DATUM AANPASSING VERSIE

Vastgesteld d.d. 2 oktober 2014

Openbaar verslag van de 813e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 4 september 2014 te Utrecht

DATUM

AANPASSING

31-10-2014 05-11-2015

Eerste versie openbaar verslag Aanpassing betreft de agendapunten: 3.1.a, 3.1.c, 3.1.d, 3.1.e, 3.1.f, 3.1.g, 3.2.b, 3.2.c, 3.2.d, 3.2.e, 3.2.h, 3.2.i, 3.2.j, 3.3.a. Voor de volgende agendapunten is nog geen definitief besluit genomen: 3.2.f, 3.2.g, 3.3.b.

1.1

Opening

1.1.a

Belangenconflicten

1.2 1.2.a

Vaststelling agenda Volgorde bespreking agenda

1.3 1.3.a 1.3.b 1.3.c 1.3.d 1.3.e

Collegeverslagen en actiepunten Conceptverslag van 809e Collegevergadering Conceptverslag van 810e Collegevergadering Conceptverslag van 811e Collegevergadering Conceptverslag van 812e Collegevergadering Actiepuntenlijst Collegevergadering

1.4 1.4.a

Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Overzicht Juridische Zaken

2

Bezwaarschriftencommissie

3 3.1 3.1.a

Producten Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) Roter Harpago droogextract van Harpagophytum procumbens D.C. en/of Harpagophytum zeyheri Decne, radix (Duivelsklauwwortel), overeenkomend met 900-1500 mg Duivelsklauwwortel Pijn Dimethylfumaraat dimethylfumaraat (DMF) Dermatologie Hemaxiv cangrelor Cardiovasculair Ikorel/Dancor nicorandil Cardiovasculair Spiolto Respimat en Yanimo Respimat olodaterol, tiotropium Luchtwegen Teysuno tegafur, gimeracil en oteracil Oncologie

3.1.b 3.1.c 3.1.d 3.1.e 3.1.f

VERSIE 1 2

3 juli 2014 16 juli 2014 31 juli 2014 13 augustus 2014

813e Collegevergadering | 4 september 2014 - pagina 1

3.1.g 3.1.h

3.2 3.2.a 3.2.b 3.2.c 3.2.d 3.2.e 3.2.f 3.2.g

3.2.h 3.2.i 3.2.j

3.3 3.3.a 3.3.b

Vitamine D3 Radaydrug cholecalciferol Vitaminedeficiëntie Cyramza ramucirumab Oncologie Producten Europees (overigen) Avastin bevacizumab Oncologie Avastin bevacizumab Oncologie Velcade bortezomib Oncologie Ofev nintedanib Luchtwegen Hetlioz tasimelteon Neurologie Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met pitolisant als werkzaam bestanddeel en waarvoor nog geen ATC code is toegekend. Deze aanvraag verloopt via de centrale procedure. Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met lidocaïne, fenylefrine en tropicamide als werkzame bestanddelen met ATC code S01FA56, waarmee deze valt onder de klasse mydriatics and cycloplegics. Deze aanvraag verloopt via de decentrale procedure. Raxone idebenone Oogziekte Soolantra ivermectine Dermatologie Aloxi palonosetron Gastro-intestinaal Producten Nationaal Hepatodoron Fragaria vesca, folium (aardbeiblad), Vitis vinifera, folium (wijnstokblad) Gastro-intestinaal Implementatie maatregelen voortgekomen uit een arbitrageprocedure voor producten met ibuprofen als werkzaam bestanddeel en ATC code M01AE01, waarmee deze valt onder de klasse antiinflammatory and antirheumatic products, nonsteroids. Deze implementatie verloopt via de nationale procedure.

4 4.1 4.1.a 4.1.b

Geneesmiddelenbewaking Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking PRAC-agenda 8-11 september 2014 Lareb Kwartaalbericht 3e kwartaal 2014

4.2

Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking

5

Verslagen voor intern gebruik

6 6.1 6.2 6.2.a

Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Wetenschappelijke Adviezen Note for Guidances (draft) besprekingen Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use


6.3

Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken

6.4 6.5

Beleidszaken (niet-productgebonden) Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP’s)

7

Rondvraag

8

Sluiting

9 9.a 9.b

Ter kennisneming Guideline on quality of oral modified release products Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met dasaduvir als werkzaam bestanddeel waarvoor nog geen ATC code is toegekend. Deze aanvraag verloopt via de centrale procedure. Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met ombitasvir, veruprevir en ritonavir als werkzame bestanddelen waarvoor nog geen ATC code is toegekend. Deze aanvraag verloopt via de centrale procedure. Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met panobinostat als werkzaam bestanddeel met ATC code L01XX42, waarmee deze valt onder de klasse other antineoplastic agents. Deze aanvraag verloopt via de centrale procedure. Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met sonidegib als werkzaam bestanddeel met ATC code L01XX, waarmee deze valt onder de klasse other antineoplastic agents. Deze aanvraag verloopt via de centrale procedure.

9.c 9.d 9.e


Agendapunt 1.1

Opening De voorzitter opent de 813e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Een speciaal welkom is er voor prof. dr. E.P. van Puijenbroek. Van Puijenbroek is Hoofd Wetenschap en Onderzoek bij het Nederlandse bijwerkingencentrum Lareb.

Agendapunt 1.1.a

Belangenconflicten Collegelid Russel meldt ten aanzien van agendapunt 3.2.c dat hij in het verleden subsidie heeft ontvangen van deze firma. Op basis van het integriteitbeleid besluit de voorzitter dat Collegelid Russel niet zal deelnemen aan de discussie, slotberaadslaging en eventuele stemming over dit agendapunt. Collegelid Russel meldt ten aanzien van agendapunt 3.2.h dat hij strategische advieswerkzaamheden heeft uitgevoerd voor een product. Op basis van het integriteitbeleid besluit de voorzitter dat Collegelid Russel niet zal deelnemen aan de discussie, slotberaadslaging en eventuele stemming over dit agendapunt. Collegelid Groothuis meldt ten aanzien van agendapunt 3.1.e dat haar echtgenoot betrokken was bij een project dat werd gesubsidieerd door deze firma. Op basis van het integriteitbeleid besluit de voorzitter dat geen sprake is van een belangenconflict.

Agendapunt 1.2

Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunten 4.1.a en 4.1.b worden na 2 behandeld. Vervolgens 3.1.a t/m 3.1.h. Na de pauze worden eerst 3.3.a en 3.3.b behandeld. Daarna wordt de agenda weer gevolgd met agendapunt 3.2.a en verder. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld.

Agendapunt 1.3

Collegeverslagen en actiepunten

Agendapunt 1.3.a

Conceptverslag van 809e Collegevergadering 3 juli 2014 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd.

Agendapunt 1.3.b

Conceptverslag van 810e Collegevergadering 16 juli 2014 Het verslag wordt ongewijzigd goedgekeurd.

Agendapunt 1.3.c

Conceptverslag van 811e Collegevergadering 31 juli 2014 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd.

Agendapunt 1.3.d

Conceptverslag van 812e Collegevergadering 13 augustus 2014 Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen wordt het verslag goedgekeurd.

Agendapunt 1.3.e

Actiepuntenlijst Collegevergadering De actiepuntenlijst is besproken

Agendapunt 1.4

Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Afmeldingen De Collegeleden Jansen, Hazes, Hekster, Rosmalen, en Van Zwieten zijn verhinderd. Ebola update In de 812e Collegevergadering (d.d. 13 augustus 2014) werd medegedeeld dat het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is betrokken bij verschillende samenwerkingen en gesprekken op nationaal en Europees niveau, om de stand van zaken rondom de Ebola-uitbraak in kaart te brengen. In navolging hierop wordt 813e Collegevergadering | 4 september 2014 - pagina 4

gemeld dat op 4 en 5 september 2014 een bijeenkomst in Genève plaatsvindt waarbij alle internationale partners aanwezig zijn. Daar wordt o.a. de door de European Medicines Agency (EMA) samengestelde lijst van geneesmiddelen en vaccins met mogelijke therapeutische waarde besproken. Verder heeft het CBG een mogelijke opzet voor een klinisch onderzoek ontvangen van de Food and Drug Aministration, waarin een kandidaat geneesmiddel vergeleken wordt met supportive care. Benadrukt wordt dat het een vroege fase van ontwikkeling betreft. Dit komt ook aan bod tijdens de bijeenkomst in Genève. Verder is er een statement van de International Coalition Regulatory Medicines Authorities (ICRMA) in ontwikkeling, waar ook het CBG in participeert. Dhr. Quant overleden Donderdag 14 augustus 2014 is dhr. Quant plotseling overleden. Dhr. Quant was sinds 2004 werkzaam bij de Facilitaire Dienst van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) in de rol van senior systeembeheerder. Vanaf het begin van zijn werkzaamheden bij het CBG heeft dhr. Quant een zeer belangrijke bijdrage geleverd aan de grote technische veranderingen die zich de afgelopen 10 jaar bij het CBG op ICT-gebied hebben voorgedaan. Mevr. Hansen van IGZ naar WHO Mevr. Hansen, hoofdinspecteur Geneesmiddelen en Medische Technologie bij de Inspectie Gezondheidszorg, gaat per 1 november 2014 werken bij de World Heallth Organisation (WHO). Agendapunt 1.4.a

Overzicht Juridische Zaken Ontwikkelingen sinds de vorige vergadering, en zaken die komende maand gaan spelen zijn toegelicht. Hoger beroep Articaïne Dit onderwerp is eerder besproken in de 805e Collegevergadering (d.d. 1 mei 2014) De zitting voor hoger beroep heeft plaatsgevonden op 28 augustus. De uitspraak wordt in oktober verwacht. Naar aanleiding hiervan wordt besloten een stuk op te stellen ter publicatie op de website waarin wordt uitgelegd welke stukken onderdeel zijn van het registratiedossier. Dit is een actiepunt. Wob-verzoeken Er is een aantal Wob-verzoeken binnengekomen bij het College, o.a. over het aantal Wob-verzoeken dat het College over een bepaalde periode heeft ontvangen, en over de reizen en congresbezoeken van de leden en de directie van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG).

Agendapunt 2

Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd.


Agendapunt 3

Producten

Agendapunt 3.1

Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS)

Agendapunt 3.1.a

Roter Harpago Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Roter Harpago droogextract van Harpagophytum procumbens D.C. en/of Harpagophytum zeyheri Decne, radix (Duivelsklauwwortel), overeenkomend met 900-1500 mg Duivelsklauwwortel filmomhulde tablet, 600 mg Pijn Niet toegekend Wederzijdse erkenningsprocedure: RMS = Nederland 110347 376116

Het betreft de 1e keer dat Nederland als RMS zal optreden in een wederzijdse erkenningsprocedure voor een traditioneel kruidengeneesmiddel. Dit geneesmiddel is in 2012 geregistreerd voor de indicatie: “Traditioneel kruidengeneesmiddel voor symptomatische behandeling van milde gewrichtspijn. De toepassing is uitsluitend gebaseerd op traditioneel gebruik en niet op klinisch bewijs.” Er is een HMPC (The Committee on Herbal Medicinal Products) monografie beschikbaar voor droogextract van Harpagophytum procumbens D.C., met als indicatie: “Herbal substance or herbal preparation in solid or liquid dosage forms or as herbal tea for oral use. The pharmaceutical form should be described by the European Pharmacopoeia full standard term.” Het beoordelingsrapport wordt aan het College voorgelegd. Kwaliteit Er resteren geen vragen. Veiligheid Er resteert een aantal vragen over recente literatuurgegevens en over gebruik in combinatie met anticoagulantia. Traditioneel gebruik De gegevens ter onderbouwing van het traditioneel gebruik zijn nogmaals geëvalueerd. Hierbij zijn de producten die al 30 jaar op de Europese markt zijn, de bibliografische gegevens over het bestanddeel, en de gegevens in de HMPC monografie in aanmerking genomen. Er is voldaan aan de criteria voor traditioneel gebruik. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze beoordelingsrapporten.


Agendapunt 3.1.b

Dimethyl fumaraat Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Dimethyl fumaraat dimethylfumaraat (DMF) maagsapresistente tabletten, 30 mg en 120 mg Dermatologie D05BX51 Decentrale procedure: RMS = Nederland 113298, 113299 319173

Het betreft de bespreking van een openbaar beoordelingsrapport (PAR). Dit openbare beoordelingsrapport bevat een samenvatting van een decentrale procedure waarvoor Nederland Reference Member State (RMS) was. De decentrale procedure is eerder besproken in de 807e Collegevergadering (d.d. 5 juni 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College besluit akkoord te gaan met het voornemen tot weigering van inschrijving op basis van eerdergenoemde weigeringsgronden. De firma heeft geen data ingediend die aantonen dat WEU van toepassing is op producten met alleen dimethylfumaraat.” Opgemerkt wordt dat de indicaties die tijdens de procedure werden voorgesteld per dosering verschillen en dit is niet acceptabel. Uit de PAR wordt dit echter niet duidelijk, waardoor het lijkt alsof het College geen opmerkingen had over de voorgestelde indicaties. Conclusie Met inachtneming van de voorgestelde wijzigingen gaat het College akkoord met het voorgestelde openbare beoordelingsrapport.


Agendapunt 3.1.c

Hemaxiv Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Hemaxiv cangrelor poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie of infusie: 50 mg Cardiovasculair B01AC25 Centrale procedure: Rapporteur = Nederland, Co-rapporteur = Estland 114709 377614

Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Percutaneous coronary intervention (PCI) - Hemaxiv, in addition to usual care, is indicated for the reduction of thrombotic cardiovascular events (including stent thrombosis) in adult patients with coronary artery disease undergoing percutaneous coronary intervention (PCI). During the pre-operative period when oral P2Y12 therapy is interrupted due to surgery (bridging) - Hemaxiv is also indicated to maintain P2Y12 inhibition in adult patients with acute coronary syndromes or in patients with stents when oral P2Y12 therapy is interrupted due to surgery (bridging).” De 1e ronde van de aanvraag is besproken in de 801e Collegevergadering (d.d. 27 februari 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit en de werkzaamheid. Bij de PCI indicatie zijn de comparator en het gehanteerde primaire eindpunt suboptimaal. Bij de brigding indicatie laat de gehanteerde farmacodynamische parameter zich niet vertalen naar een klinisch relevant effect.” Kwaliteit De major objection uit de vorige ronde is opgelost door herdefinitie van het uitgangsmateriaal dat wordt gebruikt voor de synthese van het actieve bestanddeel. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken De bezwaren die in de vorige ronde werden geformuleerd ten aanzien van de PCI indicatie zijn in onderhavige ronde grotendeels weggenomen op basis van o.a. aanvullende data. Significante werkzaamheid is aangetoond bij het gehele patiëntencohort, en bij de subgroep patiënten met stabiele Coronary Artery Disease (CAD). De werkzaamheid bij de patiënten met Acute Coronary Syndrome is minder duidelijk, en de geschiktheid van de toegepaste comparator blijft onderwerp van discussie. Het College ziet dit niet langer als major objection, aangezien het een oplosbare kwestie betreft. Wel behoeft het bloedingsrisico nadere karakterisatie. Voor de bridging indicatie blijft werkzaamheid onaangetoond. De major objection die hierover is geformuleerd blijft onopgelost. De voorgestelde dosering doet de bloedplaatjesfunctie afnemen in vergelijking met placebo, maar er is niet onderzocht of dit ook leidt tot bescherming tegen trombotische insulten. Geneesmiddelenbewaking De Co-Rapporteur vraagt om een Post Approval Safety Study (PASS). Het College steunt deze vraag niet, aangezien de Co-Rapporteur niet aangeeft waarom een PASS nodig zou zijn en welke data een PASS zou kunnen opleveren. Conclusie Het College is positief geworden ten aanzien van de PCI indicatie. Er is voldoende aangetoond dat de werkzaamheid opweegt tegen het bloedingsrisico. Het College blijft negatief ten aanzien van de bridging indicatie. De klinische relevantie van gehanteerde farmacodynamische parameter is niet voldoende onderzocht.


Agendapunt 3.1.d

Ikorel/Dancor Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Ikorel/Dancor nicorandil tabletten: 10 mg en 20 mg Cardiovasculair C01DX16 Centrale procedure: Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Nederland 15221 en 15222 381357

Het betreft de 1e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 30 via de centrale procedure. Een artikel 30 arbitrageprocedure wordt gestart als de productinformatie voor een geneesmiddel niet in elke lidstaat gelijk is omdat de lidstaten verschillende besluiten hebben genomen over de productinformatie. Met een artikel 30 arbitrageprocedure wordt de productinformatie in de Europese Unie geharmoniseerd. De huidige indicatie van het nationale geregistreerde product betrokken in deze arbitrageprocedure is: “Stabiele angina pectoris, waarbij bètablokkers onvoldoende werkzaam of gecontra-indiceerd zijn.” In de arbitrageprocedure wordt de volgende indicatie voorgesteld: “Dancor/Ikorel is indicated for the prevention and long term treatment of angina pectoris due to ischemic heart disease, including post myocardial infarction angina. Prevention of coronary heart disease events in patients with stable angina pectoris with high cardiovascular risk (history of myocardial infarction, coronary artery bypass grafts, or coronary heart disease with additional risk factor(s)).” Deze indicatie is ruimer dan de huidige indicatie die in Nederland is geregistreerd. Uit aangeleverde studiedata blijkt dat het symptomen van angina pectoris kan verlichten. Echter, de gehanteerde studieopzet heeft een aantal beperkingen en het aantal onderzochte patiënten is beperkt. Op basis van deze overwegingen vindt het College alleen een tweedelijnsindicatie acceptabel bij patiënten die onvoldoende reageren op bètablokkers of calciumkanaalblokkers. Verder is het College van mening dat de indicatie ter preventie van coronaire hartziekte bij patiënten met stabiele angina pectoris onvoldoende onderbouwd is. De studie waarop de firma deze indicatie baseert heeft een aantal beperkingen, waaronder de volgende:  De resultaten op het primaire eindpunt met name gedreven worden door een effect op het subjectieve eindpunt ‘possible angina’.  Ongeveer de helft van de patiënten is met bètablokkers en/of calciumkanaalblokkers behandeld. Tot slot wordt de firma gevraagd het toevoegen van de contra-indicatie ‘ontbreken van glucose-6-fosfaat-dehgydrogenase’ nader te onderbouwen. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van de voorgestelde geharmoniseerde eerstelijnsindicatie. De beschikbare data bieden onvoldoende onderbouwing voor preventieve behandeling van angina pectoris en voor preventie van coronaire hartziekte bij patiënten met stabiele angina pectoris. Het College is wel positief over een tweedelijnsindicatie.


Agendapunt 3.1.e

Spiolto Respimat en Yanimo Respimat Productnaam Werkzame bestanddelen Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Spiolto Respimat en Yanimo Respimat olodaterol, tiotropium oplossing voor inhalatie: oladaterol 2,5 mg/dosis; tiotropium 2,5 mg/dosis Luchtwegen R03AL Decentrale procedure: RMS = Nederland 115528, 115529 406280

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: “Spiolto Respimat/Yanimo Respimat is indicated as a maintenance bronchodilator treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).” Dit geneesmiddel is een vaste combinatie van twee bekende werkzame bestanddelen. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Twee klinische studies zijn uitgevoerd waarin werkzaamheid van het combinatiegeneesmiddel is vergeleken met de werkzaamheid van monocomponenten olodaterol en tiotropium. Het richtsnoer stelt dat bij een combinatiegeneesmiddel dat bestaat uit twee bronchodilatoren een klinische relevant effect moet worden behaald op zowel een longfunctie eindpunt als een symptomatisch eindpunt. De studieresultaten laten een verbeterd bronchodilatatie effect zien voor het combinatiegeneesmiddel ten opzichte van de monocomponenten. Daarnaast wordt bij het combinatiegeneesmiddel een verbeterd effect op exacerbaties gezien ten opzichte van de monocomponenten, en is bij het combinatiegeneesmiddel sprake van statistisch significante verbetering op een symptomatisch eindpunt. Het College vindt de voorgestelde indicatie niet acceptabel. Uit deze indicatie wordt onvoldoende duidelijk dat de werkzaamheid van het combinatiegeneesmiddel bestaat uit het verlichten van de symptomen van COPD. Daarbij wordt benadrukt dat het waargenomen effect op exacerbaties te zwak is voor een vermelding in de indicatie. De indicatie dient in lijn te worden gebracht met de indicatie van het recent goedgekeurde en vergelijkbare combinatiegeneesmiddel Ultibro. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit combinatiegeneesmiddel, op voorwaarde dat de indicatie wordt beperkt tot de behandeling van symptomen van COPD in lijn met de indicatie van het recent goedgekeurde Ultibro in verband met harmonisatie. Alleen voor de behandeling van symptomen is de aangeleverde klinische onderbouwing voldoende.


Agendapunt 3.1.f

Teysuno Productnaam Werkzame bestanddelen Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Teysuno tegafur, gimeracil en oteracil harde capsules: 15 mg tegafur / 4,35 mg gimeracil / 11,8 mg oteracil en 20 mg tegafur / 5,8 mg gimeracil / 15,8 mg oteracil Oncologie L01BC53 Centrale procedure: Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Spanje 106311, 106312 412452

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: “Teysuno is indicated in adults for the treatment of advanced gastric cancer when given in combination with cisplatin a platinum-based regimen (see section 5.1)”. Toe te voegen tekst is onderstreept. Klinische onderzoeken De aangevraagde variatie betreft een uitbreiding van combinatie met alleen cisplatinum bevattende chemotherapieën naar combinatie met alle platina bevattende chemotherapieën (oxaliplatine en carboplatine). Voor combinatie met cisplatinum bevattende chemotherapieën is bij de huidige goedgekeurde indicatie aangetoond dat sprake is van een positieve benefit/risk balans. Voor de combinatie Teysuno+carboplatine zijn geen data aangeleverd. Voor de combinatie Teysuno+ oxaliplatine zijn beperkte data overlegd die zich niet lenen voor een adequate analyse van de benefit/risk balans. De firma wil nu de werkzaamheids- en veiligheidsdata van Teysuno+cisplatinum extrapoleren naar de overige combinaties van Teysuno met platina bevattende chemotherapieën. Het College vindt dit niet acceptabel en formuleert een major objection. Mede gelet op de verschillen in farmacologische karakteristieken, werkingsmechanisme, dosering, en toxiciteit die bestaan tussen de huidige beschikbare platina bevattende chemotherapieën, dient voor elke platina bevattende chemotherapie individueel te worden aangetoond dat toepassing in combinatie met Teysuno bij de doelpopulatie patiënten een vergelijkbare werkzaamheid en veiligheid geeft als de combinatie Teysuno+cisplatine. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van de voorgestelde indicatie voor dit geneesmiddel. De overlegde klinische data bieden onvoldoende onderbouwing voor de aangevraagde uitbreiding van ‘Teysuno+carboplatine’ naar ‘Teysuna+platina bevattende chemotherapieën’, en extrapolatie van werkzaamheids- en veiligheidsdata van Teysuno+cisplatinum naar de overige combinaties van Teysuno met platina bevattende chemotherapieën is niet acceptabel.


Agendapunt 3.1.g

Vitamine D3 Radaydrug Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Vitamine D3 Radaydrug cholecalciferol tabletten: 800 IE, 1000 IE, 7000 IE en 30000 IE Vitaminedeficiëntie A11CC05 Decentrale procedure: RMS= Nederland 113925, 113928, 113926, 113927 347692

Het betreft de 3e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: “Treatment of Vitamin D deficiency. Prevention of vitamin D deficiency in high-risk patients. As an adjunct to specific therapy for osteoporosis in patients with vitamin D deficiency or at risk of vitamin D insufficiency. Radaydrug-D3 is indicated in adults, the elderly and adolescents.” Deze aanvraag heeft als wettelijke basis 10a (Well Established Use, WEU); de firma dient geen eigen (non-)klinische studies in, maar onderbouwt de werkzaamheid en veiligheid op basis van literatuurgegevens. Kwaliteit De discussie in het College spitst zicht toe op een major objection over de kwaliteit die eerder in de procedure is geformuleerd. Bij aanvang van de procedure is cholecalciferol concentraat gedefinieerd als werkzaam bestanddeel; deze is opgenomen in het dossierdeel ‘drug substance’. Cholecalciferol concentraat is echter een mengsel van puur cholecalciferol en hulpstoffen, waardoor het niet als ‘drug substance’ maar als ‘intermediate product’ beschouwd dient te worden. Dit houdt in dat:  Cholecalciferol concentraat verplaatst dient te worden van dossierdeel ‘drug substance’ naar dossierdeel ‘drug product’.  Cholecalciferol concentraat als intermediate product valt onder de Good Manufacturing Practice (GMP) eisen van geneesmiddelen (EU GMP Guide Part I) en niet onder GMP voor grondstoffen (EU GMP Guide Part II). Inmiddels heeft de firma aangegeven de informatie over cholecalciferol concentraat te gaan verplaatsen naar het dossierdeel ‘drug product’. Verder heeft de Zwitserse geneesmiddelenautoriteit (Swiss Medic) aangegeven dat het GMP certificaat van de fabrikant van het cholecalciferol concentraat ook API-mengsels omvat. De Nederlandse Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) onderschrijft dit. Aan het College ligt nu de vraag voor het of GMP I certificaat van de fabrikant met de aanvullende verklaring van Swiss Medic formeel de veiligheid van het geneesmiddel voldoende waarborgt. Non-klinische onderzoeken en klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Conclusie Het College is van mening dat de veiligheid van dit geneesmiddel voldoende wordt gewaarborgd met het GMP I certificaat van de fabrikant en de aanvullende verklaring van Swiss Medic die wordt onderschreven door IGZ. Dit op voorwaarde dat de firma de informatie over het cholecalciferol concentraat naar het dossierdeel ‘drug product’ verplaatst.


Agendapunt 3.1.h

Cyramza Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Cyramza ramucirumab concentraat voor oplossing voor infusie: 10 mg/ml Oncologie Nog niet toegekend Centrale procedure Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = IJsland 114206 358282

Het betreft de 3e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Cyramza is indicated as monotherapy for the treatment of adult patients with advanced gastric cancer or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma with disease progression after prior platinum or fluoropyrimidine containing chemotherapy. Cyramza in combination with paclitaxel is indicated for the treatment of adult patients with advanced gastric cancer or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma with disease progression after prior platinum and fluoropyrimidine chemotherapy.” De 2e ronde van deze aanvraag is besproken in de 807e Collegevergadering (d.d. 5 juni 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College blijft negatief ten aanzien van de monotherapie indicatie. Een major objection resteert over de regionale verschillen die worden gezien in Overall Survival (OS). Het College is positief ten aanzien van de add-on indicatie. Paclitaxel lijkt het effect van ramucirumab te versterken. Wel dient de indicatie te worden beperkt tot HER2 negatieve patiënten die in de eerste lijn niet zijn behandeld met paclitaxel. Kwaliteit Er resteren geen vragen. Non-klinische onderzoeken Er resteren geen vragen. Klinische onderzoeken De major objection ten aanzien van de twijfels over de betrouwbaarheid van de effectschatting, door o.a. de regionale verschillen die werden gezien in Overall Survival (OS), blijft bestaan. De reactie van de firma heeft niet geleid tot andere inzichten over de werkzaamheid van de monotherapie. Ten aanzien add-on indicatie blijft het College van mening dat sprake is van een positieve benefit/risk balans. Vanuit het College wordt toegelicht dat er een rationale is voor de werkzaamheid van de combinatie paclitaxel+ramucirumab. Er zijn aanwijzingen dat behandeling met een Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) remmer ervoor kan zorgen dat toegediende chemotherapie de tumor beter kan bereiken. Conclusie Het College blijft negatief ten aanzien van de monotherapie indicatie. De major objection ten aanzien van de werkzaamheid is in deze ronde niet opgelost. Het College blijft positief ten aanzien van de add-on indicatie. De combinatie paclitaxel+ramucirumab geeft een relevant voordeel op klinische eindpunten, en er is een plausibele rationale voor de aanname dat combinatie paclitaxel het effect van ramucirumab versterkt.


Agendapunt 3.2

Producten Europees (overigen)

Agendapunt 3.2.a

Avastin Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure

RVG-nummer Zaaknummer

Avastin bevacizumab concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie: 25 mg/ml Oncologie L01XC07 Centrale procedure Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Griekenland In de oorspronkelijke aanvraag waren Denemarken en Noorwegen de Rapporteurs 72285 415684

Het betreft een herbeoordeling naar aanleiding van een bezwaar op de CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) opinie in de arbitrageprocedure volgens artikel 9(2) via de centrale procedure. De 3e ronde van de initiële variatie, waarmee een indicatie-uitbreiding wordt aangevraagd (behandeling glioblastoom bij volwassenen), is besproken in de 806e Collegevergadering (d.d. 14 mei 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College blijft negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. De toegepaste methode voor beoordeling van de PFS respons is onbetrouwbaar, waardoor pseudoprogressie niet kan worden uitgesloten. Verder wordt het waargenomen effect op PFS niet ondersteund door een effect op OS of QoL.” Met deze variatie Bevacizumab in combination with radiotherapy and temozolomide is indicated for the treatment of adult patients with newly diagnosed glioblastoma Klinische onderzoeken De firma heeft in deze herbeoordelingsprocedure geen nieuwe data overlegd, en de respons van de firma is onvoldoende overtuigend. Het College blijft bij zijn eerder ingenomen standpunt. Er zijn grote methodologische bezwaren tegen de manier waarop de Progression Free Survival (PFS) winst tot stand is gekomen, en het effect op Overall Survival (OS) en Quality of Life (QoL) is minimaal. Dit leidt tot twijfels over de betrouwbaarheid van de effectschatting. Daarnaast zijn de resultaten van een tweede studie1 gepubliceerd waarin de werkzaamheid van bevacizumab is onderzocht bij patiënten met glioblastoom. Deze studie is beter van opzet dan de studie die is ingediend door de firma. Ook in deze studie wordt geen OS voordeel waargenomen. Daarnaast wordt een verslechtering van de QoL gezien door neurologische bijwerkingen en een verergering van symptomen. Conclusie Het College blijft negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. De firma heeft geen nieuwe inzichten geboden, en het College ziet zijn eerder ingenomen standpunt bevestigd in de studieresultaten van een recent gepubliceerde studie naar de werkzaamheid van bevacizumab bij patiënten met glioblastoom.

1

Gilbert MA et. al. 2014. A Randomized Trial of Bevacizumab for Newly Diagnosed Glioblastoma. NEJM 370-8:699-708. 813e Collegevergadering | 4 september 2014 - pagina 14

Agendapunt 3.2.b

Avastin Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Avastin bevacizumab concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie: 25 mg/ml Oncologie L01XC07 Centrale Procedure: Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Noorwegen 72285 410030

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: “Bevacizumab, in combination with paclitaxel and cisplatin or paclitaxel and topotecan is indicated for the treatment of adult patients with persistent, recurrent, or metastatic carcinoma of the cervix.” Avastin is reeds geregistreerd als chemotherapie bij verschillende soorten gemetastaseerde kanker. De indicaties zijn terug te vinden in de productinformatie. Klinische onderzoeken Twee klinische studies zijn uitgevoerd waarin de werkzaamheid van combinatie bevacizumab+cisplatin/paclitaxel, en combinatie bevacizumab+topotecan/paclitaxel is onderzocht bij patiënten met persistent, terugkerend of gemetastaseerd cervixcarcinoom. In beide studies wordt een 24-28% afname in mortaliteit gezien na toevoegen van bevacizumab aan chemotherapie (cisplatin/paclitaxel of topotecan/paclitaxel). Een analyse uitgevoerd op de samengenomen studieresultaten uit beide studies laat een statistisch significante verbetering van 3,9 maanden zien op gebied van Overall Survival (OS). Verder wordt een 3 maanden Progression Free Survival (PFS) winst gezien. Vanuit het College wordt benadrukt dat dit indrukwekkende resultaten zijn bij een patiëntengroep waarvoor weinig alternatieven beschikbaar zijn. Met deze kanttekening worden de volgende bezwaren kenbaar gemaakt.  De OS winst die in de individuele studies wordt gezien is kleiner en niet statistisch significant, hetgeen suggereert dat het samennemen van de studieresultaten van beide studies de OS groter doet lijken dan deze in werkelijkheid is. Verder was het samennemen van de studieresultaten niet vooraf gedefinieerd als primaire analyse. De firma dient het samennemen van de studieresultaten beter te rechtvaardigen.  De werkzaamheid van chemotherapieën cisplatin/paclitaxel en topotecan/paclitaxel is niet vergelijkbaar bij de voorgestelde indicatie, en dit zorgt voor confounding wanneer de resultaten van de studies met beide chemotherapieën worden samengevoegd. Over bovenstaande kwesties zijn major objections geformuleerd. Conclusie Op dit moment is het College nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans. De resultaten wijzen op een gunstig effect, maar major objections over de uitgevoerde analyse verhinderen vooralsnog een positief oordeel.


Agendapunt 3.2.c

Velcade Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Velcade bortezomib poeder voor oplossing voor injectie: 1 mg en 3,5 mg Oncologie L01XX32 Centrale Procedure Rapporteur = Italië, Co-Rapporteur = Finland 110207, 71827 409391

Het betreft de 1e ronde van een variatie voor een uitbreiding van de indicatie met: “VELCADE in combination with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin and prednisone is indicated for the treatment of adult patients with previously untreated mantle cell lymphoma”. Velcade is in combinatie met diverse andere goedgekeurde geneesmiddelen goedgekeurd voor de behandeling van multipel myeloom. De volledige indicatie is te vinden in de productinformatie. Klinische onderzoeken In een klinische studie is de werkzaamheid van combinatie VcR-CAP (bortezomib+rituximab+cyclophosphamide+doxorubicine+prednison) vergeleken met de werkzaamheid van comparator combinatie R-CHOP (rituximab+cyclophosphamide+doxorubicine+vincristine+prednison) bij patiënten met onbehandeld mantelcellymfoom. Deze studie laat een 10 maanden verbetering zien in Progression Free Survival (PFS) voor VcR-CAP ten opzichte van R-CHOP. Deze verbetering wordt ondersteund door verbetering op verschillende secundaire eindpunten. Het College heeft twee bezwaren.  De voorgestelde indicatie is te breed, aangezien deze ook patiënten includeert die fit genoeg zijn voor een hematopoietische stamceltransplantatie. Bij deze patiëntengroep is geen voordeel aangetoond. Daarnaast heeft deze patiëntgroep een betere Overall Survival (OS), waardoor zij intensievere chemotherapieregimes beter verdragen en hier ook meer baat bij hebben.  De behaalde PFS resultaten zijn minder evident in de subpopulatie Europese patiënten. Mogelijk spelen etnische factoren een rol. Verder kan het verschil in de supportive standard of care in de verschillende regio’s een oorzaak zijn voor het waargenomen verschil in werkzaamheid. De firma dient deze mogelijkheden te bediscussiëren. Bovenstaande kwesties zijn major objections. Conclusie Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Major objections over de indicatie en de werkzaamheid bij de Europese populatie verhinderen een positief oordeel.


Agendapunt 3.2.d

Ofev Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Ofev nintedanib zachte capsules: 100 mg en 150 mg Luchtwegen L01XE Centrale Procedure: Rapporteur = Ierland, Co-Rapporteur = Verenigd koninkrijk 115525, 115526 406192

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) and to slow disease progression.” Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken De claim ‘treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)’ is voldoende onderbouwd. De claim ‘slowing disease progression’ is op basis van de huidige beschikbare data onvoldoende onderbouwd en dient uit de indicatie te worden verwijderd. De werkzaamheid van nintedanib is niet onderzocht bij patiënten met ernstige IPF. Aangezien voor deze specifieke patiëntengroep geen behandeling beschikbaar is, dient de firma te bediscussiëren of het mogelijk is om de beschikbare studieresultaten over patiënten met milde tot matige IPF te extrapoleren naar patiënten met ernstige IPF. In de klinische studies werden patiënten gedurende een jaar gemonitord, waarna ze zijn opgenomen in een extensiestudie. Gelet op de progressieve aard van de ziekte wordt de firma verzocht data in te dienen over de werkzaamheid in de periode na het initiële jaar van monitoring, zodat kan worden beoordeeld of het effect op de longfunctie behouden blijft. Tot slot wordt de firma gevraagd te bediscussiëren welke subgroepen patiënten het meest baat kunnen hebben bij behandeling met nintedanib. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de nog openstaande vragen voldoende worden beantwoord.


Agendapunt 3.2.e

Hetlioz Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Hetlioz tasimelteon harde capsules: 20 mg Neurologie N05CH Centrale Procedure: Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Ierland 115564 407993

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Treatment of Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder (Non-24) in the totally blind.” Tasimelteon is een melatonine receptor agonist. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken De werkzaamheid van tasimelteon is onderzocht op korte- en langetermijn bij personen met Non-24. Er wordt een significant effect gezien op farmacodynamische en klinische eindpunten. De firma wordt verzocht te onderzoeken of er factoren zijn op basis waarvan responders kunnen worden geïdentificeerd, wanneer bepaald kan worden of iemand een responder is, en wat de criteria zijn om de behandeling te stoppen in patienten die niet op de behandeling reageren. Er worden geen veiligheidsproblemen gezien. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de nog openstaande vragen voldoende worden beantwoord.


Agendapunt 3.2.f

Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit.

Agendapunt 3.2.g



Agendapunt 3.2.h

Raxone Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Raxone idebenone filmomhulde tabletten: 150 mg Oogheelkunde N07XX09 Centrale Procedure: Rapporteur = Malta, Co-Rapporteur = Oostenrijk 115566 407998

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: “Raxone is indicated in patients 14 years of age and older with Leber’s Hereditary Optic Neuropathy (LHON).” Dit is een herindiening van een aanvraag die in 2012 negatief is afgerond in de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). De aanvraag is toen besproken in de 745e (d.d. 27 oktober 2011), 762e (d.d. 11 juli 2012), en 772e (d.d. 5 december 2012) Collegevergadering. Bij de laatste bespreking (722e Collegevergadering) kwam het College tot de volgende conclusie: “Het College blijft positief ten aanzien van dit geneesmiddel. De overwegingen van de SAG hebben ertoe geleid dat het positieve standpunt wordt genuanceerd naar een approval under exceptional circumstances.” Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Ten opzichte van de eerste indiening is een aantal nieuwe studies en verdere analyses uitgevoerd. De analyses bevestigen dat sprake is van een verbetering van klinische relevante eindpunten, waaronder gezichtsscherpe. Daarnaast laten de analyses zien dat geen sprake is van spontaan herstel; het herstel is te wijten is aan de behandeling met idebenone. Het veiligheidsprofiel blijft mild en acceptabel. Punten van discussie zijn de duur van de behandeling en de periode waarna geëvalueerd dient te worden of de behandeling aanslaat. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. Werkzaamheid is aangetoond en het veiligheidsprofiel is acceptabel. Dit is bevestigd met aanvullende analyses.


Agendapunt 3.2.i

Soolantra Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure

Soolantra ivermectine crème: 10 mg/g

RVG-nummer

Dermatologie D11AX22 Decentrale procedure: RMS = Zweden 115310

Zaaknummer

400607

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: “Cutaneous treatment of inflammatory lesions of rosacea in adult patients.” Ivermectine is sinds 2003 in tabletvorm geregistreerd in Nederland als antiparasitair geneesmiddel. Onderhavige aanvraag betreft een nieuwe toedieningsroute met een nieuwe indicatie. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In een klinische studie is de werkzaamheid van ivermectine vergeleken met de werkzaamheid van de huidige standaardbehandeling (metronidazol) bij patiënten met rosacea. Ivermectine blijkt significant beter te werken, en geeft een verbeterde Quality of Life (QoL). Dit gaat vergezeld van een acceptabel bijwerkingenprofiel. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. De werkzaamheid is significant beter dan de huidige standaardbehandeling, en de bijwerkingen zijn acceptabel.


Agendapunt 3.2.j

Aloxi Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Aloxi palonosetron oplossing voor injectie: 250 microgram zachte capsules: 500 microgram Gastro-interstinaal A04AA05 Centrale procedure: Rapporteur = Ierland, Co-Rapporteur = Spanje 104179, 71877 412861

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie voor de oplossing voor injectie: “Aloxi is indicated in paediatric patients 1 month of age and older for the prevention of nausea and vomiting associated with moderately and highly emetogenic cancer chemotherapy.” De huidige goedgekeurde indicatie voor de oplossing voor injectie: “Aloxi is indicated in adults for the prevention of acute nausea and vomiting associated with highly emetogenic cancer chemotherapy and for the prevention of nausea and vomiting associated with moderately emetogenic cancer chemotherapy.” Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken De werkzaamheid van palonosetron is onderzocht in de post operatieve setting (PONV), en in een setting van chemotherapie geïnduceerde misselijkheid en braken (CINV). In de CINV studie is de werkzaamheid van palonosetron vergeleken met de werkzaamheid van comparator odansetron. Voor de acute chemotherapie geïnduceerde misselijkheid en braken is de werkzaamheid op basis van de huidige beschikbare data voldoende aangetoond. Aangezien in de indicatie geen onderscheid wordt gemaakt tussen acute en delayed nausea, dient de werkzaamheid ook in de delayed fase te worden aangetoond. Voor de delayed fase is werkzaamheid onvoldoende onderbouwd.  In de CNV studie is naast palonosetron of odansetron gelijktijdig anti-emetische medicatie toegediend. Het is niet duidelijk in welke mate deze additionele medicatie heeft bijgedragen aan het anti-emetisch effect van palonosetron of odansetron.  De dosering van odansetron in de CNV studies is suboptimaal voor een delayedsetting. Dit leidt ertoe dat de werkzaamheid van palonosetron niet adequaat kan worden vastgesteld. Over bovenstaande kwesties is een major objection geformuleerd. Conclusie Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Een major objection resteert over de werkzaamheid. In de acute setting is werkzaamheid aangetoond, maar voor de delayed setting kan de werkzaamheid niet worden vastgesteld; de dosering van de comparator is suboptimaal en het is niet duidelijk in hoeverre het anti-emetisch effect is toe te kennen aan concomitant toegediende antiemetica.


Agendapunt 3.3

Producten Nationaal

Agendapunt 3.3.a

Hepatodoron Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer

Hepatodoron Fragaria vesca, folium (aardbeiblad) Vitis vinifera, folium (wijnstokblad) kauwtabletten Gastro-intestinaal Niet toegekend Nationale procedure 111650 265906

Het betreft de 3e ronde van een aanvraag via de nationale procedure voor de indicatie: “Traditioneel kruidengeneesmiddel ter verlichting van milde maag- en darmstoornissen, bij klachten van incidentele verstopping, winderigheid, ter verlichting van milde vormen van eczeem, bij vermoeidheid en ter bevordering van de slaap. De toepassing is uitsluitend gebaseerd op langdurige gebruikservaring en niet op klinisch bewijs.” De 2e ronde van deze aanvraag is besproken in de 807e Collegevergadering (d.d. 5 juni 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: “Het College blijft negatief ten aanzien van dit kruidengeneesmiddel. Traditioneel gebruik is onvoldoende onderbouwd voor de indicatiegebieden in de nieuw voorgestelde indicatie.” Kwaliteit en Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Traditioneel gebruik In deze ronde heeft de firma voldoende onderbouwd dat sprake is van traditioneel gebruik voor elk van de indicatiegebieden in de indicatie. Het College vindt het gebruik van de bewoording “ter verlichting van” en “ter bevordering van” niet acceptabel, aangezien dit suggereert dat sprake is van klinisch aangetoonde werkzaamheid. Deze termen dienen te worden vervangen door “bij”. Verder dient “stoornissen” uit de indicatie te worden vervangen door “klachten”, aangezien met “stoornissen” wordt gesuggereerd dat een diagnose is gesteld. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit traditionele kruidengeneesmiddel, op voorwaarde dat de termen “ter verlichting van” en “ter bevordering van” worden vervangen door “bij”, en “stoornissen” wordt vervangen door “klachten”. Traditioneel gebruik is voldoende onderbouwd voor de verschillende indicatiegebieden in de indicatie.


Agendapunt 3.3.b



Agendapunt 4

Geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.1

Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.1.a

PRAC-agenda 8-11 september 2014 Het College heeft kennisgenomen van de agenda van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) en een aantal punten daaruit besproken. Graag verwijst het College voor verdere informatie naar de website van de European Medicines Agency (EMA). Signaal Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors (SSRIs) en agressie Dit signaal is beschreven in het 2e Lareb Kwartaalbericht van 2014 en is besproken in de 807e Collegevergadering (d.d. 5 juni 2014). Dit signaal wordt nu ter bespreking ingebracht in de PRAC. Signaal fentanyl transdermale pleisters Op 23 september 2013 heeft de Food and Drug Administration (FDA) een Drug Safety Communication doen uitgaan over een aantal gevallen van fatale overdosering bij kinderen nadat gebruikte fentanyl pleisters onvoldoende zorgvuldig werden weggegooid of opgeborgen. Inmiddels heeft de firma in de Verenigde staten en in Canada een beter zichtbare versie van de pleister op de markt gebracht. Volgens de firma kan een beter zichtbare pleister op zijn vroegst over tweeëneenhalf jaar in Europa worden geïmplementeerd. De PRAC vindt deze termijn niet acceptabel, en heeft de firma uitgenodigd de mogelijkheden voor een snellere implementatie te komen bespreken.


Agendapunt 4.1.b

Lareb Kwartaalbericht 3e kwartaal 2014 Doxycycline en huidverkleuring Het betreft vijf meldingen van een associatie tussen doxycycline en hyperpigmentatie van de huid. Dit signaal blijkt op statistisch significante wijze disproportioneel aanwezig te zijn in de EudraVigilance database en in de database van de WHO (World Health Organisation. Verder wordt dit signaal beschreven in de literatuur, en is er sprake van een mogelijk farmacologisch mechanisme. Lareb stelt voor dit signaal in de productinformatie op te nemen. Het College is het met Lareb eens dat dit signaal in de productinformatie opgenomen dient te worden, vergezeld van de opmerking dat de huidverkleuring reversibel is wanneer behandeling met doxycycline wordt gestaakt, daartoe wordt het Verenigd Koninkrijk op de hoogte gebracht. Het Verenigd Koninkrijk is lead member state voor signaaldetectie bij doxycycline. Statines en lichenoïde drug eruption Het betreft dertien meldingen van lichen planus en lichenoïde dermatitis die worden geassocieerd met gebruik van statines. De associatie wordt ondersteund door EudraVigilance data en data van de World Health Organisation (WHO), alsmede diverse publicaties in de literatuur. In één geval werd een positieve dechallenge gezien. Lareb stelt voor dit signaal in de productinformatie op te nemen. Het College vindt dit een mogelijk relevant signaal, maar is van mening dat dit signaal eerst nader onderzocht moet worden. Aangezien de Nederlandse meldingen gingen over simvastatine en atorvastatine, stelt het College voor de firma’s van deze geneesmiddelen te verzoeken een cumulatief overzicht op te stellen op basis van de Europese signaaldetectie. Indien nodig kan op basis hiervan additionele actie worden ondernomen. Statines en spierscheuring Het betreft elf meldingen van spierscheuring die worden geassocieerd met gebruik van statines. Dit signaal is in sterke mate disproportioneel aanwezig in de EudraVigilance database en in de database van de WHO (World Health Organisation). Mogelijk maakt statine-geïnduceerde myotoxiciteit de spieren vatbaarder voor scheuren, maar dit staat niet in de literatuur beschreven. Lareb adviseert dit signaal nader te laten onderzoeken door de handelsvergunninghouders. Het College vindt dit een mogelijk relevant signaal, maar is van mening dat dit signaal eerst nader onderzocht moet worden, o.a. door de meldingen uit de Eudravigilance database nader te analyseren. Ook kan worden gekeken naar data afkomstig uit de beschikbare klinische studies. Vervolgens kan beter worden bepaald of additionele actie nodig is. Tamsulosine en urine-incontinentie Het betreft elf meldingen (negen mannen, twee vrouwen) van urine-incontinentie die worden geassocieerd met gebruik van tamsulosine. Bij vijf meldingen was sprake van een positieve dechallenge, en bij twee meldingen was sprake van een positieve rechallenge. Verder was er één negatieve dechallenge. Dit signaal is in disproportionele mate aanwezig in de Lareb database, de WHO (World Health Organisation) database, en de EudraVigilance database, en is beschreven in de literatuur. Lareb stelt voor dit signaal in de productinformatie op te nemen. Volgens het College hebben patiënten die worden behandeld met alfablokkers al een inherent hoger risico op urine-incontinentie. Mogelijk is hierdoor sprake van confounding op indicatie, en op basis hiervan kan een causaal verband niet worden vastgesteld. Daarnaast kunnen de meldingen afkomstig zijn van patiënten die niet reageren op behandeling met tamsulosine. Op basis van deze overwegingen is het College van mening dat het op dit moment te vroeg is om te spreken van een veiligheidssignaal. Wel wordt de firma om opheldering gevraagd. Prednisolon en de hik Het betreft drie meldingen van de hik die worden geassocieerd met gebruik van prednisolon. In twee gevallen was er sprake van een positieve dechallenge en in één geval was sprake van een positieve rechallenge. Dit signaal is in sterke mate disproportioneel aanwezig in de Lareb database en in de database van de WHO (World Health Organisation). Dit is ook het geval voor andere glucocorticoïden. In de 813e Collegevergadering | 4 september 2014 - pagina 26

productinformatie van een aantal glucocotricoïden is de hik al opgenomen als bijwerking. Lareb stelt voor dit ook op te nemen in productinformatie van prednisolon. Volgens het College is hier geen sprake van een veiligheidssignaal. Echter, de beschikbare data wijzen op een causaal verband tussen prednisolon en de hik. Voorgesteld wordt dit signaal door te geven aan de lead Member State (Denemarken) voor EudraVigilance monitoring, zodat die het kan meenemen in de totale data en kan besluiten of het als belangrijke nieuwe informatie in de PRAC wordt ingebracht. Atovaquon/proguanil hydrochloride en psychotische stoornis Het betreft vier meldingen van psychotische stoornis die worden geassocieerd met gebruik van atovaquon/proguanil. De definitie van ‘psychotische stoornis’ is breed en er is sprake van een hoge mate van achtergrondincidentie. Er is echter literatuur beschikbaar waarin het optreden van neuropsychiatrische stoornissen wordt beschreven bij gebruik van atovaquon/proguanil. Deze associatie wordt verder ondersteund door disproportionele Reporting Odds Ratios (RORs) in de Lareb database, de WHO (World Health Organisation) database, en de EudraVigilance database. Lareb adviseert dit signaal nader te laten onderzoeken door de handelsvergunninghouders. Psychiatrische stoornis is als bijwerking opgenomen in de productinformatie van het innovatorgeneesmiddel. Het College is van mening van mening dat de bewijsvoering voor ‘psychotische stoornis’ op dit moment onvoldoende is voor een update van de productinformatie op dit gebied. Het College vindt dit echter wel een relevante observatie, en stelt voor dit signaal door te geven aan de lead Member States (Verenigd Koninkrijk en Frankrijk) voor EudraVigilance monitoring, zodat die het kunnen meenemen in de totale data en kunnen besluiten of het als belangrijke nieuwe informatie in de PRAC wordt ingebracht. Ciclosporine en posterior reversibel encefalopathie syndroom (PRES) Het betreft een melding van mogelijke PRES, en een melding van PRES geassocieerd met gebruik van ciclosporine. Verder zijn drie meldingen van encefalopathie ontvangen die mogelijk wijzen op PRES. Lareb stelt voor dit signaal in de productinformatie van alle ciclosporine bevattende producten op te nemen. Het College merkt op dat 27 juni 2013 een artikel 30 arbitrageprocedure voor ciclosporine bevattende producten is afgerond door de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Geconcludeerd werd dat de productinformatie geharmoniseerd moet worden. In de corresponderende artikel 30 Annex III is PRES opgenomen als ongewenst effect. De uitkomst van de artikel 30 arbitrageprocedure is gepubliceerd op de CBG-website en dientengevolge wordt van handelsvergunninghouders verwacht dat zij PRES toevoegen aan de productinformatie. Agendapunt 4.2

Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd.


Agendapunt 5

Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie.

Agendapunt 6

Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken

Agendapunt 6.1

Wetenschappelijke Adviezen Vier adviezen zijn zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen.

Agendapunt 6.2

Note for Guidances (draft) besprekingen

Agendapunt 6.2.a

Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use In dit richtsnoer staat vermeld welke informatie voor bepaalde hulpstoffen in de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) en met name in de bijsluiter moet worden opgenomen. Dit document wordt thans in Europees verband bijgewerkt. Per hulpstof vindt er een herbeoordeling plaats. In april 2014 is in de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) gesproken over producten waarvan de hulpstoffen grote hoeveelheden natrium bevatten en het risico op cardiovasculaire complicaties. Voorgesteld wordt in de productinformatie voortaan onderscheid te maken tussen drie categorieën: <1 mmol per dose > 1 mmol per dose > 17 mml per max daily dose Vanuit het College wordt opgemerkt dat de nieuwe categorie ‘>17mm per max daily dose’ met de opmerking ‘regular use should be avoided in all patients’ wel erg strikt is, gelet op de dagelijks aanbevolen inname. Het College heeft verder geen opmerkingen.

Agendapunt 6.3

Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd.

Agendapunt 6.4

Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd.

Agendapunt 6.5

Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP’s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd.

Agendapunt 7

Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondevraag.

Agendapunt 8

Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng.


Actiepuntenlijst Actiepunt

Agendapunt

Beschrijving te ondernemen actie

813/01

1.4.a Overzicht juridische zaken

N.a.v het hoger beroep Wob verzoek articaine - stuk opstellen ter publicatie op de website waarin wordt uitgelegd welke stukken onderdeel zijn van het registratiedossier.


Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens (voorzitter) Prof. dr. P.A. de Graeff Prof. dr. A.W. Hoes Prof. dr. F.G.M. Russel Prof. dr. A.F.A.M. Schobben

Dr. A.A.M. Franken Mw. Prof. dr. G.M.M. Groothuis Prof. dr. C. Neef Prof. dr. J.H.M Schellens

Directie / Secretariaat Drs. H.R. Hurts Farmaco Therapeutische groep I Mw. I. van Gompel Drs. H. Kommerie

Mw. Dr. T.D. Wohlfarth

Farmaco Therapeutische groep II Drs. J.A.V. Claessens M.B. Scholten Mw. M.H. Monster Mw. L.A.C. Claessen

Drs. W.J. van Brussel Mw. dr. A.N. El Gazayerly Mw. drs. A.J. de Vries Mw. dr. E.G.J. Carrière

Farmaco Therapeutische groep III Mw. drs. P.M. Prent Dr. A.H.G.J. Schrijvers Mw. P.B. van Hennik

Mw. dr. I.B.B. Walsh C. Tuinenburg Drs. S.H. Ebbinge

Farmaco Therapeutische groep IV Mw. N.S. Breekveldt Dr. J. van Wijngaarden

Mw. drs. C. Jonker

Voorlichting en Communicatie J.H. Brouwers BNV Dr. B.H. Kroes Geneesmiddelenbewaking Dr. F.A. Sayed Tabatabaei Mw. dr. H.J.M.J. Crijns Mw. dr. A.C. Volkers

Drs. E. van Galen Mw. Dr. M.J.C. Willemen Mw. drs. I.M. Zomerdijk

Lareb Prof. dr. E.P. van Puijenbroek CFB Mw. drs. O.A. Lake FTBB Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Mw. dr. C.A. Herberts

Mw. dr. ing. N. Brouwer Dr. M.H.N. Hoefnagel

BBR Drs. D.S. Slijkerman Mw. dr. S.M.J.M. Straus Mw. ir. H. Stevenson Dr. M. Maliepaard

Mw. drs. K.H. Doorduyn Mw. drs. A.G. Kruger Drs. F.W. Weijers Prof . dr. J.L. Hillege

Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers

Mw. D. de Ruiter

Auteur verslag Drs. ing. A. Bergsma 813e Collegevergadering | 4 september 2014 - pagina 30


DATUM AANPASSING VERSIE

Recommend Documents