Odborný redaktor: Prof. MUDr. Robert Bardfeld, CSc

Referátový výběr z revmatologie č. 1/2002

Odborný redaktor: Prof. MUDr. Robert Bardfeld, CSc. Vydává: Národní lékařská knihovna Sokolská 54, 121 32 Praha 2 ISSN 0034-2882 Svazek 42 Literární a technická redakce: publikační oddělení NLK tel.: 96 18 18 02

Do čísla 1/2002 přispěli: Doc. MUDr. M. Kučera, CSc. MUDr. B. Tesárek RNDr. J. Šťovíčková Ing. P. Kratochvíl, CSc.

Seznam excerpovaných časopisů Annals of the Rheumatic Diseases British Journal of Dermatology Internist Journal of Leukocyte Biology Journal of Rheumatology Rheumatology Zeitschrift für Rheumatologie

Ann.rheum.Dis. Brit.J.Derm. Internist J.leukoc.Biol. J.Rheum. Rheumatology Z.Rheum.

Systematické roztřídění referátů A. Klinika 1. Revmatoidní artritida 2. Juvenilní chronická artritida 3. Reaktivní artritidy, revmatická horečka 4. Séronegativní spondartritidy, ankylozující spondylitida 5. Infekční a jiné artritidy 6. Dna a jiné krystalické artropatie 7. Osteoartróza kloubů a páteře 8. Difuzní choroby pojiva, systémové vaskulitidy 9. Nemoci svalstva 10. Nemoci kostí, osteoporóza 11. Mimokloubní revmatismus, fibromyalgie B. Etiopatogeneze C. Diagnostika D. Laboratorní výsledky 1. Imunologie, sérologie 2. Hematologie, morfologie 3. Biochemie 4. Rtg a jiné zobrazovací metody 5. Kloubní tekutiny 6. Experimentální studie E. Terapie 1. Analgetika 2. Nesteroidní antirevmatika 3. Léky modifikující chorobu (DMARDs) 4. Kortizonoidy 5. Farmakoterapie dny a hyperurikemie 6. Farmakoterapie osteoporózy 7. Ostatní farmakoterapie (SYSADOA) 8. Imunoterapie 9. Lokální terapie (intraartikulární injekce, masti, gely) 10. Fyzikální terapie a rehabilitace 11. Revmatochirurgie ZPRÁVY ZE SJEZDŮ PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY ŠKOLICÍ AKCE V REVMATOLOGII

REFERÁTY A. KLINIKA 1. Revmatoidní artritida 1 Di FRANCO, M., PARADISO, M., MAMMARELLA, A. a ost.: Abnormality diastolické funkce u revmatoidní artritidy. Zhodnocení transmitrální a venózní plicní cirkulace pomocí dopplerimetrické echokardiografie: vztah k trvání choroby. /Diastolic function abnormalities in rheumatoid arthritis. Evaluation by echo Doppler transmitral flow and pulmonary venous flow: relation with duration of disease./ Ann.rheum.Dis., 59, 2000, č. 3, s. 227-229. Histopatologické studie srdečních struktur u nemocných s revmatoidní artritidou (RA) prokázaly nespecifickou myokarditidu, granulomatózní léze v srdečním svalu, sekundární amyloidózu, koronární vaskulitidu a difuzní fibrózu. Kardiální léze u RA probíhají převážně subklinicky. Přesto některé práce referují o zvýšené mortalitě v důsledku srdeční choroby, převážně chronické srdeční nedostatečnosti. Kromě výše uvedených kardiálních lézí udávají nekrotické studie nálezy perikarditidy, afekce myokardu a endokardu. Pokud vznikne u RA srdeční nedostatečnost, je to způsobeno systolickou nebo diastolicku dysfunkcí nebo oběma. Diastolická dysfunkce levé srdeční komory (LV) je obvykle způsobena strukturálními anomáliemi, jako hypertrofií nebo intersticiální fibrózou a zhoršením relaxace myocytů v důsledku ischemie. Cílem této studie bylo zhodnocení plnění LV u osob s RA pomocí analýzy krevního toku mitrálním ústím a plicního venózního toku. Změny cirkulace byly hodnoceny s ohledem na věk nemocných a trvání choroby. Studie byla provedena u 32 nemocných, kteří splňovali kritéria ARA pro RA. Pacienti neměli klinické známky srdečního onemocnění. Byli porovnáváni s odpovídající kontrolní skupinou. U všech nemocných a u kontrolní skupiny byla provedena echokardiografie typu M-mode dvoudimenzionální, dopplerometrie a barevná dopplerometrie (nepřetržitá a pulzová vlna). Zhodnoceny byly následující parametry: transmitrální průtok (E/A poměr), oběh plnicím

venózním řečištěm (poměr S/P), aPw, IVRT a DT. Ve studii byl použit ultrazvukový systém Hewlett-Packard Sonos 2000, se sondou 2,0-2,5 MHz. Systémem M-mode byly zjištěny velikosti a tloušťky srdečních dutin. Masa levé komory srdeční byla kalkulována měřením M-mode a end-diastoly podle Penna. Frakční zkrácení (FS) a ejekční frakce (EF) byly kalkulovány podle Simpsonovy formule. Segmentální funkce levé srdeční komory byla zhodnocena užitím dvoudimenzionálních dlouhých os a krátké parasternální osy a zjištění na apikálních částech všech 4 srdečních dutin. K určení transmitrálního toku a toku plicními vénami byla užita dopplerometrická echokardiografie. K záznamu transmitrálního průtoku byl vzat zřetel k typu mitrální chlopně. Jako parametry plnění levé srdeční komory byly hodnoceny následující parametry: vrchol rychlosti krevního toku v časné diastole (E) a vrchol pozdní (A), poměr E/A, akcelerovaný čas rychlosti krevního toku v časné diastole (DT) a doba isovolumické relaxace (IVRT). Vzorek volumu plicního venózního toku byl měřen v ústí levé přední vény. Dále byl stanoven vrchol rychlosti plicního venózní toku během komorové systoly (S), dále během diastoly (D), poměr S/D, vrchol rychlosti zpětného žilního toku při kontrakci síně (A-pw). Echokardiografická vyšetření byla provedena 2 nezávislými vyšetřujícími; nebyly žádné signifikantní rozdíly ve výsledcích. Závěry vyšetření lze shrnout: U nemocných s RA, kteří nevykazovali klinickou symptomatologii srdečního onemocnění, se zjistí poruchy v diastolické fázi, a to zhoršení toku mitrální chlopní a zhoršení plicního venózního toku. Zhoršení zejména mitrálního průtoku (bez klinických projevů) se zdá být v souvislosti s dobou trvání RA. Kučera 2 RIISE, T., JACOBSEN, B.K., GRAN, J.T.: Vysoká mortalita pacientů s revmatoidní artritidou a atlantoaxiální subluxací. /High mortality in patients with rheumatoid arthritis and atlantoaxial subluxation./ J.Rheum., 28, 2001, č. 11, s. 2425-2429. Zánětlivý proces u RA může postihnout i některý krční obratel. Nejběžnější abnormalitou je atlanto-axiální subluxace (AAS), která je zaviněna destrukcí lig. transversum s následnou laxitou. Subluxace

může být přední, zadní, laterální nebo i vertikální. Cervikální subluxace může vzniknout už během 2 let po začátku periferní erozivní artritidy, avšak častěji to bývá až v pozdější době onemocnění. Prevalence cervikálních a přidružených neurologických komplikací byla už častěji diskutována. Prevalence tohoto onemocnění se udává asi 17-18 % pacientů a neurologické komplikace bývají zjištěny v 11-70 %. Při autopsii byly cervikální změny nalezeny u 30-46 % pacientů. V této studii se autoři věnovali celkové mortalitě u pacientů s RA. Na revmatologickém oddělení v Tromsoe bylo po vyloučení jiných diagnóz vybráno celkem 463 pacientů, kteří odpovídali kritériím ARA 1987. U těchto pacientů bylo provedeno vyšetření krční páteře jako běžné rutinní vyšetření. Rtg krční páteře byl prováděn při plné extenzi a flexi včetně vertikální projekce. Mezi 463 pacienty, kteří byli vzati do studie, byl u 241 zjištěn určitý nález. AAS v šířce 4 nebo více mm byla zjištěna u 5 % pacientů. Vertikální nebo zadní subluxace byla nalezena u 1,4 anebo 0,5 % pacientů. Pacienti s RA, kde se objevila subluxace, byli průměrně o 6 let starší než pacienti bez subluxace, což však není statisticky signifikantní. Vliv pozitivního revmatoidního faktoru a vliv kortikoidů byl u obou skupin stejný. Přední subluxace byla nalezena u všech 11 pacientů s atlantodentálním intervalem. Jeden pacient měl zadní interval větší než 13 mm, žádný pacient neměl laterální subluxaci, 6 pacientů mělo atlantodentální vzdálenost 4-9 mm. Vyšší vzdálenost než 10 byla zjištěna u 5 pacientů. Největší atlantodentální vzdálenost činila 12 mm u 2 pacientů. Pacienti s atlantodentální subluxací měli 8x vyšší úmrtnost než pacienti bez AAS. Podle úmrtních listů umírali pacienti na rakovinu, na mrtvici nebo na IM. Porucha krční páteře nebyla na úmrtním listu nikdy zmíněna. Autopsie nebyla u pacientů nikdy provedena. Tesárek 4. Séronegativní spondartritidy, ankylozující spondylitida 3 BROPHY, S., CALIN, A.: Interakce mezi geny, klouby, začátkem onemocnění a stavem nemoci. /Interaction between genes, joints, age of onset and disease expression./ J.Rheum., 28, 2001, č. 10, s. 22832288.

Ankylozující spondylitida (AS) je chronické zánětlivé onemocnění, které se objevuje nejčastěji ve věku druhého desetiletí nebo do poloviny 20. let. Objeví-li se už před 16. rokem věku pacienta, mívá onemocnění závažnější charakter. V tomto mladistvém věku bývají postiženy kyčelní klouby a někdy to vede k totální endoprotéze. Postižení kyčlí samo o sobě je markerem závažnosti onemocnění. Pozdní výskyt (po 55. roku) je rovněž znám, u těchto pacientů se objevují změny na krční páteři, na hrudních obratlích, někdy i aseptická osteitida a postižení ramenních kloubů. Předpokládá se, že typ změn u AS je kombinací závažnosti onemocnění a vhodných genů. U žen nižší věk na začátku onemocnění zvyšuje náchylnost k onemocnění u dalšího pokolení. V této studii se autoři věnují rozboru vlivu věku a začátku symptomů dle radiologických změn, aktivity choroby, pohybové funkce, počtu chirurgických zákroků a prevalence sekundárních potíží. Vyšetřili celkem 4971 pacientů. Byli to pacienti Royal National Hospital for rheumatic diseases anebo National AS society. Věk na začátku onemocnění neměl signifikantní vliv na radiologickou progresi, na aktivitu choroby, na nutnost provést chirurgický zákrok, na prevenci sekundárních poruch, jako je iritida (40 %), psoriasis (20 %) nebo zánětlivé střevní potíže (8 %). Naopak existuje zvýšený vzestup prevalence pro totální náhradu kyčelního kloubu u pacientů s juvenilní AS. Tudíž věk při začátku onemocnění sám o sobě neovlivňuje závažnost onemocnění, nýbrž pouze postižení kyčelního kloubu. Spouštěcím bodem pro vznik AS může být jakákoliv bakteriální infekce. Věk, kdy onemocnění začíná, je závislý na genetické dispozici pacienta. Onemocnění s postižením kyčelního kloubu, jak u mladých osob, tak i v pozdějším věku, je hlavním prognostickým faktorem při déle trvajícím onemocnění. Pro onemocnění AS jsou nejdůležitější 3 rozličné, nezávislé faktory: prostředí, náchylnost a geny pacienta. Tesárek 5. Infekční a jiné artritidy 4 PALM, O., MOUM, B., JAHNSEN, J. a ost.: Prevalence a incidence periferní artritidy u pacientů se zánětlivým onemocněním střeva, prospektivní populační základní studie

(Ibsenova studie). /The prevalence and incidence of peripheral arthritis in patients with inflammatory bowel disease, a prospective population based study (the Ibsen study)./ Rheumatology, 40, 2001, č. 9, s. 1256-1261. Periferní artritidu (PA) lze dosti často pozorovat u zánětlivého onemocnění střeva (IBD) a tato artritida je obyčejně klasifikována jako součást séronegativní spondyloartropatie. Artritida postihuje především klouby dolních končetin a v aktivním stadiu bývá doprovázena i zvýšenou aktivitou onemocnění střeva. Jde obyčejně o pauciartikulární, asymetrické, migratorní a nedeformující onemocnění. U pacientů s IBD je popisována v 0,4-36,6 % nemocných, což je zřejmě pravděpodobně vyvoláno rozdíly v selekci a výběru pacientů. V některých pozorováních však PA nebyla jasně definována a neodpovídala běžné definici zánětlivého kloubního onemocnění. Je proto zajímavé zjistit výskyt PA po 6 letech od zjištění IBD. V jihovýchodním Norsku bylo na oddělení gastroenterologie vyšetřeno celkem 521 pacientů, a to 255 mužů a 266 žen. U 353 se jednalo o ulcerózní kolitidu a u 168 o Crohnovu chorobu. Průměrný věk pacientů byl 43 let a onemocnění trvalo průměrně 85 měsíců. Diagnóza ulcerózní kolitidy byla založena na přítomnosti nejméně 4 následujících kritérii: 1. průjem spolu s krví nebo hnisem, 2. při endoskopii makroskopický výskyt mukózního zánětu, který postihuje colon, 3. mikroskopický obraz biopsie, svědčící pro ulcerózní kolitidu, 4. nepřítomnost změn na tenkém střevě při rtg vyšetření, ileoskopii nebo biopsii. Dg. Crohnovy choroby byla stanovena na základě těchto kritérií: 1. typický klinický obraz včetně bolestí břicha, průjmu a úbytku na váze, 2. makroskopický obraz při chirurgickém nebo endoskopickém vyšetření, 3. rtg průkaz stenózy tenkého střeva, někdy i nález píštělí, 4. histologický průkaz zánětu střevní stěny a epiteliálních granulomů s obrovskými buňkami. Diagnóza revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy nebo ankylozující spondylitidy nebo i dny byla vyloučena dle standardních klinických kritérií. Periferní artritida při IBD byla nalezena při klinickém vyšetření v nemocnici u 4 pacientů (0,8 %). Při hodnocení vlastních údajů pacientů byly příznaky PA zjištěny u 12 %.Tyto změny jsou zaviněny příznaky artritidy, která má pouze krátkou dobu trvání, probíhá jen po určitou dobu, nemá destruktivní charakter a z tohoto důvodu je

obtížně zjistitelná, rovněž proto, že příznivě reaguje na léčbu IBD. V několika málo pozorováních byla periferní artritida při IBD iniciálním symptomem onemocnění IBD. Nebyla však zjištěna korelace mezi lokalizací gastrointestinálních potíží a periferní artritidou při IBD. Tesárek 10. Nemoci kostí, osteoporóza 5 LANG, N.K., SCHALHORN, A., HIDDEMANN, W.: Výrazná osteoporóza, nízký vzrůst a modré zabarvení sklér u 47letého nemocného. /Ausgeprägte Osteoporose, Minderwuchs und Blaufärbung der Skleren bei einem 47jährigen Patienten./ Internist, 42, 2001, č. 8, s. 1151-1155. Autoři popisují případ 47letého muže. Ten se poprvé dostavil na ambulanci v červenci 1999 pro silné bolesti v torakolumbální krajině. Ty vedly k výraznému omezení pohyblivosti, později k imobilizaci. Ortopedický konsiliář diagnostikoval osteopenii nejasné geneze. Nemocný uvedl, že v časném dětství utrpěl řadu fraktur, především na končetinách, a to i po mikrotraumatech. Byl ve srovnání se současníky a 7 zdravými sourozenci malé postavy. Naučil se také pozdě chodit. V dětství mu byly oboustranně korigovány pedes equinovari. Od 34 let je v invalidním důchodu. Stará se o 2 zdravé děti. Při přijetí byl tento 152 cm měřící nemocný ve špatném celkovém stavu. Měl namodralé skléry, abnormální držení těla, oboustranně vyšší položení ramen, zkrácený trup ve srovnání s končetinami, gibus, četné deformity, jako skoliózu, genua vara, pedes plani et valgi bilat. Hrudní a bederní obratle byly silně bolestivé na poklep. Ostatní somatický nález byl celkem negativní. Rentgenogram. V rozsahu všech obratlů a pánve bylo významné odvápnění s rarefikací spongiální struktury. Dále byly zjištěny levostranné kompresivní fraktury, výrazná skolióza, „rybí“ obratle s centrálním prohnutím horní a dolní destičky, patologické postavení levé kyčle. Denzitometrie měřená na pravé kyčli, 2.-4. bederním obratli a v oblasti pánve vykázala pouze 54 % kostní denzity ve srovnání s populací, odpovídající věkem a pohlavím.

Kostní biopsie vykázala vysokou rarefikaci spongiózních struktur. Nebyly zjištěny nálezy, které by svědčily pro osteomalacii, osteofibrózu, ev. osteosklerózu. Hematopoéza nebyla narušena. Z laboratorních výsledků: FW 35/60 mm/hod., AP 215 U/l (n: 50-190 U/l, kostní podíl 24 %), zvýšené vylučování deoxypyridinolinu 6,1 nmol ve 24hodinové moči (n: 2,5-5,5 nmol). Ostatní běžná laboratorní vyšetření byla normální. Také endokrinologické laboratorní ukazatele, včetně 1,25-OH vitaminu D a vylučování Ca za 24 hod., byly v mezích normálu. Byla stanovena diagnóza osteogenesis imperfecta (OI), typ I, s významnou osteoporózou, zvýšeným rizikem fraktur, deformitami a modrým zbarvením sklér. Nemocný byl léčen bifosfonáty. Po 2 aplikacích vymizely bolesti a obnovila se hybnost. Osteogenesis imperfecta je heterogenní onemocnění podpůrného aparátu. Podkladem tohoto onemocnění je kvantitativně a kvalitativně abnormální tvorba prokolagenu I. Klinická symptomatologie může silně kolísat. Skládá se z osteoporózy s vysokou fragilitou kostí, modravým zbarvením sklér a dentinogenesis imperfecta. Při ošetřování těchto nemocných uvádějí autoři na prvých místech chirurgické a ortopedické zákroky a fyzikální léčbu. Z medikametózní terapie přichází v úvahu bifosfonáty. V experimentálním stadiu jsou transplantace kostní dřeně a genová terapie. Kučera C. DIAGNOSTIKA 6 WEILER, V., REDTENBACHER, S., BANCHER, C. a ost.: Současný výskyt sarkoidózy a aortitidy: popis případu a přehled literatury. /Concurrence of sarcoidosis and aortitis: case report and review of the literature./ Ann.rheum.Dis., 59, 2000, č. 11, s. 850-853. Autoři popisují průběh onemocnění u 39leté ženy, která byla přijata k hospitalizaci pro akutní exacerbaci chronické bolesti dolních zad. Anamnéza byla známa 10 let. V této době měla nemocná mírnou arteriální hypertenzi, erythema nodosum na dolních končetinách, otoky loktů. Byla stanovena diagnóza sarkoidózy (S) a byla zahájena léčba kortikoidy. Po 3 letech se objevila u pacientky cirkumskriptní

alopecie. S. byla potvrzena z kůže histologicky. V průběhu asi 10 let se opakovaly uveitidy, které si vyžádaly cykly podávání kortikoidů. V anamnéze neudávala nemocná závrati, křečové stavy ani trombembolické příhody. Při hospitalizaci v r. 1991 byla diagnostikována uveitida a paralumbální tendomyalgie. Stav byl úspěšně léčen analgetiky a fyzioterapií. Pro uveitidu byly aplikovány nízké dávky kortikodů. Byla mírně zvýšená FW (30 mm/hod.) a CRP 12 g/l (n = 0-5). KO, běžná vyšetření séra a moči byla normální. ANF RF, C3, C4, antikardiolipinové protilátky a ANCA byly negativní nebo normální. Rentgenogram hrudních orgánů rovněž nevykázal změny. Nemocná byla propuštěna do domácího ošetřování a kortikoidy byly postupně snižovány. V průběhu následujících let se u nemocné objevily známky srdeční slabosti; progredovala dušnost při fyzické zátěži. Byla zjištěna hemodynamicky závažná aortální regurgitace (pomocí echokardiografie). V dubnu 1997 byla aplikována protéza aortální chlopně. Histologické vzorky z kořene Ao ukázaly na fokální disekci a infiltraci granulomy z epiteloidních buněk, převážně z obrovských multinukleárních, histiocytů, fokální lymfoplazmocytární infiltraci adventicie a periferních vrstev medie, prořídnutí buněk hladkých svalů a elastické membrány medie. Nálezy byly celkově posouzeny jako typické pro Takayashuovu arteritidu (TA). Nebyly však zjištěny jiné známky této vaskulitidy, a proto tato diagnóza nebyla zcela přesvědčivá. Na druhé straně jiné možné příčiny aortitidy, jako syfilis nebo séronegativní spondartropatie, nebyly zjištěny. V průběhu operace byly z kořene Ao odstraněny lymfatické uzlíky velikosti 2,5 cm. Histologický nález odpovídal sarkoidóze. Mykobakterie nebyly prokázány. Rentgenogram hrudníku, provedený po operaci, vykázal masy v mediastinu, které byly původně připisovány venostáze. Nález byl verifikován HRCT a masy během 2 týdnů vymizely. Na kořeni Ao byla zjištěna dilatace 2,5 cm, okrouhlého tvaru. Bylo podezření na falešné aneuryzma. Transezofageální echokardiografie vykázala dilataci sinus coronarius 5 x 3 cm, aneuryzma Ao však prokázáno nebylo. Angiografie tyto nálezy potvrdila, koronární tepny byly normální. Byla započata léčba prednisolonem a perorálními antikoagulancii.

V průběhu dalších měsíců nevznikly další zdravotní problémy. Při kontrole za 3 měsíce po instalaci protézy aortální chlopně si nemocná stěžovala na občasné mírné bolesti zad; artralgie neudávala. Běžné klinické vyšetření nevykázalo zvláštní změny. FW byla 20 mm/hod., KO a běžné laboratorní ukazatele byly normální. V ELFO byly zvýšené gamaglobuliny (23 %, n do 21 %), CRP 18 mg/l. Spirometrie byla normální. Za 2 měsíce po posledním klinickém vyšetření vznikla u nemocné přechodná ischemická mozková ataka v oblasti střední mediální arterie. EKG byl normální. CT aortálního oblouku a odstupujících větví byla normální, stejně tak dvojitá sonografie. MRI mozku neprokázala abnormality. Rovněž nález na echokardiogramu byl normální, bez známek valvulární dysfunkce. Při dalších klinických kontrolách (až do r. 1998) neměla nemocná závažnější potíže. Při rozboru případu nemocné se autoři zamýšlejí nad tím, zda vaskulitida byla TA, či zda by ji bylo možno označit jako TA-like, vyskytnuvší se spolu se sarkoidózou. K těmto úvahám je vede zjištění, že vaskulitida postihla jen kořen Ao. Na druhé straně histologický nález svědčil pro TA. Nebylo zjištěno jiné onemocnění, které by mohlo být příčinou aortitidy, jako systémový lupus erythematodes, Behcetova choroba, Crohnova nemoc, ankylozující spondylitida, ergotismus, syfilis, Bürgerova choroba nebo temporální arteritida. Také věk nemocné byl mohl být v souladu s TA. Autoři uvádějí literární přehled případů, kdy byla zjištěna koincidence vaskulitidy a sarkoidózy. Jsou popisovány ojedinělé případy, kdy sarkoidóza předcházela vaskulitidě malých cév. V jiném případě Wegenerova granulomatóza se vyskytla před vznikem sarkoidózy. Jsou referovány také ojedinělé případy sarkoidózy s onemocněním velkých cév. Tak je popsán případ 17leté dívky, u které byla ve 3 1/2 letech zjištěna sarkoidóza a po 8 letech stenóza subklaviálních a karotických arterií. Další autoři uvádějí generalizovanou sarkoidózu a aortitidu. Jako další je v literatuře popsán případ prezentovaný autorem jako sarkoidóza uvádějící TA. Jiní prezentují 2 nemocné se společným výskytem obou chorob ze skupiny 60 nemocných se sarkoidózou. Autoři uvažují pro tyto případy o termínu „Takayashu syndrom“. Společný výskyt sarkoidózy jako granulomatózního zánětu spolu s

granulomatózní vaskulitidou může být podmíněn obdobným zánětlivým procesem (TA byla popsána také s m. Crohn a dalšími granulomatózními chorobami). Kučera 7 KOEHLER, U., RAMASWAMY, A., SULZER, J. a ost.: Generalizovaná calcinosis cutis. /Generalisierte Calcinosis cutis./ Internist, 42, 2001, č. 2, s. 284-289. Autoři popisují nemocnou, u níž vzniklo onemocnění v jejích 35 letech, v r. 1982. Pacientka si stěžovala na artralgie, erytém v obličeji s otokem, na svalovou slabost proximálních končetin, potíže při vstávání a horečku. Byla u ní zvýšená kreatinfosfatáza (CF), laktodehydrogenáza (LDH) a transaminázy. Stanovena diagnóza polymyozitidy, potvrzená biopticky. Byl zjištěn diskrétní Raynaudův fenomén (opakovaným měřením tlaku prstových arterií). Nebylo prokázáno postižení jícnu ani ledvin. Při opakovaných vyšetřeních byly zjištěny protilátky proti hladkým svalům a anti-Jo-1. Ostatní protilátkové spektrum, včetně anti-ds-DNA a U1 RNP, bylo negativní, rovněž protilátky proti centromerům a anti-Sc 1-70. Nemocné byl nasazen Decortin H (počáteční dávka 100 mg). Svalové a kloubní potíže se rychle zlepšily. Když se během 8 týdnů snížily dávky kortikoidů na 10 mg/den, dostavila se nová ataka; dávky kortikoidů byly zvýšeny na 40 mg/den. Při dalším snižování až na 15 mg došlo znovu k recidivě; byl přidán Imurek (imuran) v dávce 100 mg. Asi za další 2 měsíce, kdy nemocná dostávala 50 mg Imureku a 25 mg Decortinu H, se znovu objevila horečka, výpotek v perikardu, zvýšení CK a LDH a ukazatelů zánětu. Dávky Imureku a Dekortinu H byly měněny. Aplikace Endoxanu byla zamítnuta. Předtím si nemocná Imurek sama vynechala. Asi po 2 letech od vzniku prvých potíží byly zaznamenány známky zmnožení plicního intersticia a počátek calcinosis cutis v oblasti kolen, loktů, v oblasti extenzorů a na hýždích. V této době byl aplikován Decortin H v dávkách 10 až 30 mg. Depozita Ca se zvětšovala, přibývalo také intersticium plic. Byl aplikován Endoxan (cyklofosfamid) spolu s kortikoidy. Došlo zřejmě ke stabilizaci stavu (z této doby je dokumentace neúplná). Vznikla hemoragická cystitida a Endoxan musel být vynechán. Histologické vyšetření uloženin Ca

určilo dystrofickou calcinosis cutis. Od té doby bylo zcela upuštěno od léčby imunosupresivy a podáván jen Decortin H v dávkách podle aktuálního stavu. Jako 53letá byla nemocná přijata na kliniku. Celkový stav byl zhoršený. Nemocná vážila 55 kg, výživa byla zhoršená. Pacientka byla dušná i v klidu, dechová frekvence byla 35/min. Chyběla cyanóza, na tvářích byly teleangiektazie. Známky kardiální insuficience nebyly zaznamenány. Zjištěna arytmie, srdeční frekvence 118/min., srdeční ozvy byly čisté, TK 115/75. Mízní uzliny nebyly hmatné, štítná žláza byla mírně zvětšená. Zaznamenán auskultační nález nad plicními bázemi. Nemocná udávala bolestivou palpaci v pravém hypochondriu. Vyšetření kůže ukázalo četné uloženiny kalcia v podkoží různého tvaru a velikosti, špendlíkové hlavičky až balonku na stolní tenis; částečně šlo o plata v průměru až 14 cm. Uloženy byly na hrudníku, hyždích, v oblasti ramen (vnitřní část), na extenzorových stranách loktů a nad dalšími klouby. Některá místa nad kalcifikacemi byla ulcerovaná a infikovaná. Na drobných ručních kloubech byly deformity. FW byla 61/108, k tomu mírná leukocytóza, CRP 125 mg/l, LDH, GOT, GPT, GMT byly zvýšené, rovněž gamaglobuliny. CK, Ca, P a parathormon byly v normě. Dodatečně se podařilo prokázat protilátky proti hladkým svalům, anti-Jo-1 a anti-ss-DNA. Na EKG zjištěna tachyarytmie 130/min., digitalizované změny na ST a T, ojedinělé komorové extrasystoly. Na rentgenogramu hrudníku bylo nalezeno malé množství výpotku, atonické rozšíření srdce odpovídající perikardiálnímu výpotku, vpravo bazálně na plicích jemné proužky fibrózy. Plicní infiltráty a známky kardiální dekompenzace nebyly s jistotou zjištěny. Uprostřed plicních polí byly na laterálních stranách zjištěny vápenné uloženiny. V podkoží stěny hrudníku byla kalciová depozita. Ta byla také v oblasti levého ramene. CT prokázala subkutánní depozita v hrudní stěně, která pronikala i do hlubších vrstev, např. do m. subscapularis. Také na hyždích byly zjištěny uloženiny kalcia, amorfní, v kůži, podkoží a intermuskulárně. Vyšetření krevních plynů, pO2, pCO a pH krve odhalilo těžkou respirační insuficienci a respirační alkalózu.

Difuzní kapacita plic měřená pomocí CO byla 45 %, tedy výrazně nízká. Sonografie břicha odhalila mírné zvětšení jater. Echokardiografie: hraniční zvětšení levé komory srdeční, výrazně dilatovaná levá síň. Funkce levé srdeční komory nebyla výrazně omezena. Pravá srdeční komora byla mírně, pravá síň výrazně dilatovaná. Aortální chlopeň byla lehce ztluštělá, mitrální chlopeň byla výrazně sklerotická, zvl. její zadní cíp. Dopplerometricky byla prokázána mírná trikuspidální a těžká mitrální insuficience. Perikardiální výpotek nebyl zjištěn. Histologické vyšetření vápenných uloženin odpovídalo dystrofické calcinosis cutis. Byla stanovena diagnóza generalizované calcinosis cutis u systémového autoimunitního onemocnění, které nejspíše odpovídalo Jo-1 syndromu. Zhoršení stavu respirace, které bylo vyvoláno akutní bronchitidou, bylo rychle upraveno antibiotickou a antiobstrukční léčbou. Krevní plyny se rovněž zlepšily, plicní funkce se mírně zhoršily, DLCO byla i nadále výrazně nízká. Autoři vycházejí u své nemocné z diagnózy syndromu Jo-1. Při průkazu protilátek anti-Jo-1 se uvádí trias: polymyozitida, polysynovitida neerozivní, ale často s deformitami kloubů a fibrotizující alveolitida. Méně často se zjišťují sklerodermické změny. U polymyozitid se tyto protilátky zjišťují ve 20-40 %. Jejich výskyt je spojen s významně častějším nálezem plicní fibrózy. Autoři probírají postupně jednotlivé difuzní choroby pojiva (systémový lupus erythematodes, poly- a dermatomyositis, systémová sklerodermie, Sharpův a Sjögrenův syndrom), jejichž diagnóza by mohla přicházet v úvahu u jimi popisované pacientky, ale nezjišťují jejich plné vyjádření. Dále se zabývají problematikou calcinosis cutis. Uloženiny kalcia (kalciumfosfátu) se vyskytují u systémových onemocnění, malignit, endokrinních a renálních onemocnění, po traumatech a zánětlivých onemocnění kůže. Rozlišuje se dystrofická a metastatická calcinosis cutis. Pro dystrofickou formu jsou (na rozdíl od metastatické) typické normální hodnoty Ca, P, parathormonu a alkalické fosfatázy v séru. Patogeneze calcinosis cutis u autoimunitních chorob je neznámá.

Pohybuje se na úrovni hypotéz (aktivace alkalické fosfatázy nebo prostřednictvím proteinů z nekrotických buněk). Terapie uloženin Ca u autoimunitních onemocnění je neuspokojivá. Kortikoidy ani imunosupresiva je neovlivňují. Několik ojedinělých kazuistických zpráv popisuje zlepšení calcinosis cutis po aplikaci aluminiumhydroxidu a dilthiazemu. Kučera 8 KAUFMANN, J., HEIN, G., GRAEFE, T.: Řídké sdružení akutní febrilní neutrofilní dermatózy (Sweetova syndromu) s revmatoidní artritidou. /Seltene Assoziation einer akuten febrilen neutrophilen Dermatose (Sweet Syndrom) mit Rheumatoider Arthritis./ Z.Rheum., 60, 2001, č. 4, s. 263-269. Autoři referují o 57leté nemocné s těžkou revmatoidní artritidou (RA). Onemocnění začalo v 39. roce věku. Postiženy byly především ruční klouby těžkými deformitami. V období aktivace RA se stav komplikoval akutní febrilní neutrofilní dermatózou (Sweetovým syndromem – dále Sw-s). Sw-s byl popsán poprvé Sweetem a ost. v r. 1964. Patří k dermatózám, jejichž hlavním znakem je infiltrace oblastí kůže neutrofily. K této skupině se řadí také pyoderma gangrenosum, erythema elevatum a diutinum a neutrofilní ekrinní hidradenitis a subkorneální pustulózní dermatóza. Na kůži vznikají hnědě-lividní polštářovité, na okrajích zdůrazněné plaky, a to v 75 % na horních končetinách. Jsou provázeny febriliemi a leukocytózou. Rychle ustupují po kortikoidní terapii. Ve 40-45 % se Sw-s vyskytuje spolu se systémovými onemocněními, převážně maligními a s infekcemi. Časté jsou také artralgie; spojení s RA je vzácné. Na rentgenogramu byly zjištěny na obou rukou těžké usurativní změny, hodnocené jako st. IV. podle Larsena. Byly vysoké FW a CRP, pozitivní RF a ANA. V období aktivity kloubního onemocnění vznikly kožní změny, které odpovídaly Sw-s. Byly aplikovány kortikoidy, 3 dny 75 mg pednisolonu i.v. Došlo k vymizení symptomatologie Sw-s a ke zlepšení artritidy. Prednisolon byl postupně snižován až na 5 mg per os. Byla podávána také bazální antirevmatika. MTX nebyl nemocnou tolerován, azathioprin vyvolal výraznou leukopenii. Byl nasazen cyklosporin (2,5 mg/kg/den).

Nemocná je v současné době sledována již 10 měsíců a při uvedené léčbě Sw-s nerecidivoval ani nedošlo ke zhoršení Ra. Kučera D. LABORATORNÍ VÝSLEDKY 1. Imunologie, sérologie 9 WAHL, A.F., WALLACE, P.M.: Oncostatin M v protizánětlivé odpovědi. /Oncostatin M in the anti-inflammatory response./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, supl. III, s. iii75-80. Oncostatin M (OM) je pleiotropní cytokin, patřící do „rodiny“ IL-6. Jeho vlastnosti a funkce nejsou ještě dostatečně jasné. Studie in vivo ukazují, že OM působí anabolicky, podporuje hojení ran a formaci kosti. V modelech simulujících zánět je v rámci cytokinové odpovědi produkován pozdě a chrání před toxicitou, vyvolanou lipopolysacharidy a snižuje zánětlivou odpověď; podporuje restauraci homeostázy. Podání OM inhibuje produkci TNF indukovanou bakteriálními lipopolysacharidy (LPS) a letalitu při sepsi. OM potlačuje výrazně chronický zánět a destrukci tkání u myšího modelu revmatoidní artritidy a sclerosis multiplex. Funkce T buněk a produkce protilátek se při aplikaci OM nezhoršují. Shrnuto: uvedené údaje ukazují, že aktivity tohoto cytokinu jsou protizánětlivého charakteru bez shody s imunosupresí. Kučera 10 FEIGE, U.: Osteoprotegerin. /Osteoprotegerin./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, supl. III, s. iii81. Diferenciace, aktivace a přežívání osteoklastů je regulováno rovnováhou mezi RANKL (RANK lignand) a osteoprotegerinem (OPG). OPG je znám také jako faktor inhibující osteoklasty (OCIT). Patří do skupiny (family) membránových receptorů TNF. Aktivita RANKL vůči buňkám je zprostředkována RANK (receptor aktivator NF-kB), jiným receptorem TNF skupiny, který se váže na membrány buněk. Produkce RANKL je indukována většinou (nebo všemi) induktory kostní resorpce a hyperkalcemie. RANKL je produkován osteoblasty a osteoblastickými a fibroblastickými buňkami stromatu a aktivovanými T buňkami. Prekursorové buňky kostní dřeně jsou

exponovány vůči M-CSF monocyte (macrophage colony stimulating factor) a RANKL bude během týdne diferencován vůči zralým osteoklastům. M-CSF a RANKL jsou pro tento proces nezbytné, ale jen RANKL je schopen aktivovat zralé osteoklasty k resorpci kosti. Osteoprotegerin (OPG), přidaný ke kulturám buněk kostní dřeně, zabraňuje reverzibilně generaci osteoklastů. Je však nutné si uvědomit rozdíly v osteoklastech generovaných in vitro, oproti osteoklastům získaným in vivo. (Jako příklad může svědčit působení IL-1 na in vitro a in vivo osteoklasty.) Přežívání zralých osteoklastů závisí na přítomnosti RANKL, ale také IL-1 může toto přežívání podporovat. Není-li podpora tohoto přežívání dostatečná, dochází k jejich apoptóze. V kultuře buněk kostní dřeně kultivovaných spolu s M-CSF a RANKL jeden týden se zjistí jen málo odumřelých osteoklastů. Řada tumorů metastazuje do kostí. To může být zprostředkováno peptidem vztaženým k parathormonu (PTRrp-PTH related peptide) nebo IL-6. U nemocných s tumorem lze často prokázat hyperkalcemii. U myšího modelu tumoru obvykle odvozeného od adenokarcinomu bylo prokázáno, že aplikace osteoprotegerinu může zabránit tumorem indukované hyperkalcemii. OPG může hyperkalcemii zvrátit. Aplikace OPG může zabránit vzniku osteolýzy a metastázám tumoru do kostí. Zjištěné údaje také prokazují, že induktory kostní resorpce, vzniklé působením PTH rp, IL-6 a TNF, účinkují nepřímo skrze vzrůst RANKL. Na zvířecích modelech se prokázalo, že OPG chrání kost také u artritidy. Autor uzavírá: Známé stimulátory resorpce působí nepřímo přes indukci RANKL. Aktivované T-lymfocyty produkují RANKL, který je aktivní, ať již je vázaný na povrchu buněk, nebo je v solubilní formě. Rovnováha RANKL a OPG určuje aktivitu osteoklastů (kostní resorpci). OPG může zamezit kostním metastázám tím, že inhibuje resorpci kostí. OPG předchází ztrátě kosti u modelové artritidy, a to bez ovlivnění zánětu. OPG může být farmakologií využit u nemocí, provázených osteoporózou či kostními erozemi. Kučera

11 AGGARWAL, B.B.: Receptory tumor nekrotizujících faktorů spojené se signalizačními molekulami a jejich role v aktivaci apoptózy, JNK a NF-kB. /Tumor necrosis factors receptor asssociated signalling molecules and their role in activation of apoptosis, JNK a NF-kB./ Ann.rheum.Dis., 59, 2000, supl. 1, s. i6-i16. Tumor nekrotizující faktor (TNF) je pleiotropní cytokin, který zprostředkuje apoptózu, buněčnou proliferaci, imunomodulaci, zánět, virovou replikaci, alergii, artritidu, septický šok, rezistenci na inzulin, autoimunitní onemocnění i další patologické stavy. TNF celulární odpovědi se realizují přes 2 typy onemocnění i další patologické stavy. TNF celulární odpovědi se realizují přes 2 typy receptorů: typ I, který je vyjádřen na všech buňkách, a typ II, vyjádřený jen na buňkách imunitního systému a endoteliálních. Na všech buněčných hladinách tyto receptory aktivují cesty, vedoucí k aktivaci transkripčních faktorů NF-kB a AP-1 apoptózy, proliferace a mitogenem aktivované proteinové kinázy. Žádný z těchto receptorů nevyvolává enzymatickou aktivitu, ale jsou předávány signály skrze více než 12 různých signálních proteinů, které dohromady tvoří signální soustavu. TNF byl izolován v r. 1984 a od té doby byla na toto téma otištěna řada publikací. Bylo vydáno také několik monografií, zabývajících se touto problematikou. Bylo zjištěno 20 různých homologů TNF (např. TNF â, LT á, LT â a další). Brzy po TNF a jeho genu byly identifikovány receptory pro tento cytokin, včetně solubilních. Receptory vážící TNF jsou označovány jako p60 a p80. U obou jsou uváděny extracelulární, transmembránové a intracelulární dominanty (ECD, TMD, ICD). V dalším uvádí autor funkce jednotlivých součástí receptorů. U některých převažuje napojení na apoptózu, u jiných na transkripci (NF-kB), u jiných na inhibici apoptózy, uvolňování arachidové kyseliny. Klíčovou roli při apoptóze vyvolané TNF hrají cysteinové proteázy-caspasy. V publikaci jsou uvedeny grafy, zobrazující signalizační cesty TNF, hlavní reakce zprostředkované TNF a caspasou zprostředkovanou apoptózu. Jako „konečné“ jsou v celulární odpovědi na hlavní receptory TNF uváděny: proliferace, apoptóza, NF-kB, JNK, AP-1, p38. Je zobrazena také signalizační síť TNF.

Autor uzavírá: Je již známo, že existuje řada signalizačních molekul, které jsou v přímé nebo nepřímé interakci s intracelulární dominantou receptorů TNF. Tato interakce byla prokázána na savčím celulárním systému. Zdá se, že nebyly ještě zjištěny všechny cesty, jimiž TNF signály zprostředkuje. Z receptorů je to především p60, který vede k různým buněčným odpovědím, jako je aktivace NF-kB, JNK a k apoptóze. Jaké jsou v této oblasti funkce p80, zbývá ještě zjistit. Jak TNF receptory aktivují tento cytokin, je třeba ještě probádat. TNF a jeho receptory mohou zprostředkovat také opačnou signalizaci. Přes přetrvávající určité neznalosti v této oblasti (i když v poslední dekádě byly učiněny v tomto směru značné pokroky) možno říci, že současný stav poznatků může pomoci určit antagonisty TNF, které mohou být úspěšné v léčbě karcinomů a zánětlivých onemocnění (včetně RA). Kučera

12 RAUCHHAUS, M., MÜLLER-WERDAN, U.: Cytokiny u srdečních onemocnění. /Zytokine bei Herzerkrankungen./ Internist, 42, 2001, č. 1, s. 75-84. Srdeční choroby, především koronárního původu, a kardiální nedostatečnost patří k nejčastějším a vzhledem k jejich dlouhodobému ošetřování k nejdražším onemocněním v západních zemích. Ateroskleróze, hlavní příčině těchto chorob, je věnována zvláštní pozornost. V její patogenezi se předpokládá stále více zánětlivý proces. Změny životního systému, jakož i farmakologická redukce cholesterolu v séru nedokázaly změnit skutečnost, že srdeční onemocnění jsou na předních místech mezi příčinami smrti v Německu, Evropě, Asii a USA. Klasické rizikové faktory tvoří jen 50-60 %. Podle nových znalostí se připisuje prognostický význam u těchto chorob nálezům, svědčícím pro systémovou zánětlivou reakci. Jsou to bílkoviny (reaktanty) akutní fáze zánětu, zvýšené hodnoty CRP a zvýšené koncentrace cytokinů. Prozánětlivé cytokiny jsou považovány za centrální mediátory přirozené obrany organismu prostřednictvím imunitního sytému. Vzestupu jejich koncentrace v krvi je věnována z kardiálních

onemocnění největší pozornost u chronické kardiální insuficience. Zvýšení hladiny cytokinů v krvi je zjišťováno také u infarktu myokardu, nestabilní i stabilní anginy pectoris, akutní myokarditidy a septické karditidy. Vzhledem k těmto imunologickým změnám si autoři pokládají otázku, zda lze chronickou srdeční nedostatečnost považovat za zánětlivé onemocnění. Považují za nutné zabývat se problematikou těchto stavů, a to i přes dosavadní léčebné pokroky. Názory na patogenezi chronické srdeční nedostatečnosti (ChSN) se rozšířily, a to od selhání srdce jako pumpy k názoru, že jde o komplexní poškození celého organismu. Užívá se označení syndrom ChSN multiorgánová dysfunkce (MODS), vyvolaná srdeční poruchou. Za spouštěcí mechanismy vzestupu prozánětlivých cytokinů, především TNF á, jsou považovány (zatím jde o hypotézy): bakteriální endotoxiny, produkce cytokinů myokardem, oxidativní stres, porucha imunoregulace na základě dysregulace vegetativního nervového systému. Hypotéza bakteriálních endotoxinů je založena na poruše intestinálního endotelu a bariéry střeva pro přechod bakterií do organismu. Z toho vyplývající endotoxinemie by mohla být spouštěcím mechanismem pro vzestup cytokinů v krvi. Podle jedné studie lze u nemocných s ChSN zjistit zvýšenou koncentraci bakteriálních lipopolysacharidů v plazmě. (Předpokládá se také, že tyto nálezy hrají roli i v patogenezi aterosklerózy.) Srdeční (myokardiální) myocyty mohou za různých okolností produkovat (syntetizovat) TNF. TNF (TNF-protein) a TNF-mRNA byly v myokardu a v krvi koronárního sinu nemocných s ChSN prokázány. Při kardiálním přetížení produkují TNF i nesvalové buňky srdce. Naopak podpora funkce levé srdeční komory může tvorbě TNF v myokardu zabránit. Na základě těchto údajů lze tedy předpokládat, že zdrojem cytokinů u osob trpících ChSN je mimo jiné také poškozený myokard. Dalším možným faktorem, který přispívá ke zvýšené produkci cytokinů u osob s CHsN, je oxidativní stres. Parametry oxidativního stresu (lipoperoxidy a malondialdehyd) byly v krvi u ChSN zjištěny v úzké korelaci s koncentrací rozpustných receptorů pro TNF. Snížení vazodilatace (vazodilatační kapacity) a následná hypoxie tkání koreluje s hodnotami TNF v plazmě. Cytokiny mohou vazodilataci

dále snižovat. Vzniká tak circulus vitiosus, který má za následek těžkou hypoxii tkání a poruchu mikrocirkulace. K expresi a uvolnění cytokinů do krve dochází také prostřednictvím volných radikálů, které se tvoří v aktivních tkáních v důsledku hypoxie a hypoperfuze. Dochází k aktivaci P38-MAP kinázy a nukleárního faktoru kapa B (NF kB), což jsou klíčové elementy signálů k intracelulární transdukci, expresi a uvolnění cytokinů. Takto jsou senzibilizovány makrofágy ke stimulaci zvýšení produkce cytokinů. U nemocných s ChSN je zvýšená aktivace sympatiku se vzestupem katecholaminů. V dysfunkci autonomního systému převažuje sympatikus. Předpokládá se na základě řady prací, že dochází k funkčnímu kontaktu nervových vláken s imunokompetentními buňkami a tkáněmi. Imunologické funkce jsou pak ovlivňovány cytokiny a hormony. Existuje řada experimentálních prací, zabývajících se vlivem sympatiku a vagu na imunitní systém u srdečních onemocnění. Lze z nich uzavírat, že u ChSN převaha sympatiku působí prozánětlivě. Řada experimentálních prací se zabývá působením cytokinů, jmenovitě TNF, na oběhový systém. Závěry nejsou jednoznačné. Na jedné straně jsou předkládány důkazy o kardiodepresivním působení cytokinů, omezení schopnosti vazodilatace, zpomalení cirkulace, jiné experimenty ukazují na antiarytmické působení, trofický vliv TNF na kardiocyty a protektivní působení při ischemii. V dalším se autoři zabývají otázkou extrakardiálního působení TNF á. Receptory pro tento cytokin jsou umístěny na povrchu většiny buněk včetně kardiomyocytů. Výjimku činí erytrocyty a klidové buňky T. To umožňuje působení tohoto cytokinu na řadu periferních orgánů. K příkladům patří plicní edém a redukce cirkulace (u lidí). Na základě experimentů se uvažuje o vyvolání anorexie až kachexie, poruchy funkce mitochondrií, aktivace fetálních genů, poruchy termoregulace, poruch metabolismu včetně inzulinrezistence. TNF se připisuje katabolické působení na tukové tkáně a skeletální svaly. V rámci působení na lipidový metabolismus se připisuje TNF á zvýšení lipoproteinů o velmi nízké denzitě a triglyceridů. Sérový cholesterol, HDL, LDL, apolipoproteiny A a B naopak snižuje TNF á. Dále zvyšuje proteinlýzu ve svalech, koncentraci aminokyselin v játrech, syntézu bílkovin akutní fáze, glykogenolýzu a hladinu

hormonů regulujících metabolismus glukózy. Hladinu glukózy v séru a glykoneogenezi může podle autorů zvyšovat i snižovat. Význam prozánětlivých cytokinů u ChSN je dán přesvědčivým vzestupem jejich hladin podle stupně srdeční nedostatečnosti. Nejvyšší hladiny byly zjištěny u NYHA IV. Uvedená problematika není zdaleka vyřešena. Autoři uvádějí řadu otázek, které je nutno zodpovědět. S tím souvisí také event. možnost použití imunomodulační léčby u nemocných s ChSN. Podle autorů začínají první studie s aplikací léků, blokujících TNF. Kučera 13 WITTIG, B.M., DUCHMANN, R., STALLMACH, A. a ost.: Modulace cytokinů u chronických střevních zánětů. /Modulation von Zytokinen bei chronischen entzündlichen Darmerkrankungen./ Internist, 42, 2001, č. 1, s. 47-54. Morbus Crohn a colitis ulcerosa představují hlavní formy chronických zánětlivých onemocnění střev. Jejich etiologie není sice přesně známa, ale řada shodných klinických symptomů a nálezů z bazálních výzkumů ukazuje na klíčové postavení imunitního systému střevní mukózy. Intestinální imunitní systém je v neustálém kontaktu s antigeny. Musí reagovat na patogeny, které se dostávají do střeva per os. Současně musí imunoregulační mechanismy zabránit nadměrné reakci na nevýznamné antigeny z potravy a na běžnou střevní floru. Imunitní systém mukózy má některé funkční odlišnosti: 1. na rozdíl od krevních lymfocytů jsou lymfocyty lamina propria ve zvýšeném stavu aktivity a mají charakter paměťových buněk; 2. intestinální T buňky proliferují po stimulaci CD2 (nikoli podle klasické stimulace receptorů T buněk přes anti-CD3); 3. makrofágy se ve střevě vyskytují v menším počtu a jsou pokládány za ko-stimulátory aktivity T lymfocytů. Za fyziologických podmínek je většina antigenů ve střevě tolerována. Pro- a protizánětlivé cytokiny (IL-10) jsou za těchto okolností v rovnováze. U m. Crohn a colitis ulcerosa lze zjistit intoleranci proti vlastní střevní floře. To vede k poruše regulace imunitního systému střevní mukózy. Dochází k patologické sekreci cytokinů, např. IL-12. U m. Crohn bylo zjištěno, že se zvyšuje aktivita paměťových T lymfocytů

CD4 vlivem IL-12. Ty se diferencují na Th1 pomocníky pro produkci prozánětlivých cytokinů. Nejprve je produkován interferon gama (INF ă) který silně aktivuje makrofágy. Dochází k produkci TNF á. Cytokiny INF ă a TNF á indukují destrukci tkání při chronickém zánětu. K nadměrné produkci prozánětlivých cytokinů dochází při přechodu transkripčního faktoru NF-kB do jádra T lymfocytů. Nové léčebné strategie zánětlivých střevních onemocnění by mohly být založeny na: 1. aplikaci protizánětlivých nebo 2. inhibici prozánětlivých cytokinů. Se zaměřením na tuto problematiku byla provedena řada pokusů na zvířatech. Na myších byl prokázán při vzniku chronických střevních zánětů význam T lymfocytů a jimi produkovaných cytokinů. Také další experimenty toto potvrzují. Výsledky pokusů ukazují, že aplikace protilátek proti cytokinům nebo rozpustných receptorů pro tyto cytokiny, které by je neutralizovaly, by mohly být užity v léčbě chronických střevních chorob. Bylo prokázáno, že protilátkami proti IL-12 a TNF á, blokádě buněk CD44v7 (blokádou NF-kB), jakož i aplikací protizánětlivého cytokinu IL-10, bylo dosaženo u různých modelů experimentální kolitidy pozitivních výsledků. Dále autoři uvádějí, že běžnou léčbou (5-aminosalicylovou kyselinou a kortikoidy) lze dosáhnout remise u Crohnovy choroby sotva v 60-80 %. Po snížení dávek dochází často k recidivám. Pokud se u těchto „problémových“ nemocných aplikuje azathioprin nebo 6merkaptopurin, reguje na tato imunosupresiva dlouhodobější remisí sotva 60-70 % nemocných. U colitis ulcerosa je počet těchto na léčbu refrakterních nemocných menší, ale přesto je zřejmá nutnost účinnější léčby. V praxi je podle autorů nejvíce zkušeností s aplikací protilátek proti TNF á u m. Crohn (infliximab - prep. Remicade). Tato terapie byla v Německu povolena u fistulózní formy této nemoci, která nereagovala na léčbu kortikoidy, event. jinými imunosupresivy. Tato léčba je přijímána kriticky vzhledem k terapeutickým možnostem a také vzhledem k různým omezením. Autoři uvádějí výsledky několika pilotních i kontrolovaných studií. Uzavírají, že 30-50 % nemocných s akutní Crohnovou chorobou příznivě odpovědělo na terapii infliximabem. Pro klinickou praxi by bylo třeba zjistit bližší předpovědní údaje o možnostech léčebného úspěchu. Autoři předpokládají, že specifický

genopolymorfismus pro TNF by měl být v korelaci s léčebnou odpovědí na infliximab. Další možnost neutralizace TNF á spočívá v aplikaci solubilních receptorů pro tento cytokin (etanercept, prep. Enbrel). Autoři mají k dispozici jen jednu větší studii. V poslední době se v literatuře objevily zprávy, že syntéze TNF lze zabránit aplikací talidomidu. Studie účinnosti infliximabu a CDP 571 (lidské protilátky) jsou u ulcerózní kolitidy ve fázi I/II. Jsou nutné další práce na větším počtu nemocných. K hlavním nežádoucím účinkům (komplikacím) aplikace protilátek proti TNF á patří: reakce při infuzi, alergické reakce, indukce autoimunity, náchylnost k infekcím. Reakce při infuzi vyvolávají horečku, bolesti hlavy, zimnici. Jsou udávány až v 15 % případů. Obvykle nemají těžký průběh. Asi u 9 % nemocných se zjistí protilátky proti anti-dsDNA, ale lupus-like syndrom se vyskytuje velmi zřídka. Je udáván početnější výskyt bronchopulmonálních infekcí ve srovnání se skupinami s placebem. V jednotlivých případech jsou popisovány těžké, život ohrožující plicní infekce navazující na letální aspergilovou infekci. Opakované aplikace infliximabu mohou vést k tvorbě lidských antichimerických protilátek. Může vzniknout pozdní typ hypersenzitivity v delším časovém odstupu a může mít těžký průběh. U nemocných Crohnovou chorobou s preexistující stenózou může dojít k dalším stenózám, které si vyžádají operativní zákrok. V důsledku uvedené léčby může dojít k poruše hojení a k fibrotickým procesům. Je pravděpodobný také zvýšený výskyt abscesů při tomto způsobu ošetřování u nemocných s fistulující formou m. Crohn. Dochází dále i k rozsáhlým drenážím fistulí. Dalším problémem, ještě ne úplně jasným, je možnost vzniku maligních tumorů (pozn.: jedním z příznivých efektů TNF je, jak napovídá již samotný název, antitumorózní působení). U některých takto léčených nemocných byl zjištěn vznik lymfomů. U 1 pacienta byl m. Hodgkin diagnostikován 2 měsíce po začátku léčby infliximabem. Riziko imunosupresivní léčby na vznik nonhodgkinovských lymfomů je nejasný. Význam aplikace protizánětlivých cytokinů IL-10, IL-11 a TNF á a â je problematický.

Kučera 14 DEAN, G.S., TYRRELL, J., CRAWLEY, E. a ost.: Cytokiny a systémový lupus erythematodes. /Cytokines and systemic lupus erythematosus./ Ann.rheum.Dis., 59, 2000, č. 4, s. 243-251. Řada cytokinů je zapojena v regulaci aktivity systémového lupus erythematodes (SLE) a postižení jednotlivých orgánů u tohoto onemocnění. Produkce těchto látek se liší od zdravých osob a od nemocných s jinými chorobami, jako např. s revmatoidní artritidou (RA). Při lézích jednotlivých orgánů v rámci SLE se zjišťují různé druhy cytokinů. Cytokiny jsou produkovány Th buňkami (CD4 + T-helper cell). Tyto imunokompetentní buňky lze rozdělit podle druhů cytokinů, které produkují, na 4 podskupiny. Th1 produkují IL-2, INF ă, TNF á, Th2 pak produkují IL-4, 5, 6, 10 (u myší), Th3 produkují transformující růstový faktor beta (TGF â), IL-4, 10; Th 0 mohou produkovat interleukiny všech 3 typů. Toto rozdělení Th buněk není založeno jen na schopnosti produkovat cytokiny, ale také na jejich funkci. Tak Th1 zvyšují funkci makrofágů, Th2 stimulují B lymfocyty k produkci protilátek, zvyšují humorální a alergické odpovědi. Th3 jsou buňkami regulačními, které mohou přispívat k imunitní toleranci. Cytokiny možno dělit podle jejich působení na pro- a protizánětlivé. U řady zánětlivých chorob, jako u RA nebo SLE, určuje balance mezi pro- a protizánětlivými cytokiny stupeň a rozsah zánětu a projeví se v klinické symptomatologii. Prozánětlivé cytokiny jsou ve svém akčním působní omezovány také jejich antagonisty. Nálezy cytokinů podle orgánového postižení u SLE: 1. Kožní symptomatologie: ve vzorcích z kožní biopsie se zjistí: IL-2, IL-4, IL-5 mRNA (mediátorová RNA), v kůži normálních osob se nezjistí; méně často se zjistí IL-10 mRNA (u kontrol vždy); zvýšené hladiny IL-1 á a IL-6 v séru. 2. Postižení ledvin: lokální produkce IL-6 v ledvinách prokázaná biopticky, zvýšené hladiny IL-6 v séru a v moči; zvýšené hladiny v séru IFN ă, TNF á, IL-1Ra, IL-4 a IL-10; snížené hladiny v séru IL-2 a TGF â.

3. Postižení CNS: zvýšené hladiny IL-1 a IL-6 v cerebrospinálním moku (CSF), IL-2 a TNF v CSF neprokázány, hodnoty IL-6 v séru se neliší. Kučera 15 LOCHT, H., SKOGH, Th., WIIK, A.: Charakteristika autoprotilátek proti neutrofilním granulím u nemocných s reaktivní artritidou, revmatoidní artritidou a ulcerózní kolitidou. /Characterisation of autoantibodies to neutrophil granule constituents among patients with reactive arthritis, rheumatoid arthritis and ulcerative colitis./ Ann.rheum.Dis., 59, 2000, č. 11, s. 898-903. Protilátky proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA) jsou patognomonické pro různé jednotky vaskulitid malých cév. ANCA proti proteináze 3 (P3) je sérovým markerem Wegenerovy granulomatózy (WG); označují se jako p-ANCA. ANCA proti myeloperoxydáze (MPO = c-ANCA) charakterizují mikroskopickou polyangiitidu a nacházejí se také u syndromu Churg-Straussové. K p-ANCA se řadí také další proteiny obsažené v granulích neutrofilů, jako lactoferrin (Lf), lidská leukocytární elastáza (HLE) nebo catepsin G (Cat G). Tyto typy p-ANCA se mohou vyskytovat i u jiných (nevaskulitických) onemocnění, jako je revmatoidní artritida (RA), systémový lupus erythematodes (SLE) a zánětlivá střevní onemocnění (IBD). Protilátky proti proteinu zvyšující baktericidní permeabilitu (BPI) nacházíme u IBD, a to zvláště u ulcerózní kolitidy, méně často u m. Crohn. p-ANCA proti Lf se zjišťují u reaktivní artritidy (ReA) a ulcerózní kolitidy (UC). Tato studie je zaměřena na prevalenci, možnou klinickou revalenci a antigenovou specificitu ANCA u ReA při užití následujících metod: nepřímá imunofluorescence (IIF), ELISA a imunoblotting (IB). Za kontrolu sloužilo 30 krevních vzorků nemocných s UC a RA. Skupinu nemocných s ReA tvořilo 50 osob, 37 mužů (průměrný věk 34 roků, 18-52) a 13 žen (průměrný věk 40 roků, 22-56). Sestava byla rozdělena na akutní a chronickou formu onemocnění. Kritéria byla: mono- nebo polyartritida, převážně lokalizovaná na dolních končetinách, po střevním nebo urogenitálním onemocnění. Výsledky šetření: 16 % nemocných s ReA mělo pozitivní ANCA, RA u 30 %, 70 % u UC při užití imunofluorescence. Při

stanovení pomocí ELISA byl nález pozitivní ve 32 %. Protilátky proti Lf byly zjištěny ve 20 %, proti BPI, elastáze, proti catepsinu G, myeloproteináze a proteináze 3 v 8 %, 2 %, 2 %, 8 %, 6 %, 50 %. U RA mělo pozitivní séra v jedné nebo několika ELISA esejích v jednotlivých druzích protilátek to bylo v 7 %, 3 %, 0 %, 23 %, 10 % a 17 %. Při užití imunoblottingu byly u ReA vazby na lactoferrin prokázány ve 44 %, na BPI ve 22 %. Autoři uzavírají, že protilátky proti granulím neutrofilů se u nemocných s ReA zjišťují často, především u chronické formy tohoto onemocnění. Při použití různých metod se nacházejí různé podskupiny protilátek. Imunoblotting je nejvíce senzitivní, imunofluorescence nejméně. Kučera 2. Hematologie, morfologie 16 HÉRAUD, F., HÉRAUD, A., HARMAND, M.F.: Apoptóza u normální a osteoartrotické lidské kloubní chrupavky. /Apoptosis in normal and osteoarthrotic human articular cartilage./ Ann.rheum.Dis., 59, 2000, č. 12, s. 959-965. Autoři si stanovili za úkol zjistit, jak probíhá apoptóza u osteoartrózy (OA) a zda je modifikována lidským rekombinovaným interleukinem 1 â (hr IL-1 â). U OA je vedle poškození extracelulární matrix důležitá také ztráta buněčné části kloubní chrupavky. Apoptóza, programovaná smrt buněk, je fyziologický proces v udržení homeostázy jak v embryonálních, tak dospělých tkáních. Může však hrát také roli u onemocnění, včetně degenerace kloubní chrupavky, ať již u revmatoidní artritidy (RA), či u OA. Apoptóza může být odlišena od nekrózy jak morfologicky, tak biologicky. Charakteristickým morfologickým znakem apoptózy (A) je smršťování buněk se zachováním organel. Chromatin se jeví kompaktní v homogenních hustých masách v kontaktu s nukleární membránou. Buněčné jádro se může také rozlomit a buňky vypustí hmotu, která obsahuje pyknotické nukleární fragmenty. Tato materie přechází v apoptotická tělíska. Z biochemického hlediska fragmentace DNA do pravidelných fragmentů, přibližně 200 základních párů, v důsledku specifického rozštěpení mezi nukleosomy, se jeví jako specifická pro A. Buňky,

které zahynou v důsledku A, mohou kompletně vymizet během minut až hodin. Trvání A chondrocytů v chrupavce není známo. Odstranění apoptotických tělísek nevyvolává zánětlivou reakci. V dospělém věku ztráta kloubní chrupavky s přibývajícími lety vzrůstá. Bylo to prokázáno na myších a krysách. Další studie prokázaly, že A probíhá výrazněji v lidské chrupavce s OA než v chrupavce normální. Je známo, že normální chondrocyty produkují působením IL 1 â induktivní syntetázu NO (iNOS). IL-1 â působí jako prozánětlivý faktor u OA. iNOS katalyzuje tvorbu NO, který snižuje syntézu proteoglykanu chrupavky a kolagenu II, poškozuje DNA a spouští apoptózu i normálních lidských chondrocytů kloubní chrupavky. Tyto děje tedy probíhají i v normální lidské chrupavce. V odpovědi na působení IL-1 â narušené chondrocyty chrupavky kloubní „prolamují“ extraartikulární matrix ve zvýšené míře, zatímco syntéza nových molekul mezibuněčné hmoty je omezena. Účelem této práce je: 1. porovnat rozsah apoptózy normálních a osteoartrotických lidských kloubních chondrocytů in vivo a in vitro, porovnat toto s věkem nemocných a určit některé patologické charakteristiky; 2. zjistit efekt lidského rekombinovaného IL-1 â (hr IL-1 â) na lidské chondrocyty v kultuře. Metoda: Vzorky lidské kloubní chrupavky byly získány při provádění TEP, 4 z normální chrupavky při fraktuře stehenního krčku, 14 při TEP aplikované pro pokročilou koxartrózu. Apoptotické chondrocyty, izolované s výtažkem kolagenázy, kultivované 24 hodin nebo získané in situ ve zmrazených částech chrupavky, byly kvantifikovány fluorescenční mikroskopií. Bylo užito 2 markerů A: reakce TUNEL (metoda, která určuje rozštěpení DNA) a Annexin-V-fluos, která označuje na membránové hladině externalizaci fosfatidylserinu. Výsledky: U osteoartrotické chrupavky 18-21 % chondrocytů bylo apoptotických, u normální chrupavky jen 2-5 %. Výsledky byly podobné ve studiích in situ i in vitro, a to i v obou markerech A. In vitro vzrůstala A po přidání hr IL-1 â v dávkách odpovídajících osteoartrotickým a normálním chondrocytům. Výsledky ukazují, že A chondrocytů může být důležitým faktorem při vývoji OA a novým předmětem pro léčbu OA.

Kučera

3. Biochemie 17 JONES, S.M., HARRIS, C.P.D., LLOYD, J. a ost.: Lipoproteiny a jejich subfrakce u psoriatické artritidy: identifikace aterogenního profilu s aktivním kloubním onemocněním. /Lipoproteins and their subfractions in psoriatic artritis: identification of an atherogenic profile with active joint disease./ Ann.rheum.Dis., 59, 2000, č. 11, s. 904-909. Nemocní s revmatoidní artritidou (RA) vykazují ve srovnání s ostatní populací zvýšenou mortalitu, která je připisována zvýšenému riziku vzniku kardiálních onemocnění. Aktivní RA je spojena s abnormálním lipidovým profilem (dyslipoproteinemií). Spojení se zvýšenou mortalitou z kardiálních příčin je některými autory pokládáno za nejisté. V séru a v synoviální tekutině pacientů s aktivní RA možno zjistit také snížené hodnoty cholesterolu, triglyceridů v séru, změny apolipoprotienů, snížení cholesterolu o nízké denzitě (LDL) i o vysoké denzitě (HDL). Příčiny mortality u psoriatické artritidy (PsA) jsou hůře dokumentovány, i když jsou doklady, že i u tohoto kloubního onemocnění je úmrtnost zvýšena. Již dříve bylo referováno o typech dyslipoproteinemie, které jsou obdobné nálezům u RA a které se normalizují s ústupem aktivity onemocnění. U běžné populace se zjišťuje, že nízké hladiny HDL a zvýšení LDL souvisí se vznikem aterosklerózy. Další znalosti o složení lipoproteinů a identifikace jejich subfrakcí přispívají k pochopení vzniku onemocnění spojených s dyslipoproteinemií. V poslední době bylo zjištěno, že zvláště nejmenší části LDL (ve studii autorů LDL 3) jsou nejvýznamnějším faktorem při vzniku ateromu. Lipoprotein Lp(a) lze rovněž označit jako faktor, který významně přispívá ke vzniku aterosklerózy. Je s ním spojen 1-2 můstky apolipoprotein B 100 (z poloviny patří k LDL). Zvýšené hladiny Lp(a) byly zjištěny u RA, ale nebyly sledovány u PsA. Cílem studie je: a) charakterizovat profil lipidů u PsA a zjistit, zda je obdobný dyslipoproteinemii u RA a dalších zánětlivých

kloubních onemocnění, b) zda lze zjistit aterogenní lipidový profil u PsA, který má vztah k mortalitě. Do studie bylo vzato 50 nemocných s PsA. 20 bylo vyšetřováno v období aktivity. Byli porovnáváni s kontrolní skupinou odpovídající věkem a pohlavím. Ke zhodnocení aktivity a závažnosti kožní psoriázy bylo užito rozsahu dermatologických změn a indexu závažnosti (PASI). Zánětlivý proces byl hodnocen plazmatickou viskozitou, FW a CRP; alespoň 1 kloub musel jevit známky zánětu. U pacientů s PsA a u kontrol byly stanoveny lipidy, lipoproteiny a jejich subfrakce. Výsledky: HDL a jeho subfrakce HDL3 byly signifikantně sníženy, LDL a LDL3 byly signifikantně sníženy. 20 nemocných s aktivní PsA vykázalo signifikantně nižší celkový cholesterol, LDL a HDL3 ve srovnání s kontrolami. Hladiny Lp(a) byly zvýšeny u 25 % nemocných s PsA (více než 300 mg/l) ve srovnání s kontrolní skupinou (19 %). Rozdíl však nebyl signifikantní. Autoři uzavírají: U chronické formy PsA byly zjištěny zvýšené hodnoty LDL a snížené hladiny HDL (dyslipidinemie udávaná u aterosklerózy koronárních tepen), což může být spojováno se zvýšenou mortalitou. Kučera 18 SANTOS, M.C.L.G., SOUZA, A.P., GERLACH, R.P. a ost.: Inhibice aktivity lidských želatináz (matrix metaloproteináza 2 a matrix metaloproteináza 9) kysličníkem zinečnatým: možný mechanismus urychlení hojení ran. /Inhibition of human gelatinases (matrix metalloproteinase 2 and matrix metalloproteinase 9) activity by zinc oxide: a possible mechanism to enhance wound healing./ Brit.J.Derm., 145, 2001, č. 5, s. 854-856. Povrchová aplikace kysličníku zinečnatého (ZnO) stimuluje hojení jak akutních, tak i chronických ran. ZnO snižuje zánětlivou reakci v granulační tkáni a významně urychluje reepitelizaci. Avšak až dosud nebylo známo, jakým mechanismem povrchově aplikovaný ZnO hojení ran urychluje. Tarnow a spol. ukázali, že v granulační tkáni ošetřené ZnO se o 50 % zvyšuje množství mRNA pro inzulinlike růstový faktor (IGF), a Jin a spol. zjistili, že ZnO stimuluje proliferaci epidermálních bazálních buněk.

Autoři tohoto sdělení zjistili, že síran zinečnatý (ZnSO4) inhibuje in vitro matrix metaloproteinázy 2 a 9 (MMP-2, MMP-9). Tyto metaloproteinázy, známé také jako želatinázy A a B, štěpí denaturované fibrilární kolageny, elastin, kolagen IV a V, laminin-5 a další složky extracelulární matrix (ECM). Navíc aktivují kolagenázu 3 (MMP-13) a neutrofilovou kolagenázu (MMP-8) a tím dále zvyšují proteolytický potenciál v ECM. MMP-2 a MMP-9 jsou přítomny v granulační tkáni během časné fáze hojení. Zdá se, že MMP-9 hraje v tomto procesu obzvláště významnou roli, neboť se hojně nalézá jak v epitelu, tak v granulační tkáni a její aktivita se v tekutině rány zvyšuje až do 7. dne od zranění. Autoři sledovali vliv ZnO na proteolytickou aktivitu media kondiciovaného buňkami uvolněnými z pulpy a gingivy po extrakci třetích molárů 8 dospělých osob. Zymografickou analýzou zjistili, že inhibice je koncentračně závislá. 50% inhibice MMP-2 je dosaženo při 0,03 ěM koncentraci a 50% inhibice MMP-9 při 11,25 ěM koncentraci zinečnatých iontů. Funkce MMP-2 a MMP-9 v hojení ran není dosud zcela jasná. Přítomnost MMP-9 na čelním okraji migrujícího epitelia naznačuje, že tento enzym napomáhá migraci keratinocytů během reepitelizace. Avšak zvýšená aktivita MMP-2 a MMP-9 u diabetických myší zhoršuje hojení ran ve srovnání s hojením ran u myší nediabetických. Povrchovou aplikací modifikovaného tetracyklinu-2, který je inhibitorem metaloproteináz, je hojení ran u diabetických myší zlepšeno. Tato data ukazují, že zvýšené hladiny metaloproteináz mohou zhoršovat hojení ran. ZnO je špatně rozpustný, takže se v ráně při povrchové aplikaci udržuje konstantní koncentrace zinečnatých iontů a aktivita želatináz je tak snížena po dostatečně dlouhou dobu. ZnO tedy jednak stimuluje růst buněk, jednak inhibuje nadměrnou degradaci složek ECM. Šťovíčková 19 OPDENAKKER, G., van den STEEN, P., DUBOIS, B. a ost.: Želatináza B jako regulátor a efektor v biologii leukocytů. /Gelatinase B functions as regulator and effector in leukocyte biology./ J.leukoc.Biol., 69, 2001, s. 851-859. Souhra biologie leukocytů na molekulární úrovni byla dosud studována především na úrovni funkce cytokinů a mnohem méně byla spojována s aktivitou proteináz. Proteinázy secernované leukocyty

byly spojovány spíše s degradací komponent extracelulární matrix (ECM) než s regulačními funkcemi. Avšak v poslední době bylo nalezeno mnoho příkladů interakce, komplementace a řízení mezi proteinázami na jedné straně a cytokiny nebo chemokiny na straně druhé. Autoři tohoto článku odkrývají interakce mezi želatinázou B, která je nejkomplexnějším členem rodiny metaloproteináz, a neutrofilními leukocyty. Želatináza B štěpí kolagen typu IV, který je součástí bazálních membrán, dále pak denaturované kolageny typu I, II a III, agrekan, laminin a nidogen. Želatináza B má však i jiné funkce než jen štěpení ECM. Bylo např. prokázáno, že vytváří autoimunitní neoepitopy na agrekanu a aktivuje pro-IL-1 â. Hraje klíčovou roli jak ve fyziologických, tak v patologických procesech. Např. u myší vede delece genu pro želatinázu B ke změně remodelace kostí a ke snížení plodnosti, ale také ke zvýšené odolnosti proti navození zánětlivé nebo autoimunitní reakce. Tato želatináza je produkována T lymfocyty, makrofágy, keratinocyty, osteoklasty, chondrocyty, endoteliálními buňkami, neutrofily, trofoblasty a řadou dalších buněk. Aktivita želatinázy B je regulována na několika úrovních: na úrovni transkripce cytokiny a buněčnými interakcemi, na úrovni aktivace proenzymu kaskádou serinových proteináz a jiných členů metaloproteinázové rodiny a konečně aktivita samotného enzymu je regulována jednak specifickými tkáňovými inhibitory (TIMPy), jednak nespecifickými inhibitory, např. á2-makroglobulinem. Z toho plyne, že remodelace ECM je výsledkem místního nahromadění proteináz a jejich inhibitorů. Glykosilace má na aktivitu želatinázy B jen malý vliv. Na rozdíl od efektu „vše nebo nic“, který má proteolytická aktivace nebo inhibice tkáňovými inhibitory, glykosilace vede k jemnému dolaďování remodelace ECM. Dalším stupněm řízení remodelace ECM je rychlé uvolnění želatinázy B z depotních granul neutrofilů. Neutrofily jsou leukocyty první obranné linie. Neprodukují ani želatinázu A, ani TIMPy, ale produkují značná množství želatinázy B, kterou jako aktivovaný enzym skladují v intracelulárních granulech. Tato granula jsou z neutrofilů uvolněna působením některých cytokinů, zejména IL-8. IL-8 je nejvýznamnější lidský chemoatraktant pro neutrofily. Želatináza B zkracuje molekulu IL-8 na N-konci o 6 aminokyselin a tato změna vede k výrazné aktivaci IL8 (10-27x, podle použitého testu aktivity). Želatináza B aktivuje i

některé další chemokiny skupiny CXC, např. GRO-á, CTAP-III a PF4, což vede k účinnému zesílení přílivu neutrofilů do místa infekce nebo zánětu. Želatináza B tak není pouze efektorem, ale také regulátorem funkce neutrofilů. Tato reakce je významná nejen při zánětlivé reakci, ale je rovněž důležitým zpětnovazebným mechanismem při neoplastických procesech. Protizánětlivé léky, které cíleně působí na neutrofily nebo na jiné buňky produkující želatinázu B, mohou proto být vhodné i pro léčbu invazivních nádorů. Šťovíčková

4. Rtg a jiné zobrazovací metody 20 van der HEIJDE, D.: Radiografická progrese při revmatoidní artritidě: Předjímá dopad choroby? Monitoruje léčbu? /Radiographic progression in rheumatoid arthritis: Does it reflect outcome? Does it reflect treatment?/ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, supl. 3, s. iii47-iii50. Ačkoliv je zřejmé, že poškození struktur má vliv na dopad choroby, je nesnadné tuto skutečnost potvrdit. V poslední době se nahromadily důkazy o tom, že poškození struktury, jak je ho možno pozorovat na nativním snímku, má v klinických studiích vztah k aktivitě choroby. Jeho zhodnocení tedy může být použito k posouzení léčby. Například v klinické studii COBRA, randomizované studii, ve které byl po dobu 6 měsíců pozorován účinek snižující se dávky kortikosteroidů, metotrexátu a sulfasalazinu proti účinku samotného sulfasalazinu, byla střední rentgenografická progrese dle Sharpa ve skupině s kombinovanou léčbou 2 a byla provázena poklesem aktivity choroby o 2,1. Pro skupinu léčenou samotným sulfasalazinem byly odpovídající hodnoty 4 a 1,3. To znamená, že větší pokles aktivity choroby (DAS) byl provázen slabší radiografickou progresí. Byl pozorován rovněž vztah mezi poškozením struktur a dopadem choroby, definovaným především jako ztráta fyzických schopností. U pacientů s časnou revmatoidní artritidou byla pozorována dobrá korelace mezi několika ukazateli aktivity choroby a funkčním skóre HAQ. Např. van Leeuwen a spol. studovali na skupině pacientů v počáteční fázi choroby vztah mezi počtem

bolestivých nebo oteklých kloubů a funkčním skóre HAQ. Během tříletého sledování zjistili, že je lepší korelace mezi počtem bolestivých kloubů a HAQ (0,54) než mezi počtem oteklých kloubů a HAQ (0,32). Korelace mezi HAQ a rentgenografickým skóre byla dosti slabá (0,31). Korelace mezi počtem oteklých kloubů a radiografickým skóre byla 0,47. Tato hodnota se zvýšila na 0,57, bylli použit „vážený“ počet oteklých kloubů, tj. když velkým kloubům byla dána větší statistická závažnost. V nedávné době byla vyhodnocena studie sledující skupinu žen s časnou revmatoidní artritidou po dobu 12 let. Věkové rozpětí na počátku choroby bylo 2050 let. Vztahy mezi aktivitou choroby (DAS), funkčním skóre (HAQ) a radiografickou progresí dle Sharpa byly hodnoceny na počátku sledování, po 3, 6 a 12 letech. Během tohoto sledování byla nalezena silná korelace mezi DAS a HAQ (0,51-0,68). Korelace mezi HAQ a radiografickou progresí stoupala od 0,22 na počátku sledování na 0,57 po 12 letech. Tyto výsledky potvrzují počáteční hypotézu autora, že aktivita choroby souvisí se ztrátou funkčnosti a s poškozením struktur. Strukturní poškození má pak přímý vliv na funkčnost atakovaného kloubu. Vztah mezi snížením funkčnosti a poškozením struktur se s délkou choroby prohlubuje. V této studii byla také nalezena významná korelace mezi poškozením malých a velkých kloubů. Po 12 letech sledování 80 % pacientek mělo erozivní změny na rukou nebo nohou. U 70 % byl postižen alespoň jeden velký kloub. 54 % těchto kloubů vykazovalo erozivní změny. Celková korelace mezi poškozením malých a velkých kloubů byla 0,76. Důležité bylo zjištění, že ani jedna z pacientek, u kterých nebyla nalezena eroze na malých kloubech rukou nebo nohou, neměla erozivní změny na žádném velkém kloubu. Byla též nalezena dobrá korelace mezi poškozením malých kloubů a počtem kloubních náhrad, což je také způsob, jak definovat dopad choroby. Tyto údaje vedou k závěru, že poškození definované na malých kloubech je dobrou zástupnou veličinou za celkové poškození. Pokud se týče vztahu mezi zánětem a poškozením určitého kloubu, ve výše zmíněné studii COBRA bylo pozorováno, že výskyt poškození, otoku a bolesti na počátku onemocnění povede v dalším vývoji choroby k celkovému poškození daného kloubu (p < 0,001). Každé oteklé místo ohodnocené stupněm 0-2 má trojnásobné riziko poškození a každé poškozené místo (hodnocené 0-8) nebo místo

bolestivé (hodnocené 0-3) má dvojnásobné riziko velkého poškození. Předpověď poškození je ještě významnější, vezme-li se v úvahu kumulované skóre bolestivosti a otoku, a to jak pro eroze, tak pro zúžení kloubní štěrbiny. Lze tudíž uzavřít, že z klinických studií máme stále více důkazů, že existuje souvislost mezi zánětem (aktivita choroby) a poškozením struktury. Poškození struktury má pak přímý vliv na celkový dopad choroby. Šťovíčková 21 SCHMIDT, W.A., GROMNICA-IHLE, E.: Výskyt temporální arteritidy u pacientů s polymyalgia rheumatica: prospektivní studie za použití barevné Dopplerovy ultrasonografie temporálních arteritid. /Incidence of termporal arteritis in patients with polymyalgia rheumatica: a prospective study using colour Doppler ultrasonography of temporal arteries./ Rheumatology, 41, 2002, č. 1, s. 46-52. Dle údajů v literatuře je výskyt temporální arterititdy (TA) u pacientů s polymyalgia rheumatica (PMR) naprosto kontroverzní. U pacientů bez klinických známek TA („čistá PMR“) kolísá mezi 0–41 %. Většina autorů rovněž nedoporučuje u běžné PMR rutinně provádět biopsii temporální arteritidy. Kromě histologického vyšetření lze stanovit diagnózu TA pomocí Dopplerovy ultrasonografie (US). Senzitivita a specificita tohoto vyšetření je podobná histologickému zobrazení. V této studii byla u pacientů s PMR určována pomocí barevné Dopplerovy ultrasonografie temporální arteritida. Bylo vyšetřeno celkem 127 pacientů s PMR. U všech byla přítomna nejméně 3 kritéria Birdovy klasifikace: oboustranná bolest nebo ztuhlost ramen, trvání delší než 2 týdny, FW vyšší než 40 mm/1 hod., úbytek na váze a oboustranná ztuhlost horních končetin. U 25 pacientů byly přítomny klinické známky TA: lokalizované bolesti hlavy, otoky v místě temporální artritidy nebo zúžení, pulzace, někdy i čelistní klaudikace. V celé skupině bylo tedy celkem 102 pacientů s „čistou PMR“ bez příznaků TA a 25 pacientů s příznaky TA. U všech pacientů byla provedena barevná Dopplerova ultrasonografie, bylo sledováno hypoechoické ztluštění stěny (halo), což je tmavý okruh okolo lumen. Tento nález je vyvolán edémem a je specifický pro TA, dále pak

určovali okluzi arterie a stenózu. Vyšetření bylo prováděno pomocí vysoce citlivého počítače (ATL Ultramark 9 HDI). Histologická diagnóza byla stanovena dle vaskulitidy temporální arterie, kde převažovala mononukleární buněčná infiltrace nebo granulomatózní tkáň, někdy i obrovskobuněčného charakteru. Výsledky vyšetření byly částečně protichůdné. U 102 pacientů s čistou PMR bylo ultrasonograficky vysloveno podezření na současnou aktivní TA v 7 %, a to dle nálezu „halo“ symptomu. Histologicky byla prokázána TA ve 4 %. Ve skupině pacientů s klinickými známkami PMR a TA byly histologické i sonografické nálezy negativní u 3 pacientů. Dle souhrnných nálezů se tedy zdá, že ani zvuková ani histologická vyšetření nedovedou zcela přesně určit počet současné TA u pacientů s PMR. U některých pacientů s PMR existuje pouze nízký počet zánětlivých změn na temporální arterii, což nelze těmito metodami spolehlivě prokázat. Nicméně diagnostickou senzitivitu lze zlepšit, jsou-li přítomny souhlasně nálezy obou metod. Tesárek 22 FALLSETTI, P., FREDIANI, L., STORRI, L. a ost.: Důkazy pro synovitidu u aktivní polymyalgia rheumatica: sonografická studie u velkého množství pacientů. /Evidence for synovitis in active polymyalgia rheumatica: sonographic study in a large series of patients./ J.Rheum., 29, 2002, č. 1, s. 123-130. U polymyalgia rheumatica (PMR) nebyla zatím přesně dořešena otázka muskulo-skeletální symptomatologie, i když přítomnost kloubní synovitidy na periferních a axiálních periartikulárních strukturách byla už pozorována pomocí scintigrafie, ultrasonografie, artroskopie, synoviální biopsie a magnetické rezonance. Lze tak aspoň částečně vysvětlit symptomatický obraz. Existují však rozličné údaje, týkající se frekvence a převážné lokalizace synovitidy a entezitidy. Ultrazvukové vyšetření je vhodnou metodou pro svou nenáročnost a pro přímou diagnostiku. Tato metoda byla použita v této studii u velkého množství pacientů s aktivní PMR na periferních i axiálních kloubech. Vyšetřeno bylo celkem 50 pacientů (37 žen a 13 mužů) s příznaky, které odpovídaly Healeyho klasifikačním kritériím. Při radiologickém vyšetření chyběla kritéria, která by svědčila pro erozivní artritidu při zánětlivém onemocnění. Jako kontrolní sloužily 2

skupiny pacientů, a to s revmatoidní artritidou a se spondyloartritidou. Ultrasonografické vyšetření bylo provedeno pomocí přístroje Toshiba Tosbee SAL 240 s lineární 7,5 MHz sondou. Sonografické nálezy při postižení kloubů byly hodnoceny jako rozšíření anechoické kloubní štěrbiny (interpretováno jako výpotek) a homogenní echoické nebo nepravidelně rozšířené echoické (interpretováno jako synoviální proliferace ve spojitosti s výpotkem). Podobným způsobem byly hodnoceny i tenosynovitidy, entezitidy nebo otoky s dolíčkovým edémem. Synovitida a někdy i výpotek byly zjištěny nejméně v jednom kloubu ve 100 % všech pacientů s PMR. Nejčastěji pozorované změny u pacientů s PMR byly výpotky v subakromiální-subdeltoideální burze u 70 % pacientů, tenosynovitidy dlouhé hlavy bicepsu v 68 %, výpotky v glenohumerálním kloubu v 66 %, tenosynovitidy šlach flexorů v karpálním tunelu v 38 %, radiokarpální výpotky v 18 %, tenosynovitidy v extenzorech na zápěstích v 18 %, výpotky v kyčelním kloubu ve 40 %, v kolenním v 38 % a v hleznech v 10 %. Entezitidy a tendinitidy v úponech šlachových byly relativně řídké v okolí všech kloubů. Srovnání mezi spondyloartropatiemi a PMR prokázalo, že entezitidy (zvláště loktů, kolen a pat) byly výraznější u SpA. Byly zjištěny signifikantní rozdíly mezi ramenními a kyčelními výpotky mezi PMR a SpA (66 % vs. 16 % a 40 % vs. 14 %). Při srovnání mezi PMR a RA pacienti nevykázali signifikantní rozdíly co do postižení entezitidou ramenních, kyčelních a zápěstních úponů v karpálním tunelu. Synovitida loketního, kolenního kloubu a zápěstí nebyla častější u pacientů s SpA a RA při srovnání s pacienty s PMR. Muskuloskeletální projevy u pacientů s PMR jsou často opominuty proto, že nejsou zahrnuty mezi klasifikační kritéria. Nicméně v literatuře se objevují zprávy o zánětlivém postižení jak kloubních, tak i periartikulárních struktur během průběhu tohoto onemocnění a lze je prokázat pomocí scintigrafického, artroskopického, bioptického, ultrazvukového vyšetření a při magnetické rezonanci. To může hrát důležitou roli při stanovení symptomatického obrazu. Tesárek E. TERAPIE 3. Léky modifikující chorobu (DMARDs)

23 RUDWALEIT, M., YIN, Z., SIEGERT, S. a ost.: Odpověď na metotrexát u časné revmatoidní artritidy je spojena s poklesem T buněk, odvozujících tumor nekrotizující faktor á, se vzestupem interleukinu 10 a předpovědní hodnotou při iniciální koncentraci interleukinu 4. /Response to methotrexate in early rheumatoid arthritis is associated with a decrease of T cell derived tumor necrosis factor á, increase of interleukin 10 and predicted by the initial concentration of interleukin 4./ Ann.rheum.Dis., 59, 2000, č. 4, s. 311314. Metotrexát (MTX) je v současné době předepisován často jako nemoc modifikující antirevmatikum (DMARD), a to pro vysoký léčebný efekt s poměrně časným nástupem. Působení MTX na molekulární úrovni není ještě známo. Podle Bondesona se zdá pravděpodobnější protizánětlivý efekt než samotná inhibice syntéze DNA. U revmatoidní artritidy (RA) jsou důležitými efektorovými molekulami TNF á a IL-1 â. Několik studií ukazuje na to, že zhoršená regulace aktivity monocytů, zvyšující tvorbu těchto cytokinů v synovii a v periferní krvi, je pomocí MTX usměrněna. Důsledkem je redukce cytokinů, včetně IL-6. Studie také prokazují pokles revmatoidního zánětu. Protizánětlivý efekt MTX pravděpodobně prvotně tlumí aktivitu lymfocytů; aktivita makrofágů, uvolňující výše jmenované prozánětlivé cytokiny, je ovlivněna druhotně. Autoři se v této práci zaměřili na zjištění, zda v časné fázi RA, léčené MTX, se mění cytokiny, produkované T lymfocyty, a zda to koreluje s aktivitou onemocnění. U 8 nemocných s časnou RA (trvání nemoci bylo kratší 6 měsíců), léčených MTX, sledovali v T buňkách, separovaných z periferní krve, intracelulární zrnění odpovídající TNF á , IFN ă, IL-4 a IL-10, a to před započetím léčby, za 3, 6 a 9 měsíců. Odpověď na léčbu byla odhadnuta pomocí skóre, modifikujícího aktivitu RA. V průběhu léčby RA MTX pokleslo procento T buněk produkujících TNF á, zatímco počet T buněk produkujících IL-10 stoupl. Vysoké procento IL-4 pozitivních CD4 T buněk, následované jeho poklesem, může být užitečným prognostickým markerem. Kučera

24 SCOTT, D.L., SMOLEN, J.S., KALDEN, J.R. a ost.: Léčba aktivní revmatoidní artritidy leflunomidem: dvouslepá, placebem kontrolovaná, dvouletá studie kontra sulfasalazin. /Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 10, s. 913-923. Dosavadní studie hodnotící klinickou účinnost leflunomidu byly krátkodobé. Tato práce se zabývá léčebným efektem a bezpečností aplikace leflunomidu a sulfasalazinu u nemocných s revmatoidní artritidou (RA). Leflunomid je derivát isoxazolu. Inhibuje syntézu pyrimidinu prostřednictvím specifické inhibice dihydro-orotat-dehydrogenázy, což je klíčový enzym syntézy pyrimidinu de novo. Následuje inhibice syntézy RNA a DNA. Aktivované T lymfocyty, které „novou cestou“ syntetizují pyrimidiny, jsou obzvláště náchylné k působení leflunomidu. Imunomodulační a protizánětlivý efekt této látky indukuje blokádu TNF (zprostředkovanou transkripčním faktorem NFkB), inhibuje radikály O2, chemotaxi polynukleárů a jejich migraci do kloubu, inhibuje metaloproteinázy, zvyšuje tkáňový inhibitor metaloproteináz jak in vitro, tak u nemocných s RA. Léčebný efekt leflunomidu a jeho bezpečnost byly demonstrovány studiemi II. a III. fáze. 358 nemocných s RA, zařazených do dvouslepého pokusu, bylo náhodně rozděleno do skupin, dostávajících 20 mg leflunomidu na den, placebo a sulfasalazin 2 g/den. 230 pacientům byla léčba aplikována po dobu 6 měsíců. Z nich náhodně vybraným 168 byla podávána 12 měsíců a pak 146 24 měsíců. Skupina s placebem byla převedena na aplikaci sulfasalazinu. Léčebný efekt a bezpečnost leflunomidu a sulfasalazinu byly porovnávány za 6, 12 a 24 měsíců. Léčebné výsledky získané v 6, 12 a 24 měsících zůstávaly stejné. Sestava s aplikací leflunomidu vykázala po 24měsíčním podávání oproti skupině se sulfasalazinem signifikantní zlepšení v hodnocení lékařem (-1,46 versus -1,11, p = 0,03), v hodnocení nemocnými (-1,61 v. -1,04, p < 0,001), 20% odpověď ACR (82 % v. 60 %, p < 0,01), funkční schopnost (median HAQ –0,65 v. -0,36, p = 0,0149), median indexu slabosti (disability HAQ -0,89 v. -0,60, p = 0,059). Zlepšení v jiných parametrech, včetně zpomalení progrese

choroby, bylo v obou skupinách srovnatelné. V dávce 20 mg byl leflunomid dobře tolerován. Nebyly zaznamenány žádné neočekávané nežádoucí účinky ani pozdní toxicita; s dobou podávání co do častosti ubývaly. Jednalo se o nauzeu, průjem a alopecii. Pozn.: Pro rozšíření tohoto preparátu v praxi by bylo třeba znát jeho cenu. Bylo by vhodné srovnání jeho účinnosti, rizikovosti a nákladů s u nás dostupným imunosupresivem (farmakobiotikem – cyklosporinem A, preparáty Consupren a Sandimmun Neoral). Kučera 25 CRANNEY, A.V., McKENDRY, R.J., WELLS, G.A. a ost.: Účinek nízkých dávek metotrexátu na kostní denzitu. /The effect of low dose methotrexate on bone density./ J.Rheum., 28, 2001, č. 11, s. 2395-2399. Údaje o účinku metotrexátu (MTX) na kostní denzitu jsou velmi rozdílné. U vysokých dávek MTX při onkologické léčbě byla prokázána artropatie charakterizovaná osteopatií a někdy i stresové fraktury v dolních partiích tibie a fibuly. Při nízkých dávkách, užívaných v revmatologii, byly rovněž prokázány ztráty kortikální kosti, stresové fraktury a ztráta kostní denzity. Naopak opačné výsledky byly získány v jiných studiích, které neprokázaly redukci kortikální nebo trabekulární kosti ve srovnání s kontrolami. Ukázalo se navíc, že se mohlo jednat o rozdíly ve věku,v pohlaví, v délce trvání onemocnění i v aktivitě choroby. U RA je rovněž známa periartikulární a celková ztráta kosti při užívání kortikosteroidů. Prvotní byla hypotéza autorů, že MTX opravdu vyvolává osteopenii u pacientů s RA nebo s psoriatickou artritidou. V této studii byly vyšetřeny celkem 4 skupiny pacientů: 1. 30 pacientů s RA, kteří nikdy neužívali MTX, 2. 30 pacientů s RA, kteří užívali MTX v dávkách od 7,5 do 20 mg 1x týdně, 3. 27 pacientů s psoriázou/psoriatickou artritidou, kteří MTX nikdy neužívali a 4. 30 pacientů s Ps/PsA, kteří MTX užívali (psoriáza 10, PsA 20). Kostní minerální denzita (BMD) radia, bederní páteře, trochanterů a krčku femoru byla měřena pomocí dvoufotonové absorpciometrie (DEXA). Zároveň byly zjišťovány biochemické údaje: alkalické fosfatázy, kalcia, 25-hydroxyvitaminu D 3 a paratyreoidních hormonů. Mezi těmito 4 skupinami nebyly signifikantní údaje co do procenta postmenopauzálních žen a délky trvání onemocnění. Průměrná

týdenní dávka MTX byla ve skupinách s RA 10,1 mg a ve skupinách s psoriázou 12,4 mg. Výsledky: BMD v radiu, v krčku femoru a v trochanteru se signifikantně nelišila mezi skupinou pacientů s MTX a s kontrolními osobami, což bylo potvrzeno statisticky. Nebyly zjištěny ani rozdíly v biochemických ukazatelích osteoporózy mezi pacienty s MTX a mezi kontrolami. Střední rozdíly femorálních krčků mezi skupinou s MTX a skupinou kontrolní činily 0,040 u pacientů s RA a 0,060 u pacientů s psoriázou. Absolutní hodnota BMD v bederní páteři (L2 a L4) byla vyšší u skupin s RA i s psoriázou než u kontrol. Z výsledků této studie je zřejmé, že MTX podávaný v nízkých dávkách nemá negativní vliv na kortikální denzitu nebo na denzitu trabekulární kosti, a tudíž nemá škodlivý vliv na celou kostru. Tesárek 26 SALVARANI, C., MACCHIONI, P., OLIVIERI, I. a ost.: Srovnávání cyklosporinu, sulfasalazinu a symptomatické léčby v léčení psoriatické artritidy. /A comparison of cyclosporine, sulfasalazine and symptomatic therapy in the treatment of psoriatic arthritis./ J.Rheum., 28, 2001, č. 10, s. 2274-2278. Podobně jako u revmatoidní artritidy dovede agresivní symptomatická terapie (ST) antirevmatickými léky kontrolovat i progresi psoriatické artritidy (PsA). Nejčastěji používanými léky jsou metotrexát (MTX), sulfasalazin (SSZ) a cyklosporin A (CSA). Dosud však nebyly provedeny kontrolní studie a zhodnoceny výsledky léčby. Prokázalo se, že MTX a SSZ jsou sice účinné, avšak nebylo to potvrzeno ve všech studiích. V 80. letech byly provedeny pokusy s terapií psoriázy pomocí cyklosporinu, které byly dosti povzbuzující, později i v léčbě artritidy v dávkách 3-6 mg/kg/den, avšak bez kontrolních studií. V této práci bylo provedeno srovnání účinnosti a tolerability CSA, ST a SSZ u skupiny pacientů s PsA. Studie byla 24týdenní, prospektivní, randomizovaná, otevřená ve 12 revmatologických centrech, a to u 99 pacientů. Kromě běžného klinického a laboratorního vyšetření bylo při zařazení do sestavy provedeno předozadní vyšetření pánve, dále vyšetření HLA-B 27 a revmatoidního faktoru. Pacienti byli léčeni CSA v dávce 3 mg/kg/den nebo SSZ 2000 mg denně + symptomatickou terapií a nakonec pouze

symptomatickou léčbou (nesteroidní antirevmatika, analgetika, někdy i s prednisonem ne vyšším než 5 mg denně). Jednalo se celkem o 36 pacientů (14 žen a 22 mužů), kteří užívali CSA, 32 pacientů (10 žen a 22 mužů), kteří užívali SSZ, a 31 pacientů (13 žen a 18 mužů) se symptomatickou terapií. Pacienti byli klinicky aktivní se zvýšenou FW a CRP. Do sestavy nebyli zařazeni pacienti, u kterých byly postiženy pouze DIP klouby. Při srovnání mezi SSZ a ST byly zjištěny signifikantní změny ve prospěch léčby SSZ, což bylo posuzováno hlavně podle bolestivého kloubního skóre. Signifikantní změny ve prospěch CSA proti ST bylo možno rovněž pozorovat dle počtu kloubů s otoky, kloubní citlivostí a podle celkového globálního stavu pacienta, který byl hodnocen lékařem, a dále dle jednotlivých ukazatelů, jako je Schoberův test, krční extenzní a flexní test, pohyblivost bederní páteře a Thomyerův test. Statisticky signifikantní rozdíly byly mezi hodnotami CSA a ST ve prospěch skupiny CSA. Při srovnávání výsledků mezi skupinou SSZ a ST došlo k signifikantnímu funkčnímu zlepšení ve skupině se SSZ. Rozsah psoriázy a její závažnost byly signifikantně nižší u skupiny s CSA než u skupiny se ST nebo SSZ. Pokles sedimentace erytrocytů byl signifikantní pouze u skupiny se SSZ proti skupině se ST, zatímco snížení hladiny CRP bylo signifikantní u pacientů s CSA ve srovnání se skupinou se ST. Jediná závažnější reakce byla prokázána u pacienta s CSA, a to lehká reverzibilní ledvinová dysfunkce. Z výsledku této studie vyplývá, že cyklosporin A je u pacientů s psoriatickou artritidou dobře tolerován a je účinnější než symptomatická terapie nebo léčba sulfasalazinem. Tesárek 27 ARTHUR, A.B., KLINKHOFF, A., TEUFEL, A.: Nitritoidní reakce: pozorování, přehled a doporučení pro léčbu. /Nitritoid reactions: case reports, review and recommendations for management./ J.Rheum., 28, 2001, č. 10, s. 2209-2212. Nitritoidní reakce je známá jako vedlejší příznak léčby zlatem. Typickým příznakem je zarudnutí obličeje a závratě. Někdy bývá přítomna i nauzea, zvracení a příznaky hypotenze včetně synkopy. Tyto reakce jsou obyčejně přechodné a vyskytují se přímo během podávání léku. Byly však popsány i vážnější příznaky, jako je IM

nebo mrtvice. Tyto příznaky se objevují asi u 5 % pacientů, léčených natrium thiomalátem zlata. Mezi lednem 1996 a lednem 2000 bylo pozorováno celkem 8 pacientů v Mary Pack Arthritis centru ve Vancouveru. Na této klinice je pozorována přibližně 2x za rok podobná reakce. V této studii se jednalo celkem o 8 pacientů s revmatoidní artritidou (7 žen a 1 muž) ve věku od 36 do 69 let. U těchto pacientů se objevila první nitritoidní reakce po době trvání terapie zlatem od 13 měsíců do 13 let. U 7 z 8 pacientů byla v anamnéze udávána již dřívější nitritoidní reakce. U jednoho pacienta se po nitritoidní reakci objevila svědivá dermatitida. V době vzniku nitritoidní reakce činila dávka zlata 13757685 mg. U 7 z 8 pacientů trvala reakce přibližně 10 minut nebo méně bez jakýchkoliv vedlejších příznaků, u jednoho nastoupila až za 10 minut po injekci. Pouze u jednoho pacienta se objevila závažnější reakce včetně hypotenze, synkopy a anginózních potíží. 2 pacienti byli léčeni ACE inhibitory, které byly uvedeny už v dřívějších studiích. Doporučuje se proto podávat injekce zlata pouze ležícím pacientům a sledovat je asi 20 minut po injekci. Běžně však nitritoidní reakce není důvodem pro přerušení léčby zlatem. Pacientům s RA, kteří berou ACE inhibitory, má být předem podáno ATG. Není-li ATG k dispozici, doporučuje se dávku snížit o 50 %. Tesárek 8. Imunoterapie 28 BRANDT, L., HAIBEL, H., REDDIG, J. a ost.: Úspěšná krátkodobá léčba závažné nediferencované spondyloartropatie pomocí monoklonální protilátky proti tumor necrosis faktoru á – infliximabem. /Succesful short term treatment of severe undifferentiated spondyloarthropathy with anti-tumor necrosis factor á monoclonal antibody infliximab./ J.Rheum., 29, 2002, č. 1, s. 118-122. Evropská skupina pro spondyloartropatii ve svých klasifikačních kritériích uvádí jako modifikaci nediferencovanou spondyloartropatii (uSpA), která se liší od běžných spondyloartropatií. U mnohých pacientů se však někdy může změnit do ankylozující spondylitidy. Pro toto onemocnění zatím neexistují spolehlivé medikamenty. Sulfasalazin je užitečný spíše pro periferní postižení kloubní, metotrexát nebyl zatím spolehlivě testován, prednison má omezenou

účinnost a jen zřídka je dlouhodobě užíván. Pro pacienty s uSpA tedy zatím není vhodná terapie. Při biopsii aktivního onemocnění sakroiliakálních kloubů byla v zánětlivé tkáni zjištěna přítomnost tumor necrosis faktoru á. V pilotních studiích bylo už dříve prokázáno, že léčba pomocí infliximabu je vysoce účinná. Totéž bylo potvrzeno i v jiných studiích. Účinnost terapie anti-tumor necrosis faktorem alfa (TNF á) byla prokázána i pomocí etanerceptu, což je jiný biologický prostředek zaměřený proti TNF á u jiných pacientů. V této studii byla kontrolována účinnost monoklonální anti-TNF á protilátky – infliximabu u 6 pacientů s uSpA. Léčba byla zahájena u 6 pacientů průměrného věku 36 let (1949) s trváním onemocnění průměrně 6,2 let. Všichni pacienti měli bolesti v páteři, v oblasti SI kloubů, 2 měli zánětlivé změny na krční páteři a jeden v celé páteři. Při rtg vyšetření však nebyly na páteři zjistitelné změny, typické pro ankylozující spondylitidu. 6 pacientů mělo jednostrannou sakroileitidu, 3 pacienti měli polyartritidu periferních kloubů, 2 měli entezitidu na patách. Tři pacienti dostávali 3 infuze infliximabu v dávkách 3 mg/kg, další 3 měli 5 mg/kg. U 5 z 6 léčených pacientů došlo k dramatickému zlepšení ihned po první injekci, u 1 pacienta, který dostával pouze 3 mg/kg, bylo jen částečné zlepšení. Pacienti dostávali infuze v týdnech 0, 2 a 6, sledováni byli 12 týdnů. Analýza aktivity onemocnění, funkční schopnosti a vizuální analogické škály vedla k názoru, že lepších výsledků lze dosáhnout při podávání dávky 5 mg/kg než 3 mg/kg. Zlepšily se nejen páteřní příznaky, ale i periferní artritidy a entezitidy. U žádného pacienta se neobjevila uveitida. 5 ze 6 pacientů mohlo vysadit léčbu NSAID během doby pozorování, u 1 pacienta se snížila dávka na polovinu. Došlo i k posunu CRP u 4 pacientů. Žádné jiné vedlejší účinky nebyly pozorovány. Léčba zaměřená proti TNF á se zdá být velmi účinná u pacientů se SpA, optimální dávku však bude nutné ještě stanovit. Tesárek 29 MEACE, P.J.: Brzdění vlivu cytokinů u psoriatické artritidy. /Cytokine blockers in psoriatic arthritis./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, supl. III, s. 37-40. Psoriatická artritida (PsA) postihuje pacienty obvykle mezi 3055 lety, přibližně 50 % pacientů s PsA jsou muži. Nejčastěji jsou

postiženy DIP klouby nebo páteř, nebo onemocnění může mít charakter polyartritidy. Asi u 75 % jsou první změny nejdříve na kůži, později i na kloubech, u 10-15 % jsou změny současné, u 10-15 % je prvotní postižení kloubní. Tumor necrosis faktor (TNF), interleukin 1 (IL-1), IL 6, IL 8 a jiné protizánětlivé cytokiny byly nalezeny ve vysokých hladinách v synoviální tekutině, v synoviálních membránách v postižených kloubech a v psoriatických lézích. Hladiny těchto cytokinů se nezdají být tak vysoké u PsA jako u RA, zdá se však, že tyto látky mohou být hlavními prostředníky při kloubním zánětu a destrukci. Zánětu v synoviální tekutině a v tkáních při PsA se zúčastňuje i IL 2, interferon ă, lymfotoxin á a jiné cytokiny za pomoci buněk T helper (Th1). Zdá se tedy, že interakce mezi T buňkami a monocyty/makrofágy, které jsou primárním zdrojem prozánětlivých cytokinů, mají hlavní roli při patogenezi PsA. V léčbě PsA, hlavně u lehčích forem, jsou důležité NSAID, u těžších forem jsou to kortikosteroidy nebo DMARD. Metotrexát je nejčastěji užívaným DMARD, dále jsou to cyklosporin A, zlato, sulfasalazin, azathioprin a antimalarika. Při dvojslepé, placebem kontrolované studii a nízkých dávkách MTX (7,5-15 mg týdně) u 37 pacientů s PsA se aktivita artritidy a kožní eflorescence psoriázy lehce zlepšily ve srovnání s placebem, nálezy však nebyly zcela signifikantní. MTX byl všeobecně snášen velmi dobře. Léčení deriváty zlata i.m. přineslo signifikantní zlepšení kloubního indexu podle Ritchieové, vizuální analgetické škály pro bolesti a FW u 82 pacientů s PsA ve srovnání s placebem. U pacientů, kteří dostávali auranofin, nebyly zjištěny signifikantní změny. Při dvojslepé, placebem kontrolované studii sulfasalazinem (SSZ) u 30 pacientů s PsA bylo zlepšení lepší než při placebu. SSZ však nezlepšuje kožní léze a léčení bylo přerušeno u 26 pacientů pro vedlejší účinky. Větší studie SSZ u 221 pacientů s PsA prokázala, že 2000 mg SSZ denně je dobře snášeno a může být efektivnější než placebo. V poslední době však převládla tendence podávat léky, které brzdí aktivitu prozánětlivých cytokinů a které mají hlavní roli při kloubní destrukci. V této studii bylo vyšetřeno celkem 60 pacientů s PsA, studie byla randomizovaná, placebem kontrolovaná. Pacienti dostávali celkem 25 mg etanerceptu s.c. 2x týdně (n = 30) nebo placebo (n = 30). Pacienti mohli užívat MTX nebo prednison do 10 mg denně. Na konci sledování po 12 týdnech bylo dosaženo zlepšení u 26 pacientů

(87 %), zatímco při placebu u 7 (23 %). Reakce na léčbu byla velmi rychlá, po 4 týdnech vykázalo 77 % pacientů, že reagují na léčbu. Po 12 týdnech pouze 4 pacienti (18 %) neměli bolesti v kloubech a 7 pacientů (23 %) nemělo otoky kloubů. Stejně úspěšné byly údaje u ostatních kritérií. Zlepšení kožních změn bylo dosaženo u 46 % pacientů ve srovnání s placebem, kde došlo ke zlepšení v 9 %. Etanercept byl během léčby dobře tolerován, žádný pacient léčbu nepřerušil. Zdá se tedy, že inhibitory TNF jsou pro léčbu PsA velmi úspěšné, nejsou však zatím známy dlouhodobé efekty. Stejně tak jako etanercept je i infliximab jako inhibitor cytokinů pro léčbu PsA přínosný. Tesárek PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY ZMĚNY IMUNITNÍHO SYSTÉMU U ONEMOCNĚNÍ NESPADAJÍCÍCH DO OBLASTI AUTOIMUNITY. (NOVÉ LÉČEBNÉ PERSPEKTIVY?) Doc. MUDr. M. Kučera, CSc., Ing. P. Kratochvíl, CSc. Imunitní systém (IS) je spolu s nervovým a endokrinním systémem součástí tzv. systému superinformačního. Ten přijímá a zpracovává veškeré údaje, nutné pro uchování organismu. Skládá se z lymfatické tkáně a z lymfocytů v krevním a lymfatickém oběhu. K nejvýznamnějším buňkám IS patří T a B lymfocyty, dále makrofágy, neutrofily, mastocyty, eozinofily, ev. další. Vedle buněk se v imunitních reakcích uplatňuje řada molekul. Jsou to protilátky (imunoglobuliny), které reagují s cizorodými antigeny (tvorba imunokomplexů), komplementový systém, pro- a protizánětlivé cytokiny, antigeny HLA systémů, receptory na povrchu imunoaktivních buněk, ev. další. IS zpracovává informace z vnitřního i zevního prostředí. Podle získaných výsledků vyvolá v případě potřeby imunitní reakci, která má obranný charakter. Tak např. vyvolá obranné pochody proti infekčním agens, která napadnou organismus, likviduje nepotřebné buňky apod. V IS mohou vzniknout scestné reakce, které jsou významnou součástí patogeneze zejména autoimunitních chorob. Dochází

k mylnému rozpoznávání „vlastních“ buněk organismu (selft) jako buněk cizích (non selft). Nelze ovšem jednoznačně vyloučit, že tyto tzv. non selft buňky nejsou skrytě narušeny viry. Významnou součástí imunitních reakcí jsou cytokiny (vedle např. chemokinů, apoptózy a dalších). Jsou produkovány hlavně makrofágy a T lymfocyty. Th1 produkují prozánětlivé, Th2 protizánětlivé cytokiny. Za patologických situací – při zánětu (ať již akutním, či chronickém) se poruší rovnováha a převáží tvorba prozánětlivých cytokinů. Zvýšené hladiny těchto cytokinů se běžně zjišťují u autoimunitních chorob. Řada studií je uvádí také u dalších patologických dějů, které nelze označit jako autoimunitní. V tomto referátu bychom se chtěli zabývat chorobami, které se za autoimunitní nepokládají, ale u nichž se změny IS zjišťují. V poslední době se objevily práce, které zjišťují především zvýšení prozánětlivých cytokinů u některých chorob gastrointestinálního traktu, srdečních onemocnění, chorob postihujících bronchy a v průběhu hemodialýzy. Choroby gastrointestinálního traktu Zvýšené hodnoty cytokinů (ev. i další změny imunity) byly zjištěny u chronických zánětlivých střevních onemocnění – u colitis ulcerosa a morbus Crohn. Imunitní systém, který je lokalizován ve střevní stěně, má svá specifika. Je v trvalém kontaktu s různými antigeny potravy a bakteriální flóry. Musí zabránit nadměrné reakci na nevýznamné antigeny. Má některé funkční odlišnosti: a) lymfocyty v lamina propria jsou ve srovnání s lymfocyty v krvi trvale ve stadiu zvýšené aktivity a mají charakter paměťových buněk, b) intestinální (T) buňky proliferují po stimulaci CD2 (T buňky v krvi jsou stimulovány k proliferaci CD3), c) makrofágy se ve střevě vyskytují v menším počtu než v krvi a působí zde především jako stimulátory T lymfocytů. Za fyziologických podmínek je většina antigenů procházejících střevem místním IS tolerována. Pro- a protizánětlivé cytokiny jsou v rovnováze. U colitis ulcerosa a m. Crohn lze zjistit intoleranci vůči běžné střevní flóře. To vede ke změně zmíněné rovnováhy a k patologické

sekreci prozánětlivých cytokinů, např. IL-12. Paměťové T CD4 se diferencují na Th1 vlivem IL-12. Nejprve je produkován INF ă, který silně aktivuje makrofágy. Ty pak jsou hlavními buňkami, které tvoří a vylučují další cytokiny, především TNF á . Na základě těchto poznatků jsou založeny nové léčebné strategie colitis ulcerosa a zejména m. Crohn, který má často těžký průběh. Je možno: 1. inhibovat prozánětlivé cytokiny, 2. aplikovat protizánětlivé cytokiny. Byla provedena řada pokusů na zvířatech se zaměřením na tuto problematiku. Ty vesměs vyzněly ve prospěch uvažovaných léčebných postupů. Běžně aplikovanou terapií 5-aminosalicylovou kyselinou a kortikoidy lze u Crohnovy choroby dosáhnout remise v 60-80 %. Po snížení dávek dochází však často k recidivám. Pokud se u nemocných, kteří špatně odpovídají na běžnou léčbu, aplikují azathioprin nebo 6merkaptopurin, dochází k dlouhodobějším remisím sotva v 60-70 %. U colitis ulcerosa je počet pacientů refrakterních na léčbu menší, ale nutnost účinnější léčby je přesto zřejmá. V praxi se v našich podmínkách u špatně léčitelných nemocných doporučuje aplikace cyklosporinu A (preparáty Consupren nebo Sandimun Neoral). V poslední době se zkouší protilátky proti TNF á (infliximab) nebo aplikace solubilních receptorů TNF (etanercept). Tyto jsou však u nás pro vysokou cenu pro širší užití zatím nedostupné. Aplikace protizánětlivých cytokinů (IL-10, IL-11, INF á a â) se jeví jako problematické. Choroby srdce Velkou část srdečních onemocnění zaujímají změny na koronárních arteriích, které jsou příčinou vzniku stabilní či nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo chronické srdeční nedostatečnosti. Všeobecně se uznává, že původ aterosklerotických změn (a aterosklerózy obecně) je multifaktoriální. Obviňován je životní styl s nedostatkem pohybu, nadměrná konsumpce jídla, zejména tuků, následná obezita, poruchy lipidového a glycidového metabolismu a další. Změny životního stylu a farmakologické redukce hodnot cholesterolu však nedokázaly změnit skutečnost, že srdeční choroby stále patří mezi nejčastější příčiny smrti. Klasické rizikové

faktory se zde účastní jen asi u 50-60 %. Hledají se i jiné příčiny, podílející se na patogenezi kardiálních chorob. Zvýšené hodnoty bílkovin akutní fáze zánětu a zejména vysoké hodnoty cytokinů mluví pro poruchu IS a vznik zánětlivého procesu. Prozánětlivé cytokiny jsou pokládány za centrální mediátory přirozené obrany organismu prostřednictvím IS. V této problematice je věnována snad největší pozornost poruchám IS u chronické srdeční nedostatečnosti (CHSN); při ní dochází k postižení řady orgánů. Jednoduchým vysvětlením by mohla být jejich hypoxie. Vysoké hodnoty cytokinů v krvi těchto pacientů svědčí o tom, že zde probíhá také chronický zánětlivý proces, který může hrát v průběhu onemocnění velmi důležitou roli. Pro souvislost CHSN s prozánětlivými cytokiny svědčí výše jejich hladin korelující se stupněm kardiální insuficience. Nejvyšší hladiny TNF a IL-6 byly nacházeny u NYHA IV. Za spouštěcí mechanismy vzestupu prozánětlivých cytokinů u CHSN jsou hypoteticky považovány: bakteriální endotoxiny, produkce cytokinů samotným myokardem, oxidativní stres, převaha sympatiku (na základě dysregulace vegetativního systému). Hypotéza stimulačního působení bakteriálních endotoxinů na vzestup hladiny cytokinů u CHSN je založena na předpokládané poruše intestinálního endotelu a střevní bariéry, bránící přechodu bakterií do organismu. Za příčinu těchto poruch lze pokládat hypoxii gastrointestinálního systému. Hypotézu podporuje také nález zvýšených koncentrací bakteriálních lipopolysacharidů v plazmě osob s CHSN. Bylo prokázáno, že srdeční buňky mohou za určitých okolností samy produkovat TNF. Ten byl zjištěn spolu s TNF-mRNA v krvi z koronárního sinu u osob s kardiálním přetížením. Podporou funkce levé komory srdeční možno tvorbě TNF v srdečním svalu zamezit. Lze tedy odvodit, že u nemocných s CHSN je zdrojem cytokinů také poškozený myokard. K vzestupu hladin cytokinů u CHSN může docházet také působením volných radikálů kyslíku, které se tvoří v hypoxických tkáních. Tento stav může dospět až do oxidačního stresu. Ukazatele zvýšené aktivace oxidačního systému, lipoperoxidázy a malondialdehydu v krvi korelovaly se zvýšením hladin cytokinů.

Byla zjištěna také korelace snížení vazodilatační kapacity u CHSN s hodnotami TNF v krvi těchto nemocných. Cytokiny mohou vazodilataci dále snižovat. Vzniká tak circulus vitiosus, která má za následek těžkou hypoxii tkání. U nemocných s CHSN dochází k dysfunkci autonomního nervového systému s převahou sympatiku. Na základě řady prací lze předpokládat, že dochází k funkčnímu kontaktu nervových vláken s imunokompetentními buňkami. Imunologické funkce jsou pak ovlivňovány cytokiny a některými hormony. Existuje řada experimentálních prací, zabývajících se vlivem sympatiku a vagu na IS v průběhu srdečních chorob. Lze z nich soudit, že převaha sympatiku vyvolává u CHSN změny tohoto systému, které působí prozánětlivě. Řada experimentálních praxí se cíleně zabývá působením cytokinů, především TNF, na oběhový systém. Ovlivnění oběhových funkcí nevyznívá jednoznačně. Jsou předkládány důkazy o kardiodepresivním působení cytokinů, omezení vazodilatačních schopností a zpomalení cirkulace. Na druhé straně prokazují experimentální práce antiarytmický efekt a trofický vliv na srdeční sval. Působení TNF á lze vysvětlit mimo jiné také tím, že receptory pro tento cytokin jsou umístěny na povrchu většiny buněk, včetně kardiomyocytů (výjimku činí erytrocyty a klidové T buňky). To umožňuje působení tohoto cytokinu na řadu periferních orgánů. Tak může např. vyvolat plicní edém a redukovat cirkulaci (prokázáno u lidí). Na základě mimolidských experimentů lze předpokládat možnost vyvolat anorexii vedoucí až ke kachexii, poruchy termoregulace, funkce mitochondrií, aktivace fetálních genů, poruch lipidového a glycidového metabolismu, včetně inzulinorezistence. Problematika změn IS u srdečních onemocnění včetně CHSN není zdaleka vyřešena. S tím souvisí možnost užití imunomodulační léčby u nemocných CHSN. Podle některých autorů začínají první studie s aplikací léků blokujících působení TNF. Bronchopulmonální onemocnění Cytokiny jsou pokládány za významné faktory v patofyziologii astma bronchiale a chronické obstrukční plicní choroby. U astmatu stojí z imunologických změn v popředí infiltrace lymfocyty a

eozinofily. Chronický zánět je zde udržován cytokiny IL-4, IL-5 a IL13. K průběhu onemocnění přispívá také chybění protizánětlivých cytokinů jako IL-10, IL-12 nebo IL-18. Nadměrné uvolňování růstových faktorů vyvolává patologické reparační pochody, které vedou k ireverzibilnímu poškození bronchů a tím k významnému zhoršení onemocnění. U chronické obstrukční plicní choroby stojí v popředí imunitních změn aktivace granulocytů a makrofágů. IL-8 se jeví jako řídící cytokin. Tyto změny v IS jsou pokládány za významné pro průběh choroby. Průběh astma bronchiale lze rozdělit na 3 fáze, v nichž se uplatňují různé cytokiny a další patologicky působící změny imunitního systému: 1. fáze akutní symptomatologie (příznaky lze odstranit bronchodilatancii), 2. probíhá chronický zánět – je příčinou exacerbací astmatické symptomatologie – tomuto vývoji možno zabránit protizánětlivou terapií, 3. vznik remodelace bronchiálního systému s jeho chronickou obstrukcí, ev. vznikem plicního emfyzému; zatím není známa účinná léčebná intervence. ad 2) U astmatu je porušena rovnováha mezi pro- a protizánětlivými cytokiny; výsledkem je chronický zánět, přestože působí vedle protizánětlivých cytokinů např. endogenní kortizol, prostaglandin E2 (PGE2), vazoaktivní intestinální peptid (VIP) a hormony dřeně nadledvinek. Kortikoidy mohou působením na NF-kB příznivě ovlivnit řadu prozánětlivých mechanismů; mohou také stimulovat protizánětlivé cytokiny. Naváží se na příslušné receptory a vzniklý komplex vnikne do buněčného jádra aktivovaných T lymfocytů; tím se zabrání tvorbě prozánětlivých cytokinů. Stimulují také beta-receptory a tím zvyšují působení vazodilatátorů. Ovlivňují tedy zčásti příznivě jak chronický zánět, tak akutní astmatickou symptomatologii. Na druhé straně však řadu procesů důležitých pro průběh onemocnění neovlivní. Je tedy třeba aplikovat léky, které by specificky regulovaly produkci cytokinů, a tak zlepšily kontrolu chronického zánětu. ad 3) Různé studie prokázaly úzký vztah mezi TNF beta-pozitivními buňkami (získanými při biopsii bronchů) a zmnožením a aktivitou

fibroblastů a ztluštěním bazální membrány. Perzistence těchto buněk ukazuje na těžkou formu onemocnění. Kortikoidy sice omezí produkci TNF-â, ale v plném rozsahu jí nezabrání. Chronická obstrukční plicní choroba (COPD) U tohoto onemocnění je za hlavní faktor v rámci působení patologických změn IS pokládána masivní produkce prozánětlivého cytokinu epiteliálními a dalšími prozánětlivě působícími buňkami. U kuřáků dochází k pronikání granulocytů do bronchopulmonálního kompartementu. Za ústřední mediátor imunologických změn je považován IL-8. IL-8 patří do skupiny CXC chemokinů. V časné fázi stimuluje jeho produkci TNF á a v pozdní fázi ji IL-1 reguluje prostřednictvím transkripčních faktorů (především NF-kB). Hlavními producenty IL-8 jsou granulocyty, makrofágy a buňky epitelu. Současně je v neutrofilech aktivována 5-lipoperoxidáza, což vede ke zvýšené produkci eikosanoidů; z nich největší význam je připisován leukotrienu B4 (jde o prozánětlivě působící látky). IL-8 působí expresi adhezivních molekul, vzestup koncentrace Ca v buňkách, uvolňování enzymů a proteinů z buněčných organel a uvolňování volných radikálů O2. Jeho koncentrace u COPD odpovídá koncentraci u akutní pneumonie. Kortikoidy nemohou jeho produkci ovlivnit. Jejich inhalace jsou bez podstatného efektu na zánětlivý proces COPD. T.č. není k dispozici žádná léčebná metoda, která by podstatně ovlivnila chronický zánět u tohoto onemocnění. Zdá se, že pozdní efekt COPD, tedy vznik plicního emfyzému, by mohlo ovlivnit masivní uvolnění proteináz z makrofágů a granulocytů. Poslední práce prokazují, že na tento proces významně působí IL-8. Podle některých autorů by mohla léčebná inhibice těchto proteináz významně příznivě ovlivnit vznik plicního emfyzému. Domníváme se, že by zatím stálo za to uvažovat v těžkých případech o aplikaci cyklosporinu A, což je účinné imunomodulans (farmakobiotikum), šetrné vůči buněčným strukturám. To je nutno chápat zatím jen jako hypotézu, která by si vyžádala napřed fundované ověření na příslušných pracovištích. Literatura u autorů

ŠKOLICÍ AKCE V REVMATOLOGII Subkatedra revmatologie Revmatologický ústav, Na Slupi 4, 128 50 Praha 2 Vedoucí: prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc, tel. (02) 24915234, fax (02) 24914451, e-mail: [email protected] Subkatedra revmatologie 209701 Interdisciplinární problémy v revmatologii Určeno pro revmatology, internisty. Program: Orgánové postižení u revmatických onemocnění, revmatologické projevy nemocí plic, ledvin, hematopoetického systému, endokrinních žláz atd. Vedoucí: prof. MUDr. K. Pavelka, DrSc. Místo konání: Praha 4, Budějovická 15 16.10.2002 – 17.10.2002 Počet účastníků: 25 209702 Nejčastější revmatologická onemocnění v praxi Určeno pro praktické lékaře, internisty, ortopedy. Program: Diagnostika, diferenciální diagnostika a terapie nejčastějších revmatických chorob, péče o revmatické pacienty v praxi. Vedoucí: MUDr. M. Olejárová, CSc. Místo konání: Praha 4, Budějovická 15 1. 11. 2002 Počet účastníků: 25 209703 Aktuální problémy revmatologie Určeno pro revmatology. Program: Současné pohledy na bezpečnost terapie moderními NSA, problematika biologické léčby. Novinky v terapii zánětlivých a degenerativních onemocnění. Vedoucí: doc. MUDr. J. Vencovský, CSc. Místo konání: Praha 4, Budějovická 15 29. 11. 2002 Počet účastníků: 25

209704 Specializační odborná stáž v revmatologii Určeno pro lékaře v přípravě k atestaci z revmatologie. Program: Základní znalosti revmatických onemocnění z hlediska epidemiologie, etiopatogeneze, klinického obrazu, vyšetřovacích metod, diagnózy, diferenciální diagnózy, komplexní léčby, osvojení praktických dovedností – funkční vyšetření a intraartikulární aplikace léků. Školitel: prof. MUDr. K. Pavelka, DrSc. Místo konání: subkatedra revmatologie Praha 2, Na Slupi 4 23. 9. 2002 – 15. 11. 2002 Počet účastníků: 3