issn 1802-3819
Ročník 2 číslo 1 2008
Current Opinion in
Critical Care České vydání
Vedoucí redaktor: Prof. MUDr. Karel Cvachovec, CSc., MBA
Vychází za podpory edukačního grantu
Current Opinion in
Critical Care České vydání
1
Mimotělní očišťování krve – více než pouhá difuze a konvekce. Je účinné? Claudio Ronco a Ciro Tetta
7
Akutní koagulopatie při traumatu – mechanismus, rozpoznání a důsledky Karim Brohi, Mitchell J. Cohen a Ross A. Davenport
13
Extracelulární matrix a umělá plicní ventilace u zdravých plic – zpět k barotraumatu či volumotraumatu? Paolo Pelosi a Daniela Negrini
19
Plicní a mimoplicní syndrom akutní dechové tísně – mýtus, nebo skutečnost? Patricia R. M. Rocco a Paolo Pelosi
Current Opinion in Critical Care © 2008 Lippincott Williams & Wilkins www.co-criticalcare.com Editor: Jean-Louis Vincent, MD, PhD, Free University of Brussels, Brusel, Belgie České vydání Licence poskytnuta vydavatelstvím Lippincott Williams & Wilkins Výběr článků a odborná redakce: Prof. MUDr. Karel Cvachovec, CSc., MBA Vydavatel: Medical Tribune CZ, s. r. o., Na Moráni 5, 128 00 Praha 2 IČ: 26158299; tel.: 224 916 916, fax: 224 922 436; e‑mail: mt@medical‑tribune.cz, www.medical‑tribune.cz Periodicita: čtyřikrát ročně Datum vydání: březen 2008 Výkonný ředitel: Mgr. Jaroslav Hořejší Ředitel redakcí: MUDr. Martin Vaněk Redakce: Mgr. René Prahl a Mgr. Hana Kučerová Grafická úprava a zlom: Radka Pojkarová Tisk: Tiskárna Reproprint, s. r. o. Vychází za podpory edukačního grantu Novo Nordisk s.r.o. Medical Tribune CZ, s. r. o., má výhradní právo na překlady a publikaci článků z časopisu Current Opinion in Critical Care. Pořizování kopií jakéhokoli článku nebo jeho části a jejich šíření v jakékoli formě bez předchozího souhlasu nakladatelství Lippincott Williams & Wilkins a Medical Tribune CZ, s. r. o., je zakázáno. Články obsažené v této publikaci jsou názorem autorů a Novo Nordisk neodpovídá za jejich obsah. © 2008 Medical Tribune CZ, s. r. o. ISSN 1802-3819 Registrováno MK ČR pod č. j. E 17377
Mimotělní očišťování krve – více než pouhá difuze a konvekce. Je účinné? Claudio Roncoa a Ciro Tettab a Department of Nephrology, Dialysis and Transplantation, St Bortolo Hospital, Vicenza, Itálie; b International Research and Development, Fresenius Medical Care Deutschland GmbH, Bad Homburg, Německo
Adresa pro korespondenci: Dr Ciro Tetta, Research Extracorporeal Therapies, International Research and Development, Daimlerstrasse 15, 61352 Bad Homburg, Německo E‑mail: ciro.tetta@fmc‑ag.com Extracorporeal blood purification: more than diffusion and convection. Does this help? Curr Opin Crit Care 2007;13:662–667 © 2007 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins
Účel přehledu V současné době jsme svědky obnoveného zájmu o využívání adsorbentů ve zdravotnictví. Bylo prokázáno, že metody mimotělního očišťování krve využívající schopnosti neselektivních adsorbentů dokáží při selhávání ledvin a jater výrazně zlepšit odstraňování nahromaděných rozpustných látek z plazmy.
Nové poznatky Uvedená metoda, která vhodně pozměňuje některé přirozené vlastnosti adsorbentů – jejich chemické vlastnosti, rozmístění částic a velikosti pórů a velikost plochy sloužící k adsorpci, pomáhá „vyladit“ přístroje k mimotělnímu očišťování tak, aby lépe vyhovovaly konkrétní klinické situaci. Vlastnosti adsorbentů a zvýšená biokompatibilita umožnily vyvinout adsorpční metody, díky nimž lze dosáhnout takové rychlosti i celkového množství odstraněné konkrétní látky, které by při použití klasické hemodialýzy nebo hemofiltrace byly zcela nemyslitelné.
Souhrn Přestože v současné době je komerčně dostupných již několik adsorpčních metod sloužících k léčbě sepse/septického šoku a akutního selhání jater, kontrolované studie s klinickými sledovanými parametry zatím nebyly provedeny. Očekává se však, že blízká budoucnost přinese konečnou odpověď na otázku obsaženou v názvu tohoto článku.
Klíčová slova adsorpce, difuze, proudění, selhání jater, selhání ledvin, sepse
Úvod Počátkem 80. let 20. století byly jako umělá podpora funk‑ ce ledvin a jater při akutních stavech, jako jsou akutní zhoršení při současném chronickém selhávání jater, akut‑ ní otrava a těžká sepse, navrženy metody mimotělního očišťování krve (extracorporeal blood purification tech‑ nique, EBPT). Složité poměry v klinické praxi mohou vyžadovat současné odstraňování různých rozpuštěných toxických látek nahromaděných v důsledku multiorgáno‑ vého selhání v podmínkách hemodynamické nestability, poruch srážlivosti a nebezpečí krvácení. Klasické EBPT využívají plazmatické vody a rozpustných látek, a odstra‑ ňují tak především soluty s malou a střední molekulovou hmotností. Ve snaze snížit velmi vysokou mortalitu těchto pacientů byly navrženy nové strategie zaměřené na posílení difuze a konvekce při kontinuální náhradě funkce ledvin, napří‑ klad kontinuální veno‑venózní hemofiltrace [1,2••], vysoko objemová hemofiltrace [3••], pulsní vysokoobjemová hemo‑ filtrace [4], plazmatická filtrace [5] a plazmatická filtrace a adsorpce [6,7••,8]. Podle mezní hodnoty (cut‑off) membrá‑ ny a rychlosti infuze lze odstraňování vysokomolekulárních látek solutů zvýšit, což u nízkomolekulárních látek není možné. Na rozdíl od zamýšleného použití při léčbě chronic‑ Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:1–6
kého onemocnění ledvin hrají cytokiny a sloučeniny vázané na albumin významnou úlohu v patofyziologii závažného akutního multiorgánového postižení, například při sepsi/ /septickém šoku a při selhání jater. Tyto prozánětlivé látky však klasickou nebo kontinuální hemodialýzou nebo hemo‑ filtrací ve větší míře odstranit nelze. Dalším technicky možným postupem je nespecifická adsorpce. Hemoperfuze byla použita již v roce 1948 u zvířat k ověření možnosti odstraňování močoviny pomocí ionto‑ měničové pryskyřice Amberlite® (polymerní sorbent). Tyto rané studie však byly spojeny se závažnými nežádoucími účinky, mezi něž patřila hemolýza, poruchy rovnováhy elektrolytů, horečka a trombocytopenie. Snahy o zvýšení biokompatibility používaných pryskyřic nanesením vnější vrstvy však často vedly ke snížení účinnosti adsorpce. V roce 1964 Yatzidis zavedl při léčbě selhání jater hemoperfuzi přes aktivní uhlí [8]. Od té doby se tato metoda značně rozšířila, a to i přesto, že několik málo provedených kontrolovaných studií neprokázalo její významné klinické výhody oproti tradičním způsobům léčby. Teoreticky se předpokládalo, že spojení hemoperfuze přes aktivní uhlí s pryskyřicí [9] by mohlo mít výhody obou postupů. V té době však většímu rozšíření adsorpčních metod bránil nedostatek znalostí a norem pro jejich bezpečné používání i zajištění kvality.
Mimotělní očišťování krve – Ronco a Tetta
Následující text je přehledem vývoje, jímž v poslední době prošly neselektivní adsorpční EBPT při léčbě akutní‑ ho selhání jater a ledvin.
Adsorbenty V raném období udržovací léčby chronického selhávání ledvin se aktivní uhlí začalo používat k regeneraci dialyzátu a ultrafiltrátu i jako účinná látka přidávaná k léčbě otrav (methotrexátem a acetaminofenem). Aktivní uhlí používané při hemoperfuzi však mělo velmi bioinkompatibilní povrch, což vedlo k aktivaci krevních destiček, spouštění koagu lačního systému a tvorbě krevních sraženin. V uplynulých 20 letech došlo k významnému pokroku ve znalostech che‑ mického složení a ve výrobě filtračních a separačních mate‑ riálů – filtrů, cedítek, odpařovačů, sítek, zařízení k udržová‑ ní reverzní osmózy, filtračních roztoků, změkčovačů vody, odlučovačů vody a oleje, odvodňovacích zařízení a ionto‑ měničů. V oblasti zdravotnické techniky dnes platí pro použití adsorbentů v klinické praxi nové předpisy, podle nichž za předepsaných zkoušek in vitro nesmí docházet k uvolňová ní plastových monomerů a stopových prvků (Al, Cd, Cu). De Nitti a spol. [10] publikovali metodologický postup pro screening stacionárních matric, které by bylo možné použít při EBPT. Umělé pryskyřice jednoznačně překonaly znač‑ nou nestálost aktivního uhlí, která závisí na zdroji, místě a způsobu jeho získávání. Proto nepřekvapuje, že adsorben‑ ty používané ve zdravotnictví zažívají v současné době opět rozkvět [11,12•]. Bylo navrženo několik systémů, které se již objevily na trhu. Adsorbenty se vyvíjejí pro konkrétní po‑ užití podle látek, které dokážou vázat. Tabulka 1 uvádí kri‑ téria, která je nutné při vývoji nového adsorbentu splnit. Na obrázcích 1–3 je schematicky zobrazeno, do jaké části okru‑ hu se adsorbent zapojuje.
Prostá hemoperfuze Nejjednodušší uspořádání je u prosté hemoperfuze (obr. 1), která se používala v počátcích adsorpčních metod. Má sice některé přednosti, jako je schopnost přímé interakce adsorpční matrice s plazmatickými proteiny a velmi snad‑ ná obsluha, avšak vyžaduje dokonalou biokompatibilitu adsorbentu. Ve snaze udržet dobré adsorpční schopnosti především nesmí nikdy dojít – při normálním poměru průtoku a tlaku – k „penízkovatění“ červených krvinek a/nebo k hemolýze, popřípadě k aktivaci systémů tekuté fáze (koagulace, bradykinin). Kellum a spol. [13] nedávno pomocí modelu letálního septického šoku u myší proká‑ zali, že hemoadsorpce s použitím adsorbentu vyrobené ho z polystyren‑divinyl‑benzen‑kopolymerových kuliček potažených biokompatibilní vrstvou z polyvinylpyrolido‑ nu (CytoSorb®, Renal Tech, New York, USA) je spojená s nižším výskytem zánětlivých komplikací a s lepším přežitím.
Tabulka 1 Kritéria pro vývoj nových adsorbentů Vlastnosti adsorbentu
distribuce granulí a částic podle velikosti stabilita při zpracování
Vlastnosti kolony prokázaná schopnost vázat konkrétní látku kapacita kolony pro danou látku provozní průtoková rychlost (lineární rychlost pro danou látku) pokles tlaku Způsob sterilizace (podle metody sterilizace)
stabilita sorbentu stupeň penetrace doba regenerace a odpařování biokompatibilita aktivace komplementu aktivace koagulace tvorba bradykininu toxikologie stopové prvky (Al, Cr, Pb, Cu) uvolňování monomerů
Metody mimotělního očišťování krve u selhání jater Játra mají v metabolismu řadu funkcí – od syntézy proteinů a glukoneogeneze, přes metabolismus aminokyselin, lipidů a močoviny, až po detoxikaci léků a vedlejších produktů mezistupňů metabolismu. Játra se podílejí i na regulaci imu‑ nitního systému a metabolismu řady hormonů. Proto má jejich selhání katastrofální důsledky jak pro metabolismus, tak pro klinický stav a vede k rozvoji syndromu multiorgá‑ nového selhání. Mezi jeho příznaky patří encefalopatie, žloutenka, poruchy koagulace, selhání ledvin a poruchy funkce imunitního systému. Současně dochází k uvolňování řady toxických, lipofilních i hydrofilních látek do systémo‑ vého oběhu a tedy i k ovlivňování mnoha buněčných enzy‑ matických pochodů. Lipofilní látky zasahují do procesů ovlivňujících strukturu buněk, například do rekonstrukce Obrázek 1 Prostá hemoperfuze
adsorbent
HD s vysokopropustnou membránou Použití adsorbentu v přímém kontaktu s plnou krví v kombinaci s klasickou hemodialýzou (HD) s vysokopropustnou membránou
Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:1–6
Mimotělní očišťování krve – Ronco a Tetta
Obrázek 3 Albuminová a plazmatická filtrace a adsorpce
Obrázek 2 Albuminová dialýza albumin 20% 600 ml
adsorbenty AlbuFlow® HD s vysoko‑ propustnou membránou
HD s nízkopropustnou membránou
FPSA
SPAD
adsorbenty
albumin 20% 600 ml
AlbuFlow®
Prometheus®
HD s vysoko‑ propustnou membránou
HD s nízko‑ propustnou membránou
adsorbenty
MARS® Použití komerčně dostupného roztoku albuminu v sekundárním okruhu buď u jednocestné albuminové dialýzy (single‑pass albumin dialysis, SPAD), nebo regenerovaného průchodem přes adsorbenty a hemodialýzou (HD) s nízkopro‑ pustnou membránou. MARS® (Molecular Adsorbent Recirculating System) – systém recirkulace mole‑ kulárního adsorbentu
buněčné membrány, zatímco hydrofilní látky mění a úplně zastavují funkční buněčné pochody – enzymatické i neenzy‑ matické.
Albuminová dialýza Představa albuminové dialýzy (obr. 2) vychází ze skuteč‑ nosti, že albumin by mohl „protáhnout“ hydrofobní látky přítomné v plazmě přes vysoce propustnou hemodialy‑ zační membránu. Albumin funguje pro mnohé z těchto látek, jako jsou bilirubin, kyselina solná, metabolity aro‑ matických aminokyselin a mastné kyseliny, jako „výlev‑ ka“, protože s nimi může vytvářet nekovalentní vazbu. Všeobecně vzato, plazmatické proteiny, například a2‑mak‑ roglobulin, jsou schopny přes své specifické domény navá‑ zat značné množství cytokinů. Jednocestná albuminová dialýza využívá jednoduše dialyzát s obsahem albuminu (např. bikarbonátový dialyzát) v protiproudovém zapoje‑ ní. Po průchodu dialyzační membránou, která je pro albu‑ min nepropustná, je vzniklý dialyzát odveden ze systému. Zdokonalením tohoto postupu vznikl systém nazvaný Molecular Adsorbent Recycling System (systém recirkula‑ ce molekulárního adsorbentu) (MARS®; Teraklin, Rostock, Německo) [14]. Komerčně dostupný albumin se přidává do sekundárního okruhu a jeho regenerace se provádí Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:1–6
HD s vysoko‑ propustnou membránou
PF
HD s vysoko‑ propustnou membránou
adsorbent
PFA
Všechny systémy, které jsou zde schematicky znázorněny, jsou založené na detoxikaci vlastního albuminu pacienta (FPSA, Prometheus®) nebo jeho plaz‑ my (PFA) (podle mezních hodnot filtru plazmy – viz text). Zatímco FPSA spoju‑ je hemodialýzu (HD) s nízkopropustnou membránou a albuminovou adsorpci v sekundárním okruhu, u systému Prometheus® jsou tyto dva procesy odděle‑ ny – albuminová adsorpce v sekundárním okruhu a hemodialýza plné krve s vysokopropustnou membránou. FPSA (fractionated plasma separation and adsorption) – frakcionovaná plaz‑ matická separace a adsorpce; PF (plasma filter) – filtr plazmy; PFA (plasma filtration/adsorption) – plazmatická filtrace a adsorpce
průchodem přes kazety obsahující aniontoměničovou pryskyřici a aktivní uhlí.
Albuminová a plazmatická filtrace a adsorpce U albuminové a plazmatické filtrace a adsorpce (obr. 3) závisejí provozní parametry a eliminační vlastnosti do velké míry na dvou hlavních faktorech – na chování a mezních hodnotách plazmatické membrány a na vlastnostech adsor‑ bentu. Sekundární okruh je velmi výhodný, protože řeší problém interakce krvinek s adsorbenty. Pro bezpečné fun‑ gování primárního okruhu (s plnou krví) a sekundárního okruhu (s albuminem nebo s plazmou) je však třeba mít na paměti několik technických hledisek. Filtrace plazmatických proteinů je složitý proces, který závisí na mezních hodnotách membrány, biokompatibilitě a udržování nízkého tlaku při provozních průtokových rychlostech. Aby byla umožněna albuminová filtrace, byla v některých případech zvolena jako mezní taková hodnota, která se nachází mezi hodnotami klasických hemodialyzač‑
Mimotělní očišťování krve – Ronco a Tetta
ních přístrojů s vysokopropustnou membránou a odlučova‑ čů plazmy. To vedlo k představě frakcionované plazmatické separace a adsorpce (fractionated plasma separation and adsorption, FPSA) [15,16]. Tato koncepce byla poprvé popsána Falkenhagenem [17] a po jistých úpravách dala vzniknout komerčně dostupnému zařízení nazvanému Pro metheus® (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Ně mecko) [18]. V principu tak obě technologie – FPSA i Pro‑ metheus® – souvisejí s mimotělním očišťováním krve, znač‑ ně se však liší od systému MARS®. Vyčerpávající popisy odlišných konstrukcí okruhů a účinnosti detoxikace systé‑ mů MARS® a Prometheus® byly nedávno zveřejněny v pře‑ hledech Krispera a Staubera [19••] a Evenpoela a spol. [20••]. Moderní zařízení typu Prometheus® je řízeno jako samo‑ statná jednotka, což umožňuje udržovat stabilní tlak a prů‑ tok v přijatelných rozmezích. Podobně jako jiné systémy mimotělní podpory funkce jater využívá i systém FPSA k odstranění látek, které jsou rozpustné ve vodě nebo které se váží na albumin, dialýzu a adsorpci. Na rozdíl od svých předchůdců – systémů MARS® a FPSA – provádí Pro metheus® oba procesy odděleně. Používá se při tom filtr AlbuFlow® (Fresenius Medical Care), který propouští albu‑ min, a membrána s mezní velikostí pórů přibližně 300 000 Da. Endogenní filtrát s vysokým obsahem albuminu vstupuje do sekundárního okruhu a je regenerován ve dvou krocích – difuzí průchodem přes vysokopropustný hemodialyzátor a následně průchodem přes dva adsorbenty. Ovládání a sle‑ dování mimotělního okruhu je zajištěno jednotkou Pro metheus®. Jedná se o komplexní systém („vše v jednom“) mimotělní podpory funkce jater, který konstrukčně vychází z dialyzační jednotky Fresenius 4008H® (Fresenius Medical Care) s FPSA a hemodialýzou v jediném zařízení.
Metody používané k mimotělnímu očišťování krve při sepsi a septickém šoku Plazmatická filtrace a adsorpce (plasma filtration/adsorp tion, PFA) byla původně zamýšlena jako metoda mimotělní‑ ho očišťování krve při léčbě těžké sepse a septického šoku [21]. Patogeneze sepse je složitou mozaikou vzájemně pro‑ pojených událostí. Spuštění celkové odpovědi organismu se účastní buněčné i humorální mechanismy. Při tom se nad‑ měrně tvoří dlouhá řada různých mediátorů, z nichž některé mají prozánětlivé a jiné protizánětlivé účinky. Zjistilo se, že tyto cytokiny hrají v poruše funkce imunitního systému, k níž dochází při sepsi, patofyziologickou úlohu [22]. Použití neselektivních adsorbentů pro EBPT při septic‑ kém šoku bylo navrženo již před několika lety [6,11]. Možnost odstraňování různých cytokinů byla ověřována in vitro při použití kritérií běžně uplatňovaných při hodnocení účinnosti a vazebné kapacity pryskyřic používaných v chro‑ matografii [23]. Tyto studie prokázaly, že při různých hod‑ notách lineární rychlosti odpovídajících rychlostem průtoku plazmy, které se běžně používají v přístrojích sloužících k plazmatické filtraci (30–50 ml/min), dokáží tyto adsorben‑
ty odstranit z biologického hlediska celkově významné množství cytokinů. Studie se prováděly na letálním modelu endotoxémie u králíků a používalo se při nich miniaturní zařízení pro plazmatickou filtraci a adsorpci. Po podání infu‑ ze s endotoxinem bylo přežití králíků léčených systémem plazmatické filtrace a adsorpce po 72 hodinách významně lepší (85 %) než u králíků, u nichž nebylo uvedené zařízení použito. Mechanistické vysvětlení této skutečnosti, s nímž přišli řešitelé studií, vychází z předpokladu, že souběžné nespecifické odstranění prozánětlivých i protizánětlivých cytokinů může vést k přeprogramování imunitního systé‑ mu. Tuto představu později podpořila hypotéza maximál‑ ních koncentrací, kterou vypracovali Ronco a spol. [24], podle níž by ke snížení vysokých plazmatických koncentra‑ cí různých cytokinů, které se u kriticky nemocných pacientů při EBPT hromadí v důsledku multiorgánového selhání, přispěla jejich neselektivní adsorpce.
Je adsorpce účinná? Používání metod mimotělního očišťování krve, které jsou v současné době dostupné, je bezpečné. Řada studií proká‑ zala zlepšené odstraňování konkrétních sloučenin, jako jsou cytokiny (při sepsi) nebo bilirubin, žlučové soli a amoniak (u selhání jater). Různé nerandomizované studie a klinické používání ve více než 20 klinických indikacích [14] prokáza‑ ly jistou účinnost systému MARS® v léčbě jaterní encefa lopatie. Nedávno publikovaná prospektivní kontrolovaná randomizovaná studie prokázala u systému MARS® delší přežití (25 dní oproti 4 dnům), zvýšenou aktivitu protrombi‑ nu a sníženou koncentraci bilirubinu [25]. Do této studie byl však zařazen malý počet pacientů (osm pacientů v hodnoce‑ né skupině a pět pacientů ve skupině léčené pouze standard‑ ní farmakoterapií). Aby se však jednoznačně prokázala účinnost tohoto systému podpory funkce jater a jeho pozi‑ tivní vliv na přežití u pacientů se selháváním jater trvajícím déle než tři měsíce [25,26], je zapotřebí provést další rando‑ mizované kontrolované studie s tímto systémem. Nedávno byla zveřejněna zajímavá studie Stadbauera a spol. [27], kte‑ ří v ní prokázali u systémů MARS® a Prometheus® odlišný způsob odstraňování žlučových kyselin z organismu. U systému Prometheus® byla klinická bezpečnost a účin‑ nost adsorpce potvrzena u 12 pacientů, kteří byli tímto sys‑ témem léčeni po dobu 4–6 hodin dva po sobě jdoucí dny [28]. Během pětihodinové léčby se koncentrace celkového bilirubinu snížily o 21 %, koncentrace žlučových kyselin o 43 % a koncentrace amoniaku o 40 %. Došlo také k vý znamnému poklesu plazmatických koncentrací urey a krea tininu (p < 0,001). Tyto výsledky byly potvrzeny ve studii, do níž bylo zařazeno 14 pacientů s akutním nebo chronic‑ kým selháním jater. U těchto pacientů byl jako antikoagu‑ lancium použit citrát [29]. V této studii došlo po šesti hodi‑ nách léčby ke snížení koncentrací bilirubinu o 39,9 %, cel‑ kových žlučových kyselin o 28,1 % a amoniaku o 39,0 %. Dále byla popsána úspěšná léčba fulminantního selhání Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:1–6
Mimotělní očišťování krve – Ronco a Tetta
jater [30]. V jedné z nejnovější studií byla rovněž doložena vynikající účinnost systému Prometheus® v léčbě jaterní encefalopatie a pruritu [31••]. Bilirubin a žlučové soli jsou v mnoha ohledech vysoce to xické a mohou způsobit řetězovou reakci vedoucí až k mul‑ tiorgánovému selhání. Postupy vedoucí ke snížení koncent‑ race bilirubinu a tím ke snížení toxicity hyperbilirubinémie proto mohou být pro klinickou praxi velmi důležité [12•]. Všechny výše popsané metody jsou schopné koncentrace bilirubinu a žlučových solí snížit. Ukázalo se však, že systém Prometheus® odstraňuje navázaný i nenavázaný bilirubin a ureu účinněji než systém MARS® [32]. Zajímavé porovná‑ ní účinnosti odstraňování látek z organismu u jednotlivých systémů provedli Sauer a spol. [33]. Tito autoři uskutečnili studii in vitro, ve které porovnávali systém MARS® s jedno‑ cestnou albuminovou dialýzou a kontinuální veno‑venózní hemodiafiltrací. Prokázali, že jednocestnou albuminovou dialýzou se z organismu odstraní větší množství bilirubinu a amoniaku než systémem MARS® a kontinuální veno‑ve nózní hemodiafiltrací. Naproti tomu výsledky s odstraňová‑ ním žlučových kyselin s použitím systému MARS® a jedno‑ cestné albuminové dialýzy byly srovnatelné (a v obou přípa‑ dech lepší než při použití kontinuální veno‑venózní hemo diafiltrace). V nedávno publikovaném randomizovaném porovnání systémů MARS® a Prometheus® však měl pozi‑ tivní vliv na hemodynamiku pouze první z nich [34••].
Závěr Odpověď na otázku, zda může adsorpce zvýšit účinnost mimotělních metod očišťování krve, zahrnuje výsledky mnoha studií in vitro a in vivo. Lze očekávat, že další výzkum povede v budoucnu k vývoji nových adsorbentů. Stále však chybějí kontrolované studie, které by hodnotily „tvrdé“ kli‑ nické sledované parametry. Definitivní odpověď na otázku položenou v názvu tohoto článku tedy přinese až jasně pro‑ kázaný pozitivní vliv adsorpce na přežití kriticky nemoc‑ ných pacientů.
Prohlášení C. Tetta je zaměstnán na plný úvazek ve společnosti Fresenius Medical Care Deutschland GmbH.
Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:
• = významné, • • = mimořádně významné.
1. Ronco C, Bellomo R, Honoré P, et al. Effect of different doses in continuous veno‑venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospec‑ tive randomised trial. Lancet 2000;356:26–30. 2. Bellomo R. Do we know the optimal dose for renal replacement therapy in the intensive care unit? Kidney Int 2006;70:487–498. • • Přehled důkazů o optimální dávce pro mimotělní způsoby léčby u akutního selhání ledvin. 3. Honoré PM, Joannes‑Boyau O, Gressens B. Blood and plasma treat‑ ments – the rationale of high volume haemofiltration. Contrib Nephrol 2007;156:371–386.
Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:1–6
• • Vynikající souhrnná práce zabývající se léčebnými postupy založenými do
velké míry na principu konvekce. Klade do souvislosti poznatky z mnoha starších studií a nastiňuje další možný vývoj této metody. 4. Ratanarat R, Brendolan A, Piccinni P, et al. Pulse high‑volume haemofiltra‑ tion for treatment of severe sepsis. Effects on haemodynamics and sur‑ vival. Crit Care 2005;4:R294–R302. 5. Reeves JH, Butt WW, Shann F, et al. Continuous plasmafiltration in sepsis syndrome. Plasmafiltration in Sepsis Study Group. Crit Care Med 1999; 27:2096–2104. 6. Tetta C, Bellomo R, Formica M, et al. Use of adsorbents in ARF therapy. Contrib Nephrol 2002;137:1–8. 7. Bellomo R, Tetta C, Ronco C. Coupled plasma filtration adsorption. Inten‑ sive Care Med 2006;29:1222–1228. • • Nejnovější souhrnný přehled, který nabízí zdůvodnění pro použití adsor bentů a popisuje studie podporující jejich úlohu v postupech sloužících k očišťování krve. 8. Yatzidis H. A convenient hemoperfusion microapparatus over charcoal for the treatment of endogenous and exogenous intoxification: its use as an effective artificial kidney. Proc Eur Dial Transplant Assoc 1964;1:83–87. 9. La Greca G, Brendolan A, Ghezzi PM, et al. The concept of sorbents in hemodialysis. Int J Artif Organs 1998;21:303–308. 10. De Nitti C, Giordano R, Gervasio R, et al. Choosing new adsorbents for endogenous ultrapure infusion fluid: performances, safety and flow distri‑ bution. Int J Artif Organs 2001;24:765–776. 11. Winchester JF, Silberzweig J, Ronco C, et al. Sorbents in acute renal failure and end‑stage renal disease: middle molecule and cytokine removal. Blood Purif 2004;22:73–77. 12. Santoro A, Mancini E, Fieramosca E, Faenza S. Liver support systems. Contrib Nephrol 2007;156:396–404. • Souhrnná práce zabývající se kinetikou bilirubinu a praktickými postupy mimotělních metod u selhání jater. 13. Kellum J, Song M, Venkataran M. Hemoadsorption removes tumor necro‑ sis factor, interleukin‑6, and interleukin‑10, reduces nuclear factor‑kappaB DNA binding, and improves short‑term survival in lethal endotoxemia. Crit Care Med 2004;32:801–805. 14. Stange J, Hassanein TI, Mehta R, et al. The molecular adsorbent recycling system (as a liver support system based on albumin dialysis: a summary of preclinical investigations, prospective randomized, controlled clinical trial, and clinical experience from 19 centres). Artif Organs 2002;26:103–110. 15. Strobl W, Vogt G, Mitteregger R, et al. The Fractionated Plasma Separation and Adsorption System (FPSA), a new membrane filtration‑adsorption system in the extracorporeal blood purification in liver disease [v němčině]. Ergänzungsband 1998;1:168–169. 16. Falkenhagen D, Strobl W, Vogt G, et al. Fractionated plasma separation and adsorption system: a novel system for blood purification to remove albumin bound substances. Artif Organs 1999;23:81–86. 17. Weber C, Strobl W, Krause A, Falkenhagen D. A novel detoxification device for the treatment of hepatic failure (HF). ASAIO J 2002;48:181–184. 18. Krause A. Prometheus – a new extracorporeal liver support therapy. In: Arroyo V, Forns X, Garcia‑Pagán JC, Rodés J, editors. Progress in the Treatment of Liver, Diseases. Barcelona: Ars Medica;2003. pp. 437–443. 19. Krisper P, Stauber RE. Technology insight: artificial extracorporeal liver support – how does Prometheus compare with MARS? Nat Clin Practice Nephrol 2007;3:267–276. • • Vyčerpávající souhrn informací o principu systémů MARS® a Prometheus® a porovnání jejich účinnosti a klinických výsledků. 20. Evenpoel P, Laleman W, Wilmer A, et al. Prometheus versus Molecular Adsorbents Recirculating System: comparison of efficiency in two different liver detoxification devices. Artif Organs 2006;30:276–284. • • Rozsáhlý souhrn porovnávající mechanismy a účinnost detoxikace těchto dvou systémů (MARS® a Prometheus®). 21. Ronco C, Brendolan A, Lonnemann G, et al. A pilot study of coupled plasma filtration with adsorption in septic shock. Crit Care Md 2002;30: 1250–1255. 22. Annane D, Bellissant E, Cavaillon JM. Septic shock. Lancet 2005;365: 63–78. 23. Tetta C, Cavaillon JM, Schultze M, et al. Removal of cytokines and acti‑ vated complement components in an experimental model of continuous plasma filtration coupled with sorbent adsorption. Nephrol Dial Transplant 1998;13:1458–1464. 24. Ronco C, Tetta C, Mariano, et al. Interpreting the mechanisms of continu‑ ous renal replacement therapy in sepsis: the peak concentration hypothe‑ sis. Artif Org 2003;27:792–801. 25. Stange J, Hassanein TI, Mehta R, et al. The molecular adsorbents recy‑ cling system as a liver support system based on albumin dialysis: a sum‑ mary of preclinical investigations, prospective, randomised, controlled clin‑ ical trial, and clinical experience from 19 centers. Artif Organs 2002;26: 103–110. 26. Ichai P, Samuel D. Extracorporeal liver support with MARS in liver failure: has it a role in the treatment of severe alcoholic hepatitis? J Hepatol 2003; 38:104–106. 27. Stadbauer V, Krisper P, Beuers U, et al. Removal of bile acids by two differ‑ ent extracorporeal systems in acute‑on‑chronic liver failure. ASAIO J 2007; 53:187–193. 28. Rifai K, Ernst T, Kretchmer U, et al. Prometheus – a new extracorporeal system for the treatment of liver failure. J Hepatology 2003;39:984–990. 29. Herget‑Rosenthal S. Citrate anticoagulated modified fractionated plasma separation and adsorption: first clinical efficacy and safety data in liver fail‑ ure. J Am Soc Nephrol 2003;14:729A.
Mimotělní očišťování krve – Ronco a Tetta
30. Kramer L, Bauer E, Schenk P, et al. Successful treatment of refractory cerebral oedema in ecstasy/cocaine‑induced fulminant hepatic failure using a new high‑efficacy liver detoxification device (FPSA‑Prometheus). Wien Klin Wochenschr 2003;115:599–603. 31. Rifai K, Hafer C, Rosenau J, et al. Treatment of severe refractory pruritus with fractionated plasma separation and adsorption (Prometheus1). Scand J Gastroenterol 2006;41:1212–1217. • • Autoři popisují významnou úlohu opakovaného použití systému Prome theus® v léčbě úporného pruritu. 32. Krisper P, Haditsch B, Stauber R, et al. In vivo quantification of liver dialy‑ sis: comparison of albumin dialysis and fractionated plasma separation. J Hepatol 2005;43:451–457.
33. Sauer IM, Goetz M, Steffen I, et al. In vitro comparison of the molecular adsorbent recirculation system (MARS) and single‑pass albumin dialysis (SPAD). Hepatology 2004;39:1408–1414. 34. Laleman W, Wilmer A, Evenepoel P, et al. Effect of the molecular adsorbent recirculating system and Prometheus devices on systemic hemodynamics and vasoactive agents in patients with acute‑on‑chronic alcoholic liver fail‑ ure. Crit Care 2006;10:R108. • • Pečlivě provedená studie hodnotící účinky systémů MARS® a Prometheus® na hemodynamiku a koncentrace vazoaktivních hormonů u 18 pacientů s akutním zhoršením při současném chronickém selhávání jater.
Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:1–6
Akutní koagulopatie při traumatu – mechanismus, rozpoznání a důsledky Karim Brohia, Mitchell J. Cohenb a Ross A. Davenporta a Department of Surgery, The Royal London Hospital, Londýn, Velká Británie; b Department of Surgery, San Francisco General Hospital, University of California San Francisco, USA
Adresa pro korespondenci: Karim Brohi, FRCS, FRCA, Department of Surgery, The Royal London Hospital, Whitechapel Road, London, E11BB, Velká Británie E‑mail:
[email protected] Acute coagulopathy of trauma: mechanism, identification and effect Curr Opin Crit Care 2007;13:680–685 © 2007 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins
Účel přehledu Akutně vzniklá porucha koagulace při traumatu byla popsána až poměrně nedávno. Vzniká časně a je spojena s vyšším počtem podaných krevních transfuzí a s horšími léčebnými výsledky. Tento přehled se zabývá možnými původci, mechanismy a klinickou závažností akutní koagulopatie.
Nové poznatky Akutní koagulopatie při traumatu se vyskytuje u pacientů v šoku a jejími charakteristickými rysy jsou systémová antikoagulace a hyperfibrinolýza. Diluce, acidémie a spotřeba koagulačních proteáz pravděpodobně nejsou pro její rozvoj důležité. Je prokázáno, že celý proces je podmíněn aktivací proteinu C. Diagnostika akutní koagulopatie se v současné době opírá o laboratorní stanovení srážlivosti krve. Tato vyšetření však zcela nepostihují celý proces, navíc vykazují závažná omezení, která snižují jejich použitelnost v klinické praxi.
Souhrn Akutní koagulopatie vede ke zvýšené potřebě krevních transfuzí, k výskytu orgánové dysfunkce, k potřebě intenzivní péče a k vyšší mortalitě. Rozpoznání časné fáze koagulopatie je důležité nejen pro další péči o pacienty v šoku, ale i pro podávání masivních krevních náhrad. Zjištění skutečných mechanismů vedoucích k rozvoji traumatické koagulopatie by mohlo být impulsem k vývoji nových léků a léčebných postupů.
Klíčová slova koagulopatie, masivní transfuze, protein C, šok, trauma
Úvod Pohled na poruchu koagulace spojenou s traumatem se během posledních pěti let radikálně změnil a neustále se rychle vyvíjí. Klasický popis traumatické koagulopatie na ni nahlíží jako na ztrátu, diluci nebo dysfunkci proteáz podmi‑ ňujících koagulaci. Úbytek proteáz bývá připisován na vrub krvácení nebo jejich spotřebovávání, jejich diluce je přičítá‑ na podávání tekutin a masivním krevním převodům, při‑ čemž dysfunkci těchto enzymů způsobuje hypotermie a aci‑ dóza [1]. Samotná koagulace je stále ještě chápána jako pou‑ hý sled působení proteáz a léčba se řídí výsledky vyšetření srážlivosti krve zavedených ve 40. letech 20. století k hod‑ nocení hemofilie. Zatímco klinický náhled a postupy u posttraumatické koagulopatie byly doposud zcela neměnné, u pohledu na hemostázu došlo doslova k explozi. Koagulační kaskáda byla nahrazena představou vycházející z buněčného zákla‑ du [2•] a pozornost se znovu upřela na mechanismy ovlivňu‑ jící vznik a zánik trombu (antikoagulační a fibrinolytické systémy). Pozornost se nyní věnuje i endotelu, který všech‑ ny tyto pochody aktivně ovlivňuje [3]. Do klinické praxe byly zavedeny nové látky ovlivňující hemostázu, jako je Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:7–12
rekombinantní faktor VIIa a aktivovaný protein C. Využití těchto látek je však omezeno nedostatečnou schopností „změřit“ koagulopatii a stanovit tak jasná indikační kritéria, načasování léčby nebo dávkování. Z tohoto důvodu byla provedena řada velkých (ve svých důsledcích však neprů‑ kazných) klinických studií [4,5], jejichž výsledky jen dále přispívají k určitým rozpakům v používání těchto léků. Nic méně tyto studie přispěly k oživení klinického zájmu o to, jakou úlohu hraje koagulační systém v nemoci a vedly také k novému zkoumání patofyziologie a léčby koagulopatie při traumatu. V roce 2003 jsme popsali retrospektivní studii hodnotící koagulaci při příjmu u 1 088 pacientů po traumatu před podáním velkého objemu tekutin nebo před jiným výko‑ nem [6]. Téměř 25 % všech pacientů mělo již při příjezdu na pohotovost klinicky závažnou koagulopatii. Pacienti s touto akutní traumatickou koagulopatií vykazovali čtyřikrát vyšší úmrtnost než jedinci bez tohoto postižení. Existence této časné koagulopatie byla v následujících studiích potvrzena výzkumnými týmy v Miami v USA a v Německu. Nehledě na odlišnou definici koagulopatie dospěly oba týmy po ana‑ lýze výsledků 20 000 pacientů k nápadně podobným výsled‑ kům (tab. 1) [6,7,8•,9••,10•].
Akutní koagulopatie při traumatu – Brohi a spol.
Tabulka 1 Přehled studií akutní koagulopatie při traumatu Autor, rok
Definice koagulopatie
Počet pacientů
Procento ISS koagulopatie
Normální mortalita
Mortalita u koagulopatií
Brohi, 2003 [6]
PT > 18 s nebo PTT > 60 s
1 088
24 %
20a
11 %
46 %
MacLeod, 2003 [7]
PT > 14 s nebo PTT > 35 s
10 790
Maegele, 2007 [8•]
Quickův test < 70 %
8 724
28 %
9
6 %
19 %
34 %
24b
8 %
28 %
Brohi, 2007 [9••]
PT > 18 s nebo PTT > 60 sc
208
10 %
17a
8 %
62 %
Rugeri, 2007 [10•]
INR > 1,6 nebo PTT > 60 s
88
28 %
22
a
b
ND
ND
INR (International Normalized Ratio) – mezinárodní normalizovaný poměr; ISS (Injury Severity Score) – skóre závažnosti traumatu; ND – údaje nejsou k dispozici; PT (prothrombin time) – protrombinový čas; PTT (partial thromboplastin time) – parciální tromboplastinový čas a střední hodnota; b průměrná hodnota; c údaje uveřejněné v tomto přehledu nepocházejí z původního rukopisu
Faktory vyvolávající akutní koagulopatii Traumatická koagulopatie bývá standardně popisována jako důsledek diluce, hypotermie a acidémie, které vedou k dysfunkci nebo ke konzumpci (spotřebovávání) koagulač‑ ních proteáz. Nezdá se však, že by kterýkoli z těchto stavů byl odpovědný za akutní koagulopatii. Primárním impul‑ sem je zřejmě šokový stav. Diluce V obou uvedených studiích uplynula mezi poraněním a pří‑ jmem do nemocnice relativně krátká doba o střední délce 70–75 minut. V (naší) londýnské studii bylo pacientům v přednemocničním období podáno minimální množství tekutin (střední hodnota 500 ml) a nepozorovali jsme žád‑ nou souvislost mezi podáním objemu a výskytem koagulo‑ patie [6]. V německé studii bylo množství podaných tekutin větší (průměrná hodnota 2 200 ml) a byl jednoznačně pro‑ kázán diluční účinek; u více než 50 % pacientů, kterým byly v rámci přednemocniční péče podány více než tři litry teku‑ tin, byla popsána koagulopatie [8•]. To však může být důsledkem použití koloidních roztoků v uvedené studii, protože in vitro [11] a u zdravých dobrovolníků [12] bylo prokázáno, že diluce způsobená krystaloidními roztoky ne ovlivňuje standardní koagulační vyšetření buď vůbec, nebo jen velmi málo. Nicméně rozvoj koagulopatie u více než 10 % pacientů, jimž bylo podáno méně než 500 ml tekutin, naznačuje, že za její vznik je odpovědný i nějaký jiný mecha‑ nismus. Hypotermie Žádná z retrospektivních studií, které popisovaly časnou koagulopatii, neuváděla teplotu pacientů při příjmu. U méně než 9 % pacientů s traumatem se vyskytuje střední nebo těžká hypotermie [13,14]. Přestože existuje přímý vztah mezi hypotermií, šokem a závažností úrazu, je hypo‑ termie velmi slabým nezávislým prediktorem úmrtnosti (poměr pravděpodobnosti: 1,19) [14]. Při daných těles‑ ných teplotách je však vliv teploty na koagulační proteázy velmi malý a k závažnému ovlivnění funkcí a klinického krvácení dochází až při poklesu tělesné teploty pod 33 °C [15–17].
Acidémie Funkci koagulačních proteáz ovlivňuje acidémie. V klinické pra‑ xi lze jen těžko odlišit vliv acidémie jako takové od vlivu šoku a tkáňové hypoperfuze. V nedávno provedené studii [18] byl u dobrovolníků zkoumán vliv intravenózně podané kyseliny chlorovodíkové. Přestože vliv acidémie na srážlivost v závislosti na dávce byl při použití tromboelastometrie jednoznačně pozoro‑ ván, k prodloužení koagulačních časů nedošlo. Ke stejným závě‑ rům dospěli i autoři studií in vitro, kteří prokázali, že při poklesu pH až k hodnotě 7,2 dochází pouze k málo klinicky význam‑ nému ovlivnění aktivity koagulačních proteáz [16]. U zvířat ved‑ lo snížení pH na hodnotu 7,1 k prodloužení protrombinové‑ ho a parciálního tromboplastinového času o pouhých 20 % [17]. Ať již je přesný účinek acidémie na koagulaci jakýkoli, zřejmě není pouhou korekcí acidémie reverzibilní [19,20]. Konzumpce Konzumpce (spotřebovávání) koagulačních faktorů byla vždy považována za primární příčinu posttraumatické koagulopa‑ tie [1]. Přesto existuje jen málo důkazů, které by potvrzovaly spotřebovávání koagulačních faktorů jako mechanismus významně přispívající k rozvoji akutní koagulopatie při trau‑ matu. Nic nenasvědčuje ani vztahu mezi konzumpcí a rozvo‑ jem diseminované intravaskulární koagulace (disseminated intravascular coagulation, DIC). Bezpochyby dochází k akti‑ vaci zevní koagulační dráhy závislé na tkáňovém faktoru a byla prokázána i lineární závislost mezi tvorbou trombinu a závažností poranění [9••]. U pacientů bez známek šoku však nikdy – bez ohledu na množství vytvořeného trombinu – k prodloužení koagulačních časů nedochází [9••]. Kromě toho u pacientů s akutní traumatickou koagulopatií bývá kon‑ centrace fibrinogenu snížena jen vzácně [19]. Častá je i před‑ stava, že traumatické poranění mozku vede k uvolnění trom‑ boplastinů do oběhu a že tak dochází k rozvoji konzumpční nebo DIC‑podobné (DIC‑like) koagulopatie. I pro tuto před‑ stavu chybí jakýkoli důkaz a ani náš tým [21], ani další odbor‑ níci [22] neprokázali existenci specifické koagulopatie způso‑ bené traumatickým poraněním mozku. Hypoperfuze Významnými nezávislými rizikovými faktory vedoucími ke špatným výsledkům u pacientů s traumatem jsou šok a tká‑ Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:7–12
Akutní koagulopatie při traumatu – Brohi a spol.
ňová hypoperfuze [23–26]. Nedávno jsme zveřejnili výsled‑ ky nové studie, která zkoumala vliv tkáňové hypoperfuze na vznik akutní koagulopatie [19]. Jak již bylo uvedeno, nedo‑ šlo u žádného pacienta s normálním deficitem bází, bez ohledu na závažnost poranění nebo množství vzniklého trombinu, k prodloužení protrombinového nebo parciální‑ ho tromboplastinového času. Naproti tomu mezi závažností systémové hypoperfuze a prodloužením koagulačních časů byla prokázána přímá závislost. Prodloužený koagulační čas byl zjištěn pouze u 2 % pacientů s deficitem bází menším než 6 mekv/l, avšak u 20 % pacientů s deficitem bází nad 6 mekv/l. U pacientů v šokovém stavu platí, že čím závažnější je zra‑ nění, tím vyšší je i výskyt a závažnost koagulopatie. Kon centrace fibrinogenu i počet krevních destiček byly u všech pacientů fyziologické. Hlavními faktory vzniku akutní trau‑ matické koagulopatie jsou patrně šok a systémová hypo perfuze.
Mechanismus akutní koagulopatie Akutní koagulopatie zřejmě není důsledkem dysfunkce koa‑ gulačních proteáz, nýbrž důsledkem aktivace drah antikoa‑ gulace a fibrinolýzy. Děje se tak prostřednictvím komplexu trombomodulin–protein C. Systémová antikoagulace navozená aktivací proteinu C Vyslovili jsme představu, že akutní traumatická koagulopa‑ tie je způsobena spuštěním systémové antikoagulace. Za tu je odpovědný aktivovaný protein C. Ve výše citované studii se zjistilo, že čím závažnější byla hypoperfuze, tím vyšší byla plazmatická koncentrace rozpustného trombomodulinu a tím nižší byla koncentrace proteinu C [9••]. Rozsah těchto patologických změn byl tím větší, čím závažnější bylo pora‑ nění a čím vyšší byla tvorba trombinu. K těmto změnám však nikdy nedocházelo v nepřítomnosti hypoperfuze. Teoreticky vzato, pokud tedy nedochází k hypoperfuzi, vede úraz k aktivaci zevní koagulační dráhy s následným
zvýšením tvorby trombinu, který štěpí fibrinogen na fibrin (obr. 1). Dojde‑li však k tkáňové hypoperfuzi, uvolní se z endotelu trombomodulin, který spolu s trombinem vede k aktivaci antikoagulačního procesu. Následně je tak k dis‑ pozici méně trombinu, který by štěpil fibrinogen, avšak trombin spolu s trombomodulinem aktivuje protein C. Ten prostřednictvím kofaktorů V a VIII inhibuje zevní koagu‑ lační dráhu (viz obr. 1). V době provádění uvedené studie jsme ještě kvůli tech‑ nické náročnosti vyšetření nemohli měřit koncentraci akti‑ vovaného proteinu C. To, že dochází k jeho aktivaci, však bylo velmi pravděpodobné, protože docházelo k prodlužo‑ vání koagulačního času v závislosti na době expozice. Důvodem byl pokles koncentrace proteinu C pod fyziolo‑ gickou hodnotu. Že tomu tak skutečně je, jsme potvrdili zjiš‑ těním, že v přítomnosti hypoperfuze a zvýšené koncentrace trombomodulinu zůstala koncentrace fibrinogenu normál‑ ní, což ukazovalo na snížené množství trombinu schopného štěpit fibrinogen (protože trombin již byl navázán na trom‑ bomodulin). K ověření této hypotézy je však nezbytné potvrdit, že při hypoperfuzi skutečně dochází k tvorbě akti‑ vovaného proteinu C. Nicméně zdá se pravděpodobné, že nízký průtok krve tkáněmi vede ke spuštění lokální antikoa‑ gulace, aby se zabránilo vzniku intravaskulární trombózy. V šokovém stavu se systémovou hypoperfuzí v důsledku těžkého poranění se však tato nutná biologická odpověď stává patologickou. Hyperfibrinolýza Každé poranění je spojeno se zvýšenou fibrinolytickou akti‑ vitou. V mnoha studiích bylo prokázáno poúrazové zvýšení koncentrace D‑dimerů [9••,27]. Ke spuštění fibrinolýzy dochází uvolněním tkáňového aktivátoru plazminogenu (tissue plasminogen activator, tPA) z buněk endotelu v důsledku poranění nebo ischémie [28–30]. Jedná se o lokální mechanismus, který má zabránit šíření krevní sraženiny do nepostižených cév; naše studie tyto poznatky
Obrázek 1 Antikoagulace
+
VIIa
+
+ krevní destička
IXa
Xa
VIII –
trombin
+
V
fibrin
–
aPC Tvorba trombinu je primárně spouštěna zevní koagulační dráhou s řadou vzájem‑ ných vazeb. Dojde‑li k uvolnění trombo‑ modulinu (TM) z endotelu, vytvoří se kom‑ plex s trombinem, který tak nemůže štěpit fibrinogen. Tento komplex aktivuje protein C, který snižuje další produkci trombinu tím, že inhibuje kofaktory V a VIII. aPC – aktivovaný protein C
Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:7–12
trombin–TM protein C
TM
TM
TM
TM
endotel
Akutní koagulopatie při traumatu – Brohi a spol.
zcela potvrzuje [9••]. U pacientů s tkáňovou hypoperfuzí jsme však prokázali i snížení koncentrace inhibitoru aktivá‑ toru plazminogenu 1 (plasminogen activator inhibitor‑1, PAI‑1). V porovnání s pacienty, kteří nebyli v šokovém sta‑ vu, byla u nich naměřena téměř dvojnásobná koncentrace tPA. Nadbytek aktivovaného proteinu C naváže PAI‑1 [31], čímž dojde k „odbrzdění“ fibrinolytické aktivity a tím k sys‑ témové hyperfibrinolýze (obr. 2). Akutní traumatická koagulopatie je tedy spouštěna hypo‑ perfuzí a jejími charakteristickými rysy jsou systémová anti‑ koagulace a hyperfibrinolýza. Existují pádné důkazy, že tento patofyziologický stav je vyvolán aktivací proteinu C trombomodulinem uvolněným z endotelu a trombinem. K jednoznačnému potvrzení těchto závěrů je nutné provést další studie, avšak představa možnosti ovlivnění těchto nových cílů láká již nyní.
ratoří při úrazu a krvácení přesné. Závažnější je ale skuteč‑ nost, že PT i PTT popisují pouze prvních 20 a 60 sekund tvorby koagula, zatímco celý děj trvá možná déle než 15–30 minut. Tato vyšetření nám také nic nesdělují o kvalitě koagu‑ la nebo o jeho pevnosti, o fibrinolytické aktivitě nebo o funk‑ ci destiček. Navíc tím, že již byla opuštěna starší pojetí zevní a vnitřní koagulační dráhy, není ani jasné, kterou část patolo‑ gického procesu tvorby koagula obě vyšetření vlastně určují. Tromboelastometrie je v klinické praxi používána již řadu let. Konstrukce přístroje však až teprve nedávno umožnila jeho používání i mimo laboratoř, přímo u lůžek intenzivní péče. Jedna nová studie [10•] nedávno popsala použití meto‑ dy rotační tromboelastometrie (RoTEM) v časné fázi koagu‑ lopatie. Tato studie byla navržena s cílem ověřit výsledky získané pomocí RoTEM oproti výsledkům získaným stan‑ dardním vyšetřením koagulopatie. Vzorky krve byly odebrá‑ ny při příjmu a dále pak po 6, 12 a 24 hodinách. Ačkoli bylo prokázáno, že tromboelastometrie je v časném období po úrazu vhodnou vyšetřovací metodou, nelze na základě jejích výsledků činit další závěry ohledně akutní koagulopatie. Zatím byla funkce krevních destiček u pacientů po úrazu zkoumána pouze v jedné studii [32]. Její výsledky však lze při našich současných poznatcích o časné koagulopatii inter‑ pretovat velmi obtížně. Celkově docházelo ke zvýšení funk‑ ce destiček, avšak u jedinců, kteří zemřeli, byla funkce des‑ tiček v porovnání s kontrolními osobami snížená. Počet destiček byl při příjmu opět fyziologický. Přestože k úplné‑ mu pochopení procesu akutní koagulopatie je nutné pokra‑ čovat ve výzkumu, uvedené funkční testy jasně prokázaly, že dosud rutinně prováděná vyšetření srážlivosti nedokážou u pacientů po úrazu odhalit řadu důležitých poruch koagu‑ lace. Je rovněž teprve třeba určit, zda jsou přínosné pro dia‑ gnostiku nebo vedení léčby.
Diagnostika akutní koagulopatie Všechny retrospektivní studie, které potvrdily přítomnost časné koagulopatie při traumatu, použily ke stanovení dia‑ gnózy změny protrombinového času (prothrombin time, PT) a parciálního tromboplastinového času (partial thrombo plastin time, PTT) [6,7,8•,9••]. Přestože abnormální hodnoty se u pacientů vyskytovaly spíše u PT než u PTT, zdá se, že pro předpověď výsledného stavu je PTT spolehlivější. Podle studie provedené v Miami mělo 28 % pacientů abnormální PT a 8 % pacientů abnormální PTT [7]. Abnormální hodno‑ ta PTT však byla spojena s korigovaným poměrem pravdě‑ podobnosti úmrtí ve výši 4,26 oproti 1,54 při abnormální hodnotě PT [7]. V naší studii korelovala hodnota PTT s níz‑ kou koncentrací proteinu C přesněji než hodnota PT, což bylo možné očekávat vzhledem k inhibičnímu účinku akti‑ vovaného proteinu C na oba faktory – V i VIII [9••]. Využití PT i PTT k diagnostice akutní koagulopatie je však problematické. Laboratorní vyšetření PT i PTT trvá ve větši‑ ně poúrazových center 20–60 minut. Stále však není jasné, do jaké míry jsou hodnoty PT a PTT získané z místních labo‑
Klinická závažnost a význam Koagulopatie prokázaná již v době příjmu na pohotovosti významně ovlivňuje léčebné výsledky. Odhalení původce
Obrázek 2 Hyperfibrinolýza
+
krevní destička
+
+
VIIa
IXa VIII –
Xa
trombin
V
+
fibrin
–
FDP plazmin
+
PAI‑1
-
tPA
aPC trombin–TM protein C
10
TM
TM
TM
TM
endotel
Tkáňový aktivátor plazminogenu (tissue plasminogen activator, tPA) je při poranění a hypoperfuzi uvolňován endotelem a ště‑ pí plazminogen, čímž spouští fibrinolýzu. Aktivovaný protein C (aPC) spotřebovává inhibitor aktivátoru plazminogenu 1 (plas‑ minogen activator inhibitor‑1, PAI‑1) při jeho nadbytku. Snížení koncentrace PAI‑1 vede ke zvýšení aktivity tPA a k fibrinolýze. FDP – fibrin‑degradační produkty
Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:7–12
Akutní koagulopatie při traumatu – Brohi a spol.
a možného mechanismu koagulopatie má zásadní význam pro klinickou praxi i pro další výzkum.
tie časné úplné zastavení krvácení s následnou razantní úpravou tkáňové hypoperfuze.
Výsledky
Pozdní hyperkoagulační stav a riziko trombózy
U pacientů s koagulopatií již v době příjmu existuje třikrát až čtyřikrát vyšší pravděpodobnost úmrtí [6,7,8•,9••] a osm‑ krát vyšší pravděpodobnost úmrtí během prvních 24 hodin [8•]. Ve víceproměnných analýzách zahrnujících závažnost poranění a stupeň šoku zůstává koagulopatie nezávislým prediktorem úmrtí, i když mezi těmito proměnnými samo‑ zřejmě existuje jistá vzájemná souvislost [7]. PTT je přesněj‑ ším prediktorem úmrtí než PT (korigovaný poměr pravdě‑ podobnosti: 4,3, resp. 1,4) [7]. Poměr pravděpodobnosti úmrtí při zvýšené plazmatické koncentraci rozpustného trombomodulinu a snížené koncentraci proteinu C je 2,5, resp. 6,2 [9••]. Koagulopatie při příjmu je spojena s delším pobytem na jednotce intenzivní péče i s delší hospitalizací. U těchto pa‑ cientů dochází častěji k rozvoji akutního poškození ledvin [9••] a multiorgánového selhání [8•]. Jsou rovněž déle napo‑ jeni na umělou plicní ventilaci [8•,9••] a častěji u nich dochá‑ zí k akutnímu poškození plic [8•].
V několika studiích prováděných na jednotkách intenzivní péče byl u pacientů po traumatu zjištěn pozdní hyperkoagu‑ lační stav [36–38]. Přitom je známo, že u těchto pacientů existuje vyšší riziko vzniku tromboembolických komplikací [39]. Jedna dřívější studie zabývající se rizikovými faktory rozvoje žilní tromboembolie u pacientů po úrazu popsala jako významný nezávislý rizikový faktor koagulopatii při příjmu [40]. Tuto skutečnost lze částečně vysvětlit časnou aktivací proteinu C a následně jeho sníženou koncentrací. Jelikož protein C se tvoří v játrech, navrací se k fyziologické koncentraci několik dní. Během této doby trvá hyperkoagu‑ lační stav, o němž je známo, že predisponuje ke vzniku žilní trombózy. Pacienty, u kterých je prokázána koagulopatie, je proto třeba považovat za jedince se zvýšeným rizikem vzni‑ ku trombózy hlubokých žil a embolie plic a je u nich nutné provádět příslušnou profylaxi.
Potřeba krevní transfuze Jistě nepřekvapí, že pacientům s akutní koagulopatií je během prvních 24 hodin po příjmu podáno více transfuzí. V naší studii hypoperfuze dostali pacienti s koagulopatií při příjmu (PT nebo PTT delší než 1,5násobek fyziologických hodnot) průměrně 10 jednotek krve. Pacientům s normální dobou srážlivosti byly podány dvě jednotky. Transfuze se prováděla častěji také u pacientů se zvýšenou koncentrací trombomodu‑ linu nebo se sníženou koncentrací proteinu C [9••]. Tato zjištění však ještě nebyla uplatněna v klinické praxi, protože většina protokolů pro podávání koagulačních fakto‑ rů pacientům s krvácením po úrazu, které jsou již dávno překonané, po masivní krevní náhradě doporučuje podat čerstvě zmraženou plazmu [33]. Objevují se retrospektivní údaje od členů armády USA, podle nichž je přínosná časněj‑ ší a razantnější léčba akutní koagulopatie; pozvolna tak vzniká představa resuscitace s omezeným poškozením pa‑ cienta (damage control resuscitation) [34]. Přestože se tyto postupy zdají být logické, razantní zvyšo‑ vání tvorby trombinu v šokovém stavu může mít opačný účinek. Pokud je námi vyslovená hypotéza správná, dochází při systémové hypoperfuzi k uvolňování trombomodulinu z endotelu. Zvýšená tvorba trombinu povede ke zvýšené aktivaci proteinu C. Zpočátku může vysoká dávka čerstvě zmražené plazmy nebo rekombinantního faktoru VIIa zahl‑ tit receptory pro trombomodulin a způsobit tak zvýšenou tvorbu krevních koagul. Avšak jelikož aktivovaný protein C má poměrně dlouhý poločas [35], může docházet k opoždě‑ né (rebound) koagulopatii a k následné obnově krvácení. K posouzení celkového účinku těchto protokolů razantní léčby je proto zapotřebí ještě pokračovat ve výzkumu. Do té doby je klíčem ke zvládnutí akutní traumatické koagulopa‑ Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:7–12
Sepse Kromě koagulace hraje protein C také zásadní úlohu v zánětu [41•] U pacientů s těžkou sepsí je koncentrace proteinu C snížena [42]. U pacientů po úrazu, kteří dostávají četné krevní transfuze, se sepse vyskytuje častěji [43]. Z toho lze vyvozovat, že nízká koncentrace proteinu C, pozorovaná u obou těchto stavů, může být způsobena systémovou hypoperfuzí a časnou aktivací proteinu C (a následně pak jeho úbytkem). Tím by se snad také mohlo vysvětlit, proč u pacientů po úrazu s čas‑ nou koagulopatií a se sníženou koncentrací proteinu C do chází k jeho návratu k fyziologické hodnotě tak pozdě.
Závěr Uplynulých pět let bylo ve znamení oživeného zájmu o post‑ traumatickou koagulopatii. Jsme na počátku obrovského rozmachu výzkumu podstaty tohoto stavu, jeho důsledků a možností léčby. Koagulopatie při traumatu je způsobena šokovým stavem a systémovou hypoperfuzí a tyto mecha‑ nismy jsou rovněž ovlivněny účinkem proteinu C. Pacienti, kteří mají koagulopatii již v době příjmu na pohotovosti, vykazují horší výsledky. Je proto třeba tyto nemocné co nej‑ dříve rozpoznat a také správně a dostatečně razantně léčit. Přesný způsob, jak tohoto cíle dosáhnout, bude v příštích deseti letech předmětem rozsáhlého základního i klinického výzkumu.
Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:
• = významné, • • = mimořádně významné.
1. Schreiber MA. Coagulopathy in the trauma patient. Curr Opin Crit Care 2005;11:590–597.
11
Akutní koagulopatie při traumatu – Brohi a spol.
2. Roberts HR, Hoffman M, Monroe DM. A cell‑based model of thrombin gen‑ eration. Semin Thromb Hemost 2006;32 (Suppl 1):32–38. • Jedná se o moderní přehledový článek o buněčném modelu tvorby trom‑ binu. 3. Verhamme P, Hoylaerts MF. The pivotal role of the endothelium in haemo‑ stasis and thrombosis. Acta Clin Belg 2006;61:213–219. 4. Boffard KD, Riou B, Warren B, et al. Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, placebo‑controlled, double‑blind clinical trials. J Trauma 2005; 59:8–15. 5. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombi‑ nant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344: 699–709. 6. Brohi K, Singh J, Heron M, et al. Acute traumatic coagulopathy. J Trauma 2003;54:1127–1130. 7. Macleod JBA, Lynn M, McKenney MG, et al. Early coagulopathy predicts mortality in trauma. J Trauma 2003;55:39–44. 8. Maegele M, Lefering R, Yucel N, et al. Early coagulopathy in multiple injury: an analysis from the German Trauma Registry on 8724 patients. Injury 2007;38:298–304. • Tento nedávno publikovaný rozsáhlý retrospektivní přehled potvrzuje exis‑ tenci časné koagulopatie a klade ji do souvislosti s mortalitou a orgánovým selháním. 9. Brohi K, Cohen MJ, Ganter MT, et al. Acute traumatic coagulopathy: initi‑ ated by hypoperfusion: modulated through the protein C pathway? Ann Surg 2007;245:812–818. • • Tato studie prokazuje, že spouštěcím faktorem akutní koagulopatie je hy‑ poperfuze, přičemž koagulopatie je zde charakterizována jako systémová antikoagulace a hyperfibrinolýza a předpokládá se, že možným mechanis‑ mem je aktivace proteinu C. 10. Rugeri L, Levrat A, David JS, et al. Diagnosis of early coagulation abnor‑ malities in trauma patients by rotation thrombelastography. J Thromb Hae‑ most 2007;5:289–295. • Tato studie zkoumá využití tromboelastometrie u časné posttraumatické koagulopatie. 11. Brazil EV, Coats TJ. Sonoclot coagulation analysis of in‑vitro haemodilution with resuscitation solutions. J R Soc Med 2000;93:507–510. 12. Coats TJ, Brazil E, Heron M, MacCallum PK. Impairment of coagulation by commonly used resuscitation fluids in human volunteers. Emerg Med J 2006;23:846–849. 13. Farkash U, Lynn M, Scope A, et al. Does prehospital fluid administration impact core body temperature and coagulation functions in combat casual‑ ties? Injury 2002;33:103–110. 14. Shafi S, Elliott AC, Gentilello L. Is hypothermia simply a marker of shock and injury severity or an independent risk factor for mortality in trauma pa‑ tients? Analysis of a large national trauma registry. J Trauma 2005;59: 1081–1085. 15. Wolberg AS, Meng ZH, Monroe DM, Hoffman M. A systematic evaluation of the effect of temperature on coagulation enzyme activity and platelet function. J Trauma 2004;56:1221–1228. 16. Meng ZH, Wolberg AS, Monroe DM, Hoffman M. The effect of temperature and pH on the activity of factor VIIa: implications for the efficacy of high‑dose factor VIIa in hypothermic and acidotic patients. J Trauma 2003;55: 886–891. 17. Martini WZ, Pusateri AE, Uscilowicz JM, et al. Independent contributions of hypothermia and acidosis to coagulopathy in swine. J Trauma 2005;58: 1002–1009. 18. Engström M, Schött U, Romner B, Reinstrup P. Acidosis impairs the coagu‑ lation: A thromboelastographic study. J Trauma 2006;61:624–628. 19. Martini WZ, Dubick MA, Pusateri AE, et al. Does bicarbonate correct co‑ agulation function impaired by acidosis in swine? J Trauma 2006;61: 99–106. 20. Martini WZ, Dubick MA, Wade CE, Holcomb JB. Evaluation of tris‑hydroxy‑ methylaminomethane on reversing coagulation abnormalities caused by acidosis in pigs. Crit Care Med 2007;35:1568–1574.
12
21. Cohen MJ, Brohi K, Ganter MT, et al. Early coagulopathy after traumatic brain injury: the role of hypoperfusion and the protein C pathway. J Trauma (v tisku). 22. Gando S, Nanzaki S, Kemmotsu O. Coagulofibrinolytic changes after iso‑ lated head injury are not different from those in trauma patients without head injury. J Trauma 1999;46:1070–1076. 23. Siegel JH, Rivkind AI, Dalal S, et al. Early physiologic predictors of injury severity and death in blunt multiple trauma. Arch Surg 1990;125:498–508. 24. Rutherford EJ, Morris JA Jr, Reed GW, et al. Base deficit stratifies mortal‑ ity and determines therapy. J Trauma 1992;33:417–423. 25. Davis JW, Parks SN, Kaups KL, et al. Admission base deficit predicts transfusion requirements and risk of complications. J Trauma 1996;41: 769–774. 26. Eberhard LW, Morabito DJ, Matthay MA, et al. Initial severity of metabolic acidosis predicts the development of acute lung injury in severely trauma‑ tized patients. Crit Care Med 2000;28:125–131. 27. Gando S, Tedo I, Kubota M. Posttrauma coagulation and fibrinolysis. Crit Care Med 1992;20:594–600. 28. Kooistra T, Schrauwen Y, Arts J, Emeis JJ. Regulation of endothelial cell t‑PA synthesis and release. Int J Hematol 1994;59:233–255. 29. Schneiderman J, Adar R, Savion N. Changes in plasmatic tissue‑type plas‑ minogen activator and plasminogen activator inhibitor activity during acute arterial occlusion associated with severe ischemia. Thromb Res 1991;62: 401–408. 30. Grondahl‑Hansen J, Lund LR, Ralfkiaer E, et al. Urokinase‑ and tissue‑type plasminogen activators in keratinocytes during wound reepithelialisation in vivo. J Invest Dermatol 1988;90:790–795. 31. Rezaie AR. Vitronectin functions as a cofactor for rapid inhibition of acti‑ vated protein C by plasminogen activator inhibitor‑1. Implications for the mechanism of profibrinolytic action of activated protein C. J Biol Chem 2001;276:15567–15570. 32. Jacoby RC, Owings JT, Holmes J, et al. Platelet activation and function af‑ ter trauma. J Trauma 2001;51:639–647. 33. Malone DL, Hess JR, Fingerhut A. Massive transfusion practices around the globe and a suggestion for a common massive transfusion protocol. J Trauma 2006;60:S91–S96. 34. Holcomb JB, Jenkins D, Rhee P, et al. Damage control resuscitation: di‑ rectly addressing the early coagulopathy of trauma. J Trauma 2007;62: 307–310. 35. Okajima K, Koga S, Kaji M, et al. Effect of protein C and activated protein C on coagulation and fibrinolysis in normal human subjects. Thromb Hae‑ most 1990;63:48–53. 36. Schreiber MA, Differding J, Thorborg P, et al. Hypercoagulability is most prevalent early after injury and in female patients. J Trauma 2005; 58:475–480. 37. Engelman DT, Gabram SG, Allen L, et al. Hypercoagulability following mul‑ tiple trauma. World J Surg 1996;20:5–10. 38. Boldt J, Papsdorf M, Rothe A, et al. Changes of the hemostatic network in critically ill patients: is there a difference between sepsis, trauma, and neu‑ rosurgery patients? Crit Care Med 2000;28:445–450. 39. Knudson MM, Ikossi DG, Khaw L, et al. Thromboembolism after trauma: an analysis of 1602 episodes from the American College of Surgeons Nation‑ al Trauma Data Bank. Ann Surg 2004;240:490–496. 40. Knudson MM, Collins JA, Goodman SB, et al. Thromboembolism following multiple trauma. J Trauma 1992;32:2–11. 41. Esmon CT. Inflammation and the activated protein C anticoagulant path‑ way. Semin Thromb Hemost 2006;32 (Suppl 1):49–60. • Jedná se o přehled protizánětlivých účinků aktivovaného proteinu C. 42. Yan SB, Dhainaut JF. Activated protein C versus protein C in severe sepsis. Crit Care Med 2001;29:S69–S74. 43. Huber‑Wagner S, Qvick M, Mussack T, et al. Massive blood transfusion and outcome in 1062 polytrauma patients: a prospective study based on the Trauma Registry of the German Trauma Society. Vox Sang 2007; 92:69–78.
Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:7–12
Extracelulární matrix a umělá plicní ventilace u zdravých plic – zpět k barotraumatu či volumotraumatu? Paolo Pelosia a Daniela Negrinib Department of Environment, Health, and Safety a b Department of Experimental and Clinical Biomedical Science, University of Insubria, Circolo and Fondazione Macchi Hospital, Varese, Itálie a
Adresa pro korespondenci: Prof. Paolo Pelosi, Università degli Studi dell’Insubria, Servizio di Anestesia B, Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi, Viale Borri 57, 21100, Varese, Itálie E‑mail:
[email protected] Extracellular matrix and mechanical ventilation in healthy lungs: back to baro/volotrauma? Curr Opin Crit Care 2008;14:16–21 © 2008 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins
Účel přehledu Extracelulární matrix hraje v biomechanickém chování plicního parenchymu významnou úlohu. Matrix se skládá z trojrozměrné sítě vláken, vyplněné různými makromolekulami, například proteoglykany, které mají důležité funkce v mnoha plicních patofyziologických procesech – regulují hydrataci tkání, strukturu a funkci makromolekul, odpověď na zánětlivá agens i hojení a remodelaci tkání. Účelem tohoto přehledu je popsat působení umělé plicní ventilace na strukturu a funkci plicní extracelulární matrix.
Nové poznatky Nové experimentální a klinické údaje svědčí o tom, že umělá plicní ventilace dechovými objemy 7–12 ml/kg bez přetlaku na konci výdechu může vést u zdravých plic k poškození endotelu, extracelulární matrix i periferních dýchacích cest bez větší zánětlivé odpovědi. Poškození plicní struktury vyvolané umělou plicní ventilací lze vysvětlit několika mechanismy – nadměrnou regionální distenzí, „nízkým objemem plic“ spojeným s uzávěrem dýchacích cest při každém výdechu a inaktivací surfaktantu.
Souhrn Při umělé ventilaci zdravých plic může být prospěšné snížení dechového objemu na 6 ml/kg. Výzkum extracelulární matrix může přispět k lepšímu pochopení patofyziologie poškození zdravých i nemocných plic vyvolaného ventilátorem.
Klíčová slova plicní extracelulární matrix, plicní mechanika, plicní proteoglykany, poškození plic vyvolané ventilátorem, umělá plicní ventilace
Úvod Hlavními možnými cíli poškození plic vyvolaného ventilá‑ torem (ventilator‑induced lung injury, VILI) jsou alveolární a endotelové buňky, periferní dýchací cesty a plicní extrace‑ lulární matrix (ECM). Extracelulární matrix hraje význam‑ nou úlohu v zajišťování mechanických a biologických vlast‑ ností plic a mohou ji ovlivňovat různé poškozující podněty [1•]. V tomto přehledu proto pojednáváme o struktuře plic‑ ní ECM a o jejích hlavních fyziologických vlastnostech, o účincích umělé plicní ventilace na ECM u zdravých plic a o možných klinických souvislostech vedení umělé ventila‑ ce v průběhu celkové anestezie.
Poškození plic vyvolané ventilátorem Umělá plicní ventilace může poškozovat plíce a podporovat rozvoj VILI [2], které je důsledkem složité souhry mnoha různých mechanických sil působících v jejím průběhu na struktury plic. Byly zjištěny čtyři různé mechanismy VILI: a) nadměrná regionální distenze plic způsobená vlivem místního namáhání, které deformuje buňky a tkáně do tvarů a rozměrů, k nimž při neasistovaném dýchání nedochází; Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:13–18
b) tzv. „poškození nízkým objemem“ (low‑volume injury), spojené s opakovaným otevíráním a opětovným kolabová‑ ním (recruitment, derecruitment) nestabilních jednotek plic, což způsobuje odírání rozhraní epitel–vzduch; c) inaktivace surfaktantu způsobená oscilacemi velkého povrchu alveolů spolu se vznikem agregátů surfaktantu; d) vzájemně závislé mechanismy, které zvyšují napětí mezi sousedícími buňka‑ mi a tkáněmi s různými mechanickými vlastnostmi [3]. Poškození plic vyvolané ventilátorem bylo rozsáhle zkou‑ máno v experimentálních i klinických studiích u pacientů s akutním poškozením plic, avšak nikoli u osob se zdravými plícemi. Panuje totiž všeobecné přesvědčení, že umělá plic‑ ní ventilace a nastavení ventilátoru nehrají při vzniku VILI u zdravých plic významnou úlohu jako v průběhu celkové anestezie. U pacientů se zdravými plícemi se dosud předpo‑ kládá, že protažení na konci nádechu při dechovém objemu 10 ml/kg predikované tělesné hmotnosti (PTH) a při tlaku na konci inspirační pauzy nižším než 15 cm H2O není škod‑ livé. Nižší dechové objemy se tudíž nedoporučují [4••]. Průměrné dechové objemy u nevybraných uměle ventilova‑ ných pacientů se sice snížily přibližně na 10 ml/kg PTH [5], ale mnoho pacientů je stále vystaveno relativně vyšším dechovým objemům [6]. 13
Extracelulární matrix a umělá plicní ventilace – Pelosi a Negrini
Struktura a fyziologické vlastnosti extracelulární matrix Plicní intersticiální prostor je extracelulární extravaskulární kompartment plic, vložený mezi vrstvy endotelových a epi‑ telových buněk. Skládá se ze sítě nerozpustných makromo‑ lekul, jako jsou kolageny různého typu a funkce, elastin, kyselina hyaluronová a proteoglykany, které tvoří spojitou trojrozměrnou kostru, podpírající intersticiální fibroblasty a makrofágy. Fibrilární kolagen (typu I a III) a elastin hrají téměř výhradně mechanickou úlohu a odpovídají za odolnost vůči expanzi a elastické vlastnosti smršťování (recoil) plicního parenchymu. „Nefibrilární“ makromolekuly, jako jsou kyse‑ lina hyaluronová a proteoglykany, vyplňují prázdné prosto‑ ry mezi nerozpustnými vlákny sítě a stabilizují trojrozměr‑ nou architekturu matrix vazivové tkáně [7]. Proteoglykany se skládají z multidoménového ústředního proteinu, kova‑ lentně vázaného ke glykosaminoglykanovým řetězcům [8]. Glykosaminoglykanové řetězce jsou dlouhé, lineární a hete‑ rogenní polysacharidy tvořené opakujícími se disacharido‑ vými jednotkami. Na rozdíl od proteoglykanů obsahujících sulfátované glykosaminoglykany (heparinsulfát a heparin, chondroitinsulfát, dermatansulfát a keratinsulfát) je kyselina hyaluronová tvořena nesulfátovanými glykosaminoglykany nekovalentně vázanými na proteinové jádro. Hlavní proteo‑ glykanové rodiny v plicích představují proteoglykan obsa‑ hující chondroitinsulfát (versican) nacházející se v intersti‑ ciu, proteoglykan obsahující heparinsulfát (perlecan a glypi‑ can) v bazální membráně cév, proteoglykan obsahující he parinsulfát (syndecan a glypican) na povrchu buněk [9] a proteoglykan obsahující dermatansulfát (decorin) v inter sticiu a v bazální membráně epitelu, spojený s kolagenními vlákny. Proteoglykany mají mnoho různých biologických funkcí (tab. 1). Versican vzhledem k vysokému elektrické‑ mu náboji mnoha svých glykosaminoglykanových postran‑ ních řetězců hraje rozhodující úlohu při určování obsahu vody v ECM, jenž ovlivňuje viskoelastické chování tkání [7], migraci a proliferaci buněk. Perlecan působí jako filtrač‑ ní bariéra, zatímco syndecan funguje především jako re ceptor pro ligandy matrix na buněčném povrchu. Decorin a biglycan se vážou na kolagen a ovlivňují fibrinogenezi a tvorbu matrix [10]. Proteoglykany vážou různé růstové faktory, jako jsou transformující růstový faktor (transforming growth factor, TGF) b a fibroblastový růstový faktor (fib roblast growth factor, FGF), a upravují jejich působení na proliferaci buněk a ukládání matrix tím, že ovlivňují jejich biologickou dostupnost [11]. Glykosaminoglykany vykazují domnělé prozánětlivé účinky, reagují s různými chemokiny [12] a působí jako ligandy prozánětlivých „toll‑like“ recepto‑ rů [13]. Uvádí se rovněž, že ECM obsahuje přirozené matri‑ kiny – novou třídu ligandů, které vyžadují ke svému odhale‑ ní proteolytický rozpad [14]. Decorin – jako příklad proteo‑ glykanového matrikinu – působí prostřednictvím receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor, 14
Tabulka 1 Schematický přehled různých proteoglykanů přítom ných v plicní extracelulární matrix a jejich fyziologická funkce Proteoglykan
Funkce
Versican (chondroitinsulfát)
plicní intersticium: – řízení hydratace tkání – interakce buněk a matrix – syntéza matrix
Perlecan (heparansulfát)
bazální membrána endotelu: – filtrační bariéra – interakce buněk a matrix
Syndecan a glypican povrch endotelových a epitelových (heparansulfát) buněk: – hojení ran Decorin (dermatansulfát) bazální membrána epitelových buněk a povrch kolagenu: – ovlivnění remodelace tkání – interakce buňka–buňka a buňka–matrix
EGF) a aktivuje distální signální dráhy, například kinázy regulované extracelulárními signály (extracellular signal ‑regulated kinases) 1 a 2 [15]. Plicní proteoglykany a glyko saminoglykany jsou tudíž nezbytné pro určování mechanic‑ kých vlastností matrix pevných tkání, ovlivňují propustnost plicní mikrovaskulatury pro vodu a soluty a řídí chování buněk vazbou růstových faktorů, chemokinů, cytokinů a re ceptorů na povrchu buněk. Matrixové metaloproteinázy (MMP) jsou rodinou enzy‑ mů, které rozkládají složky ECM, jako jsou kolageny, fibro‑ nektin, laminin, proteoglykany, entaktiny a elastin [16••], a mohou vyvolat rozpad ECM a bazální membrány, remo‑ delaci tkání a angiogenezi i obnovu funkční vazivové tkáně v procesu hojení ran. Nejrozšířenější MMP je gelatináza A o hmotnosti 72 kDa (MMP‑2), která se konstitučně tvoří v mnoha buňkách, například v endotelových a epitelových buňkách. Gelatinázu B o hmotnosti 92 kDa (MMP‑9) produ‑ kuje několik typů zánětlivých buněk, například polymor‑ fonukleární neutrofily a alveolární makrofágy, a také stimu‑ lované buňky vazivové tkáně. Gelatináza A i B navíc hraje důležitou úlohu v obratu pericelulární bazální membrány degradací kolagenu typu IV [17•].
Extracelulární matrix a umělá plicní ventilace v experimentálních studiích Umělá plicní ventilace je pro podporu dýchání v průběhu celkové anestezie i u pacientů s respiračním selháním nezbytná. Umělá plicní ventilace však rovněž může vážně poškodit strukturu plic a vést k VILI. Poškození různých plicních struktur u dříve jinak zdra‑ vých plic se uvádí jako důsledek umělé plicní ventilace „fy‑ ziologickými“ (6–8 ml/kg) nízkými dechovými objemy a bez zařazení přetlaku na konci výdechu (positive end‑expi‑ ratory pressure, PEEP). Jde o poškození epitelových buněk s infiltrací leukocytů do alveolárních přepážek a se zvýše‑ Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:13–18
Extracelulární matrix a umělá plicní ventilace – Pelosi a Negrini
ním podílu abnormálních alveolo‑bronchiálních spojů [18], o poškození endotelových buněk vedoucí k dysfunkci pravé srdeční komory se zvýšením kapilárního úniku [19] a o po škození periferních dýchacích cest [20] nevyvolané prozá‑ nětlivým procesem [21]. Většina dostupných experimentálních studií se soustředi‑ la na alveolokapilární membránu, zatímco o změnách mole‑ kul ECM v odpověď na abnormální ventilační režimy jsou dostupné jen omezené informace. Berg a spol. [22] uvedli, že velká inflace plic vedla ke zvýšení mRNA pro různé složky ECM. Breen [23] v systému in vitro prokázal, že v odpověď na nadměrnou mechanickou zátěž se zvýšila mRNA pro kolagen (up‑regulace). Zvýšení mRNA pro molekuly ECM by mohlo představovat autoregulační odpověď na zvýšení rozpadu ECM vyvolané zátěží. O účincích mechanické zátěže na plicní proteoglykany je však k dispozici pouze málo informací. Al Jamal a Ludwig [24] uvedli, že u zdra‑ vých krys ventilovaných velkými dechovými objemy se zvý‑ šila tvorba ústředního proteinu versicanu, perlecanu a bigly‑ canu. Moriondo a spol. [25•] následně u zdravých krys sledo‑ vali vliv různých ventilačních režimů s dechovými objemy v rozmezí od 7 do 28 ml/kg na složení a strukturu glykosami‑ noglykanů. Uvedli, že jednou z prvních odpovědí na umělou plicní ventilaci byla fragmentace proteoglykanu, k níž dochá‑ zelo dokonce i při ventilaci nízkými dechovými objemy a která stoupala při použití vyšších dechových objemů. Při použití nízkých dechových objemů nebyla fragmentace gly‑ kosaminoglykanu s mechanickým chováním plic spojena. Navíc se poměr vlhké a suché hmotnosti plic zvýšil pouze při použití nejvyšších dechových objemů, což ukazuje, že integrita alespoň některých glykosaminoglykanových řetěz‑ ců stabilizuje strukturu matrix, udržuje nízkou poddajnost tkání a zajišťuje kompenzační mechanismy, které chrání plicní ECM proti nadměrné náloži tekutin. Po čtyřech hodi‑
nách umělé plicní ventilace nebyla pozorována významná zánětlivá odpověď, bez ohledu na použité dechové objemy. Tyto nálezy, které jsou v souladu se zjištěními Ricarda a spol. [26] i D’Angela a spol. [21], svědčí o tom, že umělá ventilace zdravých plic, dokonce i při použití velkých dechových objemů, sama o sobě ke zvýšení uvolňování prozánětlivých cytokinů do dýchacího oddílu plic při umělé ventilaci ne stačí. Bregeon a spol. [27] naproti tomu zjistili zvýšení pro zánětlivých mediátorů a poměru vlhké a suché hmotnosti v plicích po šesti hodinách umělé ventilace s dechovými objemy 10 ml/kg, což svědčí o tom, že doba expozice umělé plicní ventilaci může hrát úlohu při spuštění zánětlivé od povědi. Celkově tyto údaje svědčí o tom, že umělá plicní ventila‑ ce může nejenom poškozujícími, ale i fyziologickými decho‑ vými objemy výrazně ovlivnit strukturu a funkci ECM, jak je schematicky znázorněno na obrázku 1. Monitorování změn proteoglykanů ECM může být navíc spolehlivějším ukazatelem VILI než plicní mechanika. Zánětlivá odpověď nebyla hlavní událostí VILI. Při umělé plicní ventilaci fyzio‑ logickými dechovými objemy jsou fragmentovány přede‑ vším chondroitinsulfátové proteoglykany, přičemž nedo‑ chází k významné aktivaci MMP nebo zánětlivých mediáto‑ rů ani k nové fibrogenezi. Při umělé plicní ventilaci vysoký‑ mi dechovými objemy jsou poškozené heparinsulfátové a chondroitinsulfátové proteoglykany zpočátku nahrazová‑ ny novou syntézou s aktivací nového kolagenu typu III a MMP a s omezením zánětlivých mediátorů [28]. Syntéza kolagenních vláken může být prospěšná na počátku poško‑ zení plic, aby se předešlo ruptuře glykosaminoglykanů a aby se minimalizovala tvorba intersticiálního edému. Pozorování, že umělá plicní ventilace vede k rozpadu proteoglykanů a k fragmentaci glykosaminoglykanů, zdů‑ razňuje úlohu, kterou by tyto molekuly mohly hrát
Obrázek 1 Plicní extracelulární matrix při umělé plicní ventilaci
normální (SD) endotel vláknitý kolagen kyselina hyaluronová
Změny extracelulární matrix (ECM) při spontánním dýchání (SD) a při umělé plic‑ ní ventilaci (UPV) fyziologickými nebo vy sokými poškozujícími dechovými objemy (tidal volume, VT). Při umělé ventilaci fy ziologickými dechovými objemy je počá‑ teční fragmentace heparansulfátových (HS) a chondroitinsulfátových (ChS) pro‑ teoglykanů spuštěna aktivací několika me taloproteáz (•). Při umělé ventilaci velkými dechovými objemy lze pozorovat hlubší rozklad heparinsulfátových a chondroitin sulfátových proteoglykanů a úplnou ztrátu struktury a funkce ECM. U zdravých plic je rozpad matrix spojen se zvýšeným rozklad ným štěpením metaloproteázami a není spojen s uvolňováním zánětlivých mediá‑ torů. W/D (wet-to-dry weight ratio) – poměr vlh‑ ké a suché hmotnosti plic
Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:13–18
epitel
normální W/D normální tok lymfy
poškozující VT (UPV)
fyziologický VT (UPV)
normální W/D tok lymfy
ChS-proteoglykan HS-proteoglykan
W/D tok lymfy
15
Extracelulární matrix a umělá plicní ventilace – Pelosi a Negrini
v následném patofyziologickém procesu. Mohou být dů ležité při ovlivňování změněného mechanického chování plicního parenchymu a přispívání k následným zánětlivým procesům a ke změněné biologické charakteristice VILI. Tyto nové experimentální údaje mohou navíc zmírnit naše nadšení pro zkoumání protizánětlivých způsobů léčby u syndromů z poškození nízkými objemy a mohou zdů‑ vodnit investice do dalších monitorovacích systémů u in tubovaných pacientů se zdravými i s poškozenými plícemi [29]. Pozorování časné fragmentace glykosaminoglykanů může být důležité i pro další chorobné procesy charakte rizované abnormální mechanickou zátěží nebo napětím. Ito a spol. [30,31] například nedávno upozornili na možný význam změněné mechanické zátěže v rozvoji emfyzému. Nadměrné mechanické rozpětí může hrát úlohu rovněž v remodelaci stěny dýchacích cest typické pro asthma bronchiale a charakterizované změněným ukládáním pro‑ teoglykanů [32•, 33]. Změny proteoglykanů v odpověď na mechanické podněty snad tedy mohou přispívat k pato fyziologii několika klinicky významných plicních one mocnění. Škodlivý účinek umělé plicní ventilace na ECM může záviset na několika faktorech: na zvýšeném transpulmonál‑ ním tlaku, na obrácené distribuci nitrohrudních tlaků, na heterogenní distribuci ventilace a na snížení plicní lymfatic‑ ké drenáže. Transpulmonálního tlaku potřebného k inflaci plic se dosahuje při spontánním dýchání snížením intrapleurální‑ ho tlaku s menšími změnami alveolárního tlaku, kdežto při umělé plicní ventilaci zvýšením pleurálních tlaků i tla‑ ků v dýchacích cestách. Tvorba atelektáz v dependentních oblastech plic při umělé plicní ventilaci může způsobit nadměrné rozpětí non‑dependentních oblastí a nerovno‑ měrné rozdělení ventilace. Zvýšený transpulmonální tlak a nadměrná regionální alveolární distenze mění rozdělení zátěže a napětí v alveolárních strukturách, a proto je prav‑ děpodobné, že by oba jevy mohly vystavit ECM nadměr‑ nému mechanickému zatížení, což by vedlo k fragmentaci makromolekul. Možné snížení lymfatické drenáže při umělé plicní ventilaci může rovněž vystupňovat rozvoj intersticiálního edému i další fragmentaci makromolekul ECM [34•]. Umělá ventilace zdravých plic – klinické údaje Snížení objemu plic na konci výdechu (end‑expiratory lung volume, EELV) a zvýšení uzávěru dýchacích cest při jejich současném uzavírání s každým dechem je běžnou událostí, k níž dochází v průběhu celkové anestezie nebo hluboké sedace u zdravých i obézních jedinců [35]. Poškození paren‑ chymu a periferních dýchacích cest lze zabránit snížením uzávěru dýchacích cest při dýchaní s použitím nízkého dechového objemu – 6 ml/kg, zavedením přetlaku na konci výdechu (PEEP) dostatečně vysokého ke zvýšení EELV nad uzávěr dýchacích cest, kombinací obou uvedených způsobů nebo periodickými změnami polohy těla. 16
Studie provedené v poslední době sledovaly u pacientů účinek protektivních ventilačních strategií – tj. ventilace s malými dechovými objemy nebo PEEP – v průběhu cel‑ kové anestezie. Umělá plicní ventilace s použitím vysokých dechových objemů v průběhu operace (8,5 nebo 6,5 ml/kg) byla spojena se zvýšeným rizikem respiračního selhání po pneumonektomii bez ohledu na hodnotu PEEP [36••]. V jiné studii provedené u pacientů po operaci bylo použití decho‑ vých objemů 6 ml/kg spojeno se snížením incidence plicní infekce a zkrácením doby intubace v porovnání s dechový‑ mi objemy 12 ml/kg [37]. V kardiochirurgii vedlo použití dechových objemů 6 ml/kg s hodnotami PEEP nastavený‑ mi podle doporučení National Institutes of Health [38] ke snížení koncentrací tumor‑nekrotizujícího faktoru a v plaz‑ mě a v tekutině bronchoalveolární laváže v porovnání s dechovými objemy 12 ml/kg [39]. Protektivní ventilační strategie (dechový objem 8 ml/kg a PEEP 10 cm H2O opro‑ ti ventilaci s dechovými objemy 10–12 ml/kg a PEEP 2–3 cm H2O) v průběhu operace podobně snížila zánětlivou odpověď u kardiochirurgických pacientů [40]. Reis Miranda a spol. [41] zjistili, že u pacientů podstupu‑ jících plánovaný mimotělní oběh se koncentrace interleuki‑ nu 8 měřené třetí den po operaci snížily při použití protek‑ tivní ventilace plic (dechový objem 4–6 ml/kg a PEEP 10 cm H2O) rychleji než při použití klasické ventilace (dechový objem 6–8 ml/kg a PEEP 5 cm H2O). Choi a spol. [42••] náhodně zařadili pacienty indikované k plánovanému chirurgickému výkonu do dvou skupin – do skupiny pacientů uměle ventilovaných velkými dechovými objemy (12 ml/kg) a bez zařazení PEEP a do skupiny, v níž byly použity nižší dechové objemy a PEEP 10 cm H2O. Použití větších dechových objemů podporovalo prokoagu‑ lační změny, což mohlo vést k ukládání fibrinu v dýchacích cestách, zatímco při protektivním režimu ventilace s nižšími dechovými objemy se těmto prokoagulačním změnám vět‑ šinou zabránilo. Při operacích jícnu (ezofagektomie) [43••] snížilo použití dechových objemů 9 ml/kg při ventilaci obou plic nebo 5 ml/kg při ventilaci jedné plíce s PEEP 5 cm H2O prozá‑ nětlivou systémovou odpověď, zlepšilo funkci plic a umož‑ nilo dřívější extubaci v porovnání s použitím klasické venti‑ lační strategie (dechový objem 9 ml/kg při ventilaci obou plic i při ventilaci jedné plíce, bez PEEP). Naproti tomu v jiných randomizovaných studiích [44,45], které zahrnova‑ ly heterogenní skupinu velkých hrudních a břišních výko‑ nů, nebyla protektivní ventilace plic spojena s poklesem intrapulmonálního a systémového zánětu. Navíc nebylo prokázáno, že by protektivní ventilace zabránila nežádoucí‑ mu účinku na plíce nebo snížila systémové koncentrace cytokinů při kardiochirurgických výkonech [46]. Zavedení nízkých dechových objemů u pacientů bez předchozího poškození plic však může přispět k rozvoji atelektáz. Použití nízkých dechových objemů bez otevření plic (recruitment) nebo zařazení PEEP se tudíž u pacientů v celkové anestezii bez poškození plic obecně nedoporučuje [47]. Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:13–18
Extracelulární matrix a umělá plicní ventilace – Pelosi a Negrini
Závěr Znalosti dopadu umělé plicní ventilace na složky ECM nám umožňují objasnit patofyziologické mechanismy související s VILI. Experimentální údaje u zdravých plic ukázaly, že umělá ventilace dechovými objemy 7–12 ml/kg vede k poškození endotelu, ECM i periferních dýchacích cest, které se ještě zhoršuje vyššími dechovými objemy. Ve sho‑ dě s těmito pozorováními svědčí nejnovější klinické údaje o tom, že použití nižších dechových objemů (6 ml/kg) se středními hodnotami PEEP může být prospěšné v prevenci poškození plic a pooperačních komplikací, zatímco použití vysokých dechových objemů může výrazně ovlivnit složky ECM a vést k VILI.
Poděkování Tento výzkum byl financován italským ministerstvem pro vysoké školy a vědecko‑technický výzkum (COFIN‑2003, grant č. 2003055193; FAR 2004‑2005), z příspěvku pro výzkum Università degli Studi dell’Insubria a výzkumným grantem pro dr. Negrini, který jí v roce 2006 udělila spo‑ lečnost European Society of Anaesthesiology.
Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:
• = významné, • • = mimořádně významné.
1. Pelosi P, Rocco PR, Negrini D, Passi A. The extracellular matrix of the lung and its role in edema formation. An Acad Bras Cienc 2007;79:285–297. • Nový přehled pojednávající o důležitosti plicní ECM ve fyziologii plic a v je‑ jích změnách při umělé plicní ventilaci. 2. Dos Santos C, Slutsky A. Mechanisms of ventilatory induced lung injury. J Appl Physiol 2000;89:1645–1655. 3. Vlahakis N, Hubmayr R. Cellular stress failure in ventilator‑injured lungs. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1328–1342. 4. Schultz MJ, Haitsma JJ, Slutsky AS, Gajic O. What tidal volumes should be used in patients without acute lung injury? Anesthesiology 2007;106: 1226–1231. • • Tento přehled pojednává o úloze umělé plicní ventilace ke stanovení po škození plic vyvolaného ventilátorem u pacientů bez akutního poškození plic. Jeho autoři navrhují použít u pacientů se zdravými plícemi v průběhu celkové anestezie a u pacientů s rizikem akutního respiračního selhání různé ventilační režimy. 5. Wongsurakiat P, Pierson DJ, Rubenfeld GD. Changing pattern of ventilator settings in patients without acute lung injury: changes over 11 years in a single institution. Chest 2004;126:1281–1291. 6. Wolthuis EK, Korevaar JC, Spronk P, et al. Feedback and education im‑ prove physician compliance in use of lung‑protective mechanical ventila‑ tion. Intensive Care Med 2005;31:540–546. 7. Al Jamal R, Roughley P, Ludwig M. Effect of glycosaminoglycan degrada‑ tion on lung tissue viscoelasticity. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001; 280:L306–L315. 8. Iozzo RV. Matrix proteoglycans: from molecular design to cellular function. Annu Rev Biochem 1998;67:609–652. 9. Roberts C, Wight T, Hascall V. Protoglycans. In: Crystal RG, West JB, Wei‑ bel ER, editors. The lung: scientific foundation. Philadelphia: Lippincott ‑Raven; 1997. pp. 757–767. 10. Geng Y, McQuillan D, Roughley PJ. SLRP interaction can protect collagen fibrils from cleavage by collagenases. Matrix Biol 2006;25:484–491. 11. Ruoslahti E, Yamaguchi Y. Proteoglycans as modulators of growth factor activities. Cell 1991;64:867–869. 12. Johnson Z, Proudfoot AE, Handel TM. Interaction of chemokines and gly‑ cosaminoglycans: a new twist in the regulation of chemokine function with opportunities for therapeutic intervention. Cytokine Growth Factor Rev 2005;16:625–636. 13. Schaefer L, Babelova A, Kiss E, et al. The matrix component biglycan is proinflammatory and signals through toll‑like receptors 4 and 2 in macro‑ phages. J Clin Invest 2005;115:2223–2233. 14. Tran KT, Griffith L, Wells A. Extracellular matrix signaling through growth factor receptors during wound healing. Wound Repair Regen 2004;12: 262–268.
Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:13–18
15. Patel S, Santra M, McQuillan DJ, et al. Decorin activates the epidermal growth factor receptor and elevates cytosolic Ca2+ in A431 carcinoma cells. J Biol Chem 1998;273:3121–3124. 16. Greenlee KJ, Werb Z, Kheradmand F. Matrix metalloproteinases in lung: multiple, multifarious, and multifaceted. Physiol Rev 2007;87:69–98. • • Vynikající přehled pojednávající o úloze metaloproteáz v plicích z hlediska biologického i klinického. 17. Elkington PT, Friedland JS. Matrix metalloproteinases in destructive pul‑ monary pathology. Thorax 2006;61:259–266. • Článek pojednávající o úloze metaloproteáz v procesu remodelace plic‑ ního parenchymu. 18. D’Angelo E, Pecchiari M, Saetta M, et al. Dependence of lung injury on in‑ flation rate during low‑volume ventilation in normal open‑chest rabbits. J Appl Physiol 2004;97:260–268. 19. Duggan M, Conán L, McCaul C, et al. Atelectasis causes vascular leak and lethal right ventricular failure in uninjured rat lungs. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1633–1640. 20. D’Angelo E, Pecchiari M, Baraggia M, et al. Low‑volume ventilation causes peripheral airway injury and increased airway resistance in normal rabbits. J Appl Physiol 2002;92:949–956. 21. D’Angelo E, Pecchiari M, Della Valle P, et al. Effects of mechanical ventila‑ tion at low lung volume on respiratory mechanics and nitric oxide exhala‑ tion in normal rabbits. J Appl Physiol 2005;99:433–444. 22. Berg JT, Fu Z, Breen EC, et al. High lung inflation increases mRNA levels of ECM components and growth factors in lung parenchyma. J Appl Physi‑ ol 1997;83:120–128. 23. Breen EC. Mechanical strain increases type I collagen expression in pul‑ monary fibroblasts in vitro. J Appl Physiol 2000;88:203–209. 24. Al Jamal R, Ludwig M. Changes in proteoglycans and lung tissue mechan‑ ics during excessive mechanical ventilation in rats. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001;281:L1078–L1087. 25. Moriondo A, Pelosi P, Passi A, et al. Proteoglycan fragmentation and respi‑ ratory mechanics in mechanically ventilated healthy rats. J Appl Physiol 2007;103:747–756. • Tento článek zdůrazňuje účinky umělé plicní ventilace na fragmentaci glykosaminoglykanů a naznačuje, že dokonce i ventilace nízkými decho‑ vými objemy může poškodit plicní struktury bez související zánětlivé odpovědi. 26. Ricard J, Dreyfuss D, Saumon G. Production of inflammatory cytokines in ventilator induced lung injury: a reappraisal. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1176–1180. 27. Bregeon F, Roch A, Delpierre S, et al. Conventional mechanical ventilation of healthy lungs induced pro‑inflammatory cytokine gene transcription. Respir Physiol Neurobiol 2002;132:191–203. 28. Farias LL, Faffe DS, Xisto DG, et al. Positive end‑expiratory pressure pre‑ vents lung mechanical stress caused by recruitment/derecruitment. J Appl Physiol 2005;98:53–61. 29. Hubmayr RD. Ventilator‑induced lung injury without biotrauma? J Appl Physiol 2005;99:384–385. 30. Ito S, Bartolak‑Suki E, Shipley JM, et al. Early emphysema in the tight skin and pallid mice: roles of microfibril‑associated glycoproteins, collagen, and mechanical forces. Am J Respir Cell Mol Biol 2006;34:688–694. 31. Ito S, Ingenito EP, Brewer KK, et al. Mechanics, nonlinearity, and failure strength of lung tissue in a mouse model of emphysema: Possible role of collagen remodeling. J Appl Physiol 2005;98:503–511. 32. Pini L, Hamid Q, Shannon J, et al. Differences in proteoglycan deposition in the airways of moderate and severe asthmatics. Eur Respir J 2007; 29:71–77. • Článek pojednávající o úloze proteoglykanů u asthma bronchiale. 33. Tschumperlin DJ, Drazen JM. Mechanical stimuli to airway remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:S90–94. 34. Moriondo A, Mukenge S, Negrini D. Transmural pressure in rat initial sub‑ pleural lymphatics during spontaneous or mechanical ventilation. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;289:H263–H269. • Autoři tohoto článku zkoumali účinek umělé plicní ventilace v porovnání se spontánním dýcháním. Zjistili, že umělá plicní ventilace výrazně snížila hnací tlakový gradient mezi intersticiálním prostorem hrudních tkání a lu‑ men lymfatických cév, což pravděpodobně zhoršuje odtok tekutiny z plic‑ ního parenchymu. 35. Pelosi P, Rocco PR. Airway closure: the silent killer of peripheral airways. Crit Care 2007;11:114. 36. Fernandez‑Perez ER, Keegan MT, Brown DR, et al. Intraoperative tidal vol‑ ume as a risk factor for respiratory failure after pneumonectomy. Anesthe‑ siology 2006;105:14–18. • • V této studii se zdůrazňuje význam ventilačního režimu v průběhu operace pro prevenci pooperačních plicních komplikací. Autoři zjistili, že zmenšení dechových objemů a objemu podávaných tekutin v průběhu operace bylo spojeno se snížením výskytu pooperačních plicních komplikací. 37. Lee PC, Helsmoortel CM, Cohn SM, Fink MP. Are low tidal volumes safe? Chest 1990;97:430–434. 38. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal vol‑ umes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. N Engl J Med 2000; 342:1301–1308. 39. Wrigge H, Uhlig U, Baumgarten G, et al. Mechanical ventilation strategies and inflammatory responses to cardiac surgery: a prospective randomized clinical trial. Intensive Care Med 2005;31:1379–1387. 40. Zupanchich E, Paparella D, Turani F, et al. Mechanical ventilation affects inflammatory mediators in patients undergoing cardiopulmonary bypass
17
Extracelulární matrix a umělá plicní ventilace – Pelosi a Negrini
for cardiac surgery: a randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 130:378–383. 41. Reis Miranda D, Gommers D, Struijs A, et al. Ventilation according to the open lung concept attenuates pulmonary inflammatory response in cardi‑ ac surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2005;28:889–895. 42. Choi G, Wolthuis EK, Bresser P, et al. Mechanical ventilation with lower tidal volumes and positive end‑expiratory pressure prevents alveolar co‑ agulation in patients without lung injury. Anesthesiology 2006;105:689–695. • • Autoři tohoto článku zkoumali účinky protektivní ventilace nízkými decho‑ vými objemy se zařazením PEEP na poškození plic u pacientů bez předchozího poškození plic. Zjistili, že protektivní ventilace může být pro spěšná při omezování poškození plic po operaci. 43. Michelet P, D’Journo XB, Roch A, et al. Protective ventilation influences systemic inflammation after esophagectomy: a randomized controlled study. Anesthesiology 2006;105:911–919.
18
• • Autoři tohoto článku jasně prokázali, že u pacientů se zdravými plícemi,
kteří podstupují vysoce rizikové chirurgické výkony, může protektivní venti‑ lace pomoci minimalizovat poškození plic vyvolané ventilátorem. 44. Wrigge H, Uhlig U, Zinserling J, et al. The effects of different ventilatory set‑ tings on pulmonary and systemic inflammatory responses during major surgery. Anesth Analg 2004;98:775–781. 45. Wrigge H, Zinserling J, Stuber F, et al. Effect of mechanical ventilation on release of cytokines into systemic circulation in patients with normal pul‑ monary function. Anesthesiology 2000;93:1413–1417. 46. Koner O, Celebi S, Balci H, et al. Effects of protective and conventional me‑ chanical ventilation on pulmonary function and systemic cytokine release after cardiopulmonary bypass. Intensive Care Med 2004;30:620–626. 47. Duggan M, Kavanagh B. Pulmonary atelectasis: a pathogenic periopera‑ tive entity. Anesthesiology 2005;102:838–854.
Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:13–18
Plicní a mimoplicní syndrom akutní dechové tísně – mýtus, nebo skutečnost? Patricia R. M. Roccoa a Paolo Pelosib a Laboratory of Pulmonary Investigation, Carlos Chagas Filho Biophysics Institute, Federal University of Rio de Janeiro, Brazílie; b Department of Environment, Health and Safety, University of Insubria, Varese, Itálie
Adresa pro korespondenci: Prof. Patricia Rieken Macedo Rocco, MD, PhD, Laboratory of Pulmonary Investigation, Carlos Chagas Filho Biophysics Institute, Federal University of Rio de Janeiro, Centro de Ciências da Saúde, Avenida Carlos Chagas Filho, s/n, Bloco G‑014, Ilha do Fundão 21941‑902, Rio de Janeiro – RJ, Brazílie E‑mail:
[email protected] Pulmonary and extrapulmonary acute respiratory distress syndrome: myth or reality? Curr Opin Crit Care 2008;14:50–55 © 2008 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins
Účel přehledu Patogeneze syndromu akutní dechové tísně se doposud vysvětluje přítomností přímého (plicního) nebo nepřímého (mimoplicního) inzultu plicního parenchymu. Důkazy ukazují, že patofyziologie syndromu akutní dechové tísně se může lišit podle typu inzultu. Tento článek podává krátký přehled rozdílů mezi syndromem akutní dechové tísně plicní a mimoplicní etiologie a pojednává o interakcích mezi funkčními a morfologickými vlastnostmi plic a odpovědí na různé způsoby léčby v experimentálních modelech i u pacientů se syndromem akutní dechové tísně.
Nové poznatky Mnozí odborníci si uvědomují, že experimentální plicní a mimoplicní syndrom akutní dechové tísně nejsou totožné jednotky, pokud se zvažují morfologické a funkční vlastnosti plic, odpověď na přetlak na konci výdechu a otevírací manévr, pronační poloha a další doplňkové způsoby léčby. V různých klinických studiích se však uvádějí rozporné výsledky, což lze přičíst obtížím při zařazování syndromu akutní dechové tísně do jedné či druhé kategorie a nejistotě o začátku, stadiu a závažnosti syndromu akutní dechové tísně u všech pacientů.
Souhrn Dosud se předpokládá, že pacienti s různorodým syndromem akutní dechové tísně trpí jedním syndromem, a léčí se stejně. Klinickou léčbu bude možné lépe zaměřit, až pochopíme řadu různých drah vedoucích k dysfunkci plic.
Klíčová slova akutní poškození plic, morfologie plic, otevírací manévr, statická elastance
Úvod Americko‑evropská konsenzuální konference (American ‑European Consensus Conference, AECC) [1] definovala dvě patogenetické dráhy vedoucí k syndromu akutní decho‑ vé tísně (acute respiratory distress syndrome, ARDS) – pří‑ mý (plicní) inzult, který přímo postihuje plicní parenchym, a nepřímý (mimoplicní) inzult, jenž je výsledkem akutní sys‑ témové zánětlivé odpovědi. Experimentální plicní a mimo‑ plicní ARDS se mohou lišit morfologicky, funkčně i léčbou [2,3•]. V různých klinických studiích se však uvádějí rozpor‑ né výsledky [4–7,8••,9,10]. Tento článek podává krátký pře‑ hled rozdílů mezi plicním a mimoplicním ARDS a pojedná‑ vá o interakcích mezi mechanickými a histologickými vlast‑ nostmi plic a odpověďmi na různé způsoby léčby v experi‑ mentálních i klinických studiích.
Epidemiologie Přesnou incidenci ARDS je obtížné stanovit, zčásti kvůli skutečným problémům souvisejícím s definicí [11•], kvůli nedostatku klinických diagnostických testů, ale i proto, že ARDS se většinou stále ještě nediagnostikuje [12]. Celkově Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:19–24
dochází k ARDS přibližně u 7 % pacientů přijatých na jed‑ notku intenzivní péče a u uměle ventilovaných pacientů s akutním dechovým selháním se incidence ARDS pohybu‑ je od 11 % do 23 % [13]. Mortalita se ve většině současných studií uvádí v rozmezí 35–60 %, jsou‑li zahrnuti všichni pa‑ cienti splňující definice AECC [13]. Ve většině dostupných studií se ukázalo, že prevalence plicního ARDS je vyšší než prevalence mimoplicního ARDS [5,7,14,15], přestože Eisner a spol. [16] našli stejný podíl pacientů s plicním i mimoplic‑ ním ARDS. Nejčastější příčinou přímého poškození plic je pneumonie, následovaná aspirací žaludečního obsahu a trau matem plic. Nejčastější příčinou nepřímého poškození plic, která má současně nejvyšší letalitu, je sepse mimoplicního původu, vyvolaná obvykle gramnegativními infekcemi. Mortalita u pacientů s plicním a mimoplicním ARDS se značně liší. Suntharalingam a spol. [17] prokázali trend ke zvýšené mortalitě ve skupině s přímou etiologií, zatímco Eisner a spol. [16] vztah mezi přímými poškozeními plic a zvýšenou mortalitou nezjistili. Angus a spol. [18] měřili přežití a jeho kvalitu v prvním roce jen u pacientů s plicním ARDS a pozorovali, že kvalita života u přeživších byla zna‑ telně zhoršená. Parker a spol. [19] nedávno zjistili, že kvalita života pacientů s plicním i mimoplicním ARDS byla po 19
Syndrom akutní dechové tísně – Rocco a Pelosi
třech měsících podobná, ale u pacientů s plicním ARDS byla po 12 měsících významně lepší.
Patofyziologie Hlavní poškozenou strukturou po přímém inzultu je plicní epitel. Jeho poškození vede k zaplavení alveolů [20], ke zhoršenému odstraňování edémové tekutiny z alveolárního prostoru [21], ke snížení tvorby a obratu surfaktantu [22] a k fibróze [23]. Účinné hojení alveolárního epitelu může omezit rozvoj fibrózy, protože přítomnost nepoškozené vrst‑ vy alveolárního epitelu tlumí proliferaci fibroblastů a uklá‑ dání mezibuněčné hmoty [24]. Hojení epitelu vyžaduje těs‑ nou koordinaci několika složitých molekulárních mechanis‑ mů, jako jsou interakce mezi alveolárními buňkami typu II a mezibuněčnou hmotou [25]. V případě mimoplicního ARDS je inzult nepřímý a plic‑ ní léze jsou způsobeny mediátory uvolňovanými z mimo‑ plicních ložisek do krevního oběhu (např. peritonitida, pan‑ kreatitida). Hlavní cílem poškození je buňka endotelu plicních cév [26,27]. Cévní endotel je vysoce specializovaný aktivní orgán s četnými fyziologickými, imunologickými a syntetic‑ kými funkcemi. Endotel obsahuje rovněž četné enzymy, receptory a převodní molekuly, které reagují s dalšími složkami cévní stěny i s cirkulujícími krevními buňkami [28,29]. Plicní endotel spolu s epitelovou bariérou zprostřed‑ kovává počáteční změnu propustnosti a je také rozhodující pro hojení a remodelaci alveolokapilární membrány [28].
Histologie Plicní a mimoplicní ARDS mají dvě různé patogenetické dráhy, a proto se u plicního ARDS očekává multifokální postižení plicního parenchymu, kdežto u mimoplicního ARDS lze pozorovat jeho difuznější a rovnoměrnější poško‑ zení v důsledku hematogenní distribuce mediátorů. Mor fologické rozdíly mezi plicním a mimoplicním ARDS se zkoumaly s použitím tkáňové biopsie pacientů s ARDS [4]. U pacientů s plicním ARDS převažoval kolaps alveolů, fib‑ rinózní exsudát a edém stěny alveolů. Negri a spol. [30] navíc pozorovali, že množství kolagenních vláken v plicním parenchymu bylo u plicního ARDS vyšší než u ARDS mimoplicního, což svědčí o tom, že remodelace mezibuněč‑ né hmoty záleží na místě počátečního inzultu.
Morfologie V několika studiích bylo uvedeno, že morfologické nálezy při vyšetření počítačovou tomografií (computed tomo graphy, CT) se u plicního a mimoplicního ARDS liší [6,31–33,34••]. Naproti tomu Desai a spol. [7] zjistili, že roz‑ lišení plicního a mimoplicního ARDS nezaručuje jen samot‑ né CT‑vyšetření, protože žádný jediný izolovaný znak na CT‑snímku nemůže přesně předpovědět, zda je ARDS plic‑ ního nebo mimoplicního typu. Tyto studie však bohužel 20
mají některé nedostatky: a) malý počet pacientů; b) skupina s mimoplicním ARDS zahrnovala pacienty s onemocněním břicha, ale i pacienty po operaci srdce, u nichž je častým nálezem kolaps levého dolního plicního laloku; c) přímé i nepřímé inzulty se mohou vyskytovat současně, což zne‑ snadňuje interpretaci morfologického nálezu.
Dechová mechanika Gattinoni a spol. [5] zaznamenali u plicního a mimoplicního ARDS různé údaje o dechové mechanice. Uvedli, že static‑ ká elastance respiračního systému byla sice v obou skupi‑ nách pacientů s ARDS podobná, ale statická elastance plic byla u pacientů s plicním ARDS zřetelně vyšší než u pacien‑ tů s mimoplicním ARDS, kdežto statická elastance hrudní stěny byla ve skupině s mimoplicním ARDS abnormálně zvýšena. Ve shodě s tím Albaiceta a spol. [35] také ukázali, že u mimoplicního ARDS má na mechaniku respiračního systému vliv hrudní stěna. V jiných situacích, jako jsou kardiochirurgický výkon, trauma, tonutí nebo aspirace, je přesná identifikace patogenetické dráhy poněkud nejistá. Navíc u všech pacientů nelze míst úplnou jistotu ohledně nástupu ARDS, jeho stadia a závažnosti poškození.
Experimentální studie Obecně panuje přesvědčení, že ARDS je krajní formou spektra poškození plic způsobeného jednotným mechanis‑ mem, který nezávisí na vyvolávajícím onemocnění. Ve vět‑ šině studií se bohužel uvádějí pozdní nebo konečné události, přičemž patologické znaky časných stadií ARDS, jako jsou intersticiální edém a kolaps alveolů, nelze snadno rozeznat. Při hodnocení možných rozdílů mezi ARDS vyvolaným plicními onemocněními a ARDS vyvolaným mimoplicními onemocněními existuje několik omezení: nelze ručit za porovnání mezi těmito dvěma stavy kvůli stanovení závaž‑ nosti poškození plic a je možné, že přímé a nepřímé inzulty se u téhož pacienta vyskytují současně, takže je obtížné tyto dvě jednotky hodnotit odděleně [9,36]. K lepšímu vysvětle‑ ní patofyziologie plicního a mimoplicního akutního poško‑ zení plic (acute lung lnjury, ALI) se tudíž používají experi‑ mentální modely. Menezes a spol. [2] vytvořili modely plic‑ ního a mimoplicního ALI u myší vyvolaného intratracheální nebo intraperitoneální injekcí lipopolysacharidu Escherichia coli s podobným stupněm změn plicní mechaniky. Uvedli, že přímý inzult vyvolával výraznější zánětlivou odpověď. Ve skupině s plicním ALI došlo při porovnání se skupinou s mimoplicním ALI k trojnásobnému vzestupu koncentrace cytokinu pocházejícího z keratinocytů a interleukinu (IL) 10, zatímco koncentrace IL‑6 se u plicního ALI zdvojnáso‑ bila [2]. Tyto zánětlivé změny vedly k modifikacím ultra struktury plic (obr. 1). Rocco a spol. [37] ověřovali hypoté‑ zu, že kortikosteroidy mohou působit různě v závislosti na etiologii ALI. Pozorovali, že léčba jednou nízkou dávkou steroidů časně v průběhu poškození plic oslabila změny Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:19–24
Syndrom akutní dechové tísně – Rocco a Pelosi
Obrázek 1 Elektronová mikroskopie plicního parenchymu u po škození plic vyvolaného instilací lipopolysacharidu Escherichia coli do trachey (10 µg) (a) a injekcí do peritoneální dutiny (125 µg) (b)
Tabulka 1 Rozdíly v experimentálních modelech plicního a mimo plicního syndromu akutní dechové tísně (ARDS) v časném a pozdním stadiu poškození plic
a
Časné stadium ARDSp
ARDSmp
Poškození buněk ↑ poškození poškození typu I a II Poškození buněk poškození endotelu
b
Pozdní stadium ARDSp
ARDSmp
poškození normální
↑ poškození normální
normální
Neutrofilní apoptóza
vyskytuje se vzácně
vzácně
vzácně
Zvýšený počet neutrofilů v alveolech
vyskytuje se vzácně
vzácně
vzácně
Kolaps alveolů
vyskytuje se vyskytuje se ↓ výskyt
vzácně
Zvýšená koncentrace cytokinů v tekutině z BAL
↑ výskyt
vyskytuje se ↓ výskyt
vzácně
Kolagenní vlákna
zvýšená
zvýšená
↑ zvýšená normální
Elastická vlákna
normální
normální
↑ zvýšená normální
ARDSp – plicní ARDS; ARDSmp – mimoplicní ARDS; BAL (bronchoalveolar lavage) – bronchoalveolární laváž
Na obrázku z elektronového mikroskopu a si povšimněme poškození alveolár‑ ního epitelu (šipky), oteklých buněk typu II, nepoškozeného endotelu kapilár a apoptotických neutrofilů. Na obrázku b je zachycena tvorba intersticiálního edému a zachování vrstev plicního epitelu. Kolagenní vlákna typu III se objevi‑ la v časném období ve skupinách akutního poškození plic plicního i mimoplic‑ ního původu. A – alveolární prostor; IE – intersticiální edém; NE – neutrofil, Mφ – makrofág; PII – pneumocyt typu II; * – kolagenní vlákno
plicní mechaniky a struktury a snížila koncentraci cytokinů v tekutině z bronchoalveolární laváže jen u plicního ALI, ale nevyvolala změnu obsahu kolagenních vláken ani v jed‑ né ze skupin s ALI. Přehnaná zánětlivá odpověď je sice základem patogeneze plicního ALI v časném stadiu, ale množství kolagenních vláken bylo v obou modelech ALI podobné, což svědčí o tom, že zánět a fibrózu lze oddělit [2]. Menezes a spol. analyzovali morfologické a funkční změny jen 24 hodin po vyvolání poškození plic, ale nemohli tvrdit, že k progresivní fibróze došlo bez vzestupu zánětu plic [38]. K dalšímu objasnění tohoto problému Santos a spol. [3•] sle‑ dovali časový průběh remodelace plicního parenchymu v modelech plicního a mimoplicního ALI u myší s podob‑ ným stupněm mechanického postižení a pozorovali, že inzult plicního epitelu vyvolal fibroelastogenezi, kdežto u myší s mimoplicním ALI došlo pouze k fibróze, která se upravila časně v průběhu poškození plic. Determinantou výsledku tak může být rovnováha mezi zánětem alveolární‑ ho epitelu či poškozením cévního endotelu a jejich mecha‑ nismem hojení [39] (tab. 1). Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:19–24
Účinek otevíracích (recruitment) manévrů nebo zvýšené‑ ho přetlaku na konci výdechu (positive end‑expiratory pres‑ sure, PEEP) na funkci plic a výměnu plynů byl zkoumán v různých modelech ARDS [40–42]. U mimoplicního ARDS autoři celkově uváděli příznivější účinky otevíracích manévrů na oxygenaci a plicní mechaniku v porovnání s plicním ARDS. Van der Kloot a spol. [40] zjistili, že model pneumonie vyvolané intratracheální instilací bakterií (podobnější plicnímu ARDS) reagoval na PEEP hůře než model pneumonie vyvolané kyselinou olejovou (podobnější mimoplicnímu ARDS). Rocco a spol. [43] nedávno zkou‑ mali účinky otevíracích manévrů na plicní mechaniku a his‑ tologii a na parciální tlak kyslíku v arteriální krvi (PaO2) v experimentálních modelech plicního a mimoplicního ARDS s podobnými hodnotami transpulmonálního tlaku. Zjistili, že u mimoplicního ARDS byly otevírací manévry spojeny s výraznějším zlepšením oxygenace a plicní mecha‑ niky a snížením množství atelektáz v porovnání s plicním ARDS, což svědčí o tom, že otevírací manévry působí na plíce různým způsobem [43].
Klinické studie V experimentálních studiích se sice popisuje, že u mimo‑ plicního ARDS mají otevírací manévry příznivější účinky na oxygenaci a plicní mechaniku než u plicního ARDS, ale klinické údaje jsou rozporné. Gattinoni a spol. [5] uvedli, že účinnost PEEP při otevírání zkolabovaných alveolů je u pacientů s plicním ARDS nižší než u pacientů s mimoplic‑ 21
Syndrom akutní dechové tísně – Rocco a Pelosi
ním ARDS [44]. Pelosi a spol. [45] stejně tak pozorovali pří‑ znivé účinky tří hlubokých vdechů (sigh) za minutu při tlaku na konci inspirační pauzy (Pplató) 45 cm H2O na oxygenaci a „recruitment“ u mimoplicního ARDS. Lim a spol. [46] tato pozorování podpořili, když prokázali, že průměrné zlepšení PaO2 dosažené alveolárním otevíracím manévrem bylo u mimoplicního ARDS přibližně pětkrát vyšší než u plicního ARDS. Tugrul a spol. [47] pozorovali, že setrvalá inflace 45 cm H2O po dobu 30 sekund s následným zařaze‑ ním PEEP přibližně 16 cm H2O po inflaci může zlepšit oxy‑ genaci v obou skupinách ARDS. Při použití této ventilační strategie však statická compliance stoupla pouze u pacientů s mimoplicním ARDS. Otevření alveolů napomáhá také pronační poloha (polo‑ ha na břiše), přičemž odpověď na ni se u plicního a mimo‑ plicního ARDS liší. Pelosi a spol. [48] pozorovali u mimo‑ plicního ARDS lepší oxygenaci po 6 hodinách v pronační poloze v porovnání s plicním ARDS, ale příznivý účinek pronační polohy na oxygenaci po otočení pacientů zpět na záda nepřetrvával. Lim a spol. [49] navíc zjistili, že v poloze na břiše byla změna oxygenace u mimoplicního ARDS zře‑ telnější než u plicního ARDS, rychlost vzestupu oxygenace byla u plicního ARDS pomalejší, pokles compliance dýcha‑ cího systému byl u mimoplicního ARDS větší a denzita zjiš‑ těná na rentgenovém snímku plic se u mimoplicního ARDS zmenšila více. Demory a spol. [50•] podobně pozorovali, že použití postupu uložení pacienta do pronační polohy s ná slednou vysokofrekvenční oscilační ventilací (high‑frequency oscillatory ventilation, HFOV) zlepšení oxygenace udrželo, kdežto použití postupu, při němž po pronační poloze násle‑ dovala 12hodinová klasická ventilace v poloze na zádech, k přetrvávajícímu zlepšení oxygenace nevedlo. Pachl a spol. [51] hodnotili účinky HFOV a také předpokládají, že pa‑ cienti s plicním ARDS mají méně plicní tkáně, kterou lze otevřít a provzdušnit, než pacienti s mimoplicním ARDS. Naproti tomu Estenssoro a spol. [52] zjistili u pacientů s plicním ARDS i u pacientů s mimoplicním ARDS při hod‑ nocení podle oxygenace podobnou odpověď na alveolární „recruitment“ vyvolaný použitím PEEP. V nedávné multi‑ centrické studii, kterou provedli Thille a spol. [53••], bylo uvedeno, že alveolární „recruitment“ vyvolaný aplikací PEEP se u pacientů s plicním ARDS a u pacientů s mimo‑ plicním ARDS neliší, což svědčí o tom, že původ ARDS nemá na provzdušnitelnost plic vliv, ale autoři této studie měřili místo transpulmonálního tlaku tlaky v dýchacích ces‑ tách. U plicního ARDS je množství atelektáz omezené; pře‑ važujícím poškozením je konsolidace alveolárních jednotek. Při daném tlaku v dýchacích cestách je tudíž průměrná změ‑ na transpulmonálního tlaku relativně vysoká, s malou mož‑ ností „recruitmentu“. Naopak u pacientů s mimoplicním ARDS s vyšším nitrobřišním tlakem, uvažujeme‑li podobné hodnoty tlaku v dýchacích cestách (inspiračního a exspirač‑ ního), zůstává transpulmonální tlak nízký a plíce jsou patrně přístupnější otevíracím manévrům. Vzhledem k tomu, že alveolární „recruitment“ na CT‑snímcích byl v obou skupi‑ 22
nách ARDS srovnatelný [32,34••,54], je pravděpodobné, že možnost „recruitmentu“ byla u mimoplicního ARDS vyšší než u plicního ARDS. V této souvislosti ověřovali Grasso a spol. [55] hypotézu, že účinnost otevíracího manévru při zlepšení oxygenace u pacientů s ARDS bude ovlivněna elastickými vlastnostmi plic a hrudní stěny nezávisle na etio‑ logii ARDS. Tito autoři pozorovali, že použití otevíracích manévrů zlepšilo oxygenaci pouze u těch pacientů s časným ARDS, kteří nevykazovali zhoršení mechaniky hrudní stěny a u nichž byla velká možnost „recruitmentu“, jak ukazovaly nízké hodnoty statické elastance plic. Možnost alveolárního „recruitmentu“ tudíž pravděpodobně souvisí se změnami me chaniky plic a hrudní stěny, nikoli s vyvolávajícím onemocně ním, které je příčinou ARDS. Odpověď na otevírací ma névry sice zůstává v obou skupinách ARDS rozporná, panu‑ je však shoda v tom, že u pacientů s ALI/ARDS by se bez ohledu na etiologii poškození plic měla všeobecně používat ventilační strategie s nízkými dechovými objemy [16]. Kromě ventilačních strategií existuje u pacientů s ARDS několik dalších možných léčebných postupů. Rialp a spol. [56] pozorovali, že pronační poloha byla spojena se zřetel‑ ným zlepšením oxygenace bez ohledu na příčiny ARDS a že přídatné účinky inhalace oxidu dusnatého byly patrné zejména u pacientů s plicním ARDS [56]. Gerlach a spol. [57] naopak prokázali, že účinky inhalace oxidu dusnatého na oxygenaci se v obou skupinách ARDS nelišily. Do menighetti a spol. [58], kteří posuzovali skupinu pacientů s ARDS jako celek, uvedli, že střední tlak v plicnici se při inhalaci nebulizovaného prostacyklinu snížil, ale oxygenace se významně nezměnila. Všichni pacienti s mimoplicním ARDS navíc reagovali na prostacyklin zlepšením oxygena‑ ce, kdežto všichni pacienti s plicním ARDS (a jeden pacient s mimoplicním ARDS) nereagovali. Zatím nebyla nalezena žádná účinná farmakoterapie ke snížení mortality u ARDS. O úspěchu bude pravděpodobně rozhodovat stadium ARDS (časné nebo pozdní), v němž se léčba použije, a etio‑ logie poškození plic. Rozdíly mezi těmito klinickými studiemi by mohly být způsobeny několika důvody: a) obtížemi při oddělování obou typů poškození, která se mohou vyskytovat společ‑ ně [59], b) různými výchozími charakteristikami pacientů, jako je závažnost poškození při nástupu ALI/ARDS, c) různými hodnotami transpulmonálního tlaku dosažený‑ mi při ventilaci a po použití PEEP v důsledku různých mechanických vlastností hrudní stěny, d) použitím vazo‑ aktivních léků, které mohou ovlivnit srdeční výdej a výměnu plynů při různých hodnotách středního tlaku v dýchacích cestách, e) typem použitých otevíracích ma‑ névrů, f) polohováním na záda, vzpřímeně nebo na bři‑ cho v průběhu studie, g) metodou měření „recruitmentu“ plic, h) různými příčinami plicního a mimoplicního ARDS, ch) ventilační a klinickou léčbou v době studie. Ke standardizaci a objasnění těchto rozporů jsou proto důležité kontrolované studie u zvířat. Experimentální úda je by se jistě neměly přímo přenášet do klinického scéná‑ Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:19–24
Syndrom akutní dechové tísně – Rocco a Pelosi
ře, ale mohou být velmi užitečné pro navrhování vhod‑ ných klinických studií.
Závěr Rozlišení mezi plicním a mimoplicním ARDS není jedno‑ duché ani zřetelné a pochopení různých drah může často bránit pozorování některých překrývajících se patogenetic‑ kých mechanismů a morfologických interakcí. Rozpory v hodnotě některých léčebných opatření by mohlo omezit používání přiměřených metod k hodnocení funkce a patolo‑ gie plic. Jsme přesvědčeni o tom, že ke zlepšení klinické léč‑ by a přežití je nutné rozlišovat nejenom plicní a mimoplicní ARDS, ale i různou etiologii.
Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:
• = významné, • • = mimořádně významné.
1. Bernard GR, Artigas A, Bringham KL, et al. The American–European con‑ sensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med 1994;149: 818–824. 2. Menezes SL, Bozza PT, Neto HC, et al. Pulmonary and extrapulmonary acute lung injury: inflammatory and ultrastructural analyses. J Appl Physiol 2005;98:1777–1783. 3. Santos FB, Nagato LK, Boechem NM, et al. Time course of lung paren‑ chyma remodeling in pulmonary and extrapulmonary acute lung injury. J Appl Physiol 2006;100:98–106. • Autoři v modelu plicního a mimoplicního akutního poškození plic (ALI) s po dobnými mechanickými změnami pozorovali, že inzult plicního epitelu vedl k fibroelastogenezi, kdežto u myší s ALI vyvolaným poškozením endotelu došlo pouze k fibróze, která se časně v průběhu poškození plic upravila. 4. Hoelz C, Negri EM, Lichtenfels AJ, et al. Morphometric differences in pul‑ monary lesions in primary and secondary ARDS: a preliminary study in autopsies. Pathol Res Pract 2001;197:521–530. 5. Gattinoni L, Pelosi P, Suter PM, et al. Acute respiratory distress syndrome caused by pulmonary and extrapulmonary disease: different syndromes? Am J Respir Crit Care Med 1998;158:3–11. 6. Desai SR, Wells AU, Rubens MB, et al. Acute respiratory distress syn‑ drome: CT abnormalities at long‑term follow up. Radiology 1999;210:29–35. 7. Desai SR, Wells AU, Suntharalingam G, et al. Acute respiratory distress syndrome caused by pulmonary and extrapulmonary injury: a comparative CT study. Radiology 2001;218:689–693. 8. Rouby JJ. Recruitment in pulmonary and extrapulmonary acute respiratory distress syndrome: the end of a myth? Anesthesiology 2007;106:203–204. • • Autor v tomto úvodníku uvádí, že ve studiích zaměřených na lidskou fyzio logii je velmi důležité používat přiměřenou metodiku, protože nepřesné metody mohou vést k chybné interpretaci údajů a k falešným teoriím o roz dílech mezi plicním a mimoplicním ARDS. 9. Artigas A, Bernard GR, Carlet J, et al. The American–European Consen‑ sus Conference on ARDS, part 2: ventilatory, pharmacologic, supportive therapy, study design strategies, and issues related to recovery and re‑ modelling: acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1332–1347. 10. Pelosi P, D’Onofrio D, Chiumello D, et al. Pulmonary and extrapulmonary acute respiratory distress syndrome are different. Eur Respir J 2003;22: 48S–56S. 11. Villar J, Mendez‑Perez L, Lopez J, et al. An early PEEP/FiO2 trial identifies different degrees of lung injury in ARDS patients. Am J Respir Crit Care Med 2007;21 June [publikace elektronické verze před tiskem]. • V této prospektivní studii mohou pacienti splňující současná kritéria ARDS podle AECC mít velmi rozdílný stupeň plicního poškození a vykazovat různé výsledky. Autoři předpokládají, že k zařazování pacientů s ARDS do randomizovaných kontrolovaných studií je potřebná systematická metoda hodnocení závažnosti poškození plic. 12. Ware LB. Prognostic determinants of acute respiratory distress syndrome in adults: impact on clinical trial design. Crit Care Med 2005;33:S217–S222. 13. Vincent JL, Sakr Y, Ranieri VM. Epidemiology and outcome of acute respi‑ ratory failure in intensive care unit patients. Crit Care Med 2003;31: S296–S299. 14. Takeda S, Ishizaka A, Fujino Y, et al. Multicenter Clinical Trail Committee; Japan Society of Respiratory Care Medicine. Time to change diagnostic criteria of ARDS: towards the disease entity‑based subgrouping. Pulm Pharmacol Ther 2005;18:115–119.
Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:19–24
15. Agarwal R, Aggarwal AN, Grupta D, et al. Etiology and outcomes of pulmo‑ nary and extrapulmonary acute lung injury/ARDS in a respiratory ICU in North India. Chest 2006;130:724–729. 16. Eisner MD, Thompson T, Hudson LD, et al. Efficacy of low tidal volume ven‑ tilation in patients with different clinical risk factors for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:231–236. 17. Suntharalingam G, Regan K, Keogh BF, et al. Influence of direct and indi‑ rect etiology on acute outcome and 6‑month functional recovery in acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2001;29:562–566. 18. Angus DC, Musthafa AA, Clermont G, et al. Quality‑adjusted survival in the first year after the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1389–1394. 19. Parker CM, Heyland DK, Groll D, et al. Mechanism of injury influences quality of life in survivors of acute respiratory distress syndrome. Intensive Care Med 2006;32:1895–1900. 20. Wiener‑Knonish JP, Albertine KH, Matthay MA. Differential response of the endothelial and epithelial barriers of the lung in sheep to Escherichia coli endotoxin. J Clin Invest 1991;88:864–875. 21. Modelska K, Pittet JF, Folkesson HB, et al. Acid‑induced lung injury: pro‑ tective effect of antiinterleukin‑8 pretreatment on alveolar epithelial barrier function in rabbits. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1450–1456. 22. Greene KE, Wright JR, Steinberg KP, et al. Serial changes in surfactant ‑associated proteins in lung and serum before and after onset of ARDS. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1843–1850. 23. Bitterman PB. Pathogenesis of fibrosis in acute lung injury. Am J Med 1992;92:39S–43S. 24. Adamson IY, Young L, Bowden DH. Relationship of alveolar epithelial injury and repair to the induction of pulmonary fibrosis. Am J Pathol 1988;130: 377–383. 25. Geiser T. Idiopathic pulmonary fibrosis: a disorder of alveolar wound re‑ pair? Swiss Med Wkly 2003;133:405–411. 26. Wort SJ, Evans TW. The role of the endothelium in modulating vascular control in sepsis and related conditions. Br Med Bull 1999;55:30–48. 27. Zimmerman GA, Albertine KH, Carveth HJ, et al. Endothelial activation in ARDS. Chest 1999;116:18S–24S. 28. Orfanos SE, Mavrommati I, Korovesi I, et al. Pulmonary endothelium in acute lung injury: from basic science to the critically ill. Intensive Care Med 2004;9:1702–1714. 29. Dudek SM, Garcia JG. Cytoskeletal regulation of pulmonary vascular per‑ meability. J Appl Physiol 2001;91:1487–1500. 30. Negri EM, Hoelz C, Barbas CS, et al. Acute remodeling of parenchyma in pulmonary and extrapulmonary ARDS: an autopsy study of collagen‑elas‑ tic system fibers. Pathol Res Pract 2002;198:355–361. 31. Goodman LR, Fumagalli R, Tagliabue P, et al. Adult respiratory distress syndrome due to pulmonary and extrapulmonary causes: CT, clinical, and functional correlation. Radiology 1999;213:545–552. 32. Rouby JJ, Puybasset L, Cluzel P, et al. Regional distribution of gas and tis‑ sue in acute respiratory distress syndrome. II: Physiological correlation and definition of an ARDS Severity Score. CT Scan ARDS Study Group. Inten‑ sive Care Med 2000;26:1046–1056. 33. Winer‑Muram HT, Steiner RM, Gurney JW, et al. Ventilator‑associated pneumonia in patients with adult respiratory distress syndrome: CT evalu‑ ation. Radiology 1998;208:193–199. 34. Gattinoni L, Caironi P, Cressoni M, et al. Lung recruitment in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2006;354:1775–1786. • • Osmašedesát pacientů s ALI/ARDS podstoupilo CT‑vyšetření plic při zadržení dechu při tlaku v dýchacích cestách o hodnotě 5, 15 a 45 cm H2O. Autoři dospěli k závěru, že podíl plicní tkáně, kterou lze otevřít, je velmi různý a těsně souvisí s odpovědí na PEEP. 35. Albaiceta G, Taboada F, Parra D, et al. Differences in the deflation limb of the pressure–volume curves in acute respiratory distress syndrome from pulmonary and extrapulmonary origin. Intensive Care Med 2003;29: 1943–1949. 36. Rocco PR, Zin WA. Pulmonary and extrapulmonary acute respiratory dis‑ tress syndrome: are they different? Curr Opin Crit Care 2005;11:10–17. 37. Rocco PRM, Leite‑Junior JHP, Bozza PT, et al. Effects of corticosteroid on lung parenchyma remodeling in pulmonary and extrapulmonary acute lung injury. Proc Am Thorac Soc 2006;3:838. 38. Bellingan GJ. Resolution of inflammation and repair. Eur Resp Monograph 2002;7:70–82. 39. Sugahara K, Tokumine J, Teruya K, et al. Alveolar epithelial cells: differen‑ tiation and lung injury. Respirology 2006;11:S28–S31. 40. Van der Kloot TE, Blanch L, Youngblood AM, et al. Recruitment maneuvres in three experimental models of acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1485–1494. 41. Lim SC, Adams AB, Simonson DA, et al. Intercomparison of recruitment maneuver efficacy in three models of acute lung injury. Crit Care Med 2004;32:2371–2377. 42. Lim SC, Adams AB, Simonson DA, et al. Transient hemodynamic effects of recruitment maneuvers in three experimental models of acute lung injury. Crit Care Med 2004;32:2378–2384. 43. Rocco PRM, Riva DR, Oliveira MB, et al. Lung mechanical stress induced by recruitment maneuver in pulmonary and extrapulmonary acute lung injury with similar mechanical compromise. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:35. 44. Pelosi P, Gattinoni L. Acute respiratory distress syndrome of pulmonary and extrapulmonary origin: fancy or reality? Intensive Care Med 2001; 58:503–509.
23
Syndrom akutní dechové tísně – Rocco a Pelosi
45. Pelosi P, Cardringher P, Bottino N, et al. Sigh in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:872–880. 46. Lim CM, Jung H, Koh Y, et al. Effect of alveolar recruitment maneuver in early acute respiratory distress syndrome according to antiderecruitment strategy, etiological category of diffuse lung injury, and body position of the patient. Crit Care Med 2003;31:411–418. 47. Tugrul S, Akinci O, Ozcan PE, et al. Effects of sustained inflation and postinflation positive end‑expiratory pressure in acute respiratory distress syndrome: focusing on pulmonary and extrapulmonary forms. Crit Care Med 2003;31:738–744. 48. Pelosi P, Brazzi L, Gattinoni L. Prone position in acute respiratory distress syndrome. Eur Respir J 2002;20:1017–1028. 49. Lim C, Kim EK, Lee LS, et al. Comparison of the response to the prone position between pulmonary and extrapulmonary acute respiratory dis‑ tress syndrome. Intensive Care Med 2001;27:477–485. 50. Demory D, Michelet P, Arnal JM, et al. High‑frequency oscillatory ventila‑ tion following prone positioning prevents a further impairment in oxygen‑ ation. Crit Care Med 2007;35:106–111. • V prospektivní randomizované studii autoři zjistili, že použití postupu ulo žení pacienta do pronační polohy s následnou vysokofrekvenční oscilační ventilací udrželo zlepšení oxygenace, kdežto použití postupu, při němž po pronační poloze následovala 12hodinová klasická ventilace v poloze na zádech, k přetrvávajícímu zlepšení oxygenace nevedlo. 51. Pachl J, Roubik K, Waldauf P, et al. Normocapnic high‑frequency oscilla‑ tory ventilation affects differently extrapulmonary and pulmonary forms of acute respiratory distress syndrome in adults. Physiol Res 2006;55:15–24. 52. Estenssoro E, Dubin A, Laffaire E, et al. Impact of positive end‑expiratory pressure on the definition of acute respiratory distress syndrome. Intensive Care Med 2003;29:1936–1942.
24
53. Thille AW, Richard JC, Maggiore SM, et al. Alveolar recruitment in pulmo‑ nary and extrapulmonary acute respiratory distress syndrome: comparison using pressure–volume curve or static compliance. Anesthesiology 2007; 106:212–217. • • V této multicentrické studii se otevření alveolů vyvolané aplikací PEEP u pacientů s plicním a mimoplicním ARDS nelišilo. Podíl plicní tkáně, kte rou lze otevřít, je zřejmě podobný, nezávisle na etiologii plicního po škození. 54. Puybasset L, Gusman P, Muller JC, et al. Regional distribution of gas and tissue in acute respiratory distress syndrome. III: Consequences for the effects of positive end‑expiratory pressure. Intensive Care Med 2000;26: 1215–1227. 55. Grasso S, Mascia L, Del Turco M, et al. Effects of recruiting maneuvers in patients with acute respiratory distress syndrome ventilated with protective ventilatory strategy. Anesthesiology 2002;96:795–802. 56. Rialp G, Betbesé AJ, Pérez‑Márquez M, et al. Short term effects of inhaled nitric oxide and prone position in pulmonary and extrapulmonary acute re‑ spiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:243–249. 57. Gerlach H, Keh D, Semmerow A, et al. Dose–response characteristics dur‑ ing long‑term inhalation of nitric oxide in patients with severe acute respira‑ tory distress syndrome: a prospective, randomized, controlled study. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1008–1015. 58. Domenighetti G, Stricker H, Waldispuehl B. Nebulized prostacyclin (PGI2) in acute respiratory distress syndrome: impact of primary (pulmonary injury) and secondary (extrapulmonary injury) disease on gas exchange response. Crit Care Med 2001;29:57–62. 59. Terashima T, Matsubara M, Nakamura M, et al. Local Pseudomonas instil‑ lation induces contralateral lung injury and plasma cytokines. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1600–1605.
Curr Opin Crit Care/CZ 2008;2:19–24