Odborný redaktor: Prof. MUDr. Robert Bardfeld, CSc

Referátový výběr z revmatologie č. 2/2002

Odborný redaktor: Prof. MUDr. Robert Bardfeld, CSc. Vydává: Národní lékařská knihovna Sokolská 54, 121 32 Praha 2 ISSN 0034-2882 Svazek 41 Literární a technická redakce: publikační oddělení NLK tel.: 96 18 18 02

Do čísla 2/2002 přispěli: Doc. MUDr. M. Kučera, CSc. Ing. Petr Kratochvíl, CSc. RNDr. J. Šťovíčková MUDr. B. Tesárek

Seznam excerpovaných časopisů Annals of the Rheumatic Diseases Journal of Rheumatology Rheumatology Zeitschrift für Rheumatologie Up To Date

Ann.rheum.Dis. J.Rheum. Rheumatology Z.Rheum. UpToDate

Systematické roztřídění referátů A. Klinika 1. Revmatoidní artritida 2. Juvenilní chronická artritida 3. Reaktivní artritidy, revmatická horečka 4. Séronegativní spondartritidy, ankylozující spondylitida 5. Infekční a jiné artritidy 6. Dna a jiné krystalické artropatie 7. Osteoartróza kloubů a páteře 8. Difuzní choroby pojiva, systémové vaskulitidy 9. Nemoci svalstva 10. Nemoci kostí, osteoporóza 11. Mimokloubní revmatismus, fibromyalgie B. Etiopatogeneze C. Diagnostika D. Laboratorní výsledky 1. Imunologie, sérologie 2. Hematologie, morfologie 3. Biochemie 4. Rtg a jiné zobrazovací metody 5. Kloubní tekutiny 6. Experimentální studie E. Terapie 1. Analgetika 2. Nesteroidní antirevmatika 3. Léky modifikující chorobu (DMARDs) 4. Kortizonoidy 5. Farmakoterapie dny a hyperurikemie 6. Farmakoterapie osteoporózy 7. Ostatní farmakoterapie (SYSADOA) 8. Imunoterapie 9. Lokální terapie (intraartikulární injekce, masti, gely) 10. Fyzikální terapie a rehabilitace 11. Revmatochirurgie ZPRÁVY ZE SJEZDŮ PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY ŠKOLICÍ AKCE V REVMATOLOGII

REFERÁTY A. KLINIKA 5. Infekční a jiné artritidy 30 STRUSBERG, I., MENDELBERG, R.S., SERRA, H.A. a ost.: Vliv stavu počasí na revmatickou bolest. /Influence of weather condition on rheumatic pain./ J.Rheum., 29, 2002, č. 1, s. 335-338. Výsledky studia vlivu počasí na revmatické potíže, které se týkají nejen klinických symptomů, ale i laboratorních změn, jsou celkem vzácné a navíc velmi sporné. Výzkum v této oblasti se týkal hlavně revmatoidní artritidy, osteoartrózy, fibromyalgie a dny. Některé studie byly publikovány v chladnějších krajinách nebo v oblasti přímořského klimatu, jako v Holandsku nebo v Kanadě, kde jsou velké rozdíly mezi změnami venkovní teploty a teploty uvnitř obydlí. Ale Kordoba, město ve středu Argentiny, je v zóně vnitrozemského počasí, kde nejsou extrémní temperatury a rozdíly mezi počasím doma a venku. V této studii byly sledovány vlivy tří hlavních složek počasí, a to teploty, vlhkosti a atmosférického tlaku na začátek spontánních muskuloskeletálních bolestí u revmatických pacientů a u kontrolních osob tak, aby se daly srovnat subjektivní potíže se změnami počasí. Metodickým přístupem pro toto vyšetření byly dotazníky, které vyplňovali sami pacienti, a to během jednoho roku. Sledováno bylo 151 ambulantních pacientů a 32 kontrolních osob. 82 pacientů bylo léčeno pro RA, 52 pro OA a 17 pro fibromyalgii. Na dotazníku pacienti hodnotili přítomnost nebo chybění bolestí, okamžik začátku nejhorší bolesti a příčiny, které považovali za důvod bolestí, vizuální škálu bolestí a Sikertovu stupnici bolesti. Pacienti odevzdávali své údaje každé tři měsíce, klimatologické údaje dodávala meteorologická laboratoř. Nízká teplota, vysoký atmosferický tlak a vysoký stupeň vlhkosti signifikantně korelovaly s bolestmi u revmatoidní artritidy. U osteoartrózy byla signifikantní korelace bolesti s nízkou teplotou a vysokou vlhkostí vzduchu. U fibromyalgie byla korelace bolesti s nízkou teplotou a vysokým atmosférickým tlakem. Mezi kontrolními

pacienty nebyl zjištěn žádný stupeň korelace. Pokud jsou pacienti sami citliví na změny počasí, týká se to hlavně změn vlhkosti. Tesárek 8. Difuzní choroby pojiva, systémové vaskulitidy 31 NARVÁEZ, J., NOLLA-SOLÉ, J., VALVERDE-GARCIA, J. a ost.: Rozdíly v pohlaví u temporální artritidy a u polymyalgia rheumatica. /Sex differences in temporal arteritis and polymyalgia rheumatica./ J.Rheum., 29, 2002, č. 2, s. 321-325. Polymyalgia rheumatica (PMR) a temporální artritida (TA) jsou sice rozličná, avšak těsně spjatá onemocnění zánětlivého charakteru. Udává se, že ženy jsou v predominanci a jsou postiženy 2x častěji než muži. Tento rozdíl a výskyt v pozdním věku však nelze nijak spolehlivě vysvětlit. Kromě vlivu sexuálních hormonů se rovněž uvažovalo o delší době léčení u žen než u mužů. Aby byly zjištěny příčiny sexuálních rozdílů, byl v této studii analyzován klinický průběh onemocnění, rozdíly v závažnosti zánětlivého procesu a zhodnoceny klinické a laboratorní údaje u mužů a u žen s PMR a TA. Vyšetřeno bylo celkem 163 pacientů s PMR nebo i TA (107 žen a 56 mužů), 90 pacientů mělo izolovanou PMR a 73 mělo TA. Dg PMR byla založena na kritériích Chuanga a spol.: 1. věk více než 50 let, 2. FW vyšší než 40 mm/hod., 3. oboustranné bolesti a kloubní ztuhlost trvající 1-2 měsíce, které postihovaly šíji, ramena, paže a kyčle nebo stehna, 4. rychlá reakce na léčbu kortikosteroidy. Dg TA byla stanovena podle těchto kritérií: 1. věk nad 50 let a 2. bolesti hlavy, 3. abnormality na temporální arterii (snížení pulzace, uzly, ztluštění), otok a citlivost při palpaci, 4. FW nad 50 mm/hod., 5. histologický průkaz změn. Mezi pacienty s TA bylo 49 žen a 24 mužů (poměr 2:1). Nebylo žádných rozdílů ve frekvenci klasických příznaků onemocnění, byly však přítomny konstituční syndromy, jako nevolnost, nechutenství a ztráta na váze, a to signifikantně častěji u žen než u mužů. Také zhodnocení laboratorních příznaků v době stanovení diagnózy prokázalo výrazné laboratorní abnormality týkající se zánětu ve skupině žen. Ve skupině s izolovanou PMR se jednalo o 55 žen a 32 mužů (poměr 1,8). Při srovnání klinického obrazu při začátku onemocnění byly nalezeny signifikantní rozdíly, které se týkaly

hlavně vyšší frekvence konstitucionálních příznaků a nižších hodnot hemoglobinu u žen. U žen bylo možno dále prokázat vyšší hodnoty FW, častější teploty a postižení jater, i když v tomto směru nebyly přítomny statisticky signifikantní rozdíly. Vyšší stupeň zánětlivých příznaků u žen bylo možno vysvětlit i dlouhým trváním léčby v této skupině pacientů. Tesárek B. ETIOPATOGENEZE 32 SHERER, Y., SHOENFELD, Y.: Ateroskleróza. /Atherosclerosis./ Ann.rheum.Dis., 61, 2002, č. 2, s. 97-99. V posledních letech se k tradičním rizikovým faktorům aterosklerózy připojily další faktory, a to infekční, zánětlivé a autoimunitní. Ateroskleróza splňuje podle Witebského a Rose všechna kritéria pro autoimunitní povahu onemocnění, tj. celulární komponenty, autoantigeny a autoprotilátky. Ke změnám buněčné imunity u aterosklerózy Je dostatek důkazů o tom, že buněčná imunita (její celulární komponenty) hraje při vzniku aterosklerózy roli. Je to prokazováno především na myších modelech. Tak byl potvrzen význam T buněk, především T CD4+ a T CD8+. Prokázalo se, že tyto buňky přispívají ke zvýšení tvorby tukových proužků u C57BL/6 myší. Poslední studie prokázaly také důležitost specifických lymfocytů, např. získaných od myší, imunizovaných beta 2 glykoproteinem-1 a s deficiencí receptorů LDL. Jejich transperitoneální aplikace vedla ke vzniku velkých lipidových proužků. T buňky, reaktivované beta glykoproteinem-1, by mohly podporovat vznik aterosklerózy. Otázka, zda při aterosklerotických dějích se uplatňují více Th 1 či Th 2, není jednoznačně vyřešena. Nové práce sice zdůrazňují význam Th 1, ale jiné naopak Th 2. Patrně se uplatňují oba typy Th. Autoprotilátky u aterosklerózy Jsou také důvodná podezření na spojení mezi aterosklerózou a autoprotilátkami. Oxydovaný lipoprotein o nízké denzitě (LDL) je pravděpodobně důležitým faktorem v patogenezi aterosklerózy. Není však ještě zcela

jasné, zda imunitní odpověď na přítomnost oxydovaného LDL působí pro- či antisklerogenně, či je pouhým epifenoménem. U nemocných s časnou vaskulární příhodou, vážnou sklerózou karotid a u chorob, vzniklých na podkladě koronární sklerózy, prokázané koronarografií, se zjistí zvýšené hodnoty protilátek proti oxy-LDL. Tyto jsou také prognostickým ukazatelem pro progresi aterosklerózy karotických arterií a pro průběh infarktu myokardu, včetně mortality. Autoři uvádějí, že v poslední době zjistili také zvýšení hladiny těchto protilátek u nemocných s koronární sklerózou: nekorelovaly s počtem kalcifikací v oblasti věnčitých tepen. Na druhé straně snížení hladin těchto protilátek se zjistilo u starších nemocných, kteří prodělali ischemický záchvat. U zvířecích modelů imunizace oxy-LDL vedla spíše k omezení než k progresi časné aterosklerózy. Protilátky proti proteinu tepelného šoku (HSP 60/65). HSP patří do „rodiny“ proteinů, vykazujících u lidí vysoké propojení mezi různými bakteriemi. Sonografická vyšetření aterosklerotických lézí karotických arterií ukazují, že nemocní s tímto postižením mají vysoké hladiny protilátek proti HSP 65 ve srovnání s kontrolami. Na možnost, že tyto protilátky působí patogenně, lze soudit z nálezů na zvířecích modelech, např. u krys. Základní role v této problematice (progrese časné aterosklerózy v závislosti na HSP) je připisována IL-4. Protilátky proti â 2 glykoproteinu-1 (beta 2 GPI) O této látce možno podle autorů uvažovat nejen jako o kofaktoru, nutném pro účinnost antifosfolipidových protilátek, ale spíše jako o samostatném antigenu. Jeho spojení se vznikem aterosklerózy uvádí autoři v jiné publikaci. Vznik protilátek proti â 2 glykoproteinu-1 a jejich význam pro akceleraci aterosklerózy byl prokázán na myších modelech. Antinukleární protilátky a ateroskleróza V této stati autoři poukazují na práci Graingera a spol., kteří se touto problematikou podrobně zabývají. Tato publikace uvádí nálezy zvýšených hladin ANA u nemocných s aterosklerózou koronárních tepen prokázanou na koronarografii. Je diskutována otázka, zda tyto protilátky působí patogenně při vzniku sklerózy věnčitých tepen, či

jsou pouhým epifenoménem. Na tuto otázku nelze zatím bezpečně odpovědět. Autoři poukazují na skutečnost, že ANA se zjišťují také u jiných autoimunitních onemocnění. Poukazují na časté nálezy těchto protilátek u systémového lupus erythematodes. U tohoto onemocnění se popisuje také akcelerace aterosklerózy. ANA se zjistí také, stejně jako výskyt aterosklerózy, častěji u starších osob. Také zde si autoři kladou otázku, zda jde o marker pokročilé aterosklerózy, nebo zda ANA participují na její akceleraci. Role ANA ve vztahu k ateroskleróze bude vyžadovat další šetření. Kučera C. DIAGNOSTIKA 33 ABU-SHAKRA, M., BUSKILA, D., EHRENFELD, M. a ost.: Karcinom a autoimunita: autoimunitní a revmatologické rysy u nemocných s malignitami. /Cancer and autoimmunity: autoimmune and rheumatic features in patients with malignancies./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 5, s. 433-440. Řada studií ukazuje na spojení mezi revmatickými chorobami, autoimunitními fenomény a karcinomy. Jako příklady mohou sloužit zvýšený výskyt hematologických malignit u revmatoidní artritidy (RA) a systémového lupus erythematodes (SLE) ve srovnání s normální populací. U systémové sklerózy (SSc) se udává výskyt solidních tumorů ve 3-7 %. Nemocní s maligními onemocněními mohou vykázat autoimunitní a revmatologickou symptomatologii. Mohou u nich vzniknout autoprotilátky, paraneoplastické syndromy, přímá invaze tumorózních buněk do kloubů a svalů; vliv může mít i chemoterapie. Autoprotilátky u nemocných s karcinomy: U karcinomů vznikají autoprotilátky proti řadě autoantigenů. Tyto protilátky se zjišťují jak u solidních tumorů, tak u hematologických malignit. Patří sem také autoantigeny, které vznikají v tumorózních buňkách. Jsou označované jako „autoantigeny spojené s tumory“. V poslední době bylo identifikováno novými technickými metodami 400 takovýchto autoantigenů.

K hlavním autoantigenům spojeným s tumory patří: onkoproteiny, proteiny genu tumor supresoru, antigeny spojené s proliferací, onkoneurální antigeny, antigeny karcinomu varlat, antigeny autoimunitních revmatických chorob. Jako protilátky proti onkoproteinům jsou uváděny anti-HER-2 neu, proti genu tumor supresoru anti-P53, proti antigenům spojeným s proliferací anti-cyclin B, anti-cyclin A, anti CENP-F, proti karcinomu varlat anti-NY-ESO-1, anti-MAGE-1. Při současném výskytu autoimunitních revmatických chorob (ale i bez klinické symptomatologie) se obvykle zjistí ANA, anti-DNA, anti-Sm. K nejvýznamnějším onkoneurálním antigenům patří anti-Hu, antiVGCC, anti-amphiphysin a anti-Yo. Paraneoplastické autoimunitní syndromy Tyto syndromy reprezentují širokou oblast klinických syndromů, které se mohou vyskytnout u maligních onemocnění. Uvádí se, že se vyskytují u 7-10 % těchto pacientů. Mohou být vyvolány různými hormony a hormon-like peptidy nebo aktivací autoimunitního systému. Tak může vzniknout Cushingův syndrom nebo hyperkalcemie, jako výsledek ektopické sekrece ACTH a parathormonu. Tumorózními buňkami mohou být secernovány také další hormony, jako insulin-like růstový hormon, antidiuretický hormon, erytropoetin a další. Aktivace autoimunitního mechanismu může u nemocných s rakovinou vyvolat autoimunitní revmatickou chorobu. Nemocní s dermato-, polymyozitidou, vaskulitidou a systémovou sklerodermií mají zvýšené riziko pro vznik malignit. Na druhé straně signifikantní počet nemocných vykáže měsíce a roky před těmito autoimunitními chorobami malignitu. Zejména dermatomyozitida je úzce spojena s neoplazmaty; u nemocných nad 50 let věku je to kolem 25 %. Maligní proces je obvykle zjištěn během 2 let po diagnóze dermatomyozitidy. Při užití metaanalýzy je hodnoceno relativní riziko u dermatomyozitidy 4,4, u polymyozitidy 2,1. U žen jde nejčastěji o ca prsu nebo jiná gynekologická neoplazmata, u mužů většinou o ca plic; u obou pohlaví jsou to gastrointestinální malignity. Byly popsány případy, kdy došlo po resekci tumoru ke kompletní remisi idiopatické myozitidy; nebylo nutno již aplikovat kortikoidy.

Nemocní s maligními onemocněními, zejména hematologickými, mohou současně vykazovat vaskulitidy, ať již s postižením kůže, jednotlivých orgánů či systémové vaskulitidy. Nejčastější je společný výskyt vaskulitid s vlasatou leukemií a ca plic. Nejčastějším druhem vaskulitidy zjišťované u malignit je leukoklastická vaskulitida. Časté jsou také další vaskulitidy malých cév, postihující nervy a svaly. Polyarteritis nodosa se vyskytuje hlavně spolu s vlasatou leukemií. Byl popsán také současný nález Wegenerovy granulomatózy a ca. Významně zvýšené riziko malignit je u nemocných s SSc. Nejčastěji jde o ca prsu a plic. K ca plic predisponuje především plicní fibróza. Ca mamy byl diagnostikován krátce před nebo krátce po zjištění sklerodermie, a to během 2 roků. Sklerodermie byla popsána u nemocných jako paraneoplastický syndrom také v rámci syndromu POEMS, který probíhá u některých pacientů s IgA plazmocytomem. Je charakterizován polyneuropatií, osteolytickými lézemi, hepatosplenomegalií, lymfadenopatií a příznaky skleroderma-like. S ca se vyskytuje jako paraneoplastický syndrom také hypertrofická osteoartropatie. Sweetův syndrom (horečka, neutrofilie, citlivé erytematózní plaky na pažích, šíji a hlavě, postižení muskuloskeletálního systému, plic a jater) se vyskytuje nejčastěji s akutní myeloblastickou leukemií. U chronické lymfatické leukemie a lymfomu B buněk se zjistí jako paraneoplastické syndromy autoimunitní hemolytická anemie a trombocytopenie. Jsou důsledkem sekrece protilátek proti erytrocytům a trombocytům. Polycytemie, důsledek sekrece erytropoetinu, se vyskytuje u ca ledvin, sarkomů a feochromocytomu. Změny (postižení) nervového systému se zjišťují jen asi u 1 % malignit. Mohou komplikovat výskyt malobuněčného ca plic, ca prsu, thymom, rakovinu ovarií, Hodgkinovu nemoc. Jsou poměrně často provázeny řadou protilátek. Také klinická symptomatologie neurologických paraneoplastických syndromů je pestrá. Jsou popisovány: encefalomyelitidy, akutní senzorická nebo autonomní neuropatie, neuromyotonie, Lambert-Eatonův myastenický syndrom, syndrom ztuhlosti (ztuhlého muže), cerebelární degenerace, myoklonus. Jako paraneoplastické syndromy jsou uváděna různá onemocnění ledvin, vyskytující se v časové návaznosti na maligní

procesy. Velmi častý je nález idiopatické membranozní nefropatie a nefrotického syndromu, především spolu s ca plic, střeva a dutiny ústní. U nemocných se symtpomatologií membranozní nefropatie se zjistila v bazální membráně depozita rakovinných buněk spolu s antigeny. Lymfoproliferativní onemocnění, zvl. Hodgkinův lymfom, mohou být provázena nefrotickým syndromem, ale histologické nálezy jsou minimální. Více než 50 % pacientů s Hodgkinovým syndromem má minimální změny, ukazující na glomerulonefritidu. U malignit z plazmatických buněk byly popsány rychle progredující glomerulonefritida a u T lymfomů fokální a segmentální glomeluronefritida. Údaje, týkající se paraneoplastických syndromů, ukazují, že maligní transformace je spojena s dysregulací imunitního systému, aktivací B a T buněk, vznikem širokého spektra protilátek. To má za následek vznik řady klinických syndromů, které se vyskytují v návaznosti na maligní procesy. Revmatologické změny po chemoterapii Revmatologické manifestace mohou vzniknout po chemoterapii malignit. Prvá zpráva byla podána o 8 pacientkách s ca prsu, které byly léčeny cyklofosfamidem spolu s metotrexátem a fluorouracilem, nebo doxorubicinem a fluorouracilem. Revmatologická symptomatologie (myalgie, artralgie, artritidy, periartikulární otoky a tenosynovitidy) se objevily za 2-16 měsíců po chemoterapii. U všech těchto osob byla FW normální a revmatoidní faktor negativní. Následující studie referovaly také o spojení Ca prsu s revmatickou symptomatologií. Revmatické příznaky byly zaznamenány také u nemocných s ca ovarií a non-Hodgkinovými syndromy. U 1 nemocné ze skupiny 23 s ca prsu, u nichž vznikly revmatické potíže, se vyvinul SLE. Tato pacientka trpěla ještě před aplikací chemoterapie autoimunitní hemolytickou anemií. To by mohlo svědčit pro aktivaci autoimunitního mechanismu chemoterapií. Tato terapie může také již přítomnou revmatickou symptomatologii zhoršit. Mechanismus výskytu revmatologických syndromů po chemoterapii není jasný. Může být multifaktoriální. Může zahrnovat také deficit (vynechání) kortikoidů, časnou menopauzu, nežádoucí účinek cyklofosfamidu a dalších chemoterapeutik.

Revmatické potíže byly zaznamenány také krátce po aplikaci tamoxifenu. V jiné studii je referováno o 3 nemocných s výskytem RA po tamoxifenu. Raynaudův fenomen byl popsán po léčbě bleomycinem, vinblastinem a cis-platinou. Ischemie a nekróza prstů se vyskytly při podávání 5-fluorouracilu. Syndrom SSc-like (Raynaudův fenomen, ztluštění kůže a plicní fibróza) byl popsán po aplikaci bleomycinu. Léčba neoplazmat imunomodulačními léky může paradoxně vyvolat vznik autoimunitních onemocnění. Řada prací uvádí, že aplikace interferonu á je příčinou těchto komplikací. Bylo prokázáno spojení s tvorbou autoprotilátek, např. proti tyreoglobulinu, proti tyreoideální peroxidáze, protilátkám u autoimunitní hepatitidy nebo ANA. Z klinických syndromů byly popsány v návaznosti na aplikaci interferonů á a ă symetrická polyartritida, SLE, autoimunitní tyreoiditida, perniciózní anemie a vaskulitida. Vznik je popisován především u hematologických maligních procesů, především u chronické myleoidní leukemie, ale také u karcinoid syndromů léčených interferony. Kučera D. LABORATORNÍ VÝSLEDKY 1. Imunologie, sérologie 34 GRAINGER, D.J., BETHELL, H.W.L.: Vysoké titry antinukleárních protilátek v séru, nejvíce zaměřené proti nukleolárním antigenům, jsou sdružené s přítomností koronární aterosklerózy. /High titres of serum antinuclear antibodies, mostly directed against nucleolar antigens, are associated with the presence of coronary atherosclerosis./ Ann.rheum.Dis., 61, 2002, č. 2, s. 110-114. Důležitost zánětu v patogenezi aterosklerózy byla v poslední době zdůrazněna na myších modelech. Nevhodná zánětlivá odpověď může být spojena s chronickým vývojem aterosklerotických plaků i s jejich rupturami. Sekrece proteáz makrofágy může hrát důležitou roli při vzniku ruptur v místech plaků. Na vývoji aterosklerózy se mohou podílet také autoprotilátky, které poškozují cévní endotel, což je prvým stupněm při vzniku aterosklerotických změn.

U lidí je v omezeném rozsahu referováno o zvýšených hladinách specifických protilátek ve vztahu k ateroskleróze. Jde o zvýšené hladiny cytoskeletálních proteinů (součástí cévní stěny), kardiolipinu a zvl. oxidovaného nebo jinak změněného lipoproteinu o nízké denzitě (LDL). Přes výsledky prací, které ukazují na vztah autoimunity ke vzniku aterosklerózy, nejsou autoři zcela přesvědčeni o tom, že by vysoké titry antinukleárních protilátek (ANA) u nemocných s pokročilou aterosklerózou přesvědčivě prokázaly význam autoimunity pro vznik sklerotických cévních změn. Autoři analyzovali sérum u 40 nemocných, u nichž při koronarografii bylo zjištěno zúžení všech 3 koronárních tepen více než na 50 % průsvitu. Jako srovnání sloužily nálezy u 30 nemocných, u nichž při koronarografii nebylo postižení koronárních tepen prokázáno. Přitomnost ANA určovali pomocí testů nepřímých fluoreskujících protilátek vázaných na HEP-2000 (ImmunoConcepts). U nemocných s pokročilou koronární sklerózou byly ANA, stanovené uvedenou metodou, zjištěny statisticky významně častěji než u kontrolní skupiny (v 70 % oproti 17 % u kontrol, p < 0,001). Autoři uzavírají, že prokázali na své sestavě významnou asociaci přítomnosti ANA s těžkou koronární sklerózou. Nepokládají za přesvědčivé, že by toto zjištění svědčilo pro přímou účast těchto protilátek na vzniku postižení srdečních cév sklerotickým procesem. Spíše je považují za indikátor rizika koronární sklerózy. To by se ovšem muselo prokázat na větších sestavách. Kučera 3. Biochemie 35 HE W., PELLETIER, J.P., MARTEL-PELLETIER, J. a ost.: Syntéza interleukinu 1â, tumor nekrosis faktoru á a intersticiální kolagenázy (MMP-1) je v lidských explantech z osteoartritické synoviální membrány závislá na eikosanoidech: Interakce s protizánětlivými cytokiny. /Synthesis of interleukin-1â, tumor necrosis factor-á and interstitial collagenase (MMP-1) is eicosanoid dependent in human osteoarthritis synovial membrane explants:

Interaction with antiinflammatory cytokines./ J.Rheum., 29, 2002, č. 3, s. 546-553. Osteoartróza je nejčastější formou revmatického onemocnění. Klíčovými ději v patogenezi osteoartrózy jsou zvýšená degradace chrupavky a zánět synovie. Zdá se, že zánět synovie předchází vzniku a rozvoji lézí chrupavky. Zánět synovie je provázen sekrecí prozánětlivých mediátorů, zejména interleukinu 1â (IL-1â) a tumor nekrosis faktoru á (TNF-á). Tyto cytokiny na jedné straně suprimují syntézu makromolekul chrupavkové matrix a na druhé straně stimulují syntézu matrix metaloproteináz, které jsou schopny degradovat chrupavkovou matrix. Navíc stimulují syntézu a uvolňování prostaglandinů (PG) a leukotrienů (LT), lipidových mediátorů odvozených od kyseliny arachidonové působením cyklooxygenázy (COX) a lipooxygenázy (LO). Leukotrieny pak zpětnovazebně zvyšují syntézu IL-1. V nedávné době autoři prokázali, že leukotrien B4 (LTB4) zvyšuje expresi cyklooxygenázy 2, která katalyzuje tvorbu prozánětlivých prostaglandinů. Je poměrně málo známo, jaký je při rozvoji osteoartrózy vztah mezi tzv. protizánětlivými cytokiny (IL-4, IL-10 a IL-13), prozánětlivými cytokiny a lipoxygenázovým systémem. Nedávné studie ukázaly, že OA a RA synovia obsahují signifikantní množství IL-4 a IL-10, které jsou produkovány a uvolňovány infiltrujícími T buňkami. Několik studií ukázalo, že cytokiny uvolňované Th2 buňkami stimulují syntézu a uvolňování LTB4 z polymorfonukleárů a makrofágů prostřednictvím aktivace LTB4 hydroxylázy a/nebo 5-lipoxygenázy. V izolovaných monocytech/makrofágách je však syntéza LTB4 indukovaná ionofory inhibována IL-4 a IL-13. Kromě toho IL-4 a IL-10 inhibují syntézu IL-1â v RA synoviálních buňkách a IL-13 suprimuje expresi IL-1â a TNF-á v synovii. Autoři této studie se zaměřili na účinek exogenně přidaného i endogenního LTB4 a PGE2 na syntézu a uvolňování IL-1â, TNF-á a intersticiální kolagenázy (MMP-1) explanty z osteoartrotické synovie. Sledovali, zda IL-4, IL-10 a IL-13 mohou zmírnit účinek LTB4. Lidské explanty z OA synovie kultivovali v přítomnosti lipopolysacharidu (L) a ionoforů ionomycinu (I) a thapsigarginu (T) (LIT) 72 hod. při 37 oC. Sledovali množství LTB4 uvolněného do media, a to buď v přítomnosti NS-398, inhibitoru specifického pro COX-2, nebo v přítomnosti Bay-x-1005, inhibitoru aktivačního

proteinu 5-lipoxygenázy, nebo bez přítomnosti jakéhokoliv inhibitoru. Dále sledovali účinek přidaného LTB4 (10-9 -10-6 mol/l) na produkci IL-1â a TNF-á. Vliv eikosanoidů na bazální a indukovanou hladinu IL-1â, TNF-á a MMP-1 sledovali kultivací explantů v přítomnosti NS398 a Bay-x-1005. Dále studovali účinek zvyšující se koncentrace protizánětlivých cytokinů na bazální a LTB4 stimulovanou produkci IL-1â a TNF-á. Za přítomnosti LIT nalezli fyziologicky relevantní koncentrace LTB4 (10-10 -10-9 mol/l). Bay-x-1005 snižoval uvolňování LTB4, zatímco NS-398 neměl žádný vliv. LTB4 stimuloval syntézu IL-1â (EC50 = 190 ± 35 nmol/l) i TNF-á (EC50 = 45 ± 9 nmol/l). V přítomnosti 10-6 mol/l LTB4 explanty z osteoartrotické synovie produkovaly 100-200 pg IL-1â/mg vlhké tkáně a 500-600 pg TNFá/mg vlhké tkáně. Bazální i LIT indukovaná produkce IL-1â a TNF-á byla inhibována Bay-x-1005 v závislosti na koncentraci inhibitoru. NS-398 naopak vykazoval silný stimulační účinek. Tento inhibitor COX-2 také indukoval syntézu MMP-1 způsobem, který byl identický s účinkem prozánětlivých cytokinů. Protizánětlivý cytokin IL-4 blokoval stimulaci IL-1â a TNF-á leukotrienem B4. Naproti tomu IL10 značně stimuloval tvorbu obou cytokinů, a to jak sám o sobě, tak v kombinaci s LTB4, přičemž se účinky obou agens sčítaly. Z uvedených skutečností vyplývá, že lokálně produkované eikosanoidy regulují syntézu prozánětlivých cytokinů a MMP-1. Přitom leukotrieny mají opačný účinek než prostaglandiny. Při výběru protizánětlivých léků, které inhibují syntézu eikosanoidů, je proto potřeba dobře zhodnotit jejich relativní schopnost inhibovat 5lipoxygenázu a cyklooxygenázu, aby bylo možno předpovědět jejich účinek na syntézu protizánětlivých cytokinů a metaloproteináz. Šťovíčková E. TERAPIE 3. Léky modifikující chorobu (DMARDs) 36 WOLLINA, U., STÄNDER, R.K., BARTA, U.: Toxicita léčby metotrexátem u psoriázy a psoriatické artritidy – dlouhodobá a krátkodobá toxicita u 104 pacientů. /Toxicity of methotrexate

treatment in psoriasis and psoriatic arthritis – short– and long-term toxicity in 104 patients./ Clin.Rheum., 20, 2001, č. 6, s. 406-410. Nízké dávky metotrexátu (MTX) byly zavedeny do léčby psoriázy a psoriatické artritidy (PsA) v r. 1960 a tento lék je dosud hlavní systémovou a užitečnou léčbou těchto onemocnění. Dlouhodobé podávání MTX však přináší určitý stupeň toxicity. Nežádoucí příznaky včetně dočasné krevní cytopenie, určitých poruch jaterních enzymů nebo dyspepsie se vyskytují asi u 70 % pacientů s LEG nebo s ankylozující spondylitidou a asi u 20-60 % pacientů s revmatoidní artritidou, a to podle výše dávky. Jaterní cirhóza byla popsána asi u 1-50 % pacientů s psoriázou, avšak pravděpodobnost klinické odpovědi po vysazení léku byla 4x menší v dlouhodobé terapii PsA než po i.m. podání zlata. Pro možnost toxicity byla navržena i jaterní biopsie, která je však sama určitým faktorem morbidity. V této studii bylo sledováno 104 pacientů, a to od roku 1968 do roku 1998, jednalo se o 60 mužů a 44 žen s psoriázou nebo PsA. Střední věk začátku psoriázy byl 24 let, MTX se začal podávat průměrně ve 44 letech. PsA byla zjištěna u 81 % (77,9) pacientů, a to u 48 mužů a 30 žen. MTX byl podáván v dávce 7,5–40 mg 1x týdně. Po každé dávce příští den pacient dostal ještě 15 mg kyseliny listové. Pacienti byli klasifikováni podle množství celkově podané dávky na skupinu A = stejně nebo více než 2000 mg a na skupinu B = méně než 2000 mg MTX. Závažnost vedlejších příznaků se hodnotila podle všeobecných kritérií toxicity na akutní vedlejší příznaky během prvních 90 dnů podávání MTX, pozdější příznaky byly hodnoceny jako chronické. U 83 pacientů při začátku léčby bylo nalezeno celkem 165 vedlejších příznaků, pouze u 5 z nich byla léčba přerušena. Šlo převážně o anemie, leukopenie nebo trombocytopenie, dále změny sérových enzymů (ALT, AST), dále o nauzeu, zvracení nebo průjmovité onemocnění. Ve skupině pacientů s dávkou vyšší než 2000 mg se jednalo o 8 % pacientů a zde nebyla frekvence vedlejších příznaků vyšší než ve skupině s dávkou nižší než 2000 mg. U pacientů s dávkou vyšší než 2000 mg byly častější infekce močových cest, léčba zde byla 2x přerušena. Jaterní změny a hladina sérových enzymů nebyly v této skupině vyšší. Vedlejší příznaky byly častější u pacientů s čistě kožní formou psoriázy bez závislosti na kumulativní dávce,

byly to však více stupňovité a dočasné změny a zvýšení sérových enzymů nebylo v těchto případech hlavním problémem. Mezi 104 pacienty byla jen 1x zjištěna cirhóza lehčího stupně, což je méně než bylo konstatováno v jiných publikovaných studiích. Tesárek 37 CUTOLO, M., SULLI, A., PIZZORNI, C. a ost.: Protizánětlivé mechanismy metotrexátu u revmatoidní artritidy. /Antiinflammatory mechanisms of methotrexate in rheumatoid arthritis./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, č. 8, s. 729-733. Metotrexát (MTX) je analogon folatu. Inhibuje jej dihydrofolatová redukaza. Byl syntetizován v r. 1940. Redukovaný folat (tetrahydro-folat) vyvolává řadu reakcí včetně nové alternativní cesty pro syntézu pirimidinových a purinových prekurzorů DNA a RNA, nutných pro buněčnou proliferaci. Dále je důležitý pro další biochemický stupeň: methioninhomocysteinový cyklus, který je nezbytný pro významné snížení reakcí, jako je metylace DNA a RNA proteinů a další. Proto byl MTX užit v terapii malignit. V r. 1951 byl podáván při léčení revmatoidní artritidy (RA). Bylo totiž zjištěno, že inhibuje proliferaci lymfocytů a dalších buněk, odpovědných za vznik zánětu. V r. 1984 a 1985 byly publikovány 4 velké slepé, placebem kontrolované studie, které prověřily terapii RA pomocí MTX. V průběhu posledních 15 let bylo zjištěno, že MTX nepůsobí jen cytotoxicky. Rychlý účinek a krátké působení nízkých dávek MTX na akutní fázi onemocnění a rychlé nové vzplanutí zánětu po jejich vynechání svědčí pro to, že nízké dávky tohoto léku mají spíše protizánětlivý než imunosupresivní efekt. V poslední době byly zjišťovány různé cesty protizánětlivého působení MTX. Málo studií prokazuje specifický efekt tohoto léku na T lymfocyty a jejich funkci. Byl však prokázán in vitro i in vivo jasný inhibiční efekt na neutrofily a zvláště na monocyty/makrofágy, které jsou považovány za hlavní při zánětu synovie u RA. V článku jsou popisovány další alternativní mechanismy protizánětlivého působení MTX u RA. Jsou to působení MTX na celulární úrovni, na imunosupresi prostřednictvím adenosinu, efekt na buňky s imunitními a zánětlivými vlastnostmi a vlivem na apoptózu, na prozánětlivé cytokiny a jejich inhibitory, včetně exprese

protizánětlivých cytokinů, efekt na cyklo-oxygenázy a lipooxygenázy, na metaloproteinázy a jejich inhibitory. Působení MTX na buněčné úrovni: MTX vniká do buněk na folátových receptorech (FR á a â). Zde je metabolizován na polyglutamát (MTX-glu) stejným způsobem jako přirozený folát. Deriváty MTX-glu uložené intracelulárně jsou pravými protizánětlivými agens. MTX se váže na dihydrofolátovou reduktázu (DHFR), a to silně aktivně. MTX-glu váže DHFR a má dosti vysokou afinitu pro enzymy, které vyžadují folátové kofaktory, včetně thymidinsyntetázy (TS) a 5-aminoimidazol-4-carboxamid ribonukleotidu (AICAR) transformylázy. Inhibice TS, indukovaná MTX, interferuje se syntézou DNA u aktivně se dělících buněk. Vzrůst AICAR enzymatického systému hraje klíčovou roli v purinovém metabolismu buněk a vede ke zvýšenému uvolňování adenosinu do krve. Protizánětlivý efekt vyvolaný MTX se zdá být ve vztahu k vzestupu extracelulárního adenosinu a jeho interakce se specifickými receptory na povrchu buněk. Důsledky jsou např. inhibice IL-8 periferními mononukleáry, sekrece IL-6 monocyty, syntéza leukotrienu B4 neutrofily a pokles genu synoviální kolagenázy. MTX blokuje vstup do buněčného metabolismu, ovlivněného tetrahydrofolátem. Protože tetrahydrofolát a MTX-glu jsou zahrnuty do biosyntézy purinů, mohou vzniknout vážné následky, jestliže dojde k nadprodukci adenosinu. Extracelulární adenosin se může vázat na 7 povrchových receptorů. Opakovaně bylo prokázáno, že adenosin se váže na receptorové subtypy A1, A2 alfa, A2 beta a A3. Vazbou na receptory A1 klesá intracelulární cyklický adenosin monofosfát (cAMP); vazbou adenosinu na receptory A2 intracelulární cAMP naopak stoupá. Nízké dávky MTX vyvolávají protizánětlivý efekt indukcí extracelulárního adenosinu, který působí převážně přes receptory A2 alfa. Zvýšené hodnoty cAMP působí imunosupresivně; inhibují fagocytózu, sekreci TNF, INF gama, IL-2, IL-12, expresi HLA a další. Adenosin, vážící se na receptory A2, specificky inhibuje proliferaci lymfocytů, produkci TNF, IL-8, IL-12 a na druhé straně také sekreci protizánětlivých cytokinů, jako IL-10. Adenosin, navázaný na receptory A3, inhibuje sekreci TNF, IL-12 a INF gama.

Vazba adenosinu na receptory A2 a A3 je tedy jedním z důležitých mechanismů prozánětlivého působení MTX. Vliv MTX na T lymfocyty a monocyty/makrofágy byl uveden výše. Porucha purinového a pyrimidinového metabolismu s následným omezením tvorby DNK a RNK jsou prvým stupněm k apoptóze a mohou vysvětlit antiproliferativní působení vysokých dávek MTX. Tento efekt na apoptózu byl zjištěn na leukemických buňkách. Nová zjištění v souhlase s dřívějšími ukazují, že střední koncentrace MTX mohou vyvolat jak signifikantní inhibici růstu, tak apoptózu. Potřebné koncentrace k tomu lze dosáhnout nízkými dávkami. Koncentrace MTX 5-500 ng/ml je podle šetření in vitro již neúčinná. Koncentrace 50 ěg/ml, dosažená při léčení RA nízkými dávkami, není signifikantně efektní na proliferaci makrofágů v synovii. To lze vysvětlit tím, že MTX postihuje jen nezralé monocyty. MTX může tedy inhibovat vcestování nezralých buněk a zánětlivých cytokinů do místa zánětu a redukovat přežívání těchto buněk v synovii, postižené zánětem. Studie prokázaly, že aktivované T lymfocyty periferní krve snižují apoptózu indukovanou MTX; tu lze úplně zrušit podáním acidum folicum. K apoptóze dochází in vitro krví nemocných s RA, je-li MTX aplikován injekčně. Také nové studie, jak již bylo uvedeno výše, dokládají u nemocných s RA léčených MTX nízkou koncentraci cirkulujících pyridinů a pyrimidinů, což vede k omezení syntézy DNA a RNA a buněčné proliferaci. MTX také inhibuje in vitro aktivitu thymidilat syntetázy v lidských neutrofilech. Vzhledem k rychlému vylučování MTX je obtížné vztahovat změny v hladinách purinů a pyrimidinů přímo k farmakokinetice MTX. Metabolické působení MTX je připisováno převážně derivátům polyglutamátu, které vznikají a akumulují se uvnitř buněk. Tyto deriváty mohou interferovat s metabolismem purinů a pyrimidinů a vysvětlit tak dlouhodobý antiproliferativní efekt (po jeden týden) nízkých dávek MTX aplikovaných u RA. Lze uzavřít, že protizánětlivý efekt MTX na buňky, odpovědné za revmatoidní zánět, může být částečně vztažen k antiproliferativnímu působení a k apoptóze. Působení MTX na cytokiny, produkované mono- a lymfocyty: MTX, užitý v léčbě RA, redukuje prozánětlivé cytokiny, produkované

monocyty a makrofágy, a to IL-1, IL-6 a TNF. Vyvolává také zvýšení genové exprese protizánětlivých cytokinů IL-4 a IL-10, produkovaných Th 2 a pokles genové exprese Th 1 cytokinů L2 a IFN gama. Výsledný efekt je protizánětlivý. Nové studie u RA prokazují, že působení MTX na COX2 je nepřímé a stejně tak na modulaci genů metaloproteináz a jejich inhibitorů (TIMP). Závěry: U nemocných s RA léčených nízkými dávkami MTX se protizánětlivé působení tohoto léku projeví na různých hladinách patofyziologické kaskády. Inhibiční efekt na proliferaci a indukci apoptózy buněk, v rámci imunitní a zánětlivé reakce, reprezentuje nepochybně prvý stupeň intervence tohoto léku. Nicméně inhibice prozánětlivých cytokinů, produkovaných mono- a lymfocyty, uplatňujících se při zánětu revmatoidní synovie, se zdá hrát klíčovou roli v protizánětlivém působení nízkých dávek MTX. Pokles produkce cyklo-oxygenázových a lipoperoxydázových produktů a poměru metaloproteináz a jejich inhibitorů lze nepřímo vztáhnout k regulaci cytokinů, vyvolané aplikací MTX. Znalost základního mechanismu léčebného působení MTX může vysvětlit problém nemocných, neodpovídajících na terapii tímto farmakem. Nové studie ukazují, že exprese folátového receptoru â (FR â) selektivně vzrůstá v synoviálních makrofázích RA a ukazuje, že MTX je transportován do buněk prostřednictvím FR â. Studie in vitro a nové in vivo svědčí pro to, že současné podávání MTX spolu s acidum folicum redukuje buněčnost a současně vzrůstá celková clearence MTX. Dále nové studie dokládají, že léčba bez acidum folicum má významně vyšší efekt na aktivitu choroby. Jiní autoři tvrdí, že současná aplikace snižuje výskyt nežádoucích účinků, a to i bez snížení léčebného efektu. Přesto se autoři domnívají, že acidum folicum může být příčinou rezistence na léčbu MTX, což se zdá být v souvislosti s jejím vlivem na jeho absorpci. Studie svědčí pro to, že adenosin působí na protizánětlivý efekt MTX. Nové nálezy u adjuvantní artritidy prokazují, že protizánětlivý efekt snižují antagonisté receptorů pro adenosin, kofein a theofylin. Užívání vysokých dávek MTX může oslabit odpověď na nízké dávky. To bylo v poslední době potvrzeno.

Kučera 8. Imunoterapie 38 KRAETSCH, H.G., ANTONI, C., KALDEN, J.R. a ost.: Úspěšná léčba malé skupiny pacientů se Stillovou chorobou v dospělém věku infliximabem: prvé zkušenosti. /Successful treatment of a small cohort of patients with adult onset of Still´s disease with infliximab: first experiences./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, supl. III, s. 55-57. Asi 50 % pacientů se Stillovou chorobou přechází do chronického stadia. I když je celková prognóza příznivá, může dojít i k celkovým komplikacím. Akutní onemocnění je léčeno především nesteroidními protizánětlivými léky a celkově podávanými kortikosteroidy. Pokud onemocnění přejde do chronického stadia, podávají se DMARD, jako je metotrexát a azathioprin nebo cyklofosfamid, někdy však přetrvává stále vysoká aktivita onemocnění. Při léčbě revmatoidní artritidy léky, které blokují TNF, jako je chimerická monoklonální protilátka cA2 (infliximab), se ukázaly jako efektní u pacientů se Stillovou chorobou, kde selhala léčba DMARD. Z tohoto důvodu autoři testovali účinnost infliximabu při léčbě pacientů s dospělou formou Stillovy choroby (AOSD), a to i přes konvenční imunosupresivní terapii. Bylo léčeno celkem 6 pacientů (4 ženy a 2 muži) průměrného věku 42,8 let (28-60) s dg AOSD ifliximabem v pilotní studii. 28 kloubů bylo oteklých a bolestivých, FW, CRP, počet leukocytů, hladina železa a teplota těla byly zvýšené. Byly zaznamenány i vyrážka, splenomegalie, hepatomegalie, bolesti v krku, ztráta váhy a serozitida. Přes léčbu vysokými dávkami metotrexátu a kortikosteroidy trvaly sérologické známky zánětu. Pacienti dostávali v infuzi 3-5 mg/kg infliximabu, a to v týdnech 0, 2, 6 a pak s pokračováním po 6-8 týdnech podle objektivního stavu pacienta a podle aktivity choroby. Pacienti byli kontrolováni po 5-28 měsících. U všech pacientů bylo podávání infliximabu úspěšné. Ustoupila horečka, myalgie a hepatosplenomegalie, zmizela vyrážka a artritida nebo artralgie, a to u 5 pacientů ze 6. Tohoto zlepšení bylo dosaženo vždy

v začátku onemocnění. Všechny ostatní laboratorní ukazatele (CRP, FW a hodnoty feritinu) se navrátily k normálu. U jednoho pacienta s postižením kyčelních kloubů byly při magnetické rezonanci zjištěny synovitidy v kyčelních kloubech. Při změně terapie DMARD a metotrexátu a nahrazení infliximabem došlo rovněž k celkovému zlepšení synovitidy. Jako komplikace se objevila jen lehká infuzní reakce. 2 pacienti užívali trvale MTX, 1 azathioprin a 1 kortikosteroidy. U žádného však nedošlo k vysazení léku. Tesárek 39 FURST, D.E., BREEDVELD, F.C., CROFFORD, J.J. a ost.: Nejnovější konsenzus o agens blokujících tumor nekrotizující faktor v léčbě revmatoidní artritidy. /Updated consensus statement on tumour necrosis factor blocking agens for the treatment of rheumatoid arthritis (May 2000)./ Ann.rheum.Dis., 59, 2000, supl. 1, s. i1-i2. Jsou uvedeny závěry pracovní skupiny, skládající se z revmatologů z univerzit z Erlangenu, Leidenu a Vídně v kooperaci s univerzitami v USA. Konference se zúčastnilo 100 revmatologů a biochemiků z 25 zemí. Předmětem byla léčba revmatoidní artritidy (RA) látkami blokujícími tumor nekrotizující faktor (TNF). V poslední době byl publikován velký počet prací na toto téma. Bylo však pociťováno chybění prozatímního konsenzu. (Poslední viz Ann.rheum.Dis., 1999, 58, supl. 1, Il 29-20.) Je zřejmé, že chybí ještě mnoho znalostí o této problematice. Agens blokující TNF nejsou podobná, mají různé složení, odlišnosti v mechanismu působení, farmakokinetice, biofarmakologických vlastnostech atd. Konsenzus potvrdí oblasti, které jsou známy, a oblasti, kde znalosti chybí, které vyžadují další diskusi. Budou uvedeny významné změny tohoto konsenzu oproti minulému roku. Účelem této snahy je umožnit porozumění agens blokujících TNF, jejich racionálnímu a efektivnímu použití. Indikace Látky blokující TNF by měly být použity k léčbě aktivní RA nebo juvenilní chronické artritidy (JCA), jestliže selhala terapie

antirevmatikem (obvykle, když selhal metotrexát), aplikovaná po dostatečnou dobu. Jednotliví nemocní se liší agresivitou choroby, poškozením kostních struktur, působením na kvalitu života a symptomatologií. Všechny tyto faktory musí být určeny před rozhodnutím pro aplikaci inhibitorů TNF, včetně toxicity předtím užitých bazálních antirevmatik. Inhibitory TNF mohou být přidány k současně aplikované léčbě, nebo ji nahradit. Kontrolované studie také ukázaly, že tyto inhibitory byly účinné u RA také již před aplikací obvyklé léčby. Farmakoekonomické údaje a dostatečně dlouhá pozorování mohou změnit okolnosti určující, kdy tato farmaka podat nebo jimi nahradit dosavadní léčbu. Inhibitory TNF, pokud jsou aplikovány v adekvátních dávkách a po dostatečnou dobu, mohou vést k signifikantnímu dokumentovatelnému zlepšení klinických i laboratorních ukazatelů během 4-6 týdnů. Doklady o tom musí být dokumentovány kvantifikovatelnými údaji o aktivitě nemoci, a to v určitém časovém rámci. Jestliže v určené době (4-6 týdnů) nedojde ke zlepšení, je vhodné zvážit změnu léčebného režimu. Byly publikovány údaje o zpomalení progrese radiologických změn při léčbě inhibitory TNF. Jsou však nutné další studie, aby to mohlo být označeno jako signifikantní. Výstraha Inhibitory TNF nemohou být aplikovány nebo musí být vynechány při vzniku vážných infekcí, jako septická artritida, infikovaná protéza, pneumonie, pyelonefritida, akutní absces, osteomyelitida, sepse, systémová plísňová infekce, listerie, mykobakteriální infekce a další. Terapie může být znovu nasazena, jestliže je infekce zcela zlikvidována a riziko její recidivy je nízké. Opatrnost Efekt blokády TNF není znám u lymfomů, lymfoproliferativních a jiných maligních onemocnění, u chronických infekcí včetně HIV, hepatitidy B a C, mykobakteriálního onemocnění,v průběhu těhotenství a laktace, při primárních nebo opakovaných vakcinacích během života.

Přídatný komentář V ojedinělých případech vzniká při terapii proti TNF lupus-like syndrom. Léčba se přerušuje jen při vzniku klinických příznaků SLE. Není prokázáno, že by pozitivní nálezy ANA a/nebo ACIA u nemocných s RA zvyšovaly riziko vzniku léky indukovaného SLE. Dalšími oblastmi, které vyžadují konsenzus, jsou: léčebný efekt, toxicita a celkový výsledek. Léčebný efekt Jaký je optimální dávkovací režim a jaké intervaly mezi jednotlivými aplikacemi? Je vhodná intermitentní aplikace? Jsou ukazatele, které by předpovídaly léčebný efekt, ev. toxicitu? Je korelace mezi radiologickým efektem a dlouhodobou účinností blokátorů TNF? Co je měřítkem klinické účinnosti s ohledem na monitorování aplikace těchto léků? Jaký může mít předchozí nebo současné podávání jiných bazálních antirevmatik vliv na výsledek nebo toxicitu inhibitorů TNF? Toxicita Je nutné dlouhodobé monitorování toxicity a léčebného efektu této terapie. To vyžaduje kooperaci mezi plátci, ministerstvem, farmaceutickým průmyslem a revmatology. Mohou pacienti, kteří prodělali mykobakteriální nebo plísňovou infekci, bezpečně dostávat inhibitory TNF? (Ve srovnání s osobami, které tyto infekce neprodělaly.) Mohou být aplikovány tyto léky u kojících a těhotných žen s ohledem na novorozence? (Vliv na matky srovnat s nálezy u léčených netěhotných a nekojících.) Mohou blokátory TNF ovlivnit účinnost primární vakcinace nebo bezpečnost či efekt vakcinací v průběhu života? Jak dalece je bezpečné podávání během chirurgického zákroku? (Srovnat s nemocnými, u nichž byl proveden chirurgický zákrok bez souběžné aplikace inhibitorů TNF.)

Je nutné vyvinout a zavést způsob měření a dokumentace kvality této terapie v průběhu ošetřování nemocných s RA. Závěry Léky blokující TNF jsou nadějným prostředkem v terapii RA. Jsou nutné další studie k řešení selektivní problematiky, týkající se účinnosti, toxicity a možností obecného využití těchto léků, aby byly co nejvhodněji aplikovány. Je nutné dlouhodobé sledování léčebné efektivity a toxicity. Je třeba vzít v úvahu také cenu těchto léků. Nutno poznat údaje ze subpopulace. (Pozn.: autoři tím pravděpodobně myslí, kolik nemocných si bude moci tuto drahou léčbu dovolit.) Kučera 40 FORSTER, A., MICHEL, .A.: Klinická zkušenost s blokátory TNF. /Klinische Erfahrung mit TNF-Blockern./ Z.Rheum., 60, 2001, č. 5, s. 319-325. Tumor nekrotizující faktor (TNF) á patří k nejdůležitějším prozánětlivým cytokinům. Je to rozpustný protein, složený ze 3 identických pododdílů. Je uvolňován především monocyty a makrofágy. Cílové buňky atakuje tím, že se váže na receptory umístěné na buněčném povrchu a vysílá signály pro vznik zánětu. Rozpustné receptory TNF á působí antagonisticky. Je řada důkazů, svědčících pro to, že v revmatoidním synoviu hraje TNF á mezi prozánětlivými cytokiny centrální roli při vzniku zánětlivého procesu a nakonec i při destrukci kloubu. In vitro bylo prokázáno, že tento cytokin indukuje uvolnění dalších prozánětlivých cytokinů, jako IL-1, IL-6, IL-8, růstového faktoru kolonie granulocyty/makrofágy (GMCSF). Syntéze těchto cytokinů lze v kulturách synoviálních buněk zabránit přidáním protilátek proti TNF á. Je tedy pravděpodobné, že inhibice tohoto cytokinu má za následek zábranu exprese dalších cytokinů, např. IL-1. TNF á stimuluje různé buňky, jako neutrofily, fibroblasty a chondrocyty. Stimulace těchto buněk vede dále k produkci metaloproteinázové matrix. Dále aktivuje endoteliální buňky, fibroblasty a další synoviální buňky a vede k expresi adhezivních molekul, jako ICAM-1, jejichž

prostřednictvím se zvyšuje vstup zánětlivých buněk do kloubu. TNF á se podílí také na zvýšení FW a CRP, což je pokládáno za výraz jeho systémového vlivu. Etanercept (et) a infliximab (im) jsou první blokátory TNF á, které byly připuštěny ke klinické aplikaci. Obě tyto substance byly spojeny s nákladnými technologickými postupy, což zapříčinilo jejich vysokou cenu. Et (prep. Enbrel) je protein, vzniklý fúzí dvou rekombinovaných rozpustných receptorů p75-TNF a Fc části lidského IgG1. „Et“ se naváže na TNF á a zabrání tím vazbě na receptory na povrchu buněk. Na základě dimerní struktury má „et“ delší poločas a lépe neutralizuje TNF á než monomerní rozpustný p75 receptor. Na rozdíl od protilátek proti TNF, např. „im“, váže „et“ také TNF â (lymfotoxin). Zda tato neutralizace má klinický význam, není jasné. „Et“ se při subkutánní aplikaci pomalu resorbuje a jeho poločas v séru je asi 3 dny. Podává se v dávce 2x 25 mg za týden. Vyšší dávkování (2x 50 mg za týden) se neukázalo být účinnější. „Im“ (prep. Remicade) je monoklonální protilátka proti TNF á; tvoří ji větší část lidského IgG-1 a 2 menší myší Fv části. Proti „et“ váže „im“ také TNF navázaný na buňky. „Im“ má tedy také určitou cytotoxickou působnost. „Im“ má delší vazebnou aviditu a dlouhodobější působení než „et“. Proti myším součástem „im“ se mohou tvořit protilátky. Ty mohou být zodpovědné za vznik příležitostných reakcí v průběhu infuzí a mohou být příčinou snížení účinnosti tohoto terapeutika, pokud by bylo aplikováno v monoterapii. Proto je vhodná současná aplikace „im“ s MTX. „Im“ má při i.v. aplikaci poločas v séru 10 dní. Obvykle je doporučováno podávání podle následujícího schématu: infuze s obsahem 3 mg/kg, trvání 2 hodiny; druhá infuze se podá za 2 týdny, třetí za 6 týdnů po první infuzi. Při nedostatečném efektu interval mezi infuzemi zkrátit nebo zvýšit dávku „im“ na 5-10 mg/kg. Při rozhodování, zda aplikovat „et“ či „im“, možno vzít v úvahu, že „et“ je vhodný pro pacienty, kteří si mohou sami aplikovat tento lék s.c. „Im“ má výhodu v poměrně dlouhých intervalech, vzhledem ke

svému dlouhodobému působení, ovšem při vzniku infekce je jeho farmakokinetika nevýhodou. Další protilátky proti TNF á jsou ověřovány. Lze předpokládat, že brzy bude připuštěn k aplikaci adalimumab (D2E7), což jsou čistě lidské protilátky proti TNF á. Ten bude možno podávat také v monoterapii. Blokátory TNF á jsou u RA vysoce účinné. Dobrých výsledků lze dosáhnout i u nemocných, rezistentních na jinou bazální léčbu. Oproti dosud užívaným bazálním antirevmatikům se dostavuje efekt blokátorů mnohem rychleji, obvykle během týdne. Pro tuto léčbu jsou vhodná jak časná, tak pozdní stadia RA. Není jasné, zda nasazení těchto léků v časné fázi, které vyvolá omezení tvorby panu a erozí, má také dlouhodobý efekt ve srovnání s aplikací ostatních bazálních antirevmatik. Celkové příznaky, jako únava, intolerance zátěže či nechutenství, mizí rychleji než známky kloubního zánětu. Pokud by během 8-16 týdnů nedošlo k podstatnému zlepšení, je třeba blokátory TNF vynechat. „Et“ byl prověřen v řadě studií kontrolovaných placebem, a to jako monoterapie či v kombinaci s MTX. Jeho účinnost byla signifikantní. Během 6 týdnů poklesl počet oteklých a na tlak bolestivých kloubů v průměru o 50 %. Doporučuje se podávání spolu s MTX; jako účinné se jeví také aplikace s jinými bazálními léky, např. leflunomidem. „Im“ se ve srovnání s „et“ jeví co do účinnosti jako rovnocenný. Kombinace s jinými bazálními antirevmatiky než s MTX, např. s leflunomidem, jsou v současné době vyhodnocovány. Dlouhodobý efekt blokátorů TNF á (2-3 roky) byl sledován v řadě studií. Výsledky byly pozitivní. Řada studií konstatuje také významný antierozivní efekt; „et“, aplikovaný v časném stadiu RA, má v tomto směru lepší efekt než MTX; „im“ v kombinaci s MTX zastavil eroze i u těžkých forem RA v pokročilých stadiích, a to i u osob, které nevykazovaly přesvědčivé klinické zlepšení (šlo o výsledky multicentrických studií). Dokonce může dojít i k vyhojení erozí a k remineralizaci osteopenické spongiózy. Zastavení erozí se neprojeví u všech nemocných léčených blokátory TNF á . Tak např.

jedna publikace uvádí, že monoterapie adalimumabem vykázala nárůst erozí. Jak blokátory působí na extraartikulární manifestace RA, není ještě jasné. Podle zkušeností autorů nezabraňují tvorbě revmatoidních uzlů. Také působení na vaskulitidy není přesvědčivé. Autoři zaznamenali větší počet případů, kdy během této léčby se vaskulitida projevila. V literatuře se také neobjevily téměř žádné údaje o léčebném úspěchu u revmatoidní vaskulitidy. Úspěchy s aplikací blokátorů TNF á jsou referovány také u ostatních zánětlivých kloubních onemocnění. Tak „et“ je účinný také u chronické juvenilní artritidy a psoriatické artritidy. Jsou slibné také první zkušenosti s aplikací u ankylozující spondartritidy, psoriatické artritidy a ostatních séronegativních spondartritid. Potlačen může být také axiální zánět, což představuje průlom v léčbě spondartritid. Lze doufat, že se zamezí vzniku páteřních ankylóz. U psoriatické artritidy se často dostaví také významný ústup kožních nálezů. Snášenlivost blokátorů TNF á je i při dlouhodobém užívání vynikající. Asi u 1/3 nemocných vznikne při s.c. aplikaci „et“ lehká reakce v místě vpichu. Ošetření je zřídka potřebné, kožní reakce vymizí obvykle spontánně. Při infuzích „im“ dochází asi v 5 % k reakcím; jen zřídka je nutné léčbu přerušit. Může náhle vzniknout flash, pocit tísně na hrudi s dyspnoí, zřídka bolesti hlavy, urtika, nauzea, průjem a horečka; ojediněle byly popsány anafylaktické reakce. Při vzniku reakcí je třeba infuzi zastavit, i.v. aplikovat antihistaminika a kortikoidy (např. 100 mg prednisolonu). Při aplikaci dalších infuzí je třeba premedikovat antihistaminiky a kortikoidy. Poměr léčebné účinnosti a toxicity je lepší než u dosud užívaných bazálních antirevmatik. TNF á má významnou úlohu v obraně organismu proti infekci. Je nutné předpokládat, že při léčbě blokátory TNF á vzniknou infekční komplikace častěji a že mohou probíhat odlišně. Opakovaně byly popsány infekty s těžkým průběhem, rozsáhlé fudroyantní postižení měkkých tkání; při vzniklé sepsi byly pozorovány pancytopenie. Zvláštní opatrnost je nutná u osob, které jsou náchylné k infekci. Riziko se zvyšuje při kombinované léčbě s dalšími imunosupresivy, kortikoidy ve vyšších dávkách a u osob s kožními

ulceracemi. Blokátory TNF á jsou kontraindikovány u HIV, u chronické hepatitidy B a C. Při vzniku infekce nutno léčbu přerušit až do jejího úplného vyhojení. Je nutno vzít v úvahu také možnost reaktivace tuberkulózy. V obraně proti infekci je TNF á potřebný především jako intracelulární stimulátor. Při aplikaci „im“ a adalimumabu byla reaktivace tuberkulózy pozorována častěji než u „et“. Před léčbou je třeba provést rentgenogram a jsou-li zjištěny známky prodělané tbc, je v prvém půlroce nutná zvláštní opatrnost; je vhodné zvážit profylaxi isoniazidem. S očkováním při aplikaci blokátorů je ještě málo zkušeností. Např. BCG, očkování proti polymyelitidě per os, proti tyfu per os, choleře, spalničkám, varicele a žloutence nemá být prováděno. TNF á má významný efekt na apoptózu. Zatím nebyl pozorován větší výskyt tumorů při léčbě blokátory tohoto cytokinu. Závěry bude možno učinit až po dlouhodobém sledování této problematiky. Vzhledem k patofyziologii dějů při aplikaci blokátorů TNF á nelze vyloučit vznik autoimunitního onemocnění nebo jeho aktivaci. U části pacientů dochází k tvorbě autoprotilátek, zejména anti-dsDNA. Věšinou nevznikne klinická symptomatologie, protože převážně jde o izotyp IgG. Při aplikaci „im“ byl pozorován vznik lupus-like syndromu. Ten po vynechání léčby zcela vymizel. Dosud však nebyl podán přesvědčivý důkaz, že by nemocní s nálezem ANA měli zvýšené riziko pro lupus-like syndrom. U sclerosis multiplex aplikace blokátorů TNF oproti očekávání onemocnění zhoršuje. Je tedy u tohoto onemocnění kontraindikována. Není jasné, zda je indikována u demyelizačních chorob. Vzhledem k nedostatečným zkušenostem je aplikace blokátorů TNF prozatím u gravidních a kojících žen kontraindikována, i když jsou hlášeny případy, kdy nedošlo při této léčbě k poškození matky ani dítěte. Cena „et“ a „im“ je velmi vysoká. Je tedy třeba tyto preparáty pečlivě indikovat. Je však nutné vzít v úvahu také pozitiva, která tento pokrok v léčbě RA přináší. Je to např. redukce ortopedickochirurgických zákroků, problematika pracovní schopnosti, invalidního důchodu, zlepšení kvality života. K tomu je potřebný rozvoj vhodných instrumentů pro management kvality (např. ve Švýcarsku je to Swiss

Clinical Quality management in RA). Ten je vyzrálý a vhodný pro praxi a získává na oblibě nejen na klinikách, ale i u revmatologů v praxi. Kučera 41 DANIELI, M.G., MALCANGI, G., PALMIERI, C. a ost.: Léčba polymyozitidy (dermatomyozitidy cyklosporinem A a intravenózním imunoglobulinem. /Cyclosporin A and intravenous immunoglobulin treatment in polymyositis (dermatomyositis.) Ann.rheum.Dis., 61, 2002, č. 1, s. 37-41. Polymyozitida (PM) a dermatomyozitida (DM) jsou systémová onemocnění autoimunitní povahy. Jde o chronický idiopatický zánět skeletálních svalů. Vysoký počet morbidity a mortality je obvykle udáván při postižení plic, srdce a gastrointestinálního systému. V terapii těchto chorob se nejprve aplikují kortikoidy. U refrakterní myozitidy jsou indikována imunosupresiva, samotná nebo spolu s kortikoidy. Autoři popisují experiment s léčbou PM a DM prednisonem (PRED) a cyklosporinem A (CsA) nebo spolu s intravenózním globulinem (IVIg) a plazmaferézou (PEX). Do sestavy byly zařazeni nemocní s PM (8 pacientů) a s DM (12 pacientů) – celkem 20 osob, a to podle kritérií Bohana a Petera. Onemocnění bylo jako prvý záchyt diagnostikováno u 4; 9 pacientů bylo zařazeno do skupiny refrakterních, a to: a) jestliže vzniklo vzplanutí choroby při snížení dávek kortikoidů pod 0,25 mg/kg/den (4 případy), b) nemocní neodpovídali na vysoké dávky kortikoidů, a to přinejmenším 1 mg/kg/den po 1 měsíc (5 pacientů). Zhodnocení svalů bylo provedeno na základě klinického, biochemického a EMG vyšetření. Změny svalové síly byly určovány podle škály Medical Research Council (MRC) – score 0-5. Z biochemických parametrů byla stanovena kreatinkináza (CK). Na začátku studie byla aktivita myozitidy určována podle stupně svalové síly (MRC), hladiny CK a změn na EMG. V průběhu studie byly MRC a CK stanoveny každé 3 měsíce, nebo vždy, když byly klinicky indikovány. EMG bylo vyšetřeno každých 6 měsíců nebo podle klinického stavu.

Byl hodnocen typ a rozsah kožních změn. Dále byla provedena specifická vyšetření. U všech byly vyšetřeny plicní funkce, a to difuzní kapacita plic, vyjádřená jako procento předpovědní hodnoty (TLCO) a rentgenogram hrudních orgánů. U 4 pacientů s redukovanou TLCO byla provedena HRCT. Ostatní vyšetření, např. zaměřená na mobilitu ezofágu, byla provedena, bylo-li to klinicky indikováno. Všichni vhodní pacienti byli léčeni PRED a CSA. PRED byl podáván zpočátku v dávce 1 mg/kg/den per os a postupně snižován na 0,25 mg/kg obden. CSA byl aplikován per os po dobu 6 měsíců 3 mg/kg/den; následně byl redukován na 2 mg/kg/den. Pak byli pacienti rozděleni na 3 skupiny. I. skupinu tvořilo 7 pacientů, 4 dostávali PRED a CSA již od začátku, u 3 dalších byl CSA přidán ke kortikoidům, protože terapie samotnými kortikosteroidy byla neúčinná. Od prvých měsíců léčby se celkový klinický stav a svalová síla postupně upravovaly (hodnoceno dle MRC); snižovaly se také hodnoty CK. K tomuto zlepšování docházelo u I. skupiny mezi 3. a 6. měsícem, u II. a III. skupiny během 1.–3. měsíce. Nebyl rozdíl mezi nemocnými s DM a PM. Na konci 1. roku vykázalo 5 nemocných I. skupiny částečnou odpověď na léčbu; u 1 pacienta bylo dosaženo úplné remise; u dalšího došlo k relapsu za 8 měsíců od začátku léčby. Ve II. skupině došlo u 4 k částečné a u 3 k úplné remisi. U nemocných III. skupiny byla částečná remise zjištěna u 4, úplná u 2 nemocných. Při dlouhodobém sledování se zjistily pozitivní výsledky léčby u II. a III. skupiny. Jeden nemocný první skupiny byl 19 měsíců v klinické i funkční remisi, další v částečné. Všichni nemocní II. skupiny se zlepšili, ať již částečně nebo zcela, 5 pacientů ze 6 vykázalo rovněž zlepšení, u jednoho došlo k relapsu. V průběhu sledování nedošlo k novému nebo významnému nežádoucímu účinku. V některých případech byla zjišťována malá gastrointestinální intolerance (nauzea nebo zvracení), hyperplazie gingivy, přechodné zvýšení kreatininu v séru a v průběhu aferézy k hypotenzní epizodě.

V diskusi autoři konstatují, že léčba polymyozitidy je ještě otázkou diskuse. Zatím byly publikovány jen 4 randomizované kontrolované studie (podle znalostí autorů). Obecně se doporučuje v prvé linii léčby aplikovat kortikoidy. Užití samotných kortikosteroidů je spojeno s vysokým počtem recidiv a morbidity. Jestliže nemocní jsou refrakterní na léčbu kortikoidy nebo onemocnění rychle progreduje nebo vzniknou vážná systémová postižení, lze indikovat imunosupresiva. Řada studií a kazuistik konstatuje léčebný efekt CSA u refrakterních forem myozitidy. Při aplikaci tohoto léku v dávkách 3-10 mg/kg/den docházelo ke klinickému zlepšování, k poklesu hladin CK a k možnosti omezit kortikosteroidy. Nebyl popsán žádný závažný nežádoucí efekt; v 8-15 % vznikla podle jednoho autora arteriální hypertenze, hypertrichóza, tremor, přechodná renální dysfunkce. Dvě retrospektivní studie (10 a 12 nemocných) hodnotí aplikaci CSA v léčbě DM jako validní pro 2. linii léčby. Dva další referáty popisují příznivý efekt CSA na intersticiální plicní fibrózu u nemocných s myozitidou, zvl. pokud byl aplikován časně. Podle znalostí autorů byla zatím publikována jen jedna randomizovaná kontrolovaná studie, která zhodnotila léčebný efekt CSA u PM a DM. CSA byl srovnáván s účinkem MTX. Během 6měsíční léčby nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly mezi oběma léky co do léčebné účinnosti či toxicity. Oba léky jsou v této studii hodnoceny jako spolehlivé pro terapii myozitidy. Výsledky své studie na 20 nemocných s DM a PM hodnotí autoři pomocí statistických srovnání následovně. Všichni pacienti byli na léčbu PRED rezistentní zcela nebo docházelo k relapsům onemocnění. Přidání CSA stav nemocných zlepšilo, ale v 80 % jen přechodně, a autoři léčbu doplnili o IVIg, v některých případech přidali PEX. Tím dosáhli dlouhodobější remise než při aplikaci CSA bez IVIg. Společná aplikace těchto léků nevyvolala větší počet nežádoucích účinků nebo novou komplikaci. Autoři připouštějí, že je těžké rozlišit, zda v uvedené kombinaci je významnější efekt CSA či IVIg. K tomuto hodnocení je málo vhodných studií. Kučera

12. Jiné 42 ROSE, B.D., APPEL, G.B.: Léčba lupusové nefritidy – II. /Treatment of lupus nephritis – II./ UpToDate, 8, 2000, č. 2, s. 1-7. Léčebný režim Přestože někteří pacienti s difuzní proliferativní lupusovou nefritidou (LN) odpovídají dobře na terapii samotnými kortikoidy, většina studií uvádí, že „přežití“ ledvin se u LN zvyšuje signifikantně při přidání cytotoxických látek, jako je cyklofosfamid. Metaanalýza četných kontrolovaných studií zjistila, že přidání cyklofosfamidu nebo azathioprinu snižuje incidenci progrese ke konečnému stadiu renálního onemocnění přes 40 % ve srovnání s terapií samotnými kortikoidy. U nemocných s vysokým rizikem může být ještě prospěšnější. Podle National Institutes of Health pravděpodobnost, že nedojde k renálnímu selhání u pacientů s vysokým rizikem v průběhu 10-12 let, je 90% při současném podávání cyklofosfamidu a kortikoidů, při aplikaci azathioprinu 60% (nebyla zjištěna statistická významnost oproti cyklofosfamidu) a jen 20% při aplikaci samotného prednisonu. Ačkoliv nemocní léčení azathioprinem mohou po dobu 10 let prosperovat lépe než při samotných kortikoidech, později se signifikantní rozdíl co do vzniku renální nedostatečnosti stírá. Výsledky jsou jasně horší než u nemocných, kteří byli zpočátku léčeni cyklofosfamidem. Tyto studie také ukazují, že cyklofosfamid je méně toxický, je-li aplikován formou bolu 1x za měsíc, než při podávání per os (2-2,5 mg/kg/den). Začíná se dávkou cyklofosfamidu 0,75 g/m2 tělesného povrchu (za předpokladu, že leukocyty zůstávají nad 3000 mm3); stoupá se maximálně na 1 g/m2; aplikuje se ve fyziologickém roztoku během 30-60 minut. Stejně obézní nemocní mají být v podstatě léčeni (dávkováni) podle velikosti tělesného povrchu; snížení počáteční dávky na 0,5 g/m2 snižuje riziko předávkování u těchto pacientů. Puls cyklofosfamidu per os může mít také efekt, ale tento léčebný režim je zatím ve stadiu experimentu. Monitorování léčebné odpovědi

Pozitivní léčebný efekt imunosupresviní léčby je spojen s celkovými zánětlivými symptomy systémového lupus erythematodes (SLE), s jejich ústupem, s tendencí k normalizaci plazmatického komplementu a anti-ds-DNA. Ústup zánětu v ledvinách je provázen ústupem změn v močovém sedimentu (je méně erytrocytů a leukocytů) a klesá, nebo se alespoň stabilizuje, koncentrace kreatininu v plazmě. Nicméně stabilizovaná koncentrace kreatininu v plazmě nemusí znamenat inaktivitu renálního onemocnění, ježto může probíhat glomeruloskleróza i v nepřítomnosti zánětu. Monitorování proteinurie je důležitým ukazatelem odpovědi na léčbu. Úspěšná terapie by měla vést k markantní redukci exkrece proteinu. Nicméně může přetrvávat určitý stupeň proteinurie, jestliže zánětlivý proces vedl k trvalému glomerulárnímu zjizvení. Na druhé straně vzrůst proteinurie obvykle odráží pokračující aktivitu onemocnění. V budoucnu bude snad možno užít k určení aktivity choroby měření exkrece cyto- a chemokinů v moči. Ty jsou zodpovědny za vcestování zánětlivých buněk do ledvin. Např. podle posledních zpráv byl zjištěn zřetelný vzestup proteinu-1 (působí chemoatraktivně na monocyty) v moči u nemocných s aktivní LN (20,3 proti 1,7 pg/ml/kreatinin u inaktivního onemocnění). Hladina se snížila po aplikaci kortikoidů. Časná terapie Pravděpodobnost úspěchu je větší, byla-li léčba započata relativně brzy. Zpoždění léčby při předpokládaném mírném průběhu onemocnění je často spojeno s nárůstem postižení glomerulů a fibrózy; odpověď na imunosupresivní léčbu je pak menší. Podle zkušeností autorů může být zpoždění 5-6 let mezi klinickou symptomatologií zřejmého renálního onemocnění a biopsií ledvin, která byla provedena k určení vhodné terapie. Toto zjistili autoři u řady nemocných. Během této doby může vzrůst koncentrace kreatininu v plazmě v průměru o 0,6 mg/dl a proteinurie denně o 2,5 g. Trvání léčby Optimální trvání podávání pulsů cyklofosfamidu (je obvykle spojeno s podáváním malých dávek prednisonu) není známo.

Studie National Institute of Health (NIH) srovnávala 3 léčebné režimy u nemocných s koncentrací kreatininu v plazmě 1,6-2 mg/dl: 6 intravenózních pulsů po měsíci, stejný léčebný režim, ale následovaný pulsy cyklofosfamidu každé 3 měsíce po 2 roky; 6 pulsů metylprednisolonu (1 g/m2) aplikovaných po měsíci (bez cyklofosfamidu). Současně dostávali pacienti prednison per os, zpočátku 0,5 mg/kg/den; v měsíčních intervalech byl kortikoid snižován podle extrarenální symptomatologie (minimální dávka byla 0,25 mg/kg každý další den). Bylo sledováno 20-25 nemocných. Byly zaznamenány následující rozdíly ve výsledcích léčby: zdvojení koncentrace kreatininu v séru během 3 let bylo výrazně častější u pacientů s metylprednisolonem než s cyklofosfamidem (48 % proti 25 %). Pravděpodobnost relapsu byla signifikantně vyšší u nemocných, kteří dostávali cyklofosfamid v krátkém období, oproti pacientům s dlouhodobou aplikací. Proti výsledkům této studie bylo možno namítnout, že aplikace pulsů metylprednisolonu byla krátkodobá. V následujícím referátu z NIH byla porovnávána aplikace pulsu metylprednisolonu 1x za měsíc s pulsem cyklofosfamidu (6x měsíčně a pak čtvrtletně), a to po 1 rok. U části nemocných byly současně podávány kortikoidy. U pacientů poslední skupiny se dostavila remise u 17 z 20, u pacientů léčených samotným cyklofosfamidem u 13 z 21 a jen u 7 z 24, jimž byl podáván samotný metylprednisolon (p = 0,03). Kombinovaná terapie byla spojena s vyšší incidencí nežádoucích účinků než monoterapie. Avaskulární nekróza vznikla tak často jako při aplikaci samotného metylprednisolonu; infekce a amenorea byly častější u této skupiny. Lupus Nephritis Collaborative Study se pokusila o kontrolu aktivity LN aplikací kratší, a tím i méně toxické léčby. Nemocní dostávali po dobu 4 měsíců 60-80 mg prednisonu denně. Dávky byly v průběhu 32 měsíců snižovány na 25 mg ob den. Cyklofosfamid byl podáván per os 1-2 mg/den (??? – snad na kg váhy? – pozn.). Exacerbace byly léčeny zvýšením prednisonu. Téměř 40 % z 55 nemocných, kteří měli na začátku této terapie koncentraci kreatininu vyšší než 1,2 mg/dl, zaznamenali vzestup během 3-4 let nejméně na 3 mg/dl. Tito nemocní mohou prosperovat přibližně stejně jako při

agresivním cyklofosfamidovém režimu s prolongovaným průběhem, který je výše uvedenými pracemi (viz výše) spojován s nejlepšími výsledky. Většina nemocných (plazmatický kreatinin nižší nebo roven 1,2 mg/dl) dospěla v 55 % do remise, nebo se onemocnění alespoň stabilizovalo. Jen v 16 % (5 z 31) stoupl kreatinin v průběhu 3-4 let. V jedné z dalších studií s detailnější analýzou provedenou NIH se došlo k obdobným výsledkům jako v předchozích referencích. Ačkoli skupina nemocných léčených 6 pulsy (1x měsíčně) neměla tak dobré terapeutické výsledky jako nemocní s prolongovanou léčbou, pacienti s relativně mírným onemocněním (koncentrace kreatininu v plazmě nižší nebo rovna 1,3 mg/dl nebo s proteinurií ≤ 1g den) měli příznivou prognózu i při zkrácené terapii. Tyto dvě poslední studie naznačují, že nemocní s mírnou formou difuzní proliferativní LN mohou dobře prosperovat s kratší aplikací cyklofosfamidu. Nutno však vzít v úvahu, že doba sledování u těchto studií byla poměrně krátká. Autoři aplikují selektivním nemocným s mírným klinickým průběhem 6 pulsů v měsíčních intervalech a v dalším průběhu je zajišťují po dobu 12-18 měsíců azathioprinem per os. Na druhé straně většina studií s aplikací cyklofosfamidu i.v. uvedených výše obsahovala malý počet pacientů a také byli většinou léčeni kratší dobu než 5 let. I když se tato léčba jeví jako efektivní a je jako taková uznávána, není její dlouhodobá účinnost přesvědčivě prokázána. Autoři shrnují: I když bylo dosahováno v některých případech kompletní remise LN, není známo optimální imunosupresivum ani doba nutná k aplikaci terapie. Nemocní s počáteční mírnou formou LN mohou být udržováni v remisi azathioprinem. Pro srovnání, ve studii NIH se pokračuje s pulsem cyklofosfamidu čtvrtletně u nemocných, u nichž byla zpočátku vážná LN, během remise ještě 1 rok. Podle autorů je počet údajů, svědčících pro větší účinnost této léčby oproti udržovací aplikaci azathioprinem, malý. Komplikace léčby a alternativní imunosupresviní terapeutika Imunosupresivní terapie je poměrně často provázena toxickými komplikacemi. Autoři uvádějí 3 hlavní komplikace, které mohou

vzniknout: infekce, malignita a infertilita. Riziko posledních dvou závisí na výši dávky a zvyšuje se při prolognované léčbě. Zdá se, že udržovací aplikace azathioprinu v období remise je bezpečnější než aplikace cyklofosfamidu (azathioprin v dávce 2 mg/kg/den). Podle autorů se tím snižuje riziko vzniku neoplazmat a nedochází k ovariální dysfunkci. Podle jejich názoru může být azathioprin užit i v iniciální fázi LN při intoleranci cyklofosfamidu. Jsou předkládána v omezeném množství data o aplikaci imunoglobulinů i.v. 1x za měsíc (IVIG) jako alternativa k udržovací cytotoxické léčbě. Do studie bylo zařazeno 14 pacientů, kteří dostávali po 6 měsíců cyklofosfamid i.v. 1x za měsíc a prednison denně a následně buď po 18 měsíců IVIG, nebo cyklofosfamid po 6 měsíců v dvouměsíčních a pak po 1 rok v tříměsíčních intervalech. Ošetřující lékaři mohli dávky prednisonu měnit podle renálních funkcí. Studie byla skončena, když byly stabilizovány koncentrace kreatininu v séru a proteinurie. K ověření účinnosti aplikace IVIG ve výše uvedené situaci je potřeba dalších studií s větším počtem pacientů. Při výše uvedených terapeutických postupech musí být zvažovány možné komplikace samotného podávání steroidů. Cytotoxická terapie dovoluje snížit dávky kortikoidů a obvykle postačí jejich nízké dávky. Tím se snižuje riziko nežádoucích účinků kortikoidů, a to především vzniku infekcí (které mohou skončit fatálně), postižení skeletu (osteopenie, avaskulární nekróza), vzniku emociální lability, zvýšení chuti k jídlu a tím i tělesné hmotnosti, hypertenze, diabetu mel., cushingoidních změn a urychlení aterosklerózy. Relaps onemocnění (LN) Relaps je definován jako obnovení klinické aktivity, manifestující se na úrovni ledvin „aktivním“ močovým sedimentem (viz výše), zvýšením proteinurie a koncentrace plazmatického kreatininu. Pokud se v průběhu remise objeví v moči znovu drť z červených a bílých krvinek („aktivní“ močový sediment), dojde pravděpodobně k relapsu. Podle jedné zprávy byly tyto nálezy v moči zjištěny u 35 z 43 relapsů; senzitivita byla dokonce vyšší (u 24 z 25

pacientů) než vzestup proteinurie více než 1 g/den. Není však jasné, zda včasné zintenzivnění terapie by zabránilo recidivě. Role zjištěných sérologických abnormalit v předpovědi relapsu není také jasná. Zvýšení titru anti-ds-DNA, pokles cirkulujícího komplementu jsou podle některých autorů spojeny s vysokou pravděpodobností (více než 75 %) klinického relapsu, který vznikne během 8-10 týdnů. Není také jasné, jak přenést tyto nálezy do klinické praxe. Řada relapsů SLE nepostihne ledviny a většina lékařů nemonitoruje průběžně titry protilátek a komplementu v měsíčních intervalech, jak bylo činěno ve výše uvedených studiích. Je třeba také dodat, že dlouho po vzniku klinické remise může přetrvávat snížení C4, a také to, že pokles komplementu je významnějším předpovědním ukazatelem než jeho absolutní hladina v plazmě. Nová studie monitorovala průběh onemocnění u 106 nemocných se SLE, který byl po klinické stránce klidný, ale podle sérologických nálezů aktivní. V průběhu roku 60 pacientů zůstávalo v klinické remisi. Nebyly tedy pozitivní sérologické nálezy schopny identifikovat nemocné, u kterých vznikne relaps. Toto téma autoři uzavírají doporučením, aby tito nemocní nebyli léčeni na základě sérologických změn, ale byli při nálezech zvýšených titrů anti-ds-DNA nebo komplementu pečlivě monitorováni v průběhu následujících 3 měsíců. Je málo údajů o tom, jak skončí nemocní s proliferativní LN, léčení obvyklým způsobem (prednisonem spolu s týdenními pulsy cyklofosfamidu), zda a kdy dojde k remisi, relapsu či k nové remisi. Studie, zaměřená na tuto problematiku, šetřila 85 nemocných léčených prednisonem (0,5 mg/kg/den po 4 týdny, pak byla dávka snižována) spolu s cyklofosfamidem i.v. (0,75–1 g/m2), podávaným 1x za měsíc po 6 měsíců, pak po 2 měsících, pak po 18 měsíců každý 3. měsíc. Remise byla uznána, nebyl-li zjišťován “aktivní“ sediment v moči, nebyla proteinurie nefrotického typu a klesla-li proteinurie nejméně o 30 % a došlo ke stabilnímu zlepšení v hodnotách plazmatického kreatininu. Došlo-li k relapsu, byl znovu aplikován cyklofosfamid i.v. 1x měsíčně. Výsledky této studie byly následující:

1. přibližně 80 % nemocných, kteří dobře odpovídali na léčbu, dospělo k remisi za dobu kolem 10 měsíců (median). U osob, kterým byla tato léčba aplikována později, nebo měli stoupající proteinurii v průběhu terapie, došlo k remisi později. 2. U těch, kteří dosáhli remise, došlo přibližně v 50 % k relapsu v průměrném období 79 měsíců. Při postižení CNS vzrůstalo riziko relapsu. K relapsu docházelo dříve u pacientů, u nichž doba dosažení remise byla delší. 3. 23 nemocných, u nichž došlo k relapsu,dosáhlo druhé remise v průměru během 32 měsíců. Předpovědním faktorem pro 2. remisi byl negativní nález v úvodní biopsii. Remise vznikla tím později, čím časněji došlo k relapsu. Nová remise byla nepravděpodobná u 8 pacientů, u nichž k ní nedošlo po 3 letech sledování. Výsledky ukazují na možnost dlouhodobé cytotoxické léčby, a to u významného počtu nemocných. Rizikové faktory spojené s recidivami a nedostatečnou odpovědí na dosavadní léčbu jsou možnou indikací k alternativní léčbě. Těhotenství Exacerbace onemocnění může také vzniknout během nebo krátce po těhotenství, a to zvláště u žen s aktivním onemocněním ledvin v době početí. Léčba aktivní LN se musí řídit možným vlivem na plod. Obvykle se aplikuje 30-60 mg prednisonu denně; může vzniknout hypertenze. S vlivem pulsu metylprednisolonu na plod i na SLE během těhotenství je málo zkušeností. Je třeba vyhnout se aplikaci cyklofosfamidu. Podávání azathioprinu je relativně bezpečné, pokud KO zůstává v normě. Pulsy kortikoidů U pacientů s vážným aktivním SLE, u něhož vznikne akutní renální nedostatečnost, kteří mají vysoké hladiny cirkulujících imunokomplexů a anti-ds-DNA, mohou být na začátku léčby aplikovány pulsy metylprednisolonu (500-1000 mg – aplikace během 30-60 minut) k navození rychlého imunosupresivního efektu. Tyto pulsy se jeví jako léčebně úspěšné u akutní závažné LN, ale jako

monoterapie se nezdají být efektivní ve srovnání s léčbou cyklofosfamid + obvyklé dávky prednisonu. Není jasné, zda léčba pulsy může zvýšit úspěšnost léčby. Studie u lidí ukázaly, že pulsy i konvenční terapie kortikoidy mají podobný efekt na snížení počtu cirkulujících lymfocytů a buď ovlivňují uvolňování tromboxanu, nebo prostaglandinu E2 z neutrofilů. Samotné pulsy redukují exkreci prostaglandinu E2 močí (nikoli prostacyklinu nebo tromboxanu). Zvýšení léčebného efektu pulsu kortikoidů působení na renální prostaglandiny pravděpodobně nevysvětlí. Alternativní hypotéza zahrnuje působení na zánětlivé změny v ledvinách. Akutní zánět glomerulů u LN je zčásti zprostředkován uvolňováním cytokinů (např. interferonu gama) z aktivovaných T buněk a indukcí exprese MHC II molekul na povrch endoteliálních glomerulárních buněk. Nové studie naznačují, že hlavní imunosupresivní efekt kortikoidů spočívá v inhibici syntézy téměř všech cytokinů. Steroidy působí při indukci syntézy IkBa, proteinu, který inaktivuje nukleární faktor kappa B. Tento protein je aktivátorem cytokinových genů a mediátorem zánětlivého působení tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). Puls kortikoidů může efektivně zhoršovat generaci cytokinů. U ANCA pozitivních vaskulitid může aplikace pulsů kortikoidů snižovat produkci reaktivních látek kyslíku, zčásti dysregulací superoxiddismutázy, která je významným antioxidačním enzymem. Prognóza Terapie cyklofosfamidem a kortikoidy vede u většiny pacientů se SLE ke zlepšení klinické a sérologické symptomatologie; klesá „aktivní“ močový sediment, snižuje se nebo alespoň stabilizuje koncentrace plazmatického kreatininu. Nemocní rezistentní na tuto léčbu mohou odpovědět na jiné léky a léčebné metody, jako je plazmaferéza IVIG a cyklosporin. K odhalení recidivy LN se dlouhodobě užívá monitorování sledováním proteinurie, močového sedimentu a koncentrace kreatininu v plazmě. Nová aktivita LN je spojena s progresí ledvinného postižení. V jedné studii (70 nemocných s LN) bylo zjištěno, že recidiva LN byla v řadě případů spojena s přetrvávající

zvýšenou hladinou kreatininu v plazmě. Riziko bylo větší, když recidiva byla provázena akutním vzestupem kreatininu. Význam rasy Poslední zprávy z Glomerular Disease Collaborative Network a další studie uvádějí, že pacienti s černou pletí, kteří onemocněli proliferativní LN, jsou častěji postiženi agresivní, na cyklofosfamid rezistentní formou tohoto onemocnění než bílí nemocní. Ve studii, uváděné Networkem, přežívalo renální postižení po 5 let 95 % nemocných s bílou pletí, kdežto příslušníků černé rasy z počátečních 79 % jen 58 %; pokles byl zjevný každým rokem. Tento rozdíl nesouvisel s jinými rizikovými faktory, jako s věkem, hypertenzí, ukazateli aktivity či chronicity. Není jasné, zda špatný průběh LN u černých pacientů souvisí s faktory sociálně ekonomickými či s biologicko genetickými či s obojími. Omezení odhadu stavu LN podle hodnot glomerulární filtrace Hodnoty glomerulární filtrace, získané stanovením glomerulární filtrace nebo koncentrace plazmatického kreatininu, mohou být zavádějící při monitorování průběhu LN. Stejně jako u jiných renálních chorob, také u LN je ztráta nefronu spojena s kompenzatorní hypertrofií zdravých nebo málo poškozených nefronů a zvýšením intraglomerulárního tlaku. Výsledkem je zpočátku stabilní glomerulární filtrace a nezměněné hodnoty kreatininu v séru. Proteinurie může poklesnout po odeznění akutního zánětu v důsledku imunosupresivní léčby. Přes tato znamení zdánlivého zlepšení choroby narůstá často glomeruloskleróza, jak lze prokázat opakovanou biopsií ledvin. V jedné studii např. vzrostl během 3 let počet sklerotických glomerulů z 15 až na 60 %, přestože glomerulární filtrace se významně nezhoršovala. K progresivnímu poškození glomerulů může docházet jak při hojení zánětů, tak jejich novými vzplanutími. (Histologická progrese, předcházející klinickou, se zjišťuje také u jiných ledvinných onemocnění, např. u diabetické nefropatie.) Přes zpočátku stabilizované hodnoty glomerulární filtrace mnozí nemocní progredují do konečného stadia renálního onemocnění, zčásti i v nepřítomnosti klinických a sérologických symptomů aktivního

SLE. V těchto případech ke vzniku glomerulosklerózy mohou přispívat také druhotné hemodynamické a metabolické faktory. Inaktivní lupus (včetně inaktivní LN) by neměl být léčen imunosupresivními farmaky. Léčba by měla být spíše zaměřena na snížení intraglomerulárního tlaku antihypertenzivy. Doporučovány jsou především inhibitory ACE. Zdá se také pravděpodobné, že nemocní se SLE s dlouhodobým průběhem, i když je inaktivní, mají také zvýšené riziko vzniku koronárních cévních mozkových příhod a malignit. Kardiovaskulární komplikace jsou vyvolávány multifaktoriálně, včetně cévních poruch na základě imunitních změn, hypertenzí, hyperlipidemií a léčbou kortikoidy. Jak cytotoxická léčba, tak dysregulace imunity u SLE mohou zvyšovat riziko vzniku malignity. Zatím byl zhodnocen v tomto ohledu jen malý počet nemocných. Kučera 43 SHAHIN, A.A., ISMAIL, M.M., SALEH, A.M. a ost.: Ochranné působení kyseliny listové proti genotoxicitě nízkých dávek metotrexátu. /Protective effect of folinic acid on low-dose methotrexate genotoxicity./ Z.Rheum., 60, 2001, č. 2, s. 60-63. Methotrexat (MTX) je často užíván v nízkých dávkách u revmatoidní artritidy (RA), psoriatické artritidy, různých autoimunitních chorob i zánětlivých střevních onemocnění. Dobrý klinický efekt je ohrožován závažnými nežádoucími účinky. MTX může vyvolat myelodepresi, působit toxicky na játra, ledviny, nervový systém a vyvolat infiltráty na plicích. Tyto komplikace může zmírnit nebo jim předejít užití kyseliny listové. Autoři se zaměřili na teratogenní působení MTX a možnost protektivního působení kyseliny listové. Studie byla provedena na 40 Wistar albino krysách a 20 nemocných s RA (5 mužích a 15 ženách). Ve skupině krys byla zastoupena obě pohlaví. Zvířata byla rozdělena do 4 podskupin. Prvé byla aplikována destilovaná voda, 2. skupině 0,5 mg/kg acidum folicum; krysy 3. skupiny dostávaly 0,5 mg/kg MTX, 4. skupina 0,5 mg/kg MTX a 0,5 mg/kg acidi folici. Aplikace byla prováděna 1x denně i.p. po 8 dní po sobě.

U všech pokusných zvířat byly provedeny studie chromozomů buněk sternální dřeně a mikronukleární test. Do sestavy pacientů s RA byly zařazeny osoby, které byly léčeny 1 měsíc MTX 10 mg týdně i.m. K tomu bylo přidáno 10 mg acidi folici 4 hodiny po podání MTX. Studie trvala 4 týdny. U každého pacienta byla provedena studie chromozomů a mikronukleární test. Ve 3. skupině, v níž byl krysám podáván jen MTX, byla zjištěna zvýšená incidence aberace chromozmů a mikronukleární formace. Naopak ve 4. skupině (MTX + acidum folicum) byla prokázána signifikantní ochrana proti genetickému poškození. Autoři uzavírají, že kyselina listová má protektivní účinek proti genotoxicitě, a to jak u zvířat, tak u lidí. Kučera 44 GAUSE, A., LAMPRECHT, P., VOSWINKEL, J. a ost.: Role TNF á blokátorů u primárních systémových vaskulitid. Abstrakta z 30. kongresu německé revmatologické společnosti. /Rolle von TNF-alpha-Blockern bei primär systemischer Vaskulitiden. Abstracts des 30. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie./ Z.Rheum., 60, 2001, supl. 1, s. 1/8. Asi 5 až 10 % nemocných s primárními systémovými vaskulitidami nevystačí s intenzivní léčbou cyklofosfamidem (CYC) a kortikoidy (CS) dle tzv. Fauci-schematu, nebo tato terapie musí být vynechána pro její toxicitu (především pro leukopenii či hemoragickou cystitidu). Je známo, že TNF á hraje roli v patogenezi Wegenerovy granulomatózy v rámci aktivace T lymfocytů a monocytů, stejně jako při zánětu cév, zprostředkovaném ANCA. TNF á dále působí na vznik a expanzi granulomů. V posledních letech se osvědčily v léčbě těžké revmatoidní artritidy infliximab (chimérické monoklonální protilátky proti TNF á) a etanercept (lidské solubilní receptory TNF á). U 7 nemocných Wegenerovou granulomatózou (WG) a u 3 Churg-Straussové syndromem (CSS) byl aplikován buď infliximab, nebo etanercept spolu se standardní léčbou CYC a CS. U 5 z 6

pacientů s WG a u 2 s CSS, u nichž byl podáván infliximab, došlo k promptnímu a trvalému zlepšení parametrů aktivity onemocnění. Jeden nemocný s WG a jeden s CSS vykázali odpovídající zlepšení při aplikaci etanerceptu. Tyto léčebné výsledky ukazují další perspektivy v léčbě ANCA vaskulitid. Kučera 45 LORENZ, H.M.: 15-deoxyspergualin pro refrakterní ANCAvaskulitidy: výsledky multicentrické studie. /15-deoxyspergualin for refractory ANCA-associated vasculitis: Results of a multicenter trial./ Z.Rheum., 60, 2001, supl. 1, s. 1/8. Standardní léčba Wegenerovy granulomatózy (WG) sestává z cyklofosfamidu (CYC) a kortikoidů (CS) per os. Tato terapie je však riskantní, může vyvolat vážné komplikace až smrt. Někteří pacienti neodpovídají na aplikaci CYC. 15-deoxyspergualin (DSG) prokázal imunosupresivní efekt při transplantacích orgánů. Proto provedli autoři otevřenou pilotní studii s 15-DSG u nemocných s WG, kteří buď neodpovídali na standardní terapii, nebo tato byla kontraindikována pro komplikace. 3 pacienti byli léčeni 15-DSG v 6 cyklech. U 2 bylo dosaženo úplné remise (CR), u 1 částečné (PR). V 2. fázi léčili autoři 17 nemocných s vaskulitidami spojenými s nálezy ANCA. Šlo o 8 mužů a 9 žen průměrného věku 52 roků (3578 let). 16 trpělo WG, 1 mikroskopickou polyangiitidou. Byl aplikován DSG (0,5 mg/kg/den) s.c. nebo i.v. po 2-3 týdny, až počet leukocytů klesl k 3000 x 109/l. Když se počet leukocytů zvýšil nejméně na 4000 x 109/l, bylo v léčbě pokračováno. Byla snaha provést 6 cyklů. Aktivita nemoci, remise a relaps byly posuzovány podle klinických parametrů. Jiné imunosupresivum nebylo podáváno. 1 osoba byla léčena krátce pro vznik trombocytopenie po 12 dnech aplikace DSG, 2 vykázaly nedostatečný léčebný výsledek a musela být u nich aplikována alternativní terapie. 2 pacienti předčasně ukončili léčbu po 2. cyklu, 1 v kompletní, 1 v částečné remisi (tento pro močovou infekci s krvácením při angiektazii). Zbývajících 12

pacientů absolvovalo všech 6 cyklů. 3 dospěli do úplné, 6 do částečné remise; u 2 došlo k relapsu v průběhu 6. cyklu, u 1 na konci studie. Leukopenie vznikla u všech pacientů; byla v rámci přípustného snížení a byla přechodná. Bakteriální infekce byla zjištěna u 10, kandidóza sliznic u 4. Všechny tyto komplikace proběhly bez následků. Autoři se domnívají, že DSG může být s úspěchem použit v léčbě refrakterní WG. Nemocní musejí být pečlivě monitorováni. Kučera PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY Kardiální postižení u autoimunitních chorob (relativně časté příčiny úmrtí u mladých osob) a změny imunity u srdečních onemocnění bez autoimunity Doc. MUDr. Miloslav Kučera CSc., Ing. Petr Kratochvíl, CSc., Plzeň 1. Autoimunitní choroby (ACH) nutno zařadit do diferenciální diagnózy srdečních onemocnění. Nutno na ně pomýšlet mimo jiné i při úmrtí mladých jedinců z kardiálních příčin. 2. Změny imunitního systému jsou zjišťovány také u onemocnění srdce, u nichž se autoimunitní pochody nepředpokládají. Sem patří v našich poměrech se nejčastěji vyskytující kardiální onemocnění – ischemická srdeční choroba (ICHS). I. Kardiální postižení v rámci autoimunitních chorob (ACH) A. Revmatoidní artritida (RA) Postižení vnitřních orgánů u RA není časté a většinou se klinicky výrazně nemanifestuje. Nutno však počítat i se závažným průběhem, pro což svědčí i naše zkušenosti. Srdce může být postiženo u RA ve všech vrstvách, tj. v perikardu, myokardu i endokardu. Jde v převážné většině případů o nemocné, kteří dloudodobě trpí těžkou formou RA. Postižení perikardu

Perikarditida se na rozdíl od jiných lokalizací revmatického procesu v srdci může vyskytnout již v časné fázi nemoci. Tak jako při postižení ostatních struktur srdce vzniká výpotek v perikardu jako důsledek zánětlivého revmatoidního zánětu nebo drážděním revmatoidními uzly (RU). Perikardiální výpotek je většinou malý, přechodný, klinicky nevýznamný, takže často uniká zjištění. I z tohoto relativního pravidla existují výjimky (naše zkušenost u 69leté nemocné s RA III-IV. st., u níž vznikl klinicky významný výpotek v perikardu, který si vyžádal evakuaci). U RA může dojít také k postižení vodivého systému. U některých nemocných dochází k tachykardii. Může vzniknout blokáda vodivého systému RU. (Sledovali jsme 71letého nemocného s dlouhodobou anamnézou RA II.-III. stupně, u něhož vznikl AV blok, který kolísal mezi 2. až 3. stupněm.) Myokard je postižen buď zánětlivým revmatoidním procesem, nebo přítomností RU. Samotná revmatoidní kardiopatie obvykle nevede k srdeční nedostatečnosti. Nutno počítat s většinově uznávaným faktem, že RA přispívá také k urychlení aterosklerózy, včetně postižení koronárních tepen. RA může tedy i touto cestou přispívat ke vzniku srdeční nedostatečnosti, ev. i k náhlým srdečním příhodám. Při autopsii byly prokázány u nemocných s RA také zánětlivé procesy v koronárních tepnách. U RA je možno prokázat pomocí echokardiografie nezřídka anatomické a funkční změny myokardu, které nejsou klinicky závažné a bez přístrojového vyšetření unikají zjištění. Revmatoidní zánět může postihnout také srdeční chlopně. Při pitvě byly zjištěny fibrotické změny na chlopních, zejména na aortální a anulus fibrosus. Možno předpokládat, že jde o následek proběhlého revmatoidního zánětu. Funkce chlopní může být zhoršena také přitomností drobných RU. U nemocných s těžkým, zejména dlouhodobým průběhem RA může vzniknout sekundární amyloidóza. Srdce postihuje zřídka.

Amyloid bývá uložen subendokardiálně a subperikardiálně. I větší depozita nemusí vyvolat klinickou symptomatologii. Přestože je v literatuře většinou uváděno, že postižení srdečních struktur obvykle významně neohrožuje nemocné s RA na životě, zaznamenali jsme při systematickém sledování našich nemocných v některých případech závažné srdeční afekce. Ty uvádíme v tabulce 1. Tab. 1 Závažné srdeční afekce u nemocných s revmatoidní artritidou a) vlastní pozorování počet případů EKG paroxyzmální flutter síní

1

nekompletní blok levého raménka Tawarova

3

AV blok II.–III. stupně

1

stav po infarktu myokardu

9

Echokardiogram exsudativní perikarditida

1

snížená ejekční frakce levé srdeční komory

22

zvětšený diametr levé síně

10

přechodná obstrukční kardiomyopatie

1

Klinická diagnóza levostranná kardiální nedostatečnost

4

pravostranná kardiální nedostatečnost

3

b) smrtící afekce levostranná kardiální nedostatečnost

1

intersticiální myokarditida

1

Je nutné připomenout, že onemocnění srdce u RA nemusí být (a velmi pravděpodobně často není) důsledkem jen revmatoidního zánětu. Zejména u starších osob nutno počítat se spoluúčastí ischemické srdeční choroby. Jak již bylo uvedeno, revmatoidní zánět může k jejímu vzniku pravděpodobně významně přispívat. Závěrem shrnujeme: 1. u RA mohou být postiženy všechny srdeční vrstvy, a to revmatoidním zánětem nebo přítomností RU. 2. V rámci symptomatologie RA nejde o časté afekce. Nezřídka se na nich podílí i jiné léze, především ICHS. 3. Postižení srdce nepatří k častým mimokloubním afekcím RA (stejně jako postižení dalších vnitřních orgánů). Jejich klinická symptomatologie je často nevýrazná. Jsou však výjimky a nemocní mohou být touto komplikací ohroženi. Vzhledem k tomu, že osoby s RA se dožívají kratšího věku ve srovnání s ostatní populací, je možné, že i menší kardiální léze mohou ke zkrácení života těchto nemocných přispět. 4. U nemocných s RA bychom se neměli zaměřit jen na stav kloubů, ale mít, zvl. u nemocných s těžkým průběhem revmatického onemocnění, na zřeteli i možné mimokloubní postižení, včetně kardiálního. B. Systémový lupus erythematodes (SLE) Postižení perikardu Perikarditida patří mezi kritéria pro SLE (r. 1982). Její výskyt se uvádí mezi 19-48 %. Může vzniknout kdykoli v průběhu SLE. Výpotky jsou většinou malé, srdeční tamponáda se vyskytne zřídka. Zjistí se v nich autoprotilátky a imunitní komplexy. Postižení myokardu vzniká poměrně zřídka (v 5-10 %). Vážnou komplikací je infarkt myokardu, ke kterému může dojít při koronární vaskulitidě, či při akcelerované ateroskleróze koronárních tepen. (Akcelerace aterosklerózy u SLE je celkem, podobně jako u RA, uznávána.) Zjišťuje se také klidová tachykardie.

Z chlopní jsou u SLE postiženy nejčastěji mitrální a aortální chlopně. Postižení endokardu je charakteristické pro LibmanSacksovu endokarditidu. U SLE může vzniknout také pulmonální hypertenze. Nutno počítat i s bakteriální endokarditidou jako závažnou komplikací. Postižení srdce, zejména koronární léze, mohou být přičinou úmrtí mladých osob se SLE. C. Dermato- a polymyozitida U těchto onemocnění jsou z kardiálních poruch uváděny především poruchy ve vodivém systému, hemibloky (především levý přední) a blokády 1.–3. stupně. Dále to jsou sinusové a komorové arytmie, především tachykardie. Výjimečně vznikne postižení srdečního svalu, vedoucí ke kongestivní oběhové slabosti. Ojedinělý je vznik infarktu myokardu. U jedné naší nemocné s polymyozitidou jsme se setkali s úpornou arytmií, která si vyžádala velmi intenzivní antiarytmickou terapii. D. Systémová skleróza (SSc) Při autopsii možno zjistit u zemřelých s SSc skvrnitou fibrózu myokardu kolem 80 %. Podle některých autorů jsou tyto fibrotické změny důsledkem mikrovaskulární ischemie srdečního svalu. Kardiomyopatie je pokládána za hlavní příčinu úmrtí nemocných SSc. Může vést ke kongestivní srdeční slabosti. Na rozdíl od anatomických nálezů v myokardu jsou klinické projevy postižení srdečního svalu poměrně málo časté. Lze zjistit, zejména pomocí echokardiografie, postižení perikardu, výpotky či ztluštění osrdečníku. Přitom klinické příznaky perikarditidy, včetně tamponády, se zjišťují zřídka. Poměrně časté je postižení vodivého srdečního systému (asi v 50 %), projevující se supraventrikulární a komorovou arytmií a AV blokem. Komorová tachykardie může končit úmrtím, i náhlým. U SSc je možno se setkat s tzv. srdeční formou Raynaudova fenoménu. Dochází k přechodné konstrikci koronárních arterií (spolu

s konstrikcí plicních a renálních) a k záchvatu anginy pectoris. Tyto přechodné vazokonstrikce mohou být podkladem pro vznik postupných organických změn na koronárních arteriích. U nemocných s SSc je popisována také plicní hypertenze, kterou někteří pokládají za významnou příčinu mortality u tohoto onemocnění. E. Smíšená choroba pojiva (MTCD) U nemocných s MTCD mohou být zjištěny léze všech 3 vrstev srdce. Perikarditida se vyskytuje v 10-30 %, srdeční tamponáda však zřídka. Poruchy vodivého systému se prezentují jako blokády ramének, zvl. pravého, nebo kompletním AV blokem. Změny v myokardu jsou převážně důsledkem plicní hypertenze. Lze zjistit rozšíření pravé síně a hypertrofii a dilataci pravé srdeční komory; z funkčních poruch bývá zvýšení systolického tlaku v pravé srdeční komoře. F. Vaskulitidy (primární, systémové) Wegenerova granulomatóza (WG) Postižení srdce sice nepatří k nejčastějším orgánovým afekcím v důsledku tohoto granulomatózního zánětu cév, ale přesto se zjišťuje postižení perikardu, myokardu i endokardu se změnami na srdečních chlopních. Syndrom Churg-Straussové (ChSt) Ani u této vaskulitidy není kardiální postižení časté. Je však považována za nejčastější příčinu úmrtí u tohoto onemocnění, a to i u mladých osob (podobně jako u SLE). Histologické vyšetření myokardu prokazuje karditidu s vysokým obsahem eozinofilů. Panarteritis nodosa (PN) Postiženy mohou být koronární tepny; vznikají klinické projevy koronární nedostatečnosti. Esenciální kryoglobulinemická vaskulitida (EKV)

Cévní zánět může vyvolat postižení perikardu a myokardu. Morbus Kawasaki U tohoto onemocnění, postihujícího především děti, může dojít ke koronárním lézím s následným úmrtím. Temporální arteritida I u této vaskulitidy mohou být postiženy koronární arterie s následnými projevy koronární nedostatečnosti. Vyskytují se zřídka. Takayasuova arteritida Z postižení cév, souvisejícího přímo i nepřímo se srdečními afekcemi, jsou popisovány změny na chlopních a záněty velkých elastických plicních tepen. G. Antifosfolipidový syndrom (APS) Součástmi tohoto syndromu jsou arteriální a žilní trombózy v různých lokalizacích, aborty a středně těžká trombocytopenie. Vedle této základní symptomatologie jsou uváděny také např. krvácení, hemolytická anemie, artralgie, Raynaudův fenomén a livedo reticularis, ev. další. K základním znakům APS patří také imunologické ukazatele, a to antikardiolipinové protilátky (aCl) a lupusové antikoagulans (LA). APS se může vyskytovat samostatně (APS idiopatický) nebo s jiným autoimunitním onemocněním (APS sekundární). Trombózy mohou také významně postihnout srdce. Asherson a Cervera uvádějí vznik infarktu myokardu; na echokardiogramu lze prokázat segmentální dysfunkci levé srdeční komory – důsledek prodělaného IM. Trombózy malých větví koronárních tepen mohou být příčinou chronické kardiopatie u APS. Krevní sraženiny se mohou vytvořit na chlopních (pseudoinfekční endokarditida) a může dojít až k obstrukci chlopenních ústí. Vzniknout může také intrakardiální trombus. Významné je nebezpečí embolizací do CNS. Závěr

V současné době je z kardiálních onemocnění právem věnována největší pozornost ischemické srdeční chorobě (ICHS), vzniklé na podkladě aterosklerózy věnčitých tepen, a jejím následkům. Existuje však řada dalších onemocnění, postihujících srdce. Nutno s nimi počítat v diferenciální diagnostice, protože jejich terapie může být od ICHS značně odlišná. Mezi choroby, postihující mimo jiné také srdeční struktury, patří i autoimunitní onemocnění. Nevyskytují se často, ale mohou být příčinou úmrtí, a to i u mladých jedinců. K mylné diagnóze může vést již zmiňovaná nevelká frekvence výskytu, ale i to, že autoimunitní choroby nemusí vždy probíhat typicky. Jako příklad lze uvést, že typický motýlovitý exantém se vyskytuje u SLE jen v 50 %, u systémové sklerodermie mohou ojediněle chybět kožní fibrotické změny (sclerodermia sine sclerodermia). Jde o onemocnění, kde je třeba nasadit imunosupresivní terapii, nezřídka agresivní. II. V poslední době jsou publikovány práce, které prokazují změny imunitního systému u srdečních chorob, které nejsou autoimunitní povahy (alespoň ne v klasickém pojetí tohoto pojmu), a to především u ICHS. Prokazovány jsou především zvýšení hladiny některých prozánětlivých cytokinů. Zvláštní zájem je věnován chronické srdeční nedostatečnosti. Jde především o cytokiny TNF, IL-6 a IL-18. (Posledně jmenovaný je součástí skupiny/„rodiny“ IL-1 â.) Tyto látky se významně účastní jak při vzniku akutního zánětu, tak při udržování jeho chronické formy. Bylo prokázáno jejich zvýšení jednak při vzniku akutní ischemie (IM, stabilní a nestabilní angina pectoris), jednak u chronické srdeční nedostatečnosti. Předpokládá se, že spouštěcími mechanismy prozánětlivých cytokinů u ISCH jsou: bakteriální endotoxiny, které se dostávají do oběhu při hypoxii (zejména chronické – především u chronické

srdeční nedostatečnosti). Dochází k poruše střevní bariéry pro infekční agens, ev. pro bakteriální lipopolysacharidy. Dále bylo prokázáno, že při kardiálním postižení mohou být cytokiny produkovány samotnými kardiocyty. Důkazem je jejich zvýšené množství v krvi ze sinus coronarius. V hypoxických tkáních se tvoří také volné radikály O2. Pro to svědčí nálezy zvýšených hladin lipoperoxydázy a malondialdehydu. I tento děj může být příčinou vzestupu cytokinů u ICHS. U chronické srdeční nedostatečnosti dochází také k převaze sympatiku. To může být další příčinou vzestupu hladin prozánětlivých cytokinů. Imunitní systém je totiž součástí tzv. superinformačního systému, v němž se propojují systémy nervový, endokrinní a imunitní. Receptory TNF á jsou umístěny na povrchu převážné většiny tělesných buněk (výjimku tvoří erytrocyty a klidové T buňky). Zvláštní pozornost je věnována zvýšeným hodnotám cytokinů, zejména u chronické srdeční slabosti. Hladiny těchto molekul výrazně korelují se stupněm postižení. Nejvýraznější jejich zvýšení se prokazuje u stupně NYHA IV. Chronický zánětlivý proces, vyvolaný a udržovaný cytokiny, dále prohlubuje poškození tkání, způsobené déle trvající hypoxií v důsledku chronické srdeční slabosti. Působení cytokinů na oběhový systém je předmětem řady šetření, jak v experimentech u zvířat, tak u lidí. Jejich dosavadní výsledky lze zhruba shrnout takto: 1. cytokiny snižují kontraktilitu srdečního svalu a tím prohlubují (zhoršují) srdeční nedostatečnost; 2. zhoršují také vazodilataci: tím se dále snižuje prokrvení orgánů, včetně životně důležitých; 3. uvádí se také jejich lokální působení na hypoxické tkáně. Lze tedy shrnout: U srdečních chorob, ať již vznikají náhle, nebo jde o chronický proces, dochází k reakci imunitního systému. Tato reakce, která by měla být obrannou, se stává, zejména u chronické srdeční nedostatečnosti, dějem patologickým. Dochází k vyplavení především prozánětlivých cytokinů, které vyvolávají řadu patologických

pochodů, především chronický zánětlivý proces, který dále poškozuje myokard a zhoršuje jeho funkci. Prokazuje se také působení na cévní systém a další zhoršení hypoxie tkání. Může patrně docházet také k přímému – lokálnímu poškozování tkání, které se může údajně projevit vznikem plicního otoku. Podle výsledků na zvířecích modelech mohou prozánětlivé cytokiny vyvolat také anorexii, vedoucí až ke kachexii, poruchy lipidového a glycidového metabolismu, dokonce i vznik insulinorezistence. Tato zjištění nutí přemýšlet, zda by užití šetrné imunomodulační terapie nezlepšilo vyhlídky nemocných s chronickou srdeční nedostatečností na zlepšení kvality jejich života a jeho prodloužení. Aplikace protizánětlivého cytokinu IL-10 nepřinesla pozitivní výsledky. Začínají první studie s aplikací léků, blokujících TNF a IL18.

Paraneoplastická symptomatologie pohybového aparátu Doc. MUDr. Miloslav Kučera, CSc., Ing. Petr Kratochvíl, CSc., Plzeň Zejména v posledním desetiletí byla publikována řada prací, které dokumentují propojení mezi maligními procesy a některými chorobami řazenými do oboru revmatologie (2-3, 6, 9, 10, 16, 17, 19, 22, 29). Pro oprávněnost tohoto předpokladu svědčí: a) současný výskyt, b) některé obdobné změny imunity, c) angioneogeneze, d) propojení terapeutického efektu (3, 6, 13, 25-27). Maligní onemocnění mohou alterovat pohybový aparát napadením primárním tumorem či jeho metastázami. Funkční, anatomické a histologické změny v pohybovém systému mohou vzniknout také nepřímo – jako důsledek patologické imunity, působením toxických produktů, event. hormonů produkovaných neoplazmaty i z dalších příčin. Tyto změny označujeme jako paraneoplastické. Může jít nejen o symptomy, ale i syndromy či klinické jednotky. Obdobnými mechanismy vzniká také hematologická a neurologická paraneoplastická symptomatologie (3). V poslední době je prokazováno působení volných radikálů (VR) a jejich matabolitů na vznik malignit a jejich přidružené

symptomatologie. Snížená obrana proti VR (antioxidační kapacita) byla zjištěna u revmatických chorob i u tumorů (4, 7, 15, 20, 21, 2426, 28). VR jsou vysoce reaktivní látky, ovlivňující imunitu, poškozující buněčné membrány, mikrocirkulaci a působící i další patologické změny. Paraneoplastickou symptomatologii pohybového aparátu lze podle její pravděpodobné etiopatogeneze rozdělit na vyvolanou: a) změnami imunity, toxickými produkty a hormony produkovanými neoplazmaty (tab. 1), b) neurogenní cestou (tab. 2) a c) humorálním působením na kostní metabolismus (tab. 3). U jednotlivých tumorů se mohou etiopatogenetické příčiny překrývat. Patogenní působení VR lze předpokládat u všech typů malignit. Maligní bujení může být příčinou vzniku karcinomové artritidy (tab. 4). Asi ve 20 % jde o monoartritidu, v 80 % o polyartritidu. Může předcházet rozpoznání tumoru až o 10 měsíců. Jde o asymetrické postižení kloubů převážně dolních končetin. Postihuje častěji muže. Souvislost s určitým druhem malignity nebyla prokázána. Pokud se vyskytne u žen, jde asi v 80 % o karcinom prsu. Vzniká náhle, klouby jsou oteklé, červené, teplé, silně bolestivé, ráno ztuhlé. V akutní fázi může být karcinomová artritida zaměněna za dnu. Diagnostické potíže může vyvolat pozitivní nález revmatoidního faktoru (RF), který je pozitivní asi u 20 % malignit. V některých případech byl zjištěn také antinukleární faktor (ANF) (4, 6, 17). Tab. 1 Paraneoplastická symptomatologie pohybového aparátu vyvolaná toxickými produkty neoplazmat, změnami imunity či vlivem hormonů: 1. artralgie, myalgie, bolesti v kostech, únavový syndrom 2. karcinomová artritida, Stillova choroba dospělých 3. hypertrofická osteoartropatie 4. Jaccoudova artropatie 5. synovitida s měkkým otokem 6. erodující zánět sakroiliakálního kloubu

7. polymyalgia rheumatica 8. retikulohistiocytóza multicentrická 9. relabující polychondritida 10. panikulitida (erythema nodosum) 11. erytromelalgie 12. lupus-like-syndrom 13. sklerodermie 14. vaskulitidy 15. antifosfolipidový syndrom 16. při tumorech hypofýzy, příštítných tělísek, štítné žlázy, nadledvin (artralgie, artritidy, myalgie, proliferace s následnou degenerací kloubní chrupavky, PTH aktivita) 17. dermato-, polymyozitidy Tab. 2 Paraneoplastická symptomatologie pohybového aparátu vyvolaná neurogenní cestou 1. reflexní algodystrofický syndrom 2. bolesti šíje, beder 3. změny na fasciích Tab. 3 Paraneoplastické projevy pohybového aparátu vyvolané změnami kostního metabolismu 1. difuzní osteoporóza 2. pseudodna 3. hyperkalciurie

Tab. 4 Karcinomová artritida z 80 % polyartritida, z 20 % monoartritida asymetrická, postihuje převážně DK náhlý vznik klouby oteklé, červené, teplé, silně bolestivé RF a ANF mohou být pozitivní může předcházet maligní proces až o 10 měsíců u žen jde v 80 % o ca prsu u ca pankreatu – četné podkožní nekrózy (nekrotizující paniculitis) Karcinomová artritida může být paraneoplastickým projevem také karcinomu pankreatu. Současně s kloubním postižením se objevují, především na hýždích a stehnech, méně často na horních končetinách, trupu či jinde, nekrózy podkožního tuku (nekrotizující panikulitida). Tuková nekróza je pravděpodobně také příčinou vzniku synovitidy, ev. postižení periartikulární tkáně. Jde o lokální působení trypsinu a lipázy, které se do kloubů či periartikulární tkáně dostávají krevní cestou (7). Důvodné podezření na maligní tumor vzniká při zjištění symptomatologie Stillovy choroby dospělých u starších osob (4). Maligní onemocnění může být provázeno hypertrofickou osteoartropatií. Nejčastěji jde o bronchogenní karcinom, ale také o postižení hrudních orgánů lymfomem či o karcinomy jícnu, jater, tlustého střeva a štítné žlázy (1, 7, 29) (tab. 5). Paraneoplastickým projevem může být Jaccoudova artropatie, a to jako prvá manifestace bronchogenního karcinomu. Je popisován její náhlý vznik, rychlý ústup po odstranění tumoru a recidiva při vzniku metastáz (4) (tab. 5). Tab. 5 Hypertrofická osteoartropatie

Výskyt: bronchogenní ca méně často: lymfom v hrudníku, ca jícnu, štítné žlázy, jater, tlustého střeva Jaccoudova artropatie Výskyt: bronchogenní ca (může jít o 1. manifestaci neoplazmatu) (také u febris rheumatica a SLE) - náhlý vznik, rychlý ústup po odstranění tumoru, recidiva při metastázách - deformity prstů rukou a nohou – subluxace až luxace, šlachová (ne kloubní) léze – dorzální flexe v PIP, volární v DIP („labutí šíje“) - ulnární deviace Dalším paraneoplastickým jevem, který byl popsán v počáteční fázi nehodgkinského lymfomu, ale i u jiných malignit, je symetrická synovitida s měkkým otokem (1, 15). U lymfomu ve IV. stadiu byl zjištěn progredující zánět sakroiliakálního kloubu s rozsáhlými erozemi (4). Spolu s Hodgkinovým lymfomem, ale i s melanomem, karcinomy střev, prsu, ovaria a plic může vzniknout lupus-like syndrom (3) (viz tab. 1). Někteří autoři (cit. podle 4) popisují výskyt sklerodermie jako počátečního stadia zhoubného bujení, především u adenokarcinomů a karcinoidu, u něhož lze utváření fibrotických kožních změn vysvětlit působením serotoninu. Maligní bujení může být provázeno také symptomatologií dermato- či polymyozitidy (4, 32). K dalším autoimunitním onemocněním, která mohou vzniknout v časové koincidenci a nejspíše i v kauzální patogenetické souvislosti, patří nekrotizující vaskulitida, postihující především kůži. Současně s cévními lézemi vzniká také polyartritida. Tyto změny se objevují spolu s hematologickými malignitami, ale i solidními tumory (4, 9, 17) (viz tab. 1).

Jako autoimunitní paraneoplastický projev byla popsána také multicentrická retikulohistiocytóza. Ta může až v 75 % případů předcházet malignímu onemocnění a velmi dobře odpovídá na jeho odstranění. Byla popsána u karcinomů prsu, ovarií, dělohy, žaludku, střev, pankreatu, u hematologických malignit, melanomu a mezoteliomu (4, 6) (viz tab. 1). Zhoubná bujení mohou být provázena dále panikulitidami, především erythema nodosum, dále antifosfolipidovým syndromem, relabující polychondritidou, erytromelalgií a polymyalgia rheumatica (2, 4, 11, 12, 14, 30) (viz tab. 1). Paraneoplastické postižení pohybového aparátu mohou vyvolat hormony, které tvoří karcinomy endokrinních žláz, ale i jiné, jako např. bronchogenní karcinom. Vzniklé endokrinopatie jsou poměrně často provázeny „revmatickou“ symtomatologií (28) (viz tab. 1). Působky maligního bujení mohou významně ovlivnit také funkci nervového systému. To se může projevit vznikem reflexního algodystrofického syndromu. Neurogenní původ se připisuje také změnám na fasciích (4). Produkty tumorů ovlivňují negativně metabolismus kostí. Vzniká difuzní osteoporóza (12, 14). Její nález u žen ve fertilním věku a mužů před 60. rokem by měl vzbudit podezření na maligní proces, i když se ještě klinicky nemanifestuje. Paraneoplastickým symptomem patřícím do této kategorie je pseudodna a hyperkalciurie, objevivší se v časové návaznosti s malignitou (4). Trvá-li neoplastické bujení delší dobu, může mít za následek vznik sekundární amyloidózy s amyloidovou artropatií. Oslabení obranyschopnosti organismu, k němuž dochází u neoplazmat, zejména jako následek cytostatické léčby, usnadňuje vznik infekce včetně infekční artritidy. Klinická praxe včetně našich zkušeností svědčí pro to, že tropidní bolesti v bedrech, které nemají odpovídající rentgenový obraz a nereagují na obvyklou terapii, mohou mít příčinu v maligním bujení v břišní dutině či retroperitoneálním prostoru. Obdobně bolesti v šíji mohou být vyvolány neoplazmatem hrudních orgánů.

Vztah mezi maligními procesy a chorobami z oboru revmatologie může být také opačný. Je obecně uznávanou skutečností, že zejména difuzní choroby pojiva, ale i jiná revmatická onemocnění jsou ve svém průběhu komplikovány maligním bujením častěji než u ostatní populace (4). Kauzální spojitost lze opět hledat v patologické imunitě, která je vlastní oběma skupinám chorob. Cílem této práce je upozornit na potřebu pomýšlet na maligní onemocnění u symptomů, syndromů či celých klinických jednotek, spadajících do oboru revmatologie (tab. 6). Alterace pohybového aparátu může předcházet symptomatologii tumoru v relativně dlouhém časovém intervalu. Cíleným vyšetřením je možno maligní proces odhalit ve fázi operability či dobrých vyhlídek na výsledek terapie (např. Grawitzův tumor, hematologická maligní onemocnění). Na maligní onemocnění, i když se dočasně neprojevují typickým klinickým obrazem, by měl vedle revmatologa pomýšlet také hematolog a neurolog. Tab. 6 Paraneoplastické projevy pohybového aparátu 1. Nejasné artralgie či artritidy – nereagující na léčbu NSA a analgetiky 2. Únavový syndrom 3. Bolesti v šíji v bedrech – bez odpovídajícího rtg nálezu, nereagující na léčbu myorelaxancii, NSA, analgetiky 4. Osteoporóza u žen ve fertilním věku; u mužů pod 60 let Literatura 1. Altman, R.D., Tenenbaum, J.: Hypertrophic osteoartropathy. Textbook of Rheumatology, 1997, Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, W.B. Saunders Comp., vyd. 5, s. 15141519. 2. Asherson, R.A., Cervera, R.: Antiphospholipid syndrome. J.Invest.Dermatol., 100, 1993, s. 21-27.

3. Balina-Garcia, F.J., Queiro-Silva, M.R., Molina-Suaréz, R. a ost.: Multiple painful bone cysts in young man. Ann.rheum.Dis., 55, 1996, č. 6, s. 346-349. 4. Caldwell, D.S.: Musculoskeletal syndromes associated with malignancy. Textbook of Rheumatology, 1997, Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, W.B. Saunders Comp., vyd. 5, s. 1521-1531. 5. Clarc, L.C., Combs, F.G., Tunrbull, B.W., Slate, E.H., Chalker, D.K., Chow, J. a ost.: Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of skin. JAMA, 276, 1996, č. 24, s. 1957-1963. 6. Drličková, V.: Guillainov-Barrého syndrom – akútna zápalová demyelinizačná neuropatia. Čes. Revmatol., 6, 1998, č. 1, s. 12-17. 7. Gerber, M., Astre, C., Segala, C. a ost.: Oxidant-antioxidant status alterations in the cancer patients: relationships to tumor progression. J.Nutr., 126, 1996, s. 1201-1207. 8. Ginsburg, W.W., O´Duffy, J.D.: Multicentric reticulohistiocytosis. Textbook of Rheumatology, 1997, Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, W.B. Saunders Comp., vyd. 5, s. 14301433. 9. Glück, T., Straub, R.H., Schölmerich, J., Long. B.: Infection und Vaskulitis. Z.Rheum., 56, 1997, č. 3, s. 105-113. 10. Gur, H., Koren, V., Ehrenfeld, M. a ost.: Rheumatic manifestations preceeding adult acute leukemia: characteristics and implication in course and prognosis. Acta Haemat., 101, 1999, č. 1, s. 1-6. 11. Hochberg, M.: Relapsing polychondritis. Textbook of Rheumatology, 1997, Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, W.B. Saunders Comp., vyd. 5, s. 1404-1408. 12. Kanis, J.A.: Treatment of osteoporosis in elderly women. Am.J.Med., 98, 1995, č. 2A, s. 60S-66S. 13. Klener, P.: Význam angiogeneze u nádorových onemocnění a možnosti jejího ovlivnění. Forum medicinae, 1, 1999, č. 2, s. 54-61.

14. Klussmann, J.P., Guntinas-Lichius, O., Hellig, B., Wagner, M., Jungehulsing, M., Michel, O.: Sjögren-Syndrom und beseitiges MALT-Lymphom der Glandula parotis, HNO, 47, 1999, č. 7, s. 637641. 15. Kopáčková, J.: Sekundární osteoporóza. Referátový výběr z revmatologie, 39, 1999, č. 1, s. 49-68. 16. Kučera, M., Racek, J., Holeček, V.: Volné radikály v kyslíku a revmatické choroby. Vnitř.Lék., 42, 1996, č. 2, s. 320-323. 17. Madieco, J.M., Murthy, A., Cortees, D.A., Cohen, M.D.: Anusual case of carcinoma polyarthritis with associated vasculitis. Arth.Rheum., 40, 1997, č. 4, s. 779-782. 18. McGuire, J.L., Lambert, R.E.: Arthropathies associated with endocrine disorders. Textbook of Rheumatology, 1997, Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, W.B. Saunders Comp., vyd. 5, s. 1499-1510. 19. McNeil, M.M., Sage, R.E., Dale, B.M.: Hyperthrophic osteoarthropathy complicating primary bone lymphoma. Association with invasive phycomyccosis and Aspergillus infections. Aust.N.Z.J.Med., 11, 1981, s. 71-74. 20. Melloni, B., Lefebvre, A.A., Bonnaud, F., Vergnenegre, A., Grossin, L., Rigaud, M. a ost.: Antioxidant activity in bronchoalveolar lavage fluid from patients with lung cancer. Am.J.Respir.Crit.Care Med., 154, 1996, s. 1706-1711. 21. Oberley, T.D., Oberley, L.W.: Antioxidant enzyme levels in cancer. Histol.Histopathol., 12, 1997, č. 2, s. 525-535. 22. Olivé, A., Blanco, J., Pons, M. a ost.: The clinical spectrum of remmiting seronegative symetrical synovitis with pitting edema. J.Rheum., 24, 1997, č. 2, s. 333-336. 23. Peirce, T.H., Weir, D.G.: Hyperthrophic osteoarthropathy associated with a nonmetastatizing carcinoma of oesophagus. J.Ir.Assoc., 66, 1973, s. 160-165. 24. Pešek, M., Racek, J., Holeček, V.: Volné radikály v patogenezi a terapii karcinomu plic – Stud.Pneumol.Phtiseol. – v tisku.

25. Racek, J., Holeček, V.: Nemoci a stavy působené volnými radikály a možnosti jejich výzkumu. Klin.Biochem.Metab., 2, (23), 1994, č. 2, s. 94-98. 26. Racek, J., Holeček, V.: Příčiny vzniku volných radikálů, jejich účinek na zevní i vnitřní prostředí. Klin.Biochem.Metab., 2, (23), 1994, č. 2, s. 89-91. 27. Rosenstein, E.D., Kramer, N., Leitner, S.P., a ost.: Exacerbation of rheumatoid arthritis after termination of chemotherapy for breast carcinoma. J.Rheum., 23, 1996, č. 11, s. 1998-1990. 28. Talwar, D., Ha, T.K., Scott, H.R., Cooney, J., Fell, G.S., O´Reilly, D.S. a ost.: Effect of inflammation on measures of antioxidant status in patients with non-small cellung cancer. Am.J.Clin.Nutr., 66, 1997, č. 5, s. 1283-1285. 29. Vico, P., Delcorde, A., Rahier, I., Treille de Grandsaigm, S., Famary, J.P., Body, J.J.: Hypertrhophic osteoarthropathy and thyroid cancer. J.Rheum., 19, 1992, s. 1153-1156. 30. Wortmann, R.L.: Inflammatory diseases of muscle and other myopathies. Textbook of Rheumatology, 1997, Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, W.B. Saunders Comp., vyd. 5, s. 1177-1202. 31. Zeuner, M., Straub, R.H., Rauh, G., Albert, E.D., Scholmerich, J., Lang, B.: Relapsing polychondritis: clinical and immunogenetic analysis of 62 patients. J.Rheum., 24, 1997, č. 1, s. 96-101. 32. Mergenthaler, H.G., Beinert, T., Possinger, K.: Paraneoplastische Syndrome. Internist, 39, 1998, č. 1, s. 67-81.