Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc

··

23 2 2013

Vzájemné srovnání statinů z pohledu farmakologa Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. Farmakologický ústav 3. LF UK, Praha

V současné době je v České republice dostupných šest statinů. Nejčastěji užívanými jsou atorvastatin, simvastatin a rosuvastatin, jejich podíl na celkové spotřebě se pohybuje kolem 95 %. Hlavní rozdíl mezi statiny spočívá ve farmakokinetických vlastnostech. Ty ovlivňují variabilitu jejich hladiny, což se do velké míry odráží v jejich snášenlivosti i délce působení, která zase určuje jejich účinnost. Lipofilní statiny (atorvastatin, lovastatin a simvastatin) jsou substráty eliminačního transportéru glykoproteinu P (P-gp) a izoenzymu CYP3A4/5 a inhibice či indukce obou systémů významně ovlivní jejich hladinu a snášenlivost. Fluvastatin je substrátem izoenzymu CYP2C9, tato oxidáza je podstatně méně citlivá k ovlivnění aktivity. Hydrofilní statiny (rosuvastatin, pitavastatin a pravastatin) nejsou transformovány izoenzymy CYP a jejich biologická dostupnost není významně ovlivněna P-gp. Variabilita hladiny této skupiny statinů je významně menší. Vstup všech statinů do místa jejich působení – do hepatocytu – je ovlivněn polymorfní influxní pumpou OATP1B1, transportérem s významnou variabilitou účinnosti. Dostatečný influx statinů do hepatocytu je podmínkou farmakodynamického účinku, tedy inhibice HMG-CoA reduktázy i jejich eliminace do žluče. Nízká aktivita OATP1B1 může vést k nedostatečné učinnosti, a naopak k navození nežádoucích účinků. Zejména u simvastatinu, který má silnou afinitu k této pumpě, je výskyt myalgií a myopatií významně ovlivněn aktivitou transportéru. Při jeho nulové aktivitě stoupá toxicita (zejména výskyt myalgií/myopatií) 20–30násobně. Statiny jsou kompetitivními inhibitory HMG-CoA reduktázy, jejich dostatečná koncentrace v průběhu dávkovacího období rozhoduje, spolu s dávkou statinu, o výsledném hypolipidemickém účinku. U déle působících statinů (rosuvastatin a atorvastatin) je inhibice aktivity HMG-CoA reduktázy stabilnější a snížení koncentrace LDL cholesterolu výraznější. Ve farmakoterapii se tyto vlastnosti projeví v míře inhibice syntézy cholesterolu, u dlouhodobě působících statinů (rosuvastatinu a atorvastatinu) je tak efekt na snížení hladiny LDL cholesterolu největší. Variabilita expozice simvastatinu se na straně druhé projeví vyšším výskytem nežádoucích účinků, zejména myalgiemi. Naopak fluvastatin, jehož biologická dostupnost je relativně stabilní a rovněž vstup do hepatocytu je málo závislý na transportéru OATP1B1, je relativně nejlépe snášen. Bohužel z krátkodobého efektu vyplývá i nižší hypolipidemický účinek, v době snížené koncentrace statinu dochází k akceleraci syntézy cholesterolu.

Přehledy-názory-diskuse

Souhrn Bultas J. Vzájemné srovnání statinů z pohledu farmakologa. Remedia 2013; 23: 143–150.

Klíčová slova: inhibitory HMG-CoA reduktázy – statiny – farmakokinetika – myopatie – myalgie – LDL cholesterol.

Summary Bultas J. A head-to-head comparison of statins from the perspective of a pharmacologist. Remedia 2013; 23: 143–150.

EM

ED

IA

Six statins are currently available in the Czech Republic. The most commonly used are atorvastatin, simvastatin and rosuvastatin and their share of total consumption is around 95 %. The main difference among the statins lies in their pharmacokinetic properties. These affect the variability of their plasma level, which is largely reflected in their tolerability and duration of action, which in turn determines their efficacy. Lipophilic statins (atorvastatin, lovastatin and simvastatin) are substrates of the elimination transporters P-glycoprotein (P-gp) and CYP3A4/5 and inhibition or induction of these two systems will significantly affect statin level and tolerability. Fluvastatin is a substrate of the CYP2C9 isoenzyme and this oxidase is significantly less sensitive to any influences of its activity. Hydrophilic statins (rosuvastatin, pitavastatin and pravastatin) are transformed by CYP isoenzymes and their bioavailability is not significantly affected by P-gp. Variability of the levels of this group of statins is significantly smaller. Access of all statins to their site of action – the hepatocyte – is influenced by the polymorphic OATP1B1influx pump, a transporter with significant variability of efficacy. Sufficient influx of statins into the hepatocyte is a pre-condition of their pharmacodynamic effect, i.e. the inhibition of HMG-CoA reductase as well as their elimination into bile. Low OATP1B1 activity may lead to insufficient efficacy and may in contrast induce adverse effects. In the case of simvastatin, which has a strong affinity to this pump, the incidence of myopathy and myalgia is significantly affected by transporter activity. Zero activity increases simvastatin toxicity (especially the incidence of myalgia/myopathy) 20–30 times. Statins are competitive inhibitors of HMG-CoA reductase. Adequate statin concentration during the dosing period determines, together with the statin dose, the resulting lipid-lowering effect. In the case of longer-acting statins (atorvastatin and rosuvastatin), the inhibition of HMG-CoA reductase is more stable and reduction of LDL cholesterol greater. In pharmacotherapy, these properties are reflected in the degree of inhibition of cholesterol synthesis. The effect on LDL cholesterol reduction is thus greatest in the case of long-acting statins (rosuvastatin and atorvastatin). On the other hand, variability in simvastatin exposure is reflected in a higher incidence of adverse effects, especially myalgia. Conversely, fluvastatin whose bioavailability is relatively stable and in whose case influx into the hepatocyte is only minimally dependent on the OATP1B1 transporter is relatively better tolerated. Unfortunately, short-term effect implies a lower hypolipidemic effect, with acceleration of cholesterol synthesis at the time of reduced statin concentrations.

R

Key words: HMG-CoA reductase inhibitors – statins – pharmacokinetics – myopathy – myalgia – LDL cholesterol.

D

rosuvastatin (16 %), fluvastatin (4 %) a necelé jedno procento spadá na lovastatin a pravastatin. Obdobná distribuce byla pozorována při analýze preskripce statinů v ordinacích ambulantních specialistů

Á

H

LE

trend spotřeby, pak v současné době je statiny léčen více než milion nemocných, tedy každý desátý, ve věku seniorů pak téměř každý druhý. Nejčastěji je užíván atorvastatin (59 %), simvastatin (21 %),

N

Statiny jsou jednou z nejčastěji dlouhodobě užívaných skupin léků, v roce 2011 bylo v České republice vydáno více než 350 milionů denních dávek statinů. Zohledníme-li neustále stoupající

Vzájemné srovnání statinů z pohledu farmakologa

143

··


23 2 2013

v České republice ve studii STEP [1]. Atorvastatin byl předepisován u 54 %, simvastatin u 21 %, rosuvastatin v 19 %, fluvastatin v 5 % a v necelém procentu statiny ostatní. Přitom se dá jednoznačně říci, že současný stav léčby dyslipidemie u nás není optimální, i v ordinacích ambulantních specialistů (kardiologů, internistů, lipidologů a diabetologů) je dosahováno cílových hodnot u méně než 50 % nemocných. Nejhorší situace je paradoxně u vysoce rizikových jedinců (po kardiovaskulární příhodě), kde je léčebným cílem pokles koncentrace LDL cholesterolu pod hranici 2,5 mmol/l; zde docilujeme cílové hodnoty dokonce jen ve 20 % [1]. Je možné výběrem statinu tuto situaci zlepšit? Porovnejme statiny z pohledu účinnosti a bezpečnosti. Nejprve analyzujme statiny z pohledu farmakologického, tj. srovnejme farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti, posléze z pohledu klinického, tj. porovnejme účinnost a bezpečnost, a konečně z pohledu ekonomického, tj. porovnejme náklady a efektivitu.

Farmakologický pohled

Mechanismus účinku statinů je shodný – kompetitivní blokáda HMG-CoA (hydroxymethylglutaryl-koenzym A) reduktázy, „rate-limiting“ kroku syntézy sterolového jádra cholesterolu. Aktivní místo (farmakofor) všech statinů je v jádře stejné, má obdobnou strukturu jako HMG-CoA a s koenzymem soutěží o vazbu v místě katalytického místa reduktázy. Inhibice

syntézy již na počátku řetězce je výhodná, nehromadí se toxický meziprodukt, nadbytečný acetyl CoA je zpracován v citrátovém cyklu. Snížení tvorby cholesterolu v hepatocytu (a mírně též v jiných tkáních, zejména ve svalu) vede ke snížení nabídky cholesterolu v tkáních. Intenzivní vychytávání esterů cholesterolu vázaného v nízkodenzitních lipoproteinech (LDL) a nižší koncentrace cholesterolu v aterogenních lipoproteinech produkovaných játry (VLDL transformovaných na IDL a LDL) snižuje hladinu cholesterolu v LDL. Vzhledem k tomu, že inhibice je kompetitivní, je důležitá doba, po kterou je aktivita HMG-CoA reduktázy blokována. Po období, kdy již koncentrace statinu není dostatečná, dochází ke vzniku tzv. rebound-fenoménu. Tak je po odeznění inhibice HMG-CoA reduktáza zvýšeně aktivní a dojde k intenzivní syntéze chybějícího cholesterolu. Účinek statinu se tímto mechanismem snižuje. Paralelně s blokádou syntézy sterolového jádra je inhibována tvorba ubiquinonu (koenzymu Q10 potřebného k transportu přes biomembránu na mitochondriální úrovni) či dolicholu, geranylu a farnesylu (lipidických složek nutných k syntéze regulačních proteinů, resp. k jejich vazbě na buněčné membrány). Do jaké míry se podílí snížení nabídky těchto paralelních produktů na farmakologickém účinku a na nežádoucím působení, není zřejmé. Při porovnání je inhibice HMG-CoA reduktázy (při užití farmakoekvivalentních dávek statinů) srovnatelná, za rozdílnou účinností stojí

zejména různá délka působení vedoucí ke zmíněnému rebound-fenoménu. Význam tzv. extralipidového účinku statinů není dořešen. Pro všechny molekuly máme laboratorní doklady o ovlivnění hemostázy, reparačních a proliferačních dějů, endoteliální dysfunkce a vazomotoriky či aterogeneze, nicméně naprostou většinu těchto pozorování můžeme vysvětlit též primárním působením na lipoproteinové spektrum. Jak lipoproteiny o nízké denzitě, tak vysokodenzitní lipoproteiny jsou významnými regulátory řady biologických pochodů. Doklad o tom, že by efekt některého statinu byl v tomto ohledu specifičtější, nemáme. Význam rozdílů v absorpci a transformaci u jednotlivých statinů Hlavní rozdělení na statiny lipofilní a hydrofilní má své opodstatnění. Lipofilní statiny podléhají během absorpce v enterocytu a při průchodu játry transformaci izoenzymy CYP, jejich dostupnost se tak snižuje a zvyšuje se riziko lékových interakcí. Stejně tak před eliminací musí být transformovány těmito oxidázami na hydrofilní metabolit a i zde dochází k interakci. Při seřazení podle lipofility se na vrcholu pomyslného žebříčku nachází cerivastatin a postupně klesá rozpustnost u lovastatinu, simvastatinu, fluvastatinu a atorvastatinu. Hydrofilní statiny rosuvastatin, pitavastatin a pravastatin nejsou významnými substráty metabolických systémů a více než 95 % je eliminováno

Tab. 1 SROVNÁNÍ VLASTNOSTÍ ZÁKLADNÍCH STATINŮ pitavastatin

atorvastatin

simvastatin

fluvastatin

původ

syntetický

syntetický

syntetický

semisyntetický

syntetický

substrát CYP3A4 a P-gp substrát CYP2C9

ne ne

ne ne

ano ne

ano ne

ne ano

aktivní metabolity

ne

ne

ano

ano

ne

proléčivo

ne

ne

ne

ano

ne

hydrofilie/lipofilie

hydrofilie

hydrofilie

lipofilie

lipofilie

lipofilie

riziko lékové/potravinové interakce

nízké

nízké

střední

vysoké

nízké

biologická dostupnost (%)

≈ 20

50–60

≈ 15

<5

≈ 20

vliv jídla na biologickou dostupnost

ne

ano (↓30 %)

ano (↓13 %)

ne

eliminace

duální (hepatální >> renální)

duální (hepatální > renální)




biologický poločas eliminace – t1/2 (h)

19

11

14 (atorvastatin) > 20 (aktivní metabolit)

1,9 (nejvýzn. aktivní metabolit i simvastatin)

2,7 (delší u lékové formy s prodlouženým uvolňováním)

dávkové rozmezí (mg)

5–40

1–4

10–80


ED

EM

R

D LE H

N 144

ano (↓15–25 %)

10–40 (80)

Á

podle SPC originálních přípravků, k 30. 3. 2013

IA

rosuvastatin

80

··

23 2 2013

100

dané molekuly a současně zvyšuje riziko interakce. Konkrétně u simvastatinu a lovastatinu je výsledná biologická dostupnost nízká, do systémového oběhu se dostává jen méně než 5 % léčiva, u atorvastatinu je biologická dostupnost vyšší, pohybuje se kolem 15 %. V kardiologické praxi se běžně setkáváme se současným podáváním statinů s verapamilem či s antiarytmiky (amiodaronem či propafenonem), tedy se středně silnými inhibitory obou systémů. Expozice (součin plazmatické koncentrace a délky působení) tak stoupá u simvastatinu při současném podání středně silného inhibitoru CYP3A4/5 a P-gp (v praxi nejčastěji verapamilu, propafenonu či amiodaronu) asi trojnásobně a při aplikaci silného inhibitoru (např. klarithromycinu či azolových antimykotik) více než desetinásobně. U atorvastatinu je vzestup expozice nižší, u středně silných inhibitorů jen dvojnásobný, u silných trojnásobný [2, 3]. Zvýšení expozice po podání středního a silného inhibitoru k léčbě lipofilními statiny (simvastatin a atorvastatin) či ke statinu hydrofilnímu (pravastatin) je ukázáno na průběhu

a)

10

d) prava prava + verap

1

expozičních křivek (graf 1 a–f). Podobně při současném podání induktorů obou systémů (řada antikonvulziv, dexamethason, hyperforin z extraktu třezalky či rifampin) snižuje expozici simvastatinu či lovastatinu na méně než 10 % [4]. Klinický dopad inhibice CYP3A4/5 u atorvastatinu je významně snížen skutečností, že tento enzym oxiduje molekulu atorvastatinu na ortho- a para-hydroxyderiváty, které jsou v inhibici HMG-CoA reduktázy stejně účinné jako mateřská molekula. Výpadek aktivity CYP3A4/5 má tak menší dopad na hypolipidemický efekt. Význam změny aktivity P-gp na základě polymorfismu ABCB1 (řídícího genu této pumpy) se projeví jen s hraniční významností, expozice atorvastatinu či simvastatinu se při nízké aktivitě pumpy zvýšila jen o 50 % [5]. Fluvastatin je velmi slabým substrátem P-gp a středně silným substrátem a současně inhibitorem izoenzymu 2C9. Tato oxidáza je polymorfní, rozlišujeme metabolizátory rychlé (se sníženou expozicí fluvastatinu), střední (se standardní expozicí) a pomalé (s expozicí vyšší).


jako mateřská látka. Srovnání vlastností základních statinů je uvedeno v tab. 1. Způsob absorpce, distribuce, transformace (aktivace či inaktivace) a exkrece má zásadní význam pro výsledný interakční potenciál. Simvastatin, lovastatin a atorvastatin jsou substráty eliminační pumpy glykoproteinu P (P-gp) a oxidázy CYP3A4/5. Tato dvojice tvoří funkční celek. U lipofilních molekul CYP3A4/5 katalyzuje oxidaci (vnesením hydrofilní hydroxylové skupiny). Tím je zvýšena afinita k P-gp a je umožněn eflux z buňky (z enterocytu do střeva, z hepatocytu do biliárního systému či z tubulární buňky nefronu do moče). Proto i exprese obou systémů je regulována stejným mechanismem – pregnanovým receptorem. Tak bývá aktivace i inhibice navozena stejnými molekulami – léky či složkami potravy. Tato vazba má svou logiku, tandem P-gp i CYP3A4/5 je hlavní bariérou zajišťující organismus před nadměrnou expozicí xenobiotikům, snižuje se absorpce, zvyšuje se eliminace. Vysoká afinita k transportnímu a metabolickému systému snižuje dostupnost

prava prava + klarit

10

10

simva simva + verap

1 0,1

0 5 10 15 20 25 čas (h)

10 c)

1

0,1

0 5 10 15 20 čas (h)

e)

1 0 5 10 15 20 čas (h)

100 atorva atorva + verap

simva simva + klarit

10

f)

atorva atorva + klarit

10

IA

0 5 10 15 20 25 čas (h)

b)

1 0 5 10 15 20 25 30 čas (h)

ED

100

1

0 10 20 30 čas (h)

EM

0,01

plazmatická koncentrace (ng/ml)

plazmatická koncentrace (ng/ml)

0,1

D

R

Graf 1 a–f Ovlivnění expozice statinům při jejich kombinaci s inhibitorem eliminačního a metabolického systému (P-gp a oxidázy CYP3A4/5); podle [3] – Jacobson, 2004.

LE

a, b, c) expoziční křivky pravastatinu, simvastatinu a atorvastatinu při podání samotného statinu a statinu v kombinaci se středně silným inhibitorem CYP 3A4 a P-gp – verapamilem;

H

d, e, f) expoziční křivky pravastatinu, simvastatinu a atorvastatinu při podání samotného statinu a statinu v kombinaci se silným inhibitorem CYP 3A4 a P-gp – klarithromycinem;

N

Á

atorva – atorvastatin; klarit – klarithromycin; prava – pravastatin; simva – simvastatin; verap – verapamil


145

··

23 2 2013

··

23 2 2013

hepatocyt žlučový kanálek

OSTα-OSTβ OAT7 NTCP MRP2 OATP2B1 P-gp OATP1B13 MATE1



BCRP BSEP

kapilára

OATP1B1 OCT2

OCT1 MRP3

MRP4

MRP6

Obr. 1 Transportní systémy facilitující vstup xenobiotik do hepatocytu (influxní pumpy) a transportéry eliminace do žluče. Obr. 1 Transportní systémy facilitující vstup xenobiotik do hepatocytu (influxní pumpy) a transportéry eliminace do žluče.

zvýšení expozice (%)

Tyto rozdíly mohou být klinicky významPodívejme se i na druhou stranu, tedy normalized ratio) se zvýšila o 0,5 až 1 a dávné – rozdíly v účinku fluvastatinu byly na inhibici CYP2C9 fluvastatinem. Jak bylo ku warfarinu je často nutno snižovat [7]. sledovány v české populaci – u rychlých řečeno, fluvastatin tuto oxidázu středně Rosuvastatin, pravastatin a pitavastametabolizátorů byla hladina LDL cholestesilně inhibuje a tak může ovlivnit metabotin nejsou významnými substráty oxidáz Tyto rozdíly býto 25 klinicky významkoncentraci jaterních ribozorolu snížena o 22,4mohou %, u středních % lismus jiných léků. Nejvýznamnějším sub- statinu CYP, jejichna aktivitu ani neovlivňují. a u pomalých o 40 %v účinku [6]. Doklady ofluvastatinu tom, strátem izoenzymu je warfarin, né – rozdíly byly CYP2C9 mech a ke snížené inhibici HMG-CoA reže by farmakogenetické vlivy či lékové inlék s velmi úzkým terapeutickým oknem. Význam rozdílů v distribuci sledovány v české populaci u rychlých duktázy. koncentrace statinu terakce na této úrovni významně ovlivnily –Zvýšení expozice warfarinu je středněPlazmatická výa eliminaci hypolipidemický účinek či výskyt myalgií/ znamné, vzestup hladiny warfarinu činil Druhým klíčovým momentemsystéje transmetabolizátorů byla hladina LDL choje při zpomalené exkreci biliárním myopatií při léčbě fluvastatinem, nemáme. 30–40 %, resp. hodnota INR (international port statinů (lipofilních i hydrofilních) do lesterolu snížena o 22,4 %, u středních mem zvýšena,hepatocytu, narůstátedy i frekvence do místa vlastnínežáinhibice HMG-CoA reduktázy. Transmembranózní o 25 % a u pomalých o 40 % [6]. Doklady doucích účinků. Závislost vstupu jednotpřenos je výrazně facilitován transportní 250 o tom, že by farmakogenetické vlivy či lélivých statinů pumpou do hepatocytu naaniont aktivitě OATP1B1 (organic transporting polypeptid 1B1). Na krevním pólu kové 200 interakce na této úrovni významně OATP1B1 je různá, nejvíce je stimulován hepatocytu tento protein umožní vstup ovlivnily hypolipidemický účinek či výskyt vstup simvastatinu, nejméně statinu do hepatocytu,fluvastatinu na biliárním pólu 150 pak další pumpy – zejména P-gp – umožmyalgií/myopatií při léčbě fluvastatinem, a rosuvastatinu (simva- > pitava- > atorní eflux do žluče (obr. 1). Nedostatečný do jaterní buňky vede[8, k nižší nemáme. va- > prava- > transport rosuva- > fluvastatin) 9]. 100 koncentraci statinu na jaterních ribozoPodívejme se i na druhou stranu, tedy Mnohé z léků často podávaných soumech a ke snížené inhibici HMG-CoA re50 duktázy. Plazmatická koncentrace statinu na inhibici CYP2C9 fluvastatinem. Jak bylo časně se statiny (fibráty, dipyridamol, sarje při zpomalené exkreci biliárním systéřečeno,0fluvastatin tuto oxidázu středně silně tany, zejména mem telmisartan a kandesartan, zvýšena, narůstá i frekvence nežásimva atorva prava rosuva fluva účinků. Závislost vstupu jednotinhibuje a tak může ovlivnit metabolismus či nesteroidnídoucích antirevmatika) významně livých statinů do hepatocytu na aktivitě jiných léků. Nejvýznamnějším substrátem aktivituOATP1B1 této pumpy plazGraf 2 Změna expozice statinům u varianty genotypu se sníženou neboinhibují nulovou aktivitou je různá, a zvyšují nejvíce je stimulován transportéru OATP1B1; podle [11]je – Voora, et al., 2009. vstup simvastatinu, nejméně izoenzymu CYP2C9 warfarin, lék s velmatickou koncentraci statinů – fluvastatinu nejvíce atorva – atorvastatin; fluva – fluvastatin; prava – pravastatin; rosuva – rosuvastatin; simva – a rosuvastatinu (simva- > pitava- > atormi úzkým terapeutickým oknem. Zvýšení v případě simvastatinu (o 200–300 %), simvastatin va- > prava- > rosuva> fluvastatin) [8, 9].

250 200

IA

150

ED

100

R

simva atorva prava rosuva fluva

D

0

EM

50

Á

H

LE

Graf 2 Změna expozice statinům u varianty genotypu se sníženou nebo nulovou aktivitou transportéru OATP1B1; podle [11] – Voora, et al., 2009. atorva – atorvastatin; fluva – fluvastatin; prava – pravastatin; rosuva – rosuvastatin; simva – simvastatin

N

Význam rozdílů v distribuci a eliminaci Druhým klíčovým momentem je transport statinů (lipofilních i hydrofilních) do hepatocytu, tedy do místa vlastní inhibice HMG-CoA reduktázy. Transmembranózní přenos je výrazně facilitován transportní pumpou OATP1B1 (organic aniont transporting polypeptid 1B1). Na krevním pólu hepatocytu tento protein umožní vstup statinu do hepatocytu, na biliárním pólu pak další pumpy (zejména P-gp) umožní eflux do žluče (obr. 1). Nedostatečný transport do jaterní buňky vede k nižší

nejméně u fluvastatinu a rosuvastatinu (o 20–70 %)Vzájemné [8, 9].srovnání Zvýšení rizika výskytu statinů z pohledu farmakologa

zvýšení expozice (%)

expozice warfarinu je středně významné, vzestup hladiny warfarinu činil 30–40 %, resp. hodnota INR (international normalized ratio) se zvýšila o 0,5 až 1 a dávku warfarinu je často nutno snižovat [7]. Rosuvastatin, pravastatin a pitavastatin nejsou významnými substráty oxidáz CYP, jejich aktivitu ani neovlivňují.

146


myopatií při současné léčbě statiny (zejména cerivastatinem a simvastatinem) s fibráty, zejména s gemfibrozilem, je dobře známo, menší povědomí je o tomto typu interakce v souvislosti s léčbou sartany či nesteroidními antiflogistiky [10]. Nabídka pumpy OATP1B1 je řízena genem SLCO1B1. V populaci se vyskytuje variace genu SLCO1B1 (varianta rs4149056) se sníženou aktivitou pumpy typu „loss-of-function“. V heterozygotní formě (alely TC) tento polymorfismus, vyskytující asi u 15 % indoevropské populace, významně snižuje aktivitu transportéru a v homozygotní formě (alely CC), nacházené asi u 2 % populace, je aktivita nulová. Nízká aktivita influxní/efluxní pumpy OATP1B1 je klinicky významná, díky snížené eliminaci do žluče se zvyšuje plazmatická koncentrace statinů. Zvýšení expozice je nejvíce vyjádřeno u simvastatinu (graf 2) [8]. Paralelně se vzestupem hladiny statinů v plazmě byl doložen výrazně vyšší výskyt myalgií (bolestivost svalstva bez vzestupu hladin kreatinkinázy, CK) a myopatií (již se vzestupem CK). Ve farmakogenetické studii SEARCH bylo sledováno po dobu 6 let riziko výskytu nežádoucích účinků u 32 tisíc nemocných léčených statiny, z toho 20 tisíc bylo léčeno simvastatinem [11, 12]. U heterozygotů s polymorfismem typu loss-of-function (genotyp TC) léčených simvastatinem ve vyšší dávce došlo ke zvýšení výskytu myopatií pětinásobně (HR 4,5; 95% CI: 2,6–7,7), u homozygotů (alely CC) bylo zvýšení 17násobné (HR 16,9; 95% CI: 4,7– 61,1). Při srovnání frekvence významných a ověřených myopatií stoupla frekvence u homozygotů téměř třicetinásobně (HR 27,2; 95% CI: 6,8–109,2), viz graf 3. Přítomnost varianty s nízkou či nulovou aktivitou pumpy OATP1B1 vysvětluje asi 60 % pozorovaných myopatií. 5

··

jeden případ. Myopatie je podstatně méně častá, analýza uvádí výskyt ~ 1 : 1000 a pro rhabdomyolýzu incidenci ~ 1 : 1000 000. U simvastatinu tato metaanalýza prokazuje zvýšení incidence nad tento průměr. Přítomnost polymorfismu SLCO1B1 typu loss-of-function v heterozygotní formě (alely TC) zvyšuje riziko myopatie 4–5násobně a v homozygotní formě asi dvacetinásobně. Shrneme-li, pak po stránce farmakokinetiky existují významné rozdíly mezi jednotlivými molekulami statinů. Klinický význam má jistě zvýšení hladiny simvastatinu (a obdobně lovastatinu) při inhibici P-gp a CYP3A4/5 a při variantě genomu typu loss-of-function. Zvýšení rizika vzniku myalgií, myopatií až rhabdomyolýzy dokumentuje řada studií a tato skutečnost je zohledněna i ve varování regulačních orgánů a v doporučených postupech. Klinický význam lékových interakcí a farmakogenetických variant u ostatních statinů (včetně atorvastatinu) je podstatně menší.

20 genotyp CC 15

10

5

genotyp TC genotyp TT

0

0 1 2 3 4 5 6 doba léčby simvastatinem v dávce 80 mg denně (roky)

Graf 3 Zvýšení výskytu myopatií u genotypu s nulovou aktivitou transportéru OATP1B1 (homozygot s inaktivními alelami – varianta CC), s aktivitou sníženou (heterozygot s jednou inaktivní alelou – varianta TC) ve srovnání s běžným genotypem (obě alely TT); podle [11] – Voora, et al., 2009.

simvastatinu v léčbě všech nemocných s výjimkou těch, kteří již dlouhodobě tuto dávku dobře tolerovali před zveřejněním „black boxu“. Dávku 40 mg FDA nedoporučuje při současném podávání středně silných či slabých inhibitorů P-gp/ CYP3A4/5 či OATP1B1 (jmenovitě amiodaronu či amlodipinu) a ani dávku 20 mg nepokládá za vhodnou při léčbě silnými a středně silnými inhibitory (opět jmenovitě např. při podávání verapamilu či diltiazemu). Obecně doporučuje preferovat volbu alternativního statinu. Konsorcium zástupců Společnosti klinické farmakogenomiky vydává pro léčbu simvastatinem doporučený postup [9]. Zde konstatuje obecně dobrou toleranci statinů, v metaanalýze studií nachází výskyt myalgií v 1–5 %, na každých 17 léčených se objevuje v průměru

Klinický pohled

Pro klinika je důležitá zejména účinnost v užívaných indikacích, snášenlivost a bezpečnost. Indikace jsou u všech statinů stejné: snížení hladiny LDL cholesterolu k cílovým hodnotám v rámci primární a sekundární prevence z důvodu snížení kardiovaskulární morbidity a mortality. Některé statiny mají navíc schváleno podávání ve specifických situacích, např. pravastatin u nemocných léčených imunosupresivy po transplantaci orgánů. Podávání jiných (např. fluvastatinu) je schváleno u dětí a adolescentů s familiární hypercholesterolemií, nicméně i zde je praxe v jednotlivých zemích různá. Zásadní rozdíly ve schválených indikacích však nejsou, v tomto bodě se statiny významně neliší.

denní dávka statinu (mg) rosuvastatin

atorvastatin

simvastatin

10 20 40 80

10 20 40 80

IA

0

5 10 20 40

EM

ED

-20

D

R

-40

-60

LE

pokles koncentrace LDL cholesterolu (%)

Á

H

Graf 4 Srovnání poklesu plazmatické koncentrace LDL cholesterolu při léčbě třemi nejčastěji užívanými statiny; podle [16] – Jones, et al., 2003.

N

Tato studie není ojedinělá, ke stejnému závěru dospěla retrospektivní farmakogenetická analýza probandů léčených simvastatinem v Heart Protection Study. Výskyt myalgie/myopatie byl rovněž několikanásobně zvýšen u nositelů alely TC či CC [13]. Podobně metaanalýza farmakogenetických studií sledujících rizikové faktory rhabdomyolýzy ukazuje, že popsaný polymorfismus OATP1B1 typu loss-of-function je pro vznik závažných myopatií faktorem rozhodujícím [14]. Varianty měnící aktivitu ostatních transportních a metabolických systémů měly význam podstatně menší. Dopad snížené aktivity OATP1B1 byl u ostatních statinů významně nižší. Transport atorvastatinu a pravastatinu do hepatocytu je rovněž stimulován tímto transportérem, penetrace do hepatocytu je umožněna i jinými mechanismy. Ve studii STRENGHT byl porovnáván efekt přítomnosti alel TC a CC na intoleranci a výskyt nežádoucích účinků též u ostatních statinů, u simvastatinu, atorvastatinu a pravastatinu [15]. Pro simvastatin byla asociace největší, riziko se zvyšovalo trojnásobně pro každou kopii alely C, u atorvastatinu byl dopad menší, riziko nežádoucích účinků vzrostlo jen o 60 %, pro pravastatin vazba pozorována nebyla. Podobné, násobné zvýšení rizika u nemocných s výše uvedeným polymorfismem při léčbě simvastatinem, nikoli však atorvastatinem, nacházejí i ostatní autoři [9]. Na základě významné závislosti účinnosti a bezpečnosti simvastatinu na farmakogenetické výbavě a s ohledem na zvýšený výskyt myopatií při léčbě vyššími dávkami simvastatinu bylo vydáno varování Food and Drug Administration (FDA) před užíváním vyšších dávek (80 mg)


kumulativní výskyt myopatií v jednotlivých skupinách pacientů podle genotypu (%)

23 2 2013


147

··

23 2 2013

statin/dávky (mg)

rosuva

atorva

pitava

simva

fluva

prava

lova

farmakoekvivalentní

5

10

2

40

80

není ekvivalentní

80

maximální

40

80

4

80

80

40

80

Shrneme-li, pak efekt jednotlivých statinů na lipidové spektrum je odlišný, při použití farmakoekvivalentních základních dávek však klinický význam není veliký. Zásadní rozdíl můžeme pozorovat pouze při užití vyšších dávek potentnějších statinů (rosuvastatinu, atorvastatinu či pitavastatinu), zde docílíme poklesu hladiny LDL cholesterolu řádově o 50 %. Při užití maximálních dávek méně účinných statinů (simvastatinu, fluvastatinu, pravastatinu či lovastatinu) nedocílíme poklesu většího než o 30–40 %. Tomu odpovídá i nižší procento nemocných, kteří dosáhnou cílové hladiny LDL cholesterolu při užití této kategorie statinů. Rozdíly v bezpečnosti a toleranci Statiny jsou jednou z nejlépe tolerovaných a nejbezpečnějších lékových skupin. Nicméně, vzhledem k tomu, že je jimi léčena asi desetina populace, má výskyt i nežádoucích účinků snižujících pouze kvalitu života velký význam. Vedou totiž ke snížení spolupráce pacienta, k redukci dávky či k ukončení léčby statinem. Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinek (myalgie) není sám o sobě nebezpečný, nicméně přerušení či ukončení léčby může nemocného připravit o přínos spojený s léčbou dyslipidemie a ohrozit jej zvýšením kardiovaskulárního rizika. Jak bylo zdůrazněno, závažné nežádoucí účinky statinů jsou vzácné (tab. 3). Riziko výskytu však je vyšší u seniorů, žen,

148


osob s nižší hmotností, u osob s vyšší fyzickou aktivitou, s metabolickými poruchami (např. při hypotyreóze) či při renální či hepatální nedostatečnosti. Podle statistik regulačních orgánů (zejména FDA) frekvence výskytu myalgií, myopatií a myolýzy několikanásobně stoupá při současném podávání jiných léků, jako příčina se uvádí zvýšení expozice statinu na podkladě lékových interakcí s inhibitory metabolických a transportních systémů. Bylo doloženo, že riziko lékových interakcí a genetických polymorfismů ovlivňujících expozici i výskyt nežádoucích účinků je u jednotlivých statinů odlišné. Zásadní otázka tedy zní: Jsou tyto rozdíly klinicky významné a odrazily se poznatky ze sledování farmakokinetiky a farmakogenetických studií v toleranci léčby? Překvapivě málo studií je zaměřeno na rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků, konkrétně myalgií a myopatií při léčbě statiny. Studie PRIMO je z metodického hlediska k porovnání nejvhodnější, neboť monitorovala výskyt myalgií/myopatií v reálné praxi [19]. Z osmi tisíc probandů léčených statiny (simva-, atorva-, prava- a fluvastatinem) se myalgie/myopatie objevily u 10 % z nich. Při léčbě simvastatinem (v dávce 40–80 mg denně) se myalgie/ myopatie objevují v 18,2 %, v porovnání s fluvastatinem (v dávce 80 mg denně) byly téměř čtyřikrát častější (graf 6). Rozdíly ve výskytu svalových potíží byly při léčbě simvastatinem i atorvastatinem (40 až 80 mg denně) významné také v porovnání s pravastatinem (40 mg denně) či s fluvastatinem. Dávky užité při podávání simvastatinu a fluvastatinu přitom byly z hlediska účinnosti na pokles hladiny LDL cholesterolu přibližně ekvivalentní, naopak obě dávky atorvastatinu byly významně účinnější.

10 8

IA

6

ED

4

5 10 20 40

10 20 40 80

10 20 40 80

atorvastatin

simvastatin

R

0

EM

2

D

rosuvastatin

LE

denní dávka statinu (mg)

Á

H

Graf 5 Srovnání vzestupu plazmatické koncentrace HDL cholesterolu při léčbě třemi nejčastěji užívanými statiny; podle [16] – Jones, et al., 2003.

N

Rozdíly v účinnosti Srovnáme-li jednotlivé statiny z pohledu účinnosti, tedy základního účinku – redukce hladiny LDL cholesterolu, vzestupu hodnot HDL cholesterolu a eventuálního vlivu na triacylglyceroly (triglyceridy) – jsou mezi statiny významné rozdíly. Efekt na pokles hladin LDL cholesterolu a jejich vzestup u HDL cholesterolu není překvapivě paralelní, není ani obdobný u všech statinů, a dokonce není ani stejný u různých dávek téhož statinu. Při analýze vlivu na pokles hladin LDL cholesterolu jsou nejpotentnější rosuvastatin, atorvastatin a pitavastatin [16–18]. Rosuvastatin ve středních dávkách, atorvastatin a pitavastatin v nejvyšší dávce jsou schopny snížit hladinu LDL cholesterolu o více než polovinu. Simvastatin, fluvastatin, pravastatin a lovastatin jsou i při podání nejvyšších dávek méně účinné (graf 4). Porovnání farmakoekvivalentních a maximálních dávek je uvedeno v tab. 2. Při analýze dopadu jednotlivých statinů na koncentraci HDL cholesterolu je doložen mírně vyšší efekt vyšších dávek rosuvastatinu na vzestup hladiny (asi 5–10 %), u ostatních statinů se pohybuje vzestup kolem 2–5 % a pouze vyšší dávky atorvastatinu hladinu HDL cholesterolu nezvyšují (graf 5). Zda jsou tyto rozdíly v ovlivnění ateroprotektivního lipoproteinu klinicky významné, nevíme. Pokles triglyceridemie je při podávání všech statinů (při srovnání farmakoekvivalentních dávek) srovnatelný [18, 6]. Dávka 10 mg rosuvastatinu, 4 mg pitavastatinu, 20 mg atorvastatinu a 80 mg simvastatinu či fluvastatinu snižuje hladinu triacylglycerolu asi o 20 %. Rozdíly v klinickém účinku, tj. v poklesu mortality/morbidity, nelze porovnávat. U jednotlivých statinů nejsou k dispozici obdobně koncipované studie – nejen pro analýzu „head to head“, ale ani pro síťovou analýzu s nepřímým porovnáním vůči placebu. Při porovnávání efektu dvou statinů byly studie vždy koncipovány k doložení většího účinku intenzivnější léčby vysokou dávkou srovnávaného statinu se základní či běžnou dávkou komparátoru. Porovnání prognostického efektu jednotlivých statinů s placebem v základních indikacích máme jen pro prvou generaci statinů, pro další generace by obdobné studie byly již neetické.

vzestup koncentrace HDL cholesterolu (%)


Tab. 2 FARMAKOEKVIVALENTNÍ DÁVKY JEDNOTLIVÝCH STATINŮ A DÁVKY MAXIMÁLNÍ

··

23 2 2013

Tab. 3 NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY STATINŮ A JEJICH ODHADOVANÝ VÝSKYT V ČESKÉ REPUBLICE v monoterapii

v kombinaci s jinými léky

odhadovaný výskyt v ČR

myalgie

1–3 %

5–10 %

≈ 50–100 000/rok

myopatie (CK > 10krát)

0,01 %

0,04 %

≈ 400/rok

myolýza

0,000007 %

≈ 5–10/rok

fatální myolýza

0,15–2,0/mil./rok

< 1/rok

0,3 %

≈ 3000/rok

ALT > 3krát

< 0,1 %

ALT – alaninaminotransferáza; CK – kreatinkináza

podle údajů FDA, k 30. 3. 2013

16

IA

12

ED

8

R

simva atorva prava fluva

LE

D

0

EM

4

H

Graf 6 Výskyt myalgií/myopatií při léčbě vyššími dávkami statinů ve studii PRIMO; podle [19] – Bruckert, 2005. atorva – atorvastatin; fluva – fluvastatin; prava – pravastatin; simva – simvastatin

Á

Po stránce farmakoekonomické splňují statiny i ta nejpřísnější kritéria efektivity. Platí to pro všechny zavedené indikace, tj. profylaxi kardiovaskulárních příhod a úmrtí v rámci primární prevence

20

N

Farmakoekonomický pohled

u rizikových osob či jejich užití v rámci sekundární prevence. Statiny jsou vysoce účinné (v metaanalýzách je doložen pokles mortality/morbidity v řádu 20–30 %), bezpečné (život ohrožující komplikace se objevují řádově s frekvencí jedno úmrtí na jeden milion léčených ročně) a nízké jsou i finanční náklady: cena denní dávky se pohybuje kolem 3–6 Kč. Při porovnání statinů je cena i úhrada farmakoekvivalentních dávek statinů srovnatelná, významné rozdíly nenalezneme. Při výběru nejvhodnějšího statinu pro daného nemocného bychom měli přihlížet k účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti. Náklady na léčbu, tedy na obdobný pokles LDL cholesterolu, jsou u statinů dostupných v ČR srovnatelné. Porovnat vzájemně efekt na pokles mortality a morbidity neumíme, dosavadní studie srovnávaly statiny vždy jen z pohledu intenzivnější léčby s léčbou standardní, nikoli při aplikaci

výskyt myalgií/myopatií (%)

Jiná analýza se zabývala nežádoucími účinky při léčbě různými statiny (atorva-, rosuva-, prava- a simvastatinem) na základě dat klinických studií [20]. Při podávání výrazně nižších dávek statinů nebyly zjištěny rozdíly ve výskytu různých nežádoucích účinků. Důvodem je zřejmě jejich nízký výskyt v této analýze, myalgie se např. objevovaly jen ve 2–3 %. Při sledování ostatních nežádoucích účinků, např. vzestupu hodnot jaterních testů či mírného zvýšení rizika manifestace diabetu, se statiny mezi sebou neliší [21, 22]. Například riziko vzniku diabetu se pohybovalo při léčbě všemi statiny kolem zvýšení incidence o jeden případ na tisíc léčených po dobu jednoho roku. Tedy riziko bylo významně nižší, než s jakým se setkáváme např. při léčbě diuretiky. Rovněž riziko zvýšení hodnot jaterních testů nemá velký význam, např. FDA inovovala svůj názor a upustila od doporučení pravidelných laboratorních kontrol v průběhu léčby statiny. Shrneme-li, pak rozdíly v toleranci statinů (zejména pro výskyt myalgií/myopatií) při užití nižších dávek nemají zásadní klinický význam. Je však doloženo, že při podávání vyšších dávek statinů je fluvastatin nejbezpečnější (za cenu nižší účinnosti na pokles hladin LDL cholesterolu) a simvastatin je zatížen naopak nejvýraznějším výskytem myalgií a myopatií. U atorvastatinu a rosuvastatinu, ač patří k nejúčinnějším statinům, není léčba spojena s vyšším výskytem myalgií/myopatií či jiných nežádoucích účinků ve srovnání se statiny méně účinnými.


nežádoucí účinek statinů

dávek ekvivalentních. Rosuvastatin a atorvastatin ve vyšších dávkách mají doložen největší pokles hladiny LDL cholesterolu, tyto preferujeme všude tam, kde chceme dosáhnout poklesu LDL cholesterolu řádově o polovinu. U nemocných se současně nízkou hladinou HDL cholesterolu je nejvýhodnější rosuvastatin, vzestup hladiny v průměru o 5–10 % je srovnatelný se vzestupem po podávání fibrátů. Druhé hledisko, tedy bezpečnost, je do velké míry závislé na výskytu variabilní expozice některým lipofilním statinům, zejména simvastatinu. Při užití vyšších dávek (u simvastatinu 40–80 mg/den) je bezpečnost léčby simvastatinem nižší. Stejně tak tolerance, zejména výskyt myalgií, je při užití vyšších dávek simvastatinu vyšší. U ostatních statinů je výskyt nežádoucích účinků srovnatelný, pouze podávání fluvastatinu je provázeno nejnižším výskytem myalgií a myopatií. S bezpečností a snášenlivostí souvisí i hledisko lékových interakcí. Všude tam, kde nemocného současně léčíme inhibitory oxidázy CYP3A4/5 či inhibitory transportéru P-gp, tj. v kardiologii nejčastěji verapamilem, diltiazemem či amiodaronem, bychom neměli podávat statiny, které jsou substráty těchto systémů. Konkrétně bychom neměli volit simvastatin, lovastatin a vyšší dávky atorvastatinu. U nemocných léčených warfarinem naopak není výhodné volit primárně fluvastatin, který je středně silným inhibitorem biodegradace warfarinu. Pokud jej přece jen zvolíme, musíme po dobu zavádění léčby zintenzivnit kontroly INR. Z praktického hlediska je vhodné při výběru vzít v úvahu též spolupráci nemocného. Pokud pacient vynechává léčebné dávky častěji, je výhodný rosuvastatin, u něhož jedno- či dvoudenní vynechání


149

··

23 2 2013

nevede k úplnému vymizení efektu. Po vynechání dávky na 48 hodin přetrvává ještě nejméně polovina hypolipidemického účinku.

Závěrem je nutno zdůraznit, že rozdíly mezi statiny nejsou zásadní. Daleko významnější je výběr vhodného nemocného a vhodné dávky. Stále ještě

velká část indikovaných nemocných léčena není, a pokud léčena je, velmi často nedosahujeme optimálních cílových hodnot.

[9] Wilke RA, Ramsey LB, Johnson SG, et al., and Clinical Pharmacogenomics Implementation Consortium (CPIC). The clinical pharmacogenomics implementation consortium: CPIC guideline for SLCO1B1 and simvastatin-induced myopathy. Clin Pharmacol Ther 2012; 92: 112–117.

[16] Jones PH, Davidson MH, Stein EA et STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003; 92: 152–160.

[1] Hradec J, Bultas J, Kmínek A, et al. Jak se léčí statiny v České republice? Výsledky průzkumu STEP. Cor Vasa 2011; 53: 527–534. [2] Vaquero MP, Sánchez Muniz FJ, et al. Major diet-drug interactions affecting the kinetic characteristics and hypolipidaemic properties of statins. Nutr Hosp 2010; 25: 193–206. [3] Jacobson TA. Comparative pharmacokinetic interaction profiles of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin when coadministered with cytochrome P450 inhibitors. Amer J Cardiol 2004; 94: 1140–1146. [4] Kyrklund C, Backman JT, Kivistö KT, et al. Rifampin greatly reduces plasma simvastatin and simvastatin acid concentrations. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 592–597. [5] Keskitalo JE, Kurkinen KJ, Neuvonen PJ, Niemi M. ABCB1 haplotypes differentially affect the pharmacokinetics of the acid and lactone forms of simvastatin and atorvastatin. Clin Pharmacol Ther 2008; 84: 457–461. [6] Buzková H, Pechandová K, Danzig V, et al. Lipid-lowering effect of fluvastatin in relation to cytochrome P450 2C9 variant alleles frequently distributed in the Czech population. Med Sci Monit 2012; 18: CR512–517. [7] Kim MJ, Nafziger AN, Kashuba AD, et al. Effects of fluvastatin and cigarette smoking on CYP2C9 activity measured using the probe S-warfarin. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 431–436. [8] Niemi M, Pasanen MK, Neuvonen PJ. Organic anion transporting polypeptide 1B1: a genetically polymorphic transporter of major importance for hepatic drug uptake. Pharmacol Rev 2011; 63: 157–181.

[10] Kalliokoski A, Niemi M. Impact of OATP transporters on pharmacokinetics. Br J Pharmacol 2009; 158: 693–705. [11] Voora D, Shah SH, Spasojevic I, et al. The SLCO1B1*5 genetic variant is associated with statin-induced side effects. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1609–1616. [12] SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, Armitage J, et al. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy – a genomewide study. N Engl J Med 2008; 359: 789–799. [13] Heart Protection Study Collaborative Group, Bulbulia R, Bowman L, Wallendszus K, et al. Effects on 11-year mortality and morbidity of lowering LDL cholesterol with simvastatin for about 5 years in 20,536 high-risk individuals: a randomised controlled trial. Lancet 2011; 378: 2013–2020.

[17] Deedwania PC, Hunninghake DB, Bays HE, et al. Effects of rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on atherogenic dyslipidemia in patients with characteristics of the metabolic syndrome. Am J Cardiol 2005; 95: 360–366. [18] Ose L. Pitavastatin: finding its place in therapy. Ther Adv Chronic Dis 2011; 2: 101–117. [19] Bruckert E, Hayem G, Dejager S, et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients-the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19: 403–414. [20] Shepherd J, Vidt DG, Miller E, et al. Safety of rosuvastatin: update on 16,876 rosuvastatin-treated patients in a multinational clinical trial program. Cardiology 2007; 107: 433–443.

[14] Chiba K, Morimoto K. Genetic marker of statin-induced rhabdomyolysis. Yakugaku Zasshi 2011; 131: 247–253.

[21] Koh KK, Quon MJ, Han SH, et al. Atorvastatin causes insulin resistance and increases ambient glycemia in hypercholesterolemic patients. Am Coll Cardiol 2010; 55: 1209–2016.

[15] Puccetti L, Ciani F, Auteri A. Genetic involvement in statins induced myopathy. Preliminary data from an observational case-control study. Atherosclerosis 2010; 211: 28–29.

[22] Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735–742.

N

Á

H

LE

D

R

EM

ED

IA


Literatura

150


Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc

Recommend Documents