REFERÁTOVÝ VÝBĚR A AKTUALITY Z REVMATOLOGIE
Odborný redaktor: Prof. MUDr. Robert Bardfeld, CSc. Vydává: Národní lékařská knihovna Sokolská 54, 121 32 Praha 2 ISSN 0034 – 2882 Svazek 41 Literární a technická redakce: publikační oddělení NLK tel. 96 18 18 02
Do čísla 2/2001 přispěli: Doc. MUDr. M. Kučera, CSc. MUDr. B. Tesárek RNDr. J. Šťovíčková
Seznam excerpovaných časopisů
Annals of the Rheumatic Diseases Clinical Rheumatology Journal of Rheumatology Rheumatology Zeitschrift für Rheumatologie
Ann.rheum.Dis. Clin.Rheum. J.Rheum. Rheumatology Z.Rheum.
Systematické roztřídění referátů A. Klinika 1. Revmatoidní artritida 2. Juvenilní chronická artritida 3. Reaktivní artritidy, revmatická horečka 4. Séronegativní spondartritidy, ankylozující spondylitida 5. Infekční a jiné artritidy 6. Dna a jiné krystalické artropatie 7. Osteoartróza kloubů a páteře 8. Difuzní choroby pojiva, systémové vaskulitidy 9. Nemoci svalstva 10. Nemoci kostí, osteoporóza 11. Mimokloubní revmatismus, fibromyalgie B. Etiopatogeneze C. Diagnostika D. Laboratorní výsledky 1. Imunologie, sérologie 2. Hematologie, morfologie 3. Biochemie 4. Rtg a jiné zobrazovací metody 5. Kloubní tekutiny 6. Experimentální studie E. Terapie 1. Analgetika 2. Nesteroidní antirevmatika 3. Léky modifikující chorobu (DMARDs) 4. Kortizonoidy 5. Farmokoterapie dny a hyperurikemie 6. Farmakoterapie osteoporózy 7. Ostatní farmakoterapie (SYSADOA) 8. Imunoterapie 9. Lokální terapie (intraartikulární injekce, masti, gely) 10. Fyzikální terapie a rehabilitace 11. Revmatochirurgie ZPRÁVY ZE SJEZDŮ PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY ŠKOLICÍ AKCE V REVMATOLOGII
REFERÁTY A. KLINIKA 1. Revmatoidní artritida 47 BOWDEN, A.P., BARRETT, J.H., FALLOW, W. a ost.: Ženy se zánětlivou polyartritidou mají děti o nižší porodní váze. /Women with inflammatory polyarthritis have babies of lower birth weight./ J.Rheum., 28, 2001, č. 2, s. 355-359. U těhotných žen s RA se typicky objevuje zlepšení symptomů, i když ve dřívějších studiích těchto autorů byla kompletní remise vzácná. Protože však i při těhotenství pokračuje částečně aktivita RA, i když nižší než dříve, vynořila se otázka, zda tento stav nepostihuje fetální růst tím, že ovlivní zásobení placenty. Autoři proto sledovali při zánětlivé artritidě těhotných žen váhu narozených dětí, a to u 133 žen. Vliv RA u těhotných žen na vývoj plodu byl dosud v literatuře celkem málo sledován, s výjimkou Skomsvolla a ost., kteří hodnotili všechny porody v Norsku po dobu 30 let, kdy došli k závěru, že je zde zvýšené riziko preeklampsie, předčasných porodů, operačních zákroků a nedonošených dětí u pacientek se zánětlivou artritidou. Údaje o dg byly stanoveny na základě hlášení o narození, aniž by byl brán zřetel na dg nebo aktivitu onemocnění. V této studii byly sledovány ženy s potvrzenou zánětlivou artritidou a jejich děti od konce těhotenství do 8 měsíců, a to i vzhledem k aktivitě onemocnění. V sestavě bylo 89 (68 %) pacientek s RA a zbytek s jinou zánětlivou artritidou. Kontroly byly získány od praktických lékařů (n = 103). U 23 pacientek (17 %) byla v posledním trimestru těhotenství zjištěna kompletní remise onemocnění. Během těhotenství byla nalezena u 5 pacientek (4 %) hypertenze, preeklampsie nebyla diagnostikována. U 31 pacientek byl proveden císařský řez (23 %), z toho u 15 pro citové rozrušení nebo nebezpečí progrese. Nebyly žádné signifikantní rozdíly ve skupinách v obvodu hlavy (35,1) nebo délce při narození. Hlavní rozdíly byly patrné ve váze dítěte při narození. Děti u žen s artritidou měly nižší váhu (3,3 kg) než děti u kontrol (3,5 kg). Ve skupině s artritidou byly dále rozdíly u pacientek s aktivní artritidou (3,3 kg) a s artritidou neaktivní (3,5 kg).
V 8 měsících po narození už nebyly rozdíly mezi skupinami statisticky signifikantní, i když děti u pacientek v remisi byly o 0,5 kg těžší. Zdá se tedy, že úbytek na váze u pacientek s artritidou je zaviněn intrauterinní retardací růstu. I když u žen s artritidou dochází během těhotenství k uklidnění aktivity, nedochází u nich k remisi onemocnění, onemocnění zůstává trvale aktivní, s negativním účinkem na váhu dítěte. Tesárek 3. 3. Reaktivní artritidy, revmatická horečka 48 FENDLER, C., LAITKO, S., SÖRENSEN, H. a ost.: Frekvence patogenních bakterií u pacientů s reaktivní artritidou a nediferencovanou oligoartritidou a relativní důležitost testů užívaných pro diagnózu. /Frequency of triggering bacteria in patients with reactive arthritis and undifferentiated oligoarthritis and relative importance of the tests used for diagnosis./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 4, s. 337-343. Reaktivní artritida (ReA) je známou komplikací enterických infekcí, jako jsou yersinie, salmonely, shigely a kampylobakter, nebo urogenitálních infekcí způsobených Chlamydia trachomatis. Tato ReA je považována za součást spondyloartropatie a je HLA-B 27 pozitivní asi u 50 % pacientů. Artritida má typický obraz asymetrické artritidy převážně s postižením dolních končetin. Přes klinickou závažnost neexistují přesná kritéria pro diagnózu ReA. Dřívější kritéria si všímala převážně klinických indikátorů předcházející infekce, jako je uretritida (cervicitida) nebo symptomů, charakteristických pro celou skupinu spondyloartropatií. Je však známo, že u většiny pacientů s ReA je předcházející infekce asymptomatická nebo ve spojitosti s nevýraznými příznaky, často označovaná jako nediferencovaná artritida nebo nedifrencovaná oligoartritida (UOA). V této studii sledovali autoři 52 pacientů s ReA, která byla definována artritidou s předcházející infekcí střeva nebo urogenitálního traktu, a 74 pacientů s možnou ReA, která se projevovala oligoartritidou bez předcházející symptomatické infekce a po vyloučení jiných diagnóz. Následující diagnostické testy byly užity pro identifikaci vyvolávajících bakterií: pro ReA vyvolanou yersiniemi kultivace stolice, enzymatický imunotest (EIA) a Widalův
aglutinační test pro detekci protilátek proti yersinii; pro ReA vyvolanou salmonelou nebo kampylobakterem kultivace stolice, EIA pro detekci protilátek proti salmonele a kampylobakteru; pro infekci shigelou kultivace stolice; pro infekci Chlamydia trachomatis kultivací z urogenitálního traktu, mikroimunofluorescencí a imunoperoxidázovou zkouškou pro detekci protilátek proti Chlamydia trachomatis. Kauzální patogen byl identifikován u 29 pacientů z 52 (56 %) nemocných s ReA, kde byla už dříve prokázána infekce. 52 pacientů s ReA bylo dále rozděleno do skupiny s enterickou ReA (33) a urogenitální ReA u 19 pacientů předcházela uretritida nebo cervicitida. U 17 pacientů z 33 s enterickou ReA se jednalo u 11 (33 %) o salmonelózu a u 6 (18 %) o yersiniózu. Chlamydia trachomatis jako kauzální patogen byla zjištěna u 12 (63 %) pacientů s urogenitální ReA. Ve skupině pacientů s UOA byla jako vyvolávající patogen identifikována u 35 ze 74 (47 %), yersinia u 14 (19 %), dále salmonela u 9 ze 74 (12 %) a Chlamydia trachomatis u 12 ze 74 (16 %). Chlamydia trachomatis, yersinii nebo salmonelu jako kauzativní fenomén lze tedy identifikovat asi u 50 % pacientů s pravděpodobnou nebo možnou ReA, pokud jsou užity uvedené testy. Pro diagnózu ReA je však nutno i na podkladě těchto údajů stanovit všeobecně přijatá kritéria. Tesárek 4. 4. Séronegativní spondartritidy, ankylozující spondylitida 49 PADULA, A., SIANCIO, G., LA CIVITA, L. a ost.: Vztah mezi vitiligem a spondyloartropatií. /Association between vitiligo and spondyloarthropathy./ J.Rheum., 28, 2001, č. 2, s. 313-314. Vitiligo je běžná porucha, která postihuje asi 1-2 % normální populace bez ohledu na rasu, sex nebo regionální rozdíly. Děti s vitiligem jsou obyčejně zdravé. Vitiligo v dospělosti je spojeno se zvýšeným výskytem autoimunitních onemocnění, jako je alopecie areata, diabetes mellitus, perniciózní anemie, Addisonova choroba a Hashimotova tyreoiditida. Vitiligo může být též součástí polyglandulárního autoimunitního syndromu při selektivním chybění IgA. Autoři v poslední době zjistili častější výskyt tohoto onemocnění
u pacientů se spondylartritidou (SpA), proto se rozhodli sledovat tento vztah u pacientů se SpA. Vyšetřili během 6měsíčního období s pomocí zkušeného dermatologa 234 pacientů (131 mužů a 103 žen), průměrného věku 59 let. 43 z nich mělo ankylozující spondylitidu, 112 psoriatickou artritidu, 14 SpA se současným zánětlivým střevním onemocněním, 64 nediferencovanou SpA a 1 reaktivní artritidu. Jako kontroly bylo vyšetřeno celkem 468 osob (360 žen a 108 mužů) stejného věku s rozličnými degenerativními nebo zánětlivými revmatickými chorobami. 8 pacientů (3,4 %) z 234 se SpA vykazovalo známky vitiliga. V kontrolní skupině ze 468 pacientů bylo možno prokázat vitiligo u 5 (1,06 %). Tato diference je statisticky signifikantní (p < 0,05). Z 8 pacientů se SpA a vitiligem byli 4 s psoriatickou artritidou, 2 s ankylozující spondylitidou, 1 s ankylozující spondylitidou a Crohnovou chorobou a 1 se SpA nediferencovanou. U 5 pacientů s vitiligem z kontrolní skupiny měl 1 RA, 1 Sjoegrenův syndrom, 1 palindromický revmatismus, 1 krystalickou artropatii a 1 artrózu. Neexistuje tedy pouze náhodná koincidence mezi SpA a vitiligem, a proto lze vitiligo zařadit mezi onemocnění přidružená ke SpA. Tesárek 5. Infekční a jiné artritidy 50 POLNAU, U., BRAUN, M.G., van den BOON, H. a ost.: Listeriová artritida u chronické polyartritidy léčená nízkými dávkami prednisolonu a metotrexátu. /Listerienarthritis bei chronischer Polyarthritis unter Low-dose-Prednisolon und Methotrexat-Therapie./ Z.Rheum., 60, 2001, č. 1, s. 41-46. Listeria monocytogenes je bakterie běžně se vyskytující u zvířat po celém světě. Na člověka se onemocnění přenese zřídka požitím dušené zeleniny, především však zvířecích produktů. Po perorálním požití a pomnožení ve střevním epitelu (zčásti dochází k tvorbě granulomů) může dojít k hematogennímu rozptylu především do mening a placenty. Ke klinickým projevům onemocnění však většinou nedochází. Je většinou nutná přítomnost rizikových faktorů, jako vysoké stáří, onemocnění jater, event. dalších. Listerióza (L) probíhá u dospělých obvykle necharakteristicky s teplotou, event. lymfadenitidou a gastrointestinálními potížemi a
často také s těžšími neurologickými potížemi v rámci meningoencefalitidy. Diagnóza L se zakládá na průkazu infekčního agens v krvi, event. v míšním likvoru. Sérologie není senzitivní metodou a není tedy pro diagnózu přínosná. Léčba ampicilinem je metodou volby. Vznik septické artritidy u L je raritní. Dochází k ní hematogenní cestou. Největší počet nemocných s touto komplikací byl publikován u 15 případů. Dále bylo uveřejněno dalších 5 kazuistik, 2 zprávy o listeriové sepsi u nemocných s revmatoidní artritidou (RA) léčených metotrexátem (MTX). V další práci je uváděn nález Listerie u osob s RA a endoprotézou. Autoři uvádějí přehled 24 případů s L, popsaných různými autory. Kloubní postižení bylo většinou monoartikulární, podstatně méně často mělo polyartikulární charakter. Častěji došlo ke komplikaci L u RA, po 1 případu u psoriatické artritidy a systémového lupus erythematodes; u 6 šlo o diabetes mellitus, transplantované ledviny a karcinom, ve 4 případech nebylo zjištěno žádné onemocnění. Nezřídka bylo spojení infekce L s instalací endoprotéz. Roli zřejmě hrála v řadě případů imunosuprese, kortikoidy a bazální terapie. Listeriová artritida (LA) může probíhat také subklinicky. Prognóza LA je udávána většinou jako příznivá. Přesto v některých případech je prováděna chirurgická intervence, zcela ojediněle synovektomie. Autoři popisují vlastní pozorování LA. Šlo o 74letou ženu s RA, léčenou malými dávkami prednisolonu a MTX po dobu 5 let. RA byla séropozitivní, erozivní. Přechodně dostávala pacientka 15 mg prednisolonu/den. Došlo k patologickým frakturám. Kortikoidy byly sníženy na 10 mg/den. Byl podán MTX 5 mg týdně, po snížení dávek prednisolonu byl MTX zvýšen. Krátce nato došlo k otoku pravého ramene, provázeného stupňující se bolestí. Sonograficky byl zjištěn výpotek, podezření na částečnou rupturu manžety rotátorů a usuraci hlavice humeru. Punkcí byl prokázán silně zánětlivý výpotek, bakterie ani krystaly prokázány nebyly. Intraartikulárně bylo podáno 20 mg triamcinolonu s následným zlepšením. Punkce byla opakována, složení výpotku bylo přibližně stejné jako u prvního. Avšak po 3 dnech byla vypěstována Listeria monocytogenes. Tento nález byl stejný v dalším punktátu.
FW a CRP se proti dřívějším kontrolám zvýšily, sérologie listeriózy byla negativní. Byl aplikován ampicilin 3x 2 g i.v., prednisolon snížen na 7,5 mg a MTX byl vynechán. Během 7 dnů došlo k opětnému zhoršení zánětu pravého ramene s výpotkem; ten byl prokázán také v bursa subdeltoidea. Byl aplikován clindamycin 3x 600 mg i.v. Při artroskopii, která potvrdila sonografií zjištěné změny, byla provedena synovektomie a drenáž. Byla podávána antibiotika per os. Preparáty musely být pro alergické reakce měněny. Výpotky se již neopakovaly, subjektivní i objektivní stav byly uspokojivé. Na rentgenogramu pravého ramene byl zjištěn „přírůstek“ cyst a erozivních změn. Za 3 týdny po operaci byl nasazen prednisolon 7,5 mg a MTX 7,5 mg/týden. Kučera 6. Dna a jiné krystalické artropatie 51 LI-YU, J., CLAYBURNE, G., SIEK, M. a ost.: Léčení chronické dny. Je možno určit, kdy po odstranění ložisek urátů lze dojít k prevenci dnavých atak? /Treatment of chronic gout. Can we determine when urate stores are depleted enough to prevent attacks of gout?/ J.Rheum., 28, 2001, č. 3, s. 577-580. Přes určitý pokrok v léčbě dny se u tohoto onemocnění stále objevují nové ataky a u pacientů lze diagnostikovat destruktivní artropatii s tofy. Z tohoto důvodu se doporučuje dlouhodobá léčba tohoto onemocnění, protože je žádoucí snížit hladinu urikemie. Objevila se i otázka, jak dlouho se má pokračovat v léčbě kolchicinem, aby se zabránilo dalším atakám, a jak dlouho má být hladina urikemie snížena, aby se zabránilo usazeninám kyseliny močové. Normální hladina kyseliny močové je asi v hodnotách > 6 mg/dl = 360 mmol. Při této hladině kyseliny močové by mělo dojít k vymizení tofů a k odstranění akutních záchvatů dny. V této studii, která trvala 10 let a byla skončena v r. 1999, bylo sledováno celkem 57 pacientů, léčených jak revmatology, tak praktickými lékaři. Bylo provedeno rozdělení pacientů do dvou skupin, a to podle hladiny kyseliny močové, kontrolované při ukončení studie. Ve skupině A byli pacienti, u nichž byla hladina kyseliny močové nižší než 6 mg/dl (n = 38), a ve skupině B byli
pacienti s hladinou vyšší než 6 mg/dl (n = 19). Ve skupině A bylo 67 % pacientů léčeno inadekvátně dle objektivních známek choroby, avšak nikdy hladina kyseliny močové nepřesáhla 6 mg/dl. Během posledních let bylo u pacientů prokázáno 4-12 atak. Tofy byly zjištěny u 37 % pacientů. V této skupině bralo 9 pacientů příležitostně Allopurinol, ale 3 brali Allopurinol v dávce 100 mg denně po dobu 10 let. 8 užívalo kolchicin po dobu 2 let. Mezi neadekvátně léčenými pacienty byla v 16 % provedena punkce kolenního kloubu s aspirací a ve 42 % zjištěny krystaly kyseliny močové. Ve skupině B užívalo 19 pacientů denně 300 mg Allopurinolu, 4 dočasně až 600 mg. U 16 byla rovněž provedena punkce kolenního kloubu s pozitivním nálezem v 84 %. Při punkci bylo získáno zhruba 2 ml tekutiny viskózního charakteru, nezánětlivé, s počtem leukocytů 400. V této skupině byly ve 44 % nalezeny krystaly kyseliny močové extraartikulárně. 8 pacientů užívalo trvale kolchicin, nejdéle 1 rok. U 11 pacientů, kteří přerušili užívání kolchicinu, se v 64 % objevily nové ataky. Mezi pacienty adekvátně léčenými se přesto objevily ve 44 % v kloubní tekutině krystaly kyseliny močové, a to i přesto, že po dobu 2 let se neobjevila ataka, a přesto, že hladina urikemie nepřesáhla 6 mg/dl. Dle názoru autorů se u pacientů, léčených léky, které potlačují dnavý záchvat, má v této léčbě pokračovat. Není totiž možné určit, kdy je celková hladina kyseliny močové v těle dostatečně redukována tak, aby se mohly tyto léky vysadit. U většiny pacientů se však v kolenním kloubu podařilo krystaly kyseliny močové odstranit, když ovšem byla hladina urikemie nižší než 6,0 mg/dl po dobu několika let. Tesárek C. DIAGNOSTIKA 52 SCHILLING, F., KESSLER, S.: SAPHO-syndrom: Klinickorevmatologické a rentgenologické rozlišení a klasifikace v sestavě 86 případů. /Das SAPHO-syndrom: Klinisch-rheumatologische und radiologische Differenzierung und Klassifizierung eines Krankengutes von 86 Fällen./ Z.Rheum., 59, 2000, č. 1, s. 1-28. Akronym SAPHO zahrnuje: synovitidu (zánětlivou artritidu), akné (pustulóza), pustulózu (psoriáza, palmoplantární pustulóza), hyperostózu (acuirovanou) a ostitidu (mírnou osteomyelitidu). Tento
syndrom je heterogenní. Jednotlivé subjednotky SAPHO syndromu jsou spojením skeletálního postižení a kožních afekcí charakteru aseptické pustulózy. Na sestavě 86 nemocných byly rozlišeny jednotlivé typy (subtypy) tohoto syndromu: I. jednotka: autoři ji označili jako spondylarthritis hyperostotica pustulopsoriatica. V sestavě ji tvořilo 31 dospělých pacientů. Skládala se z „produktivní“ spondylopatie a pustulózní palmoplantární psoriázy. II. jednotka: chronická rekurentní multifokální osteomyelitida. V sestavě autorů bylo 13 dospělých a 12 adolescentů. Šlo o nepurulentní osteomyelitidu sklerotického typu s plazmatickými buňkami; předpokládá se potenciálně reaktivní proces. 50 % dospělých mělo současně palmo-plantární pustulózu. Rozdíl oproti nemocným se spondylarthritis hyperostotica pustulopsoriatica je v osifikujících entezopatiích. III. jednotka: zánětlivý syndrom přední stěny hrudníku. IV. jednotka: produktivnější sternokostoklavikulární hyperostóza. Obě formy vykazují vazbu na HLA B 27. V. jednotka: akné spojená se spondartritidou a s chronickou rekurentní multifokální osteomyelitidou. Byly popsány u dospělých osob také případy chronické rekurentní multifokální osteomyelitidy s lumbosakrální ilickou hyperostózou spolu s retroperitoneální fibrózou, pelvický typ s afekcí kyčle. Existuje imunologická teorie reaktivní osteomyelitidy, která je spouštěna saprofyty, např. Propionibacterium acnes. Byl popsán také případ nemocné s ulcerózní kolitidou, u níž se post partum objevila recidiva chronické rekurentní osteomyelitidy. Byly popsány také 3 případy nemocných s Crohnovou chorobou a typem I. K rozlišení jednotlivých typů (jednotek), resp. subtypů sy SAPHO je třeba zvážit klinický obraz, provést rentgenogramy a histologii kožních elementů, resp. kostní scan. Biopsie kostí obvykle není nutná. Terapie: Převážně se podávají nesteroidní antirevmatika. Kortikoidy ani bazální antirevmatika se neosvědčily. Nadějná se zdá léčba
kalcitoninem nebo bifosfonáty. Zkouší se také podávání antibiotik proti saprofytům. Kučera 53 WEINER, S.M., OTTE, A., SCHUMACHER, M. a ost.: Diagnóza a monitoring lézí centrálního nervového systému u systémového lupus erythematodes: hodnota F-18 fluorodeoxyglukózy PET. /Diagnosis and monitoring of central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus: value of F-18 fluorodeoxyglucose PET./ Ann.rheum.Dis., 59, 2000, č. 5, s. 377-385. Neuropsychické komplikace (NK) u SLE jsou závažným onemocněním s vysokou mortalitou. Častost těchto manifestací se udává mezi 18-61 %. Diagnóza je obtížná a je nutné odlišení od neurologických komplikací při uremii, arteriální hypertenzi, od změn působených léky nebo metabolickými poruchami. Patogeneze neuropsychických lézí při SLE je nejasná. Imunokomplexová vaskulitida mozkových cév může vyústit do infarktů mozku, hemoragií nebo alterovat bariéru pro vstup protilátek do mozku. Jiné neurologické symptomy mohou vzniknout v důsledku arteriopatie vyvolané antifosfolipidovým syndromem. Příčinou mohou být také protilátky proti ribosomálním proteinům P a neuronům. Sérologické metody, které by měly přispět ke stanovení diagnózy NK u SLE, jsou hodnoceny kontroverzně. Počítačová tomografie (CT) a magnetická rezonance (MRI) jsou vhodné pro odhalení fokálních neurologických změn; pro zjišťování difuzního postižení jsou méně přínosné. Lepší výsledky mohou být dosaženy počítačovou tomografií s jednoduchou emisí fotonů (SPECT), která poskytuje funkční obraz mozku. O užití pozitronové emisní tomografie (PET) je zatím málo referencí. Cílem práce bylo zjistit abnormality ve využití glukózy v mozku a určit jejich vztah k neuropsychické symptomatologii u nemocných se SLE. Autoři užili PET s fluorodeoxyglukózou značkovanou F-18. Vyšetření provedli u 28 nemocných se SLE. Z nich 12 mělo vážné neuropsychické symptomy (paroxysmy křečí, ložisková postižení CNS, akutní stavy zmatenosti, změny nálady); 11 trpělo mírnými poruchami (bolestmi hlavy, reaktivními depresemi, poruchami
rozpoznávání, anxietou). Pět pacientů bylo bez symptomatologie poruch CNS. Kontrolní skupinu tvořilo 10 zdravých dobrovolníků. U 26 byla provedena magnetická rezonance (MRI) a stanoveny protilátky proti tkáním CNS, a to ribosomální protein P a kardiolipinové protilátky. U 14 nemocných byl v průměru za 11,6 měsíců proveden kontrolní PET scan. PET scan vykázal u všech nemocných s CNS symptomatologií (vážnou i mírnou) hypometabolismus nejméně v jedné oblasti mozku (tedy ve 100 %). U pacientů bez neurologických příznaků byly poruchy glycidového metabolismu zjištěny ve 40 % (p < 0,0025). Nejčastěji byly postiženy parietookcipitální oblasti, a to v 96 %; pak následovaly parietální oblasti s 32 %. MRI byl abnormální jen u 50 % nemocných s neuropsychickou symptomatologií a u 25 % bez těchto příznaků. U 12 ze 14 nemocných, u nichž byl proveden kontrolní scan PET, bylo zlepšení klinické symptomatologie provázeno zlepšením metabolismu, klinické zhoršení vystupňováním hypometabolismu; pokud nedošlo ke změnám v symptomatologii, nebyly zjištěny ani změny ve využívání F-18 fluorodeoxyglukózy. Nebyla zjištěna korelace mezi nálezy PET a MRI a hodnotami protilátek. Autoři uzavírají, že PET scan je senzitivní vyšetřovací metodou, korelující s manifestními i subklinickými změnami v CNS u nemocných se SLE i registrující změny v průběhu tohoto onemocnění. Kučera D. LABORATORNÍ VÝSLEDKY 3. Biochemie 54 LAIHO, K., MAENPAA, H., KAUTIAINEN, H. a ost.: Vzestup sérového C-reaktivního proteinu po artroplastice kyčle a kolene u pacientů s revmatoidní artritidou. /Rise in serum C reaktive protein after hip and knee arthroplasties in patients with rheumatoid arthritis./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 3, s. 275-277. C-reaktivní protein (CRP) je reaktant akutní fáze, který se užívá jako indikátor infekce. Je známo, že se objevuje zřetelné zvýšení hladiny CRP po operačním zákroku, avšak během několika dnů po operaci dochází k normalizaci. U pacientů s RA má na zvýšení
hladiny CRP vliv nejen operační zákrok nebo infekce, ale i aktivita RA. V této studii je věnována pozornost hladině CRP po totální artroplastice kyčelního a kolenního kloubu. Bylo vyšetřeno celkem 37 pacientů (28 žen a 9 mužů), u kterých byla provedena operace kyčlí nebo kolenního kloubu (16 pacientů s operací kyčle a 21 s operací kolene). Antibiotická profylaxe byla provedena buďto cloxacillinem 500 mg nebo cefuroxinem 750 mg po 2 dny. Vyšetření CRP bylo prováděno 1x preoperativně a pak pooperativně každý druhý den po dobu 1 týdne. Hodnoty CRP ≤ 10 mg/l byly pokládány za normální hodnoty, nad 10 mg/l za abnormální. Hodnota pooperativního CRP byla podobná u všech pacientů, i když amplituda kolísala. Nejvyšší hladina byla dosažena v prvním pooperačním dnu a hodnoty se snižovaly během prvního týdne až k předoperační hladině. Střední preoperační hladina CRP byla 13 mg/l, nejvyšší hladina byla 94 mg/l, 7.-8. pooperační den byla koncentrace CRP 18 mg/l. Signifikantní pooperační vzestup koncentrace CRP je normální odpovědí na chirurgické trauma a není známkou komplikace. Bezprostředně po operaci tedy není třeba antibiotickou léčbu nasazovat i přes vysokou hladinu CRP. Na druhé straně protizánětlivá léčba s glukokortikoidy a nesteroidními protizánětlivými léky brání vzestupu horečky a jiných známek infekce. Jsou-li však pooperační hodnoty CRP vyšší po několik dnů a ukazují tendenci k vzestupu, může být příčinou infekce nebo hematom, což je třeba zhodnotit. Tesárek 55 MATSUNO, H., YUDOH, K., WATANABE, Y. a ost.: Stromelyzin-1 (MMP-3) v synoviální tekutině pacientů s revmatoidní artritidou je schopen štěpit Fas ligand vázaný na membránu. /Stromelysin-1 (MMP-3) in synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis has potential to cleave membrane bound Fas ligand./ J.Rheum., 28, 2001, č. 1, s. 22-28. Fas ligand (FasL) je integrální membránový protein typu II homologický s tumor necrosis faktorem (TNF). Fas je receptorem pro FasL a je jedním ze členů rodiny receptorů pro TNF. Jeho funkcí je přenášet signál pro apoptózu. Vztah mezi FasL a Fas je tedy podobný jako vztah mezi TNF a receptorem pro TNF. FasL je exprimován na aktivovaných T-buňkách a přirozených zabíječích (natural killer cells,
NK). Indukuje apoptózu v cílových buňkách spojením s Fas. Solubilizovaná forma FasL (sFasL) je ukotvena na buněčném povrchu a snižuje cytotoxicitu membránových FasL. Inhibitory matrixových metaloproteináz blokují uvolňování TNF-α i FasL. U revmatoidní artritidy (RA) je zřejmý vztah mezi nedostatečnou apoptózou a exacerbací choroby. Proliferace synoviální membrány může být inhibována navozením apoptózy zprostředkované interakcí FasL s Fas. Hladina sFasL a sFas, které jsou antagonisty takto navozené apoptózy, je signifikantně zvýšena v synoviální tekutině (SF) pacientů s RA. Mechanismus kumulace solubilních forem těchto molekul v SF nebyl dosud objasněn. Je však dobře známo, že v SF pacientů s revmatoidní artritidou je přítomno značné množství metaloproteináz a že tyto metaloproteinázy mají těsný vztah k destrukci kloubů. Autoři tudíž sledovali vztah mezi hladinami vybraných metaloproteináz a sFasL v synoviálních tekutinách pacientů s RA. Jako kontrolu sledovali hladiny těchto makromolekul také v synoviálních tekutinách pacientů s osteoartrózou (OA), 58 pacientů s RA a 53 pacientů s OA. V synoviálních tekutinách pacientů s RA nalezli zvýšené hladiny kolagenázy-1 (MMP-1), stromelyzinu-1 (MMP-3) a želatinázy B (MMP-9) ve srovnání s hladinami v synoviálních tekutinách pacientů s OA. Hladiny želatinázy A (MMP-2) byly u obou skupin shodné a matrilyzin nebyl detekován ani v jedné skupině. U RA pacientů byla nalezena kladná korelace mezi hladinami MMP-1 a CRP a mezi hladinami MMP-3 a CRP a kloubním skóre kolenních kloubů. Podle proteolytické aktivity byly synoviální tekutiny rozděleny na tři skupiny. V první skupině byla zymograficky nalezena pouze želatináza A, ve druhé skupině želatináza A a latentní želatináza B a ve třetí skupině latentní i aktivované formy želatinázy A i B. Stromelyzin byl nalézán jen ve třetí skupině. U RA pacientů polovina SF spadala do třetí skupiny, do první a druhé skupiny spadaly shodně SF jedné čtvrtiny pacientů. Hladiny sFasL a sFas byly v synoviálních tekutinách pacientů s RA rovněž signifikantně vyšší než u pacientů s OA, avšak nebyla nalezena korelace mezi sFasL a sFas. Hladiny sFas korelovaly s hladinami CRP a hladiny sFasL s kloubním skóre. Ze sledovaných metaloproteináz korelovaly hladiny stromelyzinu-1 s hladinami sFasL
u pacientů s RA, nikoliv však u pacientů s OA. Hladiny sFas nekorelovaly s hladinou žádné ze sledovaných metaloproteináz. Autoři dále sledovali uvolňování FasL z buněčné membrány FasL transfektovaných buněk hFasL/L5178Y. Tyto buňky exprimují FasL a vyvolávají apoptózu u RA synoviálních buněk. Autoři inkubovali výše zmíněné buňky s jednotlivými aktivovanými metaloproteinázami a sledovali koncentrace sFasL v médiu. Zkoušeli vliv stromelyzinu-1, matrilyzinu, želatinázy A i B, kolagenázy-1 a kolagenázy-2. Nejúčinněji uvolňoval FasL stromelyzin-1, méně účinný byl matrilyzin a ostatní sledované metaloproteinázy byly prakticky neúčinné. Přidání 10 mmol/l EDTA, chelatačního inhibitoru metaloproteináz, snížilo účinek stromelyzinu o 50 %. Autoři rovněž sledovali vliv jednotlivých skupin RA synoviálních tekutin na uvolňování FasL z transfektovaných buněk. Zatímco SF spadající do první a druhé skupiny měly na uvolňování FasL jen slabý pozitivní vliv, SF spadající do třetí skupiny významně (p < 0,01) zvyšovaly koncentrace sFasL v médiu. Autoři dospěli k závěru, že ačkoliv v synoviální tekutině pacientů s RA je zvýšena hladina více metaloproteináz, kritickým enzymem je stromelyzin-1. Tento enzym může přímo atakovat kolagen II, nejdůležitější strukturní protein chrupavkové matrix, aktivovat některé metaloproteinázy a jak ukazuje mimo jiné i tato práce, také uvolňovat z buněčných membrán biologicky aktivní proteiny. Stromelyzin je ve značném množství přítomen v synoviálních tekutinách pacientů s RA. Kladně koreluje s aktivitou RA a s lokálním kloubním skóre, nikoliv však se systémovým kloubním skóre. Tyto skutečnosti ukazují, že stromelyzin v SF reflektuje zánětlivé pochody v RA kloubu a hraje významnou úlohu při destrukci kloubních struktur. Nicméně přítomnost stromelyzinu-1 není výlučnou podmínkou pro destrukci kloubu, neboť i MMP-3 deficitní myši jsou schopny vyvinout chorobu podobnou lidské RA provázené destrukcí kloubů. Rovněž potlačení apoptózy synoviálních fibroblastů není výlučnou funkcí stromelyzinu, neboť FasL je částečně uvolňován z buněčných membrán i bez jeho přítomnosti nebo v případě inhibice stromelyzinu inhibitorem metaloproteináz. Zdá se tedy, že uvolňování FasL a tím i perpetuace Ra je způsobeno souhrou stromelyzinu a jiných, dosud neznámých faktorů.
Šťovíčková 4. 4. Rtg a jiné zobrazovací metody 56 OSTERGAARD, M., EJBJERG, B., STOLTENBERG, M. a ost.: Kvantitativní zobrazení pomocí magnetické rezonance jako markeru pro regeneraci synoviální membrány a dalšího vzplanutí synovitidy po artroskopické kloubní synovektomii: jednoroční sledování. /Quantitative magnetic resonance imaging as marker of synovial membrane regeneration and recurrence of synovitis after arthroscopic knee joint synovectomy: a one year follow up study./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 3, s. 233-236. Artroskopická synovektomie je přijatá jako běžný způsob léčby synovitidy kolenního kloubu, který je rezistentní na běžnou terapii. Klinické výsledky nejsou sice někdy zcela zřetelné, avšak předpokládá se, že klinické remise nebo výrazného zlepšení se dosáhne u většiny pacientů po dvou letech. Longitudinální studie, které určovaly regeneraci synovie a analyzovaly čas a frekvenci dalšího vzplanutí synoviálního zánětu a jeho vztah k další kloubní destrukci, chybějí, a to pravděpodobně z nedostatku neinvazivní vyšetřovací techniky. Vyšetření pomocí magnetické rezonance (MRI) však dovoluje spolehlivé stanovení objemu zánětlivé synoviální membrány a výpotku v artritickém kolenním kloubu. Cílem této práce bylo pomocí opakovaného vyšetření MRI zjistit synoviální regeneraci po artroskopické operaci u RA a ověřit si vztah k další erozivní progresi. U 15 kolenních kloubů (9 s RA a 6 ostatních) bylo provedeno MRI vyšetření, a to před operací, 1 den po operaci, 7 dní po operaci, za 2 měsíce a 12 měsíců po operaci. Byla měřena tloušťka synoviální membrány, objem výpotku a dále stupeň destrukce chrupavky a kostních erozí. Dále byly hodnoceny klinická aktivita kloubního onemocnění a běžné laboratorní testy. Při chirurgické proceduře bylo odebráno co největší množství synoviální tkáně synoviálním resektorem ze 4 stran kolenního kloubu. Obraz MRI, získaný za 1-7 dní po operaci, byl charakterizován masivním množstvím intraartikulárních úlomků, prosáknutím a difuzním rozšířením periferních oblastní kloubu. Za 2 měsíce byly přítomny známky opakující se synovitidy v kolenním kloubu a regenerace synoviální tkáně. Ve srovnání s počátečním stavem
synoviální membrána a objem kloubní tekutiny byly signifikantně sníženy za 2-12 měsíců po synovektomii. Pouze u 3 kolenních kloubů nebyly přítomny známky erozivní progrese (všechny RA). Rozsah erozí nebyl závislý na klinických a biochemických parametrech. Tesárek
57 CANTINI, F., SALVARANI, C., OLIVIERI, I. a ost.: Ultrasonografie ramenních kloubů při diagnóze polymyalgia rheumatica: kontrolní studie pacientů. /Shoulder ultrasonography in the diagnosis of polymyalgia rheumatica: a case-control study./ J.Rheum., 28, 2001, č. 5, s. 1049-1055. Polymyalgia rheumatica (PMR) je onemocnění starých lidí s příznaky bolesti v krční páteři, ramenních kloubech, v pánevním pletenci, někdy ve spojitosti s obrovskobuněčnou arteritidou. Nejtypičtějším příznakem je postižení ramenního pletence. V některých případech se však objevují i známky, které by mohly svědčit pro revmatoidní artritidu nebo jiné zánětlivé onemocnění, event. i infekci nebo neoplazma. Z tohoto důvodu by byl důležitý jednoduchý diagnostický test pro klinickou praxi, který by tuto diagnózu potvrdil. V dřívější studii tito autoři upozornili, že pomocí vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) lze potvrdit ve 100 % burzitidu subakromiální/subdeltoideální, zatímco v kontrolním pozorování RA pouze ve 22 %. Zároveň zdůrazňují radiologický průkaz zánětlivých změn na extraartikulárních synoviálních strukturách ramenních a kyčelních kloubů u pacientů s PMR. V této studii je dále zhodnoceno, zda ultrasonografie ramenních kloubů je stejně účinná jako MRI při zjištění těchto změn u pacientů s PMR. Vyšetřeno bylo celkem 57 pacientů ze tří revmatologických oddělení nemocnic v Itálii. Dg PMR byla stanovena dle trvalých bolestí v krční páteři a v ramenních kloubech, bez bolestí nebo i s bolestmi v kyčelních kloubech, s ranní ztuhlostí trvající déle než 1 hodinu, se sedimentací nad 40 mm/1 hod. Všichni pacienti byli starší 50 let. Jako kontrolní skupina sloužilo 114 pacientů, především s RA, PsA, osteoartritidou apod. Před započetím léčby kortikosteroidy byla u všech pacientů provedena sonografie ramenních kloubů a u 24 pacientů s PMR provedeno vyšetření magnetickou rezonancí.
Zánětlivé změny v těchto strukturách byly hodnoceny dle přítomnosti a nahromadění tekutiny. Dle ultrazvukového vyšetření byla subakromiální/ subdeltoideální burzitida zjištěna u 55/57 (96 %) pacientů s PMR a u 25/114 (23 %) kontrolních osob (p < 0,001). Bilaterální léze byly nalezeny u 53/55 (96 %) pacientů s PMR a u 1/25 (4 %) kontrolních osob. Frekvence synovitidy v glenohumerálním kloubu a tenosynovitidy bicepsu se nelišila signifikantně mezi pacienty s PMR a kontrolními osobami. U všech pacientů s PMR subakromiální/subdeltoideální burzitidy byly potvrzeny nálezy při sonografickém vyšetření. Sonografický průkaz oboustranné burzitidy měl senzitivitu v 92,4 %, specificitu v 99,1 %. Ze souboru práce vyplývá, že ultrazvukové vyšetření MRI je stejně hodnotné při stanovení oboustranné subakromiální/subdeltoideální burzitidy u pacientů s PMR. Dle nálezů vysoké senzitivity a specificity lze soudit, že se toto vyšetření dá pokládat za nové diagnostické kritérium pro PMR. Tesárek E. TERAPIE 3. Léky modifikující chorobu (DMARDs) 58 BIENFANG, D., COBLYN, J.S., LIANG, M.H. a ost.: Hydroxychloroquinová retinopatie přes pravidelné oftalmologické hodnocení: současná série. /Hydroxychloroquine retinopathy despite regular ophthalmologic evaluation: a consecutive series./ J.Rheum., 27, 2000, č. 11, s. 2703-2706. Hydroxychloroquin (HCQ) je všeobecně dobře tolerován. Někdy se však mohou vyskytnout různé vedlejší příznaky, z nichž nejčastější je retinopatie, dále to může být i hepatopatie a myopatie. Retinopatie se objevuje dle rozličných autorů v 0 – 4 %. Tyto údaje však kolísají vzhledem k definici, druhu léku a době trvání léčby. V největší studii, kdy byl lék podáván po dobu 3,3 let, byl výskyt v 0,03 %. Všeobecně se proto doporučují pravidelné oční prohlídky, aby se zabránilo progresi, avšak není shoda v tom, čeho se má tento screening týkat, ani jak často se má provádět a jakou má toto vyšetření cenu. Vzácnost
retinopatie udává možnost studovat toto vyšetření, a proto také není možno v praxi hodnotit důležitost tohoto výkonu. V této studii je popsáno 6 pacientů – žen ve věku od 50 do 75 let, které byly doporučeny na oční kliniku od externích oftalmologů v okamžiku, kdy byla zjištěna oční porucha. Dva pacienti ze 6 neužívali vyšší dávku než 6,5 mg/kg. Jedna pacientka užívala 3,4 mg/kg po dobu 15 let, jiná 4,0 mg/kg po dobu 6 let. Při zjištění toxicity si všichni pacienti stěžovali na poruchu centrálního vidění. U všech pacientů byl abnormální Amslerův test. Při provádění perimetrického vyšetření byly zjištěny centrální skotomy. Všichni pacienti s toxickým poškozením HCQ měli abnormální testy pro barevné vidění. Při zjištění toxicity byl u všech pacientů lék vysazen. 5 ze 6 pacientů bylo sledováno 4 roky nebo více. Dva z nich měli při objektivním testování stabilní oční nález, i když se sami cítili hůře. Jeden z dalších 2 pacientů, který měl pozitivní perimetrické vyšetření, měl normální zorné pole bez skotomu. Tři pacienti se během času zhoršili, u 2 z těchto 3 se zhoršilo vidění i po vysazení léku. Z těchto pozorování vyplývá, že existuje vysoké riziko progrese retinopatie, není-li včas zjištěna a lék není vysazen před vznikem symptomů porušení centrálního vidění. U pacientů, kteří mají pozitivní Amslerův test při užívání HCQ a stěžují si na zhoršení barevného vidění, je nutno uvažovat o HCQ toxicitě. Normální nález na sítnici nevylučuje toxicitu HCQ a známky, jako je skvrnité tečkování nebo lehké defekty zorného pole, tzv. premakulopatie, mohou být určitým způsobem specifické. I když je toxicita HCQ celkem řídká, někdy bývá vážná a progresivní, a proto je žádoucí, aby byli lékaři obezřetní. Tesárek 59 BIASI, D., CARAMASCHI, P., CARLETTO, A. a ost.: Kombinovaná léčba počínající revmatoidní artritidy hydroxychloroquinem, natrium thiomalátem zlata a metotrexátem: otevřená tříletá studie. /Combination therapy with hydroxychloroquine, gold sodium thiomalate and methotrexate in early rheumatoid arthritis./ Clin.Rheum., 19, 2000, č. 6, s. 505-507. Několik let se pro léčbu RA používalo tzv. schéma „pyramidální“. V poslední době však došlo k určitým změnám, a to z toho důvodu, že u mnoha pacientů postupná léčba podle
pyramidálního schématu nebrání progresi kloubních změn. Erozivní změny se objevují často už během dvou let po začátku onemocnění. Kromě cyklosporinu a metotrexátu bývají léky druhé linie překotně vysazeny z důvodů vedlejších účinků a nebo pro ztrátu účinnosti. Podle nových studií byly do terapie zavedeny nové agresivní postupy, o kterých se předpokládalo, že dovedou kontrolovat aktivitu onemocnění rychle a zabránit tak kloubní destrukci. V této studii je podána zpráva o kombinaci léků druhé linie při léčbě počínající RA. Do sestavy bylo zahrnuto 21 pacientů (4 muži a 17 žen), 85,7 % z nich bylo séropozitivních, u 4 byl pozitivní ANF. Aktivita onemocnění byla hodnocena dle ranní ztuhlosti – 45 minut nebo více, FW = 30/1 hod. nebo více, věk mezi 18-65 lety. Pacientům bylo podáváno 400 mg/den hydroxychloroquinu (HCQ), 50 mg/l týden natrium thiomalátu zlata (Au) a 7,5 mg metotrexátu (MTX) 1x týdně. Později byla dávka HCQ snižována na 200 mg. 7 pacientů léčbu vysadilo pro vedlejší účinky během 1 roku. Byla to proteinurie u 3, vyrážka na kůži u 2, stomatitida u 2, hypogamaglobulinemie u 1 a 2 pacienti vyřazeni pro nekázeň. 12 pacientů skončilo tuto studii po 3 letech. U 10 pacientů bylo možno během této doby vysadit prednison. Během 2. a 3. roku zůstaly klinické a laboratorní známky skoro nezměněny, až na hladinu revmatoidního faktoru, která se po počátečním snížení opět vrátila na dřívější hodnotu. U 2 pacientů se počáteční 2 eroze nezměnily, u třetího se objevila další eroze, u jednoho pacienta, který eroze neměl, se objevily 2 eroze ve 2. roce. 8 pacientů zůstalo bez erozí po 3 letech. Závěr: Během 1. roku došlo k signifikantnímu zlepšení všech klinických i laboratorních parametrů. V dalších 2 letech tyto pozitivní výsledky zůstaly zachovány. Nejdůležitější je chybění anatomické progrese u 8 z 10 pacientů. Kombinovaná terapie se zdá být užitečná a bez závažnějších nežádoucích efektů. Tesárek 60 GRIFFITH, S.M., FISCHER, J., CLARKE, S. a ost.: Mají pacienti s revmatoidní artritidou léčení metotrexátem a kyselinou listovou 5 mg denně pokračovat v podávání kyseliny listové jako náhražky po delší dobu? /Do patients with rheumatoid arthritis established on methotrexate and folic acid 5 mg daily need to continue
folic acid supplements long term?/ Rheumatology, 39, 2000, č. 10, s. 1102-1109. Vzhledem ke krátkodobé nebo dlouhodobé toxicitě při léčbě metotrexátem (MTX) se uvažuje i o možnosti nedostatku kyseliny listové. Kyselina listová je někdy, i když ne vždy, používána jako přídavek k terapii MTX, avšak dosud nebylo spolehlivě prokázáno, že snižuje toxicitu nebo že snižuje účinek MTX. Přesný účinek MTX na RA není zatím spolehlivě prokázán. Uvažuje se o jeho anti-folátovém účinku, je mocným inhibitorem rozličných enzymů, má inhibiční účinek na cytokiny a proteolytické enzymy a něco se připisuje i jeho jiným anti-folátovým vlastnostem. V podstatě však tento lék působí na RA jako protizánětlivá droga s lehkými imunomodulačními vlastnostmi. Morgan a ost. zjišťovali stav hladiny folátu u pacientů s RA, kteří užívali MTX a kteří jej neužívali, a zjistili, že aktivita enzymatického systému lymfocytů byla signifikantně nižší u pacientů s MTX. Weinblad a Fraser vyšetřovali pacienty léčené MTX a prokázali, že všichni pacienti s hematologicku toxicitou vykazovali deficit folátu. Jiní autoři zjistili, že i gastrointestinální intolerance má vztah k chybění kyseliny listové, stejně tak neutropenie a zvýšení jaterních transamináz. Mezi revmatology však není zcela jasné, zda u pacientů léčených MTX je nutná suplementace kyseliny listové. Z tohoto důvodu byla provedena dvojslepá studie, kdy 75 pacientům s MTX a 5 mg kyseliny listové byla kyselina listová ponechána, kdežto u druhé poloviny byla nahrazena placebem. Před započetím léčby byla u všech pacientů zkontrolována aktivita onemocnění, trvání ranní ztuhlosti, úchop ruky, kloubní otoky, subjektivní pocit zdraví, eventuálně i množství používaného kortikosteroidu a analgetik. Tyto údaje byly kontrolovány po skončení pokusu. Celý pokus trval 1 rok. Během pokusu byly sledovány příznaky toxicity, prováděno pravidelné laboratorní sledování včetně ALT a AST. Během 1 roku 25 (33 %) pacientů ukončilo tuto studii předčasně, a to 8 (21 %) ze skupiny, která dostávala kyselinu listovou, a 17 (46 %) ze skupiny s placebem (P = 0,02). 2 pacienti s placebem přerušili tuto léčbu pro neutropenii, po devíti měsících se zjistil zvýšený výskyt nauzey a závratí v placebové skupině, ojediněle i ulcerace v ústech. V účinnosti léčby bylo jen málo rozdílů, až na nesignifikantní snížení aktivity
v placebové skupině. Pouze nižší celkový počet bílých krvinek byl nalezen u 5 pacientů s placebem. Autoři proto doporučují pokračovat v podávání 5 mg kyseliny listové u pacientů léčených MTX, aby se zabránilo přerušení léčby pro zvracení nebo nauzeu, event. i pro ulcerace v ústech nebo i pro neutropenii. Účinnost MTX se přidáním kyseliny listové příliš nemění. Tesárek 61 GRENNAN, D.M., GRAY, J., LOUDON, J. a ost.: Metotrexát a časné pooperační komplikace u pacientů s revmatoidní artritidou po určitém druhu ortopedické chirurgie. /Methotrexate and early postoperative complications in patients with rheumatoid arthritis undergoing elective orthopaedic surgery./ Ann.rheum.Dis., 61, 2001, č. 3, s. 204-217. Hlavním cílem této práce bylo zjistit, zda pokračování v podávání metotrexátu (MTX) nezvyšuje riziko časných pooperačních infekcí nebo komplikací u pacientů s RA, kteří byli léčeni na chirurgicko-ortopedickém oddělení, a to během 1 roku. Je totiž známo, že je-li MTX náhle vysazen pacientovi s RA, dochází ke vzplanutí revmatického procesu a tím ke zhoršení rehabilitace a mobilizace pacienta. Pacienti byli rozděleni do 3 skupin: 1. pacienti s RA, kteří užívali MTX přinejmenším 6 týdnů před operací a u kterých tato léčba nebyla přerušena (n = 88), 2. pacienti s RA, kde léčba MTX byla přerušena 2 týdny před operací a znovu zahájena 2 týdny po operaci (n = 72), 3. pacienti s RA, kteří během své léčby nikdy neužívali MTX (n = 228). U pacientů byl sledován výskyt časných pooperačních komplikací, jako zarudnutí rány, výtok z rány, celková infekce, hojení rány, uvolnění implantátu, event. revize operace. Sledován byl bakteriologicky i druh infekce. Rovněž byl brán zřetel na zvýšení aktivity RA, a to po dobu 6 týdnů až 6 měsíců po operaci. Chirurgické zákroky byly klasifikovány jako náhrada ramenního kloubu, loketního kloubu, MCP, RC a jiné operace ruky, dále operace kyčlí, náhrada kolenního kloubu, TC kloubu, MTP kloubů a jiné operace na noze. Analyzován byl i vliv penicilaminu, kortikosteroidů a jiných nesteroidních antirevmatik, dále vliv současných jiných onemocnění,
jako diabates, osteoporóza, vaskulitida, hypertenze, artrotické potíže a ischemická choroba srdce. Výsledky byly statisticky zhodnoceny. Známky infekce nebo chirurgických komplikací se objevily u 2 z 88 pacientů z 1. skupiny (2 %), u 11 ze 72 pacientů z 2. skupiny (15 %) a u 24 z 228 pacientů ze 3. skupiny (10,5 %). Chirurgické komplikace nebo infekce v 1. skupině byly nižší než v 2. skupině (p < 0,003) nebo ve 3. skupině (p < 0,026). Po 6 pooperačních týdnech nebylo zaznamenáno vzplanutí v 1. skupině, 6x ve 2. skupině (8 %) a 6x ve 3. skupině (2,6 %). Při logistické regresní analýze celé skupiny chirurgických komplikací u všech pacientů s RA nebylo prokázáno, že by MTX, ať už byl podáván i během operace nebo vysazen před operací, zvyšoval častost pooperačních komplikací po operačním zákroku. Dle statistických zhodnocení jiné léky, jako penicilamin, indometacin, cyklosporin, chloroquin a prednisolon, zvyšují signifikantně riziko infekce po ortopedické léčbě. Riziko chirurgické léčby je rovněž zvýšeno u přidružených onemocnění, jako je diabetes, hypertenze, psoriáza, astma a ischemická choroba srdeční. Tesárek 4. 4. Kortizonoidy 62 REID, I.R.: Prevence osteoporózy indukované glukokortikoidy. /Preventing glucocorticoid-induced osteoporosis./ Z.Rheum., 59, 2000, supl. 2, s. II/97-102. Glukokortikoidy (GL) mohou způsobit těžkou osteoporózu (Op), zvl. u nemocných trpících chorobou, která k Op sama disponuje, dochází k součtu obou dispozic. GL vyvolávají rychlou ztrátu kostní hmoty, a to již během několika týdnů po zahájení léčby; při chronické aplikaci tento proces dále progreduje. Asi u 1/3 osob užívajících GL dochází ke vzniku fraktur. U jedinců, kteří již před léčbou mají redukovanou kostní hmotu (ženy po menopauze a další), je riziko zlomenin kostí podstatně vyšší. Do ohrožené skupiny patří také starší osoby; rizikovost závisí také na váze, době užívání GL, jejich průměrné dávce a výskytu fraktur v osobní a rodinné anamnéze. Lékaři, kteří aplikují u svých pacientů GL, jsou povinni sledovat stav kostní denzity a provádět profylaxi Op.
Působení GL na Op spočívá: a) v ovlivnění metabolismu kalcia (Ca) na několika úrovních; pravděpodobně vyvolávají malabsorbci ve střevě a renálních tubulech. Redukují také koncentraci pohlavních hormonů v séru; b) důležitější než vliv na metabolismus Ca je jejich působení na osteoblasty. Redukují syntézu základní kostní hmoty (matrix) osteoblasty, indukují tvorbu kolagenu I a osteokalcinu, redukují tvorbu osteoblastů a zvyšují jejich apoptózu. GL vyvolávají ztrátu především trabekulární kosti, a to v několika prvých měsících po začátku jejich aplikace. Podle některých studií jde o snížení kostní denzity až ke 30 %. Sekční studie zjišťovaly při dlouhodobém užívání GL snížení pod 10-20 % normálních hodnot. Snížení je rovnoměrně rozloženo. Ztráty kostní hmoty závisí na jejím stavu před započetím léčby, což je ovlivněno věkem, pohlavím, tělesnou hmotností a současným onemocněním. Asi po 5-10 letech mají ztráty kostní hmoty způsobené aplikací GL za následek asi u 1/3 nemocných vznik fraktury. U postmenopauzálních žen užívajících GL stoupá počet fraktur páteřních obratlů více než o 20 % během prvního roku. Predilekčními místy pro kostní zlomeniny jsou žebra, riziko fraktur kyčlí se zvyšuje 3x. Obzvláště ohroženi jsou nemocní po transplantaci orgánů, kde se na úbytku kostní hmoty podílí také základní choroba a další imunosupresivní terapie. Většina osob užívajících GL v dávce větší než 5 mg prednisonu/den je ohrožena vznikem fraktur. Při aplikaci v krátkých obdobích, např. 4x 2 týdny během roku, je riziko menší, protože v mezidobí bez GL se může kost vzpamatovat. Jelikož páteřní obratle jsou obvyklou lokalizací, kde dochází k úbytku kostní hmoty, jsou místem, kde se kostní denzita měří. Vhodné je užít duální rtg absorbcimetrii (DXA) nebo kvantitativní počítačovou tomografii. Laterální DXA scan páteřních obratlů má vyšší senzitivitu než předozadní projekce, protože postihuje stav trabekul selektivněji. U nemocných s výraznou spinální osteofytózou, deformitami obratlů, kalcifikacemi aorty, skoliózou nebo jinými artefakty, které interferují s kostní denzitou, je na místě užít denzitometrii proximální části femoru. Pokud se týká stanovení kostní denzity ultrasonografickým vyšetřením patních kostí, je podle autora potřeba více zkušeností
s touto metodou, než ji bude možno užít pro rutinní klinickou praxi. Dále se autor domnívá, že stanovení biologických markerů kostního obratu není, vzhledem k ceně, nutné pro určování kostních ztrát, působených léčbou GL. Indikací k aplikaci léčby Op je snížení denzity o 1-2 standardní jednotky oproti hodnotám u normálních mužů. V úvahu nutno brát rizikové skupiny, věk, tělesnou hmotnost, kouření, fraktury v anamnéze osobní i rodinné, které vznikly po malých inzultech, dávky GL a předpokládanou dobu jejich aplikace, cenu léků Op a jejich případné NÚ. Terapie Op je zvláště aktuální u osob, u nichž došlo již dříve k frakturám po malých traumatech, což svědčí pro malou odolnost skeletu vůči traumatům, se kterými se setkáváme v běžném životě. Zvláště u postmenopauzálních žen s anamnézou zlomenin je vysoké nebezpečí jejich opakování. Pokud není možno provést denzitometrii, je podle autora vhodné provádět farmakologicku intervenci u všech postmenopauzálních žen, u mužů s nízkým sérovým testosteronem, u dospělých, kteří váží méně než 55 – 60 kg, s frakturami v anamnéze a u těch, u nichž se předpokládá dlouhodobá aplikace prednisonu více než 5 mg/den. V prevenci a léčbě Op se zdůrazňují všeobecné zásady, jako dostatek pohybu, správná výživa, zákaz kouření, omezení konzumace alkoholu, minimalizace podávaných GL nebo použití jejich lokální aplikace. U osob s nízkou kostní denzitou (jak byla definována výše) je farmakologická intervence nutná. U žen a mužů s hormonálním deficitem se doporučuje jejich substituce. Významná je aplikace bifosfonátů (např. etidronat, alendronat, risedronat). Podávání kalcitriolu, kalcitoninu a fluoru je možno použít jako přídatnou léčbu. Samotná jejich aplikace se v současné době jeví jako nedostatečně účinná. Užití tzv. „GL šetřících kost“ (preparátu Deflazacortu) se jeví jako sporné s ohledem na snížení kostní denzity. Avšak nové studie, zabývající se působením GL na molekulární úrovni, ukazují, že protizánětlivé působení GL je možno oddělit od jejich jiných vlivů. To dává naději, že v budoucnu bude možno vyvinout GL, které kostní hmotu šetří, resp. působí její minimální nebo dokonce žádný úbytek. Kučera
63 RAU, R., WASSENBERG, S., ZEIDLER, H.: Nízké dávky prednisolonu zpomalují kostní destrukce odhalitelné radiogramem u časné fáze revmatoidní artritidy. Předběžné výsledky multicentrické, randomizované, paralelní, dvouslepé studie. /Low dose prednisolone therapy (LDPT) retards radiographically detectable destruction in early rheumatoid arthritis. Preliminary results of a multicenter, randomized, parallel, double blind study./ Z.Rheum., 59, 2000, supl. 2, s. II 90-II 96. Cílem studie bylo zjistit, zda kontinuální podávání nízkých dávek prednisolonu zpomaluje vznik kloubních destrukcí odhalitelných rentgenogramem u nemocných revmatoidní artritidou (RA) v její časné fázi. Šlo o multicentrickou, randomizovanou, dvouslepou studii. Bylo do ní zahrnuto 196 nemocných. Trvání RA bylo kratší než 2 roky. Zařazení do studie bylo dále podmíněno tím, že nemocní nebyli léčeni aurothioterapií (Au) nebo metotrexátem (MTX) a prednisolon neužívali ve vyšší dávce než 5 mg/den. Pokud došlo při Au ke vzniku nežádoucích účinků (NÚ), byl nasazen MTX. Rentgenogram byl proveden před zahájením studie, v 6., 12. a 24. měsíci sledování. Všechny snímky posuzoval jeden pracovník, bez znalosti nemocného. K posouzení bylo užito Ratingen Score a van der Heijde modifikace. Do studie, jak již výše uvedeno, bylo na začátku zařazeno 196 pacientů. Řádně ukončilo a hodnoceno mohlo být jen 76 nemocných. 34 z nich dostávalo prednisolon, 42 placebo; jako bazální terapie byla u 48 aplikována auroterapie (na začátku léčby), u 28 MTX. V průběhu studie byla z důvodu vzniku NÚ u 17 osob vyměněna aurothioterapie za MTX, 1 nemocný byl převeden z MTX na Au. Progrese erozivních změn byla u skupiny s podávaným prednisolonem výrazně pomalejší než u skupiny s placebem (rozdíl byl statisticky signifikantní). Hodnoceno bylo také skóre zúžení kloubní štěrbiny (joint space narrowing score) a součet obou, tzv. celkové (totální) skóre. Ze všech těchto ukazatelů bylo zřejmé, že aplikace prednisolonu ve srovnání s placebem progresi zpomaluje. Jak ukazuje tabulka uvedená v této práci, stouplo za další rok skóre u skupiny s prednisolonem jen velmi málo nebo vůbec ne. Rozdíl oproti placebu byl rovněž statisticky významný.
Tyto výsledky, ukazující na to, že malé dávky prednisolonu významně zpomalují progresi úbytku v juxtaartikulární oblasti, byly potvrzeny analýzou „Intention-to-Treat Population“. Kučera 8. Imunoterapie 64 SPENCER-GREEN, G.: Etanercept (Enbrel): Současné údaje o terapeutickém využití. /Etanercept (Enbrel): update on therapeutic use./ Ann.rheum.Dis., 59, 2000, supl. 1, s. i46-i49. Tumor nekrotizující faktor (TNF) je důležitý faktor prozánětlivého charakteru, který působí jako mediátor zánětu. Uplatňuje se významně u onemocnění souvisejících s poruchou imunity, včetně revmatoidní artritidy (RA) a dalších revmatických chorob. TNF produkuje synoviocyty a makrofágy, aktivuje endotel, stimuluje proliferaci fibroblastů, produkci interleukinů 1 a 6 (IL 1 a 6) a aktivuje osteoklasty prostřednictvím IL 1. Etanercept je rekombinovaný lidský solubilní receptor TNF. Jeho primárním úkolem je vázat a inaktivovat jednak solubilní, jednak na buňky navázaný TNF a lymfotoxin alfa. Etanercept vykázal supresi zánětu na zvířecím modelu artritidy. Autor uvádí zkušenosti s dlouhodobou aplikací etanerceptu u 713 nemocných s refrakterní revmatoidní artritidou (RA). Doba podávání byla 41 měsíců (celková doba aplikace u všech sledovaných byla 1152 let). Léčba probíhala bez vážnějších komplikací, včetně infekcí. Počet karcinomů nebyl vyšší než u běžné populace (vztaženo k věku a pohlaví). Bylo dosaženo velmi dobrých terapeutických výsledků hodnocených podle ACR. U skupiny 388 sledovaných bylo možno dávky kortikoidů u 17 % vynechat, u 54 % snížit; u 7 % bylo třeba dávky kortikoidů zvýšit. Další studie byla zaměřena na srovnání léčebných výsledků etanerceptu s aplikací metotrexátu (MTX). Hodnoceny byly především změny klinické a progrese kostních erozí. Studie byla multicentrická, randomizovaná, dvouslepá. Sledováno bylo 632 nemocných s aktivní RA (doba trvání 3 roky a méně), u níž bylo nebezpečí rychlé progrese. Pacienti dostávali 2x týdně 25 mg nebo 10 mg etanerceptu subkutánně nebo MTX 1x týdně v rychle se
zvyšujících dávkách od 7,5 do 20 mg per os. Po 6 měsíců se hodnotilo snížení (zlepšení) klinické symptomatologie a po 12 měsících se hodnotila progrese kostních změn. Průměrná výchozí aktivita choroby, hodnocená pomocí skóre DAS, byla 5,2; 90 % nemocných mělo na začátku studie aktivitu RA DAS > 3,7. Aktivita onemocnění se výrazněji mírnila při aplikaci etanerceptu 25 mg 2x týdně oproti dávce 10 mg 2x týdně. Snižování DAS – tedy ústup klinické symptomatologie se začal projevovat již v prvém měsíci; u etanerceptu 25 mg byl výraznější oproti skupině, u níž byl aplikován MTX (3,9 – 4,6; p < 0,001). V 6. měsíci byl rozdíl statisticky nevýznamný. Ve 2. měsíci byl rozdíl na hranici statistické významnosti. Terapeutická odpověď na oba léky měřená kritérii EULAR vyzněla obdobně. Hodnocení pomocí DAS vyznělo v 6. měsíci lépe pro etanercept, ale ve 12. měsíci nebyl rozdíl již statisticky významný. Autor se v dalším šetření zaměřil na srovnání ovlivnění vzniku kostních erozí etanerceptem a MTX. V 1. roce nedošlo u pacientů léčených MTX k progresi erozí v 60 %, u etanerceptu 25 mg v 72 % (p = 0,007). Celkový počet erozí byl při aplikaci etanerceptu 25 mg statisticky významně nižší (p < 0,001). Plošný rozsah erozí byl menší při léčbě etanerceptem (hodnoceno Sharpovým skóre: etanercept ≤ 2 body, MTX ≤ 4 body). Ze studie muselo být vyňato pro nežádoucí účinky při léčbě MTX 11 % sledovaných, 6 % při podávání etanerceptu 10 mg; při aplikaci 25 mg 5 % sledovaných. Etanercept byl vesměs dobře tolerován. Poměrně často vznikala v místě vpichu injekce mírná až střední kožní reakce, která nebyla důvodem k přerušení terapie. U osob léčených MTX byly nežádoucí účinky častější; šlo o nauzeu, rash, ulcerace v ústech, alopecii, zvracení a epistaxe; pneumonitida vznikla u 3 osob. Vznik infekcí byl častější u MTX (na hranici statistické významnosti); ve výskytu závažných infekcí rozdíl nebyl významný. Autor hodnotí aplikaci etanerceptu v léčbě RA pozitivně, a to i ve srovnání s léčbou MTX. Došlo ke zlepšení klinické symptomatologie a ke zpomalení progrese choroby. Podávání 25 mg etanerceptu bylo výrazně účinnější než aplikace 10 mg. Ke klinickému zlepšování docházelo již v 1. měsíci. Tento lék také významně
omezoval vznik a rozsah erozí. Byl velmi dobře tolerován ve srovnání s MTX. Účinnost etanerceptu byla studována také na sestavě 60 nemocných s těžkou formou psoriatické artropatie. Šlo o kontrolovanou dvouslepou studii. Porovnávány byly výsledky etanerceptu oproti placebu. U nemocných, u nichž byl podáván etanercept 25 mg, docházelo k významnému ztlumení aktivity onemocnění, u některých dokonce k jejímu úplnému zastavení, tedy ke vzniku remise. U 38 se zlepšila také psoriáza. Nedošlo k vážnějším nežádoucím účinkům ani k vážnější infekci. Aplikace etanerceptu je studována také u dalších onemocnění, u nichž TNF hraje významnou roli v patogenezi. Jsou to např. chronická srdeční slabost, sarkoidóza, ankylozující spondartritida a Wegenerova granulomatóza. Kučera 65 LORENZ, H.M., MANGER, K., KALDEN, J.R.: Cyklosporin A, Mycophenolat a další T-buněčná imunosupresiva – indikace a dlouhodobé zkušenosti u systémového lupus erythematodes. /Cyklosporin A, Mycophenolat und andere T-Zell-Immunosuppresiva – Indikationen und Langzeiterfahrungen beim systemischen Lupus Erythematodes./ Z.Rheum., 59, 2000, supl. 3, s. III/11. Přednáška na 29. kongresu Německé společnosti pro revmatologii. Patogeneze systémového lupus erythematodes (SLE) je neznáma. Pravděpodobný je podíl T lymfocytů, a to na zprostředkování zánětlivého procesu a poškození orgánů. Proto byla v četných studiích u SLE testována imunosupresiva zaměřená proti T lymfocytům s takto specificky působícími imunosupresivy. Nejvíce zkušeností je s cyklosporinem A (CyA), méně s Mycophenolatem a s FK 506. V ojedinělých, velmi agresivně probíhajících případech SLE a u autologních transplantací kostní dřeně u SLE byl nasazen globulin proti T buňkám (ATG). CyA byl aplikován s dobrým efektem, v dávkách 2,5 – 5 mg/kg/den, jako monoterapie u pacientů se SLE v aktivní fázi onemocnění (i s nefritidou), když předchozí imunosupresivní léčba byla neúčinná. Osvědčil se také v dlouhodobých studiích. Nejčastějšími komplikacemi léčby byl vzestup TK, gingivální hyperplazie a hirsutismus. Po snížení dávky nebo vynechání léku
došlo k úpravě. CyA se osvědčil také v kombinacích s plazmaferézou, IVIG, azathioprinem nebo cyklofosfamidem; pro to svědčí zprávy z malých studií nebo jednotlivé reference. Transplantáty se udržovaly hůře u pacientů se SLE než bez této choroby i při aplikaci CyA. Terapeutické studie s aplikací FK 506 (0,05 – 0,2 mg/kg/den) vykázaly dobrý efekt na zvířecích modelech SLE a u transplantátů u lidí. Větší zkušenosti s terapií s tímto preparátem zatím nejsou; v jednotlivých pozorováních byl referován dobrý efekt. Nefrotoxicita je u FK 506 limitující při aplikaci (stejně jako u CyA). Mycophenolat, antagonista purinsyntetázy, byl zkoušen v otevřených klinických studiích u pacientů se SLE s dobrými výsledky; snižoval aktivitu a byl dobře tolerován. Byla pozorována jen diarea. Autoři shrnují, že CyA a Mycophenolat jsou u SLE, zejména s těžkým průběhem, indikovány, popř. v kombinaci s dalšími imunosupresivy. Kučera 66 TRYSBERG, E., LINBERG, I., TARKOWSKI, A.: Transplantace autologních kmenových buněk v léčbě jednoho případu s lupusem s rezistentním postižením centrálního nervového systému. /Autologous stem cell transplantation in a case of treatment resistant central nervous system lupus./ Ann.rheum.Dis., 59, 2000, č. 3, s. 236-238. Postižení centrálního nervového systému (CNS) se zjišťuje u 14 – 75 % nemocných se systémovým lupus erythematodes (SLE). Může se vyskytovat v kterémkoli období průběhu SLE. Symptomatologie může být značně odlišná. Postižení CNS při SLE je jednou z nejčastějších příčin mortality. V poslední době se vyhlídky na léčebný úspěch podstatně zvýšily zavedením cytotoxických látek. Přes toto zlepšení výsledků léčby zbývá ještě mnoho problémů při kontrole aktivity onemocnění a kontrole progrese postižení CNS. Jednou z možností imunosupresivní terapie je aplikace mono- nebo polyklonálních protilátek proti T buňkám. Dalším možným prostředkem je aplikace kmenových krevních buněk. Tento způsob léčby se jeví jako opodstatněný na základě příznivých výsledků u experimentálních autoimunitních chorob i u nemocných s těmito onemocněními.
Autoři uvádějí případ mladé ženy. SLE u ní vznikl v 16 letech. Dostavily se vážné neurologické komplikace, oboustranná neuritida optiku a transverzální myelitida, a to přes intenzivní imunosupresivní terapii. Nemocná byla léčena kortikoidy, cyklofosfamidem, protilátkami proti T buňkám a plazmaferézou. Bylo přistoupeno k transplantaci autologních krevních kmenových buněk. Následně byl podán bolus cyklofosfamidu a faktor stimulující kolonie granulocytů (0,3 mg na den aplikovaných po 10 dnů). Byly obohaceny CD 34+ buňky. Následovala deplece T a B buněk magnetickou separátní technikou. Posttransplantační průběh byl bez komplikací. Během 15 měsíců se všechny neurologické komplikace výrazně zlepšily. Jde o prvý popis úspěšné transplantace autologních kmenových buněk, která byla aplikována u nemocné se SLE s život ohrožujícími neurologickými komplikacemi. Kučera 67 MORRIS, J.C., WALDMANN, T.A.: Pokroky v léčbě cílené na receptory interleukinu 2. /Advances in interleukin 2 receptor targeted treatment./ Ann.rheum.Dis., 59, 2000, supl. 1, č. 1, s. 109114. Interleukin 2 (IL-2) moduluje vazbou na receptory T lymfocytů, uložené na povrchu buněk, aktivitu těchto imunokompetentních buněk a tím i celkovou buněčnou imunitní odpověď. Jsou známy 3 druhy receptorů pro IL-2. Receptorem s vysokou afinitou je heterotrimer, složený z alfa, beta a gama polypeptidových řetězců. 55 kDa alfa řetězec je znám jako antigen aktivity T lymfocytů (Tac). CD 25 je podjednotkou receptoru s vysokou afinitou pro IL-2 (IL-2Ra). T lymfocyty v klidové fázi produkují málo IL-2Ra; při jejich aktivaci se produkce prudce zvyšuje. IL-2Ra se odloučí od buněčného povrchu a lze jej měřit v séru jako solubilní formu 45 kDa (s-Tac nebo s IL2Ra). Koncentrace s-Tac v séru může sloužit jako zástupný marker aktivace T buněk a exprese IL-2Ra. IL-2Ra je exprimován T buňkami u autoimunitních chorob, u rejekce aloštěpů a různých neoplazmat lymfoidní tkáně. IL-2 vyvolává proliferaci T lymfocytů. Ta může být inhibována myšími monoklonálními protilátkami, zaměřenými proti alfa řetězci
IL-2R (anti-Tac). Myší anti-Tac bylo pomocí molekulárního inženýrství humanizováno beze změn specificity. Humanizovaná forma anti-Tac (HAT) redukovala rejekci ledvinných a srdečních alotransplantátů a u nemoci „štěp-hostitel“ její závažnost; ve druhém případě šlo o HLA odpovídající alogenní transplantaci kostní dřeně. Léčba aplikací radioimunokonjugátů antiTac se jeví jak nadějná u lymfomů s expresí CD25. U autoimunitních chorob, při rejekci transplantovaných orgánů a u neoplazmat složených z T a B buněk jsou signifikantně zvýšeny IL2Ra. Velký počet publikací hodnotí hladiny s-Tac jako míru aktivity autoimunitních onemocnění. To se týká mimo jiné také systémového lupus erythematodes (SLE) a smíšené choroby pojiva. Podobně je tomu u revmatoidní artritidy (RA), kde sérové a synoviální hladiny sTac korelují s aktivitou choroby či s odpovědí na léčbu (názor jednotlivých autorů však není jednotný). Vzrůst s-IL-2Ra koreloval s juvenilní formou revmatoidní artritidy (JRA), ale ne s limitovanou, ani s aktivitou Sjögrenova syndromu. Zvýšené hladiny IL-2Ra byly zjištěny u Wegenerovy granulomatózy, u různých jiných vaskulitid, jako gigantocelulární arteritidy, Kawasakiho nemoci, Behcetova syndromu a polymyalgia rheumatica. Nemocní s autoimunitní uveitidou vykázali zvýšený počet T lymfocytů se značným počtem povrchových IL-2 receptorů s vysokou afinitou. 10 nemocných s progresivní oboustrannou neinfekční uveitidou bylo léčeno HAT 1 mg/kg i.v. ve 2týdenních intervalech po 12 týdnů, pak 12 týdnů ve 3týdenních intervalech a nakonec po měsíci do konce 1 roku. U 8 nemocných se zlepšila ostrost zraku, u 2 onemocnění progredovalo. U 6 pacientů se objevil rash, vážné komplikace nevznikly; nebyly prokázány protilátky pro HAT. Mohly být přitom sníženy dávky kortikoidů, snížil se TK a hladina cholesterolu. Kučera 68 FURST, D.E., BREEDVELD, F.C., BURMESTER, G.R. a ost.: Zpráva o nejnovějším konsenzu o agens blokujících tumor nekrotizující faktor v léčbě revmatoidní artritidy (květen 2000). /Updated consensus statement on tumor necrosis factor blocking agens for the treatment of rheumatoid arthritis (May 2000)./ Ann.rheum.Dis., 59, 2000, (supl.), i1-i2.
V minulém roce byla vytvořena skupina, která měla za úkol zvážit využití agens, blokujících tumor nekrotizující faktor (TNF). Byla ustanovena skupina revmatologů z univerzit v Erlangenu, Leidenu a Vídně a z USA. Konference o této problematice se zúčastnilo přibližně 100 revmatologů a biologů z 25 zemí. V průběhu posledního roku byl publikován zvýšený počet údajů o užití agens blokujících TNF u RA. V průběhu hodnocení těchto dat bylo zřejmé, že je ještě široké pole, kde znalosti této problematiky jsou nedostatečné. Konečné posouzení bylo obtížné z řady důvodů. Všechna agens blokující TNF nemají stejné složení, není znám přesný mechanismus jejich působení, nemají stejnou farmakokinetiku, biofarmakologické a další vlastnosti. Přesto bylo možno dát některá vysvětlení a doporučení, jak inhibitory TNF aplikovat racionálně a efektivně. Indikace k léčbě RA. Inhibitory TNF mohou být užity v léčbě RA a JRA. Je třeba zvážit agresivitu choroby, současná poškození kloubních struktur, vliv na kvalitu života, veškeré symptomy onemocnění, léčebný efekt a toxicitu dříve užitých bazálních antirevmatik. Inhibitory TNF možno aplikovat samostatně nebo v kombinaci s dalšími bazálními antirevmatiky. Původní kontrolované studie prokázaly lepší léčebnou účinnost oproti klasickým bazálním antirevmatikům. Farmakoekonomické údaje a dostatečně dlouhodobá sledování mohou změnit okolnosti, za kterých by inhibitory TNF měly být nasazeny nebo nahradit jiná bazální antirevmatika. Studie za tímto účelem probíhají. Inhibitory TNF, jsou-li podávány v příslušných dávkách a při dodržování dávkového režimu, by měly vést k signifikantnímu, dokumentovatelnému zlepšení klinické a laboratorní symptomatologie během 4-6 týdnů. Měla by být provedena měření aktivity onemocnění (počet bolestivých a oteklých kloubů, modifikovaný Health Assessment Questionnaires – HAQ, Visual Analoque Scales – VAS, VAS bolesti, laboratorní data a kombinované parametry odpovědí) v průběhu aplikace celé léčby. Pokud v uvedené době nedojde ke zlepšení RA, je třeba uvažovat o změně terapie.
Údaje o zpomalení progrese erozí při aplikaci inhibitorů TNF je třeba ověřit dalšími studiemi. Varování. Léčba inhibitory TNF je kontraindikována při vzniku vážných infekcí, jako při septické artritidě, infikované endoprotéze, pneumonii, pyelonefritidě, akutním abscesu, osteomyelitidě, sepsi, systémové plísňové infekci, listerióze, mykobakteriálních infekcích a dalších. S touto léčbou možno začít po úplném vyhojení infekce a když riziko jejího návratu je nízké. Efekt blokády TNF je neznámý pro následující situace: 1. 1. vznik lymfomů, lymfoproliferativních a jiných maligních onemocnění, 2. 2. chronická infekce včetně HIV, B a C hepatitidy, mykobakteriálních onemocnění a další, 3. 3. těhotenství a laktace, 4. 4. když je uvažováno o vakcinaci, a to jak jednorázové, tak průběžné. Bude potřeba objasnit i další otázky, např. nejvhodnější dávkování, zda jsou nějaké ukazatele, které by předpověděly účinnost této terapie a toxicitu, zda je korelace mezi ovlivněním progrese radiologických změn a dlouhodobým efektem této léčby, úspěšné metody k monitorování léčby inhibitory TNF, jak se předchozí nebo současné podávání dalších bazálních antirevmatik může odrazit na léčebných výsledcích inhibitorů TNF. Z hlediska problematiky toxicity inhibitorů TNF: je třeba zvážit, jak dlouhá by měla být registrace monitorování toxicity; zda je aplikace této terapie co do bezpečnosti srovnatelná u osob, které prodělaly mykobakteriální nebo plísňovou infekci, s těmi, které ji neprodělaly; zda mohou být inhibitory TNF podány bezpečně u těhotných a kojících (srovnat s netěhotnými a nekojícími); zda může aplikace této léčby ovlivnit efekt vakcinace; jaká je četnost komplikací při chirurgických zákrocích u osob léčených inhibitory TNF ve srovnání s pacienty, kteří tyto léky nedostávají. V řídkých případech vznikly v průběhu léčby inhibitory TNF syndromy lupus-like. U této komplikace je třeba aplikaci zastavit. Na
druhé straně nejsou poznatky o tom, že u pacientů s RA, u nichž se zjistí ANA a ACIA, je větší riziko vzniku drogové indukce lupusu. Vzhledem k výsledkům u RA se zdá být vhodná léčba inhibitory TNF také u psoriatické artritidy a ankylozující spondartritidy. Kučera PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY K TERAPII PRIMÁRNÍCH SYSTÉMOVÝCH VASKULITID Doc. MUDr. M. Kučera, CSc., Ing. P. Kratochvíl, CSc., Ing. R. Kalouš, CSc. GALENA, a.s. Primární systémové vaskulitidy (PSV) tvoří heterogenní skupinu. Léčba jednotlivých entit není jednotná. Při volbě terapie je nutno brát v úvahu: 1. 1. druh vaskulitidy (V.), 2. 2. agresivitu V., 3. 3. rozsah orgánového postižení a jeho závažnost (životně důležité orgány), 4. 4. prognostické faktory, 5. 5. věk nemocných. Terapii dělíme podle fáze V. na: I. I. indukční (dosažení remise); v akutní fázi; udržení remise; po odeznění akutní fáze; II. II. III. III. při nezvladatelném nebo okluzemi komplikovaném průběhu; I.
I.
Indukční terapie:
A) - V. s obvykle špatnou prognózou a vysokou agresivitou, - V. spojené s ANCA + Wegenerova granulomatóza (WG), mikroskopická polyangiitis (mPa), - syndrom Churg-Straussové (CH-ST) a polyarteritis nodosa (PN): indikován cyklofosfamid (CF) podle schémat:
1. 1. Fauci schéma (CF per os), 2. 2. NIH - standard (CF + kortikoidy), 3. 3. Austin schéma (CF i.v. s převahou V. renální). B) Fudroyantní V., zejména s rychle progredující, event. srpkovitou glomerulonefritidou: CV + další imunosupresiva, event. plazmaferéza, imunoadsorpce imunoglobuliny i.v. (IVIG) a další. U WG a CH-ST při zánětu HDC podávat cotrimoxazol (ne s MTX: snižuje se eliminace MTX). C) V. s méně agresivním průběhem: cyklosporin A (CyA), MTX, azathioprin (AZA) – samostatně nebo v kombinaci (event. s nízkými dávkami CF). II.
II.
Terapie v remisi
K jejímu udržení: viz odstavec I. C) (lehčí formy V.). U PSV, u nichž se v patogenezi uplatňuje pravděpodobně virová infekce (polyarteritis nodosa – hepatitida typu B, kryoglobulinová V. – hepatitida typu C), možno zkusit k vyvolání remise interferon alfa a virostatika. U temporální arteritidy (TEA a Takayasuovy arteritidy (TA) se doporučuje léčba kortikoidy. V některých případech je vhodné přidat CyA, MTX či AZA. Zcela ojediněle je zmiňována nutnost aplikovat spolu s kortikoidy CF (podle Fauci schématu). V období remisí V. se špatnou prognózou mají být nemocní řádně instruováni, aby se naučili se svou chorobou žít, dodržovali přesně léčbu a termíny kontrol, event. aby včas upozornili na počínající recidivu. Vedle pravidelných lékařských kontrol je u některých pacientů vhodná spolupráce s psychologem. Protože terapie PSV je spojena s aplikací rizikových léků, pokládáme za vhodné připomenout nejzávažnější možné komplikace a zhodnotit jednotlivá imunosupresiva z tohoto hlediska. Cyklofosfamid:
leukopenie, myelodysplastický syndrom,
Metotrexát:
Azathioprin:
hemoragická cystitida, ca močového měchýře, infekce (významně zvýšené nebezpečí komplikací), sterilita, teratogenní vliv, alopecie, gastrointestinální potíže. pneumonitida, leukopenie, vzestup aminotransferáz, infekční komplikace, teratogenní působení, stomatitida, exantém, gastrointestinální potíže. leukopenie, vzestup transamináz, infekční komplikace, horečka, nevolnost, gastrointestinální potíže, exantém.
Cyklosporin A Pro svůj významný imunosupresivní efekt je již více než 10 let aplikován v onkologii, a to k zabránění rejekce transplantovaných orgánů. Jeho indikace se v posledních 10 letech rozšiřují na další choroby s poruchami imunity. V cizí literatuře byla publikována na tato témata řada prací.V poslední době je i v našem zdravotnictví tento lék využíván, zatím hlavně u revmatoidní a psoriatické artritidy a systémového lupus erythematodes. Jeho aplikace u PSV se jeví jako vhodná. Jde o poměrně silné imunosupresivum specificky cílené k zamezení patologicky zvýšené aktivity T lymfocytů, a tím k zabránění exprese zánětlivého cytokinu interleukinu 2 a jeho receptorů IL-/V i dalších prozánětlivých cytokinů. Na rozdíl od ostatních imunosupresiv nepůsobí cytotoxicky a jeho efekt je reverzibilní. Déle brzdí chemotaxi leukocytů a makrofágů, a tím omezuje nebezpečí vzniku infekčních komplikací (rozdíl proti cytostatikům).
Možné významnější komplikace: nefrotoxicita (spasmus aferentních renálních arteriol s následnou ledvinnou hypoxií a snížením glomerulární filtrace, poškození tubulů), arteriální hypertenze. Méně významné: gingivitida, tremor, cefalea, gynekomastie, hypertrichóza, alergické kožní reakce a další. Komplikace dobře reagují na úpravu terapie, takže k výraznějšímu poškození nemocných při pravidelných laboratorních kontrolách nedochází. Arteriální hypertenze většinou reaguje dobře na hypotenziva. U těžších forem PSA se CyA uplatní k vyvolání remise v kombinaci s jemnými supresivy, zvl. je-li aplikace cyklofosfamidu nevhodná. Jsou také příznivé reference léčebného efektu samotného CyA u lehčí formy Wegenerovy granulomatózy, Behcetovy choroby a revmatoidní vaskulitidy. Převažuje uplatnění CyA v období remise za účelem jejího udržení. Dalšími významnými imunosupresivními léky, které by mohly být užity v terapii PSV, jsou preparáty, zaměřené proti TNF2. Patří sem protilátky proti TNF2 infliximab – prep. Remicade D2E7 a aplikace receptorů pro TNF2 (etanercept - prep. Enbrel). Infliximab jsou humanizované myší protilátky proti TNF. Podle nám dostupné literatury se připravuje pilotní studie u nemocných s V. spojenými s výskytem ANCA. Předpokládá se jejich využití za účelem snížení rizik cyklofosfamidu. Ten by se aplikoval v nižších dávkách spolu s infliximabem a kortikoidy - D2E7 obsahuje lidské protilátky proti TNF. Etanercept Receptory TNF obsažené v tomto preparátu naváží TNF, a tím zablokují jeho působení. Etanercept byl studován v 1 americké pilotní studii u nemocných s Wegenerovou granulomatózou v kombinaci s cyklofosfamidem, kortikoidy a nízkými dávkami MTX. V současné době probíhá multicentrická randomizovaná, dvouslepá, placebem kontrolovaná studie aplikace etanerceptu u Wegenerovy granulomatózy. I když se infliximab a etanercept v terapii některých vaskulitid osvědčí, bude širšímu využití těchto preparátů zřejmě bránit jejich cena. Mycofenolat (MF) a jeho účinnější derivát mofetil (MMF)
Jsou rovněž studovány v léčbě V. MF je selektivní inhibitor eukariotické inosinmonofosfátdehydrogenázy. Na tuto látkovou přeměnu jsou odkázány především T a B lymfocyty. MMF působí na tyto buňky selektivně. Dále brzdí další imunopatogenní jevy, např. exprese adhezivních molekul. Byl zkoušen Nowakem a ost. u 11 nemocných s V. s pozitivním nálezem ANCA. Remise, dosažená předchozí aplikací cyklosfosfamidu, se při podávání MMF udržela déle než 15 měsíců. Předpokládá se slabší léčebný efekt ve srovnání s cyklofosfamidem. MMF by mohl být účinný také u Takayasuovy arteritidy, když terapie kortikoidy, event. i s MTX, nemá dostatečný léčebný efekt. Leflunomid (LF) Je derivát isoxazolu. Není strukturálně blízký žádnému známému imunomodulans. Jeho léčebné působení spočívá v selektivní blokádě mitochondriální dihydrooratdehydrogenázy. Tento efekt je reverzibilní. Následný deficit uridinmonofosfátů působí zástavu vývoje lymfocytů ve fázi G 1. Postiženy jsou především imunokompetentní lymfocyty. Jsou známy výsledky otevřené studie u 20 nemocných s Wegenerovou granulomatózou. LF byl spolu s kortikoidy aplikován k udržení remise. Po roce přetrvávala remise u 18 pacientů. Dávky kortikoidů bylo u nich možno snížit. Současné výsledky léčby V. nejsou zdaleka uspokojivé. Zatím nejvýznamnějším úspěchem je dosažení dlouhodobé remise a prodloužení délky života. Farmaka, která jsou schopna toho dosáhnout, jsou spojena s významnými riziky časných i pozdních komplikací (vznik malignity). Cílem současných snah je zlepšit tuto situaci a připravit takové imunosupresivum či imunomodulans, které by bylo a) co nejúčinnější, b) nejméně rizikové. Zatím nejúčinnějším lékem v terapii V. je cyklofosfamid, ale s vysokým rizikem komplikací. Protože, jak se zdá, není v dohledu imunosupresivum s vyšším léčebným efektem, stálo by jistě za úvahu aplikovat nižší dávky cyklofosfamidu v kombinaci s dalšími, „šetrnějšími“ imunomodulancii. Poměrné „šetrnosti“ se zdají odpovídat cyklosporin A a mycofenolat.
ARTERITIS TEMPORALIS POLYMYALGIA RHEUMATICA Atestační práce, 2000 MUDr. Jarmila Šimíková Okresní nemocnice, Kyjov
Úvod Arteritis temporalis (AT) je vaskulitida, která se řadí mezi obrovskobuněčné arteritidy (spolu s Takayasuovou nemocí). Syndrom vyskytující se u starších jedinců je polymyalgia rheumatica. Vyskytuje se samostatně nebo současně s arteritis temporalis (klasifikace vaskulitid podle Alarcona-Segovii 1977). (1) První případ onemocnění arteritis temporalis popsal Hutchinson v roce 1890. V roce 1934 byl Hortonem popsán případ dvou nemocných, který byl již dokumentován histologickým vyšetřením bioptického vzorku z postižených cév, a Horton označil onemocnění za novou formu vaskulitidy. Cílem této práce je krátké pojednání o arteritis temporalis, revmatické polymyalgii, o jejich vzájemných vztazích a prezentace dvou pacientek s těmito chorobami.
Arteritis temporalis Výskyt a incidence Arteritis temporalis je onemocnění zejména středního a vyššího věku s větším zastoupením žen (2-3x častější výskyt), postihující převážně jedince bílé rasy. Jsou rozdíly v incidenci onemocnění podle geografických oblastí. Nejvíce případů bylo zaznamenáno v Evropě a USA (uvádí se asi 18,3 případů onemocnění AT na 100 000 obyvatel). V Evropě byl popsán největší výskyt v její severní části s incidencí onemocnění 28,6 případů na 100 000 obyvatel. Na rozdíl od bělochů je výskyt onemocnění u jiných ras podstatně nižší. (3)
Etiologie a patogeneze Etiologie onemocnění je neznámá. V patogenezi hrají jistě svou roli imunologické procesy, uplatňuje se porucha celulární i humorální imunity, poukazuje se na genetickou predispozici k onemocnění. Cévní stěna bývá infiltrována především aktivovanými CD4+ buňkami. Počeb B lymfocytů a NK buněk je nízký. Aktivované lymfocyty CD8+ mohou působit cytotoxicky přímo, nebo uvolňováním proteolytických enzymů indikují poškození endotelových buněk a vyvolávají zánětlivou reakci. U pacientů s arteritis temporalis bylo zaznamenáno i zvýšení IL-6. Připouští se, že jeho perzistence v cirkulaci se může považovat za důkaz přetrvávající aktivity AT. V cévní stěně se nachází i extra a intracelulární depozita IgA, M, G, komplementu a fibrinogenu, zejména v lamina elastica interna. Zvýšené jsou i CIK. Byly zjištěny i zvýšené koncentrace protilátek proti intermediálním filamentům – cytokeratinu, vimentinu.Tyto se mohou vyskytovat i po virových infektech, u jiných autoimunitních onemocnění a asi u 10 % zdravých lidí. Protilátky ANCA se nevyskytují. Jako projev poškození endotelu je zaznamenáno zvýšení von Willebrandova faktoru v cirkulaci. Zvýšená bývá též koncentrace komplementu a fibrinogenu a IgG. U pacientů s arteritis temporalis byla zjištěna zvýšená incidence HLA DR3, HLA DR4, HLA DR5. Protože je to onemocnění starších lidí po padesátém roce věku, uvažuje se i o možném vlivu stárnutí, ale mechanismus vzniku choroby takto prokázán nebyl. (1, 3) Při AT dochází k postižení velkých a středně velkých tepen. Histologicky jde o panarteritidu. (3) Postižení arterií je segmentární, tj. mezi patologicky změněnými úseky arterií se nacházejí segmenty bez patologických změn. Vytvářejí se granulomy obsahující obrovské buňky, je porušena lamina elastica interna. Vzniká i nekróza hladké svaloviny cév, ale je zřídkavá. Lumen cév se zužuje až obliteruje. Na tomto má podíl i proliferace intimy a intraarteriální tromby v místě aktivního zánětu. V adventicii cév jsou mononukleáry, méně často polymorfonukleární infiltráty. V medii se nacházejí mnohojaderné obrovské buňky a mononukleáry podobné histiocytům. Maximum změn se nachází v blízkosti lamina elastica interna. Po přeléčení akutní fáze zánětu mohou v cévní stěně přetrvávat chronické zánětlivé změny, jizví se medie a vytváří se fibróza intimy. Vyskytují se i nové
recidivy vaskulitidy. Postižená může být aorta a z ní odstupující cévy, hlavně arterie hlavy a krku. Vyskytuje se i postižení koronárních tepen a abdominálních cév. Intrakraniální cévy jsou postiženy zřídka. (3) Klinický obraz Onemocnění začíná většinou postupně narůstající bolestí hlavy s maximem ve spánkových krajinách, jednostranně nebo symetricky lokalizované. Vyskytuje se u více než dvou třetin pacientů. Obvykle začíná časně, je těžká, lokalizovaná ve spánkové oblasti, někdy i okcipitálně. Může být spojena s citlivostí vlasů. Její intenzita kolísá. Temporální tepny jsou silnější, vinuté, citlivé na dotek, s vytvářením uzlíčků v jejich průběhu, s oslabenou pulzací nebo s přítomnými šelesty, mohou se vytvářet i drobné zarudlé skvrny na kůži. Objevují se celkové příznaky choroby, slabost, subfebrility, nechutenství, hubnutí. V průběhu doby příznaky kolísají ve své intenzitě. Objevují se i námahové bolesti žvýkacích svalů, čelistní klaudikace při žvýkání tuhých soust. Tyto mohou postihnout i polykací svalstvo a jazyk. Dalšími příznaky mohou být píchání v jazyku, ztráta chuti, bolest v ústech a hltanu, způsobené vaskulární insuficiencí. Jen menší část pacientů (asi 10 %) má klaudikace horních končetin z postižení velkých tepen spolu s Raynaudovým syndromem na prstech rukou. Při postižení stěny aorty může vzniknout disekující aneuryzma, které ohrožuje pacienta na životě svou rupturou. Popsány jsou i případy postižení koronárních tepen končící akutním infarktem myokardu. Časným příznakem postižení velkých tepen může být zvýšená citlivost karotického sinu.V literatuře se uvádí i postižení mezenterické tepny s následným krvácením do zažívacího traktu. Artritida, pokud se objevuje (asi u 15 % pacientů), je jen mírná a postihuje zejména hlezna, kolena a zápěstí, mizí po nasazení kortikoidů. Neurologická symptomatologie může být velmi závažná – ischemické nebo hemoragické mozkové příhody v povodí art. carotis interna nebo art basilaris. Dále vertigo, tinnitus, poruchy sluchu, periferní polyneuropatie. Velmi příznačné jsou příznaky oční. Jsou tak závažné, že někteří pacienti vyhledají dříve očního lékaře. Oční příznaky se vyskytují až u 50 % pacientů a jsou projevem okluze očních i orbitálních arterií.
Nápadné jsou často náhle přes noc vzniklé poruchy zraku, které mohou mít charakter neostrého vidění, diplopie, světelných skotomů, zúžení zorného pole až tranzitorní nebo trvalé slepoty (vyskytuje se u méně než 10 % pacientů). Porucha zraku bývá jednostranná, v neléčených případech se často vyvine oboustranně. Oční komplikace vznikají nejčastěji v prvních 1-3 měsících trvání onemocnění, jen zřídka po 10 měsících. U většiny pacientů předcházejí ztrátě zraku krátké prodromální těžkosti, jako je diplopie, rozmazané vidění nebo přechodné oslepnutí (amaurosis fugax). Tyto projevy se považují za varovné příznaky ztráty zraku. Opožděná léčba může mít vážné následky pro pacienta. (4) Někdy dochází ke ztrátě zraku krátce po objevení se prvních těžkostí, často i bez prodromálních příznaků. U těchto pacientů se předpokládá zvýšená predispozice ke vzniku ischemických komplikací. Méně často se setkáváme se zhoršením zraku u pacientů již léčených kortikosteroidy, i když jsou již popsány případy s progresí poruchy zraku na již postiženém oku i při kortikoterapii nebo zhoršení zraku až jeho ztráta na druhém oku. Předpokládanou příčinou může být i nedostatečná dávka kortikoidů v úvodu léčby. (4) Při retrospektivní studii 200 pacientů s AT (Cid a ost. – 7) bylo cílem popsat klinické a laboratorní parametry, na základě kterých by se dala vyčlenit skupina pacientů s vysokým rizikem kraniální ischemie. 32 pacientů mělo ireverzibilní kraniální ischemické komplikace. Tito pacienti udávali menší váhový úbytek, nižší výskyt teplot, častější přechodnou diplopii a amaurosis fugax. V laboratorním obraze měli nižší sedimentaci erytrocytů a koncentraci hemoglobinu. Na základě tohoto pozorování předpokládali, že vysoká zánětlivá aktivita je spojena s nižším rizikem vývoje ischemických komplikací u pacienta. Jedním z možných vysvětlení by však mohlo být i to, že pacienti s vysokou zánětlivou aktivitou a celkovými příznaky dostávají v úvodu onemocnění agresivnější léčbu, a tím mají i méně ischemických komplikací. (4) Svalová slabost a bolestivost proximálních svalových skupin pažních a stehenních pletenců je příznakem polymyalgia rheumatica (PMR). Je spojena s pocitem tuhnutí a výrazné ranní ztuhlosti, bolestivosti v pažním a stehenním pletenci, s krutými nočními myalgiemi, s celkovou výraznou slabostí. Muskuloskeletární příznaky mohou být natolik intenzivní, že omezují běžnou denní aktivitu pacienta.
Polymyalgia rheumatica se vyskytuje asi u 40 – 60 % nemocných s AT, a to buď jako počáteční příznak, nebo se příznaky objevují v průběhu temporální arteritidy, a to i léčené, zejména po redukci kortikoidů. Stejně se u pacientů s úvodními příznaky polymyalgia rheumatica může objevit i zánětlivé postižení temporálních tepen. Naopak je řada nemocných s arteritis temporalis a s rozsáhlým cévním postižením, u kterých se nikdy příznaky polymyalgia rheumatica neobjeví. (1) Podle literatury mohou mít pozitivní biopsii temporální tepny i pacienti s revmatickou polymyalgií, kteří nemají žádné klinické příznaky arteritis temporalis. V práci Bengtssona (5) mělo 21 z 67 pacientů s PMR bez jakýchkoliv symptomů z temporální oblasti a bez klinické manifestace postižení temporální arterie histologický důkaz arteritidy. Podobný nález u 6 pacientů popsal Calamia. (6) Na druhé straně však negativní histologický nález na temporální arterii u pacientů s klinickým obrazem AT nevylučuje diagnózu základního onemocnění. Proto je biopsie z temporální arterie u pacientů s PMR bez podezření na AT velmi diskutabilní. (4) Temporální arteritida s lokalizací na arteria temporalis nemusí být prvním projevem onemocnění. Proto na základě histologického nálezu na resekovaném úseku arteria temporalis nelze posuzovat kvantitu a kvalitu postižení ostatních tepen. Zánětlivé postižení stěny tepny je segmentární, proto při prováděné biopsii nemusí být postižený úsek tepny na vzorku zachycen. (9) Tyreopatie (hypotyreóza i hypertyreóza) se vyskytují u méně než 10 % pacientů. Na hepatopatii při základní chorobě poukazují zvýšené hodnoty transamináz. Dalším popsaným postižením při PMR je renální amyloidóza. (9) O příbuznosti AT a PMR svědčí i podobné celkové projevy, věkové a pohlavní rozložení v populaci, laboratorní změny a příznivá reakce na kortikosteroidy. Při objektivním vyšetření lze u AT zjistit palpačně citlivé spánkové tepny, jedno- nebo oboustranně, tepny jsou zřetelně zduřelé, uzlíkovité, s oslabením pulzu. Ve stěnách art. ophthalmica se nacházejí granulomatózní infiltráty a ty jsou zodpovědné za oční symptomatologii. Při objektivním vyšetření se zjišťuje edém papily optického nervu s hemoragiemi v okolí. Četná ischemická vatovitá ložiska na sítnici, arterie jsou na řadě míst zúžené s kolísavým lumen.
Jde o ischemický oční syndrom. Později se zjistí atrofie optického nervu. Zřídka je příčinou ztráty zraku embolie do art. centralis retinae. Někdy je přítomna retrobulbární neuritida bez oftalmoskopicky pozorovatelných změn nebo sektorovité ischemie n. opticus při postižení zadní ciliární arterie. (2) Klasifikační kritéria Pro stanovení diagnózy arteritis temporalis byla vypracována klasifikační kritéria. Při přítomnosti 3 kritérií z 5 je senzitivita asi 93,5 % a specificita 91,2 %. American College of Rheumatology (ACR) v USA v roce 1990 vypracovala tato kritéria: 1. Věk větší než 50 let v době vzniku prvních příznaků choroby. 2. Nově vzniklé cefalea (začátek nebo nový druh lokalizované bolesti hlavy). 3. Citlivost na tlak nebo pokles pulzace temporální arterie. 4. Zvýšená sedimentace červených krvinek nad 50 mm/hod. a více. 5. Bioptický průkaz nekrotizující arteritidy s mononukleárním infiltrátem nebo s granulomatózním infiltrátem s vícejadernými buňkami. Pro klasifikaci AT je potřeba splnit alespoň 3 z 5 klasifikačních kritérií. (9) Rozsáhlejší kritéria vypracovali Ellis a Ralston, a to: 1. Věk nad 55 let. 2. Pozitivní odpověď na léčbu glukokortikoidy v průběhu 48 hodin. 3. Trvání potíží déle než 2 týdny. 4. Pozitivní bioptický nález z temporální arterie. 5. Symetrická bolestivost proximálního pletence a nebo bolesti svalstva ramenního pletence, jeho ztuhlost, bolestivost při palpaci. 6. Klaudikační bolesti v mandibule. 7. Klinické abnormity v oblasti spánkové tepny (bolestivost při tlaku, zhrubnutí a začervenání). 8. Systémové symptomy nebo příznaky (malátnost, anorexie, hubnutí, anemie, zvýšené teploty). 9. Bolesti hlavy v oblasti spánkové tepny. 10. Poruchy zraku, zhoršení vidění, diplopie, rozmazané vidění.
Podle těchto autorů diagnóza AT je pozitivní, pokud se zjistí kritéria 1.-3. a navíc 3 libovolná kritéria 5.-10. nebo kritérium 4. Jones a Hanzleman pro diagnózu AT uvádějí tato kritéria: 1. Pozitivní biopsie z temporální arterie nebo zvýšená citlivost této tepny. 2. Jeden nebo více z těchto příznaků: poruchy vidění, bolesti hlavy, bolesti v oblasti mandibuly, cerebrovaskulární insuficience. 3. Zvýšení sedimentace červených krvinek nad 30 mm/hod. nebo Creaktivního proteinu nad 6 g/l. 4. Dobrá odpověď na léčbu glukokortikoidy. Pro stanovení diagnózy je přínosné histologické vyšetření bioptického vzorku z postižené tepny. Místo vhodné pro biopsii při nevýrazném klinickém nálezu lze přibližně určit Dopplerovým měřením průtoku, provedení oční pneumopletysmografie zjistí snížení průtoku art. centralis retinae a může včas odhalit riziko ohrožení zraku. (1) Materiál se odebírá většinou z temporální arterie, ale biopsii lze provést i z okcipitální tepny, důležité je vyšetřit řezy z více míst vzorku. Angiograficky se na postižených tepnách zjišťuje stenóza nebo okluze arterií, střídající se s normálním nebo s rozšířeným lumen cév. Laboratorně jsou přítomny výrazné známky zánětu, vysoká sedimentace erytrocytů, často hodnoty i kolem 80 mm/hod. Vyskytuje se i mírná anemie, může se zjistit trombocytóza, počty leukocytů bývají v normě. U tohoto onemocnění není přítomen revmatoidní faktor, stejně i antinukleární protilátky jsou negativní. Při podezření na přítomnost i PMR je nutné se zaměřit na vyšetření svalových enzymů, které je v mezích normy, stejně jako elektromyografické vyšetření svalů. Častým nálezem je mírně zvýšená hodnota jaterních enzymů, zejména alkalické fosfatázy. U 50 % těchto pacientů byly popsány i zvýšené hodnoty antimitochondriálních protilátek. Bioptické vyšetření jater zjistí zánět v portální a lobulární oblasti s fokální nekrózou jaterních buněk, někdy i s tvorbou malých epiteloidních granulomů. Dále jsou zvýšeny hodnoty C-reaktivního proteinu, alfa 1 a alfa 2 globulinů, hodnoty gama globulinů jsou zvýšeny méně často. Při onemocnění AT byla popsána i přítomnost antikardiolipinových protilátek třídy IgG, které ale vymizely po léčbě
kortikoidy. U pacientů s aktivní AT/PMR se zaznamenalo zvýšení koncentrace IgG, C3 a C4 složek komplementu, zvýšení hladin IL-6, sIL-2R, naproti tomu hodnoty CD8+ lymfocytů byly prokazatelně nižší. Hodnota sIL-2R výrazně poklesla po 6 měsících léčby kortikoidy. Naproti tomu počty lymfocytů byly po 6 měsících léčby prokazatelně nižší než u kontrolní skupiny. Z toho se usuzuje, že u části pacientů přetrvává zvýšená imunologická aktivace několik měsíců, i když je již choroba pod kontrolou glukokortikoidy. Proto se předpokládá, že snížené počty CD-8 pozitivních buněk by mohly pomoci odhalit skupinu pacientů s těžším průběhem onemocnění.
Polymyalgia rheumatica Výskyt a incidence Revmatická polymyalgie je klinický syndrom vyskytující se u lidí ve věku nad 50 let, který je charakterizovaný bolestí a ztuhlostí svalů ramenního a/nebo pánevního pletence, případně i krční svaloviny a často je provázen nespecifickými celkovými příznaky. V literatuře se o něm píše již v roce 1888 jako o senilní revmatické dně. Název polymyalgia rheumatica zavedl v roce 1957 Barber, který tuto chorobu popsal u 12 pacientů. Incidence polymyalgia rheumatica (PMR) u osob mezi 50-59 lety je 19,8 pacientů s PMR na 100 000 obyvatel, ale u pacientů mezi 70.-79. rokem života stoupá na 112,2 pacientů s PMR na 100 000 obyvatel. (1) Etiologie Etiologie onemocnění není známa. Na vývoji se účastní mechanismy buněčné i humorální imunity. Byl zjištěn pokles absolutního počtu CD8+ lymfocytů a aktivace T buněk CD8+ a tyto mohou působit cytotoxicky a produkovat proteolytické enzymy s cytotoxickým a zánětlivým působením. Po úspěšném použití kortikoidů klesá počet T lymfocytů s receptorem pro IL-2. Více histologických nálezů je z biopsie temporálních arterií při jejich současném postižení, kde jsou kromě infiltrátů mononukleárů, T
buněk a makrofágů nahromaděna i depozita komplementu a imunoglobulinů. Předpokládají se i genetické faktory, protože je známo nakupení PMR v rodinách. Při výzkumu HLA lokusů je mírná asociace s HLA DR4 a CW3, HLA B8.(3) Klinický obraz Polymyalgia rheumatica se vyskytuje u starších osob, většinou mezi šedesátým až sedmdesátým rokem věku, častěji u žen. Byla pozorována i sezónní závislost, s větším výskytem v létě a v zimě. Choroba většinou začíná náhle vzniklou bolestí ve svalech pletence ramenního a stehenního, méně často se rozvíjí postupně. Svalové bolesti jsou symetrické, ale postižení stehenní a pažní svaloviny nemusí od počátku onemocnění vznikat současně, může vznikat až při průběhu onemocnění. Bolesti jsou velmi intenzivní, i noční, klidové. Mezi celkové příznaky patří výrazná únavnost, nechutenství, váhový úbytek, celková slabost a subfebrility. Maximum obtíží má pacient ráno s výraznou ztuhlostí a obtížným vstáváním. Kloubní zánětlivé příznaky nejsou výrazné,většinou se jedná jen o mírnou synovitidu.Tato může postihnout jakýkoliv kloub, nejčastěji koleno, sternoklavikulární skloubení nebo zápěstí. Popsány byly i sonograficky zjištěné výpotky v ramenních kloubech. Názory na přítomnost erozí v postižených kloubech se liší. Malé eroze ve sternoklavikulárních kloubech detekované tomograficky popsal Paice a ost. u 11 pacientů s PMR. (4) Jestliže v budoucnosti nemůžeme jednoznačně vyloučit vývoj revmatoidní artritidy, je nutno pacienty dále sledovat, protože revmatoidní artritida se může manifestovat v dalším průběhu onemocnění. Na tento fakt je třeba myslet hlavně v případě přetrvávající synovitidy i přes léčbu kortikosteroidy. (4) Při biopsii synoviální membrány se zjišťují lymfocytární infiltráty. (3) Svaly jsou bolestivé při svalové práci, která je značně snížená, jsou bolestivé většinou i mírně palpačně bez zjevného otoku. Mohou být přítomny i periferní algoneurodystrofické projevy na končetinách. Laboratorně je vyšší sedimentace, často i přes 100/hod. Častá je anemie, méně často trombocytóza. RF a ANP jsou negativní. Zvýšení se týká i alfa 1 a alfa 2 globulinů, pokles albuminu, někdy zvýšení gamaglobulinů. Svalové enzymy jsou ve fyziologických mezích. Stejně tak i provedené EMG vyšetření.
Diagnózu revmatické polymyalgie stanovujeme na základě přítomnosti klinických příznaků, není jednoznačný průkazný diagnostický test. (3) 1. Bolesti v ramenních a stehenních svalových skupinách, přičemž jde o primárně svalové bolesti, ne kloubní nebo šlachové. Skutečná svalová slabost se nemusí zjistit. 2. Onemocnění starších lidí, většinou okolo a nad 60 let, zřídka postihuje mladší lidi. 3. Chybí protrahovaná artritida, je negativní revmatoidní faktor. 4. Laboratorně je zvýšená sedimentace, alfa 2 globuliny, gama globuliny, anemie. 5. Je vyloučena primární svalová choroba, negativní svalové enzymy, normální nález na EMG vyšetření. 6. Z celkových příznaků jsou subfebrility, hubnutí, únavnost. 7. Charakteristická je příznivá reakce na malou dávku kortikoidů (asi kolem 10 mg prednisonu denně). Výše popsané příznaky trvají déle než 4 týdny. Tímto se odlišuje od podobných poinfekčních myalgií. Polymyalgickými syndromy se mohou projevovat různé nozologické jednotky. Nejčastěji je to revmatoidní artritida, hlavně u pacientů vyššího věku. Pomůže ji odlišit vývoj artritického syndromu, pozitivní revmatoidní faktor a jen částečná odpověď na léčbu kortikoidy v nízké dávce. Ještě větším problémem může být séronegativní revmatoidní artritida starších lidí. Je většinou potřeba určitého času, aby se ukázalo, kterým směrem se bude choroba vyvíjet. Kloubní symptomatologie se často hůře hodnotí i pro větší výskyt artrotických změn kloubů ve vyšším věku, kdy se revmatická polymyalgie nejčastěji vyskytuje. Dále jsou to maligní choroby. Podobně jako PMR se může projevovat i hypotyreóza, chronický septický stav, zánětlivé formy myopatie. Léčba U PMR je výjimečně dobrá reakce na kortikoidy. Výrazné subjektivní zlepšení se zjišťuje většinou po několika dnech léčby. U revmatické polymyalgie bez současné temporální arteritidy se používá střední dávka kortikoidů (15-20 mg prednisonu denně), která většinou
stačí udržet onemocnění pod kontrolou. Léčba by měla trvat 1-2 roky, přičemž se dávka prednisonu snižuje asi o 1 mg za 4 týdny. Někdy je doporučováno 1 mg za 2-3 měsíce. U pacientů, kteří netolerují kortikoidy, se používají imunosupresiva, antimalarika nebo dapson. Není to ale častý způsob léčby. (3) Kortikoidy jsou základem léčby jak PMR, tak i AT. Názory na to, jaká přesně má být úvodní dávka a jak rychle se má redukovat, nejsou zcela jednotné. Příliš malá dávka ohrožuje pacienta komplikacemi a ev. i relapsem onemocnění, na druhé straně však příliš vysoká dávka a dlouhotrvající léčba kortikoidy ohrožuje pacienta množstvím vedlejších nežádoucích účinků. Rizikovými faktory jsou pro ně vysoký věk, ženské pohlaví, vyšší úvodní a vyšší i kumulativní dávka kortikosteroidů. (4) U onemocnění PMR je úplné uzdravení možné. Jsou ale popsány případy, kdy po ukončení léčby kortikoidy dochází k relapsu onemocnění. Při prokázané AT iniciální dávka kortikoidů je asi 40-60 mg prednisonu denně. Pokud je přítomno ohrožení a postižení zraku, je vyšší, a to asi 80-100 mg prednisonu denně, event. pulzy Solu – Medrolu (1000 mg v pomalé i.v. infuzi 3-5x). Vysoce dávkované kortikoidy by se měly podávat do té doby, než klinické příznaky AT zmizí, poklesne sedimentace. Dále je možné dávku kortikoidů postupně snižovat, ne více než o 10 % za týden. V léčbě by se mělo pokračovat nejméně 2 roky, za pravidelných kontrol klinických příznaků a sedimentace. Při snižování dávek prednisonu by na konci prvního měsíce neměla být dávka nižší než 20 mg prednisonu denně. V případě nižších dávek je pravděpodobná reaktivace základní choroby a zvyšuje se i mortalita pacientů. Reaktivace onemocnění se nejčastěji vyskytují v průběhu prvního roku trvání choroby a v prvním roce po ukončení léčby kortikosteroidy. (9) K posílení účinku nebo k omezení dávek kortikoidů, kdy v takto vyšším dávkování u většinou již starších pacientů je nutno počítat s jejich nežádoucími účinky, je možno použít kombinaci s cyklofosfamidem, azathioprinem nebo je doporučován i dapson, existují i práce o kombinaci s metotrexátem, cyklosporinem A. (3, 4) Cyklofosfamid patří mezi alkylující látky, které mají schopnost zasahovat do molekuly kyseliny nukleové. Podává se perorálně nebo intravenózně ve formě pulzní. Ačkoliv je považován za účinné imunosupresivní léčivo, jeho širšímu použití v léčbě nemaligních
chorob brání jeho poměrně vysoká toxicita. Je indikován v léčbě vaskulitid, systémového lupus erythematodes a ostatních systémových onemocnění pojiva s orgánovými komplikacemi. Asi ze 60 % se vylučují jeho metabolity ledvinami, proto je nutno jeho dávku redukovat u zhoršené funkce ledvin. Jeho nežádoucí účinky se mohou projevit v útlumu krvetvorby (jeho použití je kontraindikováno u leukopenie pod 1,5 x 109) (1), gonadální supresi a ovariální dysfunkci (u fertilních žen je vhodné zajistit řádnou antikoncepci pro jeho i teratogenní účinky), hemoragické cystitidě, intersticiální plicní fibróze, prokázán je i v pozdějším životě častější výskyt malignit, zejména hematologických. Perorální dávka je obvykle 2 mg/kg/den. Azathioprin je antimetabolit purinů, působí imunosupresivně a potlačuje buněčnou imunitu zprostředkovanou T lymfocyty. Často se používá jako pokračování imunosupresivní terapie po stabilizaci stavu cyklofosfamidem. S jeho nežádoucími účinky je nutno počítat v oblasti hematologické (útlum krvetvorby), gastrointestinální potíže, aktivace infekčních onemocnění, biliární stáza. Má jako cyklofosfamid i teratogenní účinky, proto u fertilních žen je vhodné zajistit spolehlivou antikoncepci. Kontraindikací je útlum krvetvorby, těžší porucha funkce jater, akutní infekce, gravidita a laktace. Podává se perorálně v dávce 2 mg/kg/den, po navození žádoucího efektu se dávka snižuje na 1 – 1,5 mg/kg/den. Dapson je chemoterapeutikum s bakteriostatickým účinkem. Je relativně toxický. Používá se k terapii lepry, dermatitis herpetiformis Duhring a dalších onemocnění. V jeho antibakteriálním spektru se uvádí Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, toxoplazmy, Pneumocystis carinii a další. Kontraindikací jeho použití je útlum krvetvorby, porucha funkce jater, gravidita, laktace. Mezi nežádoucí účinky patří gastrointestinální intolerance, hemolytická anemie, methemoglobinemie, renální papilární nekróza, fototoxicita, hepatopatie, sterilita u mužů. Podávané dávky jsou podle klinického efektu většinou v rozmezí 75-100 mg/den. Podle některých kazuistických pozorování se u pacientů s temporální arteritidou osvědčil v léčbě i metotrexát. Metotrexát je klasický antimetabolit, snižuje produkci tetrahydrofolátu, ovlivňuje enzym thymidylsyntetázu a biosyntézu purinů de novo. Metotrexát může být aplikován perorálně, intramuskulárně, intravenózně, subkutánně, intraperitoneálně a intratekálně. Většina pacientů dává
přednost perorální aplikaci. Klinická účinnost je závislá na dávce. Dávky, které se používají, kolísají od 7,5 mg do 25 mg 1x v týdnu. Po aplikaci metotrexátu mohou vzniknout tyto nežádoucí účinky: vliv na kostní dřeň, nejčastěji leukopenie, trombocytopenie, anemie, gastrointestinální nežádoucí účinky, zejména nauzea, anorexie, zvracení, ojediněle i průjem, nefrotoxicita, pulmonální toxicita, hepatotoxicita, teratogenicita, proto se u fertilních žen požaduje zajištěná antikoncepce, onkogenicita nebyla jednoznačně prokázána. (9) Celková prognóza pacientů s PMR je dobrá. Pacienti s AT jsou ohroženi hlavně výskytem vážných komplikací, zejména poruchy zraku. Ztráta zraku je terminálním stadiem očního postižení, je možné jí předejít jen včas nasazenou adekvátní terapií. Vztah arteritis temporalis a revmatické polymyalgie ke zhoubným nádorům Zajímavý je vztah AT a PMR ke zhoubným nádorům. (8) Protože se jedná o onemocnění staršího věku, o pestrý klinický obraz onemocnění, je třeba diferenciálně diagnosticky vyloučit jiná onemocnění s podobnou symptomatologií, a to zejména probíhající infekce a nádorové choroby. Na druhé straně jsou však známé případy, ve kterých jde o koexistenci AT a PMR s nádorovým onemocněním. Počet nádorů roste s věkem pacientů a mohou se manifestovat syndromem polymyalgie. Jedná se většinou o atypický průběh polymyalgického syndromu, vznikajícího u mladších osob, s asymetrickým postižením typických lokalizací, difuznějšími bolestmi kloubů a jen s částečným efektem nízké dávky prednisonu na ústup potíží. Primární lokalizace zhoubného nádoru může být různá. U pacientů s atypickým průběhem PMR je nutno myslet na možnost maligního onemocnění. (8) Kazuistika č . 1 Pacientka č. 1 – H.F., nar. v roce 1930 Z anamnézy: řadu let léčena pro hypertenzi kombinací Cordipin ret 1x1 a Tenormin 100 mg 1x 1/2 tbl. Sledována řadu let u obvodního lékaře pro hyperurikemii, léčena 100 mg tbl Miluritu v dávce 1x1. V
roce 1976 provedena nefrektomie vlevo pro mnohočetnou nefrolitiázu.V roce 1996 provedena laparoskopická cholecystektomie pro cholecystolitiázu. Pacientka byla poprvé vyšetřena na revmatologické ambulanci v březnu 1997, kam byla odeslána ze stomatochirurgické ambulance. Pacientka udává, že od prosince 1996 pociťuje postupně narůstající bolesti hlavy s maximem v obou temporálních oblastech a okcipitálně, bolesti jsou velmi intenzivní, později i noční. Během několika týdnů zhubla asi 8 kg, nechutenství, zažívací potíže pacientka neměla. Po několika týdnech si pacientka začala stěžovat na bolesti v temporomandibulárních skloubeních oboustranně při kousání. Od ledna 1997 byla vyšetřována na neurologické ambulanci pro bolesti hlavy, postupně byl proveden rtg snímek krční páteře, lebky, SPECT, CT mozku, vše s negativním nálezem. Pro bolesti v temporomandibulárních kloubech při kousání byla pacientka odeslána na stomatochirurgii, kde byl 2x aplikován depotní kortikoid do postižených kloubů, pro přetrvávající potíže pacientky provedena sedimentace a krevní obraz, zjištěna trojciferná hodnota sedimentace a anemie. Pacientka odeslána na revmatologickou ambulanci. Při vstupním vyšetření objektivně zjištěny silně zduřelé, palpačně citlivé, vinuté obě temporální tepny, bez lokálního zarudnutí. Zrakové potíže pacientka v tuto dobu neměla. Stejně ani svalové potíže, svalovou slabost nebo bolestivost. Byla přijata k hospitalizaci pro suspekci na arteritis temporalis na interní oddělení. Laboratorně byla zjištěna sedimentace 92/hod., KO: leu 7,2x109/l, Hb 8,9 g/dl, htk 26,4, trb 273x109/l, urea 4,16 mmol/l, kreatinin 83 µmol/l, KM 175 µmol/l, CRP 54,9 mg/l. Na oční ambulanci bylo provedeno změření tlaku v arteria centralis retinae, obě oči se snížením tlaku, vlevo nález výraznější. Při vstupním očním vyšetření vpravo popsány na periferii sítnice drobné tečkovité hemoragie, papila ostře ohraničená. Vlevo neostře ohraničená papila, nepravidelná četná zúžení arterií se silně kolísavým lumen, vény zaškrcované, při dolní temporální arkádě aneuryzma, nabledlá papila. Popsáno jako ischemický oční syndrom. Provedena biopsie z levé temporální arterie a dle histologického nálezu popsány části stěny arterie muskulárního typu s výraznou stenózou lumina a parciální destrukcí stěny zánětlivými infiltráty v oblasti intimomediální junkce s hojnou příměsí obrovských polykaryontů místy langhansoidního typu, místy typu obchvatných
buněk. Granulomatózní infiltrát s drobnými nekrózami a dystrofickou mineralizací elastiky. Tento histologický nález podporoval diagnózu arteritis temporalis. Pacientce byl nasazen prednison v dávce 80 mg denně. Po dvou dnech od započetí léčby pacientka udává náhle vzniklý výpad zorného pole levého oka. Při těchto příznacích dávka prednisonu zvýšena na 100 mg denně, dále již bez zhoršení očních příznaků pacientky, se stacionárním omezením zorného pole obou očí, více vlevo. Po nasazení kortikoidů vyjma tyto popsané oční potíže se dostavila po několika dnech výrazná subjektivní úleva, zejména od bolestí hlavy, vymizení čelistních klaudikací, vymizení subfebrilií. Zduření a hmatná citlivost temporálních tepen během několika dnů podstatně regreduje. Při kortikoterapii zvýšení hodnoty krevního tlaku, nutnost úpravy antihypertenzní terapie, steroidní diabetes, který byl zpočátku kompenzován inzulinem. Pomalá a postupná redukce prednisonu. Při propuštění do ambulantní péče výrazný pokles markerů zánětu, přetrvávající mírná normochromní anemie s HTK 35,6 Hb II 5 g/dl, subjektivně bez bolestí hlavy, jen se stacionárním přetrvávajícím již vzniklým omezením zorných polí obou očí, více vlevo. Ambulantně redukce prednisonu během 8 měsíců na 25 mg denně, a protože při této dávce vznikla opět mírná bolestivost a zduření levé temporální tepny, byl po přechodném zvýšení prednisonu nasazen Imuran v dávce 100 mg denně. Byly prováděny opakovaně oční kontroly, oční nález v době ambulantního sledování byl již prakticky beze změny, vlevo nález výraznější, trvalá atrofie n. opticus s koncentrickým zúžením zorného pole, s přesuny pigmentu v centrální krajině, vpravo jen drobný výpad zorného pole s mírněji vyjádřenými ischemickými změnami. V současné době, tedy ve třetím roce léčby, je pacientka léčena 5 mg prednisonu denně a Imuranem v dávce 25 mg denně. Při pokusu o ještě výraznější redukci opět zvýšení sedimentace a bolestivost levé temporální tepny. Kazuistika č. 2 Pacientka č. 2: H.M., narozená 1913 Z anamnézy: Pacientka je řadu let v péči gastroenterologa pro vředovou chorobu gastroduodena, poslední exacerbace v roce 1995, poslední gastrofibroskopie v roce 1998 bez průkazu vředové léze. Asi
od roku 1994 je léčena pro hypotyreózu na endokrinologické ambulanci. Bere Euthyrox 200 mg denně. Pacientka byla odeslána k vyšetření na revmatologickou ambulanci v době své hospitalizace na očním oddělení, zde byly aplikovány vazodilatační infuze pro zhoršení zraku. Zde byla zjištěna sedimentace 100/hod., CRP mezi 40-50 mg/l, mírná anemie. Pacientka udávala artralgie a omezení pohybu v pravém ramenním kloubu. Při podrobné anamnéze pacientka udávala dobu svých kloubních potíží asi poslední 2 roky, kdy začala mít bolesti v obou ramenních kloubech, více vpravo, s omezením pohybu v kloubech, pocity přeskakování v pravém rameni. Postupně vznikly i bolesti v pažní svalovině na obou stranách, které narůstaly, byly spojeny s výrazným omezením pohybu v ramenních kloubech, stejné potíže byly i na dolních končetinách v oblasti stehenní svaloviny. Pacientka udávala výrazná noční maxima svých potíží, nemohla ráno vstát z lůžka. Subfebrility. V tuto dobu i postupný váhový úbytek několika kilogramů, celková výrazná únavnost, nechutenství. Pro tyto potíže byla opakovaně navštívena obvodním lékařem, aplikovány i.m. injekce Veralu, vitaminu B12 bez efektu. Protože pacientka nebyla sama schopna ráno vstát z lůžka, po ránu se postavila a rozešla s pomocí příbuzných a potom celý den chodila, snažila se rozhýbávat ramena a neusedla ani neulehla, protože by se bez cizí pomoci opět nepostavila. Tyto potíže trvaly řadu týdnů. Následně se objevily silné bolesti v obou spáncích, které dle pacientky byly tepavého charakteru, a pacientka si sama všimla silně citlivých uzlíků v průběhu zduřelé tepny, uzlíky byly dobře zrakem zřetelné a kůže nad nimi mírně zarudlá. V tuto dobu dvojité vidění, nesnášenlivost světla a podstatné zhoršení zraku. Pacientka nemohla pro bolesti v obou čelistech a před ušima žvýkat tužší sousta. Měla silné i noční bolesti hlavy. Byla po celou dobu těchto potíží léčena různými nesteroidními antirevmatiky. Asi po 8 měsících nastalo pomalé zlepšování stavu, bolesti hlavy ustupovaly, zduření na spáncích postupně zmizelo, stejně i bolesti hlavy, zmírnily se i bolesti v pažní a stehenní svalovině. Po ránu přetrvávala jen několikaminutová ztuhlost, hlavně v ramenních kloubech a kloubech kolenních. Zůstalo ale výrazné zhoršení zraku obou očí. Pro současně přítomnou kataraktu bylo indikováno operační řešení. Toto bylo provedeno bez komplikací, ale bez vlivu na zlepšení
zraku. Anamnéza byla takto podrobně popsána proto, že byla těžištěm při diagnóze onemocnění. Při prvním vyšetření na revmatologické ambulanci je pacientka mírně anemického vzhledu, temporální tepny bez hmatného zduření, palpačně nebolestivé, se symetrickou oslabenou pulzací. Objektivně zjištěno omezení pohybu v pravém ramenním kloubu s výraznými drásoty při jeho provádění, levý ramenní kloub byl volný a nebolestivý. Povšechná svalová hypotonie. Podřep pacientka zvládla bez větších potíží, při flexi v kolenou mírná bolestivost, drásoty, klouby bez exsudace. Laboratorně zjištěna sedimentace 110/hod., CRP 115 mg/l, KO: leu 9,3x109/l, hb 11,7 g/dl, htk 36,8, trb 235x109/l, urea 11,83 mmol/l, kreatinin 161 µmol/l, M+sed: B 0, C 0, sed 1-2 leu, ery ojedinělé, ojedinělé ploché epitelie. RTG plic bez patologie. Sonograficky zjištěny mnohočetné cysty na obou ledvinách. Při RTG kolenních kloubů byly zjištěny pokročilé artrotické změny, tyto i na rtg snímku pravého ramenního kloubu s deformitou hlavice humeru a s valovitými apozicemi na okrajích hlavice. Na obou akromioklavikulárních kloubech synostóza. Na levém ramenním kloubu byly změny prakticky stejné, jen vyjádřeny v menší intenzitě. Biopsii temporální tepny pacientka odmítla. Podle klinického obrazu vylíčeného pacientkou i podle laboratorního nálezu výrazného zánětu, anemie, náhle vzniklého ischemického očního syndromu bylo pomýšleno na proběhlou neléčenou revmatickou polymyalgii s temporální arteritidou, s částečnou remisí onemocnění. Nasazen prednison v dávce 60 mg denně. Během několika dnů pokles sedimentace na 27/hod., CRP na 2,6 mg/l, v KO: leu 10,0x109/l, htk 37,0, hb 11,7 g/dl, trb 224x109/l, přetrvávající nezhoršená retence N látek. Na očním pozadí je nález již stacionární, papily oboustranně ohraničené, v makulární krajině jsou hrubé přesuny pigmentu, na centrálních cévách jsou hrubé sklerotické změny, bez známek krvácení. Prednison byl postupně redukován na dávku 10mg denně během 18 měsíců, ve stejné léčbě pacientka pokračuje dále. Subjektivně nyní bez bolesti ve stehenních svalech, mírná přetrvávající bolestivost v pravé pažní svalovině a omezení pohybu v pravém ramenním kloubu související s vytvořenými artrotickými změnami na hlavici humeru. Omezení zraku je stejné, bez zhoršení. Tato kazuistika je uváděna zejména pro typický klinický obraz i přesto
pozdě diagnostikovaného onemocnění, pro jeho spontánní neléčený průběh s tendencí k ústupu klinických potíží pacientky, ale s přetrvávající humorální zánětlivou aktivitou. Literatura 1. Bečvář, R., Tesař, V., Rychlík, I.: Vaskulitidy v klinické praxi – diagnostika a terapie. Medprint, 1994, s. 135-145. 2. Máčajová, L., Izák, M., Rovenský, J., Bošák, V., Bartalos, J.: Očné komplikácie při reumatických ochoreniach. In: Rovenský, J. a kolektiv: Reumatologia v teórii a praxi V. Martin, Osveta, 1998, s. 553. 3. Lukáč, J., Rovenský, J., Kopecký, Š, Rauová, L.: Vaskulitidy. In: Rovenský, J. a kolektiv: Reumatologia v teórii a praxi IV. Martin, Osveta, 1996, s. 246-281. 4. Tuchyňová, A., Rovenský, J., Mičeková,D.: Polymyalgia rheumatica a temporálna arteritida. Rheumatologia, 1998, 12, s. 99110. 5. Bengtsson, B., Malmvall, B.: The epidemiology of giant cell arteritis including temporal arteritis and polymyalgia rheumatica. Arthritis Rheum., 1981, 24, s. 889-904. 6. Calamia, K.T., Hunder, G.T.: Giant cell arteritis (temporal arteritis) presenting as fever of undertermined origin. Arthritis Rheum., 1981, 24, s. 1414-1418. 7. Tuchyňová, A., Rovenský, J., Donáth, V.: Polymyalgia rheumatica, Temporálna arteritida a výskyt zhubných nádorov. Lekárský obzor, 1998, 47, s. 335-336. 8. Brian L. Hanzleman: Tha vasculitides. In: Klippel, J.H., Dieppe, P.A.: Rhaumatology, 2. vyd. London, Mosby, 1998. 9. Rovenský, J., Tuchyňová, A., Lukáč, J., Mičeková, D., Žitňan, D., Máčajová, L., Kopecký, Š, Švec, V.: Polymyalgia rheumatica a obrovskobunková (temporálna) arteritída. In: Rovenský, J., Pavelka, K. a kolektiv: Klinická reumatologia, Martin, Osveta, 2000, s. 363-369. ŠKOLICÍ AKCE V REVMATOLOGII 209701 Specializační odborná stáž v revmatologii Určeno pro lékaře v přípravě k atestaci z revmatologie.
Program: Základní znalosti revmatických onemocnění z hlediska epidemiologie, etiopatogeneze, klinického obrazu, vyšetřovacích metod, diagnózy, diferenciální diagnózy, komplexní léčby, osvojení praktických dovedností – funkční vyšetření a intraartikulární aplikace léků. Školitel: prof. MUDr. K. Pavelka, DrSc. Místo konání: Praha 2, Na Slupi 4, subkatedra revmatologie 10. 9. 2001 – 2. 11. 2001 209702 Seminář – Infekce a artritidy Určeno pro revmatology, ortopedy a praktické lékaře. Program: Septické artritidy, lymská borelióza, tbc artritida, reaktivní artritidy. Vedoucí: prof. MUDr. K. Pavelka, DrSc. Místo konání. Praha 4, Budějovická 15 4. 10. 2001 209703 Kurz – Minimum revmatologie pro praktické lékaře Určeno pro praktické lékaře. Program: Nejčastější revmatická onemocnění, nejnovější vyšetřovací metody, diferenciální diagnóza, moderní léčba, prognóza a posuzování. Vedoucí: prof. MUDr. K. Pavelka, DrSc. Místo konání: Praha 4, Budějovická 15 14. 11. 2001 – 15. 11. 2001