REFERÁTOVÝ VÝBĚR A AKTUALITY Z REVMATOLOGIE

REFERÁTOVÝ VÝBĚR A AKTUALITY Z REVMATOLOGIE Odborný redaktor: Prof. MUDr. Robert Bardfeld, CSc.

Vydává: Národní lékařská knihovna Sokolská 54, 121 32 Praha 2 ISSN 0034 – 2882 Svazek 41 Literární a technická redakce: publikační oddělení NLK tel.: 96 18 18 02

Do čísla 3/2001 přispěli: Doc. MUDr. M. Kučera, Csc. RNDr. J. Šťovíčková MUDr. B. Tesárek

Seznam excerpovaných časopisů

Annals of the Rheumatic Diseases Arthritis and Rheumatism Clinical Rheumatology Drug under Experimental and Clinical Research Internist Journal of Antimicrobial Chemotherapy Journal of Rheumatology Rheumatology Zeitschrift für Rheumatologie

Ann.rheum.Dis. Arthr.and Rheum. Clin.Rheum. Drug exp.clin.Res. Internist J.antimicrob.Chemother. J.Rheum. Rheumatology Z.Rheum.

Systematické roztřídění referátů A. Klinika 1. Revmatoidní artritida 2. Juvenilní chronická artritida 3. Reaktivní artritidy, revmatická horečka 4. Séronegativní spondartritidy, ankylozující spondylitida 5. Infekční a jiné artritidy 6. Dna a jiné krystalické artropatie 7. Osteoartróza kloubů a páteře 8. Difuzní choroby pojiva, systémové vaskulitidy 9. Nemoci svalstva 10. Nemoci kostí, osteoporóza 11. Mimokloubní revmatismus, fibromyalgie B. Etiopatogeneze C. Diagnostika D. Laboratorní výsledky 1. Imunologie, sérologie 2. Hematologie, morfologie 3. Biochemie 4. Rtg a jiné zobrazovací metody 5. Kloubní tekutiny 6. Experimentální studie E. Terapie 1. Analgetika 2. Nesteroidní antirevmatika 3. Léky modifikující chorobu (DMARDs) 4. Kortizonoidy 5. Farmakoterapie dny a hyperurikemie 6. Farmakoterapie osteoporózy 7. Ostatní farmakoterapie (SYSADOA) 8. Imunoterapie 9. Lokální terapie (intraartikulární injekce, masti, gely) 10. Fyzikální terapie a rehabilitace 11. Revmatochirurgie ZPRÁVY ZE SJEZDŮ

PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY REFERÁTY A. KLINIKA 1. Revmatoidní artritida 69 EARDLEY, K.S., RAZA, K., ADU, D. a ost.: Léčba preparátem zlata, nefrotický syndrom, multiorgánové postižení u nemocné s atakou Stillovy choroby dospělých. /Gold treatment, nephrotic syndrome and multiorgan failure in a patient with adult onset Still´s disease./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 1, s. 4-5. Autoři popisují onemocnění u 25leté ženy z Bengálska, které začalo symetrickou zánětlivou polyartritidou s postižením kolen, zápěstí, MCP a PIP. Na dorzální straně rukou, na hrudníku a zádech byl šupinatý pigmentový rash. Pacientka neměla horečku, neubývaly jí vlasy, nebyly ulcerace v ústech, chyběla urogenitální symptomatologie a Raynaudův fenomén. V anamnéze nebylo udáno žádné závažné onemocnění. V této době chybělo zvětšení mízních uzlin a organomegalie. Z laboratorních ukazatelů bylo zjištěno: neutrofilie (18 000), vyšší aminotransferáza, alkalická fosfatáza, ferritin, viskozita plazmy, CRP 230 mg/l-n: < 5 mg/l. Imunologické ukazatele byly negativní, rovněž hemokultura a sérologie hepatitid B a C. Rtg rukou vykázal jen otok měkkých tkání kolem MCP a PIP. Bylo uvažováno o séronegativní revmatoidní artritidě (RF byl negativní) a o Stillově chorobě dospělých. Nemocná byla léčena metotrexátem 7,5 mg týdně, prednisolonem 15 mg denně a diklofenakem 3x 50 mg denně. Došlo rychle ke klinickému zlepšení, ustoupily známky zánětu a normalizovaly se jaterní funkce. Po měsíci byl vynechán prednisolon. Po 6 měsících došlo k relapsu onemocnění. Znovu se dostavila zánětlivá artritida spojená s horečkou 39 oC, slabost, rash makulární, lososové barvy, nesvědivý, lokalizovaný na trupu. Zvýšily se také zánětlivé ukazatele. Došlo ke zhoršení ukazatelů jaterních funkcí, a proto byl MTX vynechán. Byl aplikován prednisolon 15 mg/den. Horečka ustoupila, rash se zklidnil, testy jaterních funkcí se normalizovaly. Přetrvávala zánětlivá polyartritida. Byl nasazen

intramuskulární preparát zlata (Myocrisin), první dávka 10 mg, druhá 50 mg. Dva dny nato se objevila kolísavá horečka, zmatenost a recidivoval rash. Opět nebyly zjištěny lymfadenopatie ani zvětšení vnitřních orgánů. Byla neutrofilie (16 000), prodloužený protrombinový čas, parciální tromboplastinový čas, štěpné produkty degradace, nižší fibrinogen, kreatinin 120 µmol/l (na začátku onemocnění byly hodnoty kreatininu a urey normální – viz výše), aminotransferáza, alkalické fosfatázy byly zvýšeny, CRP 122 mg/l, viskozita plazmy 2,01 mPa/s; imunologické parametry včetně RF byly negativní. Zjištěna proteinurie 3+. Byla stanovena předběžná diagnóza septikémie a diseminovaná intravaskulární koagulopatie (DIC). Byla aplikována širokospektrá ATB. DIC se zhoršila a vznikla respirační nedostatečnost, která si vyžádala pomocnou ventilaci. Rtg plic odpovídal syndromu respiračního stresu dospělých. Bylo také uvažováno o syndromu aktivace makrofágů (MAS), který je v literatuře uváděn jako komplikace Stillovy choroby dospělých. Biopsie kostní dřeně vykázala hypercelularitu, ale patologická fagocytóza krevních buněk prokázána nebyla. Hemokultura byla opakovaně negativní. Po 7 dnech byly aplikovány 3 pulzy metylprednisolonu ŕ 1 g, pak 30 mg prednisolonu denně per os. Došlo k rychlému klinickému zlepšení. Přetrvávala však hypoalbuminemie (22 g/l), proteinurie 11,5 g/24 hod. po 13 dní. Kreatinin byl normální, rovněž koagulace. 18. den byla provedena biopsie ledvin; výsledek byl hodnocen světelnou mikroskopií, imunofluorescencí a elektronovou mikroskopií; zjištěny minimální změny svědčící pro glomerulopatii. Nemocné byl trvale podáván prednisolon 30 mg/den. Zahájena léčba cyklosporinem A (CyA 50 mg 2x denně, 2 mg/kg/den). Proteinurie poklesla na 0,2 g/24 hod. v průběhu 2 týdnů. Po 6 měsících byly sníženy dávky CyA na 100 mg/den a prednisolonu na 7,5 mg/den. Nedošlo k recidivě synovitidy ani příznaků systémového onemocnění; ledvinné funkce byly rovněž normální (kreatinin 82 µmol/l), proteinurie byla negativní. Stillova choroba dospělých je zřídka se vyskytující onemocnění, postihující mezi 16-35 lety muže a ženy přibližně stejně často. Poprvé bylo popsáno Bywatersem v r. 1971. Cush a spol. uvedli v r. 1987 kritéria pro toto onemocnění. Může jít o multiorgánové postižení, s nedostatečností. Byl popsán akutní syndrom respirační tísně

dospělých, DIC nebo syndrom aktivovaných makrofágů (makrofágy fagocytují hemopoetické buňky kostní dřeně). Bylo také popsáno poškození ledvin při aurothioterapii nebo jako důsledek sekundární amyloidózy. Bylo dosaženo remise u referované nemocné po aplikaci CyA. Zatím je málo údajů o užití CyA u Stillovy choroby dospělých. Marchesoni a spol. r. 1997 o tom referují u 6 nemocných s chronickou nebo relabující chorobou. U 4 nemocných bylo dosaženo úplné, u 2 částečné remise. U 5 z nich mohly být redukovány nebo vynechány dávky kortikoidů. Úspěšně léčili Stillovu chorobu dospělých také Shojani a spol. a Morri a spol. CyA je schopen remisi udržet. To by mohlo svědčit pro potenciální roli T-buněk v patogenezi této choroby. Kučera 70 DÜRR, H.R., STÄBLER, A., MAIER, H.J. a ost.: Pigmentová vilonodulární synovitida. Zpráva o 20 pozorováních. /Pigmented villonodular synovitis. Review of 20 cases./ J.Rheum., 20, 2001, č. 7, s. 1620-1630. Pigmentovou vilonodulární synovitidu (PVS) popsal poprvé Cassaignac jako benigní, avšak agresivní lézi synoviální membrány. Nejčastěji je postižen kolenní kloub, a to převážně u mladých lidí. Změny jsou hlavní monoartikulární, avšak mohou být i na šlachách a v úponech nebo v bursách. PVS je charakterizována nahnědlým, vilózním nebo nodulárním růstem s obsahem histiocytárních ložisek. Histologicky se jedná o fibrózní vazivovou tkáň s depozity hemosiderinu, s obrovskými a pěnovými buňkami, které někdy postihují přilehlou kost, a to dosti agresivně. Etiologie tohoto onemocnění není známa. Uvažuje se o zánětu od neznámého činitele s opakovanými traumatickými příčinami. Někdy se však uvažuje i o neoplastickém procesu. Při stanovení diagnózy padají v úvahu opakující se kloubní exsudáty, postižení kloubu uzlovitými lézemi, kostními erozemi nebo i natržením menisků. Diagnózu může podpořit vyšetření magnetickou rezonancí (MRI), které může vést i ke včasné diagnóze. Léčení PVS je kontroverzní. Je to chirurgická excize postižené tkáně, totální nebo subtotální synovektomie, radiosynovektomie nebo i zevní radiace. Autoři u svých 20 pozorování doporučovali chirurgickou léčbu: provedli 4x totální synovektomii, 2x subtotální

synoveketomii, 8x artroskopickou resekci, 4x resekci extraartikulární tkáně a 2x artroplastiku. Střední věk u sledovaných pacientů byl 46 let, jednalo se o 7 mužů a 13 žen. U 14 z nich byl postižen kolenní kloub, u jednoho hlezenný kloub, u jednoho kyčelní kloub, u jednoho gluteální bursa, u 2 prst na noze a u jednoho prst na ruce. Bolest byla přítomna u 19 pacientů, otok kloubu u 11, opakované kloubní exsudáty opakovaně punktované u 12 pacientů. Průměrná doba trvání symptomů činila 23,8 měsíců. U jedné poloviny pacientů mělo onemocnění nodulární charakter, v druhé polovině difuzní charakter. Před přijetím na oddělení byli pacienti léčeni chirurgicky, aniž by byla stanovena diagnóza. Např. u 2 pacientů byla provedena artroskopie, u 2 pak vysloveno podezření na sarkom. U 3 pacientů byla dg stanovena náhodně za pomoci artroskopie. Radiografie byla provedena u všech pacientů, přičemž byly prokázány kostní léze v 8 pozorováních. 17 pacientů z 20 bylo vyšetřeno MRI, přičemž 3 ještě před přijetím na oddělení, podezření na PVS bylo vysloveno u 17 pacientů vyšetřených MRI. Po chirurgické léčbě se u 17 pacientů neobjevila recidiva, 14 bylo zcela bez potíží. U 2 pacientů se objevila recidiva, u 2 bylo podezření na tumor, u 1 hemangiom. Autoři zdůrazňují, že MRI je nejúčinnějším vyšetřením při stanovení PVS, v nejasných případech i totální synovektomii. Dle údajů v literatuře je možná i léčba nechirurgická, jako je aplikace steroidů, synviorthesa pomocí radioaktivního Yttria nebo i zevní radiace. Tesárek 8. Difuzní choroby pojiva, systémové vaskulitidy 71 KÖTTER, I., AEPINUS, C., GRAEPLER, F. a ost.: Spojení HHV8 s Kaposiho sarkomem během trojí léčby oční komplikace Behçetovy choroby cyklosporinem A, azathioprinem a prednisolonem a úplná remise obou chorob při aplikaci interferonu alfa. /HHV8 associated Kaposi´s sarcoma during triple immunosuppressive treatment with cyclosporin A, azathioprine and prednisolone for ocular Behçet´s disease and complete remission of both disorders with interferon alfa./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 1, s. 83-86.

Behçetova choroba je multisystémová vaskulitida projevující se aftózními ulceracemi v ústech a na genitálu, kožní vaskulitidou, uveitidou a artritidou, jako hlavními symptomy. Oční manifestace onemocnění, především panuveitida, mají špatnou prognózu. U většiny nemocných dochází ke ztrátě zraku bez ohledu na léčbu. Avšak referáty z poslední doby ukazují, že včasná a agresivní imunosuprese může tuto špatnou prognózu slepoty zlepšit. Imunosupresivní léčba však představuje riziko infekčních komplikací, zvl. pak reaktivace herpetických virů, a také vzniku malignity. Kaposiho sarkom je řídké maligní onemocnění (incidence 0,01 %), postihující endotel a hladké svalstvo cév. Jeho výskyt je zřetelně vyšší u nemocných s AIDS (0,9) a při imunosupresivní terapii (0,52 %). V poslední době byl jako kauzální agens identifikován lidský herpesvirus 8 (HHV8). Autoři popisují případ 29letého Turka s Behçetovou chorobou s vážným postižením očí. Zpočátku šlo o bolestivou vyrážku v ústech. V r. 1989 byla zjištěna panuveitida obou očí s hypopyoniritidou. V červnu 1990 začal dostávat 50 mg prednisolonu denně. Kromě oční afekce nebyly zjištěny další symptomy Behçetovy choroby. Pro retinální okluzivní vaskulitidu byl nasazen cyklosporin A (5 mg/kg/den per os). Došlo k dalším relapsům oboustranné uveitidy a k dalšímu zhoršení zraku. V listopadu 1992 byl přidán azathioprin (150 mg/den) per os. Došlo ke kompletní remisi očního zánětu. V prosinci 1993 si pacient stěžoval na bolest v epigastriu, ztratil 10 kg na váze a byl anemický. Gastroskopie odhalila zarudlou induraci v žaludečním corpu a duodenální mukóze. Histologický obraz angiomatózy z biopsie z obou míst svědčil pro Kaposiho sarkom. V únoru 1994 se objevily mnohočetné tumory na kůži a na tvrdém patře. Histologie z těchto míst rovněž potvrdila Kaposiho sarkom. Na rtg plic byly zjištěny četné oboustranné nodulární infiltráty a lymfangiomatóza. Virologické testy byly opakovaně negativní, jen CMV byl pozitivní. Cyklosporin A a azathioprin byly vysazeny. Avšak po 2 dnech došlo k relapsu panuveitidy. Byl aplikován interferon alfa (IFN-preparát Referon) v maximální dávce 18 milionů jednotek denně. Pro vznik leukopenie byla dávka snížena na 12 mil. j/den. Po 4 týdnech se oční nález zlepšil. Za 5 měsíců tumorózní projevy na kůži a oční zánět kompletně vymizely, stejně tak změny v ústech. Gastrointestinální a plicní léze se zlepšily. Dávka IFN alfa byla snížena na 10 mil. j.

denně. Dávky IFN a prednisolonu byly dále snižovány. IFN byl vynechán v lednu 1998 a v červnu 1999 byl nemocný stále v úplné remisi. Prognóza oční formy Behçetovy choroby se zlepšuje, je-li včas aplikována agresivní imunosuprese, např. cyklosporin A, azathioprin a steroidy, jak tomu bylo u popsaného nemocného. Po této kombinaci imunosupresiv byl však již dříve popsán vznik lymfomu u transplantovaných. Kaposiho sarkom vznikl při stejné kombinaci imunosupresiv. Latence od podání azathioprinu, 3. imunosupresiva do objevení se Kaposiho sarkomu byly 14 měsíců, což bylo v souladu s jiným případem, popsaným v literatuře. V poslední době byl u všech případů Kaposiho sarkomu zjištěn HHV8. Je uváděn do souvislosti s touto malignitou. U nemocného popsaného autory byl HHV8 zjištěn v lézích z tvrdého patra, nikoli ze střeva. Popsaný pacient měl také subklinickou systémovou HCMV infekci. Ta mohla být příčinou reaktivace infekce herpetickým virem při silné imunosupresi. Vynechání imunosupresivní léčby vedlo k regresi Kaposiho sarkomu jako důsledku normalizace imunitního systému. Došlo však k recidivě uveitidy. S úspěchem byl nasazen IFN alfa. To vede k úvaze autorů, že Behçetova choroba může mít virový původ. Tuto domněnku vyslovil již Behçet, který popsal jako prvý toto onemocnění, které nese jeho jméno. Kučera 72 VAN DOORNUM, S., McCOLL, G., WALTER, M. a ost.: Prolongovaný prodrom, systémová vasculitis a hluchota u Coganova syndromu. /Prolonged prodrome, systemic vasculitis, and deafness in Cogan´s syndrome./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 1, s. 6971. Coganův syndrom (Cs) je popisován jako spojení audiovizuální dysfunkce a zánětlivého očního onemocnění spolu nebo bez systémového onemocnění, včetně vaskulitidy, audiovestibulární porucha jako onemocnění Méničr-like a senzorineurální ztráta sluchu, která končí v 50-85 % ireverzibilní hluchotou. Cs se dělí na typickou a atypickou formu. Prvá zahrnuje z očního postižení jen intersticiální keratitidu, atypická forma další postižení

očí, iritidu, konjunktivitidu, episkleritidu, přední a zadní skleritidu a retinální vaskulitidu. Patogeneze tohoto syndromu je neznámá. Infekční etiologie je nepravděpodobná. Ojedinělé nálezy protilátek proti antigenům korney a součástem vnitřního oka nejsou z etiopatogenetického hlediska signifikantní. Cs probíhá asi u 50 % nemocných jako systémové onemocnění. Je v těchto případech provázen nejčastěji horečkou, ztrátou tělesné hmotnosti, únavou, bolestmi hlavy, artralgiemi, myalgiemi, bolestmi v břiše. Dalšími možnými symptomy mohou být bolesti varlat, pleuritida, diarea, podkožní uzlíky, lymfadenopatie, spleno- a hepatomegalie, abnormality CNS a periferního nervového systému. Byla popsána také vaskulitida, ale málo referencí je potvrzeno histologicky. Mohou být postiženy cévy všech kalibrů, častěji velké a střední. V diferenciální diagnostice přichází v úvahu různé infekce (např. syfilis, virózy, chlamydiové infekce či lymeská nemoc), sarkoidóza a různá onemocnění očí a sluchového aparátu. Polyarteritis nodosa, Wegenerova granulomatóza, revmatoidní arteritida, gigantocelulární arteritida a relabující polychondritida mohou být komplikovány očními záněty, méně často senzorineurální ztrátou sluchu. Oční záněty u Cs odpovídají na lokální aplikaci kortikoidů. Systémově působící steroidy se aplikují při progresivní ztrátě sluchu nebo při systémových manifestacích. V některých případech je vhodné podat i imunosupresiva. Autoři popisují 2 nemocné Cs. Prvý je 30letý muž, u kterého došlo během 3 týdnů k progresivní ztrátě sluchu oboustranně, ve spojení s tinitem, závratěmi, ataxií. Asi 2 roky předtím se u něho dostavovala epizodicky horečka a bolesti pleurálního charakteru; 4 měsíce měl artralgie, myalgie, poty, slabost, únavnost, vypadávání vlasů, nauzeu, bolesti v břiše, anorexii a ztrátu tělesné hmotnosti. Těsně před sledováním vzniklo bolestivé zarudnutí očí, bolest varlat, bolestivé boule na předloktí. Při vyšetření byla dále zjištěna splenomegalie, bolestivé pravé varle, oboustranná konjunktivitida a iritida. Z laboratorních parametrů byla zvýšená FW a CRP. Ko, elektrolyty, renální funkce, nález v moči, svalové enzymy, Ig, ACE, ANA, RF a komplement byly normální. Jaterní funkce byly mírně zhoršeny. Sérologické testy na

virové hepatitidy, chlamydie, syfilis a riketsie byly negativní. Audiometrie vykázala střední až vážnou senzorineurální ztrátu sluchu. MRI mozku a vnitřního ucha byly normální. Rentgenogram a CT hrudníku byly rovněž normální. CT břicha vykázala četné léze s nízkou denzitou ve zvětšené slezině, v játrech lézi s nízkou denzitou velikosti 4 cm a mírné zvětšení retroperitoneálních uzlin. Vyšetření kostní dřeně, arteriografie jaterních, slezinných a mezenterických arterií byly normální. Transkutánní biopsie jaterních lézí vykázala arteritidu a v portálním traktu granulomy. V biopsii kůže byla zjištěna arteritida malých svalových arterií. Byla stanovena prozatímní diagnóza Cs a nemocný byl léčen kortikoidy, 3 pulsy ŕ 1 g metylprednisolonu. Audiometrie vykázala po týdnu signifikantní zlepšení sluchu. Byl podán ještě 1 puls metylprednisolonu, pak pro přetrvávající systémovou symptomatologii cyklofosfamid (150 mg per os denně). Po 3 týdnech aplikace cyklofosfamidu a prednisolonu (60 mg denně) se celková symptomatologie pozvolna lepšila. Nemocný byl za pomoci sluchátka schopen slyšet běžnou konverzaci. Druhý nemocný je 36letý muž. Objevily se u něj rekurentní horečky, noční poty, bolesti hlavy, ztráta tělesné hmotnosti a přechodný nodulární erytém na trupu a nohou. Laboratorní vyšetření vykázala mírnou anémii, trombocytopenii, FW 114 mm/hod., CRP 170, ferritin v séru 4664 µg. Nález v moči, renální funkce, svalové enzymy, thyreoideální funkce, RF, ANA, ANCA, komplement, ACE v séru, sternální punkce byly normální. Jaterní funkce byly středně zhoršené, CT hrudníku bylo normální, CT břicha vykázala mírnou splenomegalii, jaterní biopsie jen tukové změny. Echokardiogram byl normální, hemokultura negativní. Sérologie na bakterie, viry, riketsie, protozoa a tbc byly rovněž negativní. Bylo podáno 100 mg prednisolonu, což mělo zřetelnou klinickou odpověď; také laboratorní parametry zánětu vykázaly normální hodnoty. Během 6 měsíců byl prednisolon snižován až na 25 mg denně. Při této dávce došlo znovu ke vzplanutí onemocnění. Byl podán metotrexát 1x týdně; dávku prednisolonu bylo možno snížit na 5 mg denně. Po 6 měsících vznikla iritida levého oka, která odpověděla na lokální aplikaci kortikoidů. Po 18 měsících se objevily znovu horečky, artralgie a červené uzlíky na dolních končetinách. Nemocný si stěžoval také na tinitus, oboustrannou ztrátu sluchu, což

trvalo 2 týdny. CT mozku bylo normální. Audiometricky byla oboustranně zjištěna střední až vážná senzorineurální ztráta sluchu. Byl zvýšen prednisolon na 50 mg denně. Sluch se nezlepšil, ale ani se dále nehoršil. Biopsie kůže vykázala vaskulitidu arterií, vén a kapilár. Byla stanovena diagnóza Coganova syndromu, založená na očních postiženích, senzorineurální ztrátě sluchu, systémové vaskulitidě. Kučera 73 LORENZI, A.R., JOHNSON, A.H., DAVIES, G. a ost.: Cévní ektazie v atriu žaludku u systémové sklerózy: úplné vymizení při léčbě metylprednisolonem a cyklofosfamidem. /Gastric antral vascular ectasia in systemic sclerosis: complete resolution with metylprednisolon and cyklophosphamide./ Ann.Rheum.Dis., 60, 2001, č. 8, s. 796-798. U systémové sklerodermie (SSc) se zjišťují gastrointestinální komplikace (GI), jako poruchy motility střeva (důsledek kolagenních depozit); podle posledních zpráv je nejčastější komplikací porucha motility jícnu, dále snížená laxita ezofageálního sfinkteru, nárůst bakterií, divertikly spojené s malabsorpcí. Také GI hemoragie byly zjištěny u difuzní, ale i limitované SSc. GI komplikace se podle posledních údajů vyskytují až v 80 %. Cévní ektazie v žaludečním atriu (GAVE) nebo „žaludek jako vodní meloun“ byly poprvé popsány v r. 1984. V r. 1992 popsal Goustoun skupinu 45 nemocných s rekurentní s ideropenickou anemií a GAVE. 72 % tvořily ženy, průměrný věk byl 72 roků. U 62 % nemocných bylo nutno podat transfuze. U 62 % byly zjištěny difuzní choroby pojiva či jiná autoimunitní onemocnění, z toho sklerodermie u 8 nemocných (18 %). Výskyt GAVE u SSc udávají i další autoři. GAVE postihuje především atrium žaludku. Na sliznici se zjistí oblast dilatovaných kapilár, dávající charakteristický obraz. Mikroskopickým vyšetřením se zjistí dilatace kapilár s chronickými zánětlivými infiltráty, výrazná fibromuskulární hyperplazie lamina propria a muskulární mukózy, často také fibrinové tromby. GAVE možno pokládat za součást cévních abnormalit u SSc. GAVE se obvykle léčí kauterizací nebo laserovou koagulací endoskopickou cestou. Významný počet nemocných se podrobí parciální gastrektomii. K nechirurgickým pokusům o léčbu patří aplikace H2 antagonistů histaminů, tranexamická kyselina a preparáty

estrogen-progesteron. Výsledky této léčby jsou uváděny různě. Akesson a spol. referují o zlepšení plicních funkcí a o zpomalení progrese plicní fibrózy při aplikaci cyklofosfamidu spolu s metylprednisolonem. Autoři popisují případ 72leté ženy, u níž byla zjištěna GAVE. V r. 1996 byla přijata na gastroenterologii pro letargii a dušnost při zátěži; potíže trvaly 8 týdnů. Byla zjištěna mikrocytární hypochromní anemie (Hb 66 %). Gastrointestinální potíže neudávala. V anamnéze byla polymyalgia rheumatica, pro kterou nemocná dostávala prednisolon 5 mg/den. Ve stolici bylo zjištěno okultní krvácení. Endoskopie a biopsie žaludeční sliznice prokázaly gastritidu. Byly aplikovány 3 jednotky transfuze a léčba Fe. Došlo k přechodnému zlepšení, ale po 4 týdnech byla nemocná znovu přijata pro potíže vyvolané anemií. Po aplikaci transfuze byla propuštěna, aby po dalších 4 týdnech byla znovu přijata. Byl zjištěn deficit vitaminu B12 s protilátkami proti žaludeční sliznici a hypotyreóza. Byly aplikovány thyroxin, vit. B12 a další transfuze. Kolonoskopie byla normální. Za další 3 měsíce se znovu zvýraznily potíže působené anemií. Enteroskopie tenkého střeva vyloučila angiodysplazii, ale zaznamenala typický nález GAVE (obraz „vodního melounu“; diagnóza byla potvrzena histologickým vyšetřením. V následujících 6 měsících bylo provedeno 19 endoskopických vyšetření spojených se skleroterapií, která měla zabránit chronickým krevním ztrátám. V této době bylo aplikováno 42 jednotek transfuze. V r. 1997 se u nemocné objevil Raynaudův fenomén, kůže byla napjatá, podkoží edematózní. V předcházejících 6 měsících pacientka zhubla o 20 kg a zůstávala trvale anemická. V tomto stavu byla předána do péče revmatologů. Byla zjištěna rozsáhlá skleroderma na trupu a končetinách. Zjištěna také restrikce plicních funkcí. HRCT vykázala změny odpovídající plicní fibróze. ANF byl slabě pozitivní, ENA byl negativní, včetně Scl 70. Byly aplikovány pulzy metylprednisolonu (10 mg/kg) a cyklofosfamidu (10 mg/kg). Během 3 měsíců se sklerodermická symptomatologie dramaticky zlepšila. Krevní transfuze nebyly nutné. Při opakované endoskopii byl nález normální bez GAVE. Tento stav přetrvával 6 měsíců po skončení léčby.

Případ popisované nemocné je také zajímavý nálezem deficitu vit. B12. Perniciozní anémie spolu s atrofií žaludeční sliznice a achlorhydrií se u autoimunitních chorob vyskytuje často. Autoři prokázali, že aplikace prednisolonu může zlepšit stav žaludeční sliznice a odstranit achlorhydrii. To udávají také Jeffries a spol. Zajímavý je případ, popsaný jinými autory, pacient s achlorhydrií, GAVE a s krevními ztrátami. Při aplikaci prednisolonu se krevní ztráty zmenšily, ale nález na žaludeční sliznici zůstal nezměněn. Autoři si pokládají otázku, zda remise byla způsobena imunosupresí. To by znamenalo, že GAVE je alespoň zčásti vyvoláno autoimunitními ději. Současný výskyt GAVE a SSc může ukazovat na to, že uvedené cévní změny na žaludeční sliznici by mohly být součástí vaskulitických změn při SSc. Kučera 74 SVENUNGSSON, E., ANDERSSON, M., BRUNDIN, L. a ost.: Zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů a nitrogenoxidových metabolitů u neuropsychického lupus erythematodes. /Increased levels of proinflammatory cytokines and nitric oxice metabolites in neuropsychiatric lupus erythematosus./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 4, s. 372-379. Neuropsychické postižení u systémového lupus erythematodes (SLE) se mohou vyskytovat až u 2/3 nemocných s tímto onemocněním. Může být postižen centrální i periferní nervový systém. Příznaky mohou být únavnost, bolesti hlavy, porucha rozpoznávání, poruchy nálady (deprese), anxieta, psychóza, křeče, náhlá mozková příhoda a neuropatie. ACR předložila standardizovanou nomenklaturu neuropsychických symptomů u SLE (NPLE). Neurologické manifestace SLE jsou vyvolány autoprotilátkami i imunitními komplexy. Vaskulární léze jsou u SLE spojovány s antifosfolipidovými protilátkami. Řada posledních studií rozděluje pacienty na 2 skupiny NPLE; jedna se skládá z nemocných s fokálními vaskulárními lézemi a antifosfolipidovými protilátkami a druhá z nemocných s difuzní neurologickou symptomatologií bez antifosfolipidových protilátek. Dalším možným mechanismem přímého a nepřímého poškození nervového systému je efekt mediatorů zánětu. Prozánětlivé cytokiny jsou produkovány vně i uvnitř CNS. Nové studie referují o vzestupu

hladin IL-1, IL-6, INF-gama v cerebrální tekutině (CSF). Měření cytokinů ve tkáňových tekutinách může dávat klamné výsledky, protože tyto látky mají krátký poločas a často se váží na cirkulující receptory. Studie buněčné produkce cytokinů mohou lépe odrážet jejich aktivitu. Proto je lepší stanovit buňky exprimující jednotlivé cytokiny v krvi a v CSF a hladiny cytokinů v CSF. Nitrogen oxid (NO) je důležitým zánětlivým mediatorem s potenciálním významem u NPLE. Má krátký poločas, a proto se obvykle měří stanovením stabilnějších oxidačních produktů, nitritu a nitrátu. Autoři nedávno publikovali práci, kdy u malé skupiny pacientů s NPLE zjistili vysoké hladiny NO metabolitů v CSF. Cytokiny, jako TNF alfa a IFN gama indukují syntetázu NO syntetázy (iNOS) v cerebrálních buňkách, včetně lidských astrocytů. Mohou tak spouštět produkci vysoké a toxické hladiny NO v CNS. Autoři provedli následující studii. Bylo do ní zařazeno 30 nemocných s NPLE s mírným, středním a závažným postižením. U 21 byla získána CSF. In situ byly určeny buňky, exprimující mRNA cytokinů. Solubilní cytokiny byly stanoveny metodou ELISA. Nitrity a nitráty byly určeny elektroforézou v kapilární krvi. Nemocní s NPLE měli vysoký počet lymfocytů s expresí mRNA pro TNF alfa, INF gama, IL-10 zjišťovaných v krvi. Počet TNF mRNA pozitivních buněk v periferní krvi koreloval s hladinou metabolitů NO v CSF. Obojí korelovaly se závažností NPLE. Získané výsledky naznačují, že vzestup produkce cytokinů, jako TNF alfa lymfocyty může přispět ke zvýšení produkce NO v CNS a ke vzniku klinické symptomatologie NPLE. Uvedené údaje také naznačují, že měření metabolitů NO v CSF může přispět k diagnóze NPLE. Kučera 75 SPYRIDONIDIS, A., VAITH, P., THÜRL, C. a ost.: 66letá nemocná s anémií, trombocytopenií a změnami krevní srážlivosti po operaci fraktury krčku femoru. /66jährige Patientin mit Anämie, Thrombozytopenie und Veränderungen der plasmatischen Gerinnung nach Operation einer Schenkelhalsfraktur./ Internist, 42, 2001, č. 1, s. 124-129. Antifosfolipidový syndrom (APS) je onemocnění, k jehož symptomatologii patří arteriální a venózní trombózy, spontánní

aborty, trombocytopenie a trvale zvýšené hodnoty antifosfolipidových protilátek (APA). Tento syndrom se může vyskytnout samostatně (primární APS) nebo spolu s jiným autoimunitním onemocněním, nejčastěji se systémovým lupus erythematodes (SLE) sekundární APS (SLE může vzniknout později, až v průběhu APS). APA možno prokázat také u infekčních chorob a u neoplazmat, ve vztahu k operacím či užívání různých léků, např. phenothiazinu, hydralazinu, captoprilu, thiazidu. Vznik APS je v těchto případech vzácný. Trombózy mohou vzniknout ve všech cévách v kterémkoli orgánu. Tromby jsou bez zánětlivé reakce. Dochází k plicním emboliím, mozkovým příhodám, infarktům myokardu; ojediněle může dojít ke vzniku Budd-Chiariho syndromu, mezenteriálním ischemiím, livedo reticularis, plicním infarktům a trombóze centrální oční veny. Spontánní aborty jsou vyvolávány cévními uzávěry a infarkty v placentě. Trombotické uzávěry, zejména zpočátku, vzniknou většinou v jednom orgánu. U některých pacientů dochází ke vzniku diseminovaných trombů v řadě orgánů. Tyto stavy mohou skončit smrtí. Označují se jako katastrofický antifosfolipidický syndrom (CAPS). Postiženy jsou 3 nebo více orgánů. Typické jsou také uzávěry malých cév (APS se většinou vyznačuje tromby středních či velkých cév). Klinické manifestace CAPS podle Ashersona u 50 nemocných: renální nedostatečnost, hematurie, proteinurie, maligní hypertenze – 78 %, ARDS, intraalveolární hemoragie – 66 %, TIA (mikroinfarkty mozkových cév), epileptické záchvaty, chorea, trombóza centrální oční vény – 56 %, srdeční infarkty, tromby v srdečních dutinách, postižení chlopní – 50 %, bolesti břicha, ischemická kolitida, infarkty sleziny, trombóza venae portae – 38 %, mikrotromby jater, jaterní infarkty, nekrotizující cholecystitis – 34 %, hemoragie nadledvinek, insuficience nadledvinek – 26 %, livedo reticularis, ulcerace kůže, nekrózy prstů – 50 %, ischemie varlat - 6 %, trombopenie, krvácení – 68 %. CAPS může být spuštěn v řadě případů pooperačním stresem. V literatuře jsou popisovány v rámci CAPS ojediněle nekrózy kostní dřeně a aseptické nekrózy i jiných kostí, vyvolané poruchou cirkulace. V dalším se autoři věnují patogenezi APS.

APA (antikardiolipinové protilátky - ACA a lupusové antikoagulans - LA) tvoří heterogenní skupinu. Jsou zaměřeny na plazmatické proteiny, vázané na fosfolipidy s negativním nábojem. (Rozdíl proti testům na syfilis, které jsou specificky zaměřeny na fosfolipidy, které nepůsobí trombózy.) K významným antigenovým proteinům patří β-glykoprotein, protrombin; jako kofaktory působí protein C, annexin V, protein S, faktor aktivující destičky, vysokomolekulární kininogen, faktor X. Není jasné, zda APA hrají v patogenezi APS roli nebo zda jsou jen epifenomény. Pro význam v trombogenezi mluví jednak klinické studie, jednak četná zjištění in vitro. Experimenty ukazují na snížení tvorby prostacyklinu („příkaznost“ pro prostacyklin – inhibuje agregaci trombocytů), zvýšení exprese tkáňového faktoru, inhibujícího srážení (tissue factor); fibrinolýza může být také snížena inhibicí prekalikreinu. APA mohou působit protromboticky také ovlivňováním systému proteinu C, jednak mohou snižovat jeho aktivitu zábranou regenerace trombinu, jednak mohou jeho aktivitu neutralizovat degradací faktorů Va. V současné době není určen závazný způsob léčby CAPS. Antikoagulační léčba je nedostatečná a vzhledem k trombopenii problematická. Aplikace kortikoidů, IVIg, plazmaferéza, imunosupresiva (např. cyklofosfamid) se jeví jako smysluplné, ale zatím nejsou šířeji ověřené. V literatuře je zatím o tom málo zpráv. Neuwelt a spol. (1997) referují o nemocných s CAPS, kteří byli po 3 roky úspěšně léčeni plazmaferézou; předtím aplikované kortikoidy, imunoglobuliny a cytostatika neovlivnily cerebrální postižení a trombocytopenii. Khamashta a spol. doporučují profylaktickou antikoagulační léčbu phenprocoumonem (Marcumar) při INR méně 3 spolu s kyselinou acetylsalicyolovu (75 mg/den). Autoři uvádějí vlastní pozorování CAPS. Šlo o 66letou nemocnou, které byla instalována TEP kyčle. Při předoperačním vyšetření nebyly zjištěny změny v krevním srážení, ani změny KO. Po operaci vznikla anemie, porucha koagulace s prodloužením PTT a sníženými hodnotami Quickova testu, dále trombocytopenie (11 000 µl/l) a leukopenie (1800 µl/l). Nemocná opustila proti radě lékaře kliniku.

3 týdny po operaci byla přijata na chirurgickou kliniku pro bolesti v pravém podžebří. Ty se postupně zvyšovaly, přetrvávala pancytopenie, snížené hodnoty Quicka a prodloužení PTT. Při tlaku na pravé podžebří nemocná udávala bolest (posit. Murphyho znamení); bolestivý byl také poklep nad pravou ledvinou. Nebyly žádné známky trombózy ani jiné patologické nálezy v klinickém obraze. Z laboratorních ukazatelů byla zjištěna pancytopenie (leu 2000, trombocyty 19 000 µ/l, Hb 8,9 g/l; dif. KO byl normální, retikulocyty zvýšené (165 000), CRP 30 mg/dl, haptoglobin byl normální. V průběhu vyšetřování vznikla hyponatremie (126 mg/l); ostatní elektrolyty, krevní bílkovina, ELFO a clearance kreatininu byly normální. GOT, GPT, GMT, bilirubin přímý byly mírně zvýšeny. Zvýšená byla také LDH (555 j/l). Opakované hemokultury byly negativní, infekce tbc byla vyloučena polymerázovou reakcí (kostní dřeň, moč) a hemokulturou. Test na treponema pallidum (TPHA test) byl negativní. PTT byl prodloužen (70 s), Quick 36 %; AT III, D-dimer, fibrinmonomer a štěpné produkty fibrinogenu nebyly patologicky změněny. Fibrinogen, faktor VIII C, faktor VIII – ristocetin – kofaktor, von Willebrandův antigen byly normální. Komplexy trombin – antitrombin (TAT komplexy) a protrombinové fragmenty I + II byly v referenčním rozsahu. Měření aktivity srážecích faktorů chromogenním substrátem vykázalo snížení faktoru XII. Poměr protein C (APC) byl snížen. Polymerázová reakce na mutaci faktoru V byla negativní. APA byl stanoven pomocí ELISA. Byly zvýšené, jak IgG, tak IgM. Hodnoty IgG APA po 6 týdnech ještě výrazně stouply. Lupusové antikoagulans (LA) bylo rovněž pozitivní. Ostatní imunologické parametry byly negativní, rovněž Coombsův test. Sonografie horní části břicha neprokázala kameny ve žlučníku, CT jen mírně ztluštělou jeho stěnu s edémem. V jaterním parenchymu byly zjištěny četné fokální hypodenzity neostře ohraničené. Ve slezině normální velikosti byla zjištěna diskrétní nehomogenní místa. Velké cévy byly volně průchodné. Po 3 týdnech byla zopakována CT, která prokázala zvětšené nadledvinky s oboustrannými nekrózami. ERCP, gastro- a kolonoskopie nevykázaly žádný patologický nález.

Biopsie kostní dřeně, provedená při převzetí do péče, vykázala střední třílineární hyperplazii bez známek hematologického systémového onemocnění. Scintigrafie se značkovanými protilátkami proti granulocytům vykázala v kostní dřeni, zejména v obratlích, defekty. Jaderná spintomografie prokázala ve všech obratlích mnohočetné nehomogenní skvrnité změny v kostní dřeni; kontrastní látka se zde nehromadila. Odpovídaly sníženě perfundované kostní dřeni s omezenou vitalitou. Po 8 týdnech byla 1/3 bioptického vzorku nekrotická a v kostní dřeni byly nalezeny osteocyty. Známky vaskulitidy nebyly zjištěny. Bolesti v pravém podžebří byly velmi silné a vyžadovaly aplikaci velkých dávek morfia. Byla výrazná trombocytopenie a poruchy koagulace. Podrobným vyšetřením koagulačních parametrů byla vyloučena DIC/norm. TAZ III, norm. markery aktivace srážení (komplexy TAT, fragmenty protrombinu I + II, monomery fibrinu, nezvýšené parametry fibrinolýzy, D-dimery, štěpné produkty fibrinogenu). Mikroangiopatické poruchy (m. Moschcowitz nebo HUS) hemolytický uremický syndrom byly při chybění fragmentocytů, při normálním haptoglobinu a při normálních renálních funkcích nepravděpodobné. Na základě konstantního zvýšení APA, multiorgánového postižení (kostní dřeň, nadledvinky, žlučník, játra, slezina, trombocytopenie) byl diagnostikován katastrofický antifosfolipidický syndrom s cholecystitidou nekalkulózní, nekrózami v kostní dřeni, nadledvinkovou nedostatečností, nekrózy v nadledvinkách, nekrózy v játrech, infarkty ve slezině. Nemocná byla léčena plazmaferézou a kortikoidy (2 mg/kg/den). Vzhledem ke špatnému celkovému stavu byla plazmaferéza aplikována jen 2x. Protože se celkový stav výrazně nelepšil, byl nasazen cyklofosfamid (750 mg i.v.). Již za 2 dny po nasazení imunosupresivní léčby a týden po poslední plazmaferéze došlo k významnému klinickému zlepšení včetně vymizení bolesti v pravém podžebří. Hodnoty Quickova testu a PTT se rychle normalizovaly. CRP a LDH se normalizovaly postupně. Hodnoty trombocytů se výrazně zvýšily. Během 2 týdnů byla nemocná v relativně dobrém stavu propuštěna domů. Při další hospitalizaci, při níž mělo být pokračováno v aplikaci cyklofosfamidu, byl zjištěn počet trombocytů 129 000 µ/l, srážlivost

byla normální, stejně tak CRP a LDH. Další CT vykázala plné vymizení nekrózy nadledvinek a jaderná spin-CT tendenci k normalizaci kostní dřeně. 2 týdny po 3. infuzi cyklofosfamidu došlo k akutnímu zhoršení celkového stavu. Vznikly znovu bolesti hlavy a břicha, trombocytopenie a zvýšil se kreatinin a objevila se makrohematurie. Nemocná zemřela krátce po přijetí do nemocnice. Příbuzní odmítli pitvu. Kučera B. ETIOPATOGENEZE 76 SODIN-SMERL, S., TADDEO, B., TSENG, D. a ost.: Lipoxin A4 inhibuje produkci IL-6, IL-8 a matrix metaloproteinázy-3 indukovanou IL-1β β a zvyšuje produkci tkáňových inhibitorů metaloproteináz v lidských synoviálních fibroblastech. /Lipoxin A4 inhibits IL-1β induced IL-6, IL-8 and matrix metalloproteinase-3 production in human synovial fibroblasts and enhances synthesis of tissue inhibitors of metalloproteinases./ J.Immunol., 164, 2000, s. 2660-2666. Zvýšená produkce zánětlivých cytokinů se zdá být kritickou alterací při patogenezi revmatoidní artritidy. Např. TNF-α a IL-1 jsou silnými agonisty aktivace lidských synoviálních fibroblastů (SF), což je ústřední mechanizmus tkáňového poškození při zánětu kloubu. Aktivní role SF při vzniku a formování revmatoidního panu byla nedávno zdůrazněna doložením vztahu mezi SF syntézou metaloproteináz a IL-6, cytokinu, který hraje klíčovou patogenetickou úlohu u zvířecích modelů RA. Existence vzájemných imunomodulačních interakcí mezi sítí cytokinů a lipidů vedla autory ke studiu nové skupiny protizánětlivých eikosanoidů, tzv. lipoxinů. Lipoxiny jsou deriváty kyseliny trihydroxytetraenové, které modulují funkci leukocytů a spolupůsobí při hojení ran a při zánětu. Lipoxin A4 (LXA4), který je nejúčinnějším izomerem produkovaným savčími buňkami, inhibuje aktivaci savčích buněk, je antagonistou peptido-leukotrienů a snižuje zánětlivou infiltraci a vznik edému in vivo. Tyto protizánětlivé účinky jsou důsledkem specifické vysokoafinitní vazby na příslušné receptory a G

protein a do buněk jsou přenášeny transdukčním mechanismem citlivým k pertussis toxinu. Autoři předkládané studie jako první identifikovali pomocí RT-PCR receptory LXA4 na lidských SF. Prokázali, že u normálních, tj. nezánětlivých lidských SF, je produkce těchto receptorů zvýšena působením IL-1β. Sledovali, zda exogenní LXA4 sníží stimulaci SF IL-1β in vitro. IL-1β indukuje u SF syntézu IL-6, IL-8, kolagenázy-1 (MMP-1) a stromelyzinu-1 (MMP-3). V nanomolárních koncentracích LXA4 redukoval stimulaci IL-6 o 45 ± 7 % a stimulaci IL-8 o 75 ± 11 % a zabraňoval produkci MMP-3. Naproti tomu neměl vliv na produkci MMP-1. Kromě toho dvojnásobně zvyšoval produkci TIMP-1 a trojnásobně produkci TIMP-2 proteinu. Účinek LXA4 byl závislý na koncentraci a byl snížen předběžnou inkubací s antisérem proti receptoru LXA4. Změny hladin IL-6 a TIMP indukované LXA4 byly provázeny odpovídajícími změnami v hladinách mRNA. To ukazuje, že LXA4 inhibuje v aktivovaných SF syntézu prozánětlivých cytokinů a stromelyzinu a stimuluje tvorbu TIMP. Z uvedených údajů vyplývá, že LXA4 je pravděpodobně součástí negativní zpětné vazby proti cytokinové aktivaci SF. Šťovíčková E. TERAPIE 3. Léky modifikující chorobu (DMARDs) 77 MARZANO, A., TRAPANI, A., LEONE, N. a ost.: Léčba idiopatické retroperitoneální fibrózy cyklosporinem. /Treatment of idiopathic retroperitoneal fibrosis using cyklosporin./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 4, s. 427-428. Idiopatická retroperitoneální fibróza (IRF) se tradičně léčí odstraněním fibrózních mas chirurgem; na základě empirie se aplikují kortikoidy a v ojedinělých případech imunosupresiva. Předpokládá se, že vznik IRF je vyvolán alergickou reakcí na lipidové komponenty aortální stěny. Autoři léčili nemocného s plně vyvinutou IRF a dosáhli dramatického zlepšení při aplikaci cyklosporinu. Šlo o 65letého muže, který byl přijat pro anorexii a ztrátu na váze 10 kg. FW byla 80 mm

hod., CRP 94 mg/l, leukocyty 13 670, kreatinin v séru 190 µmol/l, CT prokázala změny v lumbální Ao a na ureterech, které byly příčinou hydronefrózy. Cílená biopsie vykázala fibrózní tkáň. Byla stanovena diagnóza IRF. Do ureterů byly zavedeny stenty, což zlepšilo urologickou symptomatologii. Fibróza však progredovala a utlačovala ilické vény. Byl aplikován puls metylprednisolonu a pak podáván prednison per os v dávkách 50 mg/den, což stav nezlepšilo. Přesto, především pro intoleranci vyšších dávek kortikoidů, byly tyto snižovány až na 25 mg/den. Asi po 11 měsících došlo ke kolapsu četných lumbálních obratů. Zhruba po 5 měsících byl nemocnému aplikován cyklosporin per os v mikroemulzi v denní dávce 5 mg/kg. Došlo k rychlému poklesu biochemických zánětlivých parametrů. Po 5 měsících byly vynechány kortikoidy zcela. Kontrolní CT neprokázala další progresi IRF. Ureterální stenty mohly být odstraněny. Nemocný se také zotavil z fraktur lumbálních obratlů. Při aplikaci cyklosporinu ve výše uvedených dávkách je stav stabilizován. Kučera 78 EIGLER, A., LOHER, F., ENDRES, S.: Suprese syntézy tumor nekrotizujícího faktoru. /Suppression der Synthese des Tumornekrosefaktors./ Internist, 42, 2001, č. 1, s. 28-34. Tumor nekrotizující faktor alfa (TNF α) hraje dominantní roli v tzv. „cytokinové síti“ a tím také v patogenezi četných infekčních a zánětlivých onemocnění; má také lytický efekt na tumorózní buňky a může indukovat kachexii. Skupina TNF se skládá z TNFα, lymfotoxinu α (LF α, TNF β), lymfotoxinu β. Hlavními zdroji TNF jsou monocyty a makrofágy. Působení TNF je zprostředkováno přes receptory na buněčných membránách (TNFR I-p55, TNFR II-p75). Oba receptory se vyskytují také v krevním séru v rozpustné formě. TNF se může na ně vázat, čímž se jeho akutní působení oslabuje; mohou působit také jako konzervátory tohoto cytokinu. Po navázání na receptory cílových buněk může TNF vyvolávat řadu imunologických aktivit. Indukuje zánětlivé změny na endotelových buňkách produkci dalších prozánětlivých cytokinů, expresi adhezívních molekul, uvolnění prokoagulačních substancí a indukci syntetázy NO (iNOS). Stimuluje také B a T lymfocyty,

indukuje horečku, brání působení lipoproteinlipázy v adepolytech (což vede ke kachexii), stimuluje hepatocyty k produkci proteinů akutní fáze zánětu. U chronických kloubních zánětů působí na fibroblasty a osteoklasty. Signály ke transdukci distálně TNF receptorů jsou zprostředkovány dalšími fosfolipázami a sfingomyelinázami, které uvolňují ceramid ze sfingomyelinu a aktivují proteinkinázu, závislou na ceramidu. TNF lze stanovit v cirkulaci citlivými metodami, založenými na vysoké vazební schopnosti tohoto cytokinu na p55-TNF receptory. U zdravých probandů se TNF v plazmě neprokáže. Syntéza TNF může na základě působení některých zevních substancí vzniknout v monocytech a makrofázích. K těmto substancím se počítá endoxin, β-glukán. Syntézu TNF mohou vyvolat také endogenní faktory, jako IL-1. Autoři uvádějí tabulku onemocnění, u nichž lze v plazmě nemocných prokázat TNF (pozn.: u zdravých osob jej zjistit nelze (viz níže). Patří sem: infekce; onemocnění s porušenou imunitou (revmatoidní artritida, m. Crohn, sarkoidóza, sklerosis multiplex, Kawasakiho syndrom, vyloučené transplantáty – ledviny, srdce; selhání orgánů (syndrom respirační tísně dospělých nemocných, respirační selhání, kardiální nedostatečnost NYHA III-IV (infarkt myokardu, akutní selhání jater); syndromy spojené s léčbou (infuze IL-2, infuze anti CD3, hemodialýza, očkování proti žluté zimnici, syndrom transplantát-hostitel). U těchto onemocnění byl prokázán léčebný efekt protilátek proti TNF. Substance omezující syntézu TNF lze rozdělit do 3 skupin: látky, které zabraňují jeho tvorbě (inhibitory fosfodiesteráz, prostaglandiny, adenosin, kortikoidy a IL-10; substance, zabraňující procesu TNF-proproteinu působením na specifické metaloproteinázy; substance, které oslabují aktivní působení TNF (protilátky proti TNF, receptory TNF). Autoři uvádějí další substance, které brání syntéze TNF. Jsou to: cytokiny (IL-4, IL-10, transformující růstový faktor, ciliární neurotofický faktor; jiné mediátory (kortikoidy, prostaglandiny, adenosin, histamin, NO, spermin, n-3 nenasycené mastné kyseliny; léky a jiné substance (pentoxifyllin, rolipram, cyklosporin A, chlorpromazin, thalidomid, taurolidin, antisense-oligonukleotidy).

Tvorbě TNF z prekurzoru brání inhibitory metaloproteináz. Působení tohoto cytokinu brání protilátky proti TNF a rozpustné receptory TNF. Uvedené substance působí na různých místech, jako je transkripce, translace, stabilita mRNA; některé ovlivňují více míst. Experimenty na myších vykázaly, že látky, které zvyšují hodnoty cyklického adenozinfosfátu (cAMP) brání syntéze TNF v makrofázích. Exprese TNF dále závisí na aktivaci transkripčního faktoru NFkB (nukleární faktor – kB); to bylo prokázáno zjištěním míst na genu TNF pro tento transkripční faktor. Je-li NF-kB aktivován uvolněním z vazby na specifický inhibitor, proniká do buněčného jádra. Jeho aktivaci lze bránit antioxydanty, interakcí s cílovou látkou pentoxifyllinem. (Tato substance působí také k zábraně nežádoucích účinků při aplikaci anti-CD3 monoklonálních protilátek, aplikovaných při transplantaci). V dalším probírají autoři perspektivní možnosti některých dalších substancí v supresi TNF, a to rolipramu, thaladomidu a interleukinu 10. Jako alternativa k aplikaci pentoxifyllinu, který nespecificky brání působení difosfoesteráz, se jeví rolipram, který je v supresi syntéz TNF 500x účinnější. Ještě účinnější je kombinace rolipramu s prostaglandinem E2 a analogem prostacyklinu. Toto je doloženo řadou experimentů na zvířatech. U lidí nebyl vliv rolipramu na syntézu TNF zatím zkoušen. Farmaceutickými podniky však byly vyvinuty látky, omezující působení fosfodiesteráz. Ty jsou převážně zkoušeny u nemocných s bronchiálním astmatem. Thaladomid byl aplikován u řady onemocnění, u nichž byla zjišťována zvýšená hladina TNF. Byl podáván u syndromu štěphostitel, u revmatoidní artritidy, sarkoidózy a HIV s wasting (devastujícím) syndromem. Jsou k dispozici 2 otevřené klinické studie, kdy byl nemocným s Crohnovou chorobou, kteří museli dostávat kortikoidy, aplikován thaladomid. Již po 4 týdnech došlo ke klinickému zlepšení u 58 % v první, u 55 % v druhé skupině (studii). Podání thaladomidu je možno zvážit v případech, kdy nemocní netolerují infliximab. Na druhé straně nutno vzít v úvahu teratogenní působení thaladomidu. Aby bylo

možno tento lék seriózně doporučit, je třeba vyčkat výsledků podrobných studií. Interleukin 10 byl původně identifikován jako produkt Th2. Je produkován řadou buněk, jako B lymfocyty, buňkami z B-lymfomů, monocyty, keratocyty, mastocyty. Inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů, zejména TNF a IL-1, v monocytech a makrofázích. Na základě výsledků na zvířecích modelech byl podáván ve 3 kontrolovaných studiích u nemocných s morbus Crohn. Autoři v závěru své práce zvažují, že strategie suprese působení TNF v klinické praxi není ještě jednoznačně stanovena. Upozorňují na zatím ústní zprávy o početném výskytu lymfomů a karcinomů v souvislosti s terapií protilátkami proti TNF a tlumí euforii, vztahující se k tomuto novému způsobu léčby. Kučera 4. Kortizonoidy 79 SIPKA, S., SZUCS, K., KOVÁCS, I. a ost.: Pokles aktivity kalcineurinu v monocytech v periferní krvi v důsledku působení glukokortikoidů u nemocných se systémovým lupus erythematodes. /Glucocorticosteroid dependent decrease in the activity of calcineurin in the peripheral blood mononuclear cells of patients with systemic lupus erythematosus./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 4, s. 380-384. U nemocných se systémovým lupus erythematodes (SLE) lze zjistit širokou škálu defektů v procesech přenosu signálu intracelulárně. Byly zjištěny různé druhy defektů T-buněk, zahrnující pokles aktivity proteinázy C, snížení hladin proteinové kinázy ARI alfa a beta, proteinu, působícímu v distribuci metabolismu cAMP, k abnormálnímu NF-kB a poklesu exprese 65-RE1 A. Tyto abnormality v monocytech mohou ovlivňovat funkce a uvolňování mediátorů. V poslední době se zjistilo, že vzestup exprese kalcineurinové mRNA byl nalezen v T-buňkách u žen se SLE. Kalcineurin je Ca24 calmodulin, snižující hladinu fosforilace v transkripčním faktoru NF-AT (nukleární faktor aktivovaných Tbuněk); ten je nutný, aby T-buňky produkovaly řadu cytokinů (IL-2, IL-4 a další) k ovlivnění molekul buněčného povrchu (CD 40, ICAM a ostatní) a ligant Fas.

V této studii srovnávali autoři aktivitu kalcineurinu v mononukleárech periferní krve u 32 nemocných se SLE a 35 zdravých osob. Skupinu osob se SLE tvořilo 28 žen a 3 muži; průměrný věk byl 36 roků (18-60). Střední index aktivity SLE byl 4,1 (2-20) SLEDAI. Průměrná doba trvání nemoci byla 8,5 roku (0,5-35). Pacienti nedostávali cytostatické léky. Byli rozděleni do 3 skupin: 1. 7 osob (6 žen a 1 muž), průměrný věk 41 let (28-59), střední aktivita nemoci SLEDAI 2,43 (nedostávali kortikoidy) metylprednisolon nebo jiné ekvivalenty prednisonu, 2. tuto skupinu tvořilo 6 pacientů - 5 žen a 1 muž, průměrný věk 39 roků (18-55), střední hodnota SLEDAI 4,4, dostávali 8 mg kortikoidů denně, 3. 6 pacientů - 5 žen a 1 muž, střední věk 43 roků (19-52), střední SLEDAI 11,5 dostávali 32 mg kortikoidů denně. Kontrolní skupina (35 probandů) se skládala z 32 žen a 3 mužů, průměrný věk byl 36 roků (20-52). Všichni nemocní se SLE splňovali nejméně 4 kritéria ACR pro SLE. Jako neaktivní byli hodnoceni pacienti se skóre rovným nebo menším 3 SLEDAI. Mononukleáry (88-95 % lymfocytů a 5-12 monocytů) byly vypreparovány z heparinizované krve metodou Boyuma. Aktivita kalcineurinu byla měřena modifikovanou metodou Yanga a spol. Byla kalkulována z rozdílu 32Pi v přítomnosti a nepřítomnost Mn2+ (Ca2+) calmodulinu. Výsledky: Nebyl zjištěn rozdíl v aktivitě kalcineurinu u nemocných se SLE, kteří nedostávali kortikoidy a zdravými kontrolami. Stimulace mononukleárů phorbol esterem a kalciová ionoforéza snížily kalcineurinovou aktivitu u osob se SLE i u zdravých. Kortikoidy redukovaly aktivitu kalcineurinu v závislosti na dávce. Snižovaly ji i u zdravých. Tento efekt kortikoidu není tedy specifický pro SLE. Stupeň deprese kalcineurinové aktivity závisí na výši dávky kortikoidů. Omezení aktivity kalcineurinu je novým prvkem v imunosupresivním působení kortikoidů. Kučera 8. Imunoterapie 80 TAKEI, S., GROH, D., BERNSTEIN, B. a ost.: Spolehlivost a účinnost vyšších dávek Etanerceptu v léčbě juvenilní revmatoidní

artritidy. /Safety and efficacy of high dose Etanercept in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis./ J.Rheum., 28, 2001, č. 7, s. 1677-1680. Tumor necrosis faktor alfa (TNF alfa), prozánětlivý cytokin má určitou funkci v patogenezi synovitidy a v poškození kloubu u revmatoidní artritidy (RA) a juvenilní revmatoidní artritidy (JRA). Zvýšené hladiny TNF alfa korelují s aktivitou onemocnění a lze je zjistit v séru a v synoviální tekutině u dětí s JRA. Po zavedení biologických prostředků, které korigují TNF alfa, dochází i k signifikantnímu zlepšení artritidy. Etanercept (Enbrel) brzdí kompetitivně účinek TNF alfa na povrchové buněčné receptory a inaktivuje tak biologický účinek TNF alfa na zánětlivý proces. Klinické pokusy u dospělých a u dětí, které byly dříve léčeny antirevmatiky i metotrexátem, prokázaly, že etanercept je bezpečný, dobře tolerovaný a schopný redukovat aktivitu onemocnění. V dřívějších studiích Lovella a ost., kteří 69 dětem, které nereagovaly na metotrexát, podávali etanercept v dávce 0,4 mg/kg, byla tato léčba vysoce účinná. Avšak 19 z 69 dětí (28 %) přerušilo podávání léku pro nedostatek účinnosti. I když dávka etanerceptu 0,4 mg/kg v injekci byla doporučena jako pediatrický ekvivalent 25 mg dávky pro dospělé, zůstává nejasné, zda tato dávka postačuje pro blokaci TNF alfa receptoru ke kontrole artritidy. V této studii byla zkoušena bezpečnost a účinnost vyšších dávek etanerceptu (0,8 mg/kg v injekci 2x týdně) u 8 pacientů s JRA, a to u pacientů s neadekvátní reakcí na dávku 0,4 mg/kg. U všech dětí byla dávka etanerceptu zvýšena nejméně na 0,8 mg/kg (prům. 1,1, max. 25 mg s.c. 2x týdně) po dobu 3-10 měsíců. Účinnost vysokých dávek etanerceptu byla pak hodnocena podle změn na kloubech, podle laboratorních údajů a schopnosti snižovat dosavadní terapii (prednison, MTX). Z 8 vyšetřených pacientů bylo zjištěno zlepšení kloubních zánětů u 2 (25 %), stejně tak snížení FW hemoglobinu a destiček. U těchto 2 dětí bylo současné podávání prednisonu zcela vynecháno nebo sníženo. Na druhé straně nebyly nalezeny žádné změny v aktivitě choroby nebo v laboratorních nálezech u zbývajících 6 dětí. Celkově však byly vysoké dávky etanerceptu dobře tolerovány. Zdá se tedy, že vysoké dávky etanerceptu jsou bezpečné a dobře tolerované u dětí, avšak účinnost se zdá být omezena. Zvýšené dávky ani při dalším vyšetření nepřinášejí žádné zlepšení.

Tesárek 81 STONE, M., SALONEN, D., LAX, M. a ost.: Klinické a zobrazovací koreláty odpovědi na léčbu Infliximabem u pacientů s ankylozující spondylitidou. /Clinical and imaging correlates of response to treatment with Infliximab in patients with ankylosing spondylitis./ J.Rheum., 28, 2001, č. 7, s. 1605-1614. V současné době není k dispozici terapie, která by radikálně změnila průběh ankylozující spondylitidy (AS). Běžně se užívají nesteroidní protizánětlivá antirevmatika, někteří autoři podávají sulfasalazin, o kterém se předpokládá, že má vliv na periferní projevy AS, aniž by měl vliv na ankylozující změny na páteři. V poslední době se objevily zprávy o možné léčbě, která je zaměřena na tumor necrosis faktor alfa (TNF alfa), která by mohla mít příznivý vliv na pacienty s AS a na HLA – B 27 pozitivní individua. Účelem této práce bylo stanovit 1. zda je Infliximab účinný u pacientů s AS, u kterých zklamala běžná terapie, 2. stanovit základní klinická data pro účinnost této terapie a 3. určit, zda klinickou odpověď lze korelovat se zánětlivými změnami, získanými pomocí magnetické rezonance (MRI), jejíž čitelnost byla zesílena gadoliniem. MRI totiž dovede rozpoznat časné reaktivní změny na subchondrální kosti, což bylo prokázáno u sakroiliakálních kloubů. V této otevřené studii bylo sledováno 21 pacientů (18 mužů a 3 ženy), kteří splňovali modifikovaná kritéria pro AS. Střední věk pacientů byl 38 let a doba trvání onemocnění 8,6 let. Pacienti dostávali Infliximab v dávce 5 mg/kg v intravenózní infuzi po dobu 2 hodin v týdenních intervalech v 0., 2. a 6. týdnu. Hodnoceno bylo celkem 9 funkčních testů (Bath disease activity index – BASDAI a Bath AS functional index - BASFI), 6 klinických testů (vdech-výdech, Schober, kloubní otok atd.) a zánětlivé ukazatele v periferní krvi. Primární odpověď na léčbu byla definována jako > 20 % odpověď u 5 z 9 funkčních ukazatelů. Dále bylo vyšetřeno 9 pacientů pomocí MRI před a po infuzi léku. 3 pacienti byli vyloučeni pro nežádoucí reakci na léčbu a nebo nesnášenlivost, takže po 14 dnech byla provedena kontrola u 18 pacientů, kteří dostali celkem 3 infuze v týdnech 0, 2, 6. Při kontrolních vyšetřeních bylo zjištěno více než 60% zlepšení funkčních testů, a to BASDAI, BASFI, HAG, únavností a bolestí v

páteři a v celém těle. Klinické údaje byly selektivně zlepšeny, např. vdech-výdech po 14 týdnech. FW, CRP a haptoglobin vykazovaly signifikantní zlepšení už po 6 týdnech i později. Údaje, získané pomocí MRI, ukazovaly zlepšení u všech pacientů, včetně těch, co byli v pokročilém stadiu. Tři pacienti měli během infuze bolesti hlavy. Infliximab byl účinný u všech pacientů, avšak stupeň zlepšení nebyl stejný. V dlouhodobém sledování bude nutno ještě pokračovat. Tesárek 82 KOGURE, T., NIIZAWA, A., HAI, L.X. a ost.: Působení interleukinu 2 na receptory inhibitorů „zabíječů“ u nemocných s revmatoidní artritidou. /Effect of interleukin 2 on killer cell inhibitory receptors in patients with rheumatoid arthritis./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 2, s. 166-169. V r. 1995 bylo referováno o molekulárních klonech nových přirozených receptorů buněčných „zabíječů“. Jsou označovány jako receptory, které „buněčné zabíječe“ (natural killer – NK) inhibují (KIRs). Obecně se předpokládá, že exprese těchto receptorů má své místo v cytotoxickém působení NK. Analýza exprese přispívá k určení mechanismu cytotoxicity NK. Byly zjištěny monoklonální protilátky proti KIR, jako CD 158a a CD 158b a další. Tyto protilátky zvyšuje IL-2, nikoli INF gama ani IL-4. Z toho vyplývá, že IL-2 zvyšuje cytotoxicitu „buněčných zabíječů“. Předpokládá se, že zvýšení protilátek proti receptorům NK, působené IL-2, zvyšuje schopnost odlišit buňky infikované viry od neinfikovaných; to je v souladu s expresí velkého histokompatibilního komplexu I (MHC I). Cytotoxicita NK je snížena u autoimunitních chorob, jako systémového lupus erythematodes (SLE), Crohnovy choroby a revmatoidní artritidy (RA). S tím zřejmě souvisí i skutečnost, že tito nemocní jsou náchylní k infekčním chorobám. Klinickopatologické studie prokázaly, že z 81 pitvaných zemřelo na infekci 23,5 %. Nemocní s RA mají zvýšenou vnímavost k tbc, zejména při podávání kortikoidů a imunosupresiv spolu s defektem imunity při základním onemocnění. V imunitě proti tbc se připisuje hlavní role CD4+ T buňkám; významnou roli hrají také CD8+ T buňky a NK.

Autoři analyzovali expresi KIR NK buňkami u nemocných s RA a zjišťovali jejich regulaci IL-2 a srovnali tato zjištění se zdravými osobami. Skupinu tvořilo 25 osob (19 žen a 6 mužů) s floridní RA, které splňovaly kritéria ACR pro RA. Průměrný věk byl 56,3 roku (23-72). Speciálními metodami byla stanovena exprese CD 158 A a CD 158 B u nemocných s RA a regulace těchto molekul IL-2 u RA a zdravých. Bylo zjištěno, že u osob s RA je snížena exprese protilátek proti receptorům NK (KIRs) (CD 158 A a B) a CD8+ ve srovnání se zdravými osobami. Při léčebné aplikaci IL-2 se u RA zvyšují méně než u zdravých osob. Kučera 12. Jiné 83 DEDEOGLU, F., ROSE, C.D., ATHREYA, B.H. a ost.: Úspěšná léčba retroperitoneální fibrózy Tamoxifenem u dítěte. /Succesful treatment of retroperitoneal fibrosis with Tamoxifen in a child./ J.rheum., 28, 2001, č. 7, s. 1693-3695. Retroperitoneální fibróza (RF) je vzácné onemocnění nejasné etiologie. Je charakterizována tvorbou fibrózních mas, umístěných vedle sakrálního promontoria, obklopuje aortu a uretery. Je pokládána za projev multifokální fibrosklerózy při generalizovaných fibrózních změnách. Para-aortická lokalizace infiltrativních lézí zánětlivého charakteru předpokládá, že by se mohlo jednat o imunitní reakci na cévní stěnu nebo na substance uvolňované cévní stěnou. Proto je primární terapie pro toto onemocnění představována hlavně glukokortikoidy. Byla rovněž užita radiace a imunosupresiva. Někdy je nutná i operační léčba pro uvolnění ureterů a krevních cest. V r. 1991 Clarke a ost. doporučili podávat Tamoxifen, což je nesteroidní antiestrogenní substance. Tamoxifen byl doporučen z toho důvodu, že jak desmomní tumory, tak RF jsou charakterizovány invazivní fibroblastickou proliferací a tamoxifen je u desmomních tumorů účinný. V této publikaci je popsáno pozorování 10leté dívky s retroperitoneální mediastinální fibrózou. Byla léčena nejdříve pro horečku, ztrátu na váze, otoky na krku a bolesti břicha. Při vyšetření

zjištěna adenopatie, ascites a vyrážka na rukou. FW 100 mm/1 hod. Při sonografii břicha nalezena oboustranná hydronefróza a mediální posun ureterů. Na CT retroperitoneální masa s útlakem ureterů. Při biopsii prokázána difuzní fibroblastická proliferace pohlcující tuk spolu s lymfocyty a plazmatickými buňkami. Byla nasazena léčba prednisonem, horečka se zlepšila, hydronefróza rovněž. Po jednom roce vysazen prednison, avšak za další 2 měsíce opět potíže, okluze v. cava sup. a tuková infiltrace mediastina. Pak nasazen tamoxifen 10 mg 2x denně, během 2 měsíců zlepšení, léčena celkem 2 roky. Závěrem. Tamoxifen je možno podávat souběžně s glukokortikoidy při počáteční léčbě RF jak u dospělých, tak u dětí. Tesárek 84 BRAUN, J., LEMMEL, E.M., MANGER, B. a ost.: Léčba ankylozující spondylitidy (AS) 224radiumchloridem SpondylAT. /Therapie der ankylosierenden Spondylitis (AS) mit 224Radiumchlorid SpondylAT./ Z.Rheum., 60, 2001, č. 2, s. 74-83. Léčba ankylozující spondylartritidy (AS) se v posledních obdobích rozšiřuje o aplikaci sulfasalazinu, thalidomidu, leflunomidu, bifosfonátů a především o inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF α).Přibyla k ní tak možnost použít 224radiumchlorid (224RA). 224 radiumchlorid je alfa zářič s nízkým průnikem do tkání (50 µm) a krátkým poločasem (3,6 dne). Vzniká při rozpadu thoria. 224 RA kumuluje v úsecích skeletu, kde je zvýšený kostní metabolismus. Současně se uplatňuje jeho antiflogistický a protizánětlivý efekt v těchto oblastech. Není jasné, zda zpomalení osifikačních procesů je vyvoláno působením na osteoblasty. 224 radiumchlorid se aplikuje přísně i.v. Po injekci je nutno podat i.v. fyziologický roztok. Maximálně možno aplikovat 10 injekcí. Kontraindikace: těhotenství a klidové období, osoby mladší 20 let (pokud není ukončen růst kostí), onemocnění hemopoetického aparátu, čerstvé fraktury, vážná onemocnění jater, akutní infekce, použití preparátů působících na kostní dřeň. Nedoporučuje se také aplikace u žen ve fertilním věku a u osob, trpících chorobami se zvýšenou náchylností k infektům (např. obstrukční plicní onemocnění).

Léčebný efekt 224RA byl podle autorů článku hodnocen asi u 2700 pacientů, a to řadou autorů, z toho Kochem u 297. Tato šetření probíhala mezi r. 1951-1982. Vesměs je referováno o příznivém léčebném efektu u nemocných s AS. K subjektivnímu zlepšení docházelo u 70-80 %. Kromě těchto údajů uvádějí jiní autoři sníženou potřebu antiflogistik a analgetik. Chybí však kontrolované studie. Chybí přesvědčivý důkaz, že analgetický účinek je provázen také zabráněním vzniku osifikací, ev. ankylóz. V r. 1998 se otázkami využití 224 RA zabývala komise pro ochranu proti záření (die Strahlenschutzkommission) a zhodnotila tuto metodu jako účinnou, ale s vedlejšími účinky. Komise doporučuje tuto metodu aplikovat ve stadiu III. Autoři se spíše kloní k užití již ve stadiu II a doporučují přihlédnout také k aktivitě onemocnění. Nežádoucí účinky V prvých dnech po injekci může dojít ke zhoršení bolestí. Byl popsán také vznik přední uveitidy. Ta může ovšem být součástí základní choroby. Přesto by měla být léčba přerušena. Zřídka se dostaví urtika, horečka, třesavka, výjimečně i alergický šok. Řídké jsou i krátkodobé změny KO, především leukopenie. Přesto by měl být KO vyšetřen před aplikací a kontrolován i po ní 3-6 měsíců. K prevenci dlouhodobých následků je třeba užít nízkých dávek záření (SpondylAT podle nízkodávkového schématu 10x 1MBq 224RA). Nebyla prokázána vyšší mortalita léčených 224RA ve srovnání s kontrolní skupinou. Celkový výskyt tumorů nebyl při této terapii zvýšen. U sledovaných 1577 nemocných nebyl v období do 25 roků zjištěn žádný výskyt osteosarkomů, ale 2 případy sarkomů měkkých tkání a 16 hemoblastoz. Autoři uvádějí principy užití 224RA u AS: u nemocných s jistou AS s těžkým průběhem a postižením obratlů: výjimkou jsou stavy se silně bolestivou sakroileitidou refrakterní na terapii, aktivita onemocnění (posuzovaná podle BASDAI) měla by odpovídat nejméně síle 4 a síla bolesti (podle škály VAS) rovněž nejméně 4. Tato hodnocení aktivity a intenzity bolesti by měla být posuzována po 3měsíčním sledování, nemocní musí být informováni i o pozdních rizicích (byť jsou minimální).

Kučera 85 BINKS, M., PASSWEG, J.R., FURST, D. a ost.: I. a II. fáze zkoušení transplantace autologních kmenových buněk u systémové sklerózy: vztaženo k mortalitě a ovlivnění postižení kůže. /Phase I/II trial of autologous stem cell transplantation in systemic sclerosis: procedure related mortality and impact on skin disease./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 6, s. 577-584. Systémová skleróza (sklerodermie-SSc) je provázena vysokou mortalitou při postižení životně důležitých orgánů. Ačkoli byly v léčbě této choroby zkoušeny různé formy imunosuprese, nebylo zaznamenáno vyléčení ani zlepšení kožního skóre. V této práci zkouší autoři aplikaci (transplantaci) periferních kmenových buněk v terapii SSc. Referují o výsledcích u 41 pacientů, zahrnutých do kontinuální multicentrické otevřené studie fáze I/II. U těchto nemocných se špatnou prognózou SSc byla užita transplantace kmenových buněk. 37 pacientů trpělo difuzní formou SSc, 4 limitovanou s postižením některého vnitřního orgánu. Střední věk byl 41 roků, poměr žen k mužům 5:1. Kožní skóre větší než 50 % vykázalo 20/33, tj. 61 %, postižení plic 28/37 (76 %), snížení forsírované vitální kapacity (méně 70 %) bylo zjištěno u 18/36 (50 %). Plicní hypertenze byla popsána u 7/37 (19 %) a postižení ledvin u 5/37 (14 %). Protilátky Scl-70 byly pozitivní u 18/32 (56 %) a anticentromerní protilátky u 10 %. Mobilizace periferních kmenových buněk byla provedena aplikací cyklofosfamidu nebo faktoru stimulujícího kolonie granulocytů nebo kombinací obou. V dalším průběhu bylo aplikováno 7 způsobů použití imunosuprese, a to 200 mg/kg cyklofosfamidu; 120 mg/kg cyklofosfamidu a antithymocytárním imunoglobulinem a totální irradiací; cyklofosfamid s anti-thymocytárním imunoglobulinem; cyklofosfamid a totální lymfatická irradiace; cyklofosfamid s anti-CD 52; busulfan a cyklofosfamid s antithymocytárním globulinem; carmustine, fludarabine a thiotepa. Zlepšení kožního skóre více než o 25 % bylo po transplantaci zjištěno u 20/29 (69 %) nemocných, zhoršení u 2/29 (7 %). Plicní funkce nevykázaly signifikantní změny. U 1 nemocného z 5, u nichž bylo prokázáno postižení ledvin, došlo ke zhoršení (jiný druh renální

nemoci, který by mohl být připsán na vrub transplantace nevznikl). Plicní hypertenze ve sledovaných případech nevykázala progresi. Progrese onemocnění byla zjištěna u osob léčených pomocí transplantace kmenových buněk u 7/37 (19 %). 11 pacientů (27 %) zemřelo na základní onemocnění (SSc). U 7 (17 %) bylo úmrtí připsáno transplantaci (u 4 šlo o přímou orgánovou toxicitu, u 2 o hemoragie a u 1 o horečnatý stav, vyvolaný infekcí s neutropenií). Podle analýzy dle Kapla-Meiera byla pravděpodobnost přežít 1 rok 73 %. Závěrem autoři konstatují, že přes vysokou mortalitu při aplikaci transplantace kmenových buněk u SSc, ve srovnání s nemocnými s Ca prsu či non-Hodgkinovým lymfomem, opravňuje snížení kožního skóre, tendence ke stabilizaci plicního poškození a nedostatek jiných forem léčby k dalším pečlivým studiím. Jestliže budoucí studie budou založeny na kritériích pro zařazení ke zkoušení či na kritériích vylučujících, a to podle předchozích zkušeností, mohla by se předpověď mortality pohybovat kolem 10 %. Kučera 86 ROSE, B.D., APPEL, G.B., HOFFMAN, G.S.: Alternativní léky v terapii Wegenerovy granulomatózy. /Alternative agens in the treatment of Wegener´s granulomatosis./ Up To Date, internet www.uptodate.com, 8, 2000, č. 2, s. 1-3. V současné době upřednostňuje většina lékařů při léčbě Wegenerovy granulomatózy (WG) režim cyklofosfamid-kortikoidy. U nemocných, kteří cyklofosfamid (CF) netolerují, nebo u nichž přes jeho aplikaci dochází k relapsům či jde o onemocnění rezistentní, zkouší se aplikace jiných léků. K nim patří: trimetoprimsulfametoxazol, metotrexát (MTX), imunoglobulin i.v., monoklonální protilátky proti T buňkám a cyklosporin. Trimetoprim-sulfametoxazol (TS) Některé referáty jej představují jako poměrně bezpečnou alternativu k základní imunosupresivní terapii (1 tabl. o dvojnásobné síle BID). Jeho přidání k CF se osvědčilo u malého počtu nemocných rezistentních na samotný CF. Měl také efekt u nemocných s lehčí symptomatologií WG, zejména pokud byla omezena na horní dýchací trakt. Podle poslední studie má aplikace TS své opodstatnění v prevenci relapsů WG. Byl podáván u 81 pacientů v remisi, dosažené

CF spolu s kortikoidy. Šlo o randomizovanou studii s placebem trvající 2 roky. Relaps byl signifikantně redukován ze 40 % na 18 % (relativní riziko 0,40) u pacientů, kteří dostávali TS. Šlo jen o postižení horního dýchacího traktu; výskyt recidivy renální nebo plicní ovlivněn nebyl. Nebyl žádný rozdíl u titrů ANCA mezi pacienty a kontrolní skupinou. 20 % pacientů užívajících TS přerušilo jeho užívání pro vedlejší účinky, většinou mírné (anorexii, nauzeu, rash). Interpretace výsledků studií zkoušejících účinnost TS je obtížná pro četné metodické potíže: současná aplikace cytostatik a kortikoidů, nemožnost vyloučit infekci jako příčinu určitých příznaků, absencí kritérií pro aktivní fázi nemoci a remise. Mechanismus působení TS není znám u WG. Aktivita této vaskulitidy je spojena s infekcí a chronickým zánětem nosu zlatým stafylokokem. Klinická pozorování mluví pro možnost infekce v etiologii WG a pro antimikrobiální působení TS. Je možné, že infekcí indukované cytokiny uvolňují aktivované neutrofily, což má za následek expresi proteinázy 3 a myeloperoxydázy, cílových antigenů ANCA. Metotrexát (MTX) Pro příznivý léčebný efekt MTX v léčbě revmatoidní artritidy, začal být tento lék zkoušen také u WG; počáteční dávka 0,3 mg/kg se zvyšovala o 2,5 mg do maxima 20-25 mg 1x týdně. V otevřené nekontrolované studii bylo hodnoceno 42 nemocných, kteří dostávali MTX buď v iniciální fázi onemocnění (38 %), nebo po nedostatečném výsledku terapie, především při aplikaci prednisonu. 30 nemocných vykázalo zřetelné klinické zlepšení s průměrnou dobou remise po 4,2 měsíce. U 8 došlo k relapsu, 6 z nich odpovědělo příznivě na znovunasazení MTX. MTX byl většinou dobře tolerován. Přesto v několika případech došlo k poruchám ze strany zažívacího traktu, k pneumonitidě a ulceracím v ústech. Tyto symptomy vymizely po redukci dávek. Infekce se zdály být častější při aplikaci kortikoidů než MTX. Malé dávky MTX i.v. mohou hrát roli také v prevenci relapsů WG. Ve studii, do níž bylo zařazeno 65 nemocných, u nichž bylo pomocí CF spolu s prednisonem dosaženo částečné nebo úplné remise, byl aplikován MTX i.v. 0,3 mg 1x týdně nebo TS denně per os, spolu s prednisonem nebo bez něho. O pokračování v aplikaci prednisonu

bylo rozhodnuto podle klinického stavu. Rozsah a aktivita nemoci byly monitorovány klinickými, radiologickými a séroimunologickými daty. Nemocní léčení samotným MTX zůstávali v remisi častěji než pacienti se samotným TS (86 : 58 %, p < 0,05). 91 % nemocných s MTX a prednisonem zůstalo v remisi. U všech, kteří byli léčeni TS a prednisonem, došlo k recidivě (p < 0,005). Podle těchto zjištění se zdá, že u případů WG, kdy život nemocných není ohrožen, možno zkusit místo CF užít MTX. Může však dojít také k vážným nežádoucím účinkům; při renální insuficienci nutno aplikovat nižší dávky MTX. Intravenózní aplikace imunoglobulinu Předběžné nekontrolované zprávy se snaží prokázat, že koncentrovaný imunoglobulin, aplikovaný i.v. (0,4-0,5 g/kg denně po 4 až 5 dní), může redukovat jak titr ANCA, tak aktivitu nemoci u WG a u jiných systémových vaskulitid. Jen 2 studie obsahují nejméně 15 nemocných; nejsou přesvědčivé pro význam této terapie u primárních systémových vaskulitid. Tyto neurčité výsledky jsou příčinou pochybností četných autorů o vhodnosti aplikace imunoglobulinu i.v. u primárních systémových vaskulitid, kromě Kawasakiho nemoci. Cyklosporin (Cs) Aplikace Cs může být účinná u nemocných, u nichž dochází k relapsům vaskulitidy. Mechanismus jeho působení spočívá v supresi aktivity T buněk. Do předběžné studie bylo zařazeno 7 nemocných (3 s WG, 4 s mikroskopickou polyarteritidou), u kterých naposled vznikl relaps. Byly jim podávány nízké dávky Cs (hladina Cs byla udržována mezi 60-90 ng/ml). V průměru 24 měsíců nedošlo k relapsu onemocnění. Etoposide (ET) Chemoterapeutikum etoposide bylo podáváno u malého počtu nemocných, kteří byli rezistentní na standardní terapii nebo ji netolerovali. Podle jednoho referátu vznikla u 1 nemocného s aktivní WG kompletní klinická a biochemická remise během několika měsíců aplikace ET. Ten byl podáván cyklicky, a to perorálně 100 mg denně nebo 400 mg týdně; následovala třítýdenní pauza. Terapie

pokračovala snižujícími se dávkami prednisonu. Cyklické podávání ET trvalo u této skupiny bez vzniku nežádoucích účinků 36 měsíců. Protilátky proti T buňkám Aktivní systémová vaskulitida je zčásti vyvolána T buňkami. To vedlo k úvaze, že protilátky proti T buňkám by se mohly uplatnit v léčbě WG, která je buď rezistentní na léčbu, nebo nemocní nesnášejí cytotoxické léky. V jedné studii, v níž byli nemocní léčeni kombinací dvou humanizovaných monoklonálních protilátek (jedna zaměřená proti antigenu všech mononukleárních buněk, druhá proti CD4), došlo u 4 s různě refrakterní formou vaskulitidy k dlouhodobé remisi. Význam této léčby nelze pro praxi ještě zhodnotit. Mycofenolat mofetil V pilotní studii, do níž bylo zařazeno 11 nemocných s WG, bylo dosaženo remise aplikací cyklofosfamidu (průměrná doba podávání byla 14 týdnů) spolu s kortikoidy. Následovalo podávání mycofenolatu (2 g) spolu s nízkými dávkami kortikoidů. U 10 nedošlo k relapsu nemoci do 15 měsíců (91 %). U 1 nemocného vznikla recidiva za 14 měsíců. Nedošlo k nežádoucím účinkům. Bude potřeba dalších studií dobře kontrolovaných, s větším počtem nemocných. Terapie cytokiny Podle posledních zpráv hrají cytokiny Th1 roli v patogenezi WG. Na jejich základě vznikly pokusy s aplikací antagonistů TNF a IL-10. Racionálnost této léčby je diskutována. Kučera 87 GAUSE, A., MANGER, B., KALDEN, J.R. a ost.: Léčba zánětlivých revmatických chorob; od standardu do budoucnosti. /Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen: Vom Standard in die Zukunft./ Internist, 42, 2001, č. 2, s. 223-236. V léčbě revmatických chorob bylo dosaženo v posledních 10 letech značných pokroků. Získané poznatky mohou být využity i v terapii střevních, kožních, dokonce i srdečních chorob. Aplikací imunosupresiv možno i u tak nebezpečných onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes a primární systémové vaskulitidy,

dosáhnout dramatického prodloužení života a nezřídka stavu, srovnatelného s dobrým zdravím. Revmatoidní artritida (RA) Autoři poukazují především na 2 závažné faktory v dosavadní terapii RA. Je to jednak její dosavadní malá úspěšnost a dále skutečnost, že RA může mít závažný, život limitující průběh, např. jeli komplikována revmatoidní vaskulitidou. Dosavadní (standardní) léčba RA se dělí na: 1. počáteční: Při lehkém, neerozivním průběhu doporučují hydroxychlorochin (200-400 mg/den p.o.), dále přichází v úvahu sulfasalazin (2-3 g/den p.o.). Jako „zlatý standard“ označují autoři aplikaci metotrexátu (MTX), popř. v kombinaci s hydroxychlorochinem; 2. kombinovaná terapie: Při nedostatečném léčebném efektu jednotlivých substancí MTX + sulfasalazin + hydroxychlorochin; pokud se tato kombinace neosvědčí, pak cyklosporin A 3-5 mg/kg + MTX; 3. jako alternativní terapie jsou uváděny: leflunomin, azathioprin, cyklofosfamid. Na základě poznatků o etiopatogenezi RA (význam T lymfocytů a prozánětlivých cytokinů, především TNF alfa) jsou do terapie zaváděny léky, blokující TNF alfa. K dispozici jsou dvě cesty: 1. aplikace monoklonálních protilátek CA-2, neutralizujících tento prozánětlivý cytokin (infliximab, preparát Remicade), 2. rozpustný TNF alfa receptor p75 IgGl (etanercept, preparát Embrel). Tyto léky označují autoři jako biologika. Studie kontrolované placebem, uvádějí, že obě terapeutika vykázala asi u 70 % nemocných s RA signifikantní zlepšení klinické symptomatologie. Obě substance jsou povoleny k léčbě v USA i v EU (v EU byla monoterapie infliximabem povolena také u m. Crohn). Je vhodná kombinace s MTX, které je připisováno zpomalení až zástava progrese radiologických změn. Cena přípravků brání zatím jejich širšímu využití. Zatím byla publikována 2 mezinárodní doporučení vymezující indikace těchto přípravků. U 5-15 % nemocných takto léčených byly prokázány protilátky proti podávaným substancím; oslabení léčebného účinku však zatím nebylo pozorováno. Také objevení se antinukleárních protilátek není

pokládáno za kontraindikaci další aplikace. Přesto se doporučuje pečlivá kontrola těchto osob, aby se vyloučil like SLE. Spondylartropatie Ankylozující spondylitida (AS) V léčbě jsou aplikována především NAS, analgetika a fyzioterapie. V r. 1976 byla publikována práce, uvádějící, že dlouhodobé podávání fenylbutazonu omezovalo vznik osifikací. To by ovšem muselo být ověřeno slepými, placebem kontrolovanými studiemi. (Do nedávné doby převažoval názor, že terapie AS spočívá hlavně v tlumení bolesti, aby se usnadnilo cvičení páteře a tím se co nejdéle udržela její pohyblivost – pozn.). V poslední době se aplikují také „bazální antirevmatika“. (V sakroiliakálních kloubech byly prokázány T buňky, makrofágy a TNF alfa-mRNA – pozn.). Podle autorů článku může MTX příznivě ovlivnit páteřní léze a sulfasalazin postižení periferních kloubů. Byl prokázán také příznivý efekt Mesalazinu (5ASA). Příznivě působí také intraartikulární aplikace kortikoidů. V budoucnu se podle autorů mohou uplatnit: blokátory TNF alfa, Radium 224, azathioprin i.v., thaladomid, pamidronat. Reaktivní artritidy Jako terapie 1. volby jsou uváděny NSA a fyzioterapie, při sakroileitidě intraartikulární aplikace kortikoidů, při chlamydiové infekci ATB. Při těžším průběhu choroby chlorochin nebo sulfasalazin. Enteropatické artritidy Terapie základního – střevního onemocnění: kortikoidy, sulfasalazin, MTX (pozn: v literatuře je uváděn také cyklosporin A). Systémový lupus erythematodes (SLE) Díky novým diagnostickým a terapeutickým metodám se prognóza SLE významně zlepšila. Pětileté přežití po stanovení diagnózy stouplo v r. 1999 až na 96 %. V Erlangenské studii (338 nemocných) přežívalo 5 let 96,7 %, 10 let 90,5 % a 15 let 80 % nemocných. Toto významné zlepšení prognózy lze do značné míry připsat aplikaci kortikoidů a imunosupresiv.

Léčba SLE se řídí závažností onemocnění, postižením jednotlivých orgánů: 1. U mírné formy postihující převážně muskuloskeletální systém se doporučuje aplikovat NSA, kortikoidy a antimalarika. 2. U těžkých forem SLE je třeba podat vedle kortikoidů imunosupresiva, azathioprin, metotrexát, cyklosporin A, mycofenolat mofetil, event. i cyklofosfamid. Kortikoidy a cyklofosfamid jsou u zvl. těžkých případů aplikovány formou pulsů. V budoucnu možná bude možno u některých těžkých případů SLE podat po chemoterapii, jako pokus rekonstruovat imunologický systém, autologní periferní koncentrované CD34 (autologní transplantace kmenových buněk). Primární systémové vaskulitidy (PSV) Léčba PSV po zavedení imunosupresiv podstatně zlepšila prognózu těchto onemocnění. Autoři uvádějí tzv. „standardní“ terapii k navození remise (indukční terapie podle Hagena a spol., r. 1998) u: 1. velkobuněčné temporální arteritidy monoterapie kortikoidy; 2. cév středního kalibru: polyarteritis nodosa: monoterapie kortikoidy; polyarteritis spojená s HBV: interferon alfa; Kawasakiho syndrom: i.v. Ig, ASS, Vidarabin; 3. malých a středních arterií: Wegenerova granulomatóza: cyklofosfamid + kortikoidy + cotrimoxazol; mikroskopická polyangiitis: cyklofosfamid + kortikoidy; syndrom Churg-Straussové: monoterapie kortikoidy; 4. cév malého kalibru: Henochova-Schönleinova purpura: kortikoidy; kožní leukoklastická angiitis: lokální kortikoidy, event. celkově kortikoidy. Problémem je také terapie po dosažení remise, zaměřená k jejímu udržení. Autoři uvádějí návrh léčby za tímto účelem podle Hagena a spol. (1998): 1. velké arterie: obrovskobuněčná a Takayasuova arteritida: nízké dávky kortikoidů (prednisolon méně než 7,5 mg), výjimečně azathioprin, metotrexát); 2. střední cévy: polyarteritis nodosa: dtto; 3. malé a střední arterie: Wegenerova granulomatóza a mikroskopická polyangiitida: kortikoidy + metotrexát, event. + azathioprin; syndrom

Churg-Straussové: kortikoidy (prednisolon méně než 7,5 mg), event. Interferon alfa; 4. Henochova-Schönleinova purpura: rybí tuk; esenciální kryoglobulinemická vaskulitida: nízké dávky kortikoidů, event. s azathioprinem nebo metotrexátem. K ověření účinnosti těchto navržených terapií bude třeba kontrolních studií. Dále uvádějí autoři terapii v léčbě vaskulitid se zvláště těžkým, resp. refrakterním průběhem: 1. velké arterie: cyklofosfamid + kortikoidy (Fauci schéma), 2. střední arterie: dtto, 3. malé a střední arterie: monoklonální protilátky (humanizované protilátky anti-CD4, anti-CD52/CAMPATH, 1H), protilátky proti globulinu thymocytů, proti TNF alfa, 15-deoxyspergualin, interferon alfa, 4. malé cévy: rychle progredující glomerulonefritida s více než 50 % srpků: cyklofosfamid + kortikoidy (Austin schéma: bolus cyklofosfamidu, další dávka za 3 týdny, její velikost podle počtu leukocytů 8. – 12. den po 1. bolu); esenciální kryoglobulinová vaskulitida: Austin schéma + plazmaferéza. Další terapeutické vyhlídky v léčbě vaskulitid jsou odvozeny od zkušeností s léčbou alergických onemocnění a z transplantační medicíny. Tak u imunologické reakce, uplatňující se u alergologie (typ I), možno užít v léčbě protilátky proti IL-5, antagonisty CCR3, RANTES a VLA-4. Ty by se mohly uplatnit u výjimečně refrakterního syndromu Churg-Straussové. U tohoto syndromu je také výrazná reaktivita Th2 buněk. Proto při refrakterním průběhu, který by si žádal aplikaci vysokých dávek kortikoidů, by přicházelo v úvahu podání interferonu alfa. U PSV s imunologickou reakcí typu II (např. vaskulitidy spojené s ANCA) se zkouší vedle standardní terapie eliminovat, event. regulovat protilátky vyvolávající patologický proces aplikací specifických IgG i.v. Užívá se IgG 2 g/kg. Cílem léčby může být také narušená rovnováha mezi TH1 a TH2. Z tohoto důvodu je podle autorů vhodná aplikace antagonistů TNF alfa.

Příznivé zkušenosti z transplantační medicíny s cyklosporinem A a mycofenolatem jsou důvodem k podávání těchto léků k udržení remise vaskulitidy. Lze také doporučit leflunomid. V budoucnu přichází v úvahu také aplikace IL-10 (přímý vliv na cévní zánět) nebo blokáda interakce ligandu CD 40-CD 40. Tento ligand systém může mít vliv na aktivaci trombocytů. Jeho inhibice a aplikace IL-10 může přes regulaci TH1 příznivě ovlivnit tvorbu granulomů (imunitní reakce typu IV). Podle poznatků z transplantační imunologie je u tohoto typu imunitní reakce možno uvažovat o nasazení CTLA-4-Ig konstrukce za účelem inhibice CD28/B7. Monoklonální protilátky mohou kontrolovat také adhezivní molekuly, které hrají významnou roli ve výměnných reakcích mezi cévním endotelem a trombocyty. Ověřování léčebných postupů u PSV je obtížné pro poměrně řídký výskyt těchto onemocnění. Je nutno užít multicentrických studií. Kučera

ZPRÁVY ZE SJEZDŮ Zpráva z Kongresu evropské ligy proti revmatizmu, Praha, 2001 Ve dnech 13. – 16. června proběhl v Praze Kongres evropské ligy proti revmatizmu (EULAR). Kongresu se zúčastnilo více než 8000 delegátů z celého světa a vystavovalo zde 45 firem. Na kongresu promluvilo 211 pozvaných řečníků a bylo přijato 1155 posterových abstrakt. Z nich 138 bylo prezentováno ústně a 780 formou vývěsky. Program kongresu byl rozčleněn na tři tématické okruhy – 1. vědecký pokrok v oblasti revmatologie, 2. diagnostika a léčebné postupy a 3. spolupráce zdravotnického personálu a pacientů. Organizačně byl kongres členěn na souhrnné přednášky, workshopy, satelitní sympozia vystavujících farmaceutických firem, posterové prezentace a výstavy. V oblasti vědeckého pokroku byly prezentovány nové poznatky o stavbě mezibuněčné matrix, o aktivaci buněk, o nových inhibitorech

cyklooxygenázy 2, která generuje vznik prozánětlivých prostaglandinů, dále pak nové poznatky z oblasti genetické dispozice pro některá revmatická onemocnění a možné implikace pro zavádění nových terapeutických postupů. Mezi ty patří především navržení a ověření specifických inhibitorů cyklooxygenázy 2, inhibitorů některých cytokinů, zejména IL-1, TNF-α a IL-18, dále pak genová léčba, především transplantace kmenových buněk. V oblasti léčebné péče byla zdůrazněna potřeba hledání vhodných markerů pro odhad průběhu jednotlivých revmatických onemocnění a postulována nová schémata pro léčbu. Standardní léčbou pro zánětlivá revmatická onemocnění byla dlouhou dobu a stále ještě jsou nesteroidní antirevmatika nebo kortikosteroidy. V současné době se stále větší měrou uplatňují tzv. chorobu modifikující léky (DMARDs), například soli zlata, metotrexát, sulfasalazin, hydroxichlorochin, D-penicilamin a cyklosporin A. V poslední době k nim přibyl leflunomid a protilátky proti TNF-α. Léčebný prospěch přinášejí rovněž vhodné kombinace těchto léčiv. Značná pozornost byla věnována vyhodnocení nežádoucích vedlejších účinků jednotlivých léčebných schémat a dále pak komplikacím revmatických onemocnění jinými chorobami, zejména kardiovaskulárními a infekčními. V oblasti sociální byla zdůrazněna potřeba úzké spolupráce ošetřujícího zdravotnického personálu a pacienta a potřeba výuky nejen pacientů s muskuloskeletárními problémy, ale i celé společnosti, aby mohlo být dosaženo větších úspěchů v léčbě těchto chorob. V sekci chrupavka v biologii a patofyziologii kosti byla pozornost věnována především studiu buněčných a tkáňových kultur za různých podmínek kultivace. Dr. Talboom z Leidenu demonstroval, že fibroblast-like synoviocyty (FLS) pacientů s RA jsou invazivnější než FLS pacientů s OA nebo pacientů s avaskulární nekrózou nebo u poúrazových stavů. Zvýšená schopnost napadat kolagenní matrix přitom není dána vyšší proliferační aktivitou RA FLS, ale je spojena s vyšší expresí metaloproteináz, zejména kolagenázy 1 a 2, stromelyzinu 1 a želatinázy B. Velmi zajímavé bylo sdělení dr. Dryndové z Magdeburku, že plazmatické hladiny stromelyzinu 1 u pacientů s RA korelují s výskytem sdíleného epitopu (SE). U pacientů nesoucích SE s alelami kódujícími aminokyseli-

novou sekvenci QRRAA v pozici 70-74 ve třetí hypervariabilní oblasti HLA-DRB1 byly hladiny stormelyzinu 1 v plazmě vyšší i oproti pacientům nesoucím v tomto epitopu sekvenci QKRAA. Přitom koncentrace stromelyzinu 1 významně korelovala s koncentrací tohoto enzymu v nekolagenní frakci odtučněného kostního prášku. Tyto výsledky mohou vysvětlovat asociaci časné erozivní RA s přítomností sdíleného epitopu. Na úlohu metaloproteinázy disintegrinového typu MDC15 v patogenezi OA poukázala dr. Böhmová z Erlangenu. MDC15 je jediná metaloproteináza disintegrinového typu, která v disintegrinové doméně nese sekvenci RGD. Tato sekvence jí umožňuje vázat se na buněčné integriny. Ve zdravé chrupavce se nevyskytuje, ale v OA chrupavce je nalézána mRNA i protein. Jak proteolytický potenciál, tak schopnost rušit interakce mezi buňkami navzájem a mezi buňkami a mezibuněčnou matrix nasvědčují tomu, že MDC15 hraje důležitou úlohu v rozvoji OA. V léčbě OA se stále častěji využívá glukosaminosulfát. Mechanizmem jeho účinku se zabýval dr. Yaron z Tel Avivu. Na řezech z chrupavky OA kolenních kloubů studoval vliv glukosaminosulfátu na produkci NO a stromelyzinu 1 a na novotvorbu chrupavkové matrix v přítomnosti IL-1 β nebo LPS. Přítomnost IL-1β nebo LPS ve tkáňové kultuře (1 ng/ml IL1β nebo 3 µg/ml LPS) zvyšuje jak produkci NO, tak i stromelyzinu 1 a naopak snižuje novotvorbu chrupavkové matrix. Glukosaminosulfát inhibuje tvorbu NO a stromelyzinu 1 v závislosti na koncentraci. Statisticky významného účinku dosahuje při koncentraci 100 µg/ml. Inhibici novotvorby chrupavkové matrix signifikantně snižuje při koncentraci 10 µg/ml. Princip tohoto účinku není znám, pravděpodobně jde o ovlivnění některého signálního systému. Při obnově chrupavkové matrix je za prospěšný faktor považován TGF-β. Má se však za to, že indukuje fibrózu a tvorbu osteofytů. Dr. Scharstuhl z Nijmegenu aplikoval v papainovém modelu OA u myší podkožně Alzetovu osmotickou pumpu s roztokem rekombinantního solubilního TGF-β receptoru II, který je antagonistou TGF-β. Aplikace solubilního receptoru snížila velikost osteofytů o 75 %. Kromě toho se snížil i obsah proteoglykanů v chrupavce. Z toho vyvozuje, že endogenní TGF-β chrání chrupavkovou matrix, ale je také esenciálním faktorem pro tvorbu

osteofytů. Dr. Yutani z Osaky demonstroval vliv mechanického dráždění mesenchymálních buněk na expresi genů v pojivové tkáni. Sledoval vliv silikonové tyčinky, kterou použil na zpevnění pouzdra úponu při transplantaci flexorového úponu. Po čtyřech měsících nalezl na vnitřní straně pouzdra mRNA pro chrupavkové a kostní geny, např. agrekan, kolagen typu II a typu I a mRNA pro TGF β. Z toho lze usuzovat, že mechanická stimulace může hrát důležitou úlohu při diferenciaci mesenchymální tkáně. J. Šťovíčková Příští kongres se bude konat ve Stockholmu 12.-15. června 2002.

PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY

PLICNÍ PROJEVY SYSTÉMOVÝCH AUTOIMUNITNÍCH ONEMOCNĚNÍ Atestační práce, 2001 MUDr. Leona Konečná FN U svaté Anny, II. interní klinika, Brno Obsah: 1. Úvod 2. Diagnostika 3. Systémový lupus erythematosus 3.1 Pleura 3.2 Plicní parenchym 3.2.1 Akutní lupusová pneumonitida 3.2.2 Alveolární krvácení 3.2.3 Akutní reverzibilní hypoxemie 3.2.4 Chronická intersticiální plicní nemoc 3.3 Dýchací svalstvo 3.4 Dýchací cesty 3.4.1 Horní cesty dýchací 3.4.2 Dolní cesty dýchací

3.5 Vaskulární nemoci plic, plicní hypertenze 3.6 Plicní infekce u SLE 4. Revmatoidní artritida 4.1 Postižení pleury 4.1.1 Pleuritida, pleurální výpotek 4.1.2 Pneumotorax 4.2 Revmatoidní uzly 4.3 Intersticiální plicní nemoc 4.4 Postižení dýchacích cest 4.4.1 Obstrukce dýchacích cest 4.4.2 Krikoarythenoidní artritida 4.4.3 Bronchiolitis obliterans s organizující pneumonií 4.4.4 Bronchiolitis obliterans 4.5 Postižení plicních cév 4.5.1 Vaskulitida 4.5.2 Plicní hypertenze 4.6 Infekce dýchacího systému u RA 4.7 Amyloidosis 5. Progresivní systémová skleróza 5.1 Intersticiální plicní nemoc 5.2 Arteriální plicní hypertenze 6. Sjögrenův syndrom 6.1 Horní cesty dýchací 6.2 Dolní cesty dýchací 6.2.1 Suchá tracheobronchitida 6.2.2 Folikulární suchá bronchitis a bronchiolitis 6.3 Intersticiální plicní nemoc 6.4 Maligní lymfom a pseudolymfom 7. Polymyozitida, dermatomyozitida 7.1 Aspirační pneumonie 7.2 Postižení dýchacího svalstva 7.3 Arteriální plicní hypertenze 7.4 Intersticiální plicní nemoc 8. Plicní toxicita farmakoterapie u systémových autoimunitních onemocnění 8.1 Metotrexát 8.2 Cyklofosfamid 8.3 Zlato

8.4 D-penicilamin 8.5 Salicyláty a NSAID 9. Závěr 10. Literatura

1. Úvod Systémová autoimunitní onemocnění jsou heterogenní skupinou nemocí, charakterizovanou postižením různých orgánů. Společným rysem těchto onemocnění je postižení pojivové tkáně, vaskulatury, a přítomnost širokého spektra autoprotilátek. Typickým je překrývání klinických projevů i imunologických abnormit, i když většina těchto onemocnění má své specifické rysy, dovolující diagnostické členění. Postižení dýchacího systému je v rámci systémových autoimunitních onemocnění relativně častým nálezem. Jeho diagnostika není zcela bezproblémovou. Patologické plicní a pleurální změny se vyskytují u mnoha těchto onemocnění, aniž by se klinicky manifestovaly. Dalším problémem provázejícím plicní manifestace systémových autoimunitních onemocnění je jejich většinou velmi obtížné oddiferencování od plicních změn zapříčiněných léčbou, ať již máme na mysli léky indukovaná plicní postižení nebo oportunní infekce u pacientů léčených imunosupresivní terapií. Také běžná interkurentní onemocnění bez vztahu k základnímu onemocnění mohou být často diagnostickým problémem. Klinické projevy plicního postižení u systémových autoimunitních onemocnění se nijak neliší od symptomatologie běžných plicních nemocí. Za známky torakopulmonálního plicního postižení u asymptomatických pacientů se systémovým autoimunitních onemocněním možno považovat abnormální nálezy při vyšetřování plicních funkcí, abnormality v bronchoalveolární laváži, stejně tak jako změny v radiologickém obraze. 2. Diagnostika Ani diagnostika plicního postižení v rámci autoimunitních onemocnění pojiva se nijak výrazně neodlišuje od běžně užívaných diagnostických metod. Zahrnuje zobrazovací metody - běžný rentgenogram, zobrazení plic počítačovou tomografií (CT), pro detailnější zobrazení změn plicního parenchymu v poslední době stále

významnější vysoce rozlišovací CT (HRCT). Nepříliš specifickým, ale přesto v některých situacích (diagnostika pneumonií, plicních embolií) užívaným je scintigrafické vyšetření plic. Dále jsou to vyšetření plicních funkcí - spirometrie, dechové křivky, kvantifikace plicních objemů, zátěžové testy a zejména stanovení difuzní plicní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO). Z endoskopických metod je to bronchoskopické vyšetření a následně vyšetření tekutiny získané bronchoalveolární laváží (BAL), eventuálně transbronchiální plicní biopsie. Lze provést taktéž perkutánní jehlovou plicní biopsii či otevřenou plicní biopsii. Poslední dvě diagnostické metody jsou indikovány výjimečně. V případě diagnostiky postižení plicní vaskulatury je užívána neinvazivní echokardiografie nebo relativně bezpečná pravostranná srdeční katetrizace. Projevy plicního postižení u jednotlivých systémových autoimunitních onemocnění 3. Systémový lupus erythematodes Systémový lupus erythematodes (SLE) je chronické zánětlivé onemocnění neznámé etiologie charakterizované přítomností autoprotilátek proti různým nukleárním antigenům. Tyto protilátky a jejich výsledné imunitní komplexy zapřičiňují mnohé z manifestací SLE. Onemocnění, postihující především mladé ženy, se projevuje všeobecně dysfunkcí různých orgánových systémů muskuloskeletárního systému, kůže, ledvin, centrálního nervového systému a často také plic. U pacientů se SLE je postižení plic mnohem častější (vyskytuje se u více než poloviny nemocných) než u ostatních autoimunitních systémových onemocnění, zahrnujíce skutečně všechny části respiračního systému od horních cest dýchacích, přes plicní parenchym, plicní vaskulaturu, pleuru až po dýchací svalstvo. Souhrnně jsou tedy možné plicní manifestace SLE následující (1): Infekční pneumonie Pleuritida s výpotkem nebo bez něho Akutní lupusová pneumonitida Alveolární hemoragie

Akutní reverzibilní hypoxemie Chronická intersticiální pneumonitida/fibróza Bronchiolitis obliterans, organizing pneumonia Respiratory muscle weakness - slabost dýchacího svalstva Plicní hypertenze Plicní embolie Obstrukční choroba plic Dysfunkce horních cest dýchacích Projevy plicního postižení zahrnují širokou škálu od asymptomatické pleuritidy až po život ohrožující pneumonitidu nebo plicní krvácení. Klinicko-radiografické obrazy a histopatologické nálezy se mohou překrývat a někteří pacienti mají více než pouze jednu formu plicního postižení v celém průběhu onemocnění. Postižení plic u pacientů se SLE (zejména pleuritida, postižení plicního parenchymu a plicní vaskulitida) je asociováno se vzrůstající mortalitou. V jedné studii se 600 pacienty bylo asociováno s více než dvojnásobným rizikem smrti. V jiné studii bylo postižení plic v rámci SLE do 1 roku po stanovení diagnózy prediktorem nárůstu mortality v následujících 10 letech. (2) 3.1 Pleura Postižení pleury je nejčastějším postižením respiračního traktu u pacientů se SLE. Většina pacientů se SLE asociovaným postižením pleury má klinické projevy onemocnění, ale asymptomatické formy nejsou vzácností. Ve studii s pacientkami se SLE, kdy bylo prováděno HRCT plic, bylo prokázáno postižení pleury u 9 %. Tento nález však prezentuje prevalenci pouze v jednom časovém bodě, ale celoživotní incidence pleurálního postižení je podstatně vyšší, jak prokazují nálezy při autopsiích. Při patologickém vyšetření pleury nalézáme lymfocytární infiltraci a infiltraci plazmatickými buňkami, častým nálezem je ztluštění pleury a fibróza. Zřídka je možno nalézt hematoxylinová tělíska. Časté je vaskulitické postižení pleurálních cév. Při vyšetření různých vzorků téhož pacienta lze často nalézt různé patologické změny ukazující na mnohočetné rekurentní epizody zánětlivého postižení. Z klinických projevů pleurálního postižení u pacientů se SLE je nejčastějším bolest hrudní stěny, dušnost, kašel a teplota. Ačkoliv

pleuritida může probíhat i bez RTG patologie, pleurální výpotek je běžným nálezem a většinou se vyskytuje oboustranně. Lupusová pleuritida je častá u pacientů s již rozvinutým SLE, ale může být i prvním projevem onemocnění. SLE by tedy měl být diferenciálně diagnosticky zvažován u každého nevyjasněného pleurálního výpotku. Na druhé straně mohou mít pacienti se SLE pleurální výpotek z mnoha jiných důvodů zahrnujících infekty, plicní embolizace, městnavé srdeční selhání a jiné. Typický pleurální výpotek u pacientů s lupusovou pleuritidou má charakter serózního nebo serózně sangvinolentního exsudátu. Počet buněk pleurální tekutiny je variabilní, v diferenciálním rozboru leukocytů můžeme nalézt převahu jak polymorfonukleárů, tak i mononukleárů, přičemž převaha mononukleárů je častějším nálezem u chronických výpotků (více než 1 týden). Tyto nepříliš specifické nálezy jsou důvodem omezené možnosti užití cytologického rozboru pleurálního punktátu ke stanovení dg SLE či vyloučení jiných dg, jako infekce či embolie. Jistý význam má stanovení koncentrace glukózy v pleurálním výpotku k odlišení lupusové pleuritidy od výpotku při revmatoidní artritidě. Revmatoidní výpotek má charakteristicky hodnoty glukózy nižší než 20 mg/dl, zatímco u SLE pleurálního exsudátu je tato hladina většinou vyšší než 70 mg/dl. U SLE hodnoty LDH většinou přesahují 500 IU/l a pH je kolem 7,2, což jsou další rozdílné hodnoty, které je možno využít při dif. dg mezi SLE a RA pleurálním exsudátem. Stanovení RF nemá diagnostickou hodnotu, neboť jej můžeme v pleurálním výpotku nalézt u obou onemocnění. (2) Taktéž je možno v pleurálním exsudátu stanovovat antinukleární protilátky (ANA). Mnoho pacientů s lupusovou pleuritidou má titr ANAb v pleurálním exsudátu vyšší než 1 : 320; je ovšem známo, že u cca 10 % pacientů bez SLE nalezneme ANA v pleurálním punktátu taktéž. Přesnější data o specifitě a senzitivitě tohoto vyšetření zatím chybí. Nicméně je považováno za vhodné u pacientů se SLE a pleurálním exsudátem v případě negativního nálezu ANA v pleurální tekutině pátrat po jiné příčině exsudativní pleuritidy. (2) Účinnou terapií lupusové pleuritidy jsou kortikoidy, s nimiž většinou dochází k rychlému zmírnění symptomů, ať již u exsudativní či suché formy. V některých případech dochází i ke spontánnímu vstřebání výpotku. Ve zcela výjimečných případech je nutné provádět hrudní

drenáž. Intrapleurální kortikoterapie se neukázala být efektivní. V případě velkých a na kortikoterapii refrakterních výpotků byly činěny pokusy s i.v. aplikací imunoglobulinů, ale materiální náročnost a rizikovost této terapie ji činí méně atraktivní, než je v těchto případech běžněji užívaná pleurodéza. 3.2 Plicní parenchym 3.2.1 Akutní lupusová pneumonitida Akutní lupusová pneumonitida je vzácnou plicní manifestací SLE, její incidence je odhadována mezi 1-4 %. Typickými projevy tohoto závažného plicního postižení jsou dyspnoe, kašel, horečka, častá je i hemoptýza. Plicní RTG nález je charakteristický unilaterálním nebo bilaterálním nálezem skvrnitých infiltrátů, které se většinou vyskytují v dolních plicních polích. Častá je koexistence pleuritidy, dále jsou obvyklým nálezem hypokapnie a hypoxemie, v těžších případech respirační selhání. Lupusová pneumonitida je většinou projevem rozvinutého SLE, může být i prvním projevem tohoto onemocnění, jak to demonstroval Matthay a spol. na souboru 12 pacientek s akutní lupusovou pneumonitidou, kdy 6 z nich nemělo před vzplanutím plicního onemocnění dg SLE (2). Přitom promptní diagnóza u této formy plicního postižení je klíčovým momentem vzhledem k více než 50% smrtnosti. Klinicko-radiografické nálezy nejsou pro toto onemocnění specifické a mohou být stejně tak projevem respirační infekce, plicního krvácení nebo jiných akutních plicních procesů. Vzhledem k tomu, že respirační infekce je nejčastější příčinou plicních infiltrátů u pacientů se SLE, je přesné diagnostikování infekčního procesu nutností. Samozřejmostí je vyšetření hemokultur a kultivační vyšetření sputa, často je nutností i bronchoskopické vyšetření či plicní otevřená biopsie k vyloučení jiných diagnóz. Termín lupusová pneumonitida je vyhrazen pro akutní zánětlivý plicní proces v případě vyloučení plicní infekce. Stejně jako rentgenologické a klinické nálezy jsou i patologické nálezy u lupusové pneumonitidy nespecifické. Výjimkou jsou zřídka nalézaná hematoxylin-eosinová tělíska nebo LE buňky. Běžným patologicko-anatomickým nálezem jsou zánětlivé změny alveolární stěny ("alveolitis") s nekrózou, alveolární krvácení, edém, hyalinní

membrány, intersticiální pneumonitida a kapilární trombóza. Občas jsou přítomna depozita imunoglobulinů a komplementu. Neexistují kontrolované studie léčby lupusové pneumonitidy. Nejčastěji je aplikována léčba vysokými dávkami kortikoidů (Prednison 1-2 mg/kg/den). U pacientů bez adekvátní odpovědi na tuto léčbu jsou doporučovány některé z dalších postupů - pulzně metylprednisolon (1 g/den, 3-5 dnů), plazmaferéza, cyklofosfamid, metotrexát či azathioprin v monoterapii nebo v různých kombinacích, nejsou však evidence o efektivitě této léčby, zkušenosti se vztahují pouze na jednotlivé kazuistiky. 3.2.2 Alveolární krvácení Je nepříliš častou manifestací (cca 2 % pacientů se SLE) s fulminantním průběhem a častým fatálním vyústěním. Patogeneze alveolárního krvácení při SLE zůstává nejasná a pravděpodobně se nejedná o jeden patogenetický mechanismus. Imunokomplexy zprostředkované poškození, vaskulitida ve formě mikroangiitidy nebo kapilaritidy a difuzní alveolární poškození způsobené infekcí nebo jiným doprovodným chorobným procesem, toto vše může hrát svoji roli. Postižení pacienti prezentují většinou akutní začátek onemocnění s kašlem a dušností, někdy i horečnatým stavem. V průběhu nemoci často dochází k hemoptýze. Na rentgenologickém snímku plic lze typicky nalézt difuzní bilaterální acinární infiltráty, v menším množství případů mohou být infiltráty spíše skvrnité s predominancí dolních plicních laloků. V závislosti od tíže postižení dochází k rozvoji arteriální hypoxemie. Charakteristickou známkou alveolárního krvácení je pokles sérového hemoglobinu. Pokles hematokritu je důležitým důkazem existence alveolárního krvácení u pacientů bez hemoptýzy (samozřejmě vyjma případů s koexistující hemolytickou anémií, která znemožňuje takovouto interpretaci opakovaného měření hematokritu). Bronchoskopické vyšetření je opodstatněnou metodou pro odlišení krvácející strany plic. Makrofágy obsahující hemosiderin v BAL jsou hodnotným průkazem alveolárního krvácení i v případech bez zjevných vnějších známek krvácení. Histologické nálezy v rámci akutního alveolárního krvácení jsou velmi obdobné jako ty u lupusové pneumonitidy - zahrnují mononukleáry, polymopronukleární infiltraci intersticia, hyalinní

membrány, alveolární nekrózy, edém, mikrovaskulární trombózy, hemosiderin obsahující makrofágy, proliferaci vaskulární intimy, a organizované intramurální tromby. Ačkoliv vaskulitida byla původně považována za méně pravděpodobnou v rámci SLE asociovaného alveolárního krvácení, záněty malých plicních arterií a arteriol ("mikroangiitis") a částečně i kapilár ("capilaritis") jsou v poslední době popisovány stále častěji. Imunofluorescencí jsou prokazatelná granulární depozita IgG a ostatních protilátek a C3 podél alveolárních buněk v mnoha, ale ne všech případech alveolárního krvácení při SLE. U pacientů s touto plicní komplikací SLE se často vyskytuje lupusová nefritida ale spíše jako pre-existující stav, než jako akutní fulminantní stav spojený s alveolárním krvácením. (3) U všech pacientů s projevy plicního krvácení, u nichž není jistá diagnóza, by mělo být provedeno vyšetření autoprotilátek na SLE, taktéž testy k vyloučení jiných příčin plicního krvácení, jako kupř. vyšetření ANCA protilátek (Wegenerova granulomatóza) či protilátek proti bazální membráně glomerulů (Goodpasteurův syndrom). Neexistují randomizované studie, na nichž by bylo možno založit terapeutická doporučení. Kortikosteroidy jsou lékem první volby, a to nejčastěji vysoké dávky i.v. metylprednisolonu, často v kombinaci s imunosupresivy, z nichž nejužívanějším je cyklofosfamid. Někteří autoři udávají také dobré výsledky při užití plazmaferézy. (15) 3.2.3 Akutní reverzibilní hypoxemie V roce 1991 Abramson a spol. popsali syndrom akutní reverzibilní hypoxemie u pacientů se SLE hospitalizovaných pro exacerbaci onemocnění, u nichž nebyla žádná rtg známka signifikantního plicního postižení. U 6 z 10 popsaných pacientů s normálním nebo téměř normálním rtg snímkem hrudníku se zvětšil alveo-arteriální kyslíkový gradient. Všech 6 pacientů mělo příznaky plicního postižení zahrnující pleurální bolest, dušnost. Vitální plicní kapacita a DLO byly výrazně sníženy a hladina komplement-degradačních produktů signifikantně zvýšena. Po zahájení terapie kortikosteroidy došlo k poklesu alveo-arteriálního gradientu, normalizaci výsledků funkčního plicního vyšetření a poklesu hladiny komplement-degradačních produktů. Nezávisle na tomto pozorování popsali obdobný obraz u 4 ze 16 pacientů hospitalizovaných pro vzplanutí SLE bez zjevných plicních projevů autoři Martinez-Taboada (4). Byla vyslovena

hypotéza, že komplementem zprostředkovaná agregace a aktivace neutrofilů v plicní vaskulatuře může objasnit tento syndrom akutní reverzibilní plicní hypoxemie, a to mechanismem obdobným sekvestraci aktivovaných neutrofilů v plicích s asociovanou hypoxemií, k níž dochází v některých případech u hemodialyzovaných pacientů. Belmont a spol. popsali u pacientů se SLE zvýšenou expresi adhezivních molekul E-selektinu, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) a ICAM-1 (intracellular adhesion molecule-1), přičemž zvýšená exprese byla nejvýraznější u pacientů s aktivním onemocněním SLE charakterizovaným mj. zvýšenou hladinou komplement-degradačních produktů. Zvýšená množství těchto adhezivních molekul mohou být odpovědná za leukocyto-endoteliální buněčnou adhezi a leuko-okluzivní vaskulopatii v plicích, způsobující reverzibilní hypoxemii. Potenciální význam adhezivních molekul v patogenezi plicních zánětlivých faktorů u SLE je dále podpořen skutečností, že ICAM-1 deficience prodlužuje přežívání a má protektivní vliv proti plicním zánětům na myších modelech SLE (3). 3.2.4 Chronická intersticiální plicní nemoc Ve srovnání s ostatními autoimunitními systémovými onemocněními, jako kupř. revmatoidní artritis a sklerodermie, SLE není příliš často asociován s chronickou intersticiální plicní nemocí. Symptomy nemoci, nálezy zobrazovacích diagnostických metod, stejně tak jako výsledky funkčního testování plic nejsou nijak odlišné od těchto nálezů u jiných systémových onemocnění s projevy intersticiální plicní nemoci. Reziduální intersticiální postižení může být následkem akutní lupusové pneumonitidy. Pacienti se SLE asociovanou chronickou intersticiální plicní nemocí jsou v průměru starší než pacienti s akutní lupusovou pneumonitidou a taktéž trvání nemoci bylo delší. V terapii chronické intersticiální plicní nemoci jsou doporučovány kortikoidy, dávka a délka podání dle konkrétní odpovědi na léčbu. 3.3 Dýchací svalstvo Dysfunkce dýchacího svalstva je u pacientů se SLE častým nálezem a je příčinou dušnosti u pacientů bez prokazatelného postižení plicního parenchymu či plicní vaskulatury. Termín syndrom svraštělé plíce byl aplikován na případy dysfunkce dýchacího svalstva pro

charakteristický radiografický nález malého plicního objemu, zvýšení polohy poloviny bránice a časté atelektázy při plicních bazích. V minulosti byly za příčinu restrikce považovány pleurální adheze jako následek pleuritid zapřičiňující omezení diafragmatických exkurzí. Důkladnější fyziologické testy ukazují však vysokou prevalenci vlastního postižení dýchacího svalstva u pacientů se SLE a ozřejmují, že právě postižení dýchacího svalstva je příčinou mnoha případů plicní restrikce u pacientů se SLE. Nejčastějším symptomem je dušnost. Pacienti se SLE asociovaným postižením respiračního svalstva typicky nemají generalizované svalové postižení. Na radiogramu hrudníku je typickým nálezem malý plicní objem a elevovaná hemidiafragma. Běžné funkční plicní testy prokazují snížení plicního objemu, vitální plicní kapacity a často i DLCO.

Srovnání funkčních, rtg a klinických nálezů u postižení dýchacího svalstva a intersticiální plicní nemoci. (3)

Plicní compliance Dyspnoe Rtg hrudníku DLCO DLCO/Va RV/TLC Maximální inspirační a exspirační tlak v ústech

Onemocnění dýchacího svalstva Normální nebo mírně snížená Možné zhoršení v poloze vleže (ortopnoe) bez plicních infiltrátů nebo bazálně atelektázy Snížena Normální nebo lehce snížen Často významně zvýšen Snížen

Intersticiální plicní nemoc Snížená Nezáleží na poloze Abnormální zastření nebo infiltrace plicních polí Snížena Snížen Variabilní Normální

DLCO = difuzní kapacita plic pro CO, DLCO/Va = poměr difuzní kapacita plic/alveolární ventilace, RV/TLC = poměr reziduálního objemu plic/totální plicní kapacitě. Příčina onemocnění dýchacího svalstva není jasná. Pacienti nemají většinou známky generalizovaného svalového postižení ani klinické či histologické známky myozitidy nebo vaskulitidy postihující svalstvo.

Časté terapeutické užití kortikoidů u pacientů se SLE nastoluje otázku, zda steroidní myopatie nepřispívá k rozvoji onemocnění dýchacího svalstva. Zvažována je i možnost myopatického postižení bránice. V terapii jsou u symptomatických pacientů doporučeny kortikoidy za opakovaného měření vitální plicní kapacity a inspiračního a exspiračního tlaku v ústech. Útržkovitě je v literatuře zmiňována další farmakoterapie, jako βadrenergní agonisté a teofylin. 3.4 Dýchací cesty 3.4.1 Horní cesty dýchací Oproti revmatoidní artritidě, Wegenerově granulomatóze a relabující polychondritidě není postižení horních cest dýchacích u SLE časté. Výjimečně jsou popisovány hypofaryngeální ulcerace, laryngitida, epiglotitida a subglotické stenózy. 3.4.2 Dolní cesty dýchací Zánětlivé postižení dolních cest dýchacích je u SLE častým nálezem, většinou spíše jako součást generalizovaného zánětu plicního parenchymu než samostatné onemocnění. Bronchiolitis, která je nejtypičtějším postižením dolních cest dýchacích, je známa ve dvou formách: konstriktivní (obliterující) bronchiolitis a obliterující bronchiolitis organizující pneumonii (BOOP). Konstriktivní bronchiolitis je spojena s progresivní obstrukcí a vyskytuje se spíše u pacientů s revmatoidní artritidou. Tato forma bronchiolitidy je příznačná špatnou odpovědí na terapii a má špatnou prognózu. O četnosti jejího výskytu u pacientů se SLE není jednoznačný názor, neboť starší literatura používá pouze nespecifický termín bronchiolitis. Naproti tomu BOOP je u pacientů se SLE častým nálezem. Histopatologicky je charakterizovaná zátkami z granulační tkáně uvnitř malých dýchacích cest a alveolárních duktů, často ve spojitosti se zánětlivými známkami bronchiolů a plicního parenchymu. BOOP může být idiopatická, nebo se objevuje v asociaci s různými onemocněními zahrnujícími infekce, inhalační poškození, nebo kolagenózy. Je považována za stereotypní odpověď na různé formy plicního poškození.

Klinické příznaky jsou nespecifické a zahrnují horečku, kašel, dušnost, auskultačně inspirační krepitus. Skvrnité nebo difuzní intersticiální plicní infiltráty, hypoxemie, restrikční ventilační porucha při funkčním vyšetření plic jsou pro toto onemocnění charakteristické, ale bohužel nespecifické nálezy. Jednoznačnou definitivní diagnózu poskytuje otevřená plicní biopsie. V terapii jsou užívány kortikoidy ve vyšších dávkách. Je zřejmé, že vzhledem k podobnosti klinických i radiologických nálezů s ostatními formami SLE-asociovaných plicních postižení je BOOP "poddiagnostikováno". (2) 3.5 Vaskulární nemoci plic, plicní hypertenze Prevalence tohoto postižení se udává mezi 5-14 %. Jistý podíl na zlepšení diagnostiky plicní hypertenze u SLE pacientů má i rozvoj diagnostických metod, jako jsou pravostranná srdeční katetrizace a echokardiografie včetně Dopplerova měření tlaků v plicnici. Plicní hypertenze při SLE může mít rysy sekundárního postižení při chronické lupusové pneumonitidě, plicní vaskulitidě či trombembolické nemoci, nebo se jedná o primární idiopatickou plicní hypertenzi. Mírné formy plicní hypertenze bývají obvykle asymptomatické, při těžším postižení se objevuje progredující dušnost, intolerance zátěže, otoky dolních končetin - tedy příznaky pravostranného srdečního přetížení - až po konečné cor pulmonale. RTG hrudníku je v počátečních stadiích onemocnění normální, u pokročilých stavů nalézáme prominenci plicní arterie, rozšíření pravostranných srdečních oddílů. U případů sekundární plicní hypertenze jsou na snímcích zřejmé i abnormity plicního parenchymu. Echokardiografie a pravostranná srdeční katetrizace prokazuje zvýšení tlaku v plicnici (> 30 mm Hg), trombembolickou nemoc lze prokázat angiografií. Histopatologické nálezy cév zahrnují hypertrofii svalové vrstvy, proliferaci intimy, "onion skin" laminární fibrózu, plexiformní léze a v některých případech trombózu. Plicní vaskulitida se vyskytuje zřídka, s histopatologickým nálezem fibrózní obliterace plicních žil. Je známá vyšší prevalence Raynaudova fenoménu u pacientů se SLEasociovanou plicní hypertenzí, což podněcuje úvahy o možném

spolupodílu vazospastické složky. Zprávy o možném pozitivním ovlivnění plicní hypertenze imunosupresivní terapií zase naznačují možnost spolupodílu zánětlivé složky. Taktéž častější asociace s antifosfolipidovými protlátkami, a to i v případech bez manifestace trombóz s pouhou přítomností protilátek, se může podílet na patogenezi plicní hypertenze u SLE. Nicméně mechanismus zodpovědný za rozvoj plicní hypertenze u SLE zůstává nadále nejasný. (2) Stejně tak otázka terapeutického ovlivnění plicní hypertenze vyžaduje další studie k ozřejmění efektu doposud užívaných postupů, zahrnujících podávání imunosupresiv, vazodilatancií či antikoagulační léčby. Nadějí může být i kombinovaná transplantace srdce-plíce. 3.6 Plicní infekce u SLE SLE sám, stejně jako důsledky terapie tohoto onemocnění jsou asociovány s imunitní dysfunkcí. Není tedy překvapením, že infekce je častou komplikací nemoci a léčby a je jednou z hlavních příčin morbidity a mortality. Diagnostika plicní infekce je ztížená nejen možným zastřením projevů imunosupresivní terapií, ale i podobností klinických příznaků s projevy vlastního onemocnění. Spektrum možných patogenů je široké, počínaje běžnými bakteriálními patogeny až po oportunní patogeny, které jsou u pacientů se SLE častější. Zahrnují Pneumocystis carinii, aspergilózu, nocardiózu, kryptokokózu, CMV infekci, infekci virem herpes simplex, tuberkulózu a řadu dalších. (5) 4. Revmatoidní artritida Revmatoidní artritida je chronické zánětlivé onemocnění charakterizované symetrickým zánětlivým postižením kloubů, postupným rozvojem kloubních deformací, typickým rtg nálezem a pozitivitou testů na revmatoidní faktory. Kromě dominantního kloubního postižení mohou být přítomny extraartikulární příznaky postižení plic, srdce, ledvin, cév, nervového systému a jiných orgánů. Stejně tak jako u SLE je pleuropulmonální manifestace revmatoidní artritidy různorodá, přičemž nejčastějšími nálezy jsou postižení pleury a intersticiální plicní nemoc. Spektrum RA-asociovaného plicního postižení je extrémně široké a zahrnuje: Onemocnění pleury: pleuritida, pleurální výpotek

pneumotorax bronchopleurální fistule Revmatoidní uzly: nekrobiotické uzly Caplanův syndrom revmatoidní nodulóza Intersticiální plicní nemoc Postižení dýchacích cest: obstrukce dýchacích cest postižení horních cest dýchacích crycoarythenoidní artritida bronchiektazie bronchiolitis obliterans s organizující pneumonií bronchiolitis obliterans Postižení plicních cév: vaskulitida primární, sekundární plicní hypertenze Léky zprostředkované plicní postižení Různé: infekce fibrobulózní nemoc amyloidóza 4.1 Postižení pleury 4.1.1 Pleuritida, pleurální výpotek Pleurální postižení u pacientů s RA je častým, dle některých údajů v sériích autopsií je prevalence histologických pleurálních změn mezi 38 a 73 % (1). Postižení pleury může být asymptomatické, nebo rezultovat v pleuritidu či pleurální výpotek. Častým nálezem jsou taktéž pleurální uzlíky, s typickým bioptickým nálezem granulační tkáně obklopující mononukleáry, jež jsou palisádovitě uspořádané kolem centrální arey fibrinoidní nekrózy. Pleurální výpotek se vyskytuje u přibližně 5 % pacientů s RA, často se spontánně resorbuje, ale může se stát i chronickým nebo rekurentním. Většinou se jedná o unilaterální, malé výpotky, pouze asi u malé části pacientů dochází v jeho důsledku k omezení respirace. Klinicky se projevuje bolestí hrudníku, horečkou, dušností. Většinou je pleurální výpotek serózní, neprůhledný, žluto-zelenavého zabarvení. Kalný či mléčný vzhled je připisován cholesterolovým krystalům, jejichž přítomnost není jednoznačně vysvětlena. Revmatoidní

pleurální výpotek nebývá hemoragický, přítomnost krve by tedy měla být důvodem k pečlivému vyloučení jiné etiologie výpotku (kupř. malignita). Charakteristika pleurálního výpotku u RA: (6) Nízký obsah glukózy (< 40 mg/dl) Vysoká hladina bílkoviny protein výpotku/sérový protein > 0,5 Vysoká hodnota LDH LDH výpotku > 2/3 horní hranice normální sérové LDH PH < 7,2 Počet leukocytů < 10 000/mm3 Diferenciál: predominance polymorfonukleárů nebo lymfocytů Nízké C3, C4, CH50 Tyto nálezy ovšem nejsou pro revmatoidní pleurální výpotek specifické. Diagnóza revmatoidního pleurálního výpotku může být tedy stanovena až po vyloučení jiné etiologie, zejména infektu či malignity. Revmatoidní pleurální výpotek většinou nevyžaduje specifickou léčbu, během měsíců dochází k jeho spontánní resorpci. Velké výpotky je nutno odstranit torakocentézou, ve výjimečných případech refrakterních pleurálních výpotků se jako terapeutická možnost nabízí sklerotizace. 4.1.2 Pneumotorax Spontánní pneumotorax byl popsán jako vzácná komplikace revmatoidní artritidy. Je dáván do souvislosti s vytvořením dutiny v centru revmatoidního uzlíku a následnou rupturou do pleurálního prostoru, což může vést ke vzniku perzistentní bronchopleurální fistule. 4.2 Revmatoidní uzly Nekrobiotické uzlíky jsou častým nálezem u revmatoidní artritidy, subkutánní uzly se vyskytují u cca 20 % séropozitivních pacientů, jen výjimečně je nacházíme u pacientů se séronegativní revmatoidní artritidou. Jsou složeny z centrální arey fibrinoidní nekrózy obklopené palisádovitě uspořádanými mononukleárními buňkami s vnější zónou granulační tkáně.

Revmatoidní plicní uzlíky jsou patologicky identické se subkutánními a vyskytují se častěji právě u pacientů s extrapulmonálními noduly. Častější je jejich lokalizace apikálně, jsou často mikroskopické. Udávaná prevalence tohoto plicního postižení se liší v závislosti na užitých diagnostických metodách (rtg, HRCT, plicní biopsie). Přítomnost revmatoidních uzlíků je většinou asymptomatická s výjimkou případů uložení uzlíků v blízkosti pleurálního povrchu, kdy po vytvoření centrální dutiny v uzlu a jeho ruptuře může dojít k pneumotoraxu i s pleurálním výpotkem. Diferenciální diagnostika spočívá ve vyloučení malignity, Wegenerovy granulomatózy a infekce. Caplanův syndrom V roce 1953 Caplan popsal syndrom bilaterálně uložených plicních uzlíků u horníků v černouhelných dolech, kteří měli revmatoidní artritidu. Obraz revmatoidní nodulózy se rozvinul až u poloviny horníků s RA už po několika měsících expozice uhelnému prachu. Tento plicní nález bývá většinou asymptomatický, někdy spojený s obrazem obstrukční plicní choroby, při ruptuře dutiny vzniká hemoptýza s expektorací černého sputa. Stejný nález se vyskytuje i u pacientů s RA, kteří jsou vystaveni minerálnímu prachu obsahujícímu křemík, hliník nebo azbest. (5) 4.3 Intersticiální plicní nemoc Intersticiální plicní nemoc je nejčastější plicní manifestací revmatoidní artritidy. V mnoha případech je onemocnění klinicky němé a je diagnostikováno na základě rentgenologického nálezu, patologie při vyšetření plicních funkcí či patologického nálezu v bronchoalveolární laváži. Všeobecně je intersticiální plicní nemoc častěji nalézána u mužů, v přítomnosti vysokých titrů revmatoidních faktorů a v případech s těžším kloubním postižením. Patogeneze intersticiální plicní nemoci u revmatoidní artritidy není známá, zvažuje se role depozice imunokomplexů v plicním intersticiu a alveolárních stěnách. Vzhledem k asociaci intersticiální plicní nemoci u RA s pozitivitou revmatoidních faktorů je zvažována i potenciální patogenicita samotného IgM RF. Radiografické nálezy jsou identické s těmi u idiopatické plicní fibrózy či intersticiální plicní nemoci, asociované s jinými onemocněními

pojiva. Nejčastěji jsou to bilaterální, bazálně uložené, asymetrické skvrnité plicní infiltráty, při progresi onemocnění může vzniknout až obraz voštinovité plíce (včelího plástu) s polygonálními cystami s dobře ohraničenými okraji. Senzitivnější zobrazovací diagnostickou metodou pro detekci intersticiálních změn u fibrotizující plicní nemoci je HRCT (high resolution chest tomography). Častější než abnormality detekovatelné rentgenologicky jsou změny funkčních plicních testů (více než 30 %) zahrnující redukci plicních objemů a plicní kompliance a abnormality DLCO. (1) Abnormality v BAL u pacientů s revmatoidní artritidou jsou popsány v 50-60 %, a jsou popsány u pacientů s RA s evidencí intersticiální plicní nemoci i bez ní. V BAL lze nalézt lymfocytózu (zejména v počátečních stadiích onemocnění). Neutrofilie je projevem postižení plic a znakem dobré odpovědi na kortikoidy, častým nálezem je zvýšení absolutního počtu makrofágů. (1) Klinické projevy onemocnění zahrnují dušnost, kašel a bolest na hrudi. U lehčích forem může být fyzikální vyšetření bez patologie. V ostatních případech nacházíme tachypnoi, poslechově na plicích bazálně chrůpky, častým nálezem jsou paličkovité prsty. V nejtěžších případech dochází k rozvoji respiračního selhání, plicní hypertenze až k pravostrannému srdečnímu selhání. Všeobecně lze říci, že intersticiální plicní nemoc asociovaná s RA má méně agresivnější průběh než idiopatická plicní fibróza. V léčbě jsou iniciálně užívány kortikosteroidy, přičemž rozhodnutí o zahájení terapie je založeno na kombinaci klinických, radiografických a fyzikálních nálezů. Dávka kortikoidů (prednison) při zahájení léčby je běžně 0,5-1 mg/kg/den. V případě, kdy není možno užít v terapii kortikoidy, či v případě inefektivity této léčby jsou aplikována imunosupresiva (nejčastěji CFS, ale i metotrexát, penicilamin, cyklofosfamid či azathioprin). 4.4 Postižení dýchacích cest 4.4.1 Obstrukce dýchacích cest Obstrukce dýchacích cest u pacientů s RA většinou probíhá mírně nebo zcela asymptomaticky, klinický obraz zahrnuje dušnost, kašel s expektorací sputa. U pacientů se sek. Sjögrenovým syndromem se může vyskytovat suchost trachey a bronchů projevující se stejnými klinickými příznaky. Specifická terapie není většinou nutností, v

těžších případech jsou pacienti léčeni inhalačními bronchodilatancii či kortikosteroidy. 4.4.2 Krikoarytenoidní artritida Zvláštní postavení zaujímá v této skupině postižení krikoarytenoidního kloubu. Laryngoskopicky a CT vyšetřením je postižení krikoarytenoidního kloubu prokazováno u cca 75 % pacientů, klinické projevy jsou podstatně méně častější a zahrnují pocit cizího tělesa v hrdle, chrapot, dušnost, stridor, dysfagii, odynofagii, bolest při mluvení a bolestivost vyzařující do uší. Nálezy při laryngoskopickém vyšetření zahrnují erytém, otok a sníženou mobilitu v kloubu, ztluštění arytenoidní sliznice. Obstrukce horních cest dýchacích může být ozřejměna spirometrickým vyšetřením. Laryngoskopie a CT vyšetření jsou pro diagnostiku krikoarytenoidní artritidy nejsenzitivnějšími metodami. Významným se toto postižení stává v momentě nutnosti celkové anestezie nebo intubace. Endotracheální intubace u pacienta s krikoarytenoidní artritidou a event. i postižením hlasivek může vyústit v traumatizaci hlasivek a edém hrtanu. V terapii akutní artritidy krikoarytenoidního kloubu je užívána běžná anti-inflamatorní medikace, v případě chronického postižení může vyvstat nutnost chirurgické terapie.

4.4.3 Bronchiolitis obliterans s organizující pneumonií Bronchiolitis obliterans s organizující pneumonií (BOOP) je postižením dýchacích cest, jehož hlavní histopatologickou známkou je nález granulační tkáně uvnitř malých dýchacích cest a alveolárních duktů, často ve spojitosti se zánětlivými známkami bronchiolů a plicního parenchymu. Projevuje se nespecifickými příznaky zahrnujícími produktivní kašel, dušnost a horečku. Poslechový nález na plicích je charakterizován inspiračním krepitem. Rtg plic typicky prokazuje skvrnité nebo difuzní intersticiální plicní infiltráty, při funkčním vyšetření plic je prokazována restrikční ventilační porucha. Tyto nálezy nejsou ovšem pro BOOP specifické, jednoznačnou definitivní diagnózu poskytuje otevřená plicní biopsie.

V terapii jsou užívány kortikoidy ve vyšších dávkách, iniciálně 1-1,5 mg/kg/den, alternativně možno zahájit léčbu pulzní i.v. formou. V případě dobré terapeutické odpovědi jsou kortikoidy postupně detrahovány - během cca 6 měsíců, v případě relapsu onemocnění znovuzavedení kortikoterapie. Alternativní terapií je cyklofosfamid. (1) 4.4.4 Bronchiolitis obliterans Je rychle progredující obstrukční plicní nemoc malých dýchacích cest, klinicky se manifestující dušností a neproduktivním kašlem. Na rozdíl od BOOP nebývá provázena horečkou. Auskultačně je nález inspiračního krepitu, rentgenologický plicní nález může být normální nebo se známkami hyperinflace plic. Funkčním vyšetřením se zjišťuje obstrukční ventilační porucha beze změn v DLCO. Histopatologickým nálezem je přítomnost podslizniční a peribronchiální fibrózy vyúsťující ve zjizevnatění a obliteraci bronchiolárního lumina, primárně v malých bronších a bronchiolech. Terapeutické možnosti jsou identické jako u BOOP. 4.5 Postižení plicních cév 4.5.1 Vaskulitida Plicní vaskulitida a plicní infarkty jsou u RA vzácné. 4.5.2 Plicní hypertenze Primární plicní hypertenze se u pacientů s revmatoidní artritidou vyskytuje zřídka. Sekundární plicní hypertenze je častější jako následek poškození plicního parenchymu, nejčastěji v důsledku intersticiální plicní nemoci. 4.6 Infekce dýchacího systému u RA Infekce dýchacího traktu jsou jednou z významných příčin morbidity u pacientů s RA. Nejčastějšími infekčními agens jsou grampozitivní (stafylokoky, streptokoky) a méně často gramnegativní mikroorganismy (Haemophillus). Poměrně časté jsou také mykobakteriální a mykotické infekce. Terapie RA kortikosteroidy či imunosupresivní terapie zvyšuje riziko infekčního onemocnění ať již běžnými, či atypickými agens. Častější jsou kupř. atypické

mykobakteriální infekce, diseminovaná aspergilóza s možností kolonizace centrálních dutin v revmatických plicních uzlících. Virové plicní infekce se většinou klinicky nemanifestují, výjimku tvoří opět pacienti léčení imunosupresivy. Nejvýznamnější jsou infekce cytomegalovirem, které jsou považovány za nepříznivou prognostickou známku RA. 4.7 Amyloidosis Sekundární amyloidóza je známou komplikací revmatoidní artritidy. Zatímco postižení ledvin a gastrointestinálního traktu je časté, plicní amyloidóza je popisována výjimečně. Nicméně mělo by na tuto možnost být v rámci diferenciální diagnostiky plicního postižení u RA pamatováno. 5. Progresivní systémová skleróza Progresivní systémová skleróza (PSS) je chronické onemocnění neznámé etiologie, které je možno charakterizovat sklerózou kůže a podkoží (sklerodermie), přítomností Raynaudova fenoménu a postižením různých vnitřních orgánů, zejména gastrointestinálního systému, plic, ledvin a srdce. Postižení dýchacího systému u systémové sklerózy je po postižení GIT druhé nejčastější a je vůbec nejčastější příčinou smrti u pacientů s PSS. Mezi možnými plicními postiženími v rámci PSS je nejčastější plicní fibróza (vyskytuje se v cca 80 %), a plicní arteriální hypertenze (přibližně v 50 % případů). (7) Plicní postižení asociovaná s PSS: (7) alveolární krvácení aspirační pneumonie calcinosis cystická plicní nemoc intersticiální plicní fibróza onemocnění pleury, spontánní pneumotorax pneumokonióza plicní cévní nemoc, izolovaná nebo asociovaná s plicní fibrózou postižení dýchacího svalstva postižení dýchacích cest

5.1 Intersticiální plicní nemoc Patogeneze tohoto onemocnění je multifaktoriální, zahrnující hyperproliferaci plicních fibroblastů, zvýšení vaskulární permeability způsobené poškozením endotelu kapilár a alveolitidu. Tyto procesy způsobují fibrózu a obliteraci kapilár v plicním parenchymu. Fibrotizace je zprostředkovaná růstovými faktory a cytokiny a zahrnuje chemotaxi fibroblastů do místa zánětu, replikaci fibroblastů a zvýšenou produkci kolagenu fibroblasty. Plicní tkáň je infiltrovaná makrofágy, plazmatickými buňkami a lymfocyty, ve stěně alveolů jsou depozita IgG a komplementu. Aktivované lymfocyty produkují IL-2,4,5 a INF gama, makrofágy IL8 a TNFα. Polymorfonukleáry uvolňují proteolytické enzymy, zejména elastázu a kolagenázu. Makrofágy produkují růstový faktor, který má důležitou úlohu ve fibrogenezi. Nejčastějším histopatologickým nálezem je bazilární symetrická fibróza plicního intersticia postihující i aciny a stěny bronchiolů a obalující kapiláry. Prvotním stadiem intersticiální plicní nemoci je fibrotizující alveolitida s edémem, kapilární kongescí a buněčnou infiltrací, později se rozvíjí plicní fibróza. Klinickými projevy jsou postupně se rozvíjející dušnost a neproduktivní kašel, přičemž intenzita těchto nálezů nemusí být v souladu s rtg nálezem a výsledky funkčních plicních testů. Dušnost je většinou mírná, klinicky výrazná dušnost za nepřítomnosti radiografických plicních změn typických pro plicní fibrózu ukazuje spíše na přítomnost plicní cévní nemoci. Produktivní kašel zase vyvolává podezření na rozvíjející se aspirační pneumonii či bronchiektazie. Nepříliš častým je nález pleurální hrudní bolesti, která je nejčastěji důsledkem postižení pleury nebo perikardu. Spontánní pneumotorax vyskytující se jako komplikace plicní fibrózy se může taktéž projevovat bolestí na hrudi. Hemoptýza není častým symptomem plicní fibrózy, její nejčastější příčinou je bronchogenní karcinom, jehož incidence je u pacientů se sklerodermií vyšší, eventuálně bronchiální teleangiektazie či mikroangiopatická anémie a trombocytopenie při plicní hypertenzi. Paličkovité prsty se vyskytují ojediněle, což se vysvětluje poruchou periferní mikrocirkulace a sklerodaktylií. Nejčastějším poslechovým plicním nálezem je

oboustranný bazální inspirační krepitus, může být přítomen pleurální třecí šelest. Rentgenologický nález: stupeň radiologicky prokazatelných plicních změn nemusí korelovat s tíží plicního postižení, zpočátku je plicní rtg často normální, s postupným vývojem nevýrazného zastínění charakteru mléčného skla. Plicní fibróza se projevuje zpočátku zejména bazálně a na periferii plicních polí jako retikulace a nodulace, v těžších případech onemocnění s postupným rozvojem voštinovité plíce s polygonálními, dobře ohraničenými cystami. Kontrolní rtg snímky s určitým časovým odstupem mohou prokazovat postupnou ztrátu plicního objemu manifestující se zmenšením distance mezi diafragmou a plicními vrcholy. Kardiomegalie a prominence oblouku a. pulmonalis jsou důsledkem plicní hypertenze. HRCT: tato zobrazovací metoda umožňuje odhalit plicní změny dříve než běžný radiogram. Z neinvazivních vyšetření HRCT nejlépe koreluje s histologickým nálezem a umožňuje kvantifikaci fibrotizace plicního parenchymu i aktivity procesu. Ve srovnání s konvenčním CT vyšetřením má HRCT vyšší výpovědní hodnotu. (8) Místa znázorněná v HRCT plic jako tzv. obraz mletého skla indikují počínající inflamaci (9) a tekutina získaná z těchto partií bronchoalveolární laváží prokazuje neutrofilní alveolitidu. (9) Nejčastějšími nálezy v obrazu HRCT scanu jsou subpleurální plicní linie, dále voštinovitá plíce, ztenčení sept a subpleurální cysty. CT scan může taktéž prokázat mediastinální lymfadenopatii. Scintigrafické vyšetření s 67galiem prokazuje zvýšené vychytávání v plicích, nebyla však prokázána korelace mezi rtg a histologickým nálezem. Funkční vyšetření plic: spirometrické vyšetření prokazuje restrikční ventilační poruchu definovanou poklesem totální plicní kapacity (TLC), reziduálního plicního objemu (RV) a usilovné vitální kapacity (FVC). Obstrukční ventilační porucha je u systémové sklerózy vzácná. Hodnota difuzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO): stanovuje množství CO, které za jednu minutu přejde z alveolů do krve při tlakovém spádu 1 kPa. DLCO je u PSS redukovaná a může být prvním příznakem počínající plicní fibrózy. Vyšetření DLCO má význam jak diagnostický, tak pro sledování dynamiky plicního postižení a hodnocení terapeutického účinku léčby. Hodnota DLCO je důležitou prognostickou známkou pro přežívání pacientů s PSS. (6)

Bronchoalveolární laváž (BAL) je bezpečnou a senzitivní technikou široce užívanou pro průkaz zánětlivého postižení dolních cest dýchacích. Při fibrotizující alveolitidě se v BAL nachází zvýšené zastoupení neutrofilních leukocytů, v počátečních fázích i lymfocytů, které jsou spíše ukazatelem příznivější prognózy onemocnění. Naopak nález vysokého počtu neutrofilů a eozinofilů je projevem nepříznivé prognózy a rezistence na kortikoterapii. Nepříznivým prognostickým znakem je taktéž snížení poměru CD4/CD8. Terapie: D-penicilamin, Colchicin, 5-fluorouracil, griseofulvin, chlorambucil, antithymocytární globulin či plazmaferéza byly v minulosti zkoušeny v terapii plicní intersticiální nemoci u PSS bez zjevného terapeutického efektu. Poněkud lepší výsledky jsou dosahovány při terapii systémovými kortikoidy, cyklofosfamidem či azathioprinem. Kallenberger a kol. (6) prokázali pokles neutrofilů a vzestup lymfocytů v BAL a mírné zvětšení plicního objemu v počátku terapie kortikoidy. Cyklofosfamid, který je toxický pro lymfocyty, potlačí produkci imunoglobulinů a funkce T a B lymfocytů a je taktéž s parciálním efektem užíván v léčbě plicní fibrózy u PSS. (6) I v tomto případě je v poslední době upřednostňována pulzní i.v. aplikace v kombinaci s kortikoidy. 5.2 Arteriální plicní hypertenze Incidence tohoto postižení u PSS je v závislosti na užité metodě detekce udávána mezi 6-60 %. Za arteriální plicní hypertenzi (APH) je považováno zvýšení tlaku v plicnici v klidu nad 20 mm Hg a při zatížení nad 30 mm Hg. (5) Plicní arteriální hypertenze může být důsledkem těžké plicní fibrózy a restrikce, tato bývá označována jako sekundární, nebo se vyskytuje primární plicní hypertenze bez souvislosti s postižením plic. Tato primární, nebo také někdy označovaná jako izolovaná, plicní hypertenze se vyskytuje častěji u pacientů s limitovanou sklerodermií, je mnohem četnější u pacientů s déle trvajícím Raynaudovým fenoménem a s průkazem anticentromerových protilátek. V patogenezi APH se účastní fibróza plicního parenchymu, obliterace plicních cév, spazmus plicních arterií a levostranné srdeční selhání. Intersticiální plicní fibróza, způsobující progresivní obliteraci a zmenšování kalibru plicních cév, vyúsťuje ve zvýšení arteriálního plicního tlaku. Dalším možným mechanismem vzniku APH je

spazmus plicních cév způsobený nepoměrem mezi vazokonstrikcí a vazodilatací. Zvýšené hladiny sérového endotelinu 1 u pacientů s limitovanou kožní sklerodermií (10) jsou považovány za známku poškození plicních cév. Dalším z možných patogenetických mechanismů je možný vazospazmus typu Raynaudova fenoménu v plicních cévách – někdy označovaný jako viscerální či plicní Raynaudův fenomén. Bylo pozorováno (6), že při změně počasí z teplého na chladné dochází k poklesu DLCO beze změn v plicních objemech u pacientů s PSS. Levostranné srdeční selhání jako důsledek systémové hypertenze nebo kardiomyopatie může vyústit ve zvýšení arteriálního plicního tlaku. Nejčastějšími klinickými projevy jsou dušnost, auskultačně akcentace II. srdeční ozvy v prekordiu, inspirační krepitus při plicních bazích. DLCO bývá snížena na hodnoty pod 50 %. Z neinvazivních vyšetřovacích technik je nejsenzitivnější echokardiografie, kdy nálezy dilatace pravé srdeční komory, paradoxní kinetiky septa, asymetrické septální hypertrofie a zvýšeného tlaku v pravé srdeční komoře jsou známkami APH. Nejpřesnější diagnostickou metodou APH je však pravostranná srdeční katetrizace. Na terapii APH není jednoznačný názor. Některými autory je doporučována zejména u hypoxemických pacientů oxygenoterapie. Na základě předpokladu, že aktivní vazokonstrikce je důležitým a potenciálně reverzibilním mechanismem APH, jsou do léčby zařazována vazodilatancia, infuzní terapie prostacyklinem či iloprostem. Alternativou pro pacienty se sklerodermií a APH či plicní fibrózou je transplantace plic. 6. Sjögrenův syndrom Sjögrenův syndrom (SS) je jedním z nejčetnějších chronických autoimunitních zánětlivých onemocnění, charakterizovaný sníženou funkcí exokrinních žláz. Patologická charakteristika onemocnění zahrnuje lymfoproliferaci a lymfocytární infiltraci glandulárních tkání. Ve většině případů jsou postiženy slzné a slinné žlázy, z čehož rezultují nejčastější příznaky onemocnění – xerostomie a xeroftalmie, ale u cca 5-10 % postižených pacientů se nachází i extraglandulární infiltrace s postižením plic, pankreatu, gastrointestinálního traktu, hepatobiliárního systému, ledvin, kůže a kostní dřeně.

Lymfoproliferace u SS je většinou benigní, i když se vyskytují přechody do maligních forem. Buněčné infiltráty tvoří predominantně CD 4+ buňky, ale mohou obsahovat i B lymfocyty a plazmatické buňky. Lymfocyty mohou tvořit nemaligní tumoriformní agregáty, které se označují jako pseudolymfomy. Incidence lymfomů u primárního SS je až 40násobně vyšší ve srovnání s běžnou populací. (5) Prevalence plicního postižení u SS je udávána kolem 60 %. (5) Pleuropulmonální manifestace Sjögrenova syndromu: (11) Suchost nosní sliznice Postižení dýchacích cest: Suchá tracheobronchitida Folikulární suchá bronchitis a bronchiolitis Intersticiální plicní nemoc: Lymfocytární intersticiální pneumonitida Intersticiální fibróza Postižení alveolů: Lymfocytární alveolitida Malignity: Plicní lymfom Pseudolymfom Postižení pleury: Pleuritida Pleurální výpotek Zhrubění pleury Plicní hypertenze Buly a emfyzém 6.1 Horní cesty dýchací Postižení horních cest dýchacích u SS se manifestuje suchostí a tvorbou krust nosní sliznice, opakovanými expistaxemi, perforací nasálního septa. 6.2 Dolní cesty dýchací 6.2.1 Suchá tracheobronchitida: xerotrachea je jedním z nejčastějších příznaků plicního postižení u primárního SS. Typickým klinickým příznakem je suchý, dráždivý kašel. Suchost tracheobronchiální sliznice je predisponujícím faktorem pro rekurentní bronchitidy.

6.2.2 Folikulární suchá bronchitis a bronchiolitis: taktéž suchost bronchiální sliznice vede k častým bronchitidám a tvorbě bronchiektázií. 6.3 Intersticiální plicní nemoc Intersticiální plicní nemoc u SS je celkem častým nálezem s prevalencí mezi 8 a 38 % a je častější u pacientů s primárním SS a extraglandulárními projevy onemocnění. (11) Tíže postižení plicního parenchymu je různorodá, od subklinické alveolitidy až po těžkou intersticiální plicní fibrózu s obrazem voštinovité plíce. Častým histopatologickým nálezem je lymfocytární intersticiální pneumonitida. Většina pacientů má nespecifické příznaky zahrnující kašel s námahovou dušností. Při rutinním vyšetření plicních funkcí je až u 25 % pacientů nález snížení plicních objemů, galiový scan je senzitivnější metodou, schopnou zachytit i subklinické formy plicní intersticiální nemoci. BAL je široce užívanou, bezpečnou a efektivní metodou diagnostiky intersticiální plicní nemoci. Nejčastěji je diagnostikována lymfocytární alveolitida, ačkoliv nález lymfocytózy v BAL nemusí být vždy známkou okultní alveolitidy, ale může prezentovat bronchiální lymfatickou infiltraci, neboť část tekutiny získané bronchoalveolární laváží pochází z bronchů. V terapii jsou užívány kortikosteroidy a imunosupresiva s ohledem na tíži postižení. 6.4 Maligní lymfom a pseudolymfom Lymfoproliferativní proces u SS se manifestuje řadou histopatologických změn, od benigní lymfoproliferace až po maligní lymfomy, z nichž nejčastější je non-Hodgkinský lymfom. Lymfomy asociované se SS vycházejí primárně nejčastěji ze slinných žláz, ale také z lymfatických uzlin, kostní dřeně, thymu, sleziny. Plicní lymfom je vzácnějším nálezem, radiologicky se může manifestovat velmi různorodě difúzními alveolárními infiltráty, retikulonodulárními infiltráty, nodulárními lézemi parenchymu či pleurálním výpotkem s nebo bez postižení mediastina. Některé tumory regredují při radioterapii, většinou je však aplikována standardní chemoterapie. Pseudolymfom je tumoriformním agregátem lymfoidních buněk, u SS se nacházejícím nejčastěji ve slinných

žlázách, žaludku, ledvinách, lymfatických uzlinách, játrech a plicích. Může se vyvinout ve skutečný lymfom. Dobrý terapeutický efekt byl popsán u cyklofosfamidu. Ostatní výše vyjmenovaná pleuropulmonální postižení při SS jsou nepříliš častým nálezem. 7. Polymyozitida, dermatomyozitida Polymyozitida (PM) a dermatomyozitida (DM) jsou idiopatické zánětlivé myopatie postihující příčně pruhované svalstvo se systémovou manifestací, zprostředkované autoimunitními a buněčnými mechanismy a charakterizované symetrickou proximální svalovou slabostí, biopticky verifikovaným postižením svalových vláken, myogenním nálezem v emg záznamu a zvýšenou hladinou svalových enzymů či myoglobinu. Plicní manifestace PM/DM je častou příčinou morbidity pacientů a zahrnuje: Aspirační pneumonii Postižení dýchacího svalstva: Respirační selhání Hypostatickou pneumonii Restrikční plicní nemoc Dysfunkci diafragmy Primární plicní hypertenzi Intersticiální plicní nemoc 7.1 Aspirační pneumonie Dysfagické obtíže vznikající v důsledku zánětlivého postižení svalstva hypofaryngu a horní části ezofagu umožňují vznik aspirační pneumonie, pravděpodobně nejčastěji diagnostikované plicní komplikace PM, která se výrazně podílí na morbiditě a mortalitě onemocnění. 7.2 Postižení dýchacího svalstva V těžkých případech zánětlivého postižení dýchacího svalstva dochází až k rozvoji respiračního selhání zapříčiněného hypoventilací, většinou se jedná o hyperkapnické selhání.

Oslabení kašlacího reflexu a nemožnost maximálního inspiria mohou vést k rozvoji hypostatické pneumonie nebo v důsledku hypoventilace k vývoji plicních atelektáz. U pacientů s postižením dýchacího svalstva nacházíme při funkčním vyšetření plic známky restrikční plicní nemoci, ovšem bez evidence postižení plicního intersticia. Kromě redukce plicních objemů dochází k redukci maximálního inspiračního a exspiračního tlaku, jejichž měření je vhodné jednak k ověření tíže postižení dýchacích svalů, ale odráží i průběh onemocnění a odpověď na terapii. Čím těžší je restrikční plicní nemoc, tím větší abnormality jsou ve výměně plynů, postupně dochází k retenci CO2, hypoxemii a respirační acidóze. 7.3 Arteriální plicní hypertenze Arteriální plicní hypertenze může být sekundární u pacientů s levostranným srdečním selháním v důsledku dilatační kardiomyopatie, nebo u pacientů s intersticiální plicní nemocí. Vyskytuje se i primární arteriální hypertenze v důsledku fibroproliferativního procesu postihujícího arterioly a malé plicní arterie. Plicní radiogram prokazuje prodloužení plicnice bez nálezu infiltrace v plicních polích. Funkční vyšetření plic bývá v normě, typickým nálezem je snížení DLCO. Klinické příznaky zahrnují dušnost, zejména námahovou, v těžkých konečných stadiích rozvoj klinických známek cor pulmonale. U těchto těžkých nálezů je dvouleté přežití výjimkou, neboť tato forma plicní hypertenze je rezistentní na terapii. Jisté pozitivní výsledky byly popsány při kontinuálním intravenózním podání prostacyklinů. 7.4 Intersticiální plicní nemoc U více než 30 % pacientů s PM dochází k rozvoji intersticiální plicní nemoci, která může předcházet rozvoj myozitidy, vyskytnout se současně s počátkem vlastního onemocnění nebo až s určitým odstupem. Nejčastějšími klinickými příznaky jsou progredující dušnost s nebo bez kašle, v některých případech i s horečkou. Poslechově jsou při plicních bazích chrůpky, ale na rozdíl od idiopatické plicní fibrózy nenacházíme u těchto pacientů paličkovité prsty. HRCT a rentgenogram prokazují různé intersticiální plicní infiltráty, v konečných stadiích onemocnění typický obraz voštinovité plíce,

prodloužení plicnice. Tento rtg obraz nelze odlišit od nálezů při idiopatické intersticiální plicní fibróze. Pleuritida a pleurální výpotky jsou u PM vzácností. Funkční testy ukazují redukci plicních objemů a snížení DLCO, hypoxemii a respirační alkalózu v rozborech arteriální krve. Obraz plicní fibrózy je typický pro tzv. antisyntetázový syndrom, řazený mezi smíšené syndromy, jenž je charakterizován myozitidou, horečkami, artritidou, Raynaudovým fenoménem, tzv. „mechanickými prsty“ a průkazem protilátek proti aminoacyl-tRNA-syntetázám. U tohoto syndromu je intersticiální plicní fibróza popisována až v 80 % (5) s poměrně špatnou odpovědí na terapii. V terapii intersticiální plicní nemoci u pacientů s PM se uplatňují kortikosteroidy buď v monoterapii, event. inhalační formy v lehčích stadiích onemocnění, nebo častěji v kombinaci s imunosupresivy – cyklofosfamidem či azathioprinem. Za nepříznivé prognostické faktory jsou považovány: starší věk pacienta, dysfagie, aspirační pneumonie, současné kardiální postižení a přítomnost Raynaudova fenoménu. 8. Plicní toxicita farmakoterapie u systémových autoimunitních onemocnění V léčbě systémových autoimunitních onemocnění je v současné době užíváno široké spektrum farmak, zahrnující kortikosteroidy, antimetabolity, cytotoxické léky, cyklosporin A, preparáty zlata, penicilamin, antimalarika a v neposlední řadě nesteroidní antirevmatika (NSAID). Odlišení plicního postižení v rámci vlastního systémového onemocnění pojiva od plicních projevů toxicity léků je problematické. Plicní onemocnění v rámci samotného onemocnění se projevuje způsobem většinou neodlišitelným od toxického lékového postižení plic. Bronchospazmus, pleurální výpotek, eozinofilní plicní infiltráty, intersticiální pneumonitis a plicní fibróza mohou být projevy obojího postižení. Z histopatologického hlediska má plicní tkáň tendenci reagovat na různé typy poškození omezeným množstvím odpovědí, takže neexistují patologické nálezy, jež by byly patognomické pro léky indukované poškození plic. Stejně tak radiologické nálezy a patologie při funkčních vyšetřeních plic nalézané u plicních polékových postižení jsou často nespecifické. Na obtížích spojených s

diagnostikou léky indukovaného plicního postižení se podílí jistě i dnes již běžné užití kombinací různých farmak v terapii systémových autoimunitních onemocnění. Pro rozpoznání toxického postižení je tedy důležité pečlivé klinické pozorování a posouzení stavu na základě znalosti možných projevů základního onemocnění a event. možných projevů toxicity toho kterého užitého léku, včetně zohlednění doby podávání a celkové dávky. Nejčastější klinické projevy postižení plic indukované léky (12) Syndrom bronchospazmus

intersticiální pneumonitida

bronchiolitis obliterans bronchiolitis obliterans organizující pneumonie nekardiální plicní edém

pulmo-renální syndrom léky indukovaný LE myastenia gravis

Lék salicyláty NSAID bifosfonáty zlato metotrexát NSAID salicyláty D-penicilamin zlato zlato salicyláty NSAID cyklofosfamid kolchicin GM-CSF D-penicilamin zlato D-penicilamin zlato D-penicilamin hydroxychloroquin

8.1 Metotrexát Metetrexát je antimetabolitem, který působí prostřednictvím inhibice dihydrofolátreduktázy, čímž inhibuje DNA syntézu blokádou přenosu metylovaných skupin nutných pro syntézu purinů. Dále uvažuje i o ovlivnění thymidylsyntetázy a ovlivnění syntézy purinů de novo, řada studií potvrdila inhibici chemotaxe a adherence neutrofilů, v některých studiích byl prokázán pokles syntézy IL-1, inhibice IL-6 a TNF α, inhibice neovaskularizace. (13) Vzhledem k četnosti jeho terapeutického užití u systémových autoimunitních onemocnění se

dostala problematika toxického vlivu na plicní tkáň v posledních letech do popředí. Metotrexát může vyvolávat intersticiální pneumonitidu, nejčastěji hypersenzitivní pneumonitidu. Histopatologicky se v intersticiu a alveolech nachází převážně mononukleární infiltrace, eozinofily, někdy i obrovskobuněčné infiltráty. V patogenezi se zvažuje několik možných mechanismů; hypersenzitivní reakce, přímý toxický vliv nebo snížení odolnosti proti latentní virové infekci. Hypersenzitivní metotrexátová pneumonitida je popisována většinou jako subakutní, vznikající během prvních 5 měsíců léčby, klinicky se manifestující kašlem, horečkou, dušností a celkovou slabostí. Provází ji mírná leukocytóza a v 50 % případů eozinofilie. Rtg plic může být i v normě, častější je nález difuzních intersticiálních infiltrátů, méně retikulonodulární plicní kresby. Funkční testy mohou prokázat snížení DLCO a pO2, ale mohou být i bez patologie. V BAL je typickým nálezem zvýšení počtu lymfocytů, zatímco u pacientů s plicním postižením v rámci revmatoidní artritidy je častějším nálezem predominance neutrofilů v bronchoalveolární laváži. BAL je taktéž důležitá pro vyloučení infekční etiologie plicního postižení. Nicméně neexistuje specifický test pro stanovení dg metotrexátové pneumonitidy.

Diagnostická kritéria pro MTX indukovanou pneumonitidu: (13)

Kritéria Klinické

Laboratorní

Rentgenové Plicní funkční vyšetření

Scarles a spol. 1987 1. akutní začátek dyspnoe 2. teplota > 38 oC 3. tachypnoe ≥ 28 min. a neproduktivní kašel 4. leukocyty ≤ 15 000x 106 l 5. PO2 < 55 mm Hg 6. negativní kultivace ve sputu obligatorně 7. plicní intersticiální alveolární infiltráty 8. restriktivní porucha, snížená difuze

Carson a spol. 1987 1. průběh konzistentní s hypersenzitivní reakcí

2. vyloučení infekce a jiných plicních onemocněn

3. infiltráty

Histopatologie

9. bronchitida (intersticiální 4. souhlasný s typem lékového poškození pneumonitida s obrovskými buňkami bez evidence patogenního mikroorganismu)

Vznik metotrexátové pneumonitidy nezávisí na dávce ani kumulativní dávce farmaka. V terapii se uplatňuje vyloučení noxy, u dramatických stavů anebo v případech, kdy po vyloučení MTX nedochází ke zlepšení, jsou aplikovány kortikosteroidy ve vyšších dávkách (1 mg/kg/den). V případě rozvoje plicního postižení u pacientů léčených metotrexátem musí být samozřejmě brána do úvahy i možnost rozvoje oportunní infekce. 8.2 Cyklofosfamid Postižení plic v důsledku terapie cyklofosfamidem není příliš časté, pravděpodobně ani zde není závislost na kumulativní dávce. Nejčastěji je popisována plicní fibróza a akutní pneumonitida. Vzhledem k časté kombinaci cyklofosfamidu s kortikosteroidy při léčbě systémových autoimunitních onemocnění je v těchto případech vyšší riziko rozvoje infekčních pneumonií.

8.3 Zlato Auroterapií indukované postižení plic není příliš častým nálezem, zahrnuje hypersenzitivní pneumonitidu s nálezem obdobným jako u metotrexátové pneumonitidy, dále plicní fibrózu a bronchiolitis obliterans. Revmatoidní artritida, v jejíž terapii je zlato užíváno, je taktéž spojena s možným rozvojem intersticiální plicní nemoci. Tomoika a King se pokusili nalézt rozdíly v projevech zlatem indukovaného postižení plic a plicní manifestace RA: ženské pohlaví, nepřítomnost podkožních uzlů a paličkovitých prstů, nízké titry revmatoidního faktoru, přítomnost horečky, lymfocytóza v BAL a alveolární opacity predilekčně podél bronchovaskulárních svazků v CT obraze prokazují spíše zlatem indukované plicní postižení. (12) Prognóza plicního postižení při auroterapii je celkem dobrá, v léčbě jsou uplatňovány stejné principy jako u metotrexátové pneumonitidy. 8.4 D-penicilamin Při léčbě D-penicilaminem se může vyskytnout hypersenzitivní pneumonitida, obliterující bronchiolitida a pulmo-renální syndrom. Projevy hypersenzitivní pneumonitidy jsou identické s metotrexátovou pneumonitidou. Při obliterující bronchiolitidě se objevuje dušnost a kašel, rentgenogram může být normální nebo prokazuje plicní hyperinflaci, v HRCT obraze plic mozaikovitá struktura plicní tkáně. Funkční vyšetření prokazují obstrukci, bez odpovědi na inhalační bronchodilatancia. Vznik obliterující bronchiolitidy je nejčastěji popisován mezi 3. a 14. měsícem po zahájení terapie Dpenicilaminem. Prognóza tohoto postižení je všeobecně nepříliš příznivá. (14) D-penicilaminem indukovaný pulmo-renální syndrom se projevuje rychle progredujícím kašlem, dušností, hemoptýzou a hematurií, někdy až s rozvojem respiračního a renálního selhání. Častý je nález vyšších titrů ANA, ale ačkoliv je zde podobnost s Goodpasteurovým syndromem, protilátky proti bazální membráně glomerulů se nevyskytují. Prognóza onemocnění je různá, je popisována až 50% mortalita a možná perzistence renálního selhání. Léčba spočívá ve

vyřazení D-penicilaminu v kombinaci s glukokortikoidy, někdy v kombinaci s cyklofosfamidem. 8.5 Salicyláty a NSAID Salicyláty a nesteroidní antirevmatika mohou vyvolat akutní pneumonitidu, bronchospazmus či nekardiální plicní edém. Akutní pneumonitida není častá, je provázena horečkou, kašlem a dušností. V rtg obraze se nalézají difuzní intersticiální a alveolární infiltráty, v některých případech i plicní výpotek. Vyšetření plicních funkcí prokazuje snížení DLCO a restrikční ventilační poruchu. Po vysazení NSAID dochází většinou k odeznění pneumonitidy, pouze ve výjimečných případech je nutná kortikoterapie. Nekardiální plicní edém se vyskytuje při předávkování, nejčastěji u starších pacientů. Projevuje se dušností, kašlem, nejčastěji během 24– 48 hodin po předávkování. Poslechově jsou přítomny chrůpky, na rtg bilaterální alveolární infiltráty. Pleurální výpotek či kardiomegalie nejsou přítomny. Léčba je podpůrná a spočívá ve forsírované diuréze a v případě nutnosti v podpoře dýchání. V případech včasné diagnózy je prognóza dobrá. Bronchospazmus v důsledku terapie NSAID je popisován častěji u mladších pacientů. Projevuje se kašel, tlak na hrudi a dušnost, iritace spojivek. Symptomy se vyskytují většinou velmi rychle po požití NSAID, i když velká část pacientů byla již v minulosti NSAID léčena bez projevů bronchospazmu. 9. Závěr Závěrem lze tedy shrnout, že plicní postižení v rámci autoimunitních onemocnění pojiva je jednou z častých a zejména pro prognózu quo vitam i quo sanationem významných orgánových manifestací. Obtížnost diagnostiky a zejména diferenciální diagnostiky, včetně postižení způsobených toxickými vlivy léků či infekčními nemocemi, stejně tak jako zatím ne zcela dostatečné zkušenosti s úspěšnou terapií těchto stavů, opodstatňují nutnost dalšího výzkumu tímto směrem. Literatura 1. King, T.E.: Connective Tissue Disease

In: Schwarz, M.I., King, T.E. (eds): Interstitial Lung Disease, 3rd edition, Hamilton, Ontario, B.C. Decker, Inc, 1998; 451-505 2. Murin, S., Weidemann, H.P.: Pulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus. Clin.Chest Med., 19, 1998, č. 4, s. 641-665. 3. Zamora, M.R., Warner, M.L.: Diffuse alveolar hemorrhage and systemic lupus erythematosus. Medicine, 76, 1997, s. 192. 4. Martinez-Taboada, V.M. a ost.: Acute reversible hypoxemia in systemic lupus erythematosus: a new syndrome or an index of disease activity? Lupus, 1995, č. 4, s. 259. 5. Lukáč, J., Mičeková, D., Rovenský, J.: Postihnutie dýchacieho systému pri reumatických chorobách. In: Rovenský, J. a kol.: Reumatológia v teórii a praxi V. Martin, Vydavateľstvo Osveta 1998, s. 588-622. 6. Tanoue L.T.: Pulmonary manifestations of rheumatoid arthritis. Clin.Chest Med., 19, 1998, č. 4, s. 667-688. 7. Silver, R.M.: Scleroderma: Clinical problems. The lungs. Rheumatic Dis.Clin.North Am., 22, 1996, s. 825-840. 8. Zatloukal, P., Bečvář, R.: Postižení plic u progresivní systémové sklerózy. Česká revmatologie, 1999, č. 1, s. 16-21. 9. Warrick, J.H., Bhalla, M.: High-resolution computered tomography in early scleroderma lung disease. J.Rheumatol., 18, 1991, s. 1520-1528. 10. Vacheswaran, R.: Circulating endotelin-1 levels in systemic sclerosis subsets: a marker of fibrosis or vascular dysfunction? J.Rheumatol., 21, 1994, s. 1838-1844. 11. Cain, H.C., Noble, P.W., Matthay, R.A.: Pulmonary manifestations of Sjogrens syndroma. Clin. Chest Med., 19, 1998, č. 4, s. 687-699. 12. Libby, D., White, D.A.: Pulmonary toxicity of drugs used to treat systemic autoimmune diseases. Clin. Chest Med., 19, 1998, č. 4, s. 809-821. 13. Pavelka, K., Vencovský, J., Lukáč, J., Rovenský, J., Dostál, C., Maťha, V., Raffayová, H., Stančíková, M.: Chorobu modifikující antirevmatické léky. In: Rovenský, J., Pavelka K. a kol.: Klinická reumatológia 1. vyd., Martin, Vydavateľstvo Osveta spol. s r.o., 2000, s. 900-906.

14. Isreali, A. Jaffe: Penicillamin. In: Kelley, W.N., Harris, E.D., Ruddy, S., Sledge, C.B. (Eds). Textbook of Rheumatology 4th ed., WB Saunders Company, Philadelphia 1993, s. 760-766. 15. Dostál, C.: Klinické projevy SLE. In: Dostál, C., Vencovský, J. a spol.: Systémový lupus erythematodes, Medprint 1997, s. 88-92.