issn 1802-3819
Ročník 1 číslo 2 2007
Current Opinion in
Critical Care České vydání
Vedoucí redaktor: Prof. MUDr. Karel Cvachovec, CSc., MBA
Vychází za podpory edukačního grantu
Current Opinion in
Critical Care České vydání
26
Ochrana mozku při jeho poranění – složitý boj s přírodou Joost W. Schouten
35
Ovlivňování hemodynamiky na neurologické jednotce intenzivní péče – léčba poranění hlavy zaměřená na mozkový perfuzní tlak a hemodynamická podpora u mozkových vazospasmů Michael N. Diringer a Yekaterina Axelrod
42
Léčba těžké akutní pankreatitidy – nejdůležitější je správné načasování Marc G. H. Besselink, Hjalmar C. van Santvoort, Ben J. Witteman a Hein G. Gooszen, za nizozemskou pracovní skupinu pro akutní pankreatitidu
Current Opinion in Critical Care © 2007 Lippincott Williams & Wilkins Editor: Jean-Louis Vincent, MD, PhD, Free University of Brussels, Brussels, Belgium České vydání Licence poskytnuta vydavatelstvím Lippincott Williams & Wilkins Výběr článků a odborná redakce: Prof. MUDr. Karel Cvachovec, CSc., MBA Vydavatel: Medical Tribune CZ, s. r. o., Na Moráni 5, 128 00 Praha 2 IČ: 26158299; tel.: 224 916 916, fax: 224 922 436; e‑mail: mt@medical‑tribune.cz, www.medical‑tribune.cz Periodicita: čtyřikrát ročně Datum vydání: červen 2007 Šéfredaktor: Mgr. Jaroslav Hořejší Redakce: Mgr. René Prahl a Mgr. Hana Kučerová Grafická úprava a zlom: Radka Pojkarová Tisk: Tiskárna Reproprint, s. r. o. Vychází za podpory edukačního grantu Novo Nordisk s.r.o. Medical Tribune CZ, s. r. o., má výhradní právo na překlady a publikaci článků z časopisu Current Opinion in Critical Care. Pořizování kopií jakéhokoli článku nebo jeho části a jejich šíření v jakékoli formě bez předchozího souhlasu nakladatelství Lippincott Williams & Wilkins a Medical Tribune CZ, s. r. o., je zakázáno. Redakce neodpovídá za obsah uveřejněné reklamy. Články obsažené v této publikaci jsou názorem autorů a Novo Nordisk neodpovídá za jejich obsah. © 2007 Medical Tribune CZ, s. r. o. ISSN 1802-3819 Registrováno MK ČR pod č. j. E 17377
Ochrana mozku při jeho poranění – složitý boj s přírodou Joost W. Schouten
Význam přehledu
Úvod
Docílení stejného účinku neuroprotektivních látek při
Celosvětově patří traumatické poranění mozku (traumatic brain injury, TBI) k hlavním příčinám úmrtí a invalidity; přináší s sebou také nesmírné utrpení postižených i jejich příbuzných. Péče o tyto pacienty je pro společnost nesmírně nákladná. Ve věkové skupině 15–44 let jsou úrazy hlavní příčinou úmrtí a největší díl připadá právě na poranění hla vy. V současnosti nese následky TBI v podobě invalidity či různého stupně postižení nejméně 11,5 milionu osob pouze v Evropě (6,2 milionu) a USA (5,3 milionu) [1••,2]. Podle stupně poranění zahrnuje léčba osob s poškoze ním mozku a péče o ně specializovanou přednemocniční péči, nemocniční (intenzivní) péči a v některých případech také dlouhodobou rehabilitaci, ne však účinnou léčbu neu roprotektivními látkami ověřenou v klinické praxi, která by pozitivně ovlivňovala patofyziologické procesy v cen trálním nervovém systému (CNS) nebo napomáhala jeho reparaci. Traumatické poranění mozku tak představuje obrovskou zátěž, což jen zdůrazňuje naléhavou potřebu neuroprotektivních látek. Dosahování stejně slibných vý sledků v klinické praxi jako v experimentech se však uká zalo jako nesmírně obtížné. Za prvé, přestože byla v expe rimentech popsána řada patofyziologických dějů vyvoláva jících sekundární poškození, není zatím jasné, které z nich se uplatňují u jednotlivých pacientů a v jakém časovém odstupu od úrazu. Navíc řada dějů může mít zpočátku škodlivý vliv a protektivně může působit až později. Za druhé, hlavními problémy klinických studií jsou nevhodné uspořádání a analýza údajů, do značné míry i v důsledku různorodosti hodnocené populace a různých léčebných postupů [3].
klinickém podávání jako při jejich experimentálním použití je nesmírně náročný úkol, který zatím nebyl splněn. Tento přehledový článek pojednává o neuroprotektivních látkách, které byly v poslední době hodnoceny v klinických studiích a jejichž účinnost se v současnosti ověřuje v klinické praxi, a o dalších perspektivních látkách, které se nejspíše budou hodnotit v blízké budoucnosti.
Aktuální výsledky Nedávno byl v klinických studiích fáze III hodnocen hořčík a jeho schopnost inhibovat excitační neurotransmitery. Neuroprotektivní účinek u něj však nebyl prokázán. V současné době probíhá klinické hodnocení cyklosporinu A, erytropoetinu, progesteronu a antagonistů bradykininu. První zkušenosti s nimi jsou slibné.
Souhrn Traumatické poranění mozku je komplikovaný stav, a proto je vývoj klinicky účinné neuroprotektivní látky velmi obtížný. V experimentu se řada látek jevila jako slibná, avšak žádná z nich zatím v klinických studiích neobstála. Vývoj a zkoušení nových neuroprotektivních látek, hlubší poznání postupně působících patofyziologických mechanismů a dokonalejší uspořádání a analýza klinických studií – to vše si vyžaduje další výzkum, který zvýší naděje na úspěch.
Klíčová slova klinická studie, ochrana mozku, poranění hlavy, poranění mozku, traumatické poranění mozku
Neuroprotection in traumatic brain injury: a complex struggle against the biology of nature Curr Opin Crit Care 2007;13:134–142 © 2007 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Department of Neurosurgery, Erasmus Medical Center, Rotterdam, The Netherlands Adresa pro korespondenci: Joost W. Schouten, MD, Department of Neurosurgery, Erasmus Medical Center, Postbus 2040, 3000 CA, Rotterdam, The Netherlands E‑mail:
[email protected]
Zkratky CNS CSF iNOS NMDA NOS TBI
26
centrální nervový systém mozkomíšní mok (cerebrospinal fluid) indukovatelná syntetáza oxidu dusnatého (inducible nitric oxide synthase) kyselina N‑metyl‑d‑aspartová (N‑methyl‑d‑aspartic acid) syntetáza oxidu dusnatého (nitric oxide synthase) traumatické poranění mozku (traumatic brain injury)
Zdůvodnění léčby u primárních a sekundárních poškození Poranění mozku vede k jeho poškození a dysfunkci ze dvou příčin. První příčinu představují vlastní poranění způsobená biomechanickými vlivy a následují sekundární poškození vyvolaná aktivací patofyziologických dějů. Jejich důsledky dále umocňují již přítomné poškození. Základním terapeu tickým postupem v klinické praxi [4] je proto včasné rozpo znání těchto sekundárních důsledků, jakými jsou nitrolebeč ní procesy (např. rozsáhlé léze, zvýšený nitrolebeční tlak) a systémové poruchy (např. hypoxie, hypotenze) s násled nou odpovídající léčbou. Sekundární poškození jsou zapříčiněna zdánlivě nesčet ným množstvím složitých biochemických a buněčných dějů, které vedou ke zhoršení prvotního poškození. Základním smyslem neuroprotekce (ochrany mozku) je zamezení dru
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:26–34
Ochrana mozku při jeho poranění – Schouten
hotnému poškození a/nebo jeho omezení a tím urychlení obnovy funkce [5]. V posledních desetiletích se naše poznat ky o patofyziologii TBI významně rozšířily a na jejich základě byla vypracována řada farmakoterapeutických postupů, které byly vyzkoušeny v experimentu a ukázaly se účinnými v léčbě TBI. Zatím se však nepodařilo některé slibné experimentální výsledky zavést do praxe. Proto i na dále zůstává základním principem péče o pacienty s TBI prevence primárního poranění a omezení důsledků sekun dárního poškození mozkové tkáně nebo jeho reverze. Nadšení z nových poznatků v oblasti neurobiologie a neu rofarmakologie u TBI nesmí zmenšovat zásadní význam úpravy hypoxie, hypotenze, zvýšeného nitrolebečního tla
ku a dalších stavů způsobujících sekundární ischemické poškození mozkové tkáně [6,7]. Na druhé straně, abychom dosahovali v léčbě tohoto ničivého stavu stále lepších vý sledků, nesmíme se nechat odradit nepříznivými výsledky a obtížemi předchozích klinických studií a musíme pokra čovat v hledání účinných neuroprotektivních látek pro pa cienty s TBI.
Strategie ochrany mozkové tkáně Složitá patobiologie TBI nabízí pro potenciální neuropro tektivní látky řadu možností jejího ovlivnění. Mnoho z těch to látek již bylo nebo teprve bude hodnoceno v experimen tálních modelech TBI (tab. 1 [8••,9–13]). Těch několik málo
Tabulka 1 Neuroprotektivní postupy hodnocené při experimentálním traumatickém poranění mozku Cíl farmakologického působení
Poznámky
Excitační aminokyseliny Byla hodnocena řada látek; jejich výsledky byly publikovány jinde [8••,10]. Nové látky s odlišným farmakologickým profilem (např. memantin) je nutno v experimentu dále zkoušet. Vápníkové kanály Intenzivně hodnoceny, též při experimentálním TBI (nimodipin a SNX‑111); jejich krátkodobé působení bezprostředně po úrazu však patrně omezuje jejich klinické použití. Zametače kyslíkových radikálů Klinické studie hodnotily tirilazad‑mesylát, PEG‑SOD a lubeluzol. Mnoho nových, přinejmenším perspektivních látek se hodnotí v experimentálně vyvolaném TBI. Zánět U TBI se jedná o „dvousečný meč“, který může ublížit i prospět. Potenciálně vhodným cílem působení neuroprotektivních látek, zvláště jako inhibitory oxidu dusnatého, nitrony a nitroxidy, je prudká zánětlivá odpověď. Kaspázy Jedná se o enzymy důležité pro buněčnou apoptózu, k níž dochází po TBI. Stále však není jasné, zda je – v porovnání s nekrózou po TBI – apoptóza vlastně vhodná, nebo nevhodná. Kalpainy Jedná se o kalcium‑dependentní proteázy podílející se na remodelaci cytoskeletu. V experimentu inhibitory kalpainů omezují poškození vláken a jsou tedy předmětem zájmu pro případné použití při léčbě poškození axonů. Hormonální léčba V současné době probíhá klinická studie s progesteronem. V minulosti se provádělo intenzivní hodnocení steroidů. Velmi nadějnými se zdají být v experimentu dehydroepiandrosteron, hormon uvolňující tyreotropin a jejich analoga. Neurotransmitery Při TBI dochází k rozsáhlým změnám v přenosu vzruchů. Proto na sebe soustřeďují zájem všechny látky zasahující do metabolismu katecholaminů, serotoninu, histaminu, kyseliny g‑aminomáselné (GABA) a acetylcholinu. Tyto látky by mohly sloužit k ovlivnění kognitivní dysfunkce a deprese, které se po TBI často vyskytují. Indikací pro podávání těchto přípravků jsou však akutnější stavy. Neurotropní faktory Tyto faktory ovlivňující růst a přežití nervových buněk účinně omezují apoptózu a v experimentu zlepšují funkci buněk po TBI. Je však nutno ještě vyřešit mnoho otázek ohledně dávkování, načasování terapie a způsobu podávání. Koagulace V klinické studii byl hodnocen lidský rekombinantní faktor VII. Poruchy koagulace bývají po TBI časté; souvisejí s výsledným stavem a budou hlavním předmětem výzkumu v budoucnosti. Pozornost vyžadují sporné názory na léčbu mikrovaskulární trombózy a kontuze mozku s pokračujícím krvácením [11]. Antikonvulziva Po TBI jsou záchvaty velmi časté a časné podání antikonvulziv jim tedy může zabránit. Jejich časné podání může mít navíc i neuroprotektivní účinek [12,13]. Imunofilinové ligandy V současnosti probíhá klinická studie hodnotící účinek cyklosporinu A; další látky jsou ve fázi experimentálního výzkumu. Minocyklin Minocyklin je širokospektré antibiotikum, u kterého byl v experimentu prokázán neuroprotektivní účinek. Jiné látky V experimentu probíhá v současnosti hodnocení látek ovlivňujících neurogenezi, látek podporujících růst nervových výběžků (axonů) a výsledků transplantace kmenových buněk. Přestože jsou tyto pokusy zatím velmi vzdáleny klinickému využití, byla zahájena malá klinická studie u dětských pacientů s TBI. TBI (traumatic brain injury) – traumatické poranění mozku. Neuroprotektivní postupy jsou podrobněji popsány v [8••,9].
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:26–34
27
28
Studie a látka
Hodnocená populace
Počet Zahájení pacientů léčby
Doba konání Stav studie
Citace
Výsledek
237
≤ 12 h
≤ 12 h 1997–1998
1997–1999 Ukončena
Dokončena Není
Není
Vyšší úmrtnost
Bez významného účinku
416
≤ 8 h
≤ 12 h 1997–2000
Dokončena
Dokončena
Ukončena
Ukončena
Není
Není
Není
[18]
10 008
GCS < 15
Více účinků Pharmos/dexanabinol Motorické skóre 2–5 plus pozitivní CT-nález
≤ 6 h
≤ 8 h
≤ 3 h
≤ 4 h
≤4 h
2000–2004
2000–2004
1986–1989
1985–1990
1992–1994
Dokončena
Ukončena
Dokončena
Dokončena
Dokončena
[23,24] [27•]
[22]
[21]
[20]
Bez významného účinku
Vyšší úmrtnost
Bez významného účinku
Bez významného účinku
Bez významného účinku
Bez významného popsaného účinku
Bez významného rozdílu
Bez významného účinku
Bez významného popsaného účinku
Bez významného účinku
Bez významného účinku
CT (computed tomography) – počítačová tomografie, GCS – Glasgow Coma Scale. a V současnosti zařazeno to databáze IMPACT, b Plánované zařazení do databáze IMPACT
Horší výsledek léčby při nízké dávce, Hořčík GCS 3–12 a/nebo 499 ≤ 8 h 1998–2004 Dokončena [32•] nitrolebeční operace vyšší úmrtnost při vysoké dávce
b
861
300
GCS < 13
Studie s megadávkami dexametazonu
CRASH/studie se steroidyb
396
1 120
Steroidy Studie s triamcinolonem Závažné poranění hlavy, dále neupřesněno
Mezinárodní studie GCS ≤ 8, 85 %; s tirilazadema GCS ≤ 9–12, 15 %
a
GCS ≤ 8 1 562 Do 8 h 1993–1995 Dokončena [19], Lipoperoxidace/ PEG-SOD /poškození částečně volnými radikály Domácí studie GCS ≤ 8, 70 %; 1 155 ≤ 4 h 1991–1994 Ukončena Není s tirilazadema GCS ≤ 9–12, 30 %
GCS 4–8
Pfizer/CP-101606
924
Nereagující na příkazy, Saphira/D-CPP-en ≥ jedna zornice s fotoreakcí
1995–1997
1996–1997
532
GCS 4–8 nebo GCS 3 Cerstat/aptiganelb při zachovalé fotoreakci
≤ 8 h
1994–1996
Selfotela GCS 4–8 693 ≤ 8 h a do 4 h od příjmu
Excitotoxicita Studie s eliprodilem GCS 4–8 452 ≤ 12 h 1993–1995 Dokončena Není Bez významného popsaného glutamátu účinku
GCS 4–8
Parke Davis/SNX-111
592
HIT nitrožilní GCS < 15 plus nimodipin subarachnoidální krvácení
HIT III nimodipin Traumatické 123 ≤ 12 h 1994 Dokončena [17] Významné omezení nepříznivého subarachnoidální krvácení výsledku léčby
Poškození HIT I nimodipina Nereagující na příkazy 351 24 h 1987–1989 Dokončena [15] Bez významného účinku způsobené a Nereagující na příkazy 852 12 h 1989–1991 Dokončena [16] Bez významného účinku, HIT II nimodipin vápníkem nereagování celková populace na příkazy do 24 h od poranění
Inhibitory Bradycor/CP-0127a GCS 3–8 139 ≤ 12 h 1996 Dokončena [14] Zlepšení výsledku léčby u 12 % bradykininu (p = 0,26)
Tabulka 2 Studie s látkami, u kterých se neprokázal neuroprotektivní účinek u traumatického poranění mozku
Ochrana mozku při jeho poranění – Schouten
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:26–34
Ochrana mozku při jeho poranění – Schouten
látek, které byly hodnoceny v klinických studiích, bylo při dáno na rozšiřující se seznam neuroprotektivních látek bez prokázaného klinického přínosu (tab. 2 [14–24]). Tento pře hled se zaměřuje na neuroprotektivní látky, které byly hod noceny v klinických studiích a v současnosti se dále hodnotí v klinické praxi, a na látky, které se zdají slibné a nejspíše se v blízké budoucnosti klinického hodnocení dočkají.
Antagonismus excitačních neurotransmiterů Po TBI se velmi často objevují změny ve skladbě neuro mediátorů. Termínem excitotoxicita se označuje nadměrné uvolnění těchto přenašečů (zvláště glutamátu), které spouš tějí různé patofyziologické děje, jako například nadměrný vtok iontů vápníku do nitra nervových buněk, vedoucí k jejich zániku [10]. Vysoká koncentrace glutamátu v mezi buněčném prostoru byla popsána jak v experimentálních modelech, tak i u pacientů s TBI. Výzkum v experimentál ní oblasti ozřejmil mnohé aspekty excitotoxicity a pomohl zjistit řadu antagonistů glutamátu působících ať již presy napticky, nebo postsynapticky. Tyto látky reagují s kyse linou N‑metyl‑d‑aspartovou (NMDA) a s kyselinou a‑ami no-3‑hydroxy‑5‑metyl‑4‑isoxazolyl‑propionovou (AMPA)/ /kainátem nebo s receptory řídícími metabolismus buněk. Povahou se jedná o reakce kompetitivní (vytěsňující), ne kompetitivní (nevytěsňující) nebo modulační (ovlivňující). Protože však jsou receptory glutamátu nesmírně důležité pro fyziologickou funkci CNS, nesmí inhibice nadměrné excitotoxicity fyziologickou funkci ovlivnit [25]. Někteří vysoce neuroprotektivně působící antagonisté NMDA však nikdy klinickým studiemi neprošli vzhledem k obavám z nežádoucích psychotropních účinků. Klinické studie s jinými látkami pak byly předčasně ukončeny pro zvýše nou úmrtnost na cévní mozkové příhody v souběžných stu diích. Nedávno byla provedena klinická studie s traxopro dilem, antagonistou NMDA druhé generace, který se selek tivně zaměřuje na receptory NDMA obsahující podjed notku NR2B. Léčba traxoprodilem byla dobře snášena a přinesla lepší výsledky se snížením úmrtnosti, i když ne statisticky významným. Toto snížení úmrtnosti bylo výraz nější u podskupiny pacientů se závažnějším poškozením [26]. Dexanabinol je synteticky připravený kanabinoid bez psychotropního účinku, avšak se silným účinkem neuro protektivním, který je dán jeho antioxidačními, protizánět livými a antiexcitotoxickými vlastnostmi. Tato látka byla nedávno hodnocena ve studii fáze III a byla shledána bez pečnou, avšak při TBI léčebně neúčinnou [27]. Dosud se u ní nepodařilo prokázat účinnou inhibici excitotoxické odpovědi po TBI a potlačení dalších důsledků postižení CNS [28,29]. Dospět k jednoznačným závěrům ohledně této skupiny neuroprotektivních látek brání tyto faktory: ukončení studií ještě dříve, než bylo možno získat jedno značné důkazy, neúplné publikování údajů a nedostatečná statistická síla studií. V současné době se v experimentál ních podmínkách hodnotí nové léky s různými farmakolo
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:26–34
gickými profily pro léčbu TBI, a to se slibnými výsledky. Nově získané poznatky však lze použít pouze ve vhodně uspořádaných klinických studiích vycházejících ze zkuše ností ze studií předchozích.
Hořčík Za fyziologických podmínek hraje hořčík ve fungování buněk důležitou úlohu. V experimentálních studiích s pou žitím modelů mozkové ischémie a TBI byl prokázán i jeho neuroprotektivní účinek. Terapeutické podávání hořčíku vede ke zmírnění otoku mozku a ke snížení úmrtnosti ner vových buněk, což se po experimentálním TBI projevuje mírnějším motorickým postižením a menší kognitivní dys funkcí [30,31]. Jednou ze zdánlivě největších výhod hořčí ku je vedle nízké ceny a všeobecné dostupnosti jeho širo kospektrý účinek. Na rozdíl od jiných neuroprotektivních látek, které zpravidla ovlivňují pouze jeden patofyziologic ký děj, působí hořčík na několika úrovních, mimo jiné nekompetitivní blokádou receptorů NMDA, inhibicí uvol ňování presynaptických excitačních neurotransmiterů, po tlačením korové šířící se deprese a blokádou napětím říze ných vápníkových kanálů. Přes všechny tyto experimentál ně jednoznačně prokázané neuroprotektivní účinky nebyl v nedávno dokončené randomizované, dvojitě slepé studii, která hodnotila účinnost pětidenního kontinuálního podá vání hořčíku u 499 pacientů se středně závažným až těžkým TBI, zjištěn neuroprotektivní účinek a dokonce v ní byla naznačena možnost jeho škodlivého působení [32•]. Toto pozorování je zcela v souladu se závěry nedávno provede né studie s pacienty po cévní mozkové příhodě [33]. Žádné statistické ani metodologické chyby (např. nedostatečná statistická síla ke zjištění rozdílů), které by mohly tyto nega tivní výsledky vysvětlit, nebyly zjištěny. Přestože podávání hořčíku (dávka, doba zahájení léčby, délka podávání, kon centrace) v těchto studiích vycházelo z příznivých prekli nických údajů a cílových hodnot hořčíku v séru bylo dosaženo, mohla by dostupnost hořčíku v mozkomíšním moku (cerebrospinal fluid, CSF) nebo v mozkové mezi buněčné tekutině být důvodem k obavám [34–36]. Lze doufat, že k objasnění negativních výsledků nejnovějších klinických studií přispějí další studie objasňující vztah mezi koncentracemi celkového a ionizovaného hořčíku v séru a v CSF v různých časových intervalech po TBI v klinické praxi.
Porucha funkce mitochondrií Mitochondrie jsou místem, kde probíhá aerobní metabolis mus. Při experimentálně vyvolaném TBI a při TBI v klinic ké praxi dochází k poruše jejich správné funkce, což pro střednictvím několika mechanismů přispívá k buněčné smrti. Vzestup koncentrace vápníku v mitochondriích vede ke snížené tvorbě adenosintrifosfátu a k tvorbě reaktivních kyslíkových radikálů; zároveň se zvyšuje prostupnost vnitř ní membrány mitochondrií. Otevření mitochondriálních
29
Ochrana mozku při jeho poranění – Schouten
pórů vede k otoku mitochondrií, k ruptuře jejich membrá ny a následně ke smrti buněk. Poruchu funkce mitochond rií lze zmírnit podáváním látek omezujících zvýšení pro stupnosti jejich membrány, jako jsou cyklosporin A a jeho deriváty [37]. Na základě preklinických údajů byl cyklo sporin A hodnocen ve dvou klinických studiích fáze II. Mikrodialýza prokázala, že cyklosporin A upravuje mozko vý perfuzní tlak a zlepšuje metabolismus mozku. Podávání cyklosporinu A pacientům s TBI se považuje za bezpečné. Jeho farmakokinetika v mozkomíšním moku po poranění postihujícím CNS již byla objasněna, a proto se v součas nosti pracuje na uspořádání klinické studie fáze III [38•, 39,40]. V experimentu bylo prokázáno, že inhibice napětím ří zených vápníkových kanálů typu N zikonotidem (SNX‑111) vede k částečné obnově funkce mitochondrií. Klinická stu die však byla předčasně ukončena, protože podávání uve dené látky zvyšovalo úmrtnost v léčené skupině. Nově vyvinuté inhibitory s vyšší selektivitou, jako například SNX‑185, mají vyšší biologickou dostupnost a v experi mentálních modelech patrně mají neuroprotektivní účinky, musí však ještě projít dalším preklinickým hodnocením [41].
Erytropoetin Erytropoetin je v ledvinách tvořený cytokin, jehož úkolem je regulace hematopoezy. Nedávno byl u něj popsán neuro protektivní účinek. Erytropoetin a jeho receptory jsou hojně přítomny ve většině buněk CNS. Při hypoxii nebo excito toxicitě se jejich počet dále zvyšuje, což svědčí o významné úloze erytropoetinu při endogenní ochraně mozku před škodlivými vnějšími vlivy [42]. V experimentálních mode lech cévní mozkové příhody byl prokázán neuroprotektivní účinek erytropoetinu. Jeho podávání po experimentálně vyvolaném TBI vede – snad potlačením zánětlivé odpově di – ke zmenšení rozsahu poškození a ke zlepšení výsled ných ukazatelů mozkových funkcí [43]. Na základě těchto experimentálních údajů byla uspořádána klinická studie, která potvrdila bezpečnost podávání erytropoetinu pacien tům po cévní mozkové příhodě. Ve dvojitě slepé studii pro vedené s cílem potvrdit princip jeho účinku nebyly prokázá ny žádné nežádoucí účinky, naopak byla naznačena zlepše ná funkce mozku pacientů, jimž byl erytropoetin podáván [44]. Tyto výsledky podnítily další klinický výzkum v podo bě již probíhající multicentrické studie fáze II/III s pacienty po cévní mozkové příhodě a další studie, která měla vyhod notit farmakokinetiku erytropoetinu v mozkomíšním moku po jeho systémovém podávání [45]. V americkém státě Wisconsin právě probíhá randomizovaná klinická studie fáze II s pacienty s TBI, která je zaměřena přednostně na pacienty se středně závažným poraněním. Tato studie však nepoužívá stupnici Glasgow Outcome Scale, ale jako pri mární hodnotící kritérium sleduje markery smrti nervových buněk.
30
Hormony Přestože dříve se často diskutovalo o rozdílech mezi pohla vími ve výsledcích léčby TBI, rozsáhlá metaanalýza žádné rozdíly mezi muži a ženami nezjistila [46]. Tato diskuse však, spolu s odlišnou odpovědí na léčbu a odlišnými výsledky u obou pohlaví v experimentálně vyvolaném TBI, dala podnět k výzkumu zaměřenému na úlohu po hlavních steroidů po TBI. Progesteron i estrogen totiž mohou mít neuroprotektivní účinky [47]. Na základě údajů z experimentálního výzkumu se předpokládá, že proges teron může působit neuroprotektivně řadou mechanis mů – například zmenšení otoku mozku v důsledku změn hematoencefalické bariéry a ovlivnění přenosu vzruchů kyselinou g‑aminomáselnou (GABA) mající za následek snížení excitotoxicity. Progesteron navíc inhibuje apoptó zu, omezuje gliózu a tlumí poúrazovou zánětlivou odpo věď [48,49]. Neuroprotektivní účinek byl prokázán i u alo pregnanolonu (metabolitu progesteronu), který může být ještě silnější než progesteron [50]. Oba hormony – pro gesteron i alopregnanolon – zlepšují po experimentálně vyvolaném TBI přežití nervových buněk a jejich funkční zotavení [51]. U experimentálně vyvolaného TBI byly prokázány i anti oxidační a antiapoptotické účinky estrogenu, který zlepšuje i průtok krve mozkem. Podávání estrogenových doplňků osobám ženského pohlaví s experimentálním poraněním mozku však vedlo k vyšší úmrtnosti [47]. Ve většině studií s estrogenem byla použita vžitá schémata pro dobu před zahájením léčby, což vyvolalo v klinické praxi řadu otázek o užitečnosti estrogenu při léčbě TBI. Velké množství experimentálně získaných údajů o neu roprotektivních účincích progesteronu spolu s vhodně uspořádanými farmakokinetickými studiemi [52] vedlo k uspořádání klinické studie fáze II, která dospěla k závěru, že podávání progesteronu pacientům s TBI nevyvolává žádné závažné nežádoucí účinky. Ještě zajímavější bylo zjištění, že výsledný stav pacientů se středně závažným TBI, jimž byl podáván progesteron, byl lepší než stav pa cientů, kteří dostávali placebo [53]. Autoři uvedené studie již zahájili velkou multicentrickou studii k potvrzení svých výsledků.
Antagonisté bradykininu Po poranění mozku byla pozorována zvýšená tvorba kini nů. Ukázalo se, že interakce těchto látek se základním bra dykininovým receptorem B2 hraje významnou úlohu při spuštění poúrazové zánětlivé odpovědi, která vede k sekun dárnímu poškození mozku. Za slibnou strategii v neuropro tekci se považuje specifická inhibice tohoto receptoru. Ve prospěch této představy hovoří experimentálně získané údaje. V nedávné době byla provedena klinická studie fáze I zkoumající farmakokinetiku silného selektivního antago nisty bradykininového receptoru anatibantu; výsledky této studie již byly zveřejněny [54]. V současné době probíhá
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:26–34
Ochrana mozku při jeho poranění – Schouten
studie fáze II hodnotící bezpečnost tohoto přípravku, do které je zařazeno 500 pacientů s TBI.
Látka VAS203 je navíc schopna omezovat odpojení NOS, což má jako další následek inhibici zvýšené tvorby super oxidu.
Oxid dusnatý a inhibitory jeho syntetázy Oxid dusnatý (NO), který ovlivňuje vazodilataci a působí jako chemotoxin při zánětlivých reakcích organismu, hraje v rozvoji sekundárního poškození klíčovou úlohu. Oxid dusnatý je produkován z l‑argininu enzymem syntetázou NO (nitric oxide synthase, NOS). Doposud byly popsány čtyři její isoformy. Tři z nich jsou stálé (konstitutivní) a jedna je indukovatelná [55]. Mezi tři stálé formy patří neuronální NOS, endoteliální NOS a mitochondriální NOS. Čtvrtá, indukovatelná forma NOS (iNOS) vzniká jen za patologic kých podmínek [55–57]. Oxid dusnatý působí v nadměrném množství neurotoxic ky, protože přispívá k excitotoxické smrti nervových buněk, vyvolává tvorbu cytotoxických peroxynitrátů, přímo poško zuje DNA a inhibuje její syntézu, inhibuje mitochondriální dýchání a byl popsán v souvislosti s apoptózou buněk [58]. Je také známo, že všechny tři stálé isoformy NOS tvoří kro mě oxidu dusnatého i značné množství volných radikálů superoxidu a také peroxidu vodíku, a to především v situa cích, kdy je nedostatek substrátu k tvorbě NO. Tento mecha nismus se nazývá odpojení NOS [59,60]. Po TBI spouští primární a sekundární poškození rozvoj zánětu, který také aktivuje syntézu oxidu dusnatého. Prozánětlivé cytokiny mohou indukovat tvorbu iNOS, která pak přetrvává ještě několik dní po úrazu [61]. Indukovatelná NOS vzniká pře devším v makrofágách, mikrogliích a infiltrujících neutrofi lech přítomných v krvi. Množství NO vytvořeného iNOS je proto podstatně větší než množství, které vytvoří endoteliál ní NOS [58,61]. Oxid dusnatý vzniklý patofyziologickým poúrazovým mechanismem se začíná hromadit v mozku ihned po jeho poranění až po dobu několika následujících hodin až dní. Různé studie prokázaly jak pozitivní, tak negativní vliv oxidu dusnatého a NOS, který se uplatňuje při sekundárním poškození mozku. Ovlivnění patofyziologických procesů a objasnění úlohy, kterou hraje oxid dusnatý při ovlivňo vání regionálního průtoku krve mozkem, tak představují slibný cíl terapie. Experimentální studie s inhibitory NOS, především s inhibitory neuronální NOS a s iNOS, proká zaly celkově příznivý účinek [8••]. Jiné studie však jejich pozitivní účinek neprokázaly a některé z nich naopak po psaly jejich možné škodlivé působení (pro odkazy viz [8••]). Tyto rozdílné výsledky mohou odrážet odlišné účinky hod nocených látek na různé isoformy NOS i různé jiné vlivy v závislosti na čase. V současné době probíhá hodnocení nové látky s označením VAS203. Jedná se o strukturální analog 5678‑tetrahydro‑1‑biopterinu (BH4), což je endogen ní kofaktor NOS a jeden z dosud nejúčinnějších inhibitorů všech tří stálých NOS. Tato látka kompetitivně vytěsňuje BH4 z NOS a inhibuje tak tvorbu oxidu dusnatého bez interakce s vazebným místem substrátu (l‑argininu) [62].
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:26–34
Využití experimentálních poznatků o neuroprotekci v praxi aneb cesta od laboratoře k lůžku Všechny látky, které v experimentu prokázaly neuropro tektivní účinky, v klinickém hodnocení selhaly. Nabízí se otázka, zda současné modely TBI dostatečně přesně napo dobují TBI u člověka. Experimentální modely simulují mnohé aspekty tohoto poranění, ať již ložiskového, nebo celkového. Tyto modely však nejsou schopny reproduko vat celé široké spektrum nejrůznějších vlivů působících v klinické praxi [63]. Nejistota panuje i pokud se týče závaž nosti experimentálně vyvolaných poranění i velmi časného zahájení léčebných postupů nebo dokonce zahájení léčby ještě před samotným TBI. Extrapolace výsledků získaných na zvířatech do klinické praxe zůstane i nadále problema tická. V dřívějších studiích záviselo zařazení pacienta přede vším na jeho skóre Glasgow Coma Scale při vstupním vyšetření (viz tab. 2). Přítomnost patofyziologických mecha nismů, které měly být podáváním hodnocených neuropro tektivních látek ovlivňovány, však byla stěží potvrzena, pokud vůbec potvrzena byla. Předpokladem pro zařazení do klinické studie hodnotící látku, která by mohla příznivě ovlivnit jistý patofyziologický mechanismus, musí být pří tomnost toto mechanismu u pacientů. Jinými slovy – přes tože pacient s difuzním poškozením axonů a jiný pacient se subdurálním hematomem mají při příjmu stejné skóre Glasgow Coma Scale, nelze je zařadit do stejné studie. Do jednotlivých studií je nutno vybírat a zařazovat pouze ty pacienty, kteří mohou mít z hodnoceného způsobu léčby užitek [64]. Stejně tak lze mírné a středně závažné TBI považovat za postižení naprosto odlišné od těžkého TBI. Neúspěšné kli nické studie, v nichž subpopulace jedinců se středně závaž ným poraněním odpovídaly na léčbu (např. [53]), vyvoláva jí otázku, zda by se studie neměly více zaměřovat na pacien ty se středně závažným nebo mírným TBI, u nichž existuje větší naděje na záchranu. Tito pacienti jsou v klinických stu diích zastoupeni minimálně, i když celosvětově představují většinu případů TBI. Dosud byla pozornost klinických studií i experimentální ho výzkumu zaměřena vždy na hodnocení jediné potenciál ně neuroprotektivní látky, přestože se nepovažuje za příliš pravděpodobné, že by jedna „zázračná injekce“ dokázala zlepšit výsledky léčby u všech typů TBI. Je třeba začít vážně uvažovat o možnosti provádění kombinační terapie s podá váním několika neuroprotektivních látek v různých časo vých intervalech. Dalším závažným problémem klinických studií je nezna lost farmakokinetiky, která se u pacientů s TBI značně liší
31
Ochrana mozku při jeho poranění – Schouten
od fyziologického stavu. V nedávno provedených studiích fáze III se při podávání léků vycházelo z poznatků již speci ficky navržených studií fáze II [32•,40]. Někteří odborníci se zasazují o provádění mnohem důkladnějších farmakokine tických studií, ve kterých by se sledovaly i sérové koncent race a koncentrace v mozkomíšním moku nebo extracelu lární mozkové tekutině [34,57]. Velmi důležitým nástrojem ke stanovení diagnózy (přítomnosti patofyziologických pro cesů u pacienta), k monitorování účinku léku (měření léko vých koncentrací v cílovém orgánu) a ke stanovení výsled ku (náhradní markery výsledných ukazatelů) by se u pa cientů s TBI v takovém případě nejspíše stala mikrodialýza mozku [65].
Výsledky Až dosud byly studie farmakoterapie TBI většinou neúspěš né [66••]. Pro zlepšení kvality budoucích klinických studií je naprosto nezbytné zveřejnit všechny údaje včetně nepřízni vých. Bohužel ne vždy jsou studie s negativními výsledky publikovány (viz tab. 2). Navíc řada studií byla jejich zada vatelem předčasně ukončena na základě průběžné analýzy výsledků nebo (zvláště u psychomimetik) kvůli nežádoucím účinkům u souběžně prováděných studií léčby cévních mozkových příhod. Otázkou zůstává, zda by se nežádoucí účinky, kvůli nimž byly studie léčby cévních mozkových příhod ukončeny, projevily i u pacientů s TBI. Průměrný pacient s TBI je totiž oproti průměrnému pacientovi po cév ní mozkové příhodě mladší a především je během podávání léků v bezvědomí a plně pod vlivem sedativ. Primárním sledovaným parametrem většiny dosud pro vedených studií léčby TBI bylo dichotomické skóre Glasgow Coma Scale (příznivé/nepříznivé). Použití této stupnice spo lu s předpokladem, že zvýšení počtu případů s příznivým výsledným ukazatelem o 10 % bude považováno za pozitiv ní výsledek, bylo hlavní příčinou negativních výsledků stu dií. Přestože výsledky řady studií bylo hodnoceny jako negativní, v některých studiích bylo prokázáno jisté zlepšení výsledného ukazatele, které však nebylo statisticky význam né, což znamenalo, že hodnocená látka nebyla ani účinná, ani neúčinná. V nedávno publikované studii s dexanabinolem byla poprvé použita nová statistické metoda, která omezuje vliv rozdílů v počátečních prognostických rizikových faktorech na analýzu výsledných ukazatelů. Tato tzv. klouzavá dicho tomie (sliding dichotomy) zvyšuje statistickou sílu studie [27•,67]. V nedávno zveřejněné studii se obdobným způso bem zpřesnilo hodnocení výsledných ukazatelů po podá vání hořčíku. V této studii byl primárním sledovaným parametrem souhrnný ukazatel úmrtnosti, záchvatů, funkč ních kritérií a výsledků neuropsychologických vyšetření, který se doporučuje jako citlivější pro stanovení léčebného účinku [32•]. Hodnotu těchto souhrnných výsledných uka zatelů je však nutno teprve ověřit v dalších klinických stu diích.
32
Probíhá i spor o to, zda kromě výsledných klinických ukazatelů lze ke zjištění účinnosti léčby použít i zástupné ukazatele, jako jsou nitrolebeční tlak, zlepšení poměru lak tát/pyruvát a některé další biochemické markery. Tyto zá stupné ukazatele však musí korelovat s výsledky léčby, což zatím nebylo prokázáno ani u nejčastěji hodnoceného zá stupného ukazatele – nitrolebečního tlaku. Dalším faktorem, který v současné době komplikuje pro vádění klinických studií, je omezená standardizace léčeb ných postupů. Analýza multicentrických studií prokázala značné rozdíly v populacích pacientů a léčebných postu pech, které nezmizely ani po korekci na spoluproměnné [68,69]. Vzhledem k rozdílům v léčebných postupech ne lze výsledky studií provedených na jednom pracovišti zevšeobecňovat. K minimalizaci rozdílů v multicentric kých studiích nejspíše přispěje dodržování léčebných pro tokolů vypracovaných pomocí směrnic založených na důkazech [4].
Závěr Traumatické poranění mozku patří mezi závažné poruchy funkce CNS, které představuje nesmírnou zátěž pro pacien ty i pro společnost. Přestože intenzivní preklinický výzkum již objevil řadu účinných neuroprotektivních látek, studie jejich účinnost v klinické praxi neprokázaly. Před hodnoce ním takové látky v klinické studii je třeba mít k dispozici jednoznačné důkazy z opakovaných experimentů, provede ných optimálně s různými modely, a výsledky analýzy far makokinetiky. Úspěšné hodnocení perspektivních látek v klinických studiích bude nejspíše vyžadovat více mecha nistický přístup, kdy budou do studií zařazováni pouze jedinci s prokázaným patofyziologickým mechanismem a bude se hodnotit látka ovlivňující právě tento mechanis mus. U potenciálně neuroprotektivní látky bude nutno pro vést rozsáhlé hodnocení její farmakokinetiky v poškozeném mozku, přičemž ve studiích účinnosti bude zajištěn dosta tečný průnik této látky do tkání. U novějších typů klinic kých studií se požaduje přesnější analýza výsledných ukaza telů, přičemž důraz se klade i na zástupné ukazatele výsled ku léčby a na nové způsoby analýzy výsledných ukazatelů. Směrnice založené na důkazech nejspíše také přispějí k větší standardizaci léčby. Přestože realizace všech těchto možnos tí představuje náročný úkol, měla by posílit naděje na pozi tivní výsledky látek s experimentálně prokázaným účinkem i v budoucích klinických studiích.
Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:
• = významné, • • = mimořádně významné.
1. Tagliaferri F, Compagnone C, Korsic M, et al. A systematic review of brain injury epidemiology in Europe. Acta Neurochir (Wien) 2006;148:255–268. • • Článek shrnuje současné poznatky z epidemiologie traumatického pora nění mozku v Evropě a dokládá nedostatek standardizovaných údajů.
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:26–34
Ochrana mozku při jeho poranění – Schouten
2. Langlois JA, Rutland‑Brown W, Wald MM. The epidemiology and impact of traumatic brain injury: a brief overview. J Head Trauma Rehabil 2006;21: 375–378. 3. Maas AI, Marmarou A, Murray GD, et al. Prognosis and clinical trial design in traumatic brain injury: the IMPACT* study. J Neurotrauma (v tisku). 4. Brain Trauma Foundation. Guidelines for the management of severe traumatic brain injury. J Neurotrauma (v tisku). 5. Graham DI, McIntosh TK, Maxwell WL, Nicoll JA. Recent advances in neurotrauma. J Neuropathol Exp Neurol 2000;59:641–651. 6. Teasdale GM, Graham DI. Craniocerebral trauma: protection and retrieval of the neuronal population after injury. Neurosurgery 1998;43:723–737. 7. Narayan RK, Michel ME, Ansell B, et al. Clinical trials in head injury. J Neurotrauma 2002;19:503–557. 8. Marklund N, Bakshi A, Castelbuono DJ, et al. Evaluation of pharmacolog ical treatment strategies in traumatic brain injury. Curr Pharm Des 2006; 12:1645–1680. • • Vynikající rozsáhlý souhrnný článek informující o téměř veškerém prekli nickém výzkumu v oblasti traumatického poranění mozku. 9. Maas AI, Schouten JW, Teasdale GM. Neuroprotection. In: Reilly P, Bullock MR, editors. Head Injury. London: Hodder Arnold Publishers; 2005. pp. 406–440. 10. Muir KW. Glutamate‑based therapeutic approaches: clinical trials with NMDA antagonists. Curr Opin Pharm 2006;6:53–60. 11. Stein SC, Smith DH. Coagulopathy in traumatic brain injury. Neurocrit Care 2004;1:479–488. 12. Hoover RC, Motta M, Davis J, et al. Differential effects of the anticonvulsant topiramate on neurobehavioral and histological outcomes following traumatic brain injury in rats. J Neurotrauma 2004;21:501–512. 13. Willmore LJ. Antiepileptic drugs and neuroprotection: current status and future roles. Epilepsy Behav 2005;7 (Suppl 3):S25–S28. 14. Marmarou A, Nichols J, Burgess J, et al. Effects of the bradykinin antagonist Bradycor (deltibant, CP‑1027) in severe traumatic brain injury: results of a multi‑center, randomized, placebo‑controlled trial. American Brain Injury Consortium Study Group. J Neurotrauma 1999;16:431–444. 15. Bailey I, Bell A, Gray J, et al. A trial of the effect of nimodipine on outcome after head injury. Acta Neurochir (Wien) 1991;110:97–105. 16. The European Study Group on Nimodipine in Severe Head Injury. A multicenter trial of the efficacy of nimodipine on outcome after severe head injury. J Neurosurg 1994;80:797–804. 17. Harders A, Kakarieka A, Braakman R. Traumatic subarachnoid hemorrhage and its treatment with nimodipine. German tSAH Study Group. J Neu rosurg 1996;85:82–89. 18. Morris GF, Bullock R, Marshall SB, et al. Failure of the competitive N‑me thyl‑d‑aspartate antagonist Selfotel (CGS 19755) in the treatment of severe head injury: results of two phase III clinical trials. The Selfotel Investigators. J Neurosurg 1999;91:737–743. 19. Young B, Runge JW, Waxman KS, et al. Effects of pegorgotein on neurol ogic outcome of patients with severe head injury. A multicenter, randomi zed controlled trial. JAMA 1996;276:538–543. 20. Marshall LF, Maas AI, Marshall SB, et al. A multicenter trial on the efficacy of using tirilazad mesylate in cases of head injury. J Neurosurg 1998;89: 519–525. 21. Grumme T, Baethmann A, Kolodziejczyk D, et al. Treatment of patients with severe head injury by triamcinolone: a prospective, controlled multicenter clinical trial of 396 cases. Res Exp Med (Berl) 1995;195:217–229. 22. Gaab MR, Trost HA, Alcantara A, et al. ‘Ultrahigh’ dexamethasone in acute brain injury. Results from a prospective randomized double‑blind multicenter trial (GUDHIS). German Ultrahigh Dexamethasone Head Injury Study Group. Zentralbl Neurochir 1994;55:135–143. 23. Roberts I, Yates D, Sandercock P, et al. Effect of intravenous corticosteroids on death within 14 days in 10008 adults with clinically significant head injury (MRC CRASH trial): randomised placebo‑controlled trial. Lancet 2004;364:1321–1328. 24. Edwards P, Arango M, Balica L, et al. Final results of MRC CRASH, a ran domised placebo‑controlled trial of intravenous corticosteroid in adults with head injury‑outcomes at 6 months. Lancet 2005;365:1957–1959. 25. Chen HS, Lipton SA. The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists. J Neurochem 2006;97:1611–1626. 26. Yurkewicz L, Weaver J, Bullock MR, Marshall LF. The effect of the selective NMDA receptor antagonist traxoprodil in the treatment of traumatic brain injury. J Neurotrauma 2005;22:1428–1443. 27. Maas AI, Murray G, Henney H 3rd, et al. Efficacy and safety of dexanabinol in severe traumatic brain injury: results of a phase III randomised, placebo‑controlled, clinical trial. Lancet Neurol 2006;5:38–45. • Článek informuje o výsledcích nejnovějších studií fáze III zabývajících se traumatickým poraněním mozku. Toto je první studie, ve které bylo k hodnocení výsledků využito metody klouzavé dichotomie. 28. Willis C, Lybrand S, Bellamy N. Excitatory amino acid inhibitors for traumatic brain injury. Cochrane Database Syst Rev 2004;1:CD003986.
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:26–34
29. Muir KW. Glutamate‑based therapeutic approaches: clinical trials with NMDA antagonists. Curr Opin Pharmacol 2006;6:53–60. 30. Bareyre FM, Saatman KE, Raghupathi R, McIntosh TK. Postinjury treatment with magnesium chloride attenuates cortical damage after traumatic brain injury in rats. J Neurotrauma 2000;17:1029–1039. 31. van den Heuvel C, Vink R. The role of magnesium in traumatic brain injury. Clin Calcium 2004;14:9–14. 32. Temkin NR, Anderson GD, Winn HR, et al. Magnesium sulfate for neuroprotection after traumatic brain injury: a randomized controlled trial. Lancet Neurol 2007;6:29–38. • Článek popisuje výsledky studie fáze III s použitím hořčíku u traumatic kého poranění mozku. Studie byla provedena na jednom pracovišti. Na roz díl od všeobecně přijatého názoru studie prokázala, že hořčík je neúčinný a že jeho podávání může být dokonce škodlivé. 33. Muir KW, Lees KR, Ford I, et al. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised controlled trial. Lancet 2004;363:439–445. 34. McKee JA, Brewer RP, Macy GE, et al. Analysis of the brain bioavailability of peripherally administered magnesium sulfate: a study in humans with acute brain injury undergoing prolonged induced hypermagnesemia. Crit Care Med 2005;33:661–666. 35. McKee JA, Brewer RP, Macy GE, et al. Magnesium neuroprotection is limited in humans with acute brain injury. Neurocrit Care 2005;2:342–351. 36. Sakamoto T, Takasu A, Saitoh D, et al. Ionized magnesium in the cerebrospinal fluid of patients with head injuries. J Trauma 2005;58:1103–1109. 37. Sullivan PG, Rabchevsky AG, Waldmeier PC, Springer JE. Mitochondrial permeability transition in CNS trauma: cause or effect of neuronal cell death? J Neurosci Res 2005;79:231–239. 38. Merenda A, Bullock R. Clinical treatments for mitochondrial dysfunctions after brain injury. Curr Opin Crit Care 2006;12:90–96. • Nedávno zveřejněný přehledový článek o klíčové úloze mitochondrií v pato fyziologii traumatického poranění mozku. 39. Mazzeo AT, Kunene NK, Gilman CB, et al. Severe human traumatic brain injury, but not cyclosporin A treatment, depresses activated T lymphocytes early after injury. J Neurotrauma 2006;23:962–975. 40. Empey PE, McNamara PJ, Young B, et al. Cyclosporin A disposition follow ing acute traumatic brain injury. J Neurotrauma 2006;23:109–116. 41. Lee LL, Galo E, Lyeth BG, et al. Neuroprotection in the rat lateral fluid percussion model of traumatic brain injury by SNX‑185, an N‑type voltage‑ga ted calcium channel blocker. Exp Neurol 2004;190:70–78. 42. Hasselblatt M, Ehrenreich H, Siren AL. The brain erythropoietin system and its potential therapeutic exploitation in brain disease. J Neurosurg Anesth 2006;18:132–138. 43. Yatsiv I, Grigoriadis N, Simeonidou C, et al. Erythropoietin is neuroprotective, improves functional recovery, and reduces neuronal apoptosis and inflammation in a rodent model of experimental closed head injury. FASEB J 2005;19:1701–1703. 44. Ehrenreich H, Hasselblatt M, Dembowski C, et al. Erythropoietin therapy for acute stroke is both safe and beneficial. Mol Med 2002;8:495–505. 45. Xenocostas A, Cheung WK, Farrell F, et al. The pharmacokinetics of erythropoietin in the cerebrospinal fluid after intravenous administration of recombinant human erythropoietin. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:189–195. 46. Mushkudiani N, Engel DC, Steyerberg EW, et al. The prognostic value of demographic characteristics in traumatic brain injury: results from the IMPACT* study. J Neurotrauma (v tisku). 47. Stein DG, Hoffman SW. Estrogen and progesterone as neuroprotective agents in the treatment of acute brain injuries. Pediatr Rehabil 2003;6:13–22. 48. Pettus EH, Wright DW, Stein DG, Hoffman SW. Progesterone treatment inhibits the inflammatory agents that accompany traumatic brain injury. Brain Res 2005;1049:112–119. 49. Robertson CL, Puskar A, Hoffman GE, et al. Physiologic progesterone reduces mitochondrial dysfunction and hippocampal cell loss after traumatic brain injury in female rats. Exp Neurol 2006;197:235–243. 50. He J, Hoffman SW, Stein DG. Allopregnanolone, a progesterone metabolite, enhances behavioral recovery and decreases neuronal loss after traumatic brain injury. Restor Neurol Neurosci 2004;22:19–31. 51. Djebaili M, Guo Q, Pettus EH, et al. The neurosteroids progesterone and allopregnanolone reduce cell death, gliosis, and functional deficits after traumatic brain injury in rats. J Neurotrauma 2005;22:106–118. 52. Wright DW, Ritchie JC, Mullins RE, et al. Steady‑state serum concentrations of progesterone following continuous intravenous infusion in patients with acute moderate to severe traumatic brain injury. J Clin Pharmacol 2005;45:640–648. 53. Wright DW, Kellermann AL, Hertzberg VS, et al. ProTECT: A randomized clinical trial of progesterone for acute traumatic brain injury. Ann Emerg Med 2007;49:391–402. 54. Marmarou A, Guy M, Murphey L, et al. A single dose, three‑arm, placebo‑controlled, phase I study of the bradykinin B2 receptor antagonist Ana-
33
Ochrana mozku při jeho poranění – Schouten
tibant (LF16‑0687Ms) in patients with severe traumatic brain injury. J Neurotrauma 2005;22:1444–1455. 55. Wada K, Chatzipanteli K, Busto R, Dietrich WD. Role of nitric oxide in traumatic brain injury in the rat. J Neurosurg 1998;89:807–818. 56. Cherian L, Hlatky R, Robertson CS. Nitric oxide in traumatic brain injury. Brain Pathol 2004;14:195–201. 57. Guix FX, Uribesalgo I, Coma M, Munoz FJ. The physiology and pathophysiology of nitric oxide in the brain. Prog Neurobiol 2005;76:126–152. 58. Clark RSB, Kochanek PM, Obrist WD, et al. Cerebrospinal fluid and plasma nitrite and nitrate concentrations after head injury in humans. Crit Care Med 1996;24:1243–1251. 59. Pou S, Pou WS, Bredt DS, et al. Generation of superoxide by purified brain nitric oxide synthase. J Biol Chem 1992;267:24173–24176. 60. Stuehr D, Pou S, Rosen GM. Oxygen reduction by nitric‑oxide synthases. J Biol Chem 2001;276:14533–14536. 61. Gahm C, Holmin S, Wiklund PN, et al. Neuroprotection by selective inhibition of inducible nitric oxide synthase after experimental brain contusion. J Neurotrauma 2006;23:1343–1354. 62. Werner ER, Schmidt HH. Nitric oxide synthase inhibitors: pterin antagonists and antipterins. In Handbook of experimental pharmacology. Berlin: Springer Verlag; 2000: pp.137–157.
34
63. Morales DM, Marklund M, Lebold D, et al. Experimental models of traumatic brain injury: do we really need to build a better mousetrap? Neuroscience 2005;136:971–989. 64. Doppenberg EM, Choi SC, Bullock R. Clinical trials in traumatic brain injury: lessons for the future. J Neurosurg Anesthesiol 2004;16:87–94. 65. Hillered L, Persson L, Nilsson P, et al. Continuous monitoring of cerebral metabolism in traumatic brain injury: a focus on cerebral microdialysis. Curr Opin Crit Care 2006;12:112–118. 66. Wang KK, Larner SF, Robinson G, Hayes RL. Neuroprotection targets after traumatic brain injury. Curr Opin Neurol 2006;19:514–519. • • Jedná se o krátký přehledový článek zabývající se stejným tématem jako tento přehled. Pojednává o některých shodných látkách, avšak z jiného úhlu pohledu. 67. Murray GD, Barer D, Choi S, et al. Design and analysis of phase III trials with ordered outcome scales: the concept of the sliding dichotomy. J Neuro trauma 2005;22:511–517. 68. Clifton GL, Miller ER, Choi SC, et al. Lack of effect of induction of hypothermia after acute brain injury. N Engl J Med 2001;344:556–563. 69. Hukkelhoven CW, Steyerberg EW, Farace E, et al. Regional differences in patient characteristics, case management, and outcomes in traumatic brain injury: experience from the tirilazad trials. J Neurosurg 2002;97: 549–557.
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:26–34
Ovlivňování hemodynamiky na neurologické jednotce intenzivní péče – léčba poranění hlavy zaměřená na mozkový perfuzní tlak a hemodynamická podpora u mozkových vazospasmů Michael N. Diringera,b a Yekaterina Axelroda,b Zkratky Význam přehledu Cílem tohoto článku je nabídnout souhrnný přehled patofyziologických základů ovlivňování hemodynamiky u subarachnoidálního krvácení a traumatického poškození mozku, upozornit na nejnovější práce věnované uvedenému tématu a představit názory odborníků na indikace a použití skupin léků.
Aktuální poznatky Hemodynamická podpora vazopresory a inotropními látkami
a‑vDO2 CBF CPP DID ICP MAP OEF PET SAK TBI TCD
představuje spolu s hypervolémií základ léčby vazospasmů
arteriovenózní rozdíl v obsahu kyslíku (arteriovenous difference of oxygen content) průtok krve mozkovými cévami (cerebral blood flow) mozkový perfuzní tlak (cerebral perfusion pressure) pozdní ischemický deficit (delayed ischemic deficit) nitrolebeční tlak (intracranial pressure) střední arteriální tlak (mean arterial pressure) extrakční frakce kyslíku (oxygen extraction fraction) pozitronová emisní tomografie (positron emission tomography) subarachnoidální krvácení traumatické poškození mozku (traumatic brain injury) transkraniální dopplerovská sonografie (transcranial Doppler)
v důsledku subarachnoidálního krvácení. V přístupu k bilanci tekutin i k podávání vazopresorů a inotropních látek dosud přetrvávají značné rozdíly. Zvyšování krevního tlaku, náhrada
Úvod
objemu a podpora srdeční kontraktility zlepšují průtok krve
V péči o pacienty s akutním nitrolebečním postižením po léta platil dogmatický požadavek, aby byli drženi „v suchu“ (omezeným přívodem tekutin) s cílem omezit na minimum otok mozku. Někdy se toho dosahovalo za cenu nedostateč ných hodnot krevního tlaku a perfuze mozku. Poprvé byl tento přístup zpochybněn v 70. a 80. letech 20. století v sou vislosti s pozorováním, že u nemocných s vazospasmy po subarachnoidálním krvácení (SAK) provází hypovolémii výskyt mozkových infarktů. Měřením průtoku krve mozko vými cévami (cerebral blood flow, CBF) u pacientů s trau matickým poškozením mozku (traumatic brain injury, TBI) byl v téže době zjištěn pokles průtoku, což vedlo k obavám z postupného vzniku ischemických ložisek. Brzy následoval další krok, vycházející z několika před stav a spočívající ve zvyšování krevního tlaku. Pokles moz kového perfuzního tlaku (cerebral perfusion pressure, CPP), podmíněný nitrolebeční hypertenzí nebo nedostatečným krevním tlakem, přispívá u nemocných s těžkým TBI k po klesu CBF. Protože vazospasmus vede k narušení perfuze určité oblasti mozku, mohlo by ovlivnění hemodynamiky zajistit zlepšení perfuze. A konečně narušená autoregulace zvyšuje kritický práh pro CPP.
cévami v ischemických oblastech mozku, zmírňují vazospasmy a zlepšují klinický stav. U pacientů s těžkým traumatickým poškozením mozku se veškeré úsilí soustřeďuje na úpravu nitrolebeční hypertenze, přičemž se zároveň přívodem tekutin a vazopresorů udržuje mozkový perfuzní tlak nad hodnotou 60–70 mm Hg. Na základě nových pozorování se však pro pokles průtoku krve mozkovými cévami po akutním traumatu objevilo jiné možné vysvětlení, spočívající v rozvoji potraumatické mitochondriální dysfunkce.
Souhrn V léčbě pacientů s akutními vazospasmy po subarachnoidálním krvácení a po těžkém poranění hlavy se běžně uplatňuje ovlivňování hemodynamiky. Jeho cílem je zlepšení průtoku krve poškozeným mozkem a prevence sekundární ischémie.
Klíčová slova hemodynamická podpora, mozkové vazospasmy, mozkový perfuzní tlak, subarachnoidální krvácení, traumatické poškození mozku
Hemodynamic manipulation in the neuro‑intensive care unit: cerebral perfusion pressure therapy in head injury and hemodynamic augmentation for cerebral vasospasm Curr Opin Crit Care 2007;13:156–162 © 2007 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Neurology/Neurosurgery Intensive Care Unit, Barnes‑Jewish Hospital, a bDepartments of Neurology and Neurological Surgery, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri, USA a
Adresa pro korespondenci: Michael Diringer, MD, Washington University, Department of Neurology, Campus Box 8111, 660 S Euclid Ave, St Louis, MO 63110, USA E‑mail:
[email protected]
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:35–41
Mozkový perfuzní tlak, střední arteriální tlak a průtok krve mozkovými cévami Mozkový perfuzní tlak představuje rozdíl mezi středním arteriálním tlakem (mean arterial pressure, MAP) a tlakem v jugulární žíle či tlakem nitrolebečním (tedy tlakem „na dolním toku“), podle toho, který z obou má vyšší hodnotu. U pacientů bez žilního onemocnění a s fyziologickým nitro lebečním tlakem (intracranial pressure, ICP) se CPP v pod statě rovná hodnotě MAP. Zatímco při zvyšování MAP hodnota CPP stoupá, při jeho poklesu se snižuje. 35
Ovlivňování hemodynamiky – Diringer a Axelrod
Obrázek 1 Vztah mezi mozkovým perfuzním tlakem, průtokem krve mozkovými cévami, cerebrovaskulární rezistencí a extrakč‑ ní frakcí kyslíku cvr
oef
funkce. V podmínkách narušené autoregulace vede pokles perfuzního tlaku přímo ke snížení CBF [7–9] a hodnota CPP potřebná k zabránění vzniku ischémie může být vyšší než za normálních okolností. Pokud perfuzní tlak klesne do té míry, že jeho snížení již změny OEF nedokážou vyrovnat, dochází k rozvoji ischémie.
Zdůvodnění hemodynamické podpory u subarachnoidálního krvácení cbf
cpp CBF (cerebral blood flow) – průtok krve mozkovými cévami; CPP (cerebral perfusion pressure) – mozkový perfuzní tlak; CVR (cerebrovascular resistance) – cerebrovaskulární rezistence; OEF (oxygen extraction fraction) – extrakční frakce kyslíku
Vliv poklesu mozkového perfuzního tlaku na nepoškozený mozek Aby se zachoval stálý CBF, zajišťující potřebnou dodávku kyslíku a živin, reaguje při poklesu CPP krevní řečiště moz ku na tuto skutečnost dilatací rezistenčních arteriol. Při vze stupu CPP je naopak stálý CBF udržován konstrikcí rezis tenčních cév; tento proces nazýváme autoregulací [1]. Auto regulace funguje v širokém rozmezí perfuzních tlaků (u nor motenzních dospělých mezi 50 a 150 mm Hg); toto rozmezí je dáno maximálními hodnotami vazokonstrikce a vazodila tace rezistenčních arteriol [2]. Při překročení dolní hranice autoregulačního rozmezí začne CBF klesat. Na pokles CBF reaguje mozek zvýšením extrakce kyslíku, což umožní za chování fyziologického mozkového kyslíkového metabolis mu [3]. Extrakční frakce kyslíku (oxygen extraction fraction, OEF) může z výchozích 30–50 % stoupat až na hodnoty přesahující 80 % (obr. 1). Nárůst extrakce kyslíku se projeví zvětšením arteriove nózního rozdílu v obsahu kyslíku (arteriovenous difference of oxygen content, a‑vDO2) nebo poklesem saturace krve v jugulární žíle kyslíkem. Zvýšené hodnoty OEF nebo a‑vDO2 jsou ukazateli nedostatečného krevního průtoku (dodávky kyslíku) vzhledem k potřebám tkáně (spotřebě kyslíku), což označujeme jako nerovnováhu mezi průtokem a metabolismem (flow‑metabolic mismatch). Po vyčerpání kapacity autoregulace a změny OEF dochází k rozvoji isché mie a metabolický obrat začíná klesat. Podle stupně a délky ischémie může dojít k trvalému poškození tkáně v podobě infarktu [4]. Vliv poklesu mozkového perfuzního tlaku na poškozený mozek Ischémii [5] vzniklou v důsledku těžkého TBI nebo během vazospasmu po SAK [6] často provází ztráta autoregulační
36
Příčiny poklesu CBF a následných pozdních ischemických deficitů (delayed ischemic deficit, DID) u nemocných s va zospasmy jsou pravděpodobně důsledkem jisté kombinace tří klíčových faktorů: významného zúžení velkých nitrole bečních tepen (vedoucího k poklesu perfuzního tlaku), deplece intravaskulárního objemu [10–12] a ztráty fyziolo gické autoregulační funkce v distální části krevního řečiště [13–15]. Svou úlohu zde může hrát i zvýšený ICP. Termín „vazospasmus“ má v podmínkách SAK hned několik významů. Na velkých nitrolebečních cévách vznik nou zúžení zachytitelná běžnými zobrazovacími metodami, označovaná jako „angiografické vazospasmy“. Zúžení vel kých cév lze rovněž hodnotit pomocí transkraniální dop plerovské sonografie (transcranial Doppler, TCD), která roz poznává angiografické vazospasmy s vysokou senzitivitou a nízkou specificitou. Objeví‑li se klinicky patrné deficity, hovoříme o „klinických vazospasmech“ neboli DID. Při roz voji klinických příznaků již CBF klesl natolik, že ani kom penzační vzestup OEF nedokáže udržet dodávku kyslíku na úrovni odpovídající metabolickým nárokům tkáně [16–19]. Bylo zjištěno, že ke vzniku neurologických deficitů dochází u pacientů s vazospasmy navazujícími na SAK při regionál ních hodnotách CBF pod 20 ml/100 g/min [18,20], tedy při hodnotách podobných jako u ischemické cévní mozkové příhody (23–27 ml/100 g/min). Podle stupně a délky isché mie může dojít k trvalému poškození tkáně v podobě infark tu [4]. Mechanismy zodpovědné za zúžení velkých tepen pozo rovaná při angiografickém vyšetření dosud nebyly plně objasněny; velké množství důkazů nicméně ukazuje na úlo hu přítomnosti erytrocytů a jejich rozpadových produktů při vzniku uvedených vazospasmů. Za spouštěcí faktor byl označen zejména oxyhemoglobin, nalézaný na zevním po vrchu zúžených cév [21,22]. Opakovaně byla popsána kore lace mezi tloušťkou subarachnoidální krevní sraženiny a roz vojem i závažností následných vazospasmů [23••,24]. Angiografické známky zúžení téměř nikdy nebývají patr né dříve než třetí až čtvrtý den po počátečním krvácení; kul minují mezi 7. a 10. dnem a během několika týdnů se prů měr cév vrací k výchozím hodnotám [25,26]. Podle nedávno zveřejněného rozsáhlého přehledu [27] je tloušťka krevní sraženiny jediným spolehlivým předpovědním ukazatelem následného vzniku vazospasmů. Deplece intravaskulárního objemu je uváděna až u 50 % pacientů se SAK, jimž jsou tekutiny podávány pouze v množ
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:35–41
Ovlivňování hemodynamiky – Diringer a Axelrod
ství nezbytném k uhrazení ztrát [10,12]. U nemocných s angiografickými vazospasmy byla navíc zaznamenána sou vislost mezi sníženým intravaskulárním objemem a rozvojem klinických příznaků [12]. Zdá se, že léčbou směřující k do sažení hypervolémie lze tendenci k poklesu intravaskulární ho objemu zmírnit [28]. Předchozí práce prokázaly, že nemocní se SAK a s vazo spasmy vykazují narušenou autoregulační odpověď na změ ny CPP [18,29,30]. Existují rovněž přesvědčivé důkazy o vzta hu mezi ztrátou fyziologické autoregulační funkce a sympto matickými vazospasmy [13–15,31].
Hemodynamická léčba pozdních ischemických deficitů Provádění tzv. „3H‑terapie“ (hypervolémie, hypertenze a he modiluce) vychází z četných klinických zpráv o ústupu pří znaků podmíněných vazospasmy po navození hypertenze a po náhradě objemu [32–36]. O relativním přínosu jednot livých složek této léčby se vede diskuse, přičemž hemodilu ce zřejmě zlepšuje CBF v návaznosti na pokles koncentrace kyslíku v arteriální krvi, aniž by ovšem zlepšovala dodávku kyslíku [37••]. Náhrada objemu Náhrada objemu má u SAK dvojí význam: za prvé zabra ňuje vzniku klinických vazospasmů nebo omezuje jejich dopad a za druhé se provádí jako akutní intervence při roz voji klinických příznaků. Lennihan a spol. [38] provedli randomizovanou kontrolovanou studii, v níž jakožto pro fylaktickou léčbu nemocných se SAK po ruptuře aneu rysmatu porovnávali setrvalou hypervolémii (dosahova nou podáváním 5% albuminu jako bolusu) a euvolémii. Po 14 dnech léčby nezjistili žádné rozdíly v regionálním CBF ani v četnosti vazospasmů. Ekelund a spol. [39] při profy laktické hypervolémii nezaznamenali žádný nárůst CBF. U skupiny euvolemických pacientů s klinickými vazospas my (a s tlakem v zaklínění > 8 mm Hg) vedla naopak akut ní náhrada objemu fyziologickým roztokem k nárůstu CBF v oblastech mozku nejvíce náchylných k rozvoji ischémie [40]. Klinické účinky náhrady objemu a hemodynamické pod pory při léčbě mozkových vazospasmů byly z fyziologické ho hlediska vysvětleny nárůstem CBF v návaznosti na vze stup CPP [18,20,41]. Navozená hypertenze Hypervolémie a navozená hypertenze jsou léčebné postu py, které byly u nemocných s vazospasmy vzniklými na podkladě SAK doporučovány jako první. Kosnick a Hunt [32] i Kassell a spol. [34] uvedli zlepšení neurologického sta vu pacientů léčených náhradou objemu, hemodilucí a navo zenou hypertenzí („3H‑terapie“). Muizelaar a Becker [42] popsali příznivé účinek fenylefrinu na CBF a na klinický stav čtyř nemocných se symptomatickými vazospasmy.
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:35–41
Podpora srdečního výdeje Nepředpokládá se, že by CBF za normálních okolností významně závisel na změnách srdečního výdeje. Přibývá ovšem klinických a experimentálních důkazů, podle nichž změny srdečního výdeje za patologických podmínek (moz ková ischémie, porušená autoregulace) CBF ovlivňovat mo hou [43–45] a které naznačují, že podpora srdečního výdeje inotropními látkami může účinně přispívat k léčbě DID [46–48]. U pěti pacientů s angiografickými vazospasmy došlo po podání dobutaminu ke zvýšení srdečního indexu z hodnoty 4,1 na 6 l/min/m2 a došlo k nárůstu CBF bez významného zvýšení MAP [48]. Hemodiluce Hemodiluce představuje snad nejspornější složku „3H‑te rapie“. Jejím smyslem je zvýšení viskozity krve s cílem zlep šit perfuzi mozku [49]. Podle nedávno zveřejněné retrospek tivní studie však nemocní s vyššími vstupními a průměrný mi koncentracemi hemoglobinu během hospitalizace pro SAK dosahovali lepších výsledných ukazatelů [50•]; tyto nálezy vyžadují další výzkum.
Zdůvodnění léčby zaměřené na mozkový perfuzní tlak u traumatického poškození mozku Vliv zvýšeného ICP a ischémie na vznik sekundárního poškození v návaznosti na TBI dosud není plně objasněn. Nitrolebeční tlak (ICP) byl původně jediným parametrem, jehož prostřednictvím bylo u pacientů po TBI možno sle doval funkci mozku; naše pozorování byla omezena na měření krevního tlaku, ICP a CPP. Později získali odbor níci v klinické praxi přístup k metodám měření CBF a zjis tili, že hodnoty CBF krátce po vzniku traumatu jsou nízké. Předpokládalo se, že nízký CBF znamená ischémii, a léč ba se soustředila na optimalizaci ICP a krevního tlaku s cílem zlepšit CBF. Novější pozorování ovšem začala vztah ischémie k sekundárnímu poškození u TBI zpochyb ňovat. Vyplývá z nich, že spíše než v ischémii lze vysvět lení pro nízký CBF hledat v narušení funkce mitochondrií. V USA se v současnosti přijatá standardní léčba soustře ďuje na optimalizaci CBF úpravou nitrolebeční hyperten ze a v nezbytných případech i zvyšováním krevního tlaku s cílem udržet CPP nad „kritickou“ prahovou hodnotou; nicméně další výzkum může vést ke vzniku alternativních strategií péče o nemocné s TBI. Za zmínku stojí, že přístup prosazovaný klinickými lékaři ve švédském Lundu stále klade důraz na omezení přívodu tekutin a na obavy z oto ku mozku při vyšším CPP a soustředí se především na úpravu ICP [51]. Zdůvodnění léčby zaměřené na CPP vychází z poznatku, že kritický pokles CPP vede ke globální mozkové ischémii; cílem léčby zaměřené na CPP je proto udržení perfuzního tlaku nad touto prahovou hodnotou nezávisle na ICP. Pokud je krevní tlak nízký nebo ICP vysoký a nereaguje na běžnou
37
Ovlivňování hemodynamiky – Diringer a Axelrod
léčbu směřující k jeho snížení, podávají se pro zvýšení krev ního tlaku a tím i CPP tekutiny a vazopresory. Ve fyziologických studiích prováděných před více než 25 lety bylo zjištěno, že u většiny pacientů je hemisferální CBF s odstupem 1–2 dnů po TBI poněkud snížen [52,53]; podle jiných zdrojů je u více než 50 % nemocných při vyšet ření do 96 hodin po traumatu zaznamenáván hyperemický hemisferální průtok [53]. V novějších studiích prováděných během několika prvních hodin po traumatu byly ve většině případů nalézány nízké hodnoty hemisferálního CBF [54,55]. Bouma a spol. při měření s průměrným odstupem 3,1 hodiny po traumatu zjistili u třetiny nemocných hodnoty CBF nižší než 18 ml/100 g/min (což je považováno za kritický práh pro ischemické poškození) [55]. Následující studie, do nichž byli zařazeni i pacienti s expanzivními lézemi [56], rovněž proká zaly pokles regionálního CBF pod uvedenou prahovou hod notu téměř u 30 % nemocných vyšetřovaných do 4 hodin a u 20 % osob vyšetřovaných 4–8 hodin po traumatu. Ischémii ovšem nelze definovat pouze snížením CBF, neboť taková úvaha opomíjí metabolické nároky tkáně [57–59]. Nezbytným předpokladem pro zjišťování ischémie je rovněž některý ukazatel metabolického obratu nebo extrakce kyslíku. Ke zjišťování globální ischémie u TBI se používá a‑vDO2; jeho fyziologické hodnoty se pohybují přibližně od 4,5 do 9 objemových procent [60–62]. Obrist a spol. [63] v rozsáhlém souboru pacientů prokázali známky ischémie (definované hodnotou a‑vDO2 přesahující 10 obje mových procent) pouze u jednoho ze 75 pacientů s TBI. Také studie prováděné technikou pozitronové emisní tomo grafie (positron emission tomography, PET) u nemocných krátce po vzniku TBI svědčí pro nízkou extrakci kyslíku, což činí rozvoj ischémie nepravděpodobným [58,59]. Z řady nedávno uveřejněných studií vyplynulo další mož né vysvětlení pro pokles CBF v návaznosti na TBI. Přibývá důkazů o tom, že primární odpověď na TBI, SAK [19] a intracerebrální krvácení [64] pravděpodobně spočívá ve snížení metabolického obratu s následným pasivním pro padem hodnoty CBF. Pomocí různých experimentálních modelů TBI odhalili vědci narušení funkce mitochondrií [65–68], jež vede ke snížení produkce adenozintrifosfátu. Podle předběžných studií, v nichž byli pacienti s TBI vyšet řováni technikou PET, může docházet ke kompenzačnímu vzestupu utilizace glukózy [69]. Biopsie provedené v nedáv né době u malého souboru nemocných s těžkým TBI rov něž prokázaly narušení funkce mitochondrií a někteří vědci navrhli, že by se funkce mitochondrií mohla v preklinických studiích zabývajících se poraněními hlavy použít jako pře chodné kritérium hodnocení výsledného ukazatele [69].
Udržování dostatečného mozkového perfuzního tlaku u traumatického poškození mozku Řada prospektivních studií se zabývala ověřováním bezpeč né prahové hodnoty pro cílový CPP po poranění mozku
38
[70–78], a to z hlediska okysličování mozkové tkáně [71–74] nebo výsledných ukazatelů [70,76–78]. Zdá se, že CPP v hodnotě 60 mm Hg zajistí dostatečnou perfuzi mozku, aniž by ovšem zcela vylučoval vznik regionální ischémie. Ačkoli se udržování CPP nad hranicí 70 mm Hg z hlediska perfuze mozku logicky jeví jako přínosné a je doporučováno směrnicemi Nadace pro výzkum poranění mozku (Brain Trauma Foundation Guidelines) [79], neprokázaly klinické studie používající tuto strategii zlepšení výsledných neurolo gických ukazatelů [75,80]. Pacienti s vyšším CPP navíc vy kazovali zvýšenou incidenci syndromu dechové tísně dospě lých, což bylo kladeno do souvislosti s navozenou hyperten zí [75]. Podobně jako při hemodynamické podpoře prováděné v případě pacientů s vazospasmy po SAK se také u nemoc ných s TBI k udržování CPP na hodnotě 60 mm Hg použí vá přívod tekutin a podávání vazopresorů. Přívod tekutin Vzhledem k tomu, že pacientům s TBI škodí jak hypovolé mie, tak hypoosmolarita [81,82,83•], musí léčba směřovat k udržování normovolémie a k omezení přívodu hypotonic kých tekutin na nezbytně nutnou míru. K účinnému zmírně ní otoku mozku a zlepšení průtoku krve mozkovými cévami se v experimentálních studiích [84,85] i v klinické praxi [86–89] podávají hypertonické roztoky chloridu sodného o různé koncentraci. Vazopresory Vazopresory se ve velké míře používají ke zvyšování krev ního tlaku a tím i perfuze mozku. Dosud nebyly provedeny žádné randomizované kontrolované studie porovnávající různé vazopresory v podmínkách TBI, jejich přínos, rizika nebo vliv na výsledné neurologické ukazatele. Ve většině studií hodnotících jiné způsoby léčby TBI byl pomocí vazo presorů udržován dostatečně vysoký CPP. Experimentálně získané údaje [90–93] nicméně vedly k obavám, že by vazo presory mohly zhoršovat otok poraněného mozku, v němž došlo ke ztrátě autoregulační funkce. Dvě klinické studie [94,95] zabývající se autoregulací narušenou poraněním mozku prokázaly u pacientů léčených vazopresory zvýšený ICP. Je proto na místě vyhýbat se podávání vysokých dávek vazopresorů s cílem udržet hodnotu CPP výrazně nad hra nicí 60–70 mm Hg. Transfuze nebo hemodiluce Jak jsme již uvedli, bylo prokázáno, že hemodiluce zlepšuje viskozitu krve a tím i perfuzi mozku, nicméně vyšší kon centrace hemoglobinu mohou zlepšovat dodávku kyslíku mozkové tkáni. Doporučovaná praxe vycházející z nečet ných experimentálních a klinických údajů spočívá v udržo vání hematokritu nemocných s poraněním hlavy na úrovni 30–35 % [96••]. V poslední době se začalo uvažovat o tom, zda mohou pacientům s TBI prospět nižší koncentrace he
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:35–41
Ovlivňování hemodynamiky – Diringer a Axelrod
moglobinu [97,98•]. McIntyre a spol. [98•] provedli u pod skupiny nemocných s TBI zahrnutých do velké randomi zované kontrolované studie TRICC (Transfusion Require ments in Critical Care) dodatečnou (post hoc) analýzu porov návající dopad neomezujícího (liberálního) a zpřísněného (restriktivního) přístupu k transfuzím. Obě strategie se jevily jako bezpečné, ovšem zmíněná analýza se nezabývala výslednými neurologickými ukazateli. Základem péče o pacienty s těžkým TBI je dnes udržová ní dostatečné perfuze mozku za současné úpravy nitrolebeč ní hypertenze [79]. Bylo prokázáno, že ICP přesahující hod notu 20 mm Hg je spojen se zvýšenou úmrtností [99–101], a proto je izolovaná snaha dosáhnout odpovídajícího cílové ho CPP bez usilovné léčby zvýšeného ICP považována za nevhodnou. Je třeba mít na paměti, že s podáváním vysokých dávek vazopresorů a s úsilím o dosažení hypervolémie, jež se uplatňují v rámci hemodynamické podpory a léčby zaměře né na CPP, jsou spojena známá rizika systémových kompli kací.
Závěr Ovlivňování hemodynamiky při léčbě SAK je založeno na jednoznačných poznatcích z pozorování, podle nichž pokles regionálního CBF vede k nedostatečnému přívodu kyslíku a k ischemickému poškození. Léčba zlepšuje perfuzi a smě řuje k odvrácení mozkové ischémie. Péče o nemocné s trau matickým poškozením mozku vychází z poznatku, že zvý šený ICP a v některých případech i nízký krevní tlak mohou způsobit pokles CPP pod kritickou mez s následným roz vojem ischémie. Ačkoli podle posledních zjištění toto ne bezpečí snad hrozí pouze v případech extrémně nízkého CPP, spočívá současná praxe v úpravě ICP a v podávání vazopresorů s cílem udržet CPP nad minimální hodnotou 60–70 mm Hg.
Poděkování Tato práce byla podpořena grantem amerických Národních zdravot ních institutů (National Institutes of Health, NIH) (N535966).
Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:
• = významné, • • = mimořádně významné.
1. MacKenzie ET, Farrar JK, Fitch W, et al. Effects of hemorrhagic hypotension on the cerebral circulation. I. Cerebral blood flow and pial arteriolar caliber. Stroke 1979;10:711–718. 2. Green HD, Rapela CE. Blood flow in passive vascular beds. Circ Res 1964;15(Suppl):11–16. 3. Kety SS. Blood flow and metabolism of the human brain in health and disease. Trans Stud Coll Physicians Phila 1950;18:103–108. 4. Heiss WD, Rosner G. Functional recovery of cortical neurons as related to degree and duration of ischemia. Ann Neurol 1983;14:294–301. 5. Dirnagl U, Pulsinelli W. Autoregulation of cerebral blood flow in experimental focal brain ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 1990;10:327–336. 6. Manno EM, Gress DR, Schwamm LH, et al. Effects of induced hypertension on transcranial Doppler ultrasound velocities in patients after subar achnoid hemorrhage. Stroke 1998;29:422–428.
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:35–41
7. Grubb RL Jr, Ratcheson RA, Raichle ME, et al. Regional cerebral blood flow and oxygen utilization in superficial temporal‑middle cerebral artery anastomosis patients: an exploratory definition of clinical problems. J Neurosurg 1979;50:733–741. 8. Powers WJ, Raichle ME, Grubb RL Jr. Positron emission tomography to assess cerebral perfusion. Lancet 1985;1:102–103. 9. Carpenter DA, Grubb RL Jr, Powers WJ. Borderzone hemodynamics in cerebrovascular disease. Neurology 1990;40:1587–1592. 10. Maroon JC, Nelson PB. Hypovolemia in patients with subarachnoid hemor rhage: Therapeutic implications. Neurosurg 1979;4:223–226. 11. Nelson PB, Seif SM, Maroon JC, Robinson AG. Hyponatremia in intra cranial disorders: perhaps not the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH). J Neurosurg 1981;55:936–941. 12. Solomon RA, Post KD, McMurtry JG III. Depression of circulating blood volume in patients after subarachnoid hemorrhage: implications for the management of symptomatic vasospasm. Neurosurg 1984;15:354–361. 13. Ishii R. Regional cerebral blood flow in patients with ruptured intracranial aneurysms. J Neurosurg 1979;50:587–594. 14. Dernbach PD, Little JR, Jones SC, Ebrahim ZY. Altered cerebral autoregulation and CO2 reactivity after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 1988;22:822–826. 15. Tenjin H, Hirakawa K, Mizukawa N, et al. Dysautoregulation in patients with ruptured aneurysms: cerebral blood flow measurements obtained during surgery by a temperature‑controlled thermoelectrical method. Neurosurgery 1988;23:705–709. 16. Grubb RL Jr, Raichle ME, Eichling JO, Gado MH. Effects of subarachnoid hemorrhage on cerebral blood volume, blood flow, and oxygen utilization in humans. J Neurosurg 1977;46:446–453. 17. Jakobsen M, Enevoldsen E, Dalager T. Spasm index in subarachnoid haemorrhage: consequences of vasospasm upon cerebral blood flow and oxygen extraction. Acta Neurol Scand 1990;82:311–320. 18. Voldby B, Enevoldsen EM, Jensen FT. Cerebrovascular reactivity in patients with ruptured intracranial aneurysms. J Neurosurg 1985;62: 59–67. 19. Carpenter DA, Grubb RL Jr, Tempel LW, Powers WJ. Cerebral oxygen metabolism after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab 1991;11:837–844. 20. Voldby B, Enevoldsen EM, Jensen FT. Regional CBF, intraventricular pressure, and cerebral metabolism in patients with ruptured intracranial aneurysms. J Neurosurg 1985;62:48–58. 21. Duff TA, Louie J, Feilbach JA, Scott G. Erythrocytes are essential for development of cerebral vasculopathy resulting from subarachnoid hemorrhage in cats. Stroke 1988;19:68–72. 22. Mayberg MR, Okada T, Bark DH. Morphologic changes in cerebral arteries after subarachnoid hemorrhage. Neurosurg Clin N Am 1990;1:417–432. 23. Nolan CP, Macdonald RL. Can angiographic vasospasm be used as a surrogate marker in evaluating therapeutic interventions for cerebral vasospasm? Neurosurg Focus 2006;21:E1. • • Vynikající komplexní přehled nejnovější literatury o patofyziologii mozko vých vazospasmů a DID po SAK. 24. Fisher CM, Kistler JP, Davis JM. Relation of cerebral vasospasm to subarachnoid hemorrhage visualized by computerized tomographic scanning. Neurosurg 1980;6:1–9. 25. Dorsch NW. Cerebral arterial spasm – a clinical review. Br J Neurosurg 1995;9:403–412. 26. Weir B, Grace M, Hansen J, et al. Time course of vasospasm in man. J Neu rosurg 1978;48:173–178. 27. Harrod CG, Bendok BR, Batjer HH. Prediction of cerebral vasospasm in patients presenting with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a review. Neurosurgery 2005;56:633–654. 28. Diringer MN, Wu KC, Verbalis JG, Hanley DF. Hypervolemic therapy prevents volume contraction but not hyponatremia following subarachnoid hemorrhage. Ann Neurology 1992;31:543–550. 29. Heilbrun MP, Olesen J, Lassen NA. Regional cerebral blood flow studies in subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 1972;37:36–44. 30. Yundt KD, Grubb RL Jr, Diringer MN, Powers WJ. Cerebral hemodynamic and metabolic changes caused by brain retraction after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 1997;40:442–450. 31. Hino A, Ueda S, Mizukawa N, et al. Effect of hemodilution on cerebral hemodynamics and oxygen metabolism. Stroke 1992;23:423–426. 32. Kosnik EJ, Hunt WE. Postoperative hypertension in the management of patients with intracranial arterial aneurysms. J Neurosurg 1976;45: 148–154. 33. Denny‑Brown D. The treatment of recurrent cerebrovascular symptoms and the question of ‘vasospasm’. Med Clin North Am 1951;35:1457–1474. 34. Kassell NF, Peerless SJ, Durward QJ, et al. Treatment of ischemic deficits from vasospasm with intravascular volume expansion and induced arterial hypertension. Neurosurgery 1982;11:337–343. 35. Awad IA, Carter P, Spetzler RF, et al. Clinical vasospasm after subarachnoid hemorrhage: response to hypervolemic hemodilution and arterial hypertension. Stroke 1987;18:365–372. 36. Miller JA, Dacey RG Jr, Diringer MN. Safety of hypertensive hypervolemic therapy with phenylephrine in the treatment of delayed ischemic deficits after subarachnoid hemorrhage. Stroke 1995;26:2260–2266. 37. Weyer GW, Nolan CP, Macdonald RL. Evidence‑based cerebral vasospasm management. Neurosurg Focus 2006;21:E8. • • Vynikající komplexní přehled všech nejnovějších randomizovaných kontrolovaných studií věnovaných léčbě mozkových vazospasmů po SAK.
39
Ovlivňování hemodynamiky – Diringer a Axelrod
38. Lennihan L, Solomon RA, Mayer SA, et al. Effect of volume therapy on cerebral blood flow after subarachnoid hemorrhage. Abstract Neurology 1994;44:A35. 39. Ekelund A, Reinstrup P, Ryding E, et al. Effects of iso‑ and hypervolemic hemodilution on regional cerebral blood flow and oxygen delivery for patients with vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Acta Neurochir 2002;144:703–712. 40. Jost SC, Diringer MN, Zazulia AR, et al. Effect of normal saline bolus on cerebral blood flow in regions with low baseline flow in patients with va sospasm following subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 2005;103: 25–30. 41. Yundt KD, Grubb RL Jr, Diringer MN, Powers WJ. Autoregulatory vasodilation of parenchymal vessels is impaired during cerebral vasospasm. J Cereb Blood Flow Metab 1998;18:419–424. 42. Muizelaar JP, Becker DP. Induced hypertension for the treatment of cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage. Direct effect on cerebral blood flow. Surg Neurology 1986;25:317–325. 43. Bouma GJ, Muizelaar JP. Relationship between cardiac output and cerebral blood flow in patients with intact and with impaired autoregulation. J Neu rosurg 1990;73:368–374. 44. Vander GD, Pomerantz M. Reversal of ischemic neurological signs by increasing the cardiac output. Surg Neurol 1973;1:257–258. 45. Davis DH, Sundt TM Jr. Relationship of cerebral blood flow to cardiac output, mean arterial pressure, blood volume, and alpha and beta blockade in cats. J Neurosurg 1980;52:745–754. 46. Levy ML, Giannotta SL. Cardiac performance indices during hypervolemic therapy for cerebral vasospasm. J Neurosurg 1991;75:27–31. 47. Levy ML, Giannotta SL. Induced hypertension and hypervolemia for treatment of cerebral vasospasm. Neurosurg Clin N Am 1990;1:357–365. 48. Joseph M, Ziadi S, Nates J, et al. Increases in cardiac output can reverse flow deficits from vasospasm independent of blood pressure: a study using xenon computed tomographic measurement of cerebral blood flow. Neurosurgery 2003;53:1044–1051. 49. Thomas DJ, Marshall J, Russell RW, et al. Effect of haematocrit on cerebral blood‑flow in man. Lancet 1977;2:941–943. 50. Naidech AM, Drescher J, Ault ML, et al. Higher hemoglobin is associated with less cerebral infarction, poor outcome, and death after subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 2006;59:775–779. • Tato studie se zabývala vlivem vyšších koncentrací hemoglobinu na vý sledné ukazatele a na četnost infarktů u pacientů se SAK. 51. Eker C, Asgeirsson B, Grande PO, et al. Improved outcome after severe head injury with a new therapy based on principles for brain volume regulation and preserved microcirculation. Crit Care Med 1998;26:1881–1886. 52. Enevoldsen E, Jensen F. Compartmental analysis of regional cerebral blood flow in patients with acute severe head injuries. J Neurosurg 1977; 47:699–712. 53. Bruce DA, Langfitt TW, Miller JD. Regional cerebral blood flow, intracranial pressure and brain metabolism in comatose patients. J Neurosurg 1973; 38:131–144. 54. Marion DW, Bouma GJ. The use of stable xenon‑enhanced computed tomographic studies of cerebral blood flow to define changes in cerebral carbon dioxide vasoresponsivity caused by a severe head injury. Neurosurgery 1991;29:869–873. 55. Bouma GJ, Muizelaar JP. Evaluation of regional cerebral blood flow in acute head injury by stable xenon‑enhanced computerized tomography. Acta Neurochir Suppl 1993;59:34–40. 56. Bouma GJ, Muizelaar JP, Stringer WA, et al. Ultra‑early evaluation of regional cerebral blood flow in severely head‑injured patients using xenon‑enhanced computerized tomography. J Neurosurg 1992;77:360–368. 57. Powers WJ. Hemodynamics and metabolism in ischemic cerebrovascular disease. Neurol Clin 1992;10:31–48. 58. Diringer MN, Yundt KD, Videen TO, et al. Effect of hyperventilation on cerebral hemodynamics, and oxygen metabolism following acute brain injury [abstract]. Stroke 2000;31:296. 59. Diringer MN, Videen TO, Yundt K, et al. Regional cerebrovascular and metabolic effects of hyperventilation after severe traumatic brain injury. J Neurosurg 2002;96:103–108. 60. Finnerty F, Witkin L, Fazekas J. Cerebral hemodynamics during cerebral ischemia induced by acute hypotension. J Clin Invest 1954;33:1227–1232. 61. Gibbs E, Lennox W, Nims L, Gibbs F. Arterial and cerebral venous blood. J Biol Chem 1942;144:325–332. 62. Kety S, Schmidt C. The effects of active and passive hyperventilation on cerebral blood flow, cerebral oxygen consumption, cardiac output, and blood pressure of normal young men. J Clin Invest 1946;25:107–119. 63. Obrist WD, Langfitt TW, Jaggi JL, et al. Cerebral blood flow and metabolism in comatose patients with acute head injury. Relationship to intracranial hypertension. J Neurosurg 1984;61:241–253. 64. Zazulia AR, Diringer MN, Videen TO, et al. Hypoperfusion without is chemia surrounding acute intracerebral hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab 2001;21:804–810. 65. Alves OL, Daugherty WP, Rios M. Arterial hyperoxia in severe head injury: a useful or harmful option? Curr Pharm Des 2004;10:2163–2176. 66. Verweij BH, Muizelaar JP, Vinas FC, et al. Mitochondrial dysfunction after experimental and human brain injury and its possible reversal with a selective N‑type calcium channel antagonist (SNX‑111). Neurol Res 1997;19: 334–339. 67. Vink R, Head VA, Rogers PJ, et al. Mitochondrial metabolism following traumatic brain injury in rats. J Neurotrauma 1990;7:21–27.
40
68. Xiong Y, Shie FS, Zhang J, et al. Prevention of mitochondrial dysfunction in posttraumatic mouse brain by superoxide dismutase. J Neurochem 2005;95:732–744. 69. Verweij BH, Muizelaar JP, Vinas FC, et al. Impaired cerebral mitochondrial function after traumatic brain injury in humans. J Neurosurg 2000;93:815–820. 70. Marmarou A, Anderson RL, Ward JD, et al. Impact of ICP instability and hypotension on outcome in patients with severe head injury. J Neurosurg 1991;75:S59–S66. 71. Chan KH, Miller JD, Dearden NM, et al. The effect of changes in cerebral perfusion pressure upon middle cerebral artery blood flow velocity and jugular bulb venous oxygen saturation after severe brain injury. J Neurosurg 1992;77:55–61. 72. Cruz J, Jaggi JL, Hoffstad OJ. Cerebral blood flow, vascular resistance, and oxygen metabolism in acute brain trauma: redefining the role of cerebral perfusion pressure? Crit Care Med 1995;23:1412–1417. 73. Kiening KL, Hartl R, Unterberg AW, et al. Brain tissue pO2‑monitoring in comatose patients: implications for therapy. Neurol Res 1997;19:233–240. 74. Bruzzone P, Dionigi R, Bellinzona G, et al. Effects of cerebral perfusion pressure on brain tissue PO2 in patients with severe head injury. Acta Neurochir Suppl 1998;71:111–113. 75. Robertson CS, Valadka AB, Hannay HJ, et al. Prevention of secondary is chemic insults after severe head injury. Crit Care Med 1999;27:2086–2095. 76. Downard C, Hulka F, Mullins RJ, et al. Relationship of cerebral perfusion pressure and survival in pediatric brain‑injured patients. J Trauma 2000; 49:654–658. 77. Struchen MA, Hannay HJ, Contant CF, Robertson CS. The relation between acute physiological variables and outcome on the Glasgow Outcome Scale and Disability Rating Scale following severe traumatic brain injury. J Neurotrauma 2001;18:115–125. 78. Chambers IR, Treadwell L, Mendelow AD. Determination of threshold levels of cerebral perfusion pressure and intracranial pressure in severe head injury by using receiver‑operating characteristic curves: an observational study in 291 patients. J Neurosurg 2001;94:412–416. 79. The Brain Trauma Foundation. The American Association of Neurological Surgeons. The Joint Section on Neurotrauma and Critical Care. Guidelines for cerebral perfusion pressure. J Neurotrauma 2000;6/7:507–511. 80. Juul N, Morris GF, Marshall SB. Intracranial hypertension and cerebral perfusion pressure: influence on neurological deterioration and outcome in severe head injury. J Neurosurg 2000;92:1–6. 81. Bhardwaj A, Ulatowski JA. Cerebral edema: hypertonic saline solutions. Current treatment options. Neurology 1999;1:179–187. 82. Harukuni I, Kirsch JR, Bhardwaj A. Cerebral resuscitation: role of osmo therapy. J Anesth 2002;16:229–237. 83. Diringer MN, Zazulia AR. Hyponatremia in neurologic patients: consequences and approaches to treatment. Neurologist 2006;12:117–126. • Komplexní přehled literatury o škodlivém vlivu hyponatrémie na poškozený mozek a o metodách její úpravy. 84. Schmoker J, Zhuang J, Schackford S. Hypertonic fluid resuscitation im proves cerebral oxygen delivery and reduces intracranial pressure after hemorrhagic shock. J Trauma 1991;31:1607–1613. 85. Prough DS, Whitley J, Taylor CL, et al. Regional cerebral blood flow following resuscitation from hemorrhagic shock with hypertonic saline. Anesthesiology 1991;75:319–327. 86. Gemma M, Cozzi S, Poccoli C, et al. Hypertonic saline fluid therapy following brain stem trauma. J Neurosurg Anesthesiol 1996;8:137–141. 87. Vassar MJ, Perry CA, Gannaway WL, et al. 7.5% sodium chloride/dextran for resuscitation of trauma patients undergoing helicopter transport. Arch Surg 1991;126:1065–1072. 88. Vassar MJ, Fischer RP, O’Brien PE, et al. A multicenter trial for resuscitation of injured patients with 7.5% sodium chloride: The effect of added dextran 70. Arch Surg 1993;128:1003–1013. 89. Shackford SR, Zhuang J, Schoker JD. Intravenous fluid tonicity: Effect on intracranial pressure, cerebral blood flow and cerebral oxygen delivery in a model of focal brain injury. J Neurosurg 1992;76:91–98. 90. Kroppenstedt SN, Stover JF, Unterberg AW. Effects of dopamine on posttraumatic cerebral blood flow, brain edema, and cerebrospinal fluid glutamate and hypoxanthine concentrations. Crit Care Med 2000;28:3792–3798. 91. Beaumont A, Hayasaki K, Marmarou A, et al. Contrasting effects of dopamine therapy in experimental brain injury. J Neurotrauma 2001;18:1359–1372. 92. Kroppenstedt SN, Thomale UW, Griebenow M, et al. Effects of early and late intravenous norepinephrine infusion on cerebral perfusion, microcirculation, brain‑tissue oxygenation, and edema formation in brain‑injured rats. Crit Care Med 2003;31:2211–2221. 93. Cherian L, Chacko G, Goodman JC, Robertson CS. Cerebral hemodynamic effects of phenylephrine and L‑arginine after cortical impact injury. Crit Care Med 1999;27:2512–2517. 94. Bouma GJ, Muizelaar JP, Bandoh K, Marmarou A. Blood pressure and intracranial pressure‑volume dynamics in severe head injury: relationship with cerebral blood flow. J Neurosurg 1992;77:15–19. 95. Kelly DF, Kordestani RK, Martin NA. Hyperemia following traumatic brain injury: relationship to intracranial hypertension and outcome. J Neurosurg 1996;85:762–771. 96. Deutsch H, Ullman JS. What is the optimal hematocrit and hemoglobin for head‑injured patients? In: Valadka AB, Andrews BT, editors. Neurotrauma: evidence‑based answers to common questions. New York: Thieme Medical Publishers;2005. pp. 88–90. • • Kvalitní, dobře uspořádaná přehledová knižní publikace, obsahující údaje založené na důkazech, jež se zabývá řadou běžných otázek týkajících se péče o nemocné s traumatickým poškozením mozku.
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:35–41
Ovlivňování hemodynamiky – Diringer a Axelrod
97. Carlson AP, Schermer CR, Lu SW. Retrospective evaluation of anemia and transfusion in traumatic brain injury. J Trauma 2006;61:567–571. 98. McIntyre LA, Fergusson DA, Hutchison JS, et al. Effect of a liberal versus restrictive transfusion strategy on mortality in patients with moderate to severe head injury. Neurocrit Care 2006;5:4–9. • Tato práce popisuje výsledky analýzy vlivu krevních transfuzí na stav nemocných s TBI zařazených do podskupiny studie TRICC. 99. Narayan RK, Greenberg RP, Miller JD. Improved confidence of outcome prediction in severe head injury: a comparative analysis of the clinical ex-
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:35–41
amination, multimodality evoked potentials, CT scanning, and intracranial pressure. J Neurosurg 1981;54:751–762. 100. Marmarou A, Anderson RL, Ward JD, et al. Impact of ICP instability and hypotension on outcome in patients with severe head trauma. J Neurosurg 1991;75:S59–S66. 101. Miller JD, Dearden NM, Piper IR. Control of intracranial pressure in patients with severe head injury. J Neurotrauma 1992;S317–S326.
41
Léčba těžké akutní pankreatitidy – nejdůležitější je správné načasování Marc G. H. Besselinka, Hjalmar C. van Santvoorta, Ben J. Wittemanb a Hein G. Gooszena, za nizozemskou pracovní skupinu pro akutní pankreatitidu
Význam přehledu Tento článek přináší nové poznatky o léčbě těžké akutní pankreatitidy s důrazem na vliv výživy, profylaxi infekcí, biliární pankreatitidu, chirurgické výkony a nové randomizované kontrolované studie.
Aktuální výsledky Nejvýznamnější nové poznatky jsou tyto: a) časné zahájení
Zkratky CECT CT ERC EUS KPL RKS TAP TEV TPV
počítačová tomografie se zesílením kontrastu (contrast‑enhanced computed tomography) počítačová tomografie (computed tomography) endoskopická retrográdní cholangiografie endoskopická ultrasonografie kontinuální pooperační laváž randomizovaná kontrolovaná studie těžká akutní pankreatitida totální enterální výživa totální parenterální výživa
enterální výživy u těžké akutní pankreatitidy může nejen omezit výskyt infekčních komplikací, ale také snížit mortalitu; b) přibývá důkazů o tom, že profylaxe antibiotiky nedokáže zabránit vzniku infekčních komplikací u těžké akutní pankreatitidy; c) profylaxe probiotiky je považována za alternativu se slibnými experimentálními výsledky; d) u biliární pankreatitidy je časná endoskopická retrográdní cholangiografie se sfinkterotomií (do 48 hodin) prospěšná v případě nálezu obstrukce ampuly, i když při negativním endoskopickém nálezu se nemusí tento postup použít;
Úvod V Nizozemsku se incidence akutní pankreatitidy [1] v posled ních deseti letech zvyšovala o neuvěřitelných téměř 5 % roč ně [2••]. Cílem tohoto přehledu je shrnout nejnovější poznat ky v léčbě těžké akutní pankreatitidy (TAP) se zaměřením na studie publikované v předchozím roce.
e) stále více se upouští od chirurgické intervence
Získávání údajů
infikovaných (peri‑)pankreatických nekróz; f) minimálně
Byla provedena rešerše v databázi Pubmed s použitím hesel [„pancreatitis“(MeSH) NEBO „acute pancreatitis“(MeSH) NEBO „pancreatitis“(Title/Abstract) NEBO „acute pan creatitis“ (Title/Abstract)]. Při rešerši, která byla omezena na studie s dospělými osobami publikované v anglickém jazyce v době od 1. srpna 2005 do 1. srpna 2006, bylo získá no 372 záznamů. Dále byla prohlédnuta abstrakta z význam nějších konferencí předchozího roku. K získání přehledu o klinických studiích akutní pankrea titidy, do nichž byli právě zařazováni pacienti, byla provede na rešerše dvou mezinárodních registrů randomizovaných kontrolovaných studií (RKS) uvedených na webových strán kách www.controlled‑trials.com a www.clinicaltrials.gov ke dni 1. září 2006 [3]. Po oslovení hlavních řešitelů odpověd ných za jednotlivé studie byly do naší studie zařazeny pouze ty RKS, u nichž stále ještě probíhal nábor pacientů.
invazivní chirurgické techniky jsou u infikovaných (peri‑)pankreatických nekróz považovány za plně srovnatelnou alternativu laparotomické nekrektomie; g) při popisu nálezu počítačové tomografie u akutní pankreatitidy se již nemá používat atlantská klasifikace; h) v současnosti je v mezinárodních registrech klinických studií zaznamenáno pouze pět randomizovaných kontrolovaných studií léčby pacientů s akutní pankreatitidou.
Souhrn Při léčbě těžké akutní pankreatitidy roste význam správného načasování intervence.
Klíčová slova načasování, pankreatitida, prevence, přehled, výživa
Výživa Management of severe acute pancreatitis: it’s all about timing Curr Opin Crit Care 2007;13:200–206 © 2007 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Department of Surgery, University Medical Center Utrecht, The Netherlands, a bDepartment of Gastroenterology, Gelderse Vallei Hospital Ede, The Netherlands a
Adresa pro korespondenci: Marc G. H. Besselink, MD, Department of Surgery, Heidelberglaan 100, Room G04.228, 3584 CX Utrecht, The Netherlands E‑mail:
[email protected]
42
Podle směrnic (guidelines) doporučení Evropské společnos ti pro parenterální a enterální výživu (European Society of Parenteral and Enteral Nutrition) z roku 2006 [4•] je nutno enterální výživu zahájit co nejdříve. Počáteční rehydratační terapii je nutno v průběhu 24 hodin postupně omezovat ve prospěch výživy podávané jejunální sondou pomocí pumpy. V systematickém přehledu dospěli McClave a spol. [5•] k závěru, že „u pacientů s TAP je nutno zahájit enterální vý živu časně, protože tato terapie ovlivňuje stresovou odpo věď, podporuje rychlejší ústup chorobného procesu a vede Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:42–48
Léčba těžké akutní pankreatitidy – Besselink a spol.
k lepším výsledkům“. Ve prospěch tohoto závěru hovoří také ruská RKS Petrova a spol. [6••], ve které bylo 70 pa cientů s předpovídaným rozvojem TAP [definované jako skóre APACHE II > 8, vysoké skóre při vyšetření počítačo vou tomografií (computed tomography, CT) a/nebo hodno ty C‑reaktivního proteinu > 150 U/l] náhodně rozděleno do skupin s podáváním buď totální parenterální výživy (TPV), nebo totální enterální výživy (TEV). U všech pacientů byla použita profylaxe antibiotiky. Ve skupině s TEV byl zjištěn nižší výskyt multiorgánového selhání (20 % oproti 50 %; p = 0,02). Ve skupině s TEV byl navíc pozorován i nižší výskyt infekce pankreatických nekróz (20 % oproti 74 %; p < 0,001) i menší nutnost chirurgického výkonu (25 % oproti 88 %; p < 0,001). Nejnápadnější však byl v porovnání s dříve publikovanými studiemi pokles mortality ve skupině s TEV (6 % oproti 35 %; p < 0,001). Petrovovy výsledky potvrzuje i nerandomizovaná studie Targarony a spol. [7], do níž bylo během šesti let prospektiv ně zařazeno 87 pacientů. V prvních třech letech studie byla 43 pacientům podávána TPV a v druhé tříleté periodě byla 44 pacientům aplikována TEV. Ze studie byli vyloučeni pa cienti, u nichž se neprováděla „dostatečná profylaxe anti biotiky“ (n = 31), a pacienti, u kterých nebylo zahájeno podávání enterální výživy v prvním týdnu (n = 29). Ve sku pině s TEV se snížila incidence multiorgánového selhání (57 % oproti 85 %; p ≤ 0,001), infekce nekróz pankreatu (20 % oproti 74 %; p < 0,001) a nutnost chirurgického výko nu (25 % oproti 88 %; p < 0,001). Ve skupině s TEV byla mortalita statisticky významně nižší (5 % oproti 35 %; p < 0,0001). Soudě podle výsledků těchto dvou nových stu dií se zdá, že enterální výživa se již skutečně stala standar dem péče o pacienty s TAP. Předpokládá se, že jedním z hlavních mechanismů odpo vědným za příznivý účinek enterální výživy je normalizace zvýšené propustnosti střevní stěny [8]. V současnosti probí há multicentrická RKS Kochera a spol. (ISCRTN12838218) s cílem zjistit vliv TEV na gastrointestinální permeabilitu. Předpokládá se, že v porovnání se „standardní“ rehydratační terapií dokáže TEV účinněji normalizovat zvýšenou gastro intestinální permeabilitu, kterou lze u TAP pravidelně pozo rovat. Bez souvislosti s otázkami načasování a způsobu podává ní výživy byly provedeny dvě nové RKS s cílem určit opti mální typ výživy. Tiengou a spol. [9] náhodně rozdělili 30 pacientů s akutní pankreatitidou do skupin, jimž byly podá vány buď semielementární, nebo polymerické přípravky. Veškerá výživa se prováděla pomocí nazojejunální sondy; snášenlivost léčby byla u obou skupin podobná. Ve skupině se semielementární výživou se zkrátila doba hospitalizace (23 dnů oproti 27 dnům; p = 0,006) a úbytek hmotnosti byl menší (1 kg oproti 2 kg; p = 0,001). Semielementární výživa se tedy zdá být pro výživu pacientů s TAP vhodnější. Na konferenci „Digestive Disease Week“ v roce 2006 přednesli Jacobsen a spol. [10] výsledky RKS se 121 pacien ty zotavujícími se z mírné pankreatitidy (diagnostikované Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:42–48
podle kritérií atlantské klasifikace), kterým byla zpočátku podávána buď strava ve formě čiré tekutiny, nebo pevná strava s nízkým obsahem tuků. Přestože druhá skupina měla vyšší příjem kalorií a tuků v gramech (p < 0,0001), hodnoce ný parametr (délka pobytu nutná k úpravě výživy) se u obou skupin nelišil (1,7 dne; p = 0,94). V roce 2005 přednesli na konferenci „United European Gastroenterology Week“ Levy a spol. [11] výsledky place bem kontrolované, dvojitě slepé RKS s použitím lanreotidu (somatostatinového analoga) v prevenci relapsu bolesti po obnovení perorálně podávané stravy po nekrotizující pan kreatitidě. Sedmasedmdesát pacientů bylo náhodně rozdě leno do skupin, v nichž dostávali buď lanreotid, nebo place bo. Příznivý účinek se nepodařilo prokázat, protože u dvou pacientů ve skupině užívající lanreotid oproti šesti pacien tům v placebové skupině došlo v prvních čtyřech týdnech k relapsu bolesti (p = 0,263).
Profylaxe antibiotiky Sekundární infekce pankreatických a/nebo peripankreatic kých nekróz způsobených bakteriemi ze střev jsou odpo vědné až za 80 % mortality u akutní pankreatitidy. V uply nulém desetiletí se velmi diskutovalo o tom, zda antibiotická profylaxe představuje účinnou formu prevence sekundární infekce [12]. Na tuto otázku se soustředily dvě nedávno pro vedené metaanalýzy. Ze studie Heinricha a spol. [13••] vy plynulo, „že u pacientů s prokázanou nekrózou pankreatu je nutno provést antibiotickou profylaxi imipenemem nebo meropenemem“. Naopak Mazaki a spol. [14••] dospěli k zá věru, „že profylaxe antibiotiky nezabrání rozvoji infikované nekrózy ani úmrtí pacienta s akutní nekrotizující pankreati tidou.“ Heinrichova metaanalýza byla kritizována [15], pro tože opomenula údaje o mortalitě z první placebem kontro lované studie Isenmanna a spol. [16] a vyřadila dvě české RKS od Špičáka a spol. [17,18], přičemž ani jedna z těchto studií neprokázala přínos antibiotické profylaxe. Mazakiho studie, která údaje o mortalitě z Isenmannovy studie a z čes kých RKS vzala v úvahu, jasně prokázala, že použití antibio tické profylaxe u TAP není podloženo důkazy. Naše skupina analyzovala kvalitu použité metodiky u RKS hodnotících antibiotickou profylaxi u pacientů s TAP pomocí již dříve popsaného bodového systému [19]. Při po užití antibiotické profylaxe byla prokázána korelace mezi metodologickou kvalitou RKS a relativním rizikem mortali ty (korelační koeficient –0,975; p = 0,005) [20]. Čím lépe byla studie uspořádána, tím menší byl vliv podávání anti biotik na mortalitu. Na konferenci „Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy“ v roce 2006 přednesli Dellinger a spol. [21] výsledky placebem kontrolované, multicentric ké studie profylaxe meropenemem u 100 pacientů s před povídanou TAP, do níž byla zahrnuta i dosud největší sku pina pacientů s rozsáhlou (> 30%) nekrózou pankreatu (n = 53). Vhodnost podávání antibiotické profylaxe nebyla prokázána. Kdyby se výsledky této RKS zahrnuly do nové 43
Léčba těžké akutní pankreatitidy – Besselink a spol.
metaanalýzy, opět by se neprokázal příznivý vliv podávání antibiotické profylaxe [20]. V červnu roku 2006 zveřejnili Manes a spol. [22••] výsled ky RKS se zajímavým uspořádáním. Všech 215 pacientů, kteří byli přijati pro akutní pankreatitidu, bylo náhodně roz děleno do skupiny s profylaktickým podáváním merope nemu bezprostředně po příjmu (skupina s časnou léčbou) a do skupiny s léčbou meropenemem až po prokázání pan kreatických nekróz pomocí počítačové tomografie se zesíle ním kontrastu (contrast‑enhanced CT, CECT). U obou sku pin bylo vyšetření CECT provedeno nejpozději do 48 hodin od příjmu. Ve skupině s časnou léčbou bylo podávání mero penemu ukončeno, pokud CECT neprokázalo vznik pan kreatických nekróz. Do konečné analýzy byli zahrnuti pou ze pacienti, u kterých byl prokázán vznik pankreatických nekróz. Ve skupině s časnou léčbou byly zjištěny nižší výskyt extrapankreatických infekcí (5/30 oproti 13/29; p < 0,03), menší potřeba chirurgického výkonu (4/30 oproti 11/30; p < 0,05) a kratší doba hospitalizace (18 dnů oproti 30 dnům; p = 0,01). V incidenci infikovaných nekróz (časné 4/30, pozdní 9/29; p = 0,1), místních komplikací, systémo vých komplikací, multiorgánového selhání a mortality (3/30 oproti 3/29; p = 1,0) nebyly pozorovány statisticky význam né rozdíly. Tyto zajímavé nálezy je nutno ověřit; podle sou časných poznatků však není podávání antibiotické profyla xe indikováno.
Profylaxe probiotiky Probiotika jsou živé mikroorganismy podávané perorálně pro své příznivé účinky na zdravotní stav. V posledních několika letech publikovali Olah a spol. [23,24] výsledky dvou RKS hodnotících probiotickou profylaxi u pacientů s akutní pankreatitidou. V obou studiích vedlo enterální podávání probiotik ke snížené incidenci infekčních kompli kací. Předpokládá se, že probiotika působí na třech různých úrovních [25•]: a) střevní motilita a přerůstání bakterií ten kého střeva; b) funkce strukturální mukózní bariéry; c) imu nitní systém. V experimentální studii Van Minnen a spol. [26] náhodně rozdělili 48 potkanů do skupiny s podáváním probiotik z více druhů bakterií (přípravek Ecologic 641) a do skupiny s podáváním placeba po dobu sedmi dnů od vyvolání akutní pankreatitidy. Sedmý den bylo ve skupině potkanů s podáváním probiotik prokázáno omezené přerůs tání potenciálních patogenů v duodenu a snížený počet bak terií ve slezině, v játrech a ve slinivce. Dále byly prokázány snížený počet bakterií v mezenteriálních lymfatických uzli nách i snížení pozdní mortality. Na 15 nizozemských praco vištích v současnosti probíhá celostátní, placebem kontrolo vaná RKS nazvaná PROPATRIA (Probiotics in pancreatitis trial), která hodnotí profylaxi přípravkem Ecologic 641 obsahujícím několik bakteriálních druhů [27].
Biliární pankreatitida Venneman a spol. [28•] retrospektivně analyzovali údaje 528 pacientů s cholelitiázou, mezi nimiž bylo zahrnuto 115 44
pacientů s biliární pankreatitidou. Ukázalo se, že s rizikem pankreatitidy jsou spojeny především malé žlučové kameny (< 5 mm). Acosta a spol. [29] náhodně rozdělili 61 pacientů s akutní biliární pankreatitidou a obstrukcí ampuly do skupiny s po užitím konzervativního postupu a endoskopické retrográdní cholangiografie (endoscopic retrograde cholangiography, ERC) ± endoskopické sfinkterotomie po uplynutí 48 hodin (kontrolní skupina) a do skupiny s použitím systematické ERC ± endoskopické sfinkterotomie do 48 hodin, pokud obstrukce přetrvávala po dobu 24 hodin či déle (hodnocená skupina). V porovnání s kontrolní skupinou vykazovali pa cienti v hodnocené skupině nižší výskyt bezprostředních komplikací (p = 0,026); mortalita byla nulová, což jedno značně dokazuje vhodnost systematického provádění časné ERC ± endoskopické sfinkterotomie. Liu a spol. [30•] randomizovali 140 pacientů s biliární pankreatitidou buď k provedení endoskopické ultrasono grafie (EUS) s provedením ERC při jednom sezení v přípa dě, že byla prokázána choledocholitiáza (skupina s EUS), nebo k provedení diagnostické ERC (skupina s ERC). Obě intervence se prováděly do 24 hodin od příjmu. Endoskopická ultrasonografie úspěšně zobrazila žlučové cesty u všech pa cientů, zatímco nasondování společného choledochu se nezdařilo u 14 % (10/70) pacientů ve skupině s ERC. Nebyl prokázán rozdíl v délce hospitalizace, v morbiditě ani v mor talitě. Tato studie je zajímavá tím, že ukazuje, že u pacientů s biliární pankreatitidou lze EUS snadno použít a lze se tak vyhnout případnému dalšímu riziku spojenému s ERC.
Chirurgický výkon – načasování Walser a spol. [31] znovu zdůraznili, proč se nahromaděná sterilní pankreatická tekutina nesmí odvádět. U 13/22 pa cientů, u nichž byla provedena aspirace nahromaděné te kutiny s negativním výsledkem kultivace a její následná drenáž, byla zjištěna pozitivita kultivace aspirátu (59 %) oproti 3/15 (20 %; p = 0,04) v případě pouze jedné aspirace tekutiny. U infikované (peri‑)pankreatické nekrózy doporučují směrnice (guidelines) Mezinárodní pankreatologické společ nosti (International Association of Pancreatology) [32] pro vedení chirurgického výkonu ve třetím nebo ve čtvrtém týdnu od nástupu příznaků. Jedna studie však nedávno naznačila, že výsledky jsou lepší, pokud se operace provede až po uplynutí tohoto období (> 30 dnů od nástupu přízna ků) [33]. V systematickém přehledu 879 pacientů z devíti studií (unicentrické studie s více než 25 pacienty) byla dále pozorována souvislost mezi (odloženým) provedením a (sní ženou) mortalitou (r = –0,741; p = 0,022) [33]. Střední doba chirurgické intervence pro infikovanou (peri‑)pankreatickou nekrózu byla 27 dnů (3–31 dnů), což naznačuje, že na spe cializovaných pracovištích se operace provádí po prvních čtyřech týdnech již u více než 50 % pacientů. Průměrná mortalita u infikované (peri‑)pankreatické nekrózy dosáhla 25 % (rozmezí 6–56 %). Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:42–48
Léčba těžké akutní pankreatitidy – Besselink a spol.
Stále se však ještě diskutuje o načasování chirurgické intervence po stanovení diagnózy infikované pankreatické nekrózy [34]. Někteří autoři provádějí intervenci v prvních 24 hodinách od stanovení diagnózy infikované pankreatické nekrózy bez ohledu na klinický stav pacienta, protože podle jejich názoru bezprostředně hrozí rostoucí riziko orgánové ho selhání. Jiní intervenci odkládají, což umožňuje, aby se oblasti nekrózy i v případě orgánového selhání samy orga nizovaly a ohraničily, protože orgánové selhání lze často stabilizovat intenzivní konzervativní terapií [34].
Chirurgická intervence – minimálně invazivní strategie Několik autorů nedávno zveřejnilo výsledky použití mini málně invazivní strategie v léčbě infikované (peri‑)pankrea tické nekrózy. Přestože byla v článcích použita různá termi nologie, v mnohém se vzájemně podobají [35–37]. Při po užití všech technik se perkutánní drén umísťuje skrze levé retroperitoneum. Po umístění drénu se často používá vyčká vací taktika (wait‑and‑see policy) [36,37], ačkoli někteří autoři přistupují ihned po založení drénu k chirurgickému výkonu [35]. Mortalita se pohybuje od 0 % do 16 %. Zajíma vá byla studie Farkase a spol. (38) z posledních let, kteří pro kázali, že i laparotomická nekrektomie je spojena s přízni vými výsledky (8% mortalita; 17/220). Toto zjištění opět dokazuje potřebu randomizovaných studií, které by porov naly minimálně invazivní strategie s laparotomií v léčbě infi kovaných (peri‑)pankreatických nekróz. Výsledky metaanalýzy vedly Heinricha a spol. [13••] k závěru, že pro chirurgickou léčbu infikovaných (peri‑)pan
kreatických nekróz se dává přednost strategii jednotlivě provedené nekrektomie a kontinuální pooperační laváže (KPL) s použitím chirurgických drénů o větším průsvitu bez plánovaných opakovaných laparotomií. To je v souladu s výsledkem nedávného celostátního nizozemského průzku mu [2••], který prokázal, že preferovanou strategií v Nizo zemsku s 25% mortalitou (13/53 pacientů) je jednotlivá nekrektomie s KPL. Dále se zdálo přínosné i použití mini málně invazivní strategie s předoperačním umístěním per kutánního drénu s 11% mortalitou (2/18 pacientů). V USA provádějí Horvath a spol. prospektivní studii s jednou větví a s odstraněním detritu z retroperitonea podle videozázna mu (videoscopic assisted retroperitoneal debridement, VARD, NCT00061269). První RKS v této oblasti byla zahá jena v Nizozemsku – jejím cílem je porovnat minimálně invazivní „stupňovaný“ přístup (step‑up approach) (včetně perkutánní nebo endoskopické drenáže a VARD) s laparo tomií a následnou KPL [39]. Nyní probíhá nábor pacientů na 20 nizozemských pracovištích.
Popis nálezu počítačové tomografie u těžké akutní pankreatitidy Smyslem atlantské klasifikace z roku 1992 bylo definovat onemocnění akutní pankreatitidou. Nedávno provedená první studie svého druhu [40••] prokázala velmi malou sho du mezi hodnotiteli (interobserver agreement) při popisová ní snímků CT za použití atlantské klasifikace. Jednou z nej častějších chyb bylo používání termínu „pseudocysta“ (defi nice: nahromaděná tekutina ohraničená stěnou, bez nekró zy) u pacientů, u nichž ve skutečnosti došlo k nahromadění
Tabulka 1 Výsledky randomizovaných kontrolovaných studií u akutní pankreatitidy v době od 1. srpna 2005 do 1. srpna 2006 Předmět
Randomizovaná kontrolovaná studie
Výživa
Petrov a spol. [6••]: enterální výživa oproti parenterální výživě u předpovídané těžké akutní pankreatitidy → enterální výživa snižuje výskyt infikovaných nekróz, multiorgánového selhání, chirurgické intervence a mortality Levy a spol. [11]: lanreotid oproti placebu v prevenci relapsu bolesti po obnovení diety → bez vlivu na relaps bolesti Jacobsen a spol. [10]: pouze tekutiny oproti nízkotučné pevné stravě jako počáteční dieta po mírné pankreatitidě → bez zkrácení délky pobytu nutného k obnovení výživy
Profylaxe infekcí Dellinger a spol. [21]: meropenem oproti placebu u předpovídané těžké akutní pankreatitidy → bez omezení výskytu infekčních komplikací a snížení mortality Manes a spol. [22••]: meropenem podaný při příjmu a vysazen, pokud CECT neprokázala nekrózu (skupina s časnou léčbou), nebo podávání meropenemu zahájeno až po průkazu nekrózy na CECT (skupina s pozdní léčbou) → časné podání meropenemu snížilo výskyt extrapankreatických infekcí, potřebu chirurgické intervence a délku hospitalizace; nebyl prokázán snížený výskyt infikovaných nekróz, orgánového selhání ani mortality Léčba antioxidanty
Siriwardena a spol. [41]: antioxidanty oproti placebu u těžké akutní pankreatitidy → bez snížení výskytu orgánové dysfunkce
Biliární pankreatitida Acosta a spol. [29]: časná ERC se sfinkterotomií prvních 48 hodin oproti pozorování s možnou ERC a sfinkterotomií po 48 hodinách → časně provedená ERC snížila morbiditu Liu a spol. [30•]: EUS a ERC v případě zjištění choledocholitiázy oproti ERC u všech pacientů, obojí do 24 hodin po příjmu → beze změny morbidity a mortality, i když se kanylace společného ductus choledochus nepodařila u 14 % pacientů ve skupině s ERC CECT – počítačová tomografie se zesílením kontrastu (contrast‑enhanced computed tomography); ERC – endoskopická retrográdní cholangiografie; EUS – endoskopická ultrasonografie
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:42–48
45
Léčba těžké akutní pankreatitidy – Besselink a spol.
Tabulka 2 Probíhající randomizované kontrolované studie u pacientů s akutní pankreatitidou registrované na webových stránkách www.controlled‑trials.com a www.clinicaltrials.gov k 1. září 2006 Předmět
Randomizovaná kontrolovaná studie
Výživa Kocher a spol.: časná enterální výživa oproti standardní rehydratační léčbě se zaměřením na gastrointestinální permeabilitu, ISCRTN12838128 Profylaxe infekcí Gooszen a spol. [27] – Nizozemsko: probiotika oproti placebu, studie PROPATRIA, ISCRTN38327949 Léčba infikované (peri‑)pankreatické nekrózy Horvath a spol.: prospektivní studie s jednou větví VARD, NCT00061269 Gooszen a spol. [39]: randomizovaná studie, minimálně invazivní „stupňovaný“ přístup (step‑up approach) (včetně VARD) oproti laparotomii, studie PANTER, ISCRTN13975868 Načasování cholecystektomie Edwards a spol.: časná cholecystektomie oproti odložené cholecystektomii, ISCRTN42476855 VARD (video‑assisted retroperitoneal debridement) – odstranění detritu podle videozáznamu
jak tekutiny, tak i nekrózy. Pseudocystu dokáže snadno pro kázat pouze ultrasonografie a/nebo magnetická rezonance. Vzhledem k malé shodě mezi hodnotiteli nelze radiology žádat o popis nahromaděného biologického materiálu po dle atlantské klasifikace. Radiologové by spíše měli popiso vat objektivní nálezy na snímcích, jako například přítom nost nebo nepřítomnost nekróz pankreatického parenchy mu, extrapankreatické nekrózy, nahromaděného vzduchu apod.
Nové randomizované kontrolované studie Tabulka 1 ukazuje RKS s výsledky publikovanými v době od 1. srpna 2005 do 1. srpna 2006. O většině z nich jsme se již zmínili; studie s antioxidanty Siriwardeny a spol. [41] byla ukončena dříve, než bylo plánováno, jelikož byla spl něna předem definovaná kritéria pro její ukončení. Celkem bylo randomizováno 44 pacientů s orgánovým selháním u 7 z 22 (31 %) v léčebné skupině oproti 4 z 21 (19 %) v pla cebové skupině (p = 0,49).
Probíhající randomizované kontrolované studie Tabulka 2 uvádí všechny registrované RKS s pacienty s akutní pankreatitidou zařazenými k 1. září 2006. V roce 2001 zahájili Edwards a spol. studii (ISCRTN42476855) s cílem randomizovat 100 pacientů s akutní pankreatitidou do skupiny s časnou cholecystektomií a do skupiny s odlo ženou cholecystektomií, s pracovní hypotézou, že časná cholecystektomie může být přínosná z hlediska morbidity.
Závěr Nejvýznamnější poznatky v léčbě těžké akutní pankreatiti dy získané v uplynulém roce jsou tyto: a) časná enterální výživa u TAP dokáže nejenom snížit výskyt infekčních komplikací, ale může také snižovat mortalitu; b) přibývá důkazů o tom, že profylaxe antibiotiky u TAP nezabrání rozvoji infekčních komplikací; c) profylaxe probiotiky se začíná považovat za alternativu se slibnými experimentál ními výsledky; d) u biliární pankreatitidy je časná ERC se sfinkterotomií (do 48 hodin) prospěšná u obstrukce ampu 46
ly, i když v případě negativního nálezu endoskopické ultra sonografie lze od provedení ERC upustit; e) chirurgická intervence u infikované (peri‑)pankreatické nekrózy se stále častěji odkládá; f) u infikované (peri‑)pankreatické nekrózy se začíná uvažovat o minimálně invazivních chirurgických technikách jako o plnohodnotné alternativě laparotomické nekrektomie; g) k popisu nálezů CT u akutní pankreatitidy již nelze používat atlantskou klasifikaci; h) v současné době je v mezinárodních registrech klinických studií zazname náno pouze pět randomizovaných kontrolovaných studií. Aby se péče o pacienty s TAP skutečně mohla zlepšit, je nezbytně nutné urychleně provést metodologicky vysoce kvalitní RKS. Nejvíce diskutovanými tématy jsou v součas né době především otázky profylaxe infekcí, načasování chirurgického výkonu a minimálně invazivních chirurgic kých a endoskopických postupů u TAP; těmto otázkám je třeba i nadále věnovat pozornost. Tento článek není vy čerpávajícím přehledem nejnovější literatury o TAP. Mezi témata, jimiž se tento přehled nezabýval, patří nové tech niky zobrazování [42–46] a autoimunitní pankreatitida [47–55]. Vedle vysoce kvalitních studií jsou velmi důležité i tzv. „prováděcí“ (implementation) a „sledovací“ (surveillance) studie. V několika studiích bylo zdůrazněno, že jednoznač ně potvrzené skutečnosti, které dnes máme k dispozici, se často v každodenní praxi nevyužívají [56,57]. Podle našeho názoru by stále rostoucímu počtu pacientů s těžkou akutní pankreatitidou nejvíce prospělo provedení vysoce kvalit ních randomizovaných kontrolovaných studií a optimální využití jejich výsledků v praxi.
Prohlášení Podíl jednotlivých autorů: První návrh rukopisu vypracoval M. G. H. B. Všichni autoři rukopis dále upravovali. Konečnou verzi rukopisu si všichni autoři přečetli a schválili ji. Střet zájmů: Autoři prohlašují, že nedošlo ke střetu zájmů. M. G. H. Besselink vystudoval medicínu a v současné době absolvuje praxi v oblasti medicínského výzkumu organizace Netherlands Orga nisation for Health Research and Development (ZonMw, číslo grantu 920‑03‑368). Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:42–48
Léčba těžké akutní pankreatitidy – Besselink a spol.
Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:
• = významné, • • = mimořádně významné.
1. UK Working Party on Acute Pancreatitis. UK guidelines for the management of acute pancreatitis. Gut 2005;54(Suppl 3):iii1–iii9. 2. Besselink MG, deBruijn MT, Rutten JP, et al. Surgical intervention in patients with necrotizing pancreatitis. Br J Surg 2006;93:593–599. • • Přehled současných postupů a výsledků chirurgické léčby infikovaných pankreatických nekróz v Nizozemsku. 3. De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, et al. Clinical trial registration: a state ment from the International Committee of Medical Journal Editors. N Engl J Med 2004;351:1250–1251. 4. Meier R, Ockenga J, Pertkiewicz M, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Pancreas. Clin Nutr 2006;25:275–284. • Mezinárodní doporučení ohledně enterální výživy u onemocnění pankreatu. 5. McClave SA, Chang WK, Dhaliwal R, Heyland DK. Nutrition support in acute pancreatitis: a systematic review of the literature. J Parenter Enteral Nutr 2006;30:143–156. • Velmi kvalitní systematický přehled prakticky všech aspektů nutriční podpory při akutní pankreatitidě. 6. Petrov MS, Kukosh MV, Emelyanov NV. A randomized controlled trial of enteral versus parenteral feeding in patients with predicted severe acute pancreatitis shows a significant reduction in mortality and in infected pancreatic complications with total enteral nutrition. Dig Surg 2006;23:336–345. • • Velmi kvalitní RKS prokazující snížení mortality při použití enterální výživy u těžké akutní pankreatitidy. 7. Targarona MJ, Barreda CL, Arroyo BC, et al. Total enteral nutrition as prophylactic therapy for pancreatic necrosis infection in severe acute pan creatitis. Pancreatology 2006;6:58–64. 8. Nagpal K, Minocha VR, Agrawal V, Kapur S. Evaluation of intestinal mucosal permeability function in patients with acute pancreatitis. Am J Surg 2006;192:24–28. 9. Tiengou LE, Gloro R, Pouzoulet J, et al. Semi‑elemental formula or polymeric formula: is there a better choice for enteral nutrition in acute pancreatitis? Randomized comparative study. J Parenter Enteral Nutr 2006;30: 1–5. 10. Jacobsen BC, Vandervliet MB, Hughes M, et al. A prospective, randomised, controlled trial of clear liquids vs. low‑fat solid diet as the initial meal after mild pancreatitis [abstract]. Gastroenterology 2006;130(Suppl 2):A82. 11. Levy P, Ponchon T, Hastier P, et al. Use of lanreotide in the prevention of pain relapse following reintroduction of oral diet in patients following an acute episode of acute necrotizing pancreatitis: multicentre prospective randomized placebo‑controlled double blind study [abstract]. Gut 2005;54 (Suppl 7):A222. 12. Brown A. Prophylactic antibiotic use in severe acute pancreatitis: Hemlock, help, or hype? Gastroenterology 2004;126:1195–1198. 13. Heinrich S, Schafer M, Rousson V, Clavien PA. Evidence‑based treatment of acute pancreatitis: a look at established paradigms. Ann Surg 2006;243: 154–168. • • Systematický přehled několika významných sporných otázek ohledně léčby akutní pankreatitidy. 14. Mazaki T, Ishii Y, Takayama T. Meta‑analysis of prophylactic antibiotic use in acute necrotizing pancreatitis. Br J Surg 2006;93:674–684. • • Systematický přehled antibiotik pro profylaxi u akutní pankreatitidy. 15. Besselink MGH, van Santvoort HC, Buskens E, Gooszen HG, Dutch Acute Pancreatitis Study Group. Evidence‑based treatment of acute pancreatitis: antibiotic prophylaxis in necrotizing pancreatitis [dopis]. Ann Surg 2006;244: 637–638. 16. Isenmann R, Runzi M, Kron M, et al. Prophylactic antibiotic treatment in patients with predicted severe acute pancreatitis: a placebo‑controlled, double‑blind trial. Gastroenterology 2004;126:997–1004. 17. Špičák J, Hubaczová M, Antoš F, et al. Antibiotika v léčbě akutní pankreatitidy – poučení z randomizované multicentrické prospektivní studie. Čes Slov Gastroenterol Hepatol 2002;56:183–189. 18. Špičák J, Hejtmánková S, Hubaczová M, et al. Antibiotická profylaxe infekčních komplikaci u akutní pankreatitidy – výsledky randomizované stu die s meropenemem. Čes Slov Gastroenterol Hepatol 2003;57:222–227. 19. Van Nieuwenhoven CA, Buskens E, van Tiel FH, Bonten MJ. Relationship between methodological trial quality and the effects of selective digestive decontamination on pneumonia and mortality in critically ill patients. J Am Med Assoc 2001;286:335–340. 20. DeVries AC, Besselink MGH, Van der Kraats CIB, et al. Antibiotic prophyla xis in acute necrotising pancreatitis: methodological quality of randomised controlled trials in relation to outcome [abstract]. Gut 2005;54(Suppl 7): A38–A39. 21. Dellinger EP, Telado JM, Soto N. Prophylactic antibiotic treatment in patients with severe acute pancreatitis: a double‑blind placebo‑controlled study. Ann Surg (in press). 22. Manes G, Uomo I, Menchise A, et al. Timing of antibiotic prophylaxis in acute pancreatitis: a controlled randomized study with meropenem. Am J Gastroenterol 2006;101:1348–1353. • • RKS se zajímavým uspořádáním, kdy pacienti byli randomizováni k podání antibiotické profylaxe zahájené buď při příjmu, nebo až po průkazu nekróz pomocí CECT.
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:42–48
23. Olah A, Belagyi T, Issekutz A, et al. Randomized clinical trial of specific lactobacillus and fibre supplement to early enteral nutrition in patients with acute pancreatitis. Br J Surg 2002;89:1103–1107. 24. Olah A, Belagyi T, Issekutz A, Olgyai G. Combination of early nasojejunal feeding with modern synbiotic therapy in the treatment of severe acute pan creatitis (prospective, randomized, double‑blind study) [maďarsky]. Magy Seb 2005;58:173–178. 25. Besselink MG, Timmerman HM, van Minnen LP, et al. Prevention of infectious complications in surgical patients: potential role of probiotics. Dig Surg 2005;22:234–244. • Systematický přehled zaměřený na mechanismy a současné studie probio tické profylaxe v podmínkách chirurgického výkonu. 26. Van Minnen LP, Timmerman HM, Lutgendorff F, et al. Prophylactic probio tics reduce bacterial translocation and improve outcome in experimental pancreatitis [abstract]. Gastroenterology 2006;130(Suppl 2):A259. 27. Besselink MG, Timmerman HM, Buskens E, et al. Probiotic prophylaxis in patients with predicted severe acute pancreatitis (PROPATRIA): design and rationale of a double‑blind, placebo‑controlled randomised multicenter trial [ISRCTN38327949]. BMC Surg 2004;4:12. 28. Venneman NG, Buskens E, Besselink MG, et al. Small gallstones are associated with increased risk of acute pancreatitis: potential benefits of prophylactic cholecystectomy? Am J Gastroenterol 2005;100:2540–2550. • Studie názorně ukazující, že malé žlučové kameny jsou spojeny s vyšším rizikem akutní pankreatitidy. 29. Acosta JM, Katkhouda N, Debian KA, et al. Early ductal decompression versus conservative management for gallstone pancreatitis with ampullary obstruction: a prospective randomized clinical trial. Ann Surg 2006;243: 33–40. 30. Liu CL, Fan ST, Lo CM, et al. Comparison of early endoscopic ultrasonography and endoscopic retrograde cholangiopancreatography in the man agement of acute biliary pancreatitis: a prospective randomized study. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:1238–1244. • RKS dokazující význam endoskopické ultrasonografie u akutní biliární pan kreatitidy. 31. Walser EM, Nealon WH, Marroquin S, et al. Sterile fluid collections in acute pancreatitis: catheter drainage versus simple aspiration. Cardiovasc Intervent Radiol 2006;9:102–107. 32. Uhl W, Warshaw A, Imrie C, et al. IAP Guidelines for the Surgical Management of Acute Pancreatitis. Pancreatology 2002;2:565–573. 33. Besselink MGH, Schoenmaeckers EJP, Buskens E, et al. Timing of surgical intervention in necrotizing pancreatitis: a 10 year consecutive case series and systematic review [abstract]. Pancreatology 2006;6:395–396. 34. Connor S, Raraty MG, Neoptolemos JP, et al. Does infected pancreatic necrosis require immediate or emergency debridement? Pancreas 2006; 33:128–134. 35. Castellanos G, Pinero A, Serrano A, et al. Translumbar retroperitoneal endoscopy: an alternative in the follow‑up and management of drained infected pancreatic necrosis. Arch Surg 2005;140:952–955. 36. Chang YC, Tsai HM, Lin XZ, et al. No debridement is necessary for symptomatic or infected acute necrotizing pancreatitis: delayed, mini‑retroperitoneal drainage for acute necrotizing pancreatitis without debridement and irrigation. Dig Dis Sci 2006;51:1388–1395. 37. Van Santvoort HC, Besselink MGH, Bollen TL, et al. Videoscopic assisted retroperitoneal debridement in infected necrotising pancreatitis as a pilot study to introduce a randomised controlled trial [abstract]. Pancreatology 2006;6:352. 38. Farkas G, Marton J, Mandi Y, Leindler L. Surgical management and complex treatment of infected pancreatic necrosis: 18‑year experience at a single center. J Gastrointest Surg 2006;10:278–285. 39. Besselink MG, van Santvoort HC, Nieuwenhuijs VB, et al. Minimally in vasive ‘step‑up approach’ versus maximal necrosectomy in patients with acute necrotising pancreatitis (PANTER trial): design and rationale of a randomised controlled multicenter trial [ISRCTN38327949]. BMC Surg 2006;6:6. 40. Besselink MG, van Santvoort HC, Bollen TL, et al. Describing computed tomography findings in acute necrotizing pancreatitis with the Atlanta classi fication: an interobserver agreement study. Pancreas 2006;33:331–335. • • První studie porovnávající výsledky jednotlivých hodnocení při použití atlantské klasifikace a prokazující velmi malou shodu při popisu snímků. 41. Siriwardena AK, Mason JM, Balachandra S, et al. Randomized, double ‑blind, placebo‑controlled, trial of high‑dose intravenous antioxidant ther apy in severe acute pancreatitis [abstract]. Gastroenterology 2006;130 (Suppl 2):A‑83. 42. Bize PE, Platon A, Becker CD, Poletti PA. Perfusion measurement in acute pancreatitis using dynamic perfusion MDCT. Am J Roentgenol 2006;186: 114–118. 43. Brocchi E, Piscaglia F, Bonora M, et al. Echo‑enhanced ultrasonography: is it the future gold standard of imaging in acute pancreatitis? J Pancreas 2005;6:464–466. 44. Kamisawa T, Chen PY, Tu Y, et al. MRCP and MRI findings in 9 patients with autoimmune pancreatitis. World J Gastroenterol 2006;12:2919–2922. 45. Rickes S, Uhle C, Kahl S, et al. Echo enhanced ultrasound: a new valid ini tial imaging approach for severe acute pancreatitis. Gut 2006;55:74–78. 46. Shanmugam V, Beattie GC, Yule SR, et al. Is magnetic resonance cholangiopancreatography the new gold standard in biliary imaging? Br J Radiol 2005;78:888–893. 47. Chari ST, Echelmeyer S. Can histopathology be the ‘Gold Standard’ for di agnosing autoimmune pancreatitis? Gastroenterology 2005;129:2118–2120.
47
Léčba těžké akutní pankreatitidy – Besselink a spol.
48. Deshpande V, Mino‑Kenudson M, Brugge WR, et al. Endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration biopsy of autoimmune pancreatitis: diagnostic criteria and pitfalls. Am J Surg Pathol 2005;29:1464–1471. 49. Deshpande V, Mino‑Kenudson M, Brugge W, Lauwers GY. Autoimmune pancreatitis: more than just a pancreatic disease? A contemporary review of its pathology. Arch Pathol Lab Med 2005;129:1148–1154. 50. Kamisawa T, Tu Y, Egawa N, et al. Involvement of pancreatic and bile ducts in autoimmune pancreatitis. World J Gastroenterol 2006;12:612–614. 51. Kim KP, Kim MH, Kim JC, et al. Diagnostic criteria for autoimmune chronic pancreatitis revisited. World J Gastroenterol 2006;12:2487–2496. 52. Muraki T, Hamano H, Ochi Y, et al. Autoimmune pancreatitis and complement activation system. Pancreas 2006;32:16–21.
48
53. Ohara H, Nakazawa T, Sano H, et al. Systemic extrapancreatic lesions associated with autoimmune pancreatitis. Pancreas 2005;31:232–237. 54. Wayne M, Delman KA, Kurt T, et al. Autoimmune pancreatitis: unveiling a hidden entity. Arch Surg 2005;140:1104–1107. 55. Yang DH, Kim KW, Kim TK, et al. Autoimmune pancreatitis: radiologic find ings in 20 patients. Abdom Imaging 2006;31:94–102. 56. Aly EA, Milne R, Johnson CD. Noncompliance with national guidelines in the management of acute pancreatitis in the United Kingdom. Dig Surg 2002;19:192–198. 57. Lankisch PG, Weber‑Dany B, Lerch MM. Clinical perspectives in pancreat ology: compliance with acute pancreatitis guidelines in Germany. Pancreat ology 2005;5:591–593.
Curr Opin Crit Care/CZ 2007;1:42–48