on therapie, en negatief over de indicatie monotherapie.


Agendapunt 3.1.b

Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk .

Agendapunt 3.1.c

Brilinta (ticagrelor) 90 mg, filmomhulde tabletten Prevention of thrombotic events (CV death, MI, and stroke) in patients with ACS (UA, NSTEMI, or STEMI) including patients managed medically, and those who are managed with PCI or CABG. C entrale Procedure RVG: 106298 ATC -code = B01A Zaaknummer = 125257 Rapporteur = Nederland, C o-Rapporteur = Spanje De productnaam is tussentijds gewijzigd in Brilique Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure, de bespreking van het C o-Rapporteur rapport. Module 3, chemisch – farmaceutisch Opvallend is dat de C o-Rapporteur geen major objections heeft, terwijl de Rapporteur er twee heeft geformuleerd. Er is thans overleg gaande waarbij wordt gekeken of de twee major objections kunnen worden geherformuleerd tot één met betrekking tot toxicologische kwalificatie (impurities). Er is inmiddels een List of Questions opgesteld waarmee ook de C o-Rapporteur akkoord kan gaan, maar eerst zal gewacht worden op de peer-review van de EMA. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Vastgehouden wordt aan de eerder opgestelde en verzwaarde toxicologische bedenkingen van het C ollege ten aanzien van het mechanisme achter de uterine tumoren in de rat, de C o-Rapporteur besteed geen aandacht aan dit punt. Module 5, klinisch – farmacologisch De C o-Rapporteur heeft wat intensiever naar het punt van de bloedingen gekeken. Het probleem betreft het feit dat de firma een eigen definitie van majeure en mineure bloedingen heeft genomen. Als er volgens de Plato gedefinieerde definities wordt gekeken, dan is er geen significant verschil zichtbaar. Als echter alle behandeling of procedures worden geëxcludeerd, da n is er een hazard ratio van 1,6 voor major bleeding. Het gaat hier dan wel om kleine aantallen, maar er moeten aanvullende evaluaties komen. Daarnaast zijn er other concerns opgesteld met betrekking tot de regionale verschillen, vooral in de Amerikaanse populatie werd geen significante benefit gezien ten opzichte van clopidogrel. Volgens de firma komt dat door de hogere aspirinedosis, waardoor eventueel een sterkere plaatjesaggregatieremming on tstaat. Ten aanzien van geneesmiddelenbewaking wordt opgemerkt dat het Risk Management deel van het rapport goed uitgewerkt is. Ook hier is veel aandacht voor het punt van de bloedingen, maar er zijn ook veel overeenkomsten met het Rapporteurs-rapport. Een opvallend verschil betreft de zorgen om het feit dat het middel twee keer per dag gedoseerd wordt, echter dit is niet het eerste middel dat op deze wijze gedoseerd wordt en de zorgen worden dan ook niet gedeeld. Aanvullend wordt opgemerkt dat het voor de patiënt wel veel verschil kan maken of een middel één of twee keer per dag moet worden gedoseerd, ook het punt van therapietrouw wordt genoemd.

Conclusie Het C ollege is positief over dit product, en is het met inachtneming van bovenstaande opmerkingen eens met het rapport van de C o-Rapporteur .


Agendapunt 3.1.d

S-1 (tegafur, gimeracil and oteracil (as monopotassium salt) capsule hard Indicated for the treatment of advanced gastric cancer when given in combination with cisplatin. C entrale Procedure RVG: 106311, 106312 ATC -code = L01BC 53 Zaaknummer = 125531, 125533 Rapporteur = Nederland; C o-Rapporteur = Spanje De productnaam is tussentijds gewijzigd in Teysuno. Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure, de bespreking van het C o-Rapporteur rapport. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Inmiddels vindt er overleg plaats met de C o-Rapporteur om tot een compromistekst te komen. De vraag met betrekking tot de genotoxiciteit van de bestandde len wordt waarschijnlijk overbodig geacht. Module 5, klinisch – farmacologisch Het rapport van de C o-Rapporteur sluit aan op het rapport van de rapporteur. De major objection ten aanzien van de efficacy staat in het Rapporteursrapport geformuleerd als other concern. De tweede major objection heeft betrekking op de comparator en ook dat punt komt, anders geformuleerd, terug in het rapport van de Rapporteur. Ten slotte kunnen de opmerkingen ten aanzien van de safety (het is op basis van het vierweekse schema heel lastig te combineren in een triplet of drie weekse behandeling) gecombineerd worden met het rapport van de Rapporteur, er zijn veel parallellen. Aanvullend wordt opgemerkt dat er data ontbreken om S1 in te bouwen in een standaard combinatiebehandeling met bijvoorbeeld een platinum verbinding met epirubicine. Vanuit het C ollege worden enkele voorstellen gedaan voor tekstuele aanpassingen. Ook wordt opgemerkt dat het doseerschema per vierkante meter erg slecht onderbouwd en ingewikkeld is, dit kan moge lijk leiden tot safety problemen. Dit punt is inmiddels opgenomen in een aangepaste versie. Ten slotte wordt voorgesteld om de major objection ten aanzien van de klinische farmacologie te downgraden: in de Japanse populatie is het middel minder toxisch dan in de Kaukasische, maar dit punt kan ook minder zwaar worden aangezet. Ten aanzien van geneesmiddelenbewaking is het punt van de veertig cases van Stevens-Johnson syndroom opgemerkt. Dit punt staat reeds in de SPC en is ook duidelijk naar voren gekomen in de postmarketing gegevens uit Azië.

Conclusie Het C ollege is negatief over dit product. Er zijn meerdere major objections ten aanzien van de veiligheid en de comparator. Het C ollege is het met inachtneming van bovenstaande opmerkingen eens met het rapport van de C o-Rapporteur.


Agendapunt 3.1.e

Visanne (dienogest) Tablets 2 mg Treatment of endometriosis. Decentrale Procedure ATC -code = G03D Zaaknummer = 131306 Reference Member State = Nederland

RVG: 104058

Het betreft de bespreking van een openbaar beoordelingsrapport (PAR = Public Assessment Report). Visanne is geregistreerd via een DC P met NL als RMS in december 2009. Vanuit het C ollege wordt opgemerkt dat de gevoerde, uitgebreide, discussie omtrent de indicatie ontbreekt. Normaliter wordt de discussie over de procedure zoals die gevoerd is in het C ollege ook enigszins weergegeven in de PAR, deze ontbreekt in dit geval echter. Het C ollege acht deze discussie zeer relevant en voorgesteld wordt dan ook om de afwegingen die het C ollege he eft gemaakt weer te geven in het stuk. Het C ollege heeft destijds goed gekeken naar de precieze formulering van de indicatie en dit dient terug te komen in de tekst. Ook wordt door het C ollege opgemerkt dat een aantal vragen niet duidelijk worden beantwoord in de PAR, deze punten kunnen mogelijk voor verwarring gaan zorgen. Het één betreft de discussie omtrent de houdbaarheid van het product, waar na een discussie over de hoeveelheid water en aanvullende analyses wordt gesteld dat de termijn kan worden geaccepteerd. Het andere punt betreft de stabiliteitsindic erende analyse waarvan onduidelijk is of deze inmiddels is gedaan of post approval moet worden uitgevoerd.

Conclusie Het C ollege is positief over de PAR, met inachtneming van bovenstaande opmerkingen.


Agendapunt 3.1.f

Genotropin (somatropin) powder and solvent for solution for injection Children: Growth disturbance (…); Prader-Willi syndrome (PWS), for improvement of growth and body composition. Adults: Replacement therapy in adults with pronounce d growth hormone deficiency. C entrale Procedure RVG: 15790, 25480 ATC -code = H01AC 01 Zaaknummer = 131397 Rapporteur = Nederland, C o-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 1e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 6(12) via de centrale procedure nadat een van de lidstaten in de wederzijdse erkenningsprocedure de aangevraagde indicatie juveniele idiopathische artritis geweigerd had. Module 5, klinisch – farmacologisch De discussie betreft voornamelijk twee punten. Het eerste punt betreft de kwaliteit van het dossier: er is een gebrek aan statistische power en een gebrek aan primaire eindpunten. Op basis van de huidige gegevens is geen conclusie te trekken voor de door de firma aangevraagde indicatie. Het tweede punt betreft de aangevraagde indicatie, er bestaat grote twijfel over de terechtheid van deze indicatie. Groeiretardatie wordt niet veroorzaakt door juveniele idiopathische artritis, dit wordt veroorzaakt door de corticosteroïden. Groeihormonen zouden geen middel moeten zijn om de bijwerkingen van corticosteroïden op te vangen. Tevens wordt opgemerkt dat er teveel bijwerkingen zijn. Aanvullend wordt vanuit het C ollege opgemerkt dat als er te weinig controle is op de ziekte waardoor er teveel klachten zijn, de kinderen ook mind er goed eten. Hierdoor groeien de kinderen ook minder goed. Daarnaast is er geen enkele studie die het positieve effect van groeihormoon aantoont. Vanuit het C ollege wordt toegevoegd dat de toegang tot de alternatieven voor dit middel binnen Europa heel verschillend zullen zijn. Vooral vanwege budgettaire redenen zal waarschijnlijk het steroïdengebruik in Oost-Europa veel groter zijn dan in West-Europa. Deze opmerking zal worden toegevoegd aan het ra pport. In reactie daarop wordt gevraagd om de waarschuwing ten aanzien van het mogelijke off-label gebruik uit het rapport te verwijderen, de waarschuwing wordt niet valide geacht. Tenslotte wordt vanuit het C ollege opgemerkt dat het getoonde resultaat van de studie vooral gebaseerd is op de achteruitgang van de controlegroep. Ook de inclusie en exclusie criteria die door de firma gehanteerd zijn, zijn niet acceptabel. Dit kan geformuleerd worden als een major objection. De firma zou veel nauwkeurigere gegevens van alle gepubliceerde kinderen moeten overleggen middels een case control studie.

Conclusie Het C ollege is eens met het rapport van de Nederlandse beoordelaar, met inachtneming van bovenstaande opmerkingen. Het C ollege blijft negatief ten aanzien van de gevraagde indicatie juveniele idiopathische artritis.


Agendapunt 3.1.g

Tobi Podhaler (tobramycin) Inhalation powder, 28mg tobramycin Indicated for the long-term management of chronic pulmonary infection due to Pseudomonas aeruginosa in adults, adolescents and children aged 6 years and older with cystic fibrosis (CF). C entrale Procedure RVG: 106584 ATC -code = J01GB01 Zaaknummer = 132017 Rapporteur = Nederland, C o-Rapporteur = Polen

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure . Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen major objections geformuleerd, het dossier zit redelijk goed in elkaar. In de development pharmaceutical is goed uitgezocht hoe de kwaliteit is ten opzichte van de indertijd gebruikte batches, ook voor wat betreft de flow en fine -particle-dose bij het inhaleren. Er zijn nog wel enkele punten die moeten worden opgehelderd, maar dat zijn geen major objections. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn nog enkele vragen met betrekking tot updates van verouderde data en ontbrekende gegevens in het dossier. Er zijn geen major objections. Vanuit het C ollege wordt gevraagd of poeder in de longen wenselijk is. Poederinhalatie is al langer bekend, maar daarbij gaat het doorgaans om microgrammen die worden geïnhaleerd: pure stof zonder drager of toevoegingen. Dit poeder bevat echter veel stof, daarvoor wordt ook gewaarschuwd in de SPC . Module 5, klinisch – farmacologisch Er zijn twee studies gedaan, waarbij de parameters zoals omschreven in de Europese guideline correct zijn toegepast. Geconcludeerd kan worden dat bij vergelijking met de reeds bekende Tobi vernevelaar er twee duidelijke verschillen werden gevonden: ten eerste is het bijwerkingenprofiel veel groter bij de Podhaler, ook is de uitval vanwege de bijwerkingen in deze groep v eel groter. Ten tweede kan in de totale populatie van geïncludeerde volwassenen geen efficacy non-inferiority worden aangetoond. Efficacy lijkt wel aangetoond bij de groep van 6 tot 20 jarigen. De hierboven opgemerkte verschillen zijn als other concern o pgesteld. Vanuit het C ollege wordt gevraagd of de inhalatieprotocollen zoals omschreven ook zijn toegepast in de studie. De Nederlandse beoordelaar heeft juist hierover enkele vragen opgesteld: er staan namelijk verschillen in de protocollen van de SPC en bijsluitertekst. Er zijn zowel kinetische als klinische vragen gesteld over de inhalatieprotocollen en over het gebruik in de studie. Aanvullend wordt gevraagd of er veel uitvallers zijn geweest. Dit is inderdaad een behoorlijk hoog percentage van 20%. Er zullen vragen gesteld worden of deze uitvallen in verband staan met de inhalatietechniek. Ten aanzien van geneesmiddelenbewaking zijn er diverse punten geformuleerd die te maken hebben met het gebruik: hoesten, stoppen, en bijwerkingen ten aanzien van het gebruik. Deze punten zijn in lijn met het klinische rapport geformuleerd. Het grootste geïdentificeerde risico betreft het hoesten, hiervoor zijn echter geen additionele riskminimisation maatregelen voor opgenomen. Voorlopig is dit geaccepteerd als waarschuwing. Conclusie Het C ollege is positief over dit product, er zijn geen major objections geformuleerd.


Agendapunt 3.2

Producten Europees (overigen)

Agendapunt 3.2.a

Pravafenix (fenofibraat en pravastatine) 160mg/40mg Indicated for the treatment of mixed dyslipidaemia (characterized by elevated levels of LDL-cholesterol and triglycerides) in high coronary heart disease risk patients. The treatment is limited to patients who have not responded adequately to dietary measures and other non-pharmacological treatments (e.g. exercise, weight reduction) and to a treatment with pravastatin 40 mg monotherapy or an equivalent statin monotherapy regimen. C entrale Procedure RVG: 106524 ATC -code = C 10BA03 Zaaknummer = 131078 Rapporteur = Frankrijk, C o-Rapporteur = Spanje

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor een nieuwe vaste combinatie van fenofibraat en pravastatine natrium. Fenofibraat is niet geregistreerd in Nederland. Module 3, chemisch - farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch Fenofibraat is niet in Nederland op de markt. Opgemerkt wordt dat de kennis over fibraten zeer beperkt is, en daarnaast zijn er enkele ontwikkelingen gaande in Pharmacovigilantie Working Party. Er is een referral gestart met betrekking tot de veiligheid op mortaliteit bij al deze middelen, mogelijk wo rden de indicaties aangepast. Daarnaast is er ook weinig bekend over co-gebruik met statines, maar de beperkte gegevens tonen een negatieve trend: een trend tot meer sterfte. Thans wordt gewacht op de uitkomsten van een veel grotere trial: de A C C ORD studie. De Nederlandse beoordelaar is het op grote lijnen eens met de Rapporteur, ook voor wat betreft het bezwaar tegen de gebruikte uitkomstmaat non-HDL cholesterol en het alleengebruik op patiënten die alleen behandeld zijn met pravastatine. Opgemerkt wordt dat de voorgestelde indicatie onhandig is geformul eerd, een substitutie-indicatie zou mogelijk passender zijn. Opgemerkt wordt dat er in deze fase van de discussie beter geen voorstel voor de indicatie kan worden gedaan.

Conclusie Het C ollege is negatief over dit product, er is te weinig kennis over de fenofibraten, er is een trend tot meer sterfte bij co-gebruik, en er is geen goede uitkomstmaat gebruikt. Het C ollege steunt het kritische rapport van de Rapporteur.


Agendapunt 3.2.b

Orphacol (cholic Acid) Hard capsules, 50 mg; 250 mg Treatment of inborn errors in primary bile acid synthesis due to 3-ß-Hydroxy-delta5C27-steroid oxidoreductase deficiency or delta4-3-Oxosteroid-5-ß-reductase deficiency. C entrale Procedure RVG: 106620; 106622 ATC -code = A05AA03 Zaaknummer = 132316 Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, C o-Rapporteur = Ierland

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure op basis van Well Established Use (Article 10(a) van Directive 2001/83/EC ). Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch Het betreft een zeer zeldzame ziekte waardoor er beperkte gegevens bekend zijn en gebruik moet worden gemaakt van de literatuur. Vanuit het C ollege wordt opgemerkt dat er door een Amerikaanse firma een PIP is ingediend voor hetzelfde product. De PDC O heeft inmiddels hierover een informerende brief naar de Rapporteur en C o-Rapporteur gestuurd. De huidige aanvraag komt van een Franse firma, maar beide firma’s maken gebruik van dezelfde galblazen van schappen uit Nieuw-Zeeland. Ook is er net een gezamenlijke publicatie verschenen van de beide producten, waarbij de malabsorpties verdwijnen en de kinderen normaal groeien. Echter de Amerikanen hebben reeds aangegeven dat ze alle gegevens zullen overleggen, terwijl de Fransen een aanvraag doen op basis van literatuurdata. De kritische C o-Rapporteur vraagt in zijn rapport echter om alle data van de Franse firma, gelijk aan wat de Amerikaanse firma reeds heeft toegezegd te zullen aanleveren. Tevens wordt opg emerkt dat de aanvullende indicatie voor combinaties ontbreekt in de huidige aa nvraag Verwacht wordt dat de C HMP beide producten zal gaan bespreken. Opgemerkt wordt dat voor een well eshtablished use aanvraag een PIP niet noodzakelijk is, daarom heeft de firma waarschijnlijk de huidige wettelijke basis gekozen. De Nederlandse beoordelaar zal de punten ten aanzien van de PIP in het commentaarrapport verwerken, tevens zal een opmerking geplaatst worden over de andere twee ziektebeelden waarbij cholzuur nuttig zou kunnen zijn.

Conclusie Het C ollege is het eens met het Nederlandse commentaarrapport, met inachtneming van de punten afkomstig uit de PIP.


Agendapunt 3.2.c

Lucentis (ranibizumab) solution for injection, 10 mg/ml Treatment of neovascular (wet) age-related macular degeneration (AMD). C entrale Procedure RVG: 73103 ATC -code = S01LA04 Zaaknummer = 136282 Rapporteur = Zweden, C o-Rapporteur = Spanje Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een indicatieuitbreiding voor het product Lucentis met: Treatment of visual impairment due to diabetic macular oedema (DME). Module 5, klinisch – farmacologisch Het betreft een aanvraag voor een nieuwe indicatie, waarbij de firma in eerste instantie een hypothese-testing studie gestart is. Echter na 42 patiënten is de code opengebroken en is geprobeerd de hypothese verder te bevestigen. Alle patiënten zijn echter in één studierapport gezet, e n ook zijn alle verschillende toegediende doseringen bij elkaar genomen. Hierdoor is niet duidelijk wat het effect van de doseringverhoging is. Al deze gegevens zijn niet in het rapport terug te vinden en dit heeft geleid tot een major objection bij zowel de Rapporteur als de C o-Rapporteur. De C o-Rapporteur vraagt aanvullend om de resultaten van een nog lopende grote studie, de resultaten zullen in het tweede kwartaal gepresenteerd wo rden. De studie trekt ook een vergelijking met de standaardtherapie, de ve rwachting is dat de studie de bevestiging geeft van de trend dat het inderdaad werkzaam is. Vanuit het C ollege wordt opgemerkt dat het lijkt alsof de firma het dossier te prematuur heeft ingediend. Aanvullend wordt gevraagd waarom niet vergeleken is met Avastin, dat is echter niet geregistreerd voor deze indicatie. Voorts wordt opgemerkt dat duidelijker gekozen kan worden wie gevolgd wordt: de Rapporteur of de C o-Rapporteur. Het C ollege heeft de meeste affiniteit met de Rapporteur. Daarnaast worden enkele voorstellen gedaan voor herformulering van enkele paragrafen. Ten slotte wordt het punt van de doseringen opgemerkt, deze staat reeds geformuleerd als other concern. Het C ollege vindt het belangrijk dat de analyse naar de dosering uitgevoerd wordt, gesteld mag worden dat het C ollege de other concern steunt: een major minor. Vanuit het C ollege wordt gevraagd of dit product reeds off-label wordt gebruikt, daarop wordt bevestigend geantwoord. Daarnaast wordt opgemerkt dat er een particulier investigator initiated vergelijkende studie gaande is tussen Avastin en Lucentis voor de indicatie AMD, deze studie wordt door een aa ntal centra in Nederland uitgevoerd en de firma’s zijn daar niet bij betrokken . Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft (een) persoonlijke beleidsopvatting(en) t.b.v. intern beraad.

Conclusie Het C ollege is negatief over deze indicatie, de resultaten van de studie zijn niet meetbaar opgenomen in het rapport. Het dossier lijkt prematuur ingediend te zijn, gewacht wordt op de resultaten van de lopende studie. Het C ollege steunt het rapport van de Rapporteur, met inachtneming van bovenstaande aanvullingen.


Agendapunt 3.2.d

Retigabine GSK (retigabine) Film-coated tablets, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg and 400 mg Indicated as adjunctive treatment of partial onset seizures with or without secondary generalisation in adults aged 18 years and above with epilepsy. C entrale Procedure RVG: 106646, 106649, 106650, 106647, 106648 ATC -code = N03AX Zaaknummer = 132661 Rapporteur = Denemarken, C o-Rapporteur = Italië De productnaam is tussentijds gewijzigd in Trobalt.

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure . Module 3, chemisch – farmaceutisch Er is een major objection geformuleerd met betrekking tot de d eeltjesgrootte. Er is tevens een aanvullende vraag gesteld over de dissolutietest. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er is een major objection geformuleerd omdat de reproductietoxiciteit uitgevoerd is bij een te lage dosering. Dit terwijl bekend is van anti-epileptica dat ze vaak effect hebben op de ontwikkeling van de foetus. Daarnaast zijn er vragen gesteld over de QT en interactierisico’s. Module 5, klinisch – farmacologisch Er is voldoende aangetoond dat het middel werkt. De Nederlandse beoordelaar is het niet eens met de mening dat er onvoldoende dose response is aangetoond. De major objection die is geformuleerd ten aanzien van de hoge incidentie (25 -30%) van adverse events wordt gesteund, vooral met betrekking tot de C NS -gerelateerde adverse events. Vanuit het C ollege wordt opgemerkt dat het middel effectiever lijkt dan de alternatieven, maar dat het ook veel toxischer is. Mogelijk kan de dosering verlaagd worden om zodoende het middel geaccepteerd te krijgen. Aanvullend wordt door het C ollege opgemerkt dat de punten van de beide Rapporteurs met betrekking tot de ouderen wordt gesteund. Het punt van de ouderen zal duidelijker in het Nederlandse rapport worden neergezet. Ten aanzien van geneesmiddelenbewaking zijn er geen aanv ullende punten, de Nederlandse beoordelaar is het eens met de door de beide Rapporteurs opgebrachte punten. Ten aanzien van de GC P inspecties wordt gewacht op de resultaten van de inmiddels aangevraagde inspectie.

Conclusie Het C ollege is negatief over dit product, er zijn major objections geformuleerd met betrekking tot de deeltjesgrootte, de reproductietoxiciteit, en de hoge incidentie van adverse events.


Agendapunt 3.2.e

Tekinex (omacetaxine mepesuccinate) 5 mg powder for solution for injection Treatment of adults with Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukaemia who have the Bcr-Abl T315I kinase domain mutation and who are resistant to prior imatinib therapy. C entrale Procedure RVG: 106601 ATC -code = L01XX40 Zaaknummer = 132172 Rapporteur = Duitsland, C o-Rapporteur = Zweden

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de behandeling van C ML patiënten welke tot een subpopulatie behoren met een mutatie op het Bcr-Abl T315l kinase domein. Omacetaxine is een tyrosine kinase inhibitor, net als imatinib mesylate (Glivec), dasatinib (Sprycel), nilotinib (Tasigna) welke als behandeling van C ML worden gebruikt. Op basis van voldoende verschil op chemisch en mechanistisch vlak gaat de Rapporteur akkoord om dit geneesmiddel als orphan drug te beschouwen. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er worden door de Nederlandse beoordelaar enkele voorstellen gedaan om de major objections van de Rapporteur aan te vullen en te accentueren. Er worden vooral vragen toegevoegd over de te grote volumina oplosmiddel en het correcte gebruik van de bijgevoegde injectie. Het betreffen vooral punten met b etrekking tot de presentatie van het product. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Geconstateerd kan worden dat het middel zeer toxisch is en dat er grote species verschillen zijn. Vanuit het C ollege wordt opgemerkt dat een major objection met betrekking tot het werkingsmechanisme totaal ontbreekt. Dit product zal ingezet gaan worden bij een hele specifieke subgroep van patiënten met een mechanismedefect, maar de proof of principle ontbreekt volledig. In de major objection zou gefocust kunnen worden op het biologische mechanisme, hierin kan ook het gebrek aan informatie worden opgenomen met betrekking tot de kortlevende eiwitten. Een korte discussie volgt over het opstellen van de major objection, omdat een weigeringsgrond ontbreekt kan het hier alleen een other concern betreffen. Welk kan gezorgd worden voor inbedding in het klinische gedeelte. Opgemerkt wordt dat bij de aanvraag voor een orphan status, waar hier sprake van is, de wetenschappelijke rationale voor de ontwikkeling van het product moet worden ingeleverd. Het werkingsmechanisme moet dus kunnen worden overlegd. Ten slotte wordt door het C ollege aangeraden om het punt van het niet melden van de impact en influence on normal stam cell survival uit de rapportage te halen. Module 5, klinisch – farmacologisch De beide Rapporteurs hebben een enorme lijst van bedenkingen geformuleerd die voortvloeien uit de aangeleverde studies, vooral op het gebied van veiligheid zijn er veel bedenkingen. Het C ollege is de mening toegedaan dat het middel eigenlijk te toxisch is om op de markt te brengen. Er zal in het Nederlandse template aangegeven worden dat gezien de beschikbare alternatieven er geen plek is voor dit middel. Vanuit het C ollege wordt aangegeven dat het rapport op enkele plaatsen geherformuleerd kan worden: er zijn paragrafen met teveel voorbeelden en op andere plaatsen ontbreken de details juist. De mogelijke relatie tussen het product en de schade die het middel veroorzaakt staat niet goed aangegeven in het rapport. Er kan een major objection worden opgesteld dat de veiligheid van het middel onmogelijk te beoordelen is door een gebrek aan kwaliteit van het dossier.

Conclusie Het C ollege is negatief over dit product, er zijn major objections geformuleerd met betrekking tot de presentatie van het product, de toxiciteit, de veiligheid en het gebrek aan data. 706e Collegevergadering | 25 februari 2010- pagina 17

Agendapunt 3.2.f

Vibativ (telavancin (as hydrocloride)) powder for concentrate for solution for infusion contains 250mg or 750mg telavancin Indicated for the treatment of the following infections in adults: complicated skin and soft tissue infections; nosocomial pneumonia (including ventilator-associated pneumonia) C entrale Procedure RVG: 106708, 106711 ATC -code = J01XA03 Zaaknummer = 135419, 135421 Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, C o-Rapporteur = Duitsland

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Het betreft herindiening van een aanvraag uit 2007 die in oktober 2008 is ingetrokken door de firma. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch – farmacologisch Het belangrijkste punt betreft de major objection ten aanzien van de veiligheid. De gecompliceerde huidinfecties zijn eerder negatief beoordeeld geweest door de C HMP, hierover wordt een opmerking gemaakt door de C o-Rapporteur. Daarnaast wordt opgemerkt dat qua verdraagzaamheid het middel slecht afsteekt tegen de standaard, terwijl het qua werkzaamheid ongeveer gelijk is. In enkele subgroepen wordt minder goed gereageerd, de beide Rapporteurs stellen daar reeds vragen over. Vanuit het C ollege wordt opgemerkt dat er problemen zijn ten aanzien van de werkzaamheid voor huid en weke delen, en voor pneumonie. Ook wordt opgemerkt dat het punt van autotoxiciteit ontbreekt. Daa rnaast wordt aangegeven dat er geen unmet medical need patiëntengroepen zijn opgenomen bij de sele ctie van patiënten. Ten slotte wordt door het C ollege opgemerkt dat er een tegenstelling in de beredenering van de firma staat over de relatie tussen werkzaamheid en concentratie. Eerst wordt gesteld dat de werking concentratieafhankelijk is, maar daarnaast wordt bij differentiatie van de creatineklaring de absolute dosis verminderen. Hiermee zul je dus de effectiviteit verminderen en niet de interval verschuiven. Hierover zal een opmerking worden gemaakt.

Conclusie Het C ollege is negatief over dit product, er zijn major objections geformuleerd met betrekking tot de veiligheid en het middel steekt negatief af qua verdraagzaamheid ten opzichte van de standaard.


Agendapunt 3.2.g

Bronchitol 40 mg (mannitol) inhalatiepoeder in harde capsules, 40 mg Indicated for the treatment of cystic fibrosis (CF) in both paediatric and adult populations six years and above as either an add-on therapy to rhDNase or in patients intolerant to, or inadequately responsive to rhDNase. C entrale Procedure RVG: 106651 ATC -code = B05BC 01 Zaaknummer = 132737 Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, C o-Rapporteur = Frankrijk

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Het werkzaam bestanddeel is mannitol, de toepassing (cystic fibrosis) is een nieuwe indicatie. Het betreft een full dossier met orphan drug status. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen preklinische major objections geformuleerd. Module 5, klinisch – farmacologisch De firma heeft één fase-3 studie gedaan welke matige resultaten geeft, uiteindelijk zijn er ongeveer 30% drop-outs en van de overblijvende patiënten ontbreken veel data. Er zijn geen verschillen in kwaliteit van leven, er zijn geen verschillende andere uitkomstmaten qua longfunctie, en geen verschil in exacerbaties waardoor het middel niet erg klinisch relevant wordt geacht. Ten aanzien van de veiligheid worden de punten van hoesten en pijn bij inhalatie als probleem gedefinieerd. De major objections zoals geformuleerd door beide rapporteurs worden gesteund. Aangevuld wordt dat het product in 2005 de orphan drug status heeft gekregen op basis van experimentele modellen met een verondersteld werkingsmechanisme, en niet op basis van enige klinische gegevens.

Conclusie Het C ollege is negatief over dit product, de major objections zoals geformuleerd door beide Rapporteurs worden gesteund.


Agendapunt 3.2.h

Perindopril+Indapamide (Preterax 2/0,625, tabletten 2 mg/0,625 mg – Preterax 4/1,25, tabletten 4 mg/1,25 mg - Predonium 2/0,625, tabletten 2 mg/0,625 mg - Coversyl Plus, tabletten 4 mg/1,25 mg - Preterian 2,5 mg/0,625 mg - COVERSYL PLUS arg 5 mg/1,25 mg) (perindopril + indapamide) Tablet Essential hypertension Wederzijdse Erkennings procedure RVG: 26771, 22914, 26772, 22912, 33662, 33663 ATC -code = C 09BA04 Zaaknummer = 121943, 121916, 121896 Reference Member State = Frankrijk

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure voor een uitbreiding van de indicatie met: “Cardiovascular prevention in diabetic patients Reduction of risk of macro and microvascular complications, on top of current standard therapy in type 2 diabetic patients. The benefit is driven by a significant decrease in cardiovascular mortality and renal events, notably in hypertensive patients.” Module 5, klinisch – farmacologisch Deze indicatie uitbreiding wordt onderbouwd door 1 studie, te weten de ADVANC E (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release C ontrolled Evaluation) studie. De Nederlandse beoordelaar is het eens met de RMS dat niet kan worden vastgesteld of de effecten uit de studies worden ve roorzaakt door de combinatie van deze producten. Vanuit het C ollege wordt opgemerkt dat de patiënten uit de controlegroep een groot aantal middelen werd ontzegd, zoals thiazide. Tevens is het onbekend wat er is gebeurd met de AC E-remmers die 35% van de patiënten kreeg, of deze zijn vervangen door perindopril. Er is vergeleken met een slechter geneesmiddelenbeleid en de betere resultaten zijn niet te herleiden op het combinatiepreparaat. Daarbij kan erover gediscussieerd worden of de resultaten beter zijn. Op de macrovasculaire eindpunten is er geen verschil en op de microvasculaire ook niet. Na een combinatie van beide kwam het er ook niet overtuigend uit dat het combinatiemiddel beter is, want het 95% confidence interval ligt tussen 0,83 en 0,996, wat afgerond 1 is. In vergelijking met de HYVET studie is het opmerkelijk dat geen arm is toegevoegd met thiazide diureticum, want dit zou als eerste keuze aan deze groep moeten worden gegeven. De RMS stelt voor om op basis van de ADVANC E studie niet de indicatie uit te breiden, maar het wel op te nemen in 5.1 van de SPC . De Nederlandse beoordelaar is het hiermee oneens. Het C ollege vindt dat de groepen niet vergelijkbaar zijn en dat de studie ook niet in 5.1 moet worden opgenomen.

Conclusie Het C ollege is het oneens met de gevraagde indicatie-uitbreiding op basis van de ADVANC E studie, omdat de onderzochte groepen niet vergelijkbaar zijn.


Agendapunt 3.2.i

Glydium 30 mg, Diamicron MR 30 mg, Diamicron MR 60 mg, Gliclazide Servier 30 mg, Gliclazide Servier 60 mg (gliclazide) Tablet Non-insulin-dependent diabetes (type 2) in adults when dietary measures, physical exercise and weight loss alone are not sufficient to control blood glucose. Wederzijdse Erkennings Procedure RVG: 101325, 25617, 102828, 25616, 102836 ATC -code = A10BB09 Zaaknummer = 121896, 121995, 132262, 121932, 133393 Reference Member State = Frankrijk

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure voor een uitbreiding van de indicatie met: “Prevention of diabetes-related complications: Reduction of risk of macro- and micro vascular complications in particular new or worsening nephropathy in type 2 diabetic patients treated with an intensive glucose control strategy.” Module 5, klinisch – farmacologisch Deze indicatie uitbreiding wordt onderbouwd door 1 studie, te weten de ADVANC E (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release C ontrolled Evaluation) studie. De RMS stelt voor om op basis van de ADVANC E studie niet de indicatie uit te breiden, maar het wel op te nemen in 5.1 van de SPC . De Nederlandse beoordelaar is het hiermee oneens en vindt dat de groepen niet vergelijkbaar zijn, zodat de studie ook niet in 5.1 moet worden opgenomen.

Conclusie Het C ollege is het oneens met de gevraagde indicatie-uitbreiding op basis van de ADVANC E studie, omdat de onderzochte groepen niet vergelijkbaar zijn.


Agendapunt 3.3

Producten Nationaal

Agendapunt 3.3.a

Allergopharma positieve priktest (histaminedihydrochloride) oplossing voor huidpriktest; 10 mg/ml Positieve controle bij de diagnose van IgE-gemedieerde allergische aandoeningen door middel van de priktest. Nationale Procedure RVG: 16391 ATC -code = V04C G03 Zaaknummer = 1732 Het betreft de 3e ronde van een variatie via de nationale procedure.

Module 3, chemisch – farmaceutisch De fabrikant voor de positieve priktest heeft verklaard dat ze non-compliant zijn voor wat betreft het produceren én marketen van een positieve priktest met de grondstof histaminedihydrochloride afkomstig van een niet goedgekeurde grondstoffabrikant. Er zijn kwaliteitsproblemen ontdekt. De firma wil een DMF-procedure volgen waarbij de supplier zijn gegevens overlegt, maar de supplier is hiertoe niet bereid. Het is de kwaliteitsbeoordelaar onbekend wat het onzuiverheidsprofiel is van het werkzame bestanddeel. Dit is wel ongeveer bekend want het voldoet min of meer aan de PHUR, maar welke onzuiverheden bij de productie worden gebruikt is niet bekend. De kwalititeitsbeoordelaar vindt dit onacceptabel. In de klinische praktijk komt er maar heel weinig van het middel op de huid terecht, dus waarschijnlijk zijn er geen safetyproblemen. Het is echter onbekend of er GMP problemen zijn. Vanuit het C ollege wordt gevraagd of er meer firma’s zijn die een positieve priktest produceren. De kwaliteitsbeoordelaar geeft aan dat dit inderdaad het geva l is en dat die wel in orde zijn. De C ollegeleden zijn van mening dat de firma haar zaken op orde moet krijgen. Omdat er voldoende alternatieven zijn levert dit geen problemen voor de patiënten op. Dit moet echter nog wel worden geverifieerd. De afdeling Bestuurlijke en Juridsche Zaken van het C BG heeft geadviseerd om aan de firma een voornemen tot schorsing te communiceren en de firma de gelegenheid te bieden een en ander toe te lichten, schriftelijk of in een hoorzitting. Het C ollege neemt dit advies over.

Conclusie Het C ollege vindt dat de firma de kwaliteitsproblemen moet oplossen. Aan de firma wordt een voornemen tot schorsing gecommuniceerd, zodat de firma nog een gelegenheid heeft haar standpunten toe te lichten, schriftelijk dan wel in een hoorzitting.


Agendapunt 3.3.b

Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk.

Agendapunt 3.3.c

Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk.

Agendapunt 4.1

Geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.1.a

PhVWP-verslag 15-17 februari 2010 Het C ollege heeft kennisgenomen van het verslag van de PhVWP en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het C ollege voor verdere informatie betreffende producten uit de centrale procedure naar het maandelijks rapport van de C HMP en voor alle overige producten naar het eigen verslag van de PhVWP. Yasmin In de discussie rondom Yasmin is aangegeven dat er behoefte is aan additionele analyses om de SPC -wording te verduidelijken. Deze aanvullende analyses kunnen mogelijk veel tijd vergen, dit wordt als onwenselijk ervaren. Crestor De PhVWP is in grote lijnen akkoord gegaan met het Nederlandse rapport. Er heeft alleen een kleine aanpassing van de waarschuwing gericht aan pre -diabetische patiënten plaatsgevonden, deze is in lijn met klinische beoordelingsrapport en de RMP-beoordeling.

Agendapunt 4.2

Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd.

Agendapunt 5

Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie.

Agendapunt 6

Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken

Agendapunt 6.1

Wetenschappelijke Adviezen Zes adviezen zijn zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen / .

Agendapunt 6.2

Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd.

Agendapunt 6.3

Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd.

Agendapunt 6.4

Beleidszaken (niet-productgebonden)

Agendapunt 6.4.a

Evaluatie Clinical Trials Directive 2001 20 EC De notie met betrekking tot de C linical Trials Directive zal worden besproken op de C ollegevergadering van 1 april 2010.

Agendapunt 6.5

Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP’s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd.


Agendapunt 7

Agenda’s voor intern Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

Agendapunt 8

Rondvraag De heer Van Ree geeft aan dat hij met zeer veel genoegen heeft deelgenomen aan de beraadslagingen van het C ollege en wenst het C ollege veel wijsheid om besluiten te nemen in het belang van de patiënten.

Agendapunt 9

Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng.


Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Prof. dr. J.T. van Dissel Dr. A.A.M. Franken Dr. P.A.F. Jansen Prof. dr. C . Neef Dr. M.F. Peeters Directie / Secretariaat Drs. A.A.W. Kalis Dhr. R. de Haan Dr. R.T.W. Meijer Drs. F.W. Weijers Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Farmacotherapeutische groep I Dr. J.J.M.C . de Groot Drs. R.B. Jansen Mw. drs. I.M. Mulder-van Dam

Prof. dr. J.M. van Ree Drs. C .F.H. Rosmalen Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Prof. dr. P.A.B.M. Smits Dr. J.A.J.M. Taminiau

Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Prof. dr. P.A. de Graeff Mw. dr. C .C . Gispen-de Wied Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep

Mw. dr. R. Sibug Mw. drs. E. Verbeek Mw. dr. T.D. Wohlfarth

Farmacotherapeutische groep II Mw. D.M. Bergamin-Egenberger Mw. drs. I.A.M.J Leentjens Dr. P.G.M. Mol Mw. dr. ir. A.M.G. Pasmooij

Drs. M. Olling Mw. drs. H. Verhoef Mw. drs. E.F.W. van Vlijmen

Farmacotherapeutische groep III Dr. G.J.A. Ten Bosch Drs. S.H. Ebbinge Mw. H. ter Hofstede Drs. H. Kommerie Dr. M. Maliepaard

Dr. H.S. Mülder Dr. A.H.G.J. Schrijvers Mw. N. Steeghs Ir. C .F. Tuinenburg

Farmacotherapeutische groep IV Mw. C .W.T. Gopie Dr. H.S. Hiemstra Mw. drs. C .J. Jonker Dr. S. Simonian

Dr. J.P.T. Span Mw. dr. A.C .G. Voordouw Drs. J. Welink

Geneesmiddelenbewaking Dr. M.E. van der Elst Dhr. M.S.G. Kwa Mw. drs. A.M. Neuteboom

Dr. F.A. Sayed Tabatabaei Mw. dr. S.M.J.M. Straus

Voorlichting en Communicatie Dhr. B.J. Klijn

RIVM – KCF 1 Mw. drs. O.A. Lake

RIVM – BMT/FTB2 Dr. L.A.G.J.M. van Aerts

RIVM – BMT/BTG3 Mw. dr. H.A.M. Nibbeling

Voor het verslag: Mw. drs. V.A. Geluk

Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-farmaceutische Producten – Chemisch-farmaceutische Beoordeling Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie – Farma/Toxicologische Beoordeling 3 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie – Biotechnologische Geneesmiddelen 1 2


DATUM AANPASSING VERSIE. augustus 2010 Eerste versie openbaar verslag 1 25 oktober 2012 Helemaal aangepast. definitief

Recommend Documents