Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology Current Opinion in Pulmonary Medicine

Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology Current Opinion in Pulmonary Medicine Novým časopisům na cestu ke čtenářům „Nic z toho, co se dnes učíme, nám nevystačí na celý zbytek života. Naši předkové se mohli po celý svůj život spoléhat na to, co se dozvěděli ve škole; my se musíme učit nové věci každých pět let, nemáme-li být zcela z obrazu.“ Tato myšlenka, jakkoli zní aktuálně, zazněla již před více než 180 lety a jejím autorem je J. W. Goethe. Nicméně teprve naše století jí vtisklo skutečný smysl. Hovoříme-li o medicíně, pak její poznatková základna dávno překročila kapacitu individuální paměti člověka a dále se exponenciálně rozvíjí. Nejméně padesát procent léků a značná část diagnostických metod i terapeutických postupů, jež dnešní lékař během své praxe předepisuje a užívá, vlastně v době jeho studií ještě neexistovala. Kdysi celistvá oblast medicíny se dnes rozpadá na téměř 300 samostatných disciplín, z nichž každá se objemem znalostí téměř vyrovná rozsahu celé lékařské vědy v 17. století. Jak kdysi napsal v Nature J. Ziman: „Typické vědecké sdělení nikdy nepředstíralo, že by bylo něčím víc než jen malým slůvkem v mnohem větší křížovce – slůvkem nevýznamným samo o sobě, leč významným jako prvek velkolepějšího nárysu. Skrze tuto techniku náboru mnoha skromných příspěvků pro zásobárnu lidského poznání… dochází věda kvalit korporace, své kolektivní síly, která je mnohem větší než síla, jaké může dosáhnout kterýkoli jedinec.“ Kolébkou, útočištěm i prostředkem kumulace, upřesňování, kritiky a ověřování těchto živých vědeckých a odborných informací jsou především odborné časopisy, geniální vynález pro soustavné syntetizování fragmentů vědecké práce bez ohledu na místo a čas jejich vzniku. Odborné časopisy jsou jedním z nejdůležitějších prvků pro pokrok jakékoli disciplíny i vědy jako celku. Jsou to ruce podávané přes hranice a oceány, je to důmyslný a výkonný cévní systém, jímž proudí životodárný tok skutečně vědeckých informací. Snad také právě proto si vědecké časopisy zachovávají i uprostřed současného žurnalistického světa plného nekompetentnosti, senzacechtivosti, falešné „investigativnosti“, předpojatosti a ideologických či komerčních nánosů některé tradiční rysy důvěryhodnosti. Publikování prací pouze těch autorů, kteří v dané oblasti aktivně pracují a mají světu co říci; přísné a důsledné recenzování každé práce několika nezávislými recenzenty – odborníky v téže oblasti – před uveřejněním; důsledné citování všech předchozích hypotéz a prací na stejné téma – ať už souhlasných nebo nesouhlasných – se zaujetím stanoviska k nim; následná možnost otevřené kritiky a diskuse ke každému z publikovaných článků; všeobecná přístupnost každého nového poznatku i jeho všeobecná ověřitelnost – každá práce totiž musí obsahovat všechny potřebné údaje o souboru pacientů, použitých metodách apod., aby ji bylo možno kdekoli zopakovat; a konečně i všeobecná využitelnost poznatků lékařské vědy ve prospěch pacientů kdekoli na světě – to vše dělá z vědeckých časopisů záruku serióznosti a altruismu. Tváří v tvář rostoucímu počtu časopisů i elektronických zdrojů informací se občas hovoří o „informační explozi“ – ale s trochou nadsázky a ironie lze říci, že o informační explozi hovoří hlavně ti, kdo si nedovedou poradit ani s informačním objemem zcela minimálním. Jestliže někdo hořekuje nad tím, že si nedokáže poradit s informační explozí, bude chyba spíše v něm než v informacích. Nejspíše mu totiž chybí právě ona schopnost rozlišovat mezi daty, informacemi, znalostmi a moudrostí, schopnost si skutečně relevantní informace vyhledávat a vyhodnocovat, měnit je ve vlastní znalosti a moudře podle nich jednat. Specialista v jakémkoli oboru naopak dobře ví, že velkých tvůrčích osobností generujících nové informace, jakož i hodnotných primárních zdrojů znalostí zdaleka není tolik, aby si je nedokázal uhlídat – ovšem za cenu již zmíněné specializace. Každý specialista také ví, že 95 % všech důležitých informací najde zhruba v 5 % informačních zdrojů, zatímco zbylých 5 % je rozptýleno v 95 % ostatních pramenů. Nicméně schopnost přečíst a prostudovat vše, co je dostupné, pohlédnout na to prizmatem vlastní zkušenosti a vyvodit z toho konkrétní závěry pro praxi, není dána všem. Proto je skvělé, že existují nakladatelství připravená ty, kteří to dovedou, vyhledávat, vyžadovat si od nich přehledové články a tyto články pravidelně publikovat. Takovým nakladatelstvím je i americký vydavatelský dům Lippincot Williams & Wilkins, který vydává mj. i řadu „Current Opinion in…“ a my jsme rádi, že naše nakladatelství Medical Tribune CZ, s. r. o. může díky sponsorství firmy Novartis ve spolupráci s ním alespoň část obsahu těchto časopisů zpřístupnit českým lékařům. Jsme přesvědčeni, že oba nové tituly vám pomohou lépe se orientovat v dnes dostupných informacích a upozorní vás na to nejhodnotnější a nejzajímavější, co mění doslova před našima očima tvář současné respirační medicíny, alergologie a klinické imunologie. Neváhejte proto a začtěte se do nich. Budeme se snažit, aby české a slovenské verze „Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology“ a „Current Opinion in Pulmonary Medicine“ byly trvale zajímavé a staly se Vaší oblíbenou a pravidelnou četbou.

Mgr. Jaroslav Hořejší Ředitel nakladatelství Medical Tribune CZ, s.r.o. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:1

1

Dovolte, abych Vám představil… Tak bych měl v tomto okamžiku začít svůj krátký úvod k prvnímu vydání časopisu Current Opinion in Alergology and Clinical Imunology v českém/slovenském jazyce. Souběžně na českou i slovenskou scénu přichází i Current Opinion in Pulmonary Medicine. Za pneumologickou verzi odpovídá doc. MUDr Ladislav Chovan, CSc., alergologickou verzi bude redakčně připravovat doc. MUDr. Petr Panzner, CSc. Potřebujeme ještě další cestu k informacím? Se starými klasiky si můžeme říci, že informací není nikdy dost. Vývoj medicíny založené na důkazech je neuvěřitelně dynamický. Informace o výsledcích experimentálně laděných studií i studií klinických nestačíme sledovat. Často jsme svědky i toho, že interpretace studií může být i kontroverzní s postupy naší praxe. V diagnostických, léčebných i preventivních postupech hledáme nejoptimálnější cestu. Náš český časopis Alergie vstupuje v roce 2004 již do svého šestého ročníku. Jsme velmi rádi, že opakované rozbory jeho „čtenosti“ potvrzují, že jej pozorně sledujete a drtivá většina z Vás jej také pravidelně čte. Oborově zaměřené řady časopisu „Current Opinion in…“ nabídku informací velmi vhodně doplňují. Časopis Alergie zařazuje sice do svého obsahu i rubriku souhrnů „Přečetli jsme za vás“, ale to je nedostatečné. Krátký souhrn může jen upozornit na problém, na zajímavý výsledek nebo názor. Current Opinion in Alergology and Clinical Imunology přinášejí úplné texty vybraných prací, uveřejněných v zahraničí včetně komentovaných literárních odkazů. Mnoho z nás touží po tom přečíst si důležité články a popis studií v původní originální formě. Mnozí z nás pak oceňují, že si mohou přečíst zasvěcený komentář a společně s odborným konzultantem se nad předkládanými výsledky i publikovanými názory zamyslet. „Current Opinion in…“ Vám s pomocí odpovědného redaktora doc. MUDr. Petra Panznera, CSc., a jeho spolupracovníků vybere zajímavé texty, které budou pomocí k pochopení základních problémů našeho oboru a pomocí pro „správnou alergologickou praxi“. Časopis tedy není konkurencí naší Alergie, ale pomůže vyplnit prázdná místa v našem přehledu zahraniční literatury. Obdobnou úlohu v pneumologii bude plnit Current Opinion in Pulmonary Medicine pod vedením doc. MUDr. Ladislava Chovana, CSc. Nezbývá tedy už nic více, než poděkovat společnosti Novartis za pomoc, která umožní přečíst si důležité texty ze zahraničních časopisů v češtině či slovenštině a přát českému a slovenskému vydání „Current Opinion v alergologii a klinické imunologii“ a „Current Opinion v pneumologii“ mnoho pozorných čtenářek a čtenářů.

Prof. MUDr. Václav Špičák, DrSc.

2

Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:2

Význam omezení expozice domácím alergenùm Frédéric de Blay a Emile Birba

Význam přehledu Epidemiologické přehledy ukazují, že v posledním desetiletí došlo k významnému nárůstu prevalence astmatu a dalších alergických onemocnění u dětí i dospělých. Záměrem tohoto sdělení je zhodnotit na základě výsledků nejnovějších studií úlohu alergenu v primární prevenci a zjistit, jaký dopad bude mít omezení kontaktu s ním pro alergické pacienty. Aktuální výsledky Tento článek se zabývá snížením alergenové zátěže v primární prevenci, časným kontaktem s domácími zvířaty a jeho vlivem na atopická onemocnění a vytvořením nové pracovní specializace – poradce pro eliminaci alergenů u alergických pacientů. Souhrn Úloha dávky alergenu v rozvoji atopie je kontroverzní. Studie, které vycházely z hypotézy, že redukce dávky alergenu by mohla zmírnit atopii, nepotvrdily údaje studie z Isle of Wight, a nebyl zjištěn ani žádný vliv na četnost IgE−senzibilizace. Není však vyloučeno, že k němu může dojít v pozdějším životě. Jiné studie uvádějí, že vysoké dávky alergenu v raném období života zabraňují senzibilizaci na kočičí nebo psí alergeny. Pouze jedna retrospektivní studie nalezla protektivní účinek kontaktu s kočkou vůči alergii na ni. Německá prospektivní studie nicméně naznačila, že škodlivost styku s kočičím alergenem je ve vztahu k senzibilizaci s ohledem na nárůst syntézy IgE pravděpodobnější. Vliv vysokých dávek alergenu musí být objasněn dalšími prospektivními studiemi. V primární prevenci proto musíme být velmi opatrní při udílení rad vycházejících ze zvažovaného ochranného účinku kontaktu s alergeny psů a koček. Sekundární prevence může být výrazně zlepšena díky nové pracovní aktivitě – lékařskému poradci pro domácí prostředí. Klíčová slova Alergeny; primární prevence; sekundární prevence; lékařský poradce pro domácí prostředí Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3:165−167. © 2003 Lippincott Williams & Wilkins Klinika respirační medicíny, Lyautey Hospital, Univerzitní nemocnice Strasbourg, Strasbourg, Francie Adresa pro korespondenci: Prof. F. de Blay, Service de Pneumologie, Hopitaux Universitaires de Strasbourg, 1, place de l’hopital, BP 426−67091 Strasbourg cédex, France e−mail: frederic.deblay@chru−strasbourg.fr

© 2003 Lippincott Williams & Wilkins 1528−4050

Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:3−5

Úvod Nárůst prevalence astmatu a dalších alergických onemocnění v poslední dekádě zaměřil naši pozornost k potřebě prevence, zvláště pak k omezení expozice alergenům. Koncept tohoto omezení byl poprvé navržen v průběhu 17. století, ale teprve v polovině 20. let minulého století začali Američané i Evropané podezírat domácí prach z podílu na rozvoji symptomů astmatu. Před deseti lety naznačila studie z Isle of Wight, že omezením kontaktu rizikových dětí s alergenem by se mohl zmírnit i rozvoj atopie. Zdálo se, že tyto nálezy dokazují význam primární prevence u alergiků. Pozdější rozsáhlejší studie však už tyto výsledky nepotvrdily a překvapivě naznačily, že expozice vyšším dávkám kočičích nebo psích alergenů napomáhá ochraně před rozvojem atopie a astmatu.

Úloha redukce alergenu v primární prevenci Zdálo se, že studie z Isle of Wight dokázala účinnost primární prevence v omezení rozvoje atopie [1]. Rozsáhlejší studie, které následovaly později, však přinesly odlišné výsledky. Custovic a spol. z Manchesteru [2••] sledovali prospektivně čtyři skupiny malých dětí od prenatálního období. Tři skupiny měly vysoké riziko atopie (oba rodiče atopici) – 140 dětí z těchto skupin mělo domácí zvířata, 291 nikoli. Mezi 291 vysoce rizikovými dětmi (oba rodiče atopici, žádná zvířata) byla u 133 doma provedena opatření ke snížení množství roztočového alergenu, 118 dětí bylo ponecháno bez zásahu. Do čtvrté skupiny bylo zařazeno 126 dětí s nízkým rizikem atopie (oba rodiče neatopici). Opatření spočívala v tom, že od 16. týdne gravidity byla matčina postel překryta ochrannými povlaky a domácí prach s alergeny roztoče vysáván vysokofiltračním vysavačem. V 36. týdnu gravidity byly z pokojů určených pro děti odstraněny koberce a rodiče obdrželi nové speciální matrace, uzavřené v obalu nepropustném pro alergen. Uvedené metody byly z hlediska redukce roztočového alergenu velmi účinné, neboť jeho celkové množství bylo u sledovaných dětí ve věku jednoho roku 29krát vyšší (95% interval spolehlivosti [IS] 15,1–56,7) u kontrolní skupiny než tam, kde byla provedena aktivní protiroztočová opatření. Hlavním výsledkem výše uvedené studie však bylo, že se vyšetřované skupiny dětí ve věku jednoho roku od sebe nelišily v senzibilizaci na alergeny roztoče, kočky, psa, pyly trav, mléko či vejce (v rozporu s výsledky z Isle of Wight). Nejvýznamnější rozdíl mezi aktivní a kontrolní skupinou byl v relativním riziku vzniku těžké hvízdavé dušnosti (RR 0,44; 95% IS 0,2–1,0) a v preskripci léků pro ataky hvízdavého dýchání (RR 0,58; 95% IS 0,36–0,95), a to v neprospěch aktivní skupiny. Relativní riziko atopie (alespoň jeden pozitivní kožní test) bylo významně vyšší ve skupinách s vysokým rizikem atopie než ve skupině s nízkým rizikem (RR 2,6; 95% IS 1,23–5,73). V jiné prospektivní randomizované kontrolované studii, opět s počátkem v prenatálním období, hodnotili Chan-Yeung a spol. [3] efektivitu rok trvajícího kanadského intervenčního programu primární prevence astmatu mezi 493 malými dětmi s vysokým 3

Expozice domácím alergenům – de Blay a Birba

rizikem. Intervenční opatření zahrnovala uzavření všech matrací v ložnicích dětí a rodičů do potahů nepropustných pro alergeny, omezení kontaktu s domácími zvířaty (odstranění koček, psů a dalších srstnatých zvířat nebo jejich umístění mimo dům), nekuřácké prostředí, kojení a dietní opatření. Stejně jako ve studii z Manchesteru bylo zjištěno, že výskyt pozitivity kožních testů na jeden či více inhalačních alergenů byl stejný v obou skupinách a že riziko vzniku astmatu bylo v intervenované skupině významně sníženo – kolem 46 % (RR 0,62; 90% IS 0,35–1,12). Hodnoty roztočového alergenu byly v intervenované skupině ve věku od druhého týdne do konce prvního roku života významně nižší. U kočičího alergenu ale přestal být po 6. měsíci tento rozdíl významný. Podle Evropské multicentrické studie (Velká Británie, Řecko, Litva) [4•], která zahrnovala starší atopické děti ve věku od 5 do 7 let, byla senzibilizace na roztoče výrazně nižší v intervenované skupině (OR 0,14; 95% IS 0,03–0,79). Tyto výsledky naznačují, že k senzibilizaci může dojít i v pozdějším období, ale autoři zdůrazňují, že protiroztočová opatření musela být provedena u 15 dětí, aby se zabránilo senzibilizaci jednoho z nich. Hladiny roztočového alergenu nebyly v této studii zjišťovány [4•]. Ostatní publikované výzkumy (např. německý) měly stejné výsledky [5•].

Úloha kontaktu s domácími zvířaty pro vznik atopie, modulaci syntézy IgE a vznik astmatu Stejně jako výše uvedené studie s preventivní redukcí prachových roztočů, tak i další, které hodnotí vztah expozice domácím zvířatům k riziku vzniku atopie a astmatu, uvádějí rozdílné výsledky. Například v jedné prospektivní studii [6•] bylo hodnoceno 474 dětí ve věku kolem sedmi let. Riziko atopie bylo signifikantně nižší mezi těmi, které měly v prvním roce života doma jednu nebo dvě kočky či psy (OR 0,23; 95% IS 0,09–0,6). Přesto nemá přítomnost psa či kočky doma žádný vliv na senzibilizaci vůči těmto zvířatům. Uvedené výsledky jsou v rozporu s jinou prospektivní studií, která nezjistila žádný dopad přítomnosti psa nebo kočky v domácím prostředí na vznik atopie [7]. Navíc vysoké dávky pylu břízy v prvním roce života významně zvýšily výskyt alergie na tento pyl u sledovaných dětí o čtyři roky později [8••]. V další prospektivní studii bylo konstatováno, že kontakt s domácími zvířaty je ve vztahu k modulaci syntézy specifických IgE. Přítomnost kočičího alergenu a koncentrace specifických IgE proti němu spolu navzájem souvisely, bez ohledu na dávku alergenové expozice [9]. Studie prospektivně sledovala 939 dětí od narození do sedmi let. Tento výsledek však následně zpochybnili Platts-Mills a spol. [10]. V průřezové studii, zahrnující 226 dětí ve věku 12–14 let, zjistili, že procento dětí s významnou koncentrací specifických IgG proti Fel d 1 (ovšem nikoli těch dětí, které měly signifikantní hladiny specifických IgE) bylo úměrné jejich předchozí expozici kočičímu alergenu. Uzavřeli to konstatováním, že vysoká expozice Fel d 1 stimulovala produkci IgG4 v souladu s modifikovanou Th2-buněčnou odpovědí. Mezi 2 254 dospělými Custovic a spol. [11] zjistili, že prevalence senzibilizace vůči kočičímu alergenu byla výrazně nižší ve skupinách s nejnižší a nejvyšší úrovní expozice. Od té doby průřezové studie naznačily možný negativní vliv expozice kočičímu alergenu na syntézu IgE, zatímco studie prospektivní, zdá se, mezi nimi nalezly pozitivní vztah. Zatím tedy zdaleka nelze učinit závěr, že by se 4

mělo pacientům radit, aby si doma chovali kočku, a snížili tím senzibilizaci na ni. Remes a spol. [7] zjistili prospektivním sledováním 1 246 dětí od narození do 13 let věku, že ty děti, které byly v kontaktu se psem již od narození, trpěly astmatem méně často než ty, které s ním v kontaktu nebyly. Rozdíl byl ovšem významný jen mezi dětmi, jejichž rodiče měli astma. Ve finské studii (Environment and Asthma Study) zkoumali Jaakkola a spol. [12] 521 astmatiků a 932 kontrolních dětí a ukázali, že astma rodičů je nejsilnějším prediktivním faktorem astmatu (OR 1,88; 95% IS 1,47–2,41). A co víc: přítomnost zvířete v domácím prostředí byla k riziku astmatu v opačném vztahu (OR 0,74; 95% IS 0,57–0,96). Nicméně přítomnost zvířete doma po dobu delší než 12 měsíců byla spojena s vyšším rizikem astmatu (OR 1,39; 95% IS 1,05–1,84). Tyto nálezy souzní se závěry hodnocení Apelberga a spol. [13], kteří analyzovali 32 studií zabývajících se stejnou problematikou a dospěli k závěru, že asociaci mezi expozicí domácím zvířatům a rizikem astmatu lze obtížně kvantifikovat pro odlišnosti v uspořádání studií. Významným zdrojem chyb může být zejména jednostrannost výběru.

Omezení expozice alergenům u alergických pacientů V posledních dvou letech byly publikovány nové informace o sekundární prevenci, kterou je redukce alergenu u alergických pacientů. Navíc byla vytvořena nová pracovní specializace, jež by měla zlepšit spolupráci pacientů při uplatňování metod redukce alergenů. Několik studií se při redukci alergenu zaměřilo na charakteristiky bydlení. Simpson a spol. [14] analyzovali 15 publikovaných studií. Nalezli následující faktory, které jsou spojeny s vyšším výskytem roztočového alergenu: koberce na podlahách, vyšší počet nájemníků, starší budova, vlhkost v domě a starší matrace. Některé klinické studie hodnotily různá intervenční opatření směřující k redukci množství alergenů. Htut a spol. [15] kombinovali ošetření zařízení domácností parou a suchým horkem a hodnotili jejich klinickou efektivitu pomocí bronchoprovokačního testu s histaminem. Povrch koberců a čalounění byl u dvou skupin pacientů čištěn parou. Matrace byly nahřívány suchým teplem (> 110 °C), dokud jejich povrchová teplota nedosáhla 80 °C. Pacienti dostali nové polštáře a povlečení bylo vypráno při 60 °C. Domácnosti ve třetí skupině byly „naoko“ ošetřeny stejným způsobem, ovšem bez užití horka. U druhé skupiny pacientů byl v ložnicích nainstalován pozitivní ventilační systém. Hladiny Der p 1 a Der p 2 se snížily již po jediném ošetření horkem v porovnání s ošetřením pouze předstíraným. Hladiny alergenu se uvnitř každé skupiny v průběhu času signifikantně lišily (p = 0,05). Bronchiální hyperreaktivita (BHR) se snížila na jednu čtvrtinu oproti hodnotě zjištěné na začátku – v první skupině pacientů po devíti měsících a ve druhé skupině (s ventilačním systémem) po celou dobu po ošetření. Dlouhodobé výsledky redukce alergenu byly publikovány nedávno. Skupina 71 pacientů s astmatem senzibilizovaných roztoči byla pečlivě vybrána a sledována po dobu jednoho roku. Metody redukce nebyly přesně popsány. Na konci studie se PD20 metacholinu ve studované skupině zvýšila z 57 na 123 μg, zatímco u kontrol nebyla pozorována žádná změna [16]. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:3−5

Expozice domácím alergenům – de Blay a Birba

Redukce alergenů u atopické dermatitidy je zatím kontroverzní otázkou. Kontrolovaná studie 86 pacientů ve věku od 8 do 50 let zjistila, že redukce roztočového alergenu nevedla k indukci významných změn v klinických parametrech [17•]. Ochrana pacientů alergických na roztoče není možná bez jejich spolupráce. Proto byla vytvořena nová paramedicínská specializace, která má zlepšit spolupráci pacientů: lékařský poradce pro domácí prostředí. Randomizovaná prospektivní studie [18••] zahrnovala 378 pacientů ze čtyř francouzských center. Ve skupině A dostali pacienti pouze radu od lékaře, zatímco ve skupině B od lékaře i od poradce, který je navštívil celkem dvakrát. Spolupráce týkající se metod redukce roztočového alergenu, jako je překrytí matrací a úprava jejich základny, odstranění nebo správné ošetřování koberců, praní pokrývek, polštářů a plyšových zvířat, byla lepší ve skupině B než v A, a ve skupině B navíc hodnoty roztočových alergenů v matracích i kobercích významně poklesly.

Závěr Úloha dávky alergenu v rozvoji atopie je kontroverzní. Studiím, které vycházely z hypotézy, podle níž se redukcí dávky alergenu mohou oslabit atopické sklony, se nepodařilo potvrdit údaje ze studie z Isle of Wight. Rovněž nezjistily žádný vliv dávky na frekvenci IgE-senzibilizace, i když k senzibilizaci může dojít až v pozdějším životě. Jiné studie udávají, že vysoké dávky alergenu v časném období života mají protektivní účinek proti senzibilizaci vůči psím či kočičím alergenům. Pouze jedna prospektivní studie zjistila, že kontakt s kočkou měl ochranný účinek proti senzibilizaci vůči ní. Německá prospektivní studie nicméně naznačila, že je pravděpodobnější, že expozice kočičímu alergenu je škodlivá, neboť je spojena se senzibilizací (vzhledem k nárůstu syntézy IgE). Efekt vysokých dávek alergenu musí být vyjasněn dalšími prospektivními studiemi. Sekundární prevence může být výrazně zlepšena za pomoci nové pracovní specializace: lékařského poradce pro domácí prostředí. V současné době se zdá, že expozice alergenu může modulovat syntézu IgE u atopických pacientů, a pacienti již senzibilizovaní a zároveň exponovaní alergenu jsou ohroženi vznikem respiračních alergických příznaků. Proto musíme být při udílení rad v primární prevenci velmi opatrní, zvláště pokud jde o protektivní účinek kočičích a psích alergenů. Sekundární prevence respiračních alergických chorob se však zdá být zcela logická.


Odkazy a doporučená literatura Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě, byly zvýrazněny:

• ••

= mimořádný význam = důležitý význam

1. Roots H−P, Kunzlin N, Schnindlerr C, et al Role of current and childhood exposure to cat and atopic sensitization. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:941−947. 2. Custovic A, Simpson B, Simpson A, et al Effect of environmental manipula− • • tion in pregnancy and early life on respiratory symptoms and atopy during first year of life: a randomised trial. Lancet 2001; 358:188−193. Nejdůležitější studie, zabývající se primární prevencí. 3. Chan−Yeung M, Manfreda J, Dimich−Ward H, et al A randomized controlled study on the effectiveness of a multifaceted intervention program in the primary prevention of asthma in high−risk infants. Arch Pediatr Adolesc Med 2000; 154:657−663. 4. Arshad SH, Bojarkas J, Tsitoura S, et al Prevention of sensitization to house • dust mite by allergen avoidance in school age children: a randomized con− trolled study. Clin Exp Allergy 2002; 32:843−849. Popisuje multicentrickou studii, která ukazuje, že senzibilizace na roztoče může být u školních dětí snížena protiroztočovými opatřeními. 5. Tsitoura S, Nestoridou K, Botis P, et al Randomized trial to prevent sensiti− • zation to mite allergens in toddlers and preshoolers by allergen reduction and education. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156:1021−1027. Stejná studie jako [4], v níž autor ukazuje, že senzibilizace na roztoče může být u školních dětí omezena protiroztočovými opatřeními. 6. Ownby DR, Johnson CC, Peterson EL. Exposure to dogs and cats in the • first year of life and risk of allergic sensitization at 6 to 7 years of age. JAMA 2002; 8:963−972. Autoři poukazují na ochrannou úlohu přítomnosti psů a koček v domácím pro− středí v alergické senzibilizaci školních dětí. 7. Remes ST, Castro−Rodriguez JA, Holtberg CJ, et al Dog exposure in infants decreases the subsequent risk of frequent wheeze but not of atopy. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:509−515. 8. Kihltrom A, Lilja G, Pershagen G, et al Exposure to birch pollen in infancy • • and development of atopic disease in childhood. J Allergy Clin Immunol 2002; 110:78−84. Tato výborná studie malých a větších dětí dokazuje vzestup rizika alergie na pyl břízy při expozici tímto pylem v časném období života. 9. Lau S, Illi S, Sommerfeld C, et al Early exposure to house−dust mite and cat allergens and development of childhood asthma: a cohort study. Lancet 2000; 356:1392−1397. 10. Platts−Mills TA, Vaughan J, Squillace S, et al Sensitisation, asthma, and a modified Th2 response in children exposed to cat allergen: a population− based cross−sectional study. Lancet 2001; 357:752−756. 11. Custovic A, Hallan CL, Simpson BM, et al Decrease prevalence of sensiti− zation to cats with high exposure to cat allergen. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:537−539. 12. Jaakkola JJK, Jaakkola N, Piipari R, Jaakkola MS. Pets, parental atopy and asthma in adults. J Allergy Clin Immunol 2002; 5:784−788. 13. Apelberg BJ, Aoki Y, Jaakkola JJK. Systematic review: exposure to pets and risk of asthma and asthma−like symptoms. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:455−460. 14. Simpson A, Woodcock A, Custovic A. Housing characteristics and mites allergens levels: to humidity and beyond. Clin Exp Allergy 2001; 31:803−805. 15. Htut T, Higenbottam TW, Gill GW, et al Eradication of house dust mite from homes of asthmatic subjects: a double−blind trial. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:55−60. 16. Maestrelli P, Zanolla L, Puccinelli P, et al Low domestic exposure to dust mite allergen (Der p 1) is associated with a reduced non specific bronchial hyper−responsiveness in mite−sensitized asthmatic subjects under optimal drug treatment. Clin Exp Allergy 2001; 31:715−721. 17. Oosting AJ, de Bruin−Weller MS, Terreehorst I, et al Effect of mattress • encasings on atopic dermatitis outcome measures in double−blind, place− bo−controlled study: the Dutch mite avoidance study. J Allergy Clin Immunol 2002; 110:500−506. Tato studie vyzdvihuje efektivitu uzavření matrací do potahů jako preventivní protialergické opatření. 18. De Blay F, Fourgaut G, Vervloet D, et al Medical indoor environment • • counselor (MIEC): role in compliance with advice on mite allergen avoidance and on mite allergen exposure. Allergy 2003; 58:27−33. Tato studie jako první prokázala užitečnost lékařského poradce pro domácí prostředí při zvyšování compliance pacientů k redukčním postupům a k snížení expozice alergenům.

5

Perorální a sublinguální imunoterapie dìtských pacientù Giovanni Passalacquaa, Carlos E. Baena-Cagnanib, Michele Berardia a Giorgio Walter Canonicaa

Význam přehledu Sublinguální imunoterapie se v některých zemích již stává rutinní léčbou respiračních alergií a v mezinárodních dokumentech byla za takovou i uznána. Tento článek posuzuje dostupnou literaturu o perorální a sublinguální imunoterapii a rozebírá možné užití sublinguální imunoterapie u dětských pacientů. Aktuální výsledky Jelikož perorální imunoterapie byla v klinických zkouškách shledána jako pouze slabě účinná, její užívání bylo pozastaveno. Naproti tomu několik kontrolovaných studií ukázalo účinnost sublinguální imunoterapie u dětí s alergickým astmatem a rýmou a postmarketingový průzkum ověřil její bezpečnost. Navíc byly nedávno publikovány nové údaje o dlouhodobé účinnosti této léčby a absenci lokálních imunologických účinků. Souhrn Klinická účinnost a optimální bezpečnostní profil sublinguální imunoterapie z ní učinily velmi vhodného kandidáta léčby respiračních alergií u dětí. Některé aspekty, jako např. vztah mezi dávkou a odpovědí, nebo preventivní účinek léčby, jsou výzvou pro další výzkum k dokonalejšímu vymezení indikací u dětí. Klíčová slova Respirační alergie; děti; sublinguální imunoterapie; bezpečnost; klinická účinnost Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3:139−145. © 2003 Lippincott Williams & Wilkins a Oddělení alergie a respiračních chorob, Klinika interní medicíny, Univerzita Janov, Itálie b Oddělení imunologie a respirační medicíny, Dětská klinika, Dětská nemocnice, Cordoba, Argentina

Adresa pro korespondenci: Giorgio Walter Canonica MD, Allergy and Respiratory Diseases, DIMI, Padiglione Maragliano, L.go R. Benzi 10, 16132 Genoa, Italy E−mail: [email protected]


Úvod Specifická alergenová imunoterapie je společně s medikamentózní léčbou a opatřeními k omezení kontaktu s alergenem považována za základní kámen léčby respiračních alergií dospělých i dětí. Na rozdíl od perorálních léků působí imunoterapie na imunologickou odpověď vůči alergenům v jejích časných stadiích [1], a proto může být považována za modifikátor biologické odpovědi. To znamená, že imunoterapie může nejen omezovat projevy a potřebu záchranné medikace, ale může též do jisté míry 6

měnit přirozený vývoj alergického onemocnění. Tento fakt byl dobře prokázán v poslední dekádě v několika experimentálních studiích. Především bylo prokázáno, že imunoterapie může předcházet rozvoji nové senzibilizace [2,3] a rozvoji astmatu u dětí s alergickou rýmou [4•]. Dále se prokázalo, že klinický efekt imunoterapie může pokračovat i několik let po přerušení léčby [5,6•]. Na základě těchto pozorování je tedy racionální považovat imunoterapii za zvláště výhodnou léčbu u dětských pacientů. Naproti tomu tradiční subkutánní imunoterapie (SCIT) je zatížena rizikem významných nežádoucích účinků, od projevů astmatu nebo kopřivky až po anafylaxi [7•]. Bezpečnostní aspekt byl hlavním stimulem pro studie s neinjekční nebo lokální imunoterapií, a obzvláště imunoterapií perorální. Podkladem úvah o podávání alergenu per os je fakt, že gastrointestinální trakt má bohatý slizniční imunitní systém (gut associated lymphoid tissue – GALT), a proto zde lze očekávat efektivní prezentaci antigenu [8]. Známe dvě metody podávání alergenu ústy: perorální a sublinguální. U sublinguální imunoterapie (SLIT) je extrakt podržen po dobu 1–2 minut pod jazykem a poté polknut, kdežto při perorální imunoterapii je alergen spolknut ihned. Obecným záměrem těchto metod je samozřejmě zlepšit bezpečnost a učinit léčbu přijatelnější pro pacienty. Od poloviny 80. let minulého století byla publikována celá řada kontrolovaných studií s perorální a sublinguální imunoterapií. V roce 1998 skupina expertů z WHO [9] na základě souhrnu dostupné literatury dospěla k závěru, že sublinguální imunoterapie je životaschopnou alternativou k injekčnímu způsobu podávání (alespoň u dospělých), kdežto perorální imunoterapie se ukázala být málo účinnou. Tyto závěry byly rovněž potvrzeny písemným stanoviskem Evropské akademie alergologie a klinické imunologie [10]. Následně byly provedeny klinické zkoušky a postmarketingová studie u dětských pacientů, a v roce 2001 rozšířil dokument „Alergická rýma a její dopad na astma“ [11••] indikace sublinguální imunoterapie i na dětské pacienty. V tomto článku chceme posoudit dostupné experimentální údaje, které se týkají efektivity a bezpečnosti perorální a sublinguální imunoterapie se zvláštním důrazem na dětské pacienty.

Perorální imunoterapie Čistě perorální cesta podávání vakcíny reprezentuje z historického hlediska první krok k rozšíření sublinguální imunoterapie. Na počátku vykazovaly některé studie [12,13] negativní výsledky, a uvrhly tak perorální imunoterapii v nemilost. Ovšem následující pokusy skandinávských skupin s velmi vysokými dávkami alergenu obnovily zájem o ústní podávání alergenu. Devět studií s perorální imunoterapií, které jsou zde uvedeny, bylo prováděno přesně stanovenými metodami [14-22] (viz tab. 1). Všechny studie hodnotily účinky perorální imunoterapie na rýmu (příznaky plus spotřeba léků) a většina z nich byla prováděna u dětí. Pouze tři z devíti studií [16,18,19] ukázaly statisticky významné zlepšení příznaků, přičemž ve studii s prachovými roztoči [19] bylo dosaženo klinického zlepšení rýmy po dvou letech léčby, zatímco k signifikantnímu Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:6−10

Sublinguální imunoterapie dětských pacientů – Passalacqua et al.

Tab. 1 Dvojitě slepé placebem kontrolované studie s perorální imunoterapií Studie

Věkové rozmezí (roky)

Alergen

Trvání

Pacienti, aktivní/placebo

Vakcína

Onemocnění*

Cooper (1984) [14]

5–15

Trávy

4 měsíce

22/22

Vodné kapky

R

Taudorf (1985) [15]

11–44

Trávy

6 měsíců

25/27

Enterální obalené tablety

R

Moller (1986) [16]

9–17

Bříza

10 měsíců

14/16


R

Mosbech (1987) [18]

15–38

Trávy

12 měsíců

24/27


R

Taudorf (1987) [17]

16–47

Bříza

18 měsíců

18/21


R

Oppenheimer (1994) [20]

3–13

Roztoči

3 roky

10/8

Vodné kapky

R/A

Giovane (1994) [19]

4–14

Roztoči

3 roky

10/8

Vodné kapky

R/A

Van Deusen (1997) [21]

19–49

Ambrózie

14 týdnů

12/11

Kapsle

R

Litwin (1997) [22]

21–50

Ambrózie

4 měsíce

20/21

Kapsle

R

* R – rhinitida, A – astma.

zlepšení astmatu došlo teprve po třech letech. V několika studiích bylo hlášeno množství nežádoucích (i když ne život ohrožujících) účinků, včetně gastrointestinálních potíží (nausea, zvracení, bolest břicha), které byly jednoznačně ve vztahu k dávce [17]. Užití gastrorezistentních kapslí profil léčby nezlepšilo [16,17,21,22]. Perorální imunoterapie ukazuje marginální klinickou účinnost, a proto se nezdá být ani finančně výhodná. Z těchto důvodů bylo její klinické užití na počátku 90. let minulého století opuštěno.

Sublinguální imunoterapie Během posledních 10 let se stala sublinguální imunoterapie předmětem impozantního počtu klinických studií, které zkoumaly tento druh léčby z různých hledisek. Proto jsou nyní dostupné spolehlivé údaje týkající se její účinnosti, bezpečnosti a imunologických aspektů. Je ovšem také pravda, že některá hlediska musejí být ještě plně osvětlena. Účinnost Sublinguální imunoterapie byla poprvé zkoumána v dvojitě slepé, placebem kontrolované studii v roce 1986 [23] a doposud bylo publikováno 22 studií [24-44,45•] prováděných náležitými

metodami, což dosvědčuje rychlý rozvoj zájmu o tento způsob imunoterapie. Klinickou účinnost sublinguální imunoterapie u rýmy vyvolané běžnými alergeny (tráva, roztoči, bříza a drnavec) ověřilo 19 z 22 studií a některé studie rovněž prokázaly významný účinek u astmatu. Rozsah klinické účinnosti sahal od 20 do 50 % – tedy jistě byl vyšší než placebo efekt. Sublinguální imunoterapie dětských pacientů byla předmětem sedmi studií (tab. 2): čtyři z nich se zabývaly roztočovou vakcínou, v dalších třech byl alergenem pyl drnavce, olivovníku nebo trav. Až na jednu [28] všechny tyto studie prokázaly signifikantní klinickou účinnost SLIT, a to jak v redukci symptomů, tak ve spotřebě léků. Mimoto byl v některých studiích zjištěn i měřitelný účinek na kožní reaktivitu nebo reaktivitu ve specifických provokačních testech [24,31,38]. Dokonce ve studii prováděné s astmatickými dětmi [40], které byly léčeny dva roky roztočovým extraktem, se symptomy i spotřeba léků snížily až na 60 % u těch z nich, které dosáhly druhého roku léčby. Bezpečnost V publikovaných studiích bylo nejčastěji zmiňovaným nežádoucím účinkem svědění v ústech nebo pod jazykem po aplikaci

Tab. 2 Dvojitě slepé placebem kontrolované studie dětí se sublinguální imunoterapií Studie

Věkové Pacienti, Alergen rozmezí (roky) aktivní/placebo

Trvání

Dávka

18 měsíců Kumulativní: 365 STU 48 μg Der p 1/měsíc

Dávka proti SCIT

Hlavní výsledky

~5

↓ ↑ ↓ ↑

~5

↑ nosní práh ↓ plicní příznaky (p < 0,05) NS nosní příznaky

Tari (1990) [24]

5–12

30/28

Roztoči

Hirsch (1997) [28]

6–16

15/15

Roztoči

1 rok

Kumulativní: 570 μg Der p 1

Vourdas (1998) [31]

7–17

33/31

Oliva

2 roky

Kumulativní: 60 000 IR 4,05 mg 300 Ole e 1/rok

↓ ↓ ↓ ↓

plicní příznaky (p = 0,03) oční příznaky (p < 0,05) p.o. steroidy (p = 0,03) kožní reaktivita = IgG, IgE, ECP

La Rosa (1999) [38]

6–14

20/21

Drnavec

6 měsíců

Kumulativní 150 000 IR 2,04 mg Par j 1/měsíc

↓ ↓ ↑ ↑

nosní příznaky (p = 0,02) kožní reaktivita (p = 0,002) spojivkový práh (p = 0,02) IgG4; = IgE

Pajno (2000) [40]

8–15

12/12

Roztoči

2 roky

Caffarelli (2000) [41]

4–14

24/20

Trávy

3 měsíce

Kumulativní: 37,250 AU

Bahcecilier (2001) [43]

7–15

8/7

Roztoči

6 měsíců

Kumulativní: 7.000 IR (5,6 mg Der p 1)

230,4 μg Der p 1 9,6 μg Der p 1/měsíc

375

4

Neuvedena

~10

příznaků (p < 0,001) IgG kožní reaktivita nosní práh

↓ astmatické epizody (p = 0,001) ↓ noční astma ↓ medikace (p = 0,002) = IgE, IgG1, IgG4 ↓ celkové příznaky (p < 0,05) ↓ příznak + léčba (p < 0,05) ↓ poměr EG2/EG1 ↓ ↓ ↓ ↑

exacerbace astmatu (p = 0,001) plicní příznaky (p = 0,07) astmatická medikace (p = 0,028) PEF; = PD20; = IgE

Vysvětlivky: Ig = imunoglobulin; SCIT = subkutánní imunoterapie; ECP = eosinofilní kationický protein; PEF = vrcholová výdechová rychlost; STU = standardizované jednotky; IR = index reaktivity; AU = alergenové jednotky; PD20 = provokační dávka 20 %.


7


vakcíny, po němž následovaly nespecifické gastrointestinální obtíže (nausea, zvracení, bolesti břicha). Tyto nežádoucí účinky byly vždy popisovány jako mírné a spontánně odezněly, pouze vzácně vedly k ukončení účasti ve studii. Podle nedávných pediatrických studií byl výskyt nežádoucích účinků nepatrný, a navíc nebyly příliš obtěžující. Pouze v jediné studii [38] byla udávána signifikantní četnost gastrointestinálních obtíží, bylo v ní však užito 375krát vyšší množství alergenu, než se obvykle podává při standardní subkutánní imunoterapii. Bolesti hlavy, výtok z nosu, zácpa nebo kopřivka byly popisovány jen sporadicky a jejich incidence se nelišila od skupin s placebem (tab. 3). Nápadné je, že 15 let nebyla v literatuře hlášena žádná těžká systémová nežádoucí reakce. André a spol. [46] nedávno publikovali bezpečnostní hlediska kontrolovaných studií prováděných vakcínami od jediného výrobce, do nichž bylo zařazeno 619 pacientů (347 aktivních + 343 placebo), mezi nimi 218 dětí (103 aktivních + 115 placebo). Obecně se nežádoucí účinky vyskytovaly stejně často v obou skupinách (aktivní + placebo) s výjimkou perorálních a gastrointestinálních účinků, které byly častější u pacientů se sublinguální terapií (i když byly mírné). Naproti tomu ve výskytu nežádoucích účinků a přerušení účasti pacientů ve studii se dospělí nelišili od dětí. Konzistentnější informace o bezpečnosti sublinguální imunoterapie může být získána až za situace, kdy se bude užívat v každodenní klinické praxi. Di Rienzo a spol. [47] provedli postmarketingovou studii s 268 dětmi ve věku 2–15 let, které dostávaly sublinguální imunoterapii déle než tři roky. Autoři v ní prokázali, že incidence systémových nežádoucích účinků činila úhrnem 3 % pacientů a 1/12 000 dávek. Z osmi nežádoucích účinků byl pouze jeden (kopřivka) podstatnější, a vyžadoval léčbu antihistaminikem p.o. Léčba nemusela být nikdy přerušena. U dětí byly dále zkoumány možné účinky sublinguálního podávání alergenu měřením slizničních hladin tryptázy a eosinofilního kationického proteinu (ECP). Nebyly detekovány žádné změny hladin těchto mediátorů, a to dokonce ani u pacienta udávajícího svědění v ústech po podání sublinguální imunoterapie [48••]. Mechanismy účinku a farmakokinetika Možné mechanismy působení subkutánní imunoterapie jsou dostatečně známy, kdežto sublinguální imunoterapie byla dosud studována hlavně z klinického pohledu. Přesto již byly publi-

kovány některé zajímavé údaje. Za prvé: bylo prokázáno, že sublinguální imunoterapie je schopna redukovat in vitro proliferativní odpověď lymfocytů T [49]. Za druhé: in vivo lze vysledovat význačný modulační účinek sublinguální imunoterapie na alergický zánět (influx buněk, exprese intercelulární adhezní molekuly typu 1 [ICAM-1]), a to jak v nose [34], tak na spojivce [33]. Zcela nedávno potvrdila otevřená studie s 10 dětmi, že SLIT je schopna redukovat expresi ICAM-1 v epiteliálních buňkách nosu a rovněž snižovat odpověď na metacholin [50•]. Relevantní účinek SLIT na imunoglobuliny je patrný jen v několika studiích [38,40,45•]. Nedávné studie zjistily asociaci mezi respiračními alergiemi (zejména astmatem) a typem mikrobů kolonizujících gastrointestinální trakt a jejich produkty. Snížená kolonizace gastrointestinálního traktu gram-negativními bakteriemi (např. kmen Lactobacillus) u dětí a předchozí infekce virovou hepatitidou A jsou spojeny se snížením prevalence astmatu [51,52], což naznačuje, že orofekální infekce GIT a složení gastrointestinální mikroflóry mohou hrát roli ve zrání imunitního systému, a ovlivňovat tak regulaci imunitní odpovědi v respiračním traktu [53]. To naznačuje, že jak perorální, tak sublinguální imunoterapie možná využívají mechanismy slizniční tolerance, a potenciálně tedy mohou vyvolat vznik alergen-specifické tolerance a přesměrování imunitní reakce pomocí regulace T-buněk [54••]. Zcela nedávno byla u lidí zkoumána farmakokinetika při lokálním způsobu podávání speciální metodikou pomocí radioaktivně značeného purifikovaného alergenu (Par j 1) [55]. Po perorálním, sublinguálním nebo intranasálním podání radioaktivně značeného alergenu byly v různých časech vyhodnoceny sekvenční scintigramy, radioaktivita plazmy a chromatografické vyšetření plazmy. Bylo zřejmé, že nedošlo k žádné přímé absorpci alergenu přes sliznici – radioaktivita plazmy vzrostla jen po polknutí alergenu. Navíc se alergen po dlouhý časový úsek (až 40 hodin) udržel na sliznici (jak v nose, tak v ústech). A konečně, ačkoli absorpce v GIT byla odpovídající, v krevním oběhu nebyla detekována žádná stopa nativního alergenu, zatímco pokud byl podán modifikovaný alergen, jeho stopy byly následně zjištěny v plazmě. Stejné výsledky byly posléze získány i u alergických dobrovolníků, kteří užívali komerční preparáty [56•]. Tyto údaje naznačují, že kontakt aler-

Tab. 3 Odstoupení pacientů ze studie a nežádoucí účinky v kontrolovaných studiích se sublinguální imunoterapie dětských pacientů

Pacienti

Odstoupení ze studie Aktivní Placebo

Tari (1990) [24]

66

8 bez vztahu ke studii

Hirsch (1997) [28]

30

Studie

1 nežádoucí účinek

–

Nežádoucí účinky Aktivní Placebo 3 kopřivka 4 gastrointestinální

0

1 astma

0

Vourdas (1998) [31]

66

1 zhoršení

1 bez vztahu

8 svědění v ústech

2 svědění v ústech

La Rosa (1999) [38]

41

4 nežádoucí účinky 1 zhoršení

1 nežádoucí účinek 1 špatná spolupráce 1 bez vztahu

8 svědění v ústech 19 gastrointestinální 1 konjunktivitida 1 rýma 1 generalizované svědění

4 svědění v ústech 1 gastrointestinální 1 konjunktivitida 1 rýma 1 astma

Pajno (2000) [40]

24

0

2 bez vztahu 1 astma

4 únava 2 svědění v ústech

1 únava

Caffarelli (2000) [41]

48

0

1 bez vztahu 1 gastrointestinální

0

0

Bahcecilier (2001) [43] 15

0

0

0

0

0

8



genu se sliznicí ústní dutiny má rozhodující význam a že alergen není v ústech absorbován. Dlouhodobá účinnost Bylo prokázáno, že subkutánní imunoterapie je schopna modifikovat přirozený vývoj alergického onemocnění (např. rozvoj astmatu u pacientů s alergickou rýmou) a předcházet rozvoji nových senzibilizací. Navíc byl v některých studiích opakovaně pozorován dlouhodobý efekt SCIT i po přerušení léčby [57•]. Podobné důkazy jsou momentálně postrádány u lokálního způsobu podávání vakcín, protože sublinguální imunoterapie se rutinně užívá až v posledních deseti letech. Proto jsme uskutečnili prospektivní kontrolovanou studii paralelních skupin s 60 dětmi (průměrný věk 8,5 roku), které trpěly alergickým astmatem nebo rýmou se senzibilizací na roztoče [58]. Třicet pět z nich podstoupilo čtyř- až pětiletou sublinguální imunoterapii se standardizovanou vakcínou a 25 bylo léčeno jen medikamentózně. Pacienti byli hodnoceni na začátku léčby, na jejím konci a za 4–5 let po jejím ukončení. U skupiny užívající sublinguální imunoterapii jsme zjistili signifikantní rozdíl oproti začátku léčby v přítomnosti příznaků astmatu (p < 0,001) a užití astmatické medikace (p < 0,01), a to dokonce i pět let po přerušení léčby, zatímco v kontrolní skupině nebyl zjištěn žádný rozdíl (obr. 1). Otevřené otázky sublinguální imunoterapie Ačkoli byly klinická účinnost i bezpečnost sublinguální imunoterapie přesvědčivě doloženy, některé aspekty musejí být ještě plně rozpracovány. Možná nejdůležitějším problémem je definice optimální léčebné dávky. Po prozkoumání literatury můžeme pouze definovat široké rozpětí dávek (3–375krát vyšší než odpovídající dávky subkutánní), ve kterých je sublinguální imunoterapie účinná. Víme jistě, že četnost gastrointestinálních nežádoucích účinků vzrůstá spolu s dávkou, ovšem přesné studie o závislosti odpovědi na dávce zatím k dispozici nejsou. Nedávno byla předložena možnost podávání sublinguální imunoterapie s vynecháním vzestupné fáze a startem rovnou na maximálních dávkách [59]. Dalším problémem je cena sublinguální imunoterapie: sublinguální vakcíny jsou obvykle dražší než injekční (mj. pro vyšší dávku alergenu). Ovšem přesto je v tomto ohledu vyšší cena efektivně vyvážena snížením spotřeby času lékaře i sestry, takže Obr. 1 Distribuce dětí s astmatem a bez něj ve skupině léčené sublinguální imunoterapií (SLIT) a kontrolní skupině (CTRL) Počet pacientů

NS

40

0.001

0.001

4 1

1

2 20

32

31 31

24

23 4 0

24

3

SLIT CTRL

SLIT CTRL

SLIT CTRL

Začátek léčby

Konec léčby SLIT

5 let po léčbě SLIT

Astmatici Bez astmatu Hodnocení proběhlo při zařazení do studie, po 5 letech SLIT a za 4–5 let po přerušení SLIT. Rozdíly mezi skupinami jsou uvedeny na svornících.


úhrnná cena sublinguální imunoterapie je nižší než u injekční formy aplikace [60]. A konečně: možnost podávat sublinguální imunoterapii velmi malým dětem (pod 5 let věku) je atraktivní a reálná vzhledem k bezpečnosti léčby; příslušné studie však dosud provedeny nebyly.

Závěr Léčba respirační alergie je založena na omezení kontaktu s alergenem, farmakologické léčbě a imunoterapii [20]. Imunoterapie je imunomodulace zacílená na alergen ovlivňující imunitní reakci na alergeny, která se vyvíjí ve dlouhém časovém úseku (měsících). Lokální způsoby podání alergenu – zejména sublinguální – představují významný pokrok vzhledem k bezpečnosti a dobré přijatelnosti léčby; zvláště se zdají být vhodnými u dětských pacientů, u nichž je vyžadován optimální bezpečnostní profil léčby. I když je nutno provést více studií k objasnění mechanismů působení léčby, potenciální účinek sublinguální imunoterapie na slizniční regulaci imunitního systému nám dává další důvod k jejímu užití. Nicméně systém vlastního podávání vakcíny vyžaduje pečlivou instruktáž a detailní sledování pacientů. Sublinguální imunoterapii mohou předepisovat pouze specialisté, a to teprve poté, kdy je stanovena detailní diagnóza a pečlivě zhodnocen poměr mezi přínosem a cenou léčby. Klinickou účinnost sublinguální imunoterapie u astmatu a alergické rýmy potvrdily nedávno četné studie kontrolované placebem [61••]. Z tohoto důvodu postupně slábne počáteční skepse [62] a sublinguální imunoterapie se stává – alespoň v zásadě – „oficiální“ léčbou [63•,64,65]. Klinická účinnost a bezpečnost sublinguální imunoterapie byla potvrzena u dětských pacientů, ale průkaz preventivního účinku podobného subkutánní imunoterapii [4•] zatím postrádáme. Naproti tomu dlouhotrvající efekt léčby u dětí byl potvrzen, a proto užití tohoto způsobu imunoterapie lze považovat za vcelku výhodné, zvláště pak vezmeme-li v úvahu i její optimální bezpečnostní profil.

Odkazy a doporučená literatura Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě, byly zvýrazněny: • = mimořádný význam • • = důležitý význam 1. Akdis CA, Blaser K. Mechanisms of allergen−specific immunotherapy. Allergy 2000; 55:522−530. 2. Purello−D’Ambrosio F, Gangemi S, Merendino RA, et al. Prevention of new sensitizations in monosensitized subjects submitted to specific immuno− therapy or not: a retrospective study. Clin Exp Allergy 2001; 31:1295−1302. 3. Pajno G, Barberio G, De Luca F, et al. Prevention of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immuno− therapy: a six−year follow−up study. Clin Exp Allergy 2001; 31:1392−1397. 4. Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA, et al. Pollen immunotherapy reduces • the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT−study). J Allergy Clin Immunol 2002; 109:251−256. První kontrolovaná studie uceleně prokazující preventivní účinek imunoterapie. 5. Durham SR, Walker SM, Varga EM, et al. Longterm clinical efficacy of grass pollen immunotherapy. N Eng J Med 1999; 341:468−475. 6. Eng PA, Reinhold M, Gnehm HP. Long−term efficacy of preseasonal grass • pollen immunotherapy in children. Allergy 2002; 57:306−312. Kontrolovaná studie ukazující dlouhodobou účinnost imunoterapie u dětských pacientů. 7. Lockey RF, Nicoara−Kasti GL, Theodoropoulos DS, Bukantz SC. Systemic • reactions and fatalities associated with allergen immunotherapy. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 87 (Suppl 1): 47−55. Souhrnná systematická zpráva o bezpečnosti subkutánní imunoterapie. 8. Laissue JA, Chappuis BB, Muller C, et al. The intestinal immune system and its relation to disease. Dig Dis 1993; 11:298−312. 9. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ, editors. World Health Organization Posi− tion Paper. Allergen immunotherapy: therapeutical vaccines for allergic diseases. Allergy 1998; 53 (Suppl): 20−22. 10. Malling HJ, editor. European Academy of Allergology and Clinical Immuno− logy (EAACI) Position Paper on local immunotherapy. Allergy 1998; 53: 933−944.

9


11. Bousquet J, Van Cauwenberge P, editors. Allergic rhinitis and its impact on • • asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 107 (Suppl): S240−S245. Nedávný dokument založený na důkazech, který zahrnuje všechny diagnostické a terapeutické aspekty respirační alergie. Rovněž podává zprávu o aktualizova− ných indikacích SLIT a lokální imunoterapie. 12. Taudorf E, Weeke B. Orally administered grass pollen. Allergy 1983; 38:561−564. 13. Urbanek R, Gehl R. Efficacy of oral immunotherapy for house dust mite allergy [in German]. Monatssch Kinderheilkd 1982; 130:150−152. 14. Cooper PJ, Darbyshire , Nunn AJ, Warner JO. A controlled trial of oral hyposensitization in pollen asthma and rhinitis in children. Clin Allergy 1984; 14:541−550. 15. Taudorf E, Laursen LC, Djurup R, et al. Oral administration of grass pollen to hay fever patients: an efficacy study in oral hyposensitization. Allergy 1985; 40:321−335. 16. Moller C, Dreborg S, Lanner A, Bjorksten B. Oral immunotherapy of children with rhinoconjunctivitis due to birch pollen allergy. Allergy 1986; 41:271−279. 17. Taudorf E, Laursen CL, Lanner A, et al. Oral immunotherapy to birch pollen hay fever. J Allergy Clin Immunol 1987; 80:153−161. 18. Mosbech H, Dreborg S, Madsenn F, et al. High dose grass pollen tablets used for hyposensitization in hay fever patients: a one year double blind placebo controlled study. Allergy 1987; 42:451−455. 19. Giovane A, Bardare M, Passalacqua G, et al. A three year double blind placebo−controlled study with specific oral immunotherapy to Dermatopha− goides: evidence of safety and efficacy in pediatric patients. Clin Exp Aller− gy 1994; 24:53−59. 20. Oppenheimer J, Areson JG, Nelson HS. Safety and efficacy of oral immuno− therapy with standardized cat extract. J Allergy Clin Immunol 1994; 93:61−67. 21. Van Deusen MA, Angelini BL, Cordoro KM, et al. Efficacy and safety of oral immunotherapy with short ragweed extract. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 78:573−580. 22. Litwin A, Flanagan M, Entis G, et al. Oral immunotherapy with short ra− gweed in a novel encapsulated preparation: a double blind study. J Allergy Clin Immunol 1997; 100:30−38. 23. Scadding K, Brostoff J. Low dose sublingual therapy in patients with aller− gic rhinitis due to dust mite. Clin Allergy 1986; 16:483−491. 24. Tari MG, Mancino M, Monti G. Efficacy of sublingual immunotherapy in patients with rhinitis and asthma due to house dust mite: a double blind study. Allergol Immunopathol 1990; 18:277−284. 25. Sabbah A, Hassoun S, Le Sellin J, et al. A double blind placebo controlled trial by the sublingual route of immunotherapy with a standardized grass pollen extract. Allergy 1994; 49:309−313. 26. Feliziani V, Lattuada G, Parmiani S, Dall’Aglio PP. Safety and efficacy of sublingual rush immunotherapy with grass allergen extracts: a double blind study. Allergol Immunopathol 1995; 23:173−178. 27. Troise C, Voltolini S, Canessa A, et al. Sublingual immunotherapy in parie− taria pollen induced rhinitis: a double blind study. J Invest Allergol Clin Im− munol 1995; 5:25−30. 28. Hirsch T, Sahn M, Leupold W. Double blind placebo controlled study of sublingual immunotherapy with house dust mite extracts in children. Pedia− tr Allergy Immunol 1997; 8:21−27. 29. Clavel R, Bousquet J, André C. Clinical efficacy of sublingual swallow im− munotherapy: a double blind placebo controlled trial of a standardized five grass pollen extract in rhinitis. Allergy 1998; 53:493−498. 30. Horak F, Stubner UE, Berger U, et al. Immunotherapy with sublingual birch pollen extract: a short term double blind study. J Invest Allergol Clin Immu− nol 1998; 8:165−171. 31. Vourdas D, Syrigou E, Potamianou P, et al. Double blind placebo control− led evaluation of sublingual immunotherapy with a standardized olive tree pollen extract in pediatric patients with allergic rhinoconjunctivitis and mild asthma due to olive tree pollen sensitization. Allergy 1998; 53:662−671. 32. Hordijk GJ, Antwelink JB, Luwema RA. Sublingual immunotherapy with a standardized grass pollen extract: a double blind placebo controlled study. Allergol Immunopathol 1998; 26:234−240. 33. Passalacqua G, Albano M, Fregonese L, et al. Randomised controlled trial of local allergoid immunotherapy on allergic inflammation in mite induced rhinoconjunctivitis. Lancet 1998; 351:629−632. 34. Passalacqua G, Albano M, Riccio AM, et al. Clinical and immunological effects of a rush sublingual immunotherapy to parietaria species: a double blind placebo controlled trial. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:964−968. 35. Bousquet J, Scheinmann P, Guinnepain MT, et al. Sublingual swallow im− munotherapy (SLIT) in patients with asthma due to house dust mites: a double blind placebo controlled study. Allergy 1999; 54:249−260. 36. Purello d’Ambrosio F, Gangemi S, Isola S, et al. Sublingual immunothera− py: a double blind placebo controlled trial with Parietaria judaica extract standardized in mass units in patients with rhinoconjunctivitis, asthma or both. Allergy 1999; 54:968−973. 37. Pradalier A, Basset D, Claudel A, et al. Sublingual swallow immunotherapy (SLIT) with a standardized five grass pollen extract (drops and sublingual tablets) versus placebo in seasonal rhinitis. Allergy 1999; 54:819−828. 38. La Rosa M, Ranno C, André C, et al. Double blind placebo controlled eva− luation of sublingual swallow immunotherapy with standardized parietaria judaica extract in children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:425−432.

10

39. Guez S, Vatrinet C, Fadel R, André C. House dust mite sublingual swallow immunotherapy in perennial rhinitis: a double blind placebo controlled stu− dy. Allergy 2000; 55:369−375. 40. Pajno GB, Morabito L, Barberio G, Parmiani S. Clinical and immunological effects of longterm sublingual immunotherapy in asthmatic children sensiti− zed to mite: a double blind study. Allergy 2000; 55:842−849. 41. Caffarelli C, Sensi LG, Marcucci F, Cavagni C. Preseasonal local allergoid immunotherapy to grass pollen in children: a double−blind, placebo−control− led, randomized trial. Allergy 2000; 55:1142−1147. 42. Ariano R, Spadolini I, Panzani RC. Efficacy of sublingual specific immuno− therapy in Cupressaceae allergy using an extract of Cupressus arizonica: a double blind study. Allergol Immunopathol 2001; 29:238−244. 43. Bahcecilier NN, Isik U, Barlan IB, Basaran N. Efficacy of sublingual immu− notherapy in children with asthma and rhinitis: a double−blind, placebo−con− trolled study. Pediatr Pulmonol 2001; 32:49−55. 44. Voltolini S, Modena P, Minale P, et al. Sublingual immunotherapy in tree pollen allergy: double blind, placebo controlled study with a biologically stan− dardized extract of tree pollen (alder, birch and hazel) administered by a rush schedale. Allergol Immunopathol 2001; 29:103−110. 45. Lima MT, Wilson D, Pitkin L, et al. Grass pollen sublingual immunotherapy • for seasonal rhinoconjunctivitis: a randomized controlled trial. Clin Exp Allergy 2002; 32:507−514. Striktní a detailní studie účinnosti SLIT a jejích lokálních a systémových imunolo− gických účinků. 46. André C, Vatrinet C, Galvain S, et al. Safety of sublingual swallow immuno− therapy in children and adults. Int Arch Allergy Immunol 2000; 121:229−234. 47. Di Rienzo V, Pagani A, Parmiani S, et al. Post−marketing surveillance study on the safety of sublingual immunotherapy in children. Allergy 1999; 54:1110−1113. 48. Marcucci F, Sensi L, Frati F, et al. Sublingual tryptase and ECP in children • • treated with grass pollen sublingual immunotherapy (SLIT): safety and immu− nologic implications. Allergy 2001; 56:1091−1095. Zajímavý imunologický přístup k bezpečnostním aspektům SLIT, poukazující na absenci místních dráždivých účinků léčby. 49. Fanta C, Bohl B, Hirt W, et al. Systemic immunological changes induced by administration of grass pollen extract via oral mucosa during SLIT. Int Arch Allergy Immunol 1999; 120:218−224. 50. Silvestri M, Spallarossa D, Battistini E, et al. Changes in inflammatory and • clinical parameters and in bronchial hyperreactivity asthmatic children sensi− tized to house dust mites following sublingual immunotherapy. J Investig Allergol Clin Immunol 2002; 12:52−59. Kontrolovaná studie přistupující k účinkům SLIT u dětí z funkčního pohledu. 51. Bjorksten B, Naaber P, Sepp E, Mikelsaar M. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2−year−old children. Clin Exp Allergy 1999; 29:342−346. 52. Matricardi PM, Rosmini F, Ferrigno L, et al. Cross−sectional retrospective survey of the prevalence of atopy among Italian military students with anti− bodies against hepatitis A. BMJ 1997; 314:999−1003. 53. Matricardi PM, Rosmini F, Riondino S, et al. Exposure to foodborne and orofecal microbes versus airborne viruses in relation to atopy and allergic asthma: epidemiological study. BMJ 2000; 320:412−417. 54. Umetsu DT, McIntire J, Akbari O, et al. Asthma: an epidemic of dysregula− • • ted immunity. Nature Immunol 2002; 3:715−720. Tento článek podává zprávu o hygienické hypotéze a mechanismech týkajících se imunitní tolerance nebo její ztráty a roli T−regulačních buněk, což je důležité pole pro výzkum ve vztahu ke slizniční imunoterapii. 55. Bagnasco M, Mariani G, Passalacqua G, et al. Absorption and distribution kinetics of the mayor Parietaria allergen administered by noninjectable rou− tes to healthy human beings. J Allergy Clin Immunol 1997; 100:121−129. 56. Bagnasco M, Passalacqua G, Villa G, et al. Pharmacokinetics of an allergen • and a monomeric allergoid for oromucosal immunotherapy in allergic vo− lunteers. Clin Exp Allergy 2001; 31:54−60. Neobvyklý přístup k farmakokinetice sublinguální imunoterapie. 57. Passalacqua G, Canonica GW. Long lasting efficacy of specific immuno− • therapy. Allergy 2002; 57:275−276. Krátké, ale ucelené sdělení o dlouhodobém účinku imunoterapie. 58. Di Rienzo V, Marcucci F, Puccinelli P, et al. Long lasting effect of sublingual immunotherapy in children with asthma due to house dust mite: a ten year prospective study. Clin Exp Allergy (in press). 59. Grosclaude M, Bouillot P, Alt R, et al. Safety of various dosage regimens during induction of sublingual immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol 2002; 129:248−253. 60. Passalacqua G, Canonica GW. Alternative routes of immunotherapy: a re− view. J Invest Allergol Clin Immunol 1996; 36:81−87. 61. Kagi MK, Wutrich B. Different methods of local allergen immunotherapy. • • Allergy 2002; 57:379−388. Aktualizovaný souhrn dostupných studií o SLIT a slizniční imunoterapii s detailním přehledem imunologických podkladů pro slizniční desenzibilizaci. 62. Frew AJ, White PJ. Sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:267−270. 63. Frew AJ, Smith HE. Sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol • 2001; 107:441−444. Kritická diskuse o dostupných experimentálních datech o SLIT. 64. Brown JL, Frew AJ. The efficacy of oromucosal immunotherapy in respira− tory allergy. Clin Exp Allergy 2001; 31:8−10. 65. Douglass J, O’Heir R. Specific allergen immunotherapy: time for alternati− ves? Clin Exp Allergy 2002; 32:1−3.


Oxid dusíku a alergický zánìt dýchacích cest Donald N. R. Payne

Význam přehledu Měření vydechovaného oxidu dusnatého bylo navrženo jako užitečná neinvazivní metoda ke stanovení zánětu v dýchacích cestách při astmatu. Standardizaci metodiky měření vydechovaného oxidu dusnatého u dětí i dospělých bylo věnováno mnoho úsilí. V důsledku toho máme nyní možnost stanovit přesný vztah mezi vydechovaným oxidem dusnatým, atopií a zánětem dýchacích cest a zjistit, zda je toto měření v péči o pacienty s astmatem přínosné. Aktuální výsledky Četné studie z posledního období sledovaly vztah mezi vydechovaným oxidem dusnatým (eNO) a zánětem v dýchacích cestách při astmatu. Obsah oxidu dusnatého byl měřen buď přímo, nebo pomocí indukovaného sputa, bronchoalveolární laváže a bronchiální biopsie. Měření prokázala vztah mezi vydechovaným oxidem dusnatým a eosinofilním zánětem, ale neprokázala vztah eNO k jiným buňkám zánětu. Koncentrace oxidu dusíku byly vyšší u atopiků než u neatopiků a ve skupině atopiků byly dále zvýšeny u pacientů s astmatem, což svědčí o tom, že eNO není pouze markerem atopie. Ačkoli se nezdá pravděpodobné, že se měření oxidu dusnatého zařadí k rutinním vyšetřením v péči o astmatiky, může být toto vyšetření přínosné při sledování adherence k léčbě inhalačními kortikosteroidy nebo v diagnostice při vyhledávání pacientů, jejichž obtíže vznikají v důsledku eosinofilního zánětu dýchacích cest. Souhrn Je doloženo, že koncentrace vydechovaného oxidu dusnatého koreluje s eosinofilním zánětem sliznice dýchacích cest u astmatu. Význam vyšetření eNO pro zlepšení kontroly astmatu jako doplňku současných klinických vyšetření a vyšetření plicních funkcí je třeba prokázat v dlouhodobých dobře připravených klinických studiích. Klíčová slova Astma; oxid dusnatý ve vydechovaném vzduchu (eNO); atopie; zánět dýchacích cest; eosinofily Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3:133−138. © 2003 Lippincott Williams & Wilkins Oddělení dětských respiračních nemocí, Royal Brompton Hospital, London, UK

Adresa pro korespondenci: Donald N.R. Payne, Clinical Research Fellow, Department of Paediatric Respiratory Medicine, Royal Brompton Hospital, London SW3 6NP, UK. E−mail: [email protected]



Použité zkratky AMP: adenosin monofosfát BAL: bronchoalveolární laváž BHR: bronchiální hyperreaktivita eNO: oxid dusnatý ve vydechovaném vzduchu ERS: Evropská respirační společnost MBP: hlavní bazický protein SBOL: on−line metoda k vyšetření eNO

Úvod V roce 1993 Alving a spol. [1] referovali o zvýšené koncentraci oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu (eNO) ve skupině osmi dospělých astmatiků. Toto pozorování bylo potvrzeno v následných studiích u dospělých i dětí [2,3]. Dále bylo prokázáno, že koncentrace eNO se po terapii inhalačními kortikosteroidy snížila [3,4]. To vedlo k hypotéze, že vydechovaný oxid dusnatý je užitečný neinvazivní marker eosinofilního zánětu u astmatu. Jaká je situace nyní, po deseti letech? Existuje dostatek důkazů k podpoře této hypotézy? Následující přehled, který vychází z článků publikovaných od října 2001, přináší odpovědi na následující otázky: 1) Odráží koncentrace vydechovaného NO zánětlivý proces v dýchacích cestách u astmatu? 2) Je eNO markerem atopie? 3) Má měření eNO opodstatnění v péči o pacienty s alergickým onemocněním dýchacích cest?

Metodika měření koncentrace eNO Použitá metoda měření eNO je velmi důležitá, protože se ukázalo, že naměřené hodnoty jsou ovlivněny celou řadou různých vlivů [5,6,7••]. Po publikaci prvních zpráv o měření eNO při astmatu, v nichž byla použita celá řada různých technik, bylo věnováno mnoho úsilí standardizaci metody. Byly vydány celkem tři návody: první Evropskou respirační společností (ERS) v roce 1997 [5], další Americkou hrudní společností v roce 1999 a konečně nejnovější kombinovaný návod v roce 2002, zaměřený především na dětskou populaci [6,7••]. Za zlatý standard pro měření vydechovaného NO je považována on-line metoda (SBOL – single breath on-line). Pacient nadechne objem blížící se celkové plicní kapacitě a následně vydechuje konstantní proud vzduchu, dokud hodnota NO nedosáhne plateau. Doporučovaný průtok vydechovaného vzduchu je 50 ml/s [6,7••]. V řadě nedávno publikovaných studií se však používá vyšší průtok (např. 250 ml/s) v souhlasu s původním doporučením ERS [5]. V některých studiích byla měřena koncentrace eNO při třech různých výdechových rychlostech. Takovým způsobem lze stanovit relativní podíl produkce NO oblasti bronchů a alveolů [8•,9] s použitím výpočtu podle Tsoukiase a George [10]. Metoda SBOL je vhodná pro většinu vyšetřovaných dospělých a větších dětí. Získání spolehlivých výsledků je však obtížné u dětí předškolního věku a zcela nemožné v nejnižších věkových skupinách. Z toho důvodu byly učiněny pokusy o modifikaci metody SBOL [11,12•] a o vyvinutí metod založených na plynulém

11

NO a alergický zánět dýchacích cest – Payne

volném dýchání [13••,14]. Byly vyvinuty i off-line metody, umožňující měření bez napojení na laboratorní přístroje [12•,15]. Detaily týkající se metodiky vyšetření eNO lze vyhledat ve zmíněných doporučených postupech [5,6,7••]. Je třeba zdůraznit, že pouze při použití standardizovaných metod lze získat výsledky, které je možno správně interpretovat a vzájemně porovnávat.

Odráží koncentrace vydechovaného oxidu dusnatého zánětlivý proces v dýchacích cestách u astmatu? V mnoha původních studiích sledujících pacienty s astmatem byl zjišťován vztah mezi vydechovaným oxidem dusnatým a zánětem dýchacích cest přímým měřením, při použití takových metod, jako je např. indukované sputum, bronchoalveolární laváž a endobronchiální biopsie [6-18]. Výsledky těchto studií naznačovaly, že koncentrace eNO odráží eosinofilní zánět dýchacích cest a že tento vztah je těsnější u pacientů neléčených kortikosteroidy. V posledním roce byly publikovány četné práce podporující hypotézu o vztahu mezi koncentrací eNO a eosinofilním zánětem dýchacích cest u astmatu. Warke a spol. [13••] zjišťovali vztah mezi eNO a buňkami zánětu v bronchoalveolární laváži (BAL) při nebronchoskopickém vyšetření BAL u skupiny 71 dětí, které podstoupily chirurgický výkon v celkové anestezii. Ve skupině dětí ve věku 7–11 let bylo zahrnuto 29 dětí s atopickým astmatem a v kontrolních skupinách 15 atopických dětí bez astmatu a 27 dětí bez astmatu i atopie. Koncentrace eNO byla měřena dvěma různými metodami: technikou SBOL a on-line technikou klidného dýchání. V obou případech byla koncentrace eNO vyšší u dětí s astmatem ve srovnání s kontrolami (klidné dýchání: diference mezi mediány 3,4 ppb; 95% IS 0,9–6,8; p = 0,01; SBOL: diference mediánů 14,6 ppb; 95% IS 5,1–29,9; p = 0,001). Po rozdělení kontrolní skupiny na podskupinu atopiků a neatopiků byla prokázána signifikantní diference mezi astmatiky a neatopickou kontrolní skupinou, ale nebyla prokázána diference mezi astmatiky a kontrolní skupinou atopiků, a to ani při použití obou vyšetřovacích metod. Ve skupině astmatiků byla zjištěna silná pozitivní korelace mezi koncentrací eNO a procentuálním zastoupením eosinofilů v BAL (r = 0,78; p < 0,001 u obou metodik). Korelace byla signifikantní i v podskupině devíti dětí s astmatem užívajících pravidelně inhalační kortikokosteroidy (metoda klidného dýchání: r = 0,78; p = 0,01; metoda SBOL: r = 0,78; p = 0,04). Koncentrace eNO nekorelovala s žádným dalším typem buněk v bronchoalveolární laváži. Při použití metody SBOL predikovala koncentrace eNO 16,9 ppb a více přítomnost eosinofilního zánětu dýchacích cest v BAL (definovanou jako procentuální zastoupení eosinofilů ≥ 86 %) se senzitivitou 81 % a specificitou 80 %. Dvě studie zkoumaly vztah mezi eNO (měřeno metodou SBOL) a eosinofilním zánětem sledovaným bronchiální biopsií [19•,20•]. Van den Toorn a spol. [19•] vyšetřovali 19 dospělých astmatiků léčených pouze β2-mimetiky, 18 dospělých astmatiků s kompletní remisí bez příznaků minimálně po dobu jednoho roku a 17 zdravých kontrol ve věku 18–25 let. Eosinofily byly detekovány při bronchiální biopsii imunologickým značením pomocí monoklonální protilátky proti hlavnímu bazickému proteinu (MBP). Denzita MBP byla podobná ve skupině symptomatických astmatiků a astmatiků v remisi a byla signifikantně vyšší než v kontrolní skupině. U všech pacientů s astmatem byla prokázána signifikantní korelace mezi koncentrací eNO a denzitou MBP v epiteliální (r = 0,4; p = 0,022) i subepiteliální vrst12

vě (r = 0,35; p = 0,043). Nebyla pozorována korelace mezi koncentrací eNO a jinými buňkami zánětu. Payne a spol. [20•] sledovali vztah mezi eNO a eosinofilním zánětem dýchacích cest při vyšetření bronchiální biopsií ve skupině 31 dětí (ve věku 6–17 let, průměr 11,9) s těžkým stupněm astmatu, které bylo hodnoceno jako tzv. „obtížně léčitelné astma“. Děti byly léčeny ve dvou předcházejících týdnech perorálním prednisolonem v dávce 40 mg denně. Obtížně léčitelné astma bylo definováno na základě přetrvávajících obtíží při pravidelné terapii minimálně 1 600 μg inhalovaného budesonidu nebo jeho ekvivalentu denně. Eosinofilní zánět byl stanoven metodou značení monoklonální protilátkou proti MBP. Autoři prokázali signifikantní korelaci mezi koncentrací eNO a eosinofily (r = 0,67; p = 0,01; n = 21), která přetrvávala i po vyloučení pacientů, u nichž se nedařilo dosáhnout adherence k léčbě prednisolonem (r = 0,54; p = 0,03; n = 17). Koncentrace eNO nižší než 7 ppb byla sdružena s počtem eosinofilů charakteristickým pro neastmatiky. Studie neuváděla žádné údaje o dalších buňkách zánětu v bronchiální biopsii. Další dvě nedávno publikované studie uvádějí signifikantní korelaci mezi koncentrací eNO a procentuálním zastoupením eosinofilů v indukovaném sputu [21•,22]. Tyto výsledky souhrnně podporují hypotézu, že vydechovaný NO reflektuje eosinofilní zánět v dýchacích cestách. Korelace mezi eNO a eosinofily byla nejvýraznější ve studii vyšetřující bronchoalveolární laváž u dětí (r = 0,78) [13••] a zůstávala stejná dokonce i u dětí pravidelně léčených inhalačními kortikosteroidy. Při užití techniky SBOL byla navíc prokázána možnost predikce eosinofilie v BAL s osmdesátiprocentní senzitivitou a specificitou. Z toho vyplývá – alespoň u tohoto souboru dětí – že měření eNO je užitečnou neinvazivní náhradní metodou ke zjištění eosinofilie v dýchacích cestách. Studie neprokázaly souvislost koncentrací eNO s žádným dalším typem buněk zánětu dýchacích cest u astmatiků. Toto zjištění může být důležité v souvislosti se vzrůstajícím zájmem o význam neutrofilů, který se objevuje v souvislosti s hypotézou, že u astmatu existují minimálně dva různé etiopatogenetické mechanismy, v nichž mají dominantní roli buď eosinofilní, nebo neutrofilní leukocyty [23,24,25•].

Je vydechovaný NO markerem atopie? Celá řada dříve publikovaných studií prokázala, že koncentrace eNO je ovlivněna atopií a že je zvýšena u atopických pacientů dokonce i v nepřítomnosti astmatu [26,27]. Platí tedy, že koncentrace eNO je prostě markerem atopického stavu? Silvestri a spol. [28•] sledovali 112 dětí s astmatem (průměrný věk 10,9; rozpětí 4–18 let), které rozdělili na skupinu atopiků a neatopiků. Při použití metody SBOL byla u atopických astmatiků prokázána zvýšená koncentrace eNO ve srovnání s neatopickými astmatiky a hodnoty silně korelovaly s počtem eosinofilů v krvi. Ve skupině atopiků nebyl prokázán vztah mezi koncentrací eNO a pozitivitou kožních testů. Leuppi a spol. sledovali u skupiny 235 atopických dětí ve věku 8–14 let vztah mezi eNO, epizodami pískání uváděnými rodiči a bronchiální hyperreaktivitou (BHR) po provokaci histaminem [15]. NO byl měřen off-line metodou, vydechovaný vzduch byl přitom analyzován po dobu dvou hodin. U dětí s epizodami pískání v posledním měsíci byly hodnoty eNO 1,43násobně vyšší než u dětí bez příznaků v posledním období (95% IS 1,34–1,51; p < 0,001). Koncentrace eNO signifikantně korelovala s dávkou histaminu nutnou k vyvolání bronchokonCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:11−14


strikce při provokačním testu (r = 0,43; p < 0,001). Ve skupině symptomatických dětí měly děti s prokázanou bronchiální hyperreaktivitou po histaminu koncentraci eNO 1,53krát vyšší (95% IS 1,41–1,66; p = 0,006) než děti bez BHR. Prieto a spol. [29] sledovali také vztah mezi bronchiální hyperreaktivitou (po provokaci metacholinem nebo AMP) a koncentrací eNO ve skupině dospělých atopických pacientů, v tomto případě s alergickou rýmou bez astmatu. U všech atopiků byla prokázána vyšší koncentrace eNO než ve skupině neatopických kontrol. Uvnitř skupiny atopiků byla však vyšší koncentrace eNO naměřena u pacientů s prokázanou bronchiální hyperreaktivitou (po provokaci metacholinem, AMP nebo obojím). Tyto výsledky potvrzují dříve publikované zprávy, že koncentrace vydechovaného NO je vyšší u atopiků. Současně však ukazují, že hodnoty vydechovaného NO jsou dále zvýšeny u atopických pacientů, kteří jsou astmatici, v anamnéze mají spastické epizody nebo u nich lze prokázat bronchiální hyperreaktivitu. Vydechovaný NO je tedy více než jen prostým markerem atopie.

Je vyšetření koncentrace eNO přínosem v péči o pacienty s alergickým onemocněním dýchacích cest? Jestliže platí, že koncentrace vydechovaného NO poskytuje informaci o eosinofilii v dýchacích cestách, jaký je klinický význam jejího měření v rámci péče o pacienty s alergickým onemocněním dýchacích cest? Přinos lze očekávat ve dvou oblastech: v diagnostice astmatu a při stanovení dávky inhalačních kortikosteroidů u pacientů léčených soustavně profylaktickou protizánětlivou terapií. Diagnostika astmatu Stanovení diagnózy astmatu zůstává stále klinickou záležitostí. Pohled na eosinofilní zánět, který byl donedávna výlučně spojován s astmatem, se v poslední době začíná měnit [25•]. Na jedné straně je eosinofilní zánět přítomen i u onemocnění jiných než astma, například u eosinofilní bronchitidy a dalších, a na druhé straně u části pacientů s astmatem eosinofilie přítomna není [24,30•]. Samotné vyšetření koncentrace eNO nemůže proto být použito jako diagnostický test pro astma. Průkaz zvýšené koncentrace eNO u pacienta s příznaky podezřelými z astmatu však tuto diagnózu podporuje nebo přesněji je známkou eosinofilního zánětu dýchacích cest. Narang a spol. [31] zjišťovali, do jaké míry může vyšetření eNO a nosního NO pomoci v rozlišení různých onemocnění. Skupina vyšetřovaných dětí zahrnovala děti s bronchiálním astmatem, primární ciliární dyskinezí, cystickou fibrózou, bronchiektaziemi a zdravé kontroly. Při vyšetření metodou SBOL byla koncentrace eNO vyšší než 25 ppb zaznamenána pouze u pacientů s astmatem. Pozitivní a negativní prediktivní hodnoty pro onemocnění astmatem byly 100 a 80 %. Jednotlivé skupiny se však značně překrývaly a nízká koncentrace eNO nevylučovala diagnózu astmatu. Avital a spol. (32) měřili eNO u dětí ve věku 2–7 let s použitím off-line metody. Ve skupině byly astmatické děti neléčené steroidy, děti léčené steroidy, děti s chronickým kašlem a zdravé kontroly. Všechny děti s astmatem měly prokázanou bronchiální hyperreaktivitu po provokaci AMP. Nejvyšší koncentrace eNO byla naměřena u dětí s astmatem, které nebyly léčeny steroidy. Hodnoty u dětí s astmatem v obou skupinách a u dětí s chronickým kašlem se částečně překrývaly. Hodnota eNO Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:11−14

3,8 ppb mohla sloužit k rozlišení astmatu neléčeného steroidy od chronického kašle se senzitivitou a specificitou 77 %. Na základě těchto údajů lze předpokládat, že vysoká koncentrace eNO u dětí s obtížemi při dýchání může podporovat diagnózu astmatu. Je však nutno počítat s tím, že se hodnoty ve skupinách s různou diagnózou značně překrývají. V budoucnosti bude možno využít metody měření koncentrace eNO pro stanovení nejvhodnější terapie u dětí i dospělých pacientů s opakovanými spastickými stavy v anamnéze. Zvýšená koncentrace NO vede k podezření na eosinofilní zánět dýchacích cest a pacienti, u nichž budou zvýšené hodnoty prokázány, budou pravděpodobně dobře odpovídat na léčbu inhalačními kortikosteroidy. Szefler a spol. [33] potvrdili tuto teorii průkazem, že dospělí pacienti s astmatem neléčení kortikosteroidy, u nichž byla prokázána zvýšená hodnota eNO, reagovali na terapii beclomethasonem nebo fluticasonem zlepšením vteřinového usilovného výdechu o více než 15 %. Význam měření vydechovaného NO pro vedení terapie astmatu Současná doporučení kladou v léčbě astmatu důraz na pravidelnou léčbu inhalačními steroidy, která vede ke kontrole onemocnění a k optimalizaci funkce plic [34,35]. Zlepšení symptomů a plicní funkce je přičítáno potlačení zánětu v dýchacích cestách. S výjimkou studie Sonta a spol. [36] však existuje málo důkazů, že pro dosažení kontroly astmatu je důležitá kontrola zánětu spolu se sledováním plicní funkce a že léčbu je třeba individuálně přizpůsobit stupni dosažení kontroly zánětu. Sont a spol. [36] použili jako náhradní marker zánětu v dýchacích cestách měření bronchiální reaktivity po provokaci metacholinem. Pokud stanovili dávky inhalačních kortikosteroidů na základě výsledků tohoto měření spolu s klinickým stavem pacientů, dosáhli snížení počtu exacerbací astmatu. Výsledkem této léčby byla i redukce ztluštění bazální membrány prokázaná bronchiální biopsií. Ve studii se 78 dospělými astmatiky léčenými inhalačními kortikosteroidy prokázali Jones a spol. [37•], že zvýšená bazální koncentrace eNO může předpovídat následné zhoršení kontroly astmatu, pokud bude léčba steroidy ukončena. Absolutní zvýšení o více než 10 ppb predikovalo ztrátu kontroly astmatu během dalšího týdne s pozitivní prediktivní hodnotou 80 % a negativní prediktivní hodnotou 23 %. Při procentuálním zvýšení koncentrace NO o více než 60 % byla pozitivní prediktivní hodnota 83 % a negativní prediktivní hodnota 27 %. Ve studii může tedy zvýšená koncentrace eNO predikovat následnou ztrátu kontroly astmatu po vynechání steroidů. Normální nezvýšená koncentrace eNO však možnost zhoršení kontroly astmatu nevylučuje. Zbývá prokázat, do jaké míry mohou být tato pozorování přínosná v klinické praxi, kde obvykle není léčba inhalačními steroidy ukončena náhle. Jones a spol. [21•] sledovali v observační studii zahrnující 65 dospělých pacientů vliv stoupajících dávek inhalačního beclomethasonu (0–500 μg denně) na koncentraci eNO. Závislost změn v koncentraci eNO na dávce inhalovaného steroidu byla lineární v prvním týdnu a po osmi týdnech léčby. Kharitonov a spol. [38] také prokázali na dávce závislý vztah mezi koncentrací NO a budesonidem inhalovaným v dávce 100 a 400 μg denně. Měření eNO proto může být užitečné při sledování protizánětlivého působení inhalačních steroidů u dospělých astmatiků. Přesto je nutné prokázat skutečný přínos měření eNO pro vedení léčby v denní praxi na základě dlouhodobých randomi13


zovaných kontrolovaných studií zaměřených na měření parametrů zánětu (např. BHR podobně jako ve studii Sonta [6]). Vzhledem k tomu, že koncentrace vydechovaného NO obvykle klesá po podání steroidní léčby, bylo rovněž navrženo použít měření eNO ke sledování adherence k terapii. Právě to může být nejužitečnější klinická aplikace uvedené metody, jejíž význam je třeba dále posoudit.

Závěr Existují důkazy pro to, že koncentrace eNO odráží eosinofilní zánět v dýchacích cestách u astmatu u dospělých i dětských pacientů. Vydechovaný NO navíc není pouhým markerem atopie. Význam rutinního měření eNO v klinické praxi je zatím nejasný a je třeba jej stanovit. Zdá se však, že s pomocí tohoto vyšetření bude možné rozlišit pacienty, u nichž jsou obtíže při dýchání, zvláště pískání, spojeny s eosinofilním zánětem dýchacích cest. NO může být též využit jako marker adherence k léčbě inhalačními steroidy.

Odkazy a doporučená literatura Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě, byly zvýrazněny: • = mimořádný význam • • = důležitý význam

1. Alving K, Weitzberg E, Lundberg JM. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. Eur Respir J 1993; 6:1368−1370. 2. Kharitonov SA, Yates D, Robbins RA, et al. Increased nitric oxide in exha− led air of asthmatic patients. Lancet 1994; 343:133−135. 3. Byrnes CA, Dinarevic S, Shinebourne EA, et al. Exhaled nitric oxide measure− ments in normal and asthmatic children. Pediatr Pulmonol 1997; 24:312−318. 4. Kharitonov SA, Yates DH, Chung KF, Barnes PJ. Changes in the dose of inhaled steroid affects exhaled nitric oxide levels in asthmatic patients. Eur Respir J 1996; 9:196−201. 5. Kharitonov SA, Alving K, Barnes PJ. Exhaled and nasal nitric oxide measu− rements: recommendations. The European Respiratory Society Task For− ce. Eur Respir J 1997; 10:1683−1693. 6. American Thoracic Society. Recommendations for standardised procedu− res for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide in adults and children: 1999. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:2104−2117. 7. Baraldi E, de Jongste JC. Measurement of exhaled nitric oxide in children, • • 2001. Eur Respir J 2002; 20:223−237. Zpráva Pracovní skupiny ERS/ATS popisuje rozdílné metody měření eNO u dětí. Podává přehled biologických účinků NO v dýchacích cestách u dětí a možné klinické aplikace měření vydechovaného a nosního NO v onemocnění dýchacích cest u dětí. 8. Lehtimaki L, Kankaanranta H, Saarelainen S, et al. Increased alveolar nitric • oxide concentration in asthmatic patients with nocturnal symptoms. Eur Respir J 2002; 20:841−845. Studie na základě měření eNO při třech různých průtocích ukazuje, že alveolární zánět může hrát úlohu při vzniku nočních symptomů u dospělých astmatiků. 9. Hogman M, Holmkvist T, Wegener T, et al. Extended NO analysis applied to patients with COPD, allergic asthma and allergic rhinitis. Respir Med 2002; 96:24−30. 10. Tsoukias NM, George SC. A two−compartment model of pulmonary nitric oxide exchange dynamics. J Appl Physiol 1998; 85:653−666. 11. Baraldi E, Scollo M, Zaramella C, et al. A simple flow−driven method for online measurement of exhaled NO starting at the age of 4 to 5 years. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1828−1832. 12. Pijnenburg MW, Lissenberg ET, Hofhuis W, et al. Exhaled nitric oxide • measurements with dynamic flow restriction in children aged 4−8 yrs. Eur Respir J 2002; 20:919−924. Studie popisuje užití dynamické restrikce průtoku ke kontrole vydechovaného vzduchu během měření eNO. Byly porovnávány metody on−line a off−line, při− čemž byla shledána poměrně dobrá shoda. 13. Warke TJ, Fitch PS, Brown V, et al. Exhaled nitric oxide correlates with • • airway eosinophils in childhood asthma. Thorax 2002; 57:383−387. Non−bronchoskopická laváž byla užita k získání zánětlivých buněk z dýchacích cest dětí, podstupujících elektivní chirurgické výkony v celkové anestezii. K měření eNO byly užity dvě různé metody. Ve studii se podařilo prokázat významnou pozitivní korelaci mezi eNO a eosinofily. 14. Baraldi E, Dario C, Ongaro R, et al. Exhaled nitric oxide concentrations during treatment of wheezing exacerbation in infants and young children. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1284−1288. 15. Leuppi JD, Downs SH, Downie SR, et al. Exhaled nitric oxide levels in atopic children: relation to specific allergic sensitisation, AHR, and respira− tory symptoms. Thorax 2002; 57:518−523.

14

16. Piacentini GL, Bodini A, Costella S, et al. Exhaled nitric oxide and sputum eosinophil markers of inflammation in asthmatic children. Eur Respir J 1999; 13:1386−1390. 17. Lim S, Jatakanon A, John M, et al. Effect of inhaled budesonide on lung function and airway inflammation. Assessment by various inflammatory markers in mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:22−30. 18. Lim S, Jatakanon A, Meah S, et al. Relationship between exhaled nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation in mild to moderately severe asthma. Thorax 2000; 55:184−188. 19. van den Toorn LM, Overbeek SE, de Jongste JC, et al. Airway inflammation • is present during clinical remission of atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:2107−2113. Další studie, která demonstruje pozitivní korelace mezi eNO a eosinofily v dýcha− cích cestách, v tomto případě za užití endobronchiální biopsie. Mezi pacienti jsou dospělí astmatici neléčení kortikosteroidy, jakož i pacienti s astmatem v remisi. 20. Payne DNR, Adcock IM, Wilson NM, et al. Relationship between exhaled • nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation in children with difficult asthma, after treatment with oral prednisolone. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1376−1381. Další důkaz vztahu mezi eNO a eosinofily, zjištěný endobronchiální biopsií. Tato studie ovšem zahrnovala děti léčené vysokými dávkami inhalačních a perorál− ních kortikosteroidů. 21. Jones SL, Herbison P, Cowan JO, et al. Exhaled NO and assessment of • anti−inflammatory effects of inhaled steroid: dose−response relationship. Eur Respir J 2002; 20:601−608. Tato studie prokázala na dávce závislý účinek inhalovaného beclomethasonu na pokles eNO, což nasvědčuje tomu, že eNO by mohl být užitečným nástro− jem monitorování protizánětlivých účinků inhalačních kortikosteroidů. 22. Gronke L, Kanniess F, Holz O, et al. The relationship between airway hy− per−responsiveness, markers of inflammation and lung function depends on the duration of the asthmatic disease. Clin Exp Allergy 2002; 32:57−63. 23. O’Donnell RA, Frew AJ. Is there more than one inflammatory phenotype in asthma? Thorax 2002; 57:566−568. 24. Green RH, Brightling CE, Woltmann G, et al. Analysis of induced sputum in adults with asthma: identification of subgroup with isolated sputum neutrophilia and poor response to inhaled corticosteroids. Thorax 2002; 57:875−879. 25. Douwes J, Gibson P, Pekkanen J, Pearce N. Non−eosinophilic asthma: • importance and possible mechanisms. Thorax 2002; 57:643−648. Přehledová práce, zabývající se problematikou tzv. ‘non−eosinofilního’ astmatu a možným významem neutrofilů. 26. Franklin PJ, Taplin R, Stick SM. A community study of exhaled nitric oxide in healthy children. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:69−73. 27. Gratziou C, Lignos M, Dassiou M, Roussos C. Influence of atopy on exha− led nitric oxide in patients with stable asthma and rhinitis. Eur Respir J 1999; 14:897−901. 28. Silvestri M, Sabatini F, Spallarossa D, et al. Exhaled nitric oxide levels in • non−allergic and allergic mono− or polysensitised children with asthma. Tho− rax 2001; 56:857−862. Tato studie se pokouší stanovit přínos atopie ke zvýšeným hodnotám eNO, které se popisují u dětských astmatiků. 29. Prieto L, Gutierrez V, Uixera S. Exhaled nitric oxide and bronchial respon− siveness to adenosine 5'−monophosphate in subjects with allergic rhinitis. Chest 2002; 121:1853−1859. 30. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, et al. Mast−cell infiltration of airway • smooth muscle in asthma. N Engl J Med 2002; 346:1699−1705. Další práce zabývající se významem eosinofilů u astmatu. 31. Narang I, Ersu R, Wilson NM, Bush A. Nitric oxide in chronic airway inflam− mation in children: diagnostic use and pathophysiological significance. Thorax 2002; 57:586−589. 32. Avital A, Uwyyed K, Berkman N, et al. Exhaled nitric oxide and asthma in young children. Pediatr Pulmonol 2001; 32:308−313. 33. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:410−418. 34. The British Thoracic Society, The National Asthma Campaign, The Royal College of Physicians of London in association with the General Practitio− ner in Asthma Group, the British Association of Accident and Emergency Medicine, the British Paediatric Respiratory Society and the Royal College of Paediatrics and Child Health. The British Guidelines on Asthma Mana− gement 1995 review and position statement. Thorax 1997; 52:S1−S21. 35. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report II: guidelines for the diagnosis and management of asthma. National Heart, Blood and Lung Institute, National Institutes of Health; 1997. 36. Sont JK, Willems LN, Bel EH, et al. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additio− nal guide to long−term treatment. The AMPUL Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1043−1051. 37. Jones SL, Kittelson J, Cowan JO, et al. The predictive value of exhaled • nitric oxide measurements in assessing changes in asthma control. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:738−743. Jaká je potenciální role eNO v klinické praxi? Po vysazení inhalačních kortikoste− roidů predikuje vzestup inhalačních kortikosteroidů ztrátu kontroly astmatu. Nic− méně absence či přítomnost vzestupu eNO možnost ztráty kontroly nevylučuje. 38. Kharitonov SA, Donnelly LE, Montuschi P, et al. Dose−dependent onset and cessation of action of inhaled budesonide on exhaled nitric oxide and symptoms in mild asthma. Thorax 2002; 57:889−896. 39. Beck−Ripp J, Griese M, Arenz S, et al. Changes of exhaled nitric oxide during steroid treatment of childhood asthma. Eur Respir J 2002; 19:1015−1019.


Súèasný pokrok v oblasti pracovných senzibilizátorov dýchacích ciest a nosa Gabrielle Pauli a N. Emile Birba

Zámer prehľadu Opísať najnovší pokrok, ktorý sa udial v oblasti astmy z povolania a rinitídy z povolania v priebehu rokov 2001 a 2002. Súčasné výsledky skúmania Niekoľko dozorných programov pre choroby z povolania, ako sú Observatoire National des Asthmes Professionnels vo Francúzsku, Surveillance of work−related and Occupational Respiratory Diseases in South Africa (SORDSA), Surveillance of Work−related and Occupational Respiratory Diseases (SWORD) vo Veľkej Británii informovalo o výskyte astmy z povolania. Príčinným agens boli hlavne múka, izokyanáty a latex. Obvyklé metódy diagnostiky – dotazníky, kožné testy, hodnoty vrcholového výdychového prietoku (PEFR), bronchiálna hyperreaktivita – ostávajú sporné. Špecifická bronchiálna provokácia, klasický zlatý štandard diagnostiky, má navyše svoje obmedzenia, pretože sa nedá vykonať vo všetkých prípadoch. Ďalšími posudzovanými metódami boli metódy pre zápalové ukazovatele v indukovanom spúte. Diagnostika rinitídy z povolania sa zdá byť nedostatočne diagnostikovaným ochorením. Súhrn Očakáva sa, že ďalšie štúdie preskúmajú dopad environmentálnej regulácie a zdravotného dozoru. Kľúčom k úspešnému zvládnutiu astmy z povolania a rinitídy z povolania môžu byť prospektívne pozorovania výskytu špecifických IgE protilátok ešte pred vznikom alergických symptómov. Kľúčové slová Astma z povolania, rinitída z povolania, diagnostika astmy z povolania, epidemiológia astmy z povolania, etiologické agens astmy z povolania Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3:95−100. © 2003 Lippincott Williams & Wilkins Pneumologická klinika nemocnice Lyautey, Strasbourg, Francie Adresa pro korespondenci: Gabrielle Pauli, Department of Pneumology, Lyautey Hospital, P.O.Box 426, 67091 Strasbourg Cedex, France. E−mail: Gabrielle.Pauli@chru−strasbourg.fr

Skratky GST: glutation S−transferáza



Úvod Astma z povolania, ktorú spôsobujú rozmanité inhalačné agens, je v mnohých krajinách jednou z najčastejšie hlásených ochorení pľúc. Výskum v posledných desaťročiach nám umožnil lepšie pochopiť základné mechanizmy a identifikovať veľký počet substancií, na ktoré sa pracovníci v rôznych pracovných prostrediach stávajú precitlivený. Účelom tohto prehľadu je opísať súčasný pokrok, ktorý sa udial na poli astmy z povolania a rinitídy z povolania od októbra 2001.

Výskyt ochorení V posledných 10 rokoch niekoľko štúdií rôznou formou vypovedalo o výskyte astmy z povolania. Dozorné programy potvrdili svoju účinnosť a dve súčasné štúdie informovali o astme z povolania vo Francúzsku [1•] a Južnej Afrike [2•]. Obidve štúdie sú založené na dobrovoľných hláseniach od pľúcnych lekárov a lekárov pracovného lekárstva. V roku 1997 bolo hlásených vo Francúzsku 559 prípadov a v období troch rokov (od 1997 do 1999) bolo hlásených 324 prípadov v Južnej Afrike. Najčastejšie uvádzaným agens vo Francúzsku bola múka (23 %), za ňou nasledovali izokyanát a latex. V Južnej Afrike boli najbežnejším agens izokyanát a latex (izokyanát 16,6 % vo Francúzsku, 16,7 % v Južnej Afrike; latex 7,5 % vo Francúzsku, 16 % v Južnej Afrike). V Južnej Afrike prevládal príčinný agens s nízkou molekulovou hmotnosťou (68 %) nad agens s vysokou molekulovou hmotnosťou. V obidvoch krajinách bola oblasť zdravotnej starostlivosti najčastejším rizikovým povolaním (vo Francúzsku 12 %, v Južnej Afrike 16,4 %). Po viac ako desaťročie pokračuje Surveillance of Work-related and Occupational Respiratory Diseases (SWORD) v zbieraní údajov o respiračných ochoreniach z povolania vo Veľkej Británii [3•]. V priebehu predchádzajúcich 8 rokov sa nepreukázal žiaden zásadný pokles počtu prípadov astmy (1 168 prípadov v roku 1999) a očividne stúpol počet prípadov mezoteliómov (1 032 prípadov v roku 1999). Epidemiologické a klinické štúdie, ktoré sa zaoberali astmou z povolania, sa uskutočnili v povolaniach s expozíciou dobre známym pracovným alergénom, ako sú múka u pekárov a izokyanát u maliarov. Alergiou na latex sa zaoberali dve súčasné publikácie [4•,5•]. Štúdie o výskyte astmy z povolania u pracovníkoch v stomatológii až dosiaľ neexistovali. Piirilä a spol. [6] vyhodnotili príčiny respiračných ochorení z hypersenzitivity u pracovníkov v stomatológii a obrátili sa na známy fínsky register ochorení z povolania (od 1975 do 1998) a na register fínskeho Ústavu pracovného lekárstva (1990–1998). Z celkovo 64 prípadov zistili sedem prípadov alergickej alveolitídy, 28 prípadov astmy z povolania, 28 prípadov rinitídy z povolania a jeden prípad toxického syndrómu z organického prachu. Incidencia stúpla z 0 v roku 1990 na 105 v roku 1995 a následne poklesla na 31,8 v roku 1998. Najpravdepodobnejším príčinným agens bol latex, chloramín T a substancie, ktoré obsahujú akrylát

15

Senzibilizátory dýchacích ciest a nosa – Pauli a Birba

a kolofóniu. Autori ale nezisťovali do detailov všetky príčiny hlásených prípadov.

Rozhodovacie schémy a epidemiologické kritériá používané pri diagnostike astmy z povolania Na potvrdenie pekárskej a latexovej astmy z povolania sa navrhli rozhodovacie schémy [7••,8,9••]. Diagnózu môžeme stanoviť postupnými krokmi: rozhodovací algoritmus je založený v prvom rade na klinickej anamnéze a následne na výsledkoch imunologických vyšetrení (kožných testoch a Rádio-AlergoSorpčnom-Teste, RAST). Výsledky merania vrcholového exspiračného prietoku (PEFR) mimo pracovného prostredia a v pracovnom prostredí sa podľa autorov Talini a spol. [7••] nevykonávajú. Bronchoprovokačný test je záverečným vyšetrením, ktoré potvrdzuje diagnózu [8]. Pred nedávnom navrhli Kurtz a spol. [10] novú, bezpečnú a reprodukovateľnú metódu pre latexový provokačný test, ktorá využíva na expozíciu pacientov ochranný štít na tvár a flexibilnú kuklu. Pomocou bronchoprovokačných testov s chloridom dusičným v provokačnej komore pri koncentráciách, ktoré sa vyskytujú na plavárňach, sa posúdila citlivosť pracovníkov kúpalísk na vzdušné chloramíny [11••]. Pretože niektorí zúčastnení nesúhlasia s vykonaním provokačných testov, bude naďalej nevyhnutné včleňovať merania PEFR do diagnostických postupov [12]. Z epidemiologického hľadiska stále existuje polemika o najlepších dotazníkoch na zisťovanie astmy z povolania a rinitídy z povolania. Dobrým ukazovateľom je prítomnosť okamžitej kožnej reaktivity, alebo prítomnosť pozitívnych špecifických IgE na pracovné alergény s vysokou molekulovou hmotnosťou. Potvrdili to prospektívne štúdie vykonané u učňov exponovaných dvom rozdielnym alergénom s vysokou molekulovou hmotnosťou (latexu a alergénom z laboratórnych zvierat) [13••,14••]. Pri astme z povolania sa validita funkčných testov pre dozor nad rizikovými pracoviskami skúmala u pracovníkov v priemysle spracovania platiny. Dokázalo sa, že výsledky merania úsilného exspiračného výdychu v prvej sekunde (FEV1) ani stanovenie bronchiálnej hyperreaktivity neboli nápomocné pri včasnom odhalení jedincov, ktorí udávali symptómy viazané na prácu [15]. V ďalšej štúdii, ktorá sa týkala zdravotného dozoru nad pracovníkmi s enzýmami pri spracovaní mydla a detergentov, odporúčali autori vykonávať nešpecifické inhalačné testy len v prípade, keď bola diagnóza astmy neistá aj po vyplnení dotazníka [16]. Zdá sa, že podľa skúsených autorov je úloha funkčných meraní pri sledovaní astmy z povolania stále diskutabilná [17••,18]. Novšie publikácie upozorňujú, že je potrebné vykonávať analýzu eosinofilov v spúte, ktoré môžu byť zvýšené v čase objavenia sa respiračných symptómov z povolania. Preukázalo sa to pri kyanoakrylátovej astme z povolania [19] a chronickom kašli vyvolanom latexom [20]. Zmeny v počte buniek v spúte, ktoré vyvolala expozícia pracovnému agens, môžu predchádzať vzniku funkčných zmien. Naviac výskumné štúdie stále pokračujú, aj v prípade merania vydychovaného NO, ktorý sa ale javí menej špecifický ako vyšetrenia buniek v spúte [21••,22].

Etiologické agens Etiologické agens astmy z povolania alebo rinitídy z povolania môžeme rozdeliť na zlúčeniny s vysokou molekulovou hmotnosťou a zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou.

16

Zlúčeniny s vysokou molekulovou hmotnosťou Enzýmy, ktoré sú modelom zlúčenín s vysokou molekulovou hmotnosťou, môžu vyvolávať senzibilizáciu sprostredkovanú IgE a astmu z povolania. V prípade pekárskej astmy sa ako aditíva používajú enzýmy húb, ktoré sa odlišujú od klasickej α-amylázy. Potenciálne alergickú úlohu glukoamylázy skúmal Quirce a spol. [23] u štyroch jedincov, u ktorých sa astma z povolania potvrdila bronchoprovokačnými testmi. Kožné testy boli pozitívne nielen na glukoamylázu, ale aj na α-amylázu a mierna skrížená reaktivita sa dala stanoviť pomocou IgE inhibičného testu. Pekárenské aditíva, ako sú xylanáza a celuláza, môžu vyvolať astmu z povolania bez súčasnej senzibilizácie na iné enzýmy, ako napríklad α-amylázu [24]. V praxi by sa imunologické vyšetrenie pekárov nemalo obmedziť na múku a α-amylázu. Veľkú schopnosť senzibilizovať majú ďalšie enzýmy, ako sú fytáza a β-glukanáza, ktorým môžu byť exponovaní zamestnanci výskumných a analytických laboratórií [25]. Alfa-amyláza je jednou zo zložiek extraktu z prasačích pankreasov. U laborantiek, ktoré pracujú pri rozomieľaní a mixovaní prasačích pankreatických enzýmov, sa pomocou bronchoprovokačných testov zistil vývoj astmy [26]. V 60-tych rokoch nášho storočia sa prišlo na to, že proteolytické enzýmy z Bacillus subtilis zapríčiňujú astmu z povolania u ľudí, ktorí pracovali pri výrobe detergentov. Napriek používaniu opúzdrených enzýmových prípravkov, riziko perzistentnej enzýmovej alergie zdôraznili aj práce v roku 2000. V práci Kizkina a spol. [27] 23 % zo 65 pracovníkov ostávalo senzibilizovaných na jeden enzým (lipoláza, savináza). Desaťročné sledovanie výsledkov funkčných respiračných testov ukázalo väčší pokles, ako sa očakávalo, v úsilnej vitálnej kapacite (FVC) a FEV1 týchto pracovníkov, obzvlášť v skupine senzibilizovaných na enzýmy, a to aj bez prítomnosti respiračných symptómov. Nedávna kazuistika, ktorú vyvolala detergentová proteáza získaná z Bacillus subtilis, ukázala, že rinitída z povolania spôsobená týmto enzýmom sa môže spájať s urtikáriou [28•]. Medzi zamestnancami potravinárskeho priemyslu je veľa pracovníkov exponovaných množstvu alergénov s vysokou molekulovou hmotnosťou, ktoré môžu vyvolať imunologické reakcie. Na týchto reakciách sa môžu zúčastňovať IgE aj nonIgE meachanizmy. K rôznym reakciám z povolania, ktoré skúmali Aresery a Lehrer [29••], patrí astma z povolania, dermatitída z povolania a hypersenzitívna pneumonitída. Takéto reakcie sa môžu vyskytnúť na ktoromkoľvek stupni spracovania, od pestovania a zberu plodín alebo zvierat, po skladovanie, spracovanie a prípravu jedál. Spomedzi alergénov v potravinách sú často hlásené alergické reakcie na bielkoviny s vysokou molekulovou hmotnosťou z morských jedál. Vynikajúci prehľad alergie z povolania na morské potraviny publikoval Jeebhay a spol [30••]. Zozbieral významné práce od roku 1966 po rok 2000 a do prehľadu zaradil aj najnovšie publikované aj nepublikované štúdie, ako aj súčasné kazuistiky. Preskúmal všetky pracovné prostredia pri spracovávaní morských potravín vzhľadom na druh práce, ktorú vykonávali pracovníci trpiaci alergiou. Zostavil zoznam rôznych zložiek morských potravín a detailne opísal fyzikálne, biochemické a imunologické vlastnosti morských potravín. Gad C1, hlavný alergén pri treske, a ďalšie alergény z tresky a lososa patria do skupiny proteínov svalového tkaniva, parvalbumíny, čo sú kalcium viažuce proteíny, zatiaľ čo alergény kôrovcov sú tropomyosíny. Udávaná prevalencia astmy z povolania na morské potraviny kolíše od 7 do 36 % a prevalencia kontaktnej dermatitídy na pracovné proteíny od 3 do 11 %. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:15−19


Takmer 20 epidemiologických štúdií je dôkladne rozanalyzovaných spolu s rovnakým počtom kazuistík. Niekoľko štúdií poukázalo na dávkovo závislú odpoveď medzi stupňom expozície morským potravinovým alergénom a prevalenciou senzibilizácie. Táto skutočnosť poukazuje na význam štúdie, ktorú publikovali Boeniger a spol. [31••], ktorá sa týkala expozície proteínovým alergénom v zariadeniach spracovávajúcich vajíčka. Ukázalo sa, že expozícia vaječným bielkovinám je maximálna v oddeleniach, kde sa vajíčka rozbíjajú, a v časti, kde sa presúvajú. Ostatné oddelenia (napr. pasterizácia, sušiareň) majú nižšiu expozíciu. Množstvo všetkých bielkovín na m3 sa dával do vzťahu k niektorým špecifickým vaječným proteínom (ovalbumínu, ovomukoidu, lyzozýmu). Zistilo sa, že 53 % celej aerosolovej masy bolo v respirabilnej frakcii (< 3,5 μm). Koncentrácie vaječných proteínov vo vzduchu boli 50–300násobne vyššie ako koncentrácie proteínových aerosolov, ktoré sa zistili pri inom pracovnom agens. Navyše vaječné bielkoviny v aerosole sú prevládajúcim zdrojom všetkých bielkovín, ktoré sa zistili vo vzduchu (merané osobné vzdušné expozičné koncentrácie, 185–604 μg/m3). Vaječné inhalačné alergény môžu byť taktiež problémom u pekárov a cukrárenských pracovníkov. Lesser a spol. [32••] opísal 6 pacientov, ktorí pracovali v takomto zamestnaní. Títo pacienti trpeli konjunktivitídou, rinitídou a štyria z nich astmou. Dodatočne traja zo šiestich nahlásili systémovú alergickú reakciu po požití jedla, ktoré obsahovalo vajíčka. Poukazuje to na klasický syndróm, ktorý spája respiračne a jedlom vyvolané alergické reakcie, kde príčinou je ten istý alergén, ktorý vstupuje dvomi expozičnými cestami. Nedávno sa taktiež zistilo, že vlčí bôb, klasický potravinový alergén, je významnou príčinou astmy z povolania (dokázalo sa to v prípade siedmich pacientov v poľnohospodárskom výskumnom centre) [33•]. Merania vo vzduchu Spôsob, akým môžeme zistiť charakteristiku expozície, ktorá je nevyhnutná na vyvolanie senzibilizácie, je meranie alergénov vo vzduchu v pracovnom protredí. Baur [34••] podrobne opísal metódy na meranie vzdušných latexových alergénov v dvoch rozdielnych typoch miesta zberu vzoriek po dobu 20 hodín. Pri použití napudrovaných rukavíc s vysokým obsahom alergénu sa zistili vysoké koncentrácie prachu a merateľné koncentrácie latexových alergénov. Použitie jemne napudrovaných rukavíc (27,8 μg/g gumy) vytvorilo prach, ale nenamerali sa latexové alergény (senzitivita metódy 0,2 ng na 14 m3 vzduchu). Dobre fungujúci ventilačný systém a prívod čerstvého vzduchu zabezpečili, že koncentrácie latexových aeroalergénov boli oveľa nižšie alebo neboli prítomné vôbec. Keď sa pudrované latexové rukavice nahradili nepudrovanými alebo syntetickými rukavicami, experimenty, ktoré sa vykonávali v piatich miestnostiach, ukázali, že po jednom dni boli koncentrácie latexových alergénov hraničné alebo nulové. Baur vypočítal štatistický prah citlivosti pre latexový alergén na 0,5 ng/m3. Nad týmto prahom sa objavuje zvýšená prevalencia senzibilizácie a symptómov. V Ontariu, kde sa intervencie vykonávajú od začiatku 90. rokov, vrátane toho, že sa nepoužívajú pudrované rukavice, bol pozorovaný pokles počtu uplatňovaných nárokov (jeden alebo dva prípady za rok v porovnaní s 10–12 za rok) [35•]. Heederick a Houba [36•] sa pokúsili definovať kvantitatívny odhad rizika medzi expozíciou pšeničnému prachu a jeho alergénu a senzibilizáciou na pšenicu. Okrem klasického epidemiologického prístupu použili moderné štatistické analýzy (generaCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:15−19

lizované aditívne modely a špeciálne grafy). Expozičný prah (koncentrácia s navonok pozorovateľným dopadom sa nezistila) pre špecifickú senzibilizáciu na pšenicu bol 0,5–1 mg/m3 inhalovateľného prachu. Zdá sa, že pri nízkych expozičných koncentráciách je rozdiel v riziku senzibilizácie v absolútnom vyjadrení malý. Analýza, ktorej rozhodujúcim výstupom bola senzibilizácia a symptómy (astma a rinitída z povolania), ukázala, že strmšia závislosť bola prítomná len v prípade senzibilizácie. Autori vysvetľujú tieto výsledky skutočnosťou, že málo senzibilizovaných jedincov má symptómy pri nízkej expozičnej koncentrácii, zatiaľ čo takmer všetci senzibilizovaní jedinci majú symptómy pri stredne vysokej expozičnej koncentrácii alergénu. Medzi astmou z povolania, ktorú vyvolávajú alergény s vysokou molekulovou hmotnosťou zo zvieracích zdrojov, je jedna dôležitá celosvetovo sa vyskytujúca príčina astmy, ktorou je pavúčí roztoč. Kim a Kim [37•] publikovali prehľad tejto problematiky. Bylinožravé roztoče sú dôležitými alergénmi u farmárov pestujúcich ovocie (citrusy a jablká) a zdá sa, že ich význam podstatne vzrástol v priemysle pestovania ovocia po zavedení pesticídov. Zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou Diizokyanáty, vysoko reaktívne chemikálie, ktoré sa používajú pri výrobe polyuretánu, sú najčastejším agens s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré sa podieľa na astme z povolania. Redlich a Karol [38••] publikovali odborný prehľad klinických aspektov a imunopatogenézy. Mimo respiračný trakt môže byť potenciálnou cestou senzibilizácie izokyanátmi koža. Nedávna štúdia dokumentuje bežnú expozíciu kože diizokyanátmi u pracovníkov autoopravovní [39]. Biologické monitorovanie hydrolyzovaných vzoriek moču na diamín je dostatočne citlivou metódou na zisťovanie produktov diizokyanátov na úrovni a pod úrovňou v súčasnosti povoleného expozičného limitu 5 ppb. Merateľné koncentrácie diamínu sa taktiež našli v tekutine nosnej laváže [40•]. V súčasnosti bola vyvinutá protilátka, ktorá nereaguje skrížene s inými diizokyanátmi, aby sa mohla stanovovať expozícia hexametylén diizokyanátu [41]. Nový pohľad do patogenézy astmy spôsobenej diizokyanátmi sa získal na základe poznatku o dôležitom cieli diizokyanátov, ktorým je glutatión (GSH). In-vitro štúdie, ktoré využívajú kultúry ľudských epitelových buniek bronchov, ukázali, že expozícia koncentrácii 20 ppb (v súčasnosti povolený limit) znižuje intracelulárny GSH [42]. Takto môže dôjsť k oxidatívnemu poškodeniu, čo prispieva k strate epitelu dýchacích ciest. Navyše diizokyanáty môžu reagovať s proteínmi prostredníctvom GSH konjugátov a tvorba proteínových konjugátov môže zapríčiniť imunologické reakcie. Preto v prípade zníženej GSH konjugácie, súvisiacej s deficientnými génmi pre glutatión S-transferázu (GST) sa dá očakávať narušená imunologická odpoveď. Rôzne pracovné skupiny skúmali vzťah medzi genotypmi GST-P1 a citlivosťou na astmu z povolania spôsobenú diizokyanátmi [43••,44•]. Piirilä [43••] preskúmal 109 pracovníkov trpiacich astmou z povolania spôsobenou diizokyanátmi a 73 zdravých kontrol. Chýbanie génu GST-M1 sa spájalo so zvýšeným rizikom diizokyanátom vyvolanej astmy, zatiaľ čo iné GST fenotypy sa spájali so špecifickými IgE proti diisokyanátom a neskorou odpoveďou po bronchoprovokačnom teste. Štúdia Mappa a spol. [44•] sa zaoberala stanovením frekvencie GST fenotypov u 92 pracovníkov postihnutých astmou spôsobenou toluén diizokyanátom (TDI) a u 39 asymptomatických pracov17


níkov. Ich výsledky naznačujú, že homozygótny stav pre GST-P val alelu chráni voči astme vyvolanej TDI a voči bronchiálnej hyperreaktivite. Tieto zjavne nesúhlasné výsledky sa môžu pričítať výberu účastníkov štúdie a budú sa musieť potvrdiť vo väčších kohortách. Expozície diizokyanátom na pracovisku sa ťažko kvantifikujú a kontrolná expozícia sa môže udiať vo forme zmesi aerosólu a výparov. Navyše existujú rôzne monomerické a polymerické druhy. Cieľom práce Melina a spol. [45•] bolo charakterizovať aerosóly, ktoré sa vypúšťajú pri tepelnej degradácii mäkkej polyuretánovej peny. Pri teplotách medzi 250 až 300 °C sa vytváral aerosól s geometrickým priemerom veľkosti častíc 30–50 nm. Vypúšťaná polyuretánová pena obsahovala 5 až 9 % TDI a 2 až 6 % monomérov TDI vo fáze častíc. Táto štúdia zdôrazňuje nevyhnutnosť monitorovať submikroskopické častice za účelom zhodnotenie znečistenia prostredia, kde sa zahrievajú polyuretány. Pred dvomi desaťročiami sa zaviedla legislatíva pre monitorovanie izokyanátovej koncentrácie v pracovnom prostredí (pre 8 hodín priemerná koncentrácia pod 5 ppb a krátkodobá expozícia pod 20 ppb). Tarlo a spol. [46••] vo svojej poslednej publikácii skúmali väčší počet nárokov na priznanie ochorenia z povolania indukovaného diizokyanátmi v Ontáriu. Zistili, že významná zmena nastala v rozdelení prípadov astmy z povolania indukovanej izokyanátmi a astmy z povolania indukovanej inými príčinami medzi rokmi 1987 a 1993. Celkove 425 nárokov astmy ako choroby z povolania vyvolanej izokyanátmi bolo schválených medzi rokmi 1980 a 1993 (64 % v 1988 a len 33 % v 1993). V priebehu tohto študijného obdobia astma vyvolaná diizokyanátmi bola diagnostikovaná v skorom štádiu a bola miernejšia v čase potvrdenia diagnózy než astma vyvolaná inými príčinami, k čomu pravdepodobne prispel dozorný program.

Rinitída z povolania Diagnostika rinitídy z povolania je na nízkej úrovni, špeciálne u lekárov ORL. Jej prevalencia sa stále intenzívnejšie študuje hlavne u osôb exponovaných známym alergénom, akým je napríklad latex [48•]. U robotníkov pracujúcich pri zohrievaní polyuretánu sa môže vyskytnúť chronická rinitída a v nosnej laváži sa dokazujú zápalové markery [40•]. Nosové symptómy sa môžu vyskytnúť aj bez známok nosového zápalu v nosovej laváži. Toto sa pozorovalo u pracovníkov exponovaných prachu z jemného papiera, ktorí sa sťažovali na upchatie nosa, tvorbu krúst a stratu čuchu. Mukociliárna clearance u týchto pracovníkov mohla byť znížená prachom z jemného papiera v rozsahu koncentrácie od 0,5 do 10 mg/m3 [49•].

Záver Za posledné dva roky sa nepozorovalo zásadné zníženie astmy z povolania. Žiada sa stanoviť prahové hodnoty, ktoré vyvolávajú senzibilizáciu na pracovné agens. Neustále sa objavujú nové alergény (s vysokou molekulovou hmotnosťou, ako aj s nízkou molekulovou hmotnosťou) v astme a rinitíde z povolania. Následne by sa z týchto nových agens mali pripraviť štandardizované extrakty pre kožné testy. Naviac je nevyhnutné posúdiť nové prostriedky ako ukazovatele zápalu, najmä analýzy indukovaného spúta. Kedže sa viacej štúdií vykonalo v prípade astmy, zostáva ťažké stanoviť prevalenciu rinitídy z povolania u populácie exponovaných pracovníkov.

18

Referencie a odporúčania na literatúru Obzvlášť významné práce, publikované v priebehu jedného roka prípravy prehľadného článku, sú označené nasledovne: • = pozoruhodné • • = obzvlášť zaujímavé

1. Kopferschmitt−Kubler MC, Ameille J, Popin E, et al. Occupational asthma • in France: a 1−yr report of the Observatoire National des Asthmes Professi− onnels project. Eur Respir J 2002; 19:84−89. See Ref. [3•]. 2. Esterhuizen TM, Hnizdo E, Rees D. Occurrence and causes of occupational • asthma in South Africa: results from SORDSA’s occupational asthma re− gistry, 1997−1999. S Afr Med J 2001; 91:509−513. See Ref. [3•]. 3. Meyer JD, Holt DL, Chen Y, et al. SWORD’99: surveillance of work−related • and occupational respiratory disease in the UK. Occup Med 2001; 51:204−208. Tri vyššie uvedené publikácie [1•−3•] ukazujú výsledky survellance systémov, ktoré monitorujú výskyt respiračných ochorení z povolania. 4. Charous BL, Tarlo SM, Charous MA, Kelly K. Natural rubber latex allergy in • the occupational setting. Methods 2002; 27:15−21. See Ref. [5•]. 5. Sussman GL, Beezhold DH, Liss G. Latex allergy: historical perspective. • Methods 2002; 27:3−9. V týchto článkoch [4•,5•], autori načrtávajú niekoľko stránok alergie na latexovú gumu. 6. Piirilä P, Hodgson U, Estlander T, et al. Occupational respiratory hypersen− • sitivity in dental personnel. Int Arch Occup Environ Health 2002; 75:209−216. Toto je prvá štúdia zameraná na odhaľovanie respiračnej hyperreaktivity z po− volania u pracovníkov v stomatológii. 7. Talini D, Benvenuti A, Carrara M, et al. Diagnosis of flour−induced occupatio− • • nal asthma in a cross−sectional study. Resp Med 2002; 96:236−243. Výborný a prehľadný spôsob zisťovania nových prípadov astmy z povolania. Krokový prístup môže byť dôležitý pre včasnú diagnózu astmy z povolania. 8. Vandenplas O, Binard−Van Cangh F, Brumagne A, et al. Occupational ast− hma in symptomatic workers exposed to natural rubber latex: evaluation of diagnostic procedures. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:542−547. 9. Fourgaut G, Popin E, Kopferschmitt MC, et al. Baker’s asthma: clinical study • • of 27 cases and the need for a decisional algorithm [French]. Rev Fr Allergol Immunol Clin 2002; 42:633−639. Táto publikácia jasne preukázala, že potrebujeme rozhodovaciu schému pre diagnostiku pekárskej astmy. 10. Kurtz KM, Hamilton RG, Schaefer, Jr JA, Franklin Adkinson N. A hooded exposure chamber method for semiquantitative latex aeroallergen challen− ge. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:178−184. 11. Thickett KM, McCoach JS, Gerber JM, et al. Occupational asthma caused • • by chloramines in indoor swimming−pool air. Eur Respir J 2002; 19:827−832. Vynikajúca a prehľadná štúdia prvých prípadov astmy z povolania u pracovní− kov na plavárňach, ktorú vyvolali chloramíny. Astma sa potvrdila bronchopro− vokačnými testami. 12. Pauli G, Bessot JC, Vervloet D, Ameille J. The need for and limits of diagnostic tests for professional asthma [French]. Rev Mal Respir 2002; 19:289−291. 13. Archambault S, Malo JL, Infante−Rivard C, et al. Incidence of sensitization, • • symptoms and probable occupational rhinoconjuctivitis and asthma in appren− tices starting exposure to latex. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:921−923. See Ref. 14•]. 14. Gautrin D, Ghezzo H, Infante−Rivard C, Malo JL. Natural history of sensiti− • • zation, symptoms and diseases in apprentices exposed to laboratory ani− mals. Eur Respir J 2001; 17:904−908. Tieto práce [13••,14••] sú publikáciami z veľkých prospektívnych štúdií, jedineč− nými v svojom dizajne, zahŕňajúcimi učňov od začiatku expozície profesijným agens s vysokou molekulovou hmotnosťou. 15. Merget R, Caspari C, Kulzer SA, et al. Effectiveness of a medical surveillance program for the prevention of occupational asthma caused by platinum salts: a nested case−control study. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:707−712. 16. Nicholson PJ, Newman−Taylor AJ, Oliver P, Cathcart M. Current best practice for the health surveillance of enzyme workers in the soap and detergent industry. Occup Med 2001; 51:81−92. 17. Malo JL. Utilisation of pulmonary function measurements in the assessment • • of occupational asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002; 2:93−95. Autori podávajú prehľad prostriedkov, ktoré sa používajú v súčasnej literatúre na hodnotenie astmy z povolania. 18. Tarlo SM, Liss GM. Can medical surveillance measures improve the outcome of occupational asthma? J Allergy Clin Immunol 2001; 107:483−585. 19. Quirce S, Baeza ML, Tornero P, et al. Occupational asthma caused by exposure to cyanoacrylate. Allergy 2001; 56:446−449. 20. Quirce S, Fernandez−Nieto M, de Miguel J, Sastre J. Chronic cough due to latex−induced eosinophilic bronchitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:143. 21. Lemiere C, Chaboillez S, Malo JL, Cartier A. Changes in sputum cell counts • • after exposure to occupational agents: what do they mean? J Allergy Clin Immunol 2001; 107:1063−1068. Publikácia, v ktorej autori hodnotia nové zápalové ukazovatele v spúte. 22. Tan K, Bruce C, Birkhead A, Thomas PS. Nasal and exhaled nitric oxide in response to occupational latex exposure. Allergy 2001; 56:627−632. 23. Quirce S, Fernandez−Nieto M, Bartolomé B, et al. Glucoamylase: another • • fungal enzyme associated with baker’s asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 89:197−202. Táto práca poukazuje na schopnosť glukoamyláz vyvolať astmu u pekárov.



24. Merget R, Sander I, Raulf−Heimsoth M, Baur X. Baker’s asthma due to xylanase and cellulase without sensitization to alpha−amylase and only weak sensitization to flour. Int Arch Allergy Immunol 2001; 124:502−505. 25. O’Connor TM, Bourke JK, Jones M, et al. Report of occupational asthma due to phytase and β−glucanase. Occup Environ Med 2001; 58:417−419. 26. Park HS, Kim HY, Suh YJ, et al. Alpha amylase is a major allergenic com− ponent in occupational asthma patients caused by porcine pancreatic ex− tract. J Asthma 2002; 39:511−515. 27. Kizkin O, Suleyman GT, Hacievliyagil S, Gunen H. Proteolytic enzyme sen− sitivity and decrease in respiratory function (a 10−year follow−up). Int Arch Occup Environ Health 2002; 75:441−444. 28. Kanerva L, Vanhanen M. Occupational allergic contact urticaria and rhino− • conjunctivitis from a detergent protease. Contact Dermatitis 2001; 45:49−51. Vynikajúca a dobre spracovaná kazuistika rinitídy z povolania, konjunktivitídy a urtikárie na proteázy detergentov. 29. Aresery M, Lehrer SB. Occupational reactions to foods. Curr Allergy Asthma • • Rep 2002; 2:78−86. Vynikajúci a komplexný prehľad profesijne vyvolaných respiračných reakcií na potraviny. Hodnotia sa hlavné stránky ochorení z povolania v potravinárskom priemysle. 30. Jeebhay MF, Robins TG, Lehrer SB, Lopata AL. Occupational seafood • • allergy: a review. Occup Environ Med 2001; 58:553−562. Vynikajúci a komplexný prehľad alergie na morské potraviny. Spracované sú početné štúdie publikované od roku 1966. 31. Boeniger MF, Lummus ZL, Biagini RE, et al. Exposure to protein aeroaller− • • gens in egg processing facilities. Appl Occup Environ Hyg 2001; 16:660−670. Vynikajúce a komplexné zhodnotenie expozície aeroalergénom vaječných biel− kovín. Autori podčiarkujú vysoké riziko respiračnej senzibilizácie medzi zamest− nancami, ktorí sú exponovaní vaječným bielkovinám. 32. Leser C, Hartmann AL, Praml G, Wüthrich B. The ‘egg−egg’ syndrome: • • occupational respiratory allergy to airborne egg proteins with consecutive ingestive egg allergy in the bakery and confectionery industry. J Invest Aller− gol Clin Immunol 2001; 11:89−93. Opis prvých prípadov „vajcovo−vaječného“ syndrómu. Autori informujú o inhalač− nej alergii na vajce a následnej potravinovej alergii na vajce. 33. Crespo JF, Rodriguez J, Vives R, et al. Occupational IgE−mediated allergy • after exposure to lupine seed flour. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 295−297. Autori opisujú profesijnú vzdušnú expozíciu alergénom vlčieho bôbu ako príči− nu respiračnej alergie. 34. Baur X. Measurement of airborne latex allergens. Methods 2002; 27:59−62. •• Vynikajúca štúdia v oblasti chorôb z povolania, v ktorej autor hodnotil latexové vzdušné alergény po technickej stránke. 35. Liss GM, Tarlo SM. Natural rubber latex−related occupational asthma: • association with interventions and glove changes over time. Am J Ind Med 2001; 40:347−353. Predstavuje sa niekoľko prostriedkov, ktoré vedú k poklesu počtu prípadov la− texovej astmy z povolania. 36. Heederik D, Houba R. An exploratory quantitative risk assessment for high • molecular weight sensitizers: wheat flour. Ann Occup Hyg 2001; 45:175−185. Autori podčiarkujú nevyhnutnosť hodnotiť kvantitatívne riziká vysokomolekulár− nych látok za pomoci epidemiologického prístupu a moderných štatistických metód.


37. Kim YK, Kim YY. Spider−mite allergy and asthma in fruit growers. Curr Opin • Allergy Clin Immunol 2002; 2:103−107. Táto práca podčiarkuje riziko senzibilizácie alergénmi pavúčich roztočov u pes− tovateľov ovocia a v populácii ľudí, ktorí ovocie nepestujú. 38. Redlich CA, Karol MH. Diisocyanate asthma: clinical aspects and immuno− • • pathogenesis. Int Immunopharmacol 2002; 2:213−224. Vynikajúci a komplexný prehľad klinických aspektov a imunopatogenézy diizo− kyanátovej astmy. 39. Redlich CA, Stowe MH, Wisnewski AV, et al. Subclinical immunologic and physiologic responses in hexamethylene diisocyanate−exposed auto body shop workers. Am J Ind Med 2001; 39:587−597. 40. Littorin M, Welinder H, Skarping G, et al. Exposure and nasal inflammation • in workers heating polyurethane. Int Arch Occup Environ Health 2002; 75:468−474. Autori analyzujú vzťahy medzi expozíciou, biomarkermi expozície a nosovými symptómami u pracovníkov exponovaných polyuretanovým výparom. 41. Lemus R, Lukinskeine L, Bier ME, et al. Development in immunoassays for biomonitoring of hexamethylene diisocyanate exposure. Environ Health Perspect 2001; 109:1103−1108. 42. Lantz RC, Lemus R, Lange RW, Karol MH. Rapid reduction of intracellular glutathione in human bronchial epithelial cells exposed to occupational le− vels of toluene diisocyanate. Toxicol Sci 2001; 60:348−355. 43. Piirilä P, Wikman H, Luukkonen R, et al. Glutathione S−transferase geno− • • types and allergic responses to diisocyanate exposure. Pharmacogenetics 2001; 11:437−445. Štúdia genetickej predispozície u pracovníkov exponovaných diizokyanátom ukazuje, že polymorfizmy GST hrajú dôležitú úlohu pri modulovaní individuál− nej odpovede. 44. Mapp CE, Fryer AA, De Marzo N, et al. Glutathione S−transferase GSTP1 • is a susceptibility gene for occupational asthma induced by isocyanates. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:867−872. Táto práca sa zaoberá GST génom pre vnímavosť na astmu z povolania vyvo− lanú izokyanátmi. 45. Melin J, Spanne M, Johansson R, et al. Characterization of thermally gene− • rated aerosols from polyurethane foam. J Environ Monit 2001; 3:202−205. Autori prezentujú charakteristiku aerosólov uvolňovaných pri tepelnej degradácii mäkkej polyuretanovej peny, poukazujúc na význam submikroskopických častíc. 46. Tarlo SM, Liss GM, Yeung KS. Changes in rates and severity of compensa− • • tion claims for asthma due to diisocyanates: a possible effect of medical surveillance measures. Occup Environ Med 2002; 59:58−62. Vynikajúca a jasná štúdia, ktorá ukazuje, že zdravotný dohľad môže zmeniť incidenciu astmy z povolania. 47. Drake−Lee A, Ruckley R, Parker A. Occupational rhinitis: a poorly diagno− sed condition. J Laryngol Otol 2002; 116:580−585. 48. Buckland JR, Norman LKV, Mason PS, Carruth JAS. The prevalence of • latex allergy in patients with rhinitis. J Laryngol Otol 2002; 116:349−351. Zaujímavá štúdia, ktorá ukazuje vysokú prevalenciu alergie na latex u pacien− tov s rinitídou. 49. Hellgren J, Eriksson C, Karlsson G, et al. Nasal symptoms among workers • exposed to soft paper dust. Int Arch Occup Environ Health 2001; 74: 129−132. Táto práca podčiarkuje výskyt nosových symptómov u pracovníkov exponova− ných prachu zo spracovávaného papiera.

19

Význam adenozínu ako novej bronchoprovokaènej látky pri astme Lucia Spicuzza a Riccardo Polosa

Zámer prehľadu Existujú dôkazy, že bronchiálna hyperreaktivita na inhalačný adenozín by mohla byť lepším ukazovateľom alergického zápalu dýchacích ciest ako bronchiálna hyperreaktivita na iné spazmogénne látky. V tomto článku autori podávajú prehľad o vývoji najnovších poznatkov v tejto rýchlo sa rozvíjajúcej oblasti klinického výskumu. Sústreďujú sa pritom na možnú úlohu adenozínu ako užitočnej bronchoprovokačnej látky pri astme. Súčasné výsledky skúmania Nové štúdie poskytli dôkazy, že hyperreaktivita na AMP je v úzkom vzájomnom vzťahu k eozinofílii v spúte, krvi, resp. tkanive bronchov a k vydychovanému NO. Na rozdiel od toho hyperreaktivita po metacholíne súvisí so zmenami v úsilnom exspiračnom objeme v prvej sekunde, a tak odráža zmeny v priemere dýchacích ciest a v ich funkčnom stave. Ďalšie súčasné štúdie vyzdvihli atopický status ako rozhodujúci faktor bronchiálnej odpovede na inhalačný AMP. Už skoršie sa zistilo, že u ľudí s astmou vedie liečba inhalačnými glukokortikoidmi k podstatnému poklesu v reaktivite dýchacích ciest na AMP pri porovnaní s reaktivitou na iné spazmogénne látky, ako sú metacholín alebo bradykinín. Súčasné štúdie potvrdili tieto zistenia a navyše naznačili, že ide o včasný fenomén. Súhrn Uvedené štúdie spolu dokazujú, že hyperreaktivita na inhalačný adenozín môže byť lepším ukazovateľom alergického zápalu dýchacích ciest ako hyperreaktivita na iné spazmogénne látky. Táto nezvyčajná vlastnosť adenozínu naznačuje, že bronchoprovokačný test s inhalačným adenozínom by mohol poslúžiť ako spoľahlivý neinvazívny nástroj na monitorovanie aktivity, resp. progresie astmy a na posúdenie odpovede na protizápalovú liečbu. Kľúčové slová Adenozín, bronchiálna hyperreaktivita, astma, zápal dýchacích ciest Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3:65−69. © 2003 Lippincott Williams & Wilkins Klinika vnitřního lékařství a oddělení respiračních onemocnění, Univerzita Katánie, Itálie Adresa pro korespondenci: Prof. Riccardo Polosa, Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica, Sezione Malattie Respiratorie, Via Passo Gravina 187, 95125 Catania, Italy. E−mail: [email protected] © 2003 Lippincott Williams & Wilkins 1528−4050

20

Skratky AMP: adenozín monofosfát BHR: bronchiálna hyperreaktivita COPD: chronická obštrukčná choroba pľúc FEV1: úsilný exspiračný objem v 1 s PC20: provokačná koncentrácia vyvolávajúca 20% pokles v FEV1 od východiskovej hodnoty

Úvod Základom pre pochopenie patofyziológie astmy je predstava o dýchacích cestách, ktoré neobvykle odpovedajú na nešpecifické podnety. Predstava o základných mechanizmoch tejto abnormálnej odpovede ostáva ale doteraz nejasná. Napriek tomu, že zlatým štandardom pre bronchoprovokačné látky používané na kvantitatívne hodnotenie bronchiálnej hyperreaktivity (BHR) sa stali metacholín a histamín, pomocou širšej škály rôznych nepriamo stimulujúcich látok vyvolávajúcich bronchokonstrikciu prostredníctvom sekundárne uvoľňovaných spazmogénov sa odkryla ďalšia rovina zložitých vzťahov. Vieme, že purínový nukleotid adenozín spôsobuje u ľudí s astmou, na rozdiel od zdravých dobrovoľníkov, bronchokonstrikciu závislú na koncentrácii. Existuje niekoľko dôkazov o tom, že aktivácia kontraktilnej odpovede dýchacích ciest po adenozíne prebieha u ľudí s astmou nervovými dráhami. Napriek tomu je jasné, že hlavným mechanizmom zodpovedným za bronchokonstrikciu po inhalácii adenozínu je uvoľnenie mediátorov z imunologicky pripravených zápalových mastocytov [1,2]. Za účelom vysvetlenia výskumnej otázky: „Prečo pacienti s astmou odpovedajú na inhalovaný adenozín tak silno?“, Meade a spol. [3] predkladajú hypotézu, že podnet, ktorý sa spája s IgE (tj. špecifický alergén) len na malom počte mastocytov, priláka a aktivuje ďaľšie mastocy prostredníctvom pozitívnej adenozínovej spätnoväzobnej slučky. Predpokladajme, že hlavná dráha pre bronchokonstrikciu navodenú adenozínom je výsledkom uvoľnenia mediátorov z mastocytov v dýchacích cestách. Pokiaľ pritom uvážime, že adenozínové receptory A2A a A2B sú jediné receptory pre adenozín prítomné na ľudských mastocytoch dýchacích ciest, potom je najpravdepodobnejším vysvetlením, prečo ľudia s astmou odpovedajú tak silno na inhalačný adenozín, dynamická rovnováha medzi distribúciou, resp. afinitou uvedených dvoch receptorov [4]. V protiklade s adenozínovými receptormi A2A je výsledkom aktivácie receptorov A2B uvoľnenie mediátorov z ľudských mastocytov [5]. Týmto by sa mohol zaistiť vyvážený kontrolný mechanizmus. Pri vysokých koncentráciách adenozínu, ako je tomu u astmy a u chronickej obštrukčnej choroby pľúc (COPD), sa mastocyt aktivuje, pretože nízko afinitný receptor A2B je obsadený. Pri nízkych koncentráciách prevládne len negatívny signál z obsadeného vysoko afinitného receptora A2A. Pravdepodobne aj relatívna distribúcia a aktivácia podtypov adenozínových receptorov v pľúcach ľudí in vivo môže ovplyvniť funkciu dýchacích ciest u ochorení, ako je astma a COPD. Tieto predstavy oprávňujú uvažovať Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:20−24

Význam adenozínu pri astme – Spicuzza a Polosa

o terapeutických taktikách, ktoré by sa zacielili na adenozínové receptory alebo by pozmenili hladiny nukleotidov/nukleozidov v dýchacích cestách. V posledných rokoch množstvo prác ukázalo, že BHR na inhalačný adenozín odráža alergický zápal dýchacích ciest oveľa lepšie ako histamín a metacholín. V dôsledku toho sa uvažuje, že bronchoprovokačný test s adenozínom by mohol poslúžiť ako spoľahlivý neinvazívny nástroj na monitorovanie aktivity/progresie ochorenia, na lepšie rozlišovanie medzi astmou a COPD a na posúdenie odpovede na protizápalovú liečbu. Autori v tejto publikácii uvádzajú aktuálny prehľad pokroku v tejto rýchle sa rozvíjajúcej oblasti klinického výskumu. Zameriavajú sa na pravdepodobnú úlohu adenozínu ako užitočnej bronchoprovokačnej látky pri astme.

Bronchoprovokačný test s adenozínom na posúdenie zápalu dýchacích ciest pri astme Viacero štúdií svedčí o tom, že bronchiálna hyperreaktivita na inhalačný AMP koreluje s ukazovateľmi zápalu dýchacích ciest lepšie ako BHR na histamín alebo metacholín. V prípade astmy je bronchiálna hyperreaktivita na AMP v úzkom vzťahu k eozinofílii v spúte, krvi a bronchiálnom tkanive [6•,7•,8,9••], zatiaľ čo hyperreaktivita na metacholín súvisí so zmenami v úsilnom exspiračnom objeme v prvej sekunde (FEV1), a tak odráža zmeny v priemere dýchacích ciest a vo funkčnom stave dýchacích ciest [6•]. Navyše bronchiálna hyperreaktivita na AMP, nie však na metacholín, významne koreluje s nameranými koncentráciami vydýchnutého oxidu dusičného, ako dostatočne validným ukazovateľom zápalu dýchacích ciest, ktorý sa vo zvýšenej miere začína používať v klinickej praxi [8]. Opätovne sa zdôrazňuje, že atopia je rozhodujúca pri odpovedi bronchov na inhalačný AMP (tab. 1). V nedávno publikovanej štúdii u 230 alergických pacientov sa bronchiálna hyperreaktivita na AMP významne spájala s alergickou senzibilizáciou, symptómami alergie (rinitídou, konjunktivitídou, astmou) a eozínofíliou v krvi a spúte. Na rozdiel od AMP sa bronchiálna hyperreaktivita na metacholín významne spájala so zníženými pľúcnymi funkciami, ale ani z jedným zo sledovaných alergických znakov [10]. Dávnejšie je známa skutočnosť, že atopický pacienti na rozdiel od kontrolnej skupiny ľudí bez atopie, odpovedajú relatívne citlivejšie na inhalačný adenozín v porovnaní s metacholínom. Rovnako tak je známe, že adenozín zosilňuje uvolňovanie zápalových mediátorov, ak sú ľudské mastocyty imunologicky pripravené. Na našom pracovisku sme pozorovali, že nosová provokácia s AMP u pacientov s alergickou rinitídou spôsobí veľké Tab. 1 Rozdiely v bronchokonstrikčnej odpovedi na AMP a meta− cholín/histamín vo vzťahu k charakteristike pacientov Charakteristika pacientov a referencie v texte Zdraví neatopickí

Adenozín/AMP

Metacholín/histamín

–

–/+

Zdraví atopickía

+/++

–/+

Neatopickí s astmou

+/++

+++

Atopickí s astmou

+++

+++

Nefajčiari s COPDb

–/+

++

Fajčiari s COPD

+/++

++

Hodnotenie odpovede, – negatívna, + ľahká, ++ stredná, +++ ťažká. COPD, chronická obštrukčná choroba pľúc. aZahŕňa pacientov s atopickou rinitídou. bZahŕňa deti s chronickými obštrukčnými poruchami pľúc (vrátane cystickej fibrózy, bronchiolitídy, pľúcnej ciliárnej dyskinézy a bronchiektázií).


uvoľnenie histamínu [11]. Toto pozorovanie poukazuje na to, že odpoveď na provokáciu adenozínom odráža senzibilizáciu mastocytov in vivo a pravdepodobne aj alergický zápal. Nedávna štúdia, ktorá skúmala profil bronchiálnej odpovede na AMP, metacholín a studený vzduch u pacientov s astmou, podporila vyššie uvedené pozorovania tým, že ukázala, že atopický astmatici sú významne citlivejší na AMP ako neatopický astmatici [12]. V zhode s týmito zisteniami boli aj výsledky práce van Daela a spol. [13]. V snahe identifikovať atopické mechanizmy u predškolských detí s opakovaným pískaním na hrudníku, porovnávali bronchiálnu provokáciu s histamínom a s AMP. Zistili pritom, že u všetkých detí s pískaním neatopického pôvodu, bol provokačný test s adenozínom negatívny. Celý rad klinických štúdií vyzdvihol znamenitú selektivitu provokačného testu s adenozínom pri stanovovaní zápalových zmien v dýchacích cestách u ľudí. Rôzne práce, ktoré skúmali účinok odstránenia alergénov vo veľkých nadmorských výškach, dokázali výrazné zníženie odpovede na AMP v porovnaní s odpoveďou na metacholín alebo histamín. Poukazuje to na znížený zápal dýchacích ciest, ktorý nasleduje po odstránení aeroalergénov u detí s alergickou astmou [14-16]. Podobne u dospelých pacientov s alergickou rinitídou, senzibilizovaných na pele, sa prerušenie alergénovej expozície spája s výraznejším poklesom reaktivity dýchacích ciest na inhalačný AMP pri porovnaní s reaktivitou na metacholín [17]. Spolu tieto údaje rozhodne svedčia o tom, že citlivosť na adenozín odráža zápal dýchacích ciest a najmä alergický zápal oveľa špecifickejšie ako citlivosť na priame spazmogény, akými sú metacholín a histamín. Toto viedlo mnohých autorov k návrhu, aby sa provokačný test s AMP používal na zlepšenie presnosti diagnostiky astmy a na neinvazívne monitorovanie aktivity ochorenia. Napriek pravdivému tvrdeniu, že odpoveď na adenozín odráža zápalové zmeny v dýchacích cestách, zostáva objasniť špecificitu tohto testu pri rozpoznávaní pacientov s astmou. Napríklad pozoruhodná je skutočnosť, že hyperreaktivitu na AMP je možné zistiť u atopických stavov, ktoré nesúvisia nevyhnutne s astmou, ako napríklad u alergickej rinitídy. V porovnaní s kontrolnou skupinou má skutočne veľká časť pacientov s alergickou rinitídou, bez symptómov astmy, hyperreaktivitu na AMP [18,19]. Prieto a spol. [19] zistili, že u pacientov s alergickou rinitídou je prevalencia hyperreaktivity na metacholín podobná (39 oproti 36 %). Dôležité je ale, že ten istý pacient nemusí reagovať na obidva podnety rovnako. Poukazuje to na možnosť, že tieto podnety môžu odrážať rôzne poruchy dýchacích ciest. Naše výsledky, ktoré ukázali úzky vzťah medzi citlivosťou dýchacích ciest na AMP (ale nie na metacholín) a eozinofíliou v spúte u pacientov s alergickou rinitídou, bez symptómov astmy, naznačujú, že u týchto pacientov môže odpoveď na AMP odrážať prítomnosť zápalu v dýchacích cestách [18]. V protiklade s nami Prieto a spol. [17] dokázali v neskoršej štúdii, že u pacientov s alergickou rinitídou bez astmy neexistoval vzájomný vzťah medzi PC20 (provokačnou koncentráciou, ktorá spôsobuje 20% pokles FEV1 oproti východiskovej hodnote) po AMP a koncentráciou vydýchnutého NO, čo je iný dôležitý ukazovateľ zápalu dýchacích ciest. Sami autori ale uvažujú o tom, že vysoké hodnoty vydýchnutého NO u pacientov s bronchiálnou hyperreaktivitou na AMP, ale aj u pacientov bez tejto hyperreaktivity, môžu byť jednoducho dôsledkom priameho pôsobenia alergénu na vydýchnutý NO a nemusia nevyhnutne odrážať stupeň zápalu dýchacích ciest. Zatiaľ čo základom 21


diagnostiky astmy ostávajú klinické príznaky, provokačné testy s AMP môžu pomôcť pri neinvazívnom sledovaní aktivity ochorenia a pri odhaľovaní tých predklinických alebo latentných stavov, ktoré vyžadujú pozornosť, aj keď klinické príznaky chýbajú. Nedávno van den Toorn a spol. [9••] pozorovali, že u adolescentov s alergickou astmou môže zápal dýchacích ciest pretrvávať aj po klinickej remisii ochorenia. Navyše bronchiálna hyperreaktivita na AMP presne odrážala stav zápalu, čo potvrdili úzkou inverznou koreláciou medzi PC20 po AMP a eozinofíliou v tkanivách. V zhode s predchádzajúcimi prácami nezistili vzťah medzi PC20 po metacholíne a eozonofíliou, čo opätovne potvrdilo, že hyperreaktivita na metacholín nemá vzťah k ukazovateľom zápalu dýchacích ciest. U takýchto pacientov by provokačný test s AMP jednoznačne poslúžil ako užitočný nástroj na určovanie terapeutickej stratégie. Nevyhnutne preto potrebujeme ďalšie štúdie, aby sa preukázalo, či je provokačný test s AMP spoľahlivejší ako iné neinvazívne ukazovatele zápalu v dýchacích cestách, ako napríklad vydychovaný NO alebo eozinofília v spúte.

Bronchoprovokačný test s adenozínom na zlepšenie diferenciálnej diagnostiky astmy voči chronickej obštrukčnej chorobe pľúc Vzhľadom na to, že hyperreaktivita na AMP je v úzkom vzťahu k alergickým faktorom, oprávnene môžeme uvažovať o využití tohto testu v prípade diagnostickej neistoty, na rozlíšenie medzi pacientmi s COPD a pacientmi s astmou. U detí sa bronchoprovokačné testy s inhalačným AMP považujú za špecifickejšie a senzitívnejšie testy v porovnaní s metacholínovým testom na odlíšenie astmy od pediatrickej COPD, ako je cystická fibróza, bronchiolitída, pľúcna ciliárna diskinéza a bronchiektázie (20). V jednej štúdii u dospelých sa ukázalo, že obidve látky (AMP aj metacholín) dokážu odlíšiť pacientov s COPD od zdravých ľudí, ale len pomocou AMP sa dalo oddeliť nefajčiarov s COPD od pacientov s astmou [21]. U fajčiarov s COPD bola ale citlivosť na AMP podobná ako u pacientov s astmou, čo bolo možno následkom dodatočného zápalového účinku fajčenia cigariet. V skutočnosti je pozorovanie, že sa u pacientov s COPD vyskytuje po AMP bronchokonstrikcia, v zhode s nálezmi väčšieho počtu mastocytov u pacientov s COPD. Navyše sa pomocou korelácie s eozinofilmi v spúte a pomocou počtu CD8+ buniek v bronchiálnych biopsiách pacientov s COPD podarilo dokázať, že bronchiálna hyperreaktivita na AMP odráža zápalovú zložku ochorení [22]. Stanovenie zápalu v dýchacích cestách s eozinofíliou v spúte prostredníctvom hyperreaktivity na AMP, môže vytvoriť nové terapeutické možnosti. Ukázalo sa totiž, že pacienti s COPD, ktorí majú vyššie percento eozinofilov v spúte alebo v BAL, lepšie odpovedajú na liečbu kortikoidmi. Tieto poznatky sú v zhode s výsledkami Rutgersa a spol. u pacientov s COPD. Zistili, že zlepšenie PC20 pri teste s AMP po 6-týždňovej liečbe inhalačnými kortikoidmi sa významne spájalo s počtom eozinofilov v periférnej krvi pred liečbou. Bude sa musieť ale objasniť, do akej mieri to odráža podskupinu pacientov s COPD, alebo to skôr znamená prítomnosť ešte neodhalenej astmy. S ohľadom na údajný význam bronchoprovokačného testu s AMP pri zlepšovaní diferenciálnej diagnostiky medzi astmou a COPD musíme upozorniť na nasledujúcu skutočnosť. U pacientov s COPD sa na rozdiel od astmatikov nedajú pomocou testu s AMP, rovnako ako pomocou testu s metacholínom, 22

zistiť zmeny v reaktivite dýchacích ciest po liečbe inhalačnými glukokortikoidmi [23]. Túto nezvyčajnú stránku provokačného testu s AMP sa odporúčalo využiť pri odlišovaní astmy od COPD. Dodnes ale chýbajú dôkazy, ktoré by takýto postup podporili. Potrebujeme preto vykonať viacej populačných epidemiologických štúdií, aby sa s určitosťou mohlo povedať, aký význam má citlivosť na adenozín pri odlišovaní astmy od COPD.

Bronchoprovokačný test s adenozínom na monitorovanie účinku protiastmatickej liečby Zápal v dýchacích cestách je hlavným znakom astmy a predstavuje hlavný cieľ farmakologickej liečby. V prípade, že by zmeny v BHR na AMP odrážali jemné zmeny v zápale dýchacích ciest, potom by bronchoprovokačný test s AMP poskytol výborný nástroj, ako sledovať tieto zmeny za účelom hodnotenia účinnosti protizápalovej liečby. Dnes skutočne existujú presvedčivé dôkazy o vzťahu medzi zmenami v hyperreaktivite na AMP a odpoveďou na liečbu glukokortikosteroidmi u pacientov s astmou. Skoršie práce ukázali, že u dospelých pacientov s astmou pravidelná liečba inhalačným budesonidom významne znížila citlivosť dýchacích ciest na AMP v porovnaní s citlivosťou na metacholín [24,25]. Táto schopnosť provokačného testu s AMP odlíšiť zmeny v reaktivite dýchacích ciest po protizápalovej liečbe presnejšie, ako iné špecifické podnety, sa potvrdila aj v prípade ciclesonidu, mometasonu, fluticason propionátu a prednisolonu [26-29]. Podobne u detí s astmou viedla pravidelná liečba inhalačným beclomethason dipropionátom k významnému poklesu citlivosti na AMP, ale nie na metacholín alebo bradykinín [30]. Pokles v hyperreaktivite na AMP po liečbe steroidmi je očividne včasným fenoménom, ktorý môžeme zachytiť 2 hodiny po podaní jednej dávky fluticason propionátu [31]. Všetky tieto výsledky podporilo a vyzdvihlo mnoho súčasných štúdií. Frew a spol. [32] ukázali, že 4-týždňová liečba inhalačným budesonidom u ľahkej astmy významne zvýšila hodnoty PC20 po AMP. Van den Berge a spol. [33] zistili, že hodnoty PC20 po AMP lepšie odzrkadľovali pokles zápalu v dýchacích cestách (ukazovatele spúta a zápalu v stene dýchacích ciest) po pravidelnej liečbe s fluticasonom a prednisonom ako hodnoty PC20 po metacholíne. Úvodné pozorovania o väčšom ochrannom účinku inhalačných steroidov voči adenozínu v porovnaní s priamymi podnetmi sme v súčasnosti rozšírili tak, že sme podrobnejšie skúmali časový priebeh zmien v hyperreaktivite po metacholíne a po AMP a zmien v počte buniek v spúte pred, počas a po vynechaní liečby inhalačným budesonidom [34]. Zmeny v bronchiálnej hyperreaktivite na inhalačný AMP pohotovo zachytili zápalové zmeny v astmatických dýchacích cestách už do týždňa od začiatku liečby s budesonidom, zatiaľ čo zmeny v BHR na metacholín a zmeny v percente eozinofilov a počty epiteliálnych buniek v spúte bolo možné pozorovať až v štvrtom týždni liečby. Tieto výsledky sa zhodujú s pozorovaním Kanniessa a spol. [35], ktorí tiež ukázali, že hoci u pacientov s ľahkou astmou nemali nízke dávky inhalačného budesonidu podávaného po dobu dvoch týždňov významný účinok na eozinofily v spúte, v hodnotách PC20 po AMP boli už zreteľné významné zmeny. Naša práca navyše ukázala, že hodnoty PC20 po AMP sa vrátili takmer k východiskovým hodnotám už v priebehu prvého týždňa po prerušení liečby. Tieto výsledky podčiarkujú vynikajúcu citlivosť adenozínu pri reakcii dýchacích ciest na topický glukokortikosteroid. Reakciu dýchacích ciest na iné protiastmatické lieky, ako sú inhalačné kortikoidy, napríklad na antileukotriény, by bolo teoreCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2004;1:20−24


ticky možné monitorovať pomocou provokačného testu s AMP. U pacientov s perzistentnou astmou, u ktorých sa nedarilo dostať ochorenie pod kontrolu pomocou kortikosteroidov, spôsobila dvojtýždňová liečba montelukastom významný vzostup hodnôt PC20 po AMP [36]. Neprekvapuje to, pretože ako sa len nedávno ukázalo, uvoľnenie leukotriénov sa taktiež zúčastňuje mechanizmov, ktorými adenozín vyvoláva bronchokonstrikciu [37•]. V súčasnosti sa bronchoprotektívny účinok krátko pôsobiacich β2-mimetík voči adenozínu u astmatických pacientov potvrdil aj v prípade niektorých dlho pôsobiacich β2-mimetík. Napriek tomu, že u atopických astmatikov malo akútne podanie salbutamolu väčší ochranný účinok proti inhalovanému AMP ako proti metacholínu, táto ochrana sa strácala pri dlhodobej liečbe [38]. U pacientov s ľahkou astmou, doteraz neliečených steroidmi, akútne podanie formoterolu alebo terbutalínu významne viac chránilo proti AMP ako proti histamínu [31]. Jednotlivé dávky salmeterolu a formoterolu zabezpečili u ľahkej astmy takmer rovnakú bronchoprotekciu proti metacholínu ako proti AMP [39]. V prípade salmeterolu sa významný bronchoprotektívny účinok u pacientov s astmou dokázal po dvoch týždňoch liečby salmeterolom [36]. Mechanizmus tohto bronchoprotektívneho účinku β2-mimetík voči AMP ostáva nejasný, hoci sa predpokladá, že môže byť spôsobený ich schopnosťou stabilizovať mastocyty a funkčným antagonizmom hladkého svalstva dýchacích ciest.

Záver Dnes máme značné množstvo dôkazov, že bronchiálna hyperreaktivita na inhalačný adenozín môže byť lepším ukazovateľom alergického zápalu dýchacích ciest ako BHR na priame spazmogény, akými sú histamín alebo metacholín. Táto nezvyčajná vlastnosť adenozínu sa môže využiť pri monitorovaní progresie/aktivity ochorenia a pri monitorovaní individuálnej odpovede na farmakologickú liečbu astmy. Zaujímavou možnosťou sa javí použitie bronchoprovokačného testu s AMP na potvrdenie diagnózy astmy a na rozlíšenie medzi astmou a COPD v tých prípadoch, kde iné diagnostické nástroje zlyhali. Napriek objavujúcemu sa názoru, že citlivosť dýchacích ciest na inhalačný AMP môže mať užitočné klinické a výskumné použitie, špecifické odporúčania pre provokačné testy s adenozínom budú potrebovať ešte ďalší výskum.

Referencie a odporúčania na literatúru Obzvlášť významné práce, publikované v priebehu jedného roka prípravy prehľadného článku sú označené nasledovne: • = pozoruhodné • • = obzvlášť zaujímavé

1. Polosa R, Rorke S, Holgate ST. Evolving concepts on the value of adeno− sine hyperresponsiveness in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57:649−654. 2. Polosa R, Holgate ST. Adenosine bronchoprovocation: a promising marker of allergic inflammation in asthma? Thorax 1997; 52:919−923. 3. Meade CJ, Dumont I, Worrall L. Why do asthmatic subjects respond so strongly to inhaled adenosine? Life Sci 2001; 69:1225−1240. 4. Polosa R. Adenosine−receptor subtypes: their relevance to adenosine−me− diated responses in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 488−496. 5. Feoktistov I, Polosa R, Holgate ST, Biaggioni I. Adenosine A2B receptors: a novel therapeutic target in asthma? Trends Pharmacol Sci 1998; 19:148−153. 6. van den Berge M, Meijer RJ, Kerstjens HA, et al. PC20 adenosine 5'−mono− • phosphate is more closely associated with airway inflammation in asthma than PC20 methacholine. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1546−1550. Táto prehľadná štúdia porovnáva BHR na AMP s inými ukazovateľmi zápalu dýchacích ciest, vrátane eozinofílie v spúte a vydychovaného NO. 7. De Meer G, Heederik DJ, Brunekreef B, et al. Repeatability of bronchial hyperresponsiveness to adenosine−5'−monophosphate (AMP) by a short dosimeter protocol. Thorax 2001; 56:362−365.


Táto štúdia dáva nové podnety na využitie bronchoprovokácie s AMP na stanove− nie hyperreaktivity dýchacích ciest vo veľkých epidemiologických prieskumoch. 8. van den Toorn LM, Prins JB, Overbeek SE, et al. Adolescents in clinical re− mission of atopic asthma have elevated exhaled nitric oxide levels and bron− chial hyperresponsiveness. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:953−957. 9. van den Toorn LM, Overbeek SE, De Jongste , et al. Airway inflammation is • • present during clinical remission of atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:2107−2113. Vynikajúca štúdia, ktorá ukázala, že hyperreaktivita na AMP môže byť užitočná pri odkrývaní subklinického zápalu dýchacích ciest. 10. De Meer G, Heederik D, Postma DS. Bronchial responsiveness to adenosi− ne 5'−monophosphate (AMP) and methacholine differ in their relationship with airway allergy and baseline FEV1. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:327−331. 11. Polosa R, Pagano C, Prosperini G, et al. Histamine release upon adenosi− ne 5'−monophosphate (AMP) nasal provocation in allergic subjects. Thorax 1999; 54:230−233. 12. Ludviksdottir D, Janson C, Bjornsson E, et al. Different airway responsive− ness profiles in atopic asthma, nonatopic asthma, and Sjogren’s syndro− me. BHR Study Group. Bronchial hyperresponsiveness. Allergy 2000; 55:259−265. 13. van Daele SG, de Baets F, Vinaimont F, et al. Adenosine and histamine challenges in preschool children with recurrent wheeze [abstract]. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:A568. 14. van Velzen E, van den Bos JW, Benckhuijsen JA, et al. Effect of allergen avoidance at high altitude on direct and indirect bronchial hyperresponsive− ness and markers of inflammation in children with allergic asthma. Thorax 1996; 51:582−584. 15. Benckhuijsen J, van den Bos JW, van Velzen E, et al. Differences in the effect of allergen avoidance on bronchial hyperresponsiveness as measu− red by methacholine, adenosine 5'−monophosphate, and exercise in asth− matic children. Pediatr Pulmonol 1996; 22:147−153. 16. Grootendorst DC, Dahlen SE, Van Den Bos JW, et al. Benefits of high altitude allergen avoidance in atopic adolescents with moderate to severe asthma, over and above treatment with high dose inhaled steroids. Clin Exp Allergy 2001; 31:400−408. 17. Prieto L, Gutierrez V, Uixera S. Exhaled nitric oxide and bronchial respon− siveness to adenosine 5'−monophosphate in subjects with allergic rhinitis. Chest 2002; 121:1853−1859. 18. Polosa R, Ciamarra I, Mangano G, et al. Bronchial hyperresponsiveness and airway inflammation markers in nonasthmatics with allergic rhinitis. Eur Respir J 2000; 15:30−35. 19. Prieto L, Gutierez V, Linana J, Marin J. Bronchoconstriction induced by inhaled adenosine 5'−monophosphate in subjects with allergic rhinitis. Eur Respir J 2001; 17:64−70. 20. Avital A, Springer C, Bar Yishay E, et al. Adenosine, methacholine, and exercise challenges in children with asthma or paediatric chronic obstructi− ve pulmonary disease. Thorax 1995; 50:511−516. 21. Oosterhoff Y, de−Jong JW, Jansen MA, et al. Airway responsiveness to adenosine 5'−monophosphate in chronic obstructive pulmonary disease is determined by smoking. Am Rev Respir Dis 1993; 147:553−558. 22. Rutgers SR, Timens W, Tzanakis N, et al. Airway inflammation and hyper− responsiveness to adenosine 5'−monophosphate in chronic obstructive pul− monary disease. Clin Exp Allergy 2000; 30:657−662. 23. Rutgers SR, Koeter GH, van der Mark TW, Postma DS. Short term treatment with budesonide does not improve hyperresponsiveness to adenosine 5'−mo− nophosphate in COPD. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:880−886. 24. O’Connor BJ, Ridge SM, Barnes PJ, et al. Greater effect of inhaled budes− onide on adenosine 5'−monophosphate−induced than on sodium−metabis− ulfite−induced bronchoconstriction in asthma. Am Rev Respir Dis 1992; 146:560−564. 25. Wilson AM, Lipworth BJ. Dose−response evaluation of the therapeutic in− dex for inhaled budesonide in patients with mild−to−moderate asthma. Am J Med 2000; 108:269−275. 26. Taylor DA, Jensen MW, Kanabar V, et al. A dose−dependent effect of the novel inhaled corticosteroid ciclesonide on airway responsiveness to ade− nosine−5'−monophosphate in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:237−243. 27. Holgate ST, Arshad H, Stryszak P, et al. Mometasone furoate antagonizes AMP−induced bronchoconstriction in patients with mild asthma. J Allergy Clin Immunology 2000; 105:906−911. 28. Weersink EJ, Douma RR, Postma DS, et al. Fluticasone propionate, sal− meterol xinafoate, and their combination in the treatment of nocturnal asth− ma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:1241−1246. 29. Meijer RJ, Kerstjens HA, Arends LR, et al. Effects of inhaled fluticasone and oral prednisolone on clinical and inflammatory parameters in patients with asthma. Thorax 1999; 54:894−899. 30. Doull IJ, Sandall D, Smith S, et al. Differential inhibitory effect of regular inhaled corticosteroid on airway responsiveness to adenosine 5' monophos− phate, methacholine, and bradykinin in symptomatic children with recurrent wheeze. Pediatr Pulmonol 1997; 23:404−411. 31. Ketchell RI, Jensen MW, Spina D, O’Connor BJ. Dose−related effects of formoterol on airway responsiveness to adenosine 5'−monophosphate and histamine. Eur Respir J 2002; 19:611−616. 32. Frew AJ, Langley SJ, Perrin V, Hertog MG. Effects of 4−week treatment with low−dose budesonide (100 micrograms BID) from a novel inhaler Air− max and from a conventional inhaler on bronchial hyper−responsiveness, lung function and symptoms in patients with mild asthma. Respir Med 2002; 96:542−547.

23


33. van den Berge M, Kerstjens HA, Meijer RJ, et al. Corticosteroid−induced • improvement in the PC20 of adenosine monophosphate is more closely associated with reduction in airway inflammation than improvement in the PC20 of methacholine. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1127−1131. Štúdia poskytuje nové pohľady na vzťah medzi hyperreaktivitou na AMP a od− poveďou na protizápalovú liečbu. 34. Prosperini G, Rajakulasingam K, Cacciola RR et al. Changes in sputum counts and airway hyperresponsiveness after budesonide: monitoring anti− inflammatory response by surrogate markers of airway inflammation. J Al− lergy Clin Immunol 2002; 110: (in press). 35. Kanniess F, Richter K, Bohme S, et al. Effect of inhaled ciclesonide on airway responsiveness to inhaled AMP, the composition of induced sputum and exhaled nitric oxide in patients with mild asthma. Pulm Pharmacol Ther 2001; 14:141−147.

24

36. Wilson AM, Dempsey OJ, Sims E, Lipworth B. Evaluation of salmeterol or montelukast as second line therapy for asthma not controlled with inhaled corticosteroids. Chest 2001; 119:1021−1026. 37. Rorke S, Jennison S, Jeffs JA, et al. Role of cysteinyl leukotrienes in adeno− • sine 5'−monophosphate induced bronchoconstriction in asthma. Thorax 2002; 57:323−327. Štúdia poskytuje nové informácie o mechanizmoch bronchokonstrikcie navo− denej adenozínom. 38. Jokic R, Swystun VA, Davis BE, Cockcroft DW. Regular inhaled salbuta− mol: effect on airway responsiveness to metacholine and adenosine 5'− monophosphate and tolerance to bronchoprotection. Chest 2001; 119:370− 375. 39. Richter K, Joerres RA, Janicki S, et al. Protection by formoterol and salme− terol on bronchocostriction provoked by methacholine and AMP in asthma− tics [abstract]. Eur Respir J 2002; 20:307s.


Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology Current Opinion in Pulmonary Medicine

Recommend Documents