Anesthesiology. Current Opinion in ČESKÉ VYDÁNÍ. Vedoucí redaktor: Prof. MUDr. Karel Cvachovec, CSc., MBA. Ročník 2 číslo

Ročník 2  číslo 1  2011

ISSN 1804-204X

Current Opinion in

Anesthesiology ČESKÉ VYDÁNÍ

Vedoucí redaktor: Prof. MUDr. Karel Cvachovec, CSc., MBA

Vychází za podpory edukačního grantu

Current Opinion in

Anesthesiology ČESKÉ VYDÁNÍ

01

Čas na změnu léčby koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení Dietmar Fries, Petra Innerhofer a Wolfgang Schobersberger

09

Úloha tromboelastometrie a rekombinantního aktivovaného faktoru VII u traumat Carmi Bartal a Avraham Yitzhak

17

Transfuze u traumat: proč a jak bychom měli změnit současné postupy? Oliver M. Theusinger, Donat R. Spahn a Michael T. Ganter

Current Opinion in Anesthesiology © 2011 Lippincott Williams & Wilkins http://journals.lww.com/co-anesthesiology Editoři: Paul G. Barash, Yale University School of Medicine, New Haven, USA; Hugo Van Aken, Universitätsklinikum Münster, Německo České vydání Licence poskytnuta vydavatelstvím Lippincott Williams & Wilkins Výběr článků a odborná redakce: prof. MUDr. Karel Cvachovec, CSc., MBA; Klinika anesteziologie a resuscitace UK 2. LF a FN Motol, Praha Vydavatel: MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., Na Moráni 5, 128 00 Praha 2 IČ: 26158299; tel.: 224 910 766, fax: 224 922 436; e‑mail: [email protected], www.tribune.cz Periodicita: třikrát ročně Datum vydání: březen 2011 Redakce: Mgr. Hana Kučerová Grafická úprava a zlom: Blanka Filounková Vychází za podpory edukačního grantu Novo Nordisk s.r.o. MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., má výhradní právo na překlady a publikaci článků z časopisu Current Opinion in Anesthesiology. Pořizování kopií jakéhokoli článku nebo jeho části a jejich šíření v jakékoli formě bez předchozího souhlasu nakladatelství Lippincott Williams & Wilkins a MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., je zakázáno. Články obsažené v této publikaci jsou názorem autorů a MEDICAL TRIBUNE CZ ani Novo Nordisk neodpovídají za jejich obsah. MEDICAL TRIBUNE CZ neodpovídá za obsah reklamy. ©  2011 MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. ISSN 1804-204X Registrováno MK ČR pod č. j. E 19320

Léčba koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení – Fries a spol.

Čas na změnu léčby koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení Dietmar Friesa, Petra Innerhoferb a Wolfgang Schobersbergerc

Klinika všeobecné a chirurgické neodkladné péče, Innsbrucká lékařská univerzita, Innsbruck, b Klinika anesteziologie a neodkladné péče, Innsbrucká lékařská univerzita, Innsbruck, a c Ústav sportovní a vysokohorské medicíny a zdravotní turistiky (ISAG), Innsbruck a Hall, Rakousko a 

Adresa pro korespondenci: Univ.‑Prof. Dr. Petra Innerhofer, Universitätsklinik für Anästhesie und Intensivmedizin, Medizinische Universität Innsbruck, Anichstrasse 35, A‑6020 Innsbruck, Österreich E‑mail: petra.innerhofer@i‑med.ac.at Tento článek je věnován našemu kolegovi a příteli, prof. dr. Josefu Margreiterovi, který 7. listopadu 2008 neočekávaně zemřel. Time for changing coagulation management in trauma‑related massive bleeding Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22:267–274 © 2009 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins

Účel přehledu Základem pro vznik nové koncepce řešení masivních krevních ztrát byly nové poznatky o patofyziologii posttraumatické koagulopatie, lepší dostupnost kvalitních diagnostických přístrojů umístěných u lůžka pacienta, širší znalosti nežádoucích účinků intravenózně aplikovaných roztoků a výhody tradiční léčby čerstvou zmraženou plazmou.

Nové poznatky Posttraumatická koagulopatie primárně vzniká na podkladě krevní ztráty, hypovolémie, aktivace proteinu C a zvýšení fibrinolytického potenciálu. Dále se na ní spolupodílejí hemodiluce, místní konzumpce koagulačních faktorů a trombocytů. Hemostatické mechanismy pak ještě dále narušují hypotermie, acidóza, anémie a hypokalcémie. Větší rozšíření přístrojů, které měří viskoelastické vlastnosti krve, jen zdůraznilo důležitost úlohy fibrinogenu v tvorbě pevného koagula jakožto základní podmínky účinné hemostázy. Existuje stále více důkazů o tom, že cílená léčba s použitím koncentrátů jednotlivých koagulačních faktorů podle výsledků měření viskoelastických vlastností krve vede k účinné úpravě i závažných koagulopatií.

Souhrn Měření viskoelastických vlastností krve by u masivních krevních ztrát mělo být vodítkem pro razantní doplnění chybějících koagulačních faktorů, léčbu hyperfibrinolýzy či obojího. Navíc by měl být zvážen dopad chybění podpůrných faktorů krevního srážení i jejich případné doplňování. Z nových údajů vyplývá, že pro účinnou úpravu koagulopatie je důležité zabránit hypoperfuzi tkání a včas podat koncentráty koagulačních faktorů.

Klíčová slova koagulace, koncentráty koagulačních faktorů, krevní transfuze, masivní krvácení, tromboelastografie, tromboelastometrie

Úvod Cílem každé hemostatické léčby je co nejrychlejší zásta‑ va krvácení při současné minimální spotřebě transfuzních přípravků. Je všeobecně známo, že se vzrůstajícím počtem transfuzí vzrůstá i  morbidita a  mortalita zraněných [1,2]. K hlavním příčinám posttraumatického úmrtí patří závažná poranění mozku a vykrácení. Z porovnání pacientů se stej‑ ným skóre závažnosti poranění (injury severity score, ISS) vyplývá, že současně probíhající koagulopatie [3] dvojnásob‑ ně zvyšuje mortalitu. Je tedy nesmírně důležité koagulopa‑ tii včas a účinně léčit. K masivnímu krvácení, které je definováno jako krevní ztráta velikosti minimálně 100 % celkového objemu během 24 hodin, nejméně 50% ztráta během 3 hodin nebo ztráta 150 ml/min či 1,5 ml/min/kg během 20 minut, dochází jen u malé části zraněných [4]. Masivní krevní ztráta představu‑ Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:1–8

je závažné narušení hemostatických mechanismů. K zásta‑ vě krvácení a k vytvoření plnohodnotného koagula je třeba dostatečné množství trombinu a dalších substrátů i funkční aktivované trombocyty, na jejichž povrchu se během koa‑ gulačních procesů tvoří většina trombinu. Za základní fak‑ tor koagulace můžeme považovat fibrinogen [5,6]. Stavba koagula a jeho rezistence vůči fibrinolýze závisí na faktoru XIII, na  inhibitoru fibrino­lýzy aktivovatelném trombinem (thrombin‑activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI) a  na  je‑ jich aktivitě v  průběhu pozdní fáze tvorby plnohodnotné‑ ho trombu [6,7••]. Tradičně jsou koagulační potenciál či potřeba substituční léčby posuzovány na základě výsledků rutinních koagulač‑ ních testů. Tyto testy ovšem není možné považovat za va‑ lidní prediktory zvýšené krvácivosti, protože odrážejí pou‑ ze část aktivity vytvářejícího se trombinu na  počátku koa‑ gulační kaskády. Zároveň nejsou schopny zachytit aktivitu 1

Léčba koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení – Fries a spol.

faktoru XIII ani TAFI. S rozvojem metod vyšetření visko‑ elastických vlastností plné krve, tromboelastografie (TEG) a rotační tromboelastometrie (TEM), dochází v posledních letech i k jejich postupnému rozšiřování do klinické praxe. Tyto metody umožňují rychle rozpoznat přítomnost či nepří‑ tomnost deficitu koagulačních faktorů, fibrinogenu, trombo‑ cytů nebo faktoru XIII, popřípadě hyperfibrinolýzu [8–11]. Léčbu lze tedy přizpůsobit podle příčiny stavu a buď podat krevní deriváty, a/nebo cíleně doplnit chybějící koagulační faktory [13,14••].

Základní principy posttraumatické koagulopatie Přítomnost traumatem indukované koagulopatie (trauma‑in‑ duced coagulopathy, TIC) odráží rozsah a závažnost pora‑ nění a koreluje s mortalitou [15]. V minulosti se za základ‑ ní příčinné mechanismy vzniku traumatické koagulopatie považovala hemodiluce a celková konzumpce koagulačních faktorů a trombocytů. Místo toho však v závislosti na inten‑ zitě krvácení dochází především ke ztrátě koagulačních fak‑ torů, trombocytů a fibrinogenu, a zbývající hemostatický po‑ tenciál je ovlivněn intravenózním podáním náhradních roz‑ toků. Uvolněním tkáňového faktoru z poraněné tkáně navíc dochází k místní aktivaci koagulační kaskády společně s dal‑ ší konzumpcí trombocytů a fibrinogenu. Expozice tkáňové‑ ho faktoru na  subendoteliálním povrchu buněk hladkého svalstva cév, fibroblastů a  kolagenu umožňuje vazbu koa‑ gulačních faktorů a  trombocytů [16••]. Na  rozdíl od  dise‑ minované intravaskulární koagulace (disseminated intra‑ vascular coagulation, DIC) zde však nedochází ke  gene‑ ralizované tvorbě intravaskulárních mikrotrombů. U těžce zraněných pacientů vyvolá porucha tkáňové perfuze zvý‑ šenou expresi trombomodulinu a tím i aktivitu proteinu C, což vede ke spuštění systémové antikoagulační kaskády se zvýšenou fibrinolýzou. Tyto děje mají za následek spotřebo‑ vání inhibitoru aktivátoru plazminogenu a nízkou hodnotu TAFI [17••–19••]. Zlatým standardem pro spolehlivou de‑ tekci probíhající akutní hyperfibrinolýzy je TEG a rotační TEM [8–10]. Jejich rutinní využití v praxi by mohlo rozší‑ řit naše znalosti o četnosti výskytu a podmínek, za kterých k hyperfibrinolýze dochází.

Další okolnosti přispívající k hyperfibrinolýze K  zásadnímu narušení rovnováhy hemostatických mecha‑ nismů přispívají rovněž hemodiluce, hypotermie, acidóza, anémie a hypokalcémie. Účinek objemové tekutinové léčby (diluční koagulopatie) Nadále zůstává otázkou k  diskusi, který typ náhradního roztoku a  v  jakém množství by měl být podáván, aby se zabránilo hypovolémii [20,21]. Podrobná diskuse přesa‑ huje rámec tohoto článku, nicméně tato otázka byla pěk‑ ně vysvětlena v  přehledovém článku Chappella a  spol. 2

[22••]. Nedostatečná objemová léčba může vést k nízkému ­srdečnímu výdeji [17••], avšak objemová resuscitace pro‑ váděná výlučně krystaloidními roztoky má celou řadu ne‑ výhod, mezi které patří diluční acidóza, vznik intersticiál‑ ního edému a poruchy mikrocirkulace [23,24]. Studie pro‑ vedená nedávno na zvířecím modelu prokázala, že hrazení objemu hyperosmolárními roztoky ovlivňovalo tvorbu ko‑ agula méně nepříznivě než běžně používané koloidní roz‑ toky [25]. U  syntetických koloidů, například u  hydroxy‑ etylškrobu (hydroxyethyl starch, HES), byla prokázána souvislost s větším krvácením a s narušenou tvorbou koa‑ gula [26–28]. Nové studie také ukazují, že podání novějších HES o střední molekulové hmotnosti a nízce substituova‑ ných HES 130/0,4 narušuje polymerizaci fibrinu více než roztoky na bázi želatiny. Je však nutné vědět, že tento ne‑ žádoucí účinek lze zmírnit suplementací fibrinogenu – jed‑ nodušeji po podávání roztoků na bázi HES než krystaloidů nebo želatiny [14••,29–31]. Hypotermie a koagulace Hypotermie (pod 33–34  °C) způsobuje zpomalení tvorby trombinu, omezuje tvorbu fibrinogenu, snižuje počet trom‑ bocytů, ovlivňuje jejich funkci a způsobuje měřitelné změny v kvalitě koagula [32–34,35•,36,37,38•]. Laboratorní koagu‑ lační testy se obvykle provádějí při teplotě 37 °C. Za těch‑ to normotermických podmínek pak může docházet k nad‑ hodnocení aktuální hemostázy. Vyšetření by tedy měla být prováděna za teploty odpovídající aktuální teplotě pacienta. Acidóza Již od 80. let 20. století je „bludný kruh“ hypotermie–aci‑ dóza–koagulopatie známou příčinou zvyšující se mortality. Acidóza se rozvíjí v podmínkách hypovolémie a šoku, s ná‑ slednou reperfuzí, s  vysokou koncentrací citrátu a  laktátu a  po  podání velkých objemů „fyziologických“ krystaloid‑ ních roztoků [23]. Na prasečím modelu se tvorba trombinu při hodnotě pH 7,1 snížila o 50 %, koncentrace fibrinoge‑ nu o 30 % a počet trombocytů o 50 % [36,39•]. K obnovení tvorby trombinu došlo spontánně po podání tris‑hydroxy‑ metyl‑aminometanu (THAM), nikoli však po podání bikar‑ bonátu [40,41••]; deficit fibrinogenu a trombocytů přetrvá‑ val a vedl tak k dalšímu narušení tvorby koagula. Rekombi‑ nantní faktor VIIa (rFVIIa) vykazuje v podmínkách acidózy podstatně menší účinek [4]. To lze vysvětlit výrazným sní‑ žením tvorby faktoru Xa při pH 7,0, která je ze 60 % závis‑ lá na tkáňovém faktoru, avšak po podání rFVIIa je z 90 % nezávislá [42]. Ve  studiích in vitro při velmi nízkém pH (okolo 6,8) docházelo k narušení tvorby funkčního trombu [43]. Při hodnotách bližších hodnotám fyziologickým při pH 7,0–7,37 se trombus tvořil normálně, pokud ovšem ne‑ byl současně vystaven hypotermii [38•]. Hypokalcémie Ke správné funkci koagulačních faktorů na povrchu trom‑ bocytů a  poškozeného endotelu jsou potřebné volné ioni‑ zované ionty Ca2+, tedy koagulační faktor IV, jehož kon‑ Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:1–8

Léčba koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení – Fries a spol.

centrace je nepřímo úměrná pH krve. Ionty Ca2+ jsou ne‑ zbytné nejen v procesu polymerizace fibrinu a ke správné funkci trombocytů, ale také se aktivně účastní procesů fibri‑ nolýzy a aktivace systému proteinu C. Podání čerstvé zmra‑ žené plazmy a syntetických koloidů vede k časnému vzni‑ ku hypokalcémie [44••]. Anémie Se zvyšující se potřebou podaných krevních derivátů roste i morbidita a mortalita. Tato skutečnost neodráží pouze zá‑ važnost základního onemocnění či rozsah poranění [2,45], ale také upozorňuje na  důležitost racionálního podávání krevních transfuzí. Restriktivní transfuzní strategii, která ji‑ nak bezvýhradně platí pro pacienty hospitalizované na jed‑ notkách intenzivní péče, nelze v případech existujícího ma‑ sivního krvácení uplatňovat [46,47]. Jak již bylo uvedeno v rozsáhlé studii Hardyho a spol. [48], hodnota hematokri‑ tu ovlivňuje délku krvácení, adhezi a agregaci trombocytů, syntézu tromboxanu A2, koncentraci trombinu a aktivitu fak‑ toru IX. Měla by se proto udržovat okolo 30 %.

Možnosti léčby Podpůrná hemostatická léčba by měla zajistit dostatek sub‑ strátů (trombocytů, fibrinogenu), umožnit novotvorbu trom‑ binu (koagulační faktory) a  zvýšit stabilitu koagula (faktor XIII). V případech probíhající hyperfibrinolýzy je třeba po‑ dat antifibrinolytika. K  účinné substituční léčbě neodděli‑ telně patří i suplementace ostatních složek nezbytných pro správnou hemokoagulaci. Trombocyty Koncentráty trombocytů by měly být podávány až v přípa‑ dě, že z důvodu krvácení klesne jejich počet pod 50 000/μl. Při poranění mozku, medikamentózně navozené dysfunk‑ ci trombocytů nebo vrozených dysfunkcích trombocytů je třeba udržovat jejich počet kolem 100 000/μl [49,50•]. Tato doporučení jsou z  větší části výsledkem konsensu a  nejsou zatím podložena klinickými údaji. Pro zhodnocení indivi‑ duální potřeby substituční léčby může užitečné informace o  pevnosti koagula a  polymerizaci fibrinu poskytnout pro‑ vedení TEG a rotační TEM. Pevná polymerizace fibrinu může do  určité míry kompenzovat deficit podílu trombo‑ cytů na pevnosti koagula [51••]. Tento poznatek je důležitý i z hlediska horší dostupnosti koncentrátů trombocytů a je‑ jich ceny. Podání trombocytů nemá předvídatelný účinek a je navíc spojeno s vyšším výskytem komplikací a nežádoucích účinků, než je tomu u jiných krevních derivátů. Po podání trombocytů – stejně jako čerstvé zmražené plazmy – byl také zaznamenán častější výskyt akutního transfuzí způsobeného poškození plic (transfusion‑related acute lung injury, ­TRALI), což je druhá nejčastější potransfuzní příčina úmrtí [52].

Mohou­ být aplikovány bez rizika objemového přetí­ žení a  jsou s  ohledem na  možnost přenosu virových in‑ fekcí a  vyvolání ­TRALI považovány za  bezpečné. Zá‑ vazné doporučené postupy německé Spolkové lékařské komory (Bundesärztekammer)pro léčbu krevními deri‑ váty a  komponentami uvádějí, že fibrinogen a  koncent‑ rát protrombinového komplexu (prothrombin complex concentrate, PCC) by měly být podávány pouze v  indi‑ kovaných případech při jejich prokázaném nedostatku (http://www.bundesaerztekammer.de/downloads/Leitlini‑ en‑2008_‑_290820081.pdf) a v podmínkách umožňujících monitorování TEG a rotační TEM.

Koncentrát fibrinogenu Plazmatická koncentrace fibrinogenu může díky ztrátám, diluci nebo jeho zvýšenému odbourávání při nedostateč‑ né syntéze dosáhnout kritických hodnot ještě dříve, než je nezbytné podat erymasu [53–56]. Kromě toho již samot‑ né podání koloidních roztoků (> 1 000 ml) narušuje poly‑ merizaci fibrinu [14••,30]. Přesná hodnota kritické koncen‑ trace fibrinogenu není dosud jednoznačně stanovena. Po‑ dle některých doporučení je tato hodnota 1,0 g/l [50•,57]. Tento údaj však vychází z jedné malé studie, ve které do‑ šlo u čtyř pacientů (ze čtyř) k mikrovaskulárnímu krváce‑ ní při koncentraci fibrinogenu nižší než 0,5 g/l [58]. Me‑ todika měření plazmatické koncentrace fibrinogenu, pře‑ devším v oblasti velmi vysokých a velmi nízkých hodnot, není navíc dosud plně standardizována [59]. Měřené hod‑ noty mohou být vyšší, než odpovídá zjištění funkčními testy [14••], například při podání koloidních roztoků (HES) [60]. Podle klinických zkušeností z gynekologických, neurochi‑ rurgických a kardiochirurgických operací jsou krevní ztrá‑ ty vyšší, klesne‑li koncentrace fibrinogenu pod 1,5–2,0 g/l [61,62•,63,64]. Vzhledem k výše zmíněným metodologic‑ kým nedostatkům a  časové náročnosti měření plazmatic‑ ké koncentrace fibrinogenu dávají někteří autoři před‑ nost funkčnímu stanovení jeho množství (výsledek testu ­F IBTEM 7–10 mm odpovídá přibližně koncentraci fibri‑ nogenu 1,5–2,0 g/l). Stále přibývá informací o  účinnosti koncentrátu fibri‑ nogenu, který je v  několika evropských zemích schválen pro léčbu získaného deficitu fibrinogenu. Údaje získané z  in vitro, experimentálních a  klinických studií prokazu‑ jí, že podávání koncentrátu fibrinogenu zvyšuje plazma‑ tickou koncentraci fibrinogenu a  zvyšuje pevnost koagula [14••,29,65,66••,67,68]. Po časné substituci fibrinogenu po‑ dáním čerstvé zmražené plazmy a kryoprecipitátu byly také prokázány zástava krvácení [69•,70•,71], snížení množství erymasy potřebné k  transfuzi [72•] a  lepší hodnoty přeži‑ tí pacientů [73].

Koncentráty koagulačních faktorů

Koncentrát protrombinového komplexu

Koncentráty koagulačních faktorů jsou běžně dostup‑ né a  ob­sahují určenou koncentraci potřebných složek.

PCC obsahuje koagulační faktory II, VII, IX a X. Vzhledem k tomu, že dříve se PCC používal k léčbě hemofilie, je v pro‑

Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:1–8

3

Léčba koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení – Fries a spol.

duktech různých výrobců standardizován obsah faktoru IX, ale liší se koncentracemi faktorů II, VII a X, heparinu a pro‑ teinů C a S [74]. Kromě léčby kongenitálních koagulačních poruch se PCC již mnoho let používá k antagonizaci účin‑ ků perorálních antikoagulancií. V této indikaci jsou dostup‑ né produkty považovány za  účinné a  bezpečné [75]. Není však dosud k dispozici dostatek klinických údajů o účinnosti PCC při léčbě masivního krvácení, a proto současné evrop‑ ské doporučené postupy použití PCC za těchto podmínek nenavrhují [50•]. U prasat s koagulopatií způsobenou krváce‑ ním nebo dilucí byla pozorována účinnost PCC v normali‑ zaci prodlouženého koagulačního času [67,76]. Snížení tvor‑ by trombinu, které vyžaduje podání PCC, nastává při pokle‑ su aktivity koagulačních faktorů, zejména protrombinu, pod 30 %. K tomu obecně dochází při krevních ztrátách převyšu‑ jících 150–200 % odhadovaného krevního objemu [53]. Zda by neměl být zároveň s  PCC podáván i  antitrombin jako prevence rizika tromboembolických komplikací, nebylo do‑ sud zkoumáno. Skutečností však zůstává, že u pacienta se zá‑ važným krvácením a s prokázaným snížením tvorby trombi‑ nu [protrombinový čas (prothrombin time, PT) < 30 %, pro‑ dloužený koagulační čas TEG a rotační TEM] je teoretické riziko tromboembolické nemoci v porovnání s riziky pokra‑ čujícího krvácení zanedbatelné.

Faktor XIII Faktor XIII je určující pro stabilitu koagula tím, že mezi fib‑ rinovými vlákny vytváří příčné vazby, čímž zvyšuje jeho re‑ zistenci vůči fibrinolýze [6,7•]. U operovaných pacientů byla zvýšená krvácivost pozorována již při poklesu aktivity fakto‑ ru XIII pod 60 % [63,77,78]. Jedna studie prokázala, že při hrazení krevních ztrát při ortopedických operacích koloidní‑ mi roztoky může být těchto kritických hodnot dosaženo po‑ měrně rychle, a to i při poměrně malých krevních ztrátách [14••]. U pacientů s mikrovaskulárním krvácením a s kon‑ centrací faktoru XIII pod 60 % normy, kteří byli hospitali‑ zováni na jednotkách intenzivní péče, bylo po podání kon‑ centrátu faktoru XIII pozorováno významné snížení potře‑ by transfuzí (D. Fries, P.  Innerhofer, A. Vonmetz a  spol., nepublikované údaje).

Rekombinantní aktivovaný koagulační faktor VII Rekombinantní aktivovaný koagulační faktor VII (rFVIIa; NovoSeven®, Novo Nordisk, Kodaň, Dánsko) byl v  řadě případů úspěšně použit v léčbě traumatického a chirurgic‑ kého krvácení [79–82]. Problematika optimálního načaso‑ vání podání rFVIIa není jednoznačná; zatímco někteří au‑ toři doporučují časné podání rFVIIa, jiní ho doporučují podat až po selhání konvenční léčby [50•,83]. Před podá‑ ním rFVIIa by měla být upravena případná hypotermie, acidóza, hypofibrinogenémie a  trombocytopenie, proto‑ že hypotermie a  acidóza interferují s  tvorbou trombinu. A ani dostatečné množství trombinu nezajistí při hypofib‑ 4

rinogenémii a trombocytopenii dostatečnou tvorbu koagu‑ la [4,84•]. Při průkazu hyperfibrinolýzy nebo při podezře‑ ní na ni by měla být před aplikací rFVIIa podána antifib‑ rinolytika a fibrinogen. Čerstvá zmražená plazma Tento krevní derivát se používá od 40. let 20. století a pů‑ vodně byl podáván jako plazmaexpandér. S vývojem syn‑ tetických plazmaexpandérů se indikace k  podání čerstvé zmražené plazmy posunula do oblasti substituce při krváce‑ ní, léčby koagulačních poruch a ovlivnění výsledků patolo‑ gických koagulačních testů. Většina doporučených postupů považuje podání čerstvé zmražené plazmy v dávce 10–15 ml/kg za léčbu první vol‑ by a zlatý standard v případech krvácení v důsledku ko‑ agulopatie [50•,57]. Tato doporučení platí již několik de‑ setiletí, i když doposud nebylo prokázáno, že by transfu‑ ze čerstvé zmražené plazmy zásadně ovlivnila krvácení při závažné koagulační poruše. Opakovaně byly dokonce publikovány horší výsledky léčby pacientů se závažným izolovaným poraněním hlavy po  podání větších objemů čerstvé zmražené plazmy [85–87,88•]. Čerstvá zmražení plazma představuje 8,5% proteinový roztok a jejími hlav‑ ními složkami jsou voda, albumin (40–50 g/l) a plazmatic‑ ké proteiny. Obsahuje také poměrně vysoký podíl sodíku, fosfátu a glukózy [57]. Koncentrace koagulačních faktorů závisí na  koncentracích v  dárcovské plazmě a  může být různá (0,6–1,4 IU/ml). V průběhu zpracování a inaktiva‑ ce případných virů dochází k částečné modifikaci účinku koagulačních faktorů, což má za následek nutnost podání většího množství ošetřených derivátů, než by tomu bylo u derivátů neošetřených. Podávání čerstvé zmražené plaz‑ my znamená i určitou objemovou nálož, ovšem fyziologic‑ ky nízká aktivita koagulačních faktorů nezpůsobuje ani při větších objemech jejich nadbytek [87,89••]. Mezi hlavní ri‑ zika spojená s podáváním čerstvé zmražené plazmy patří možnost rozvoje TRALI, prodleva v eventuálním chirur‑ gickém výkonu a objemové přetížení [52,90,91]. V porov‑ nání s pacienty, jimž nebyla čerstvá zmražená plazma po‑ dána, byl ve  skupině příjemců čerstvé zmražené plazmy pozorován vyšší výskyt infekčních a respiračních kompli‑ kací, zatímco počty krvácivých epizod byly v obou skupi‑ nách srovnatelné [92,93]. Podání velkých objemů čerstvé zmražené plazmy s  sebou přináší také vyšší plazmatické koncentrace citrátu a hypokalcémii. Doporučení pro opti‑ mální poměr podání erymasy a plazmy se v různých insti‑ tucích velmi liší a dosud nejsou k dispozici žádné komplet‑ ní prospektivní údaje. Některé retrospektivně provedené studie však doporučují podání těchto derivátů v poměru 1 : 1 [94–96]. Antifibrinolytika Dojde‑li k rozvoji hyperfibrinolýzy a k následnému krváce‑ ní, je účelné podat v první řadě antifibrinolytika. Účinnost antifibrinolytik byla již mnohokrát prokázána během elektiv‑ ních chirurgických výkonů [97–99]. V nejbližší době se také Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:1–8

Léčba koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení – Fries a spol.

očekávají informace o jejich účinnosti u zraněných pacien‑ Mnohé z publikovaných doporučených postupů na­vrhují Time for changing coagulation management in trauma-related massive bleeding Fries et al. 271 tů (brzy bude zveřejněna studie CRASH – Clinical Rando‑ podávat čerstvou zmraženou plazmu podle výsledků stan‑ misation of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage, dardních koagulačních testů, přestože je známo, že tyto testy http://www.CRASH2.LSHTM.ac.uk). mají řadutonedostatků poruchy from vůbecexperneod‑ recent meta-analysis of 20 781 patients found that tranbeencelou limited small casea některé series findings examic (TXA) výskytu reduces renálního perioperative transfusion imental studies studies, whereas large Zprávy acid o  zvýšeném selhání, srdeční halí. Naproti tomu and léčba in-vitro vedená na podkladě měření visko‑ frequencyischémie [98] similar to that ofvyšší aprotinin. Forpo podání treatment randomized,vlastností placebo-controlled studies have koagu‑ been a mozkové a o celkově mortalitě elastických krve a  podávání koncentrátů with TXA, doses of 10–20 usually recomclaimedfaktorů to show clear benefit. the ethical aprotininu vedly dokonce k jehomg/kg staženíare z trhu [100–102]. lačních umožňuje včasnouBecause účinnouofúpravu rozví‑ mended, which might be repeated or followed by conand methodological difficulties in conducting suchúdaje stuNedávná metaanalýza 20 781 pacientů prokázala, že podá‑ jející se koagulační poruchy. Doposud publikované tinuous infusion (1–2 mg/kg/h). However, in experts’ dies in severely injured patients, it seems questionable ní kyseliny tranexamové (tranexamic acid, TXA) snižuje pe‑ s  touto tematikou byly získány z  malých sérií experimen‑ opinion, dosages up to 50 mg/dl might be needed to treat whether such results will be available in the near future. rioperační spotřebu krevních derivátů stejně jako aprotinin tálních studií, popřípadě studií in vitro. Velké randomizova‑ trauma-related hyperfibrinolysis. However, available data indicate that it might be time to [98]. Doporučené dávkování TXA se pohybuje v  rozmezí né, placebem kontrolované studie, které by prokázaly jed‑ change coagulation management in trauma patients. 10–20 mg/kg a tato dávka může být opakována nebo násle‑ noznačný přínos tohoto postupu, doposud nebyly provede‑ dována kontinuální infuzí (1–2 mg/kg/h). V případech hy‑ ny. Vzhledem k etické a metodologické obtížnosti takových Conclusion An algorithm for such a new concept for treating TIC as perfibrinolýzy navozené poraněním mohou být dávky TXA studií zůstává zda bude možno in je v budoucnu vů‑ The pathophysiology of TIC differs distinctly from that advocated byotázkou, the authors is shown Fig. 1. Young zvýšeny až na 0,5 g/l. bec provést. Dosud zveřejněné údaje svědčí pro to, že na‑ of DIC. Blood loss, localized consumption and hypoperpatients (<50 years) usually exhibit low initial fibrinogen stává čas přehodnotit postoj k  řešení úpravy koagulačních fusion provoke severe coagulopathy, thus underscoring concentrations and thus are prone to develop fibrinogen poruch u zraněných pacientů. the impact of effective volume therapy. Nevertheless, i.v. deficiency prematurely. As soon as possible, ROTEM Závěr Návrh should léčebného byl zmiňován je fluids themselves impair hemostasis by dilution, interanalysis be postupu, started který and results used v textu, to guide fering with fibrin polymerization or through provoking Patofyziologické mechanismy posttraumatické koagulaopatie znázorněn na obrázku Mladí pacienti často vykazují níz‑ therapy. Absent fibrin1.formation within 5 min is highly acidosis and accelerating hypocalcemia. These side suggestive of hyperfibrinolysis and should be first (TIC) jsou odlišné od mechanismů diseminované intravas‑ kou počáteční koncentraci fibrinogenu, a proto jsou treated násled‑ effects, however,(DIC). can be treated easily. by náchylní administering acid (TXA) at highje dosage kulární koagulace Krevní ztráta, místní konzumpce ně k jehotranexamic deficitu. V těchto případech účelné (experts’coopinion) followed pomocí by substituting fibrinogen, a hypoperfuze tkání rozvoj závažné koagulopatie ještě dále provést nejdříve vyšetření rotační TEM a podle Most ofa proto published guidelines rely důležitost on the traditional PCC,výsledků factor XIII platelets. The need do prvních for coagulation umocňují, je třeba také zdůraznit dostateč‑ jeho véstand další léčbu. Nedojde‑li pěti concept of transfusing FFP according to standard coagufactors for thrombin generation is indicated by prolonged né objemové léčby. S tekutinovou resuscitací však dochází minut k vytvoření fibrinu, je vysoce pravděpodobný rozvoj lation tests, even though they are known to exhibit clotting times (CTs >90 s) in the extrinsically (Ex) actik ovlivnění hemostatických mechanismů dilucí, která naru‑ hyperfibrinolýzy a  mělo by následovat podání TXA (po‑ several shortcomings and lack any evidence. In contrast, vated test. As this occurs at coagulation factor activities šuje polymerizaci fibrinu, progreduje acidóza a vzniká hy‑ dle názoru odborníků) a substituce fibrinogenu, PCC, fak‑ the evidence is growing that targeted therapy referring to below 30% and factor XIII declines by loss and consumppokalcémie. Tyto nežádoucí účinky objemové léčby je však toru XIII a trombocytů. Podání koagulačních faktorů po‑ viscoelastic measurements and using coagulation factor tion usually as fast as other factors, a dose of 30 IU/kg of snadné terapeuticky ovlivnit. třebných k tvorbě trombinu je indikováno při prodloužení concentrates enables effective and timely correction of PCC and factor XIII should raise factors important for severe coagulation derangement. Until now data have thrombin generation and clot stability above 60%. Should Figure 1 Algorithm for immediate effective therapy of trauma-induced coagulopathy as advocated by the authors and implemented at the University Hospital Innsbruck, Austria Obrázek 1  Algoritmus okamžité účinné léčby posttraumatické koagulopatie vytvořený autory článku a používaný v Innsbrucké univerzitní nemocnici v Rakousku min 0

klinickéevaluation vyšetření, Clinical zajištění Insert lines žíly, vyšetření ROTEM ROTEM, BGA a krevních plynů, RBC type and screen vyšetření krevní skupiny, Warming zahřívání

ROTEM

FIBTEM Fibtem==00

Age < 50
nejspíše deficitdeficiency fibrinogenu,and Fibrinogen koagulopatie coagulopathy most likely podat 5 TU Order 5 Uerymasy, RBCs (O neg.) možná potřeba trombocytů announce need for platelets

TXA 20–50 TXA 20--mg/kg 50 mg/kg

10 FIB A55<<5 FIB A 5 Hb < 10 10 Hb ≤ BD > 66 BD > pH < 7,2 7.2 pH <

BGA

krevní plyny

20

ROTEM

CTEx 90 CTEx >>90

Fibrinogen 50mg/kg fibrinogen 50 mg/kg RL or balanced solution Ringerův roztok s laktátem nebo jiný Gelatinroztok solution, 2--4 U RBCs vyvážený avoid 0.9% NaCl, roztok želatiny, 2–4 TUHES erymasy nepoužívat 0,9% NaCl ani HES treat acidosis and hypothermia úprava acidózy a hypotermie PCC 30 IU/kg and FXIII 30 IU/kg PCC 30 IU/kg a FXIII 30 IU/kg

Bleeding or ongoing surgery krvácení/chirurgický výkon a A20Exand (>10%) A20AP const. A20 klesající (> 10 %), A20 Ex declining AP konstantní FIB FIBA20 10 A20<<10 A20 A20ExEx<<40 40

30

TXA 20-- 50 mg/kg TXA 20–50 mg/kg Fibrinogen 50 mg/kg fibrinogen 50 mg/kg platelets trombocyty

znovu vyšetřit ROTEM

Re-evaluate ROTEM, a krevní plyny BGA

HES, hydroxyethyl starch solutions; RBC, red blood cell.

HES (hydroxyethyl starch) – hydroxyetylškrob; PCC (prothrombin complex concentrate) – koncentrát protrombinového komplexu; ROTEM – rotační tromboelasto­ metrie; TU (transfusion unit) – transfuzní jednotka; TXA (tranexamic acid) – kyselina tranexamová

Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:1–8

5

Copyright © Lippincott Williams & Wilkins. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.

Léčba koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení – Fries a spol.

koagulačního času (CT > 90). V případě, že aktivita sráže‑ cích faktorů a faktoru XIII klesne z důvodu krevních ztrát a konzumpce pod 30 %, je na místě podání PCC a fakto‑ ru XIII v dávce 30 IU/kg. To by mělo zajistit zvýšení ak‑ tivity faktorů potřebných k  tvorbě trombinu a  z  více než 60 % stabilního koagula. Zůstává‑li síla koagula navzdory účinné polymerizaci fibrinu (FIBA20 > 10 mm) pod 40 mm (A20Ex, měřeno za 20 min), je vhodné podat trombocyty. Není‑li dostupné vyšetření rotační TEM, musí ke klinické‑ mu rozhodnutí postačovat průběh onemocnění a analýza krevních plynů. Při nedostupnosti rotační TEM musí být léčba vedena na základě zkušeností a s použitím režimů ob‑ vyklých na daném pracovišti.

Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledové‑ ho článku jsou označeny takto: • = významné, • • = mimořádně významné. 1. Robinson WP 3rd, Ahn J, Stiffler A, et al. Blood transfusion is an inde‑ pendent predictor of increased mortality in nonoperatively managed blunt hepatic and splenic injuries. J Trauma 2005; 58:437–444, discussion 444–435. 2. Malone DL, Dunne J, Tracy JK, et al. Blood transfusion, independent of shock severity, is associated with worse outcome in trauma. J Trauma 2003; 54:898–905, discussion 905–897. 3. Niles SE, McLaughlin DF, Perkins JG, et al. Increased mortality associa­ ted with the early coagulopathy of trauma in combat casualties. J Trauma 2008; 64:1459–1463, discussion 1463–1455. 4. Martinowitz U, Michaelson M. Guidelines for the use of recombinant ­activated factor VII (rFVIIa) in uncontrolled bleeding: a  report by the Israeli Multidisciplinary rFVIIa Task Force. J Thromb Haemost 2005; 3:640–648. 5. Mosseson MW. Fibrinogen and fibrin structure and functions. J Thromb Hemost 2005; 3:1894–1904. 6. Lorand L. Factor XIII: structure, activation, and interactions with fibrinogen and fibrin. Ann N Y Acad Sci 2001; 936:291–311. 7. Rojkjaer LP, Rojkjaer R. Clot stabilization for the prevention of bleeding. Hematol Oncol Clin North Am 2007; 21:25–32. • Článek shrnuje mechanismy aktivace faktoru XIII navozené trombinem a TAFI, které jsou důležité pro stabilitu koagula. 8. Luddington RJ. Thrombelastography/thromboelastometry. Clin Lab Hae‑ matol 2005; 27:81–90. 9. Levrat A, Gros A, Rugeri L, et al. Evaluation of rotation thrombelastogra‑ phy for the diagnosis of hyperfibrinolysis in trauma patients. Br J Anaesth 2008; 100:792–797. 10. Rugeri L, Levrat A, David JS, et al. Diagnosis of early coagulation abnor‑ malities in trauma patients by rotation thrombelastography. J Thromb Hae‑ most 2007; 5:289–295. 11. Martini WZ, Cortez DS, Dubick MA, et al. Thrombelastography is better than PT, aPTT, and activated clotting time in detecting clinically relevant clotting abnormalities after hypothermia, hemorrhagic shock and resusci‑ tation in pigs. J Trauma 2008; 65:535–543. 12. Plotkin AJ, Wade CE, Jenkins DH, et al. A reduction in clot formation rate and strength assessed by thrombelastography is indicative of transfu‑ sion requirements in patients with penetrating injuries. J Trauma 2008; 64: S64–S68. 13. Innerhofer P. Perioperative management of coagulation. Hamostaseologie 2006; 26:S3–S14. 14. Mittermayr M, Streif W, Haas T, et al. Hemostatic changes after crystalloid or colloid fluid administration during major orthopedic surgery: the role of fibrinogen administration. Anesth Analg 2007; 105:905–917. • • Rozsáhlá studie o hemostatických změnách během chirurgických výkonů na míše způsobených vlivem podání krystaloidních či koloidních roztoků. Jde o první klinickou studii, která potvrzuje výsledky předchozích in vitro a  experimentálních studií zabývajících se vlivem koloidů na  polymeriza‑ ci fibrinu a podáváním koncentrátu fibrinogenu jako léčebné metody. Stu‑ die jako první prokázala, že stejné koncentrace fibrinogenu mohou vést k tvorbě různě pevného koagula. 15. Brohi K, Singh J, Heron M, et al. Acute traumatic coagulopathy. J Trauma 2003; 54:1127–1130. 16. Hess JR. Blood and coagulation support in trauma care. Hematol Am Soc Hematol Educ Program 2007; 2007:187–191. • • Vynikající přehled mechanismů vzniku TIC, který jasně ukazuje rozdíly v patofyziologii TIC a DIC. 17. Brohi K, Cohen MJ, Ganter MT, et al. Acute traumatic coagulopathy: ini‑ tiated by hypoperfusion: modulated through the protein C pathway? Ann Surg 2007; 245:812–818. • • Viz odkaz [19••].

6

18. Brohi K, Cohen MJ, Ganter MT, et al. Acute coagulopathy of trauma: hypo‑ perfusion induces systemic anticoagulation and hyperfibrinolysis. J Trau‑ ma 2008; 64:1211–1217, discussion 1217. • • Viz odkaz [19••]. 19. Cohen MJ, Brohi K, Ganter MT, et al. Early coagulopathy after traumatic brain injury: the role of hypoperfusion and the protein C pathway. J Trau‑ ma 2007; 63:1254–1261, discussion 1261–1252. • • Práce Brohiho a spol. [17••–19••] působivě ukazují, že konzumpce a di‑ luce nejsou u zraněných pacientů, zvláště při současném traumatu moz‑ ku, hlavními příčinami vzniku TIC. Práce naopak dokazuje, že hypoperfu‑ ze (deficit bází > 6) spouští systémovou vnitřní antikoagulaci aktivací drá‑ hy trombomodulin–protein C, což umocňuje fibrinolýzu. Tyto výsledky po‑ ukazují na důležitost náležité objemové léčby jako prevence hypoperfuze a hypovolémie. 20. Schierhout G, Roberts I. Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solu‑ tions in critically ill patients: a systematic review of randomised trials. BMJ 1998; 316:961–964. 21. Choi PT, Yip G, Quinonez LG, et al. Crystalloids vs. colloids in fluid resus‑ citation: a systematic review. Crit Care Med 1999; 27:200–210. 22. Chappell D, Jacob M, Hofmann‑Kiefer K, et al. A rational approach to peri‑ operative fluid management. Anesthesiology 2008; 109:723–740. • • Znamenitý přehled základních nežádoucích účinků tekutinové léčby, zdů‑ razňující racionální přístup v souvislosti s aktuálním stavem konkrétního pacienta. Připomíná rozdíl mezi potřebou tekutin a objemovou náhradou. 23. Kiraly LN, Differding JA, Enomoto TM, et al. Resuscitation with normal sa‑ line (NS) vs. lactated ringers (LR) modulates hypercoagulability and leads to increased blood loss in an uncontrolled hemorrhagic shock swine mod‑ el. J Trauma 2006; 61:57–64, discussion 64–55. 24. Knotzer H, Pajk W, Maier S, et al. Comparison of lactated Ringer’s, ­gelatine and blood resuscitation on intestinal oxygen supply and muco‑ sal tissue oxygen tension in haemorrhagic shock. Br J Anaesth 2006; 97: 509–516. 25. Haas T, Fries D, Holz C, et al. Less impairment of hemostasis and reduced blood loss in pigs after resuscitation from hemorrhagic shock using the small‑volume concept with hypertonic saline/hydroxyethyl starch as com‑ pared to administration of 4% gelatin or 6% hydroxyethyl starch solution. Anesth Analg 2008; 106:1078–1086. 26. Treib J, Baron JF, Grauer MT, et al. An international view of hydroxyethyl starches. Intensive Care Med 1999; 25:258–268. 27. Avorn J, Patel M, Levin R, et al. Hetastarch and bleeding complications af‑ ter coronary artery surgery. Chest 2003; 124:1437–1442. 28. Fries D, Innerhofer P, Klingler A, et al. The effect of the combined adminis‑ tration of colloids and lactated Ringer’s solution on the coagulation system: an in vitro study using thromboelastograph coagulation analysis ­(ROTEG). Anesth Analg 2002; 94:1280–1287. 29. Fries D, Innerhofer P, Reif C, et al. The effect of fibrinogen substitution on reversal of dilutional coagulopathy: an in vitro model. Anesth Analg 2006; 102:347–351. 30. Innerhofer P, Fries D, Margreiter J, et al. The effects of perioperatively ad‑ ministered colloids and crystalloids on primary platelet‑mediated hemosta‑ sis and clot formation. Anesth Analg 2002; 95:858–865. 31. De Lorenzo C, Calatzis A, Welsch U, et al. Fibrinogen concentrate revers‑ es dilutional coagulopathy induced in vitro by saline but not by hydroxy‑ ethyl starch 6%. Anesth Analg 2006; 102:1194–1200. 32. Kermode JC, Zheng Q, Milner EP. Marked temperature dependence of the platelet calcium signal induced by human von Willebrand factor. Blood 1999; 94:199–207. 33. Wolberg AS, Meng ZH, Monroe DM 3rd, et al. A systematic evaluation of the effect of temperature on coagulation enzyme activity and platelet func‑ tion. J Trauma 2004; 56:1221–1228. 34. Watts DD, Trask A, Soeken K, et al. Hypothermic coagulopathy in trauma: effect of varying levels of hypothermia on enzyme speed, platelet function, and fibrinolytic activity. J Trauma 1998; 44:846–854. 35. Martini WZ. The effects of hypothermia on fibrinogen metabolism and co‑ agulation function in swine. Metabolism 2007; 56:214–221. • Experimentální práce dokazuje, že hypotermie nejen zpožďuje tvorbu trom‑ binu, ale také omezuje syntézu fibrinogenu. 36. Martini WZ, Pusateri AE, Uscilowicz JM, et al. Independent contributions of hypothermia and acidosis to coagulopathy in swine. J Trauma 2005; 58:1002–1009. 37. Straub A, Breuer M, Wendel HP, et al. Critical temperature ranges of hy‑ pothermia‑induced platelet activation: possible implications for cooling pa‑ tients in cardiac surgery. Thromb Haemost 2007; 97:608–616. 38. Dirkmann D, Hanke AA, Gorlinger K, et al. Hypothermia and acidosis ­synergistically impair coagulation in human whole blood. Anesth Analg 2008; 106:1627–1632. • Jediná in vitro studie hodnotící současnou potenciaci účinků hypoter‑ mie a acidózy po 30minutové inkubační době při klinicky relevantním pH 7,0–7,3. Výsledky ukazují, že při těchto hodnotách pH acidóza sama o sobě tvorbu koagula neovlivňuje a že k ovlivnění dochází až při součas‑ ném působení hypotermie. 39. Martini WZ, Holcomb JB. Acidosis and coagulopathy: the differential ef‑ fects on fibrinogen synthesis and breakdown in pigs. Ann Surg 2007; 246: 831–835. • Studie se zabývá vlivem hypotermie a acidózy na fibrinogen a jeho sníže‑ nou dostupnost. 40. Martini WZ, Dubick MA, Pusateri AE, et al. Does bicarbonate correct ­coagulation function impaired by acidosis in swine? J Trauma 2006; 61:99–106. 41. Martini WZ, Dubick MA, Wade CE, et al. Evaluation of tris‑hydroxymethyl‑ aminomethane on reversing coagulation abnormalities caused by acido‑ sis in pigs. Crit Care Med 2007; 35:1568–1574. • • Studie potvrzuje předchozí poznatky o tom, že po snížení tvorby trombinu navozeném acidózou může dojít ke spontánní úpravě, a to nejen při po‑

Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:1–8

Léčba koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení – Fries a spol.

42. 43.

44. • • 45. 46.

47. 48. 49.

50. • 51. • •

52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. • 63. 64. 65.

66. • •

dání Ringerova roztoku s laktátem, ale i při podání THAM. Výsledky uka‑ zují, že během acidózou podmíněného poklesu koncentrace fibrinogenu a trombocytů zůstává tvorba koagula porušena. Meng ZH, Wolberg AS, Monroe DM 3rd, et al. The effect of temperature and pH on the activity of factor VIIa: implications for the efficacy of high‑dose fac‑ tor VIIa in hypothermic and acidotic patients. J Trauma 2003; 55:886–891. Engstrom M, Schott U, Nordstrom CH, et al. Increased lactate levels im‑ pair the coagulation system: a potential contributing factor to progressive hemorrhage after traumatic brain injury. J Neurosurg Anesthesiol 2006; 18:200–204. Lier H, Krep H, Schroeder S, et al. Preconditions of hemostasis in trauma: a review. The influence of acidosis, hypocalcemia, anemia, and hypother‑ mia on functional hemostasis in trauma. J Trauma 2008; 65:951–960. Vynikající studie o faktorech podílejících se na vzniku TIC. Podrobně se zabývá základními mechanismy a možnostmi jejich ovlivnění léčbou. Dunne JR, Riddle MS, Danko J, et al. Blood transfusion is associated with infection and increased resource utilization in combat casualties. Am Surg 2006; 72:619–625, discussion 625–616. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, et al. A multicenter, randomized, con‑ trolled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999; 340:409–417. McIntyre L, Hebert PC, Wells G, et al. Is a restrictive transfusion strate‑ gy safe for resuscitated and critically ill trauma patients? J Trauma 2004; 57:563–568, discussion 568. Hardy JF, de Moerloose P, Samama CM. Massive transfusion and coagu‑ lopathy: pathophysiology and implications for clinical management. Can J Anaesth 2006; 53:S40–S58. Practice guidelines for perioperative blood transfusion and adjuvant thera‑ pies: an updated report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood Transfusion and Adjuvant Therapies. Anes‑ thesiology 2006; 105:198–208. Spahn DR, Cerny V, Coats TJ, et al. Management of bleeding following major trauma: a European guideline. Crit Care 2007; 11:R17. Rozsáhlý přehled různých aspektů traumatologické péče a shrnutí nových postupů, jako je podání koncentrátu fibrinogenu, k léčbě získané hypofib‑ rinogenémie. Velik‑Salchner C, Haas T, Innerhofer P, et al. The effect of fibrinogen con‑ centrate on thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2007; 5:1019–1025. Experimentální studie podávání vysokých dávek koncentrátu fibrinogenu. První studie, která v podmínkách in vivo ukazuje, že silný fibrinogen/poly‑ merizovaný fibrin může do jisté míry kompenzovat trombocytopenií navo‑ zenou nedostatečnost v pevnosti koagula a tendenci ke krvácení. Khan H, Belsher J, Yilmaz M, et al. Fresh‑frozen plasma and platelet trans‑ fusions are associated with development of acute lung injury in critically ill medical patients. Chest 2007; 131:1308–1314. Hiippala ST, Myllyla GJ, Vahtera EM. Hemostatic factors and replacement of major blood loss with plasma‑poor red cell concentrates. Anesth Analg 1995; 81:360–365. McLoughlin TM, Fontana JL, Alving B, et al. Profound normovolemic he‑ modilution: hemostatic effects in patients and in a porcine model. Anesth Analg 1996; 83:459–465. Martini WZ, Chinkes DL, Pusateri AE, et al. Acute changes in fibrinogen metabolism and coagulation after hemorrhage in pigs. Am J Physiol En‑ docrinol Metab 2005; 289:E930–E934. Singbartl K, Innerhofer P, Radvan J, et al. Hemostasis and hemodilution: a quantitative mathematical guide for clinical practice. Anesth Analg 2003; 96:929–935. O’Shaughnessy DF, Atterbury C, Bolton Maggs P, et al. Guidelines for the use of fresh‑frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant. Br J Hae‑ matol 2004; 126:11–28. Ciavarella D, Reed RL, Counts RB, et al. Clotting factor levels and the risk of diffuse microvascular bleeding in the massively transfused patient. Br J Haematol 1987; 67:365–368. Weinstock N, Ntefidou M. SSC International Collaborative Study to estab‑ lish the first high fibrinogen plasma reference material for use with differ‑ ent fibrinogen assay techniques. J Thromb Haemost 2006; 4:1825–1827. Hiippala ST. Dextran and hydroxyethyl starch interfere with fibrinogen as‑ says. Blood Coagul Fibrinolysis 1995; 6:743–746. Blome M, Isgro F, Kiessling AH, et al. Relationship between factor XIII ac‑ tivity, fibrinogen, haemostasis screening tests and postoperative bleeding in cardiopulmonary bypass surgery. Thromb Haemost 2005; 93:1101–1107. Charbit B, Mandelbrot L, Samain E, et al. The decrease of fibrinogen is an early predictor of the severity of postpartum hemorrhage. J Thromb Hae‑ most 2007; 5:266–273. Studie působivě ukazuje úlohu fibrinogenu ve zmenšování krevní ztráty. Gerlach R, Tolle F, Raabe A, et al. Increased risk for postoperative hem‑ orrhage after intracranial surgery in patients with decreased factor XIII ac‑ tivity: implications of a prospective study. Stroke 2002; 33:1618–1623. Ucar HI, Oc M, Tok M, et al. Preoperative fibrinogen levels as a predic‑ tor of postoperative bleeding after open heart surgery. Heart Surg Forum 2007; 10:E392–E396. Fenger‑Eriksen C, Anker‑Moller E, Heslop J, et al. Thrombelastographic whole blood clot formation after ex vivo addition of plasma substitutes: im‑ provements of the induced coagulopathy with fibrinogen concentrate. Br J Anaesth 2005; 94:324–329. Haas T, Fries D, Velik‑Salchner C, et al. The in vitro effects of fibrinogen concentrate, factor XIII and fresh frozen plasma on impaired clot forma‑ tion after 60% dilution. Anesth Analg 2008; 106:1360–1365. První in vitro studie porovnávající účinky fibrinogenu, faktoru XIII a čerstvé zmražené plazmy a jejich vliv na úpravu poruch navozených dilucí s ohle‑ dem na vznik postačujícího koagula. Výsledky ukazují, že koagulační pa‑ rametry lze upravit k původním hodnotám jakýmkoli z přípravků kromě fak‑

Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:1–8

67. 68. 69.

• 70. •

71. 72.

• 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80.

81. 82. 83. 84. •

85. 86. 87. 88. • 89. • •

toru XIII. Nicméně k obnově a vzniku pevného koagula lze použít pouze koncentrát fibrinogenu. Fries D, Haas T, Klingler A, et al. Efficacy of fibrinogen and prothrombin complex concentrate used to reverse dilutional coagulopathy: a  porcine model. Br J Anaesth 2006; 97:460–467. Haas T, Fries D, Velik‑Salchner C, et al. Fibrinogen in craniosynostosis sur‑ gery. Anesth Analg 2008; 106:725–731. Danes AF, Cuenca LG, Bueno SR, et al. Efficacy and tolerability of hu‑ man fibrinogen concentrate administration to patients with acquired fibrin‑ ogen deficiency and active or in high‑risk severe bleeding. Vox Sang 2008; 94:221–226. Observační studie s 81 pacienty, jimž byl k léčbě získané hypofibrinogené‑ mie podán koncentrát fibrinogenu. Zabývá se obnovou, účinností a vzta‑ hem koncentrace fibrinogenu po léčbě a jeho vlivu na přežití. Weinkove R, Rangarajan S. Fibrinogen concentrate for acquired hypofibri‑ nogenaemic states. Transfus Med 2008; 18:151–157. V  rámci této observační studie byl pacientům s  velkými krevními ztráta‑ mi podán koncentrát fibrinogenu po konvenční léčbě erymasou, čerstvou zmraženou plazmou, trombocyty a  u  některých také kryoprecipitáty. Vý‑ sledky ukázaly, že u  46  % pacientů stačilo k  zástavě krvácení samotné podání fibrinogenu, přičemž náklady byly srovnatelné s náklady při použi‑ tí kryoprecipitátů. Fries D, Krismer A, Klingler A, et al. Effect of fibrinogen on reversal of di‑ lutional coagulopathy: a porcine model. Br J Anaesth 2005; 95:172–177. Fenger‑Eriksen C, Lindberg‑Larsen M, Christensen AQ, et al. Fibrino‑ gen concentrate substitution therapy in patients with massive haemor‑ rhage and low plasma fibrinogen concentrations. Br J Anaesth 2008; 101: 769–773. Observační studie se 43 pacienty prokázala, že podání koncentrátu fibri‑ nogenu zlepšuje hodnoty koagulačních testů a snižuje spotřebu krevních derivátů. Stinger HK, Spinella PC, Perkins JG, et al. The ratio of fibrinogen to red cells transfused affects survival in casualties receiving massive transfu‑ sions at an army combat support hospital. J Trauma 2008; 64:S79–S85. Samama CM. Prothrombin complex concentrates: a brief review. Eur J An‑ aesthesiol 2008; 25:784–789. Pabinger‑Fasching I. Warfarin‑reversal: results of a  phase III study with pasteurised, nanofiltrated prothrombin complex concentrate. Thromb Res 2008; 122(Suppl 2):S19–S22. Dickneite G, Doerr B, Kaspereit F. Characterization of the coagulation def‑ icit in porcine dilutional coagulopathy and substitution with a prothrombin complex concentrate. Anesth Analg 2008; 106:1070–1077. Chandler WL, Patel MA, Gravelle L, et al. Factor XIIIA and clot strength af‑ ter cardiopulmonary bypass. Blood Coagul Fibrinolysis 2001; 12:101–108. Wettstein P, Haeberli A, Stutz M, et al. Decreased factor XIII availability for thrombin and early loss of clot firmness in patients with unexplained intra‑ operative bleeding. Anesth Analg 2004; 99:1564–1569. Martinowitz U, Kenet G, Segal E, et al. Recombinant activated factor VII for adjunctive hemorrhage control in trauma. J Trauma 2001; 51:431–438. Boffard KD, Riou B, Warren B, et al. Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two par‑ allel randomized, placebo‑controlled, double‑blind clinical trials. J Trauma 2005; 59:8–15. Hsia CC, Chin‑Yee IH, McAlister VC. Use of recombinant activated factor VII in patients without hemophilia: a meta‑analysis of randomized control trials. Ann Surg 2008; 248:61–68. Narayan RK, Maas AI, Marshall LF, et al. Recombinant factor VIIA in trau‑ matic intracerebral hemorrhage: results of a dose‑escalation clinical trial. Neurosurgery 2008; 62:776–786. Perkins JG, Schreiber MA, Wade CE, et al. Early versus late recombinant factor VIIa in combat trauma patients requiring massive transfusion. J Trau‑ ma 2007; 62:1095–1099. Tanaka KA, Taketomi T, Szlam F, et al. Improved clot formation by com‑ bined administration of activated factor VII (NovoSeven) and fibrinogen (Haemocomplettan P). Anesth Analg 2008; 106:732–738. In vitro studie ukazuje, že substrát fibrinogenu určuje kvalitu vzniklého ko‑ agula i v přítomnosti rFVIIa. U profibrinolytických stavů rFVIIa sám o sobě urychluje fibrinolýzu a jeho kombinace s fibrinogenem nemění lýzu koa‑ gula, která byla blokována aprotininem. Casbard AC, Williamson LM, Murphy MF, et al. The role of prophylactic fresh frozen plasma in decreasing blood loss and correcting coagulopathy in cardiac surgery. A systematic review. Anaesthesia 2004; 59:550–558. Stanworth SJ, Brunskill SJ, Hyde CJ, et al. Is fresh frozen plasma clinical‑ ly effective? A systematic review of randomized controlled trials. Br J Hae‑ matol 2004; 126:139–152. Chowdhury P, Saayman AG, Paulus U, et al. Efficacy of standard dose and 30 ml/kg fresh frozen plasma in correcting laboratory parameters of hae‑ mostasis in critically ill patients. Br J Haematol 2004; 125:69–73. Etemadrezaie H, Baharvahdat H, Shariati Z, et al. The effect of fresh fro‑ zen plasma in severe closed head injury. Clin Neurol Neurosurg 2007; 109:166–171. Studie se zabývá nežádoucími účinky profylaktického podávání čerstvé zmražené plazmy. Hedin A, Hahn RG. Volume expansion and plasma protein clearance dur‑ ing intravenous infusion of 5% albumin and autologous plasma. Clin Sci (Lond) 2005; 108:217–224. Studie, ačkoli byla publikována již v  roce 2005, jako jediná porovnává a  měří u  člověka zvětšení intravaskulárního objemu po  podání čerstvé zmražené plazmy a  následně měří hodnoty koagulačních faktorů, jako jsou fibrinogen nebo antitrombin. Údaje ukazují, že volumexpanzivní úči‑ nek 1 000 ml plazmy je větší než u 5% albuminu. Vysvětluje se zde také důvod vzestupu koncentrace určitých proteinů po podání čerstvé zmraže‑ né plazmy.

7

Léčba koagulačních poruch při masivním traumatickém krvácení – Fries a spol.

90. Win N, Massey E, Lucas G, et al. Ninety‑six suspected transfusion related acute lung injury cases: investigation findings and clinical outcome. Hema‑ tology 2007; 12:461–469. 91. Gajic O, Gropper MA, Hubmayr RD. Pulmonary edema after transfusion: how to differentiate transfusion‑associated circulatory overload from trans‑ fusion‑related acute lung injury. Crit Care Med 2006; 34:S109–S113. 92. Dara SI, Rana R, Afessa B, et al. Fresh frozen plasma transfusion in critically ill medical patients with coagulopathy. Crit Care Med 2005; 33: 2667–2671. 93. Sarani B, Dunkman WJ, Dean L, et al. Transfusion of fresh frozen plasma in critically ill surgical patients is associated with an increased risk of in‑ fection. Crit Care Med 2008; 36:1114–1118. 94. Scalea TM, Bochicchio KM, Lumpkins K, et al. Early aggressive use of fresh frozen plasma does not improve outcome in critically injured trauma patients. Ann Surg 2008; 248:578–584. 95. Maegele M, Lefering R, Paffrath T, et al. Red‑blood‑cell to plasma ratios transfused during massive transfusion are associated with mortality in severe multiple injury: a  retrospective analysis from the Trauma Regis‑ try of the Deutsche Gesellschaft fur Unfallchirurgie. Vox Sang 2008; 95: 112–119.

8

96. Kashuk JL, Moore EE, Johnson JL, et al. Postinjury life threatening co­ agulopathy: is 1:1 fresh frozen plasma:packed red blood cells the answer? J Trauma 2008; 65:261–270. 97. Zufferey P, Merquiol F, Laporte S, et al. Do  antifibrinolytics reduce allo‑ geneic blood transfusion in orthopedic surgery? Anesthesiology 2006; 105:1034–1046. 98. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, et al. Antifibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD001886. 99. Molenaar IQ, Warnaar N, Groen H, et al. Efficacy and safety of antifibri‑ nolytic drugs in liver transplantation: a systematic review and meta‑analy‑ sis. Am J Transplant 2007; 7:185–194. 100. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C. The risk associated with aprotinin in car‑ diac surgery. N Engl J Med 2006; 354:353–365. 101. Mangano DT, Miao Y, Vuylsteke A, et al. Mortality associated with apro‑ tinin during 5 years following coronary artery bypass graft surgery. JAMA 2007; 297:471–479. 102. Fergusson DA, Hebert PC, Mazer CD, et al. A  comparison of aprotinin and lysine analogues in high‑risk cardiac surgery. N Engl J Med 2008; 358:2319–2331.

Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:1–8

Úloha tromboelastometrie a rFVIIa u traumat – Bartal a Yitzhak

Úloha tromboelastometrie a rekombinantního aktivovaného faktoru VII u traumat Carmi Bartala a Avraham Yitzhakb

Medical‑Surgical Intensive Care Unit, Critical Care Department, a b Surgery A Department, Surgical Division, Soroka University Medical Center a Faculty for Health Sciences, Ben‑Gurion University of the Negev, Beer‑Sheva, Izrael a 

Adresa pro korespondenci: Dr. Carmi Bartal, MD, MPH, Medical‑Surgical Intensive Care Unit, Critical Care Department, Soroka University Medical Center and Faculty for Health Sciences, Ben‑Gurion University of the Negev, Beer‑Sheva, Israel E‑mail: [email protected] The role of thromboelastometry and recombinant factor VIIa in trauma Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22:281–288 © 2009 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins

Účel přehledu Rekombinantní aktivovaný faktor VII (rFVIIa) a tromboelastografie hrají v péči o pacienty se závažným krvácením a koagulopatií stále důležitější úlohu. Tento přehledový článek rozebírá současné názory na jejich využití a snaží se řešit některé nejasnosti, které v péči o pacienty s traumatem stále přetrvávají.

Nové poznatky Nejnovější důkazy potvrzují, že u pacientů se závažným poraněním a s hemoragickým šokem má být provedení tromboelastografie a včasné podání rFVIIa nedílnou součástí „damage control“ strategie. Podání rFVIIa může přispět ke snížení krátkodobé mortality a počtu podaných krevních derivátů během resuscitace, a to bez zvýšeného rizika tromboembolických komplikací. Tromboelastometrie pak umožňuje lépe a dříve rozpoznat koagulopatii, která bývá u pacientů s traumatem velmi častá. U pacientů s traumatickým poraněním mozku a se současnou koagulopatií může podání rFVIIa odvrátit nutnost chirurgického výkonu nebo alespoň umožnit jeho odklad, aniž by to ovlivnilo mortalitu. V případech, kdy je nutno provést neodkladný neurochirurgický výkon, dosáhneme podáním rFVIIa rychlé úpravy koagulopatie a zajistíme tak časné a bezpečnější provedení výkonu.

Souhrn Na otázku, kdy a kterým pacientům je vhodné rFVIIa podat, nám může pomoci odpovědět tromboelastometrie. Existuje řada důkazů, které podporují podání rFVIIa pacientům s traumatickým poraněním mozku. Další výzkum by měl prokázat, zda tromboelastografie a následné podání rFVIIa snižuje mortalitu i u ostatních druhů poranění, a poskytnout jasné vodítko, kdy a jak obě metody používat.

Klíčová slova koagulopatie, „damage control“ strategie, rekombinantní aktivovaný faktor VII, tromboelastometrie, trauma

Úvod Nezvládnuté masivní krvácení je hlavní příčinou časných úmrtí v nemocnici (do dvou hodin od přijetí) a zároveň dru‑ hou nejčastější příčinou úmrtí při přednemocniční péči, a to jak u vojenských, tak u civilních traumat. Z celkové mortali‑ ty to představuje přibližně 40–45 % [1,2]. Právě v těchto pří‑ padech má podání rekombinantního aktivovaného faktoru VII (rFVIIa) svou nezastupitelnou úlohu. Ovlivnění krvá‑ civých stavů podáním rFVIIa bylo zkoumáno již v mnoha klinických studiích [3,4]. První podání rFVIIa u krvácejících pacientů popsali v roce 1999 Kenet a spol. [3]. Od té doby se rFVIIa u pacientů s masivním krvácením a koagulopatií používá stále častěji. Za masivní krvácení se považuje spo‑ třeba více než osmi jednotek erymasy podaných během prv‑ ních 12 hodin hospitalizace nebo 10 jednotek během prv‑

Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:9–16

ních 24 hodin [4]. Takto masivní krevní převody však vyža‑ duje méně než 5 % pacientů s traumatem [5].

Fyziologie homeostázy u pacientů s traumatem Přestože většina pacientů s mírně až středně závažným po‑ raněním vykazuje spíše známky hyperkoagulačního stavu, u pacientů se závažným poraněním nacházíme při přijetí vel‑ mi často hypokoagulační stav [6–8]. Tato specifická koagulo‑ patie je důležitou součástí obrazu traumatického šoku a roz‑ víjí se u 25–36 % vážně zraněných pacientů [6,9]. Závažnost koagulopatie odpovídá závažnosti traumatu a je nezávislým prediktorem vyšší mortality. Tato koagulopatie představuje komplexní děj, jehož mechanismus a důsledky jsou shrnu‑ ty v tabulce 1 [10–23].

9

Úloha tromboelastometrie a rFVIIa u traumat – Bartal a Yitzhak

Tabulka 1  Hlavní faktory vzniku koagulopatie u pacientů s traumatem a jejich účinky Faktor

Vliv na vznik koagulopatie

Odkaz

1

hypotermie tělesného jádra

[10–14]

2

metabolická acidóza

3

hyperfibrinolýza

4

diluce

5

konzumpce

6

navození anémie

pokles funkce trombocytů pokles funkce koagulační kaskády snížené prokrvení tkání – nárůst koncentrace laktátu omezení protrombinové aktivity snížením funkce protrombinázy zesílení vnímavosti trombu k fibrinolýze pokles aktivity inhibitoru fibrinolýzy aktivovatelného trombinem (TAFI) diluce koagulačních faktorů a trombocytů způsobená podáním velkých objemů tekutin závisí na typu a objemu podané tekutiny expozice tkáňového faktoru v místě poranění vede ke spuštění koagulační kaskády bez tvorby mikrotrombů inhibice agregace trombocytů prodloužení doby krvácení s úpravou po transfuzi erymasy

„Damage control“ strategie u pacientů se závažným traumatem Vojenští chirurgové zjistili, že tradiční resuscitační postu‑ py, které se týkají správného poměru a  načasování podá‑ ní transfuzních přípravků v  léčbě traumatické koagulopa‑ tie, často selhávají. Z praxe je známo, že tento typ koagulo‑ patie je doprovázen a prohlubován současnou přítomností acidózy a  hypotermie. Názor, že tato koagulopatie je pri‑ márně důsledkem objemové resuscitace, byl v  posledních letech již opuštěn [24]. V  případech závažného poranění se totiž zjevná koagulopatie začne projevovat daleko dří‑ ve, než se původně předpokládalo [25•,26•,27]. V současné době se používá alternativní postup výstižně nazývaný „da‑ mage control“ resuscitace. Jeho součástí je permisivní hypo‑ tenze (tj. udržení systolického krevního tlaku do 90 mm Hg), včasné rozpoznání a prevence vzniku hypotermie, prevence zhoršování acidózy a neodkladná úprava koagulopatie. Ten‑ to postup se tedy snaží řešit tzv. smrtelnou triádu (hypoter‑ mie, acidóza, koagulopatie) [28•,29].

Úloha tromboelastometrie u pacientů s traumatem Tromboelastometrii (TEM) objevil v roce 1948 dr. Hell‑ mut Hartert. Smyslem této metody je monitorování celé‑ ho průběhu hemostázy jako dynamického procesu. Běž‑ né koagulační testy odhalují pouze to, zda se tvoří koagu‑ lum; TEM podává informace o tom, jak se krev sráží a zda vzniklé koagulum je a zůstává stabilní [30•]. Pomocí TEM se měří viskoelastické vlastnosti krve a jejich vliv na vznik koagula v  prostředí imitujícím pomalý proud žilní krve. Vzorce změn elasticity umožňují určit kinetiku tvorby ko‑ agula, jeho růst, pevnost a stabilitu. Pevnost a stabilita ko‑ agula podávají informaci o účinnosti hemostatických me‑ chanismů a kinetika tohoto procesu vypovídá o adekvát‑ ním množství faktorů dostupných k vytvoření koagula. Při tvorbě koagula v kyvetě se tyto děje přenášejí na speciální píst. „Slabé“ koagulum se napíná, a proto zpožďuje oblou‑ kový pohyb pístu, což je graficky znázorněno úzkým tva‑ rem tromboelastogramu (TEG). „Silné“ koagulum se na‑ opak pohybuje současně s pístem, proporčně k pohybům kyvety, a  tak se vytváří silná křivka TEG [30•]. Rotační 10

[15–18] [19] [19,20] [21] [22,23]

TEM (ROTEM®; Pentapharm GmbH, Mnichov, Němec‑ ko) je jen jiná verze, v  níž je snímačem speciální otočná hřídelka. V obou případech se změny síly a elasticity ko‑ agula v  kyvetě zobrazují světelným reflexem na  malém zrcátku na hřídelce. Tyto změny lze převést na elektrické signály, které jsou následně vyhodnoceny počítačem. Tyto parametry jsou měřeny a zpracovány jak graficky, tak nu‑ mericky (obr. 1) [30•].

Porovnání běžných koagulačních testů s tromboelastografií a rotační tromboelastometrií u traumat Počet trombocytů není u pacientů se závažným traumatem nezávislým prediktorem mortality. S  vyšší mortalitou na‑ opak korelují vstupní abnormální hodnoty protrombinové‑ ho a parciálního tromboplastinového času [31•]. Rotační TEM má pro časnou detekci mechanismů koa‑ gulopatie, které nejsou běžnými koagulačními testy postiži‑ telné, řadu výhod: 1. Rotační TEM vyžaduje kratší čas (průměrně 30 minut) než běžné koagulační testy. 2. Rotační TEM vyšetřuje krev při aktuální teplotě těles‑ ného jádra pacienta, kdy běžné testy, které se provádě‑ jí za standardní teploty 37 °C, nejsou schopny zohlednit vliv hypotermie na hemostatické procesy. 3. Fibrinolýza a  dysfunkce trombocytů mohou představo‑ vat „diagnostickou mezeru“, kterou běžné koagulační tes‑ ty nepostihnou. Známky hyperfibrinolýzy vykazuje více než 20 % pacientů se závažným traumatem. 4. Abnormální koagulační profil u  pacientů s  traumatem může mít i  jiné příčiny, mezi něž patří deficit různých vnitřních faktorů, který pak vyžaduje specifickou substi‑ tuci. Na rozdíl od běžných koagulačních testů poskytuje rotační TEM celkový obraz o stavu hemostázy pacienta s trauma‑ tem a dává tak přesnější představu o hlavní příčině a dife‑ renciální diagnostice dané koagulopatie [31•]. Vyšetření pomocí rotační TEM je přínosné také při hod‑ nocení účinnosti vedení transfuzní léčby u pacientů s trau‑ matem [31•,32•,33••] a v časné detekci hyperfibrinolýzy u pa‑ cientů s masivním krvácením po traumatu [34••]. Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:9–16

Úloha tromboelastometrie a rFVIIa u traumat – Bartal a Yitzhak Role of thromboelastometry and rFVIIa in trauma Bartal and Yitzhak 283 Figure 1 Thromboelastogram/rotational thromboelastometry parameters: a, slope between R and k equals slope of tangent at 2 mm amplitude Obrázek 1  Parametry tromboelastografie a rotační tromboelastometrie: úhel α‚ směrnice křivky mezi R a k se rovná směrnici tečny v amplitudě 2 mm pevnost koagula tvorba koagula

rozpouštění koagula

úhel α CFT

úhel λ – stupeň rozpouštění

CT MCF

LY

20 mm

analýza pomocí rotační TEM MA

analýza pomocí TEG C L

R k

čas CFT (clot formation time) – čas tvorby koagula; CL (clot lysis) – rozpuštění koagula; CT (clotting time) – koagulační čas; k – kinetika; MA – maximální amplituda; MCF (maximum clot firmness) – koagula; R – TEG – tromboelastografie; TEM – tromboelastometrie CFT, clot formation time; CL,maximální clot lysis;pevnost CT, clotting time; k, reakční kinetics;čas; MA, maximum amplitude; MCF, maximum clot firmness; R, reaction time. Modified •].]. Upraveno se svolením z [30 with permission from [30

Hlavní překážkou pro rutinní používání TEG a  rotační retrospektivních studií však ukázala, že v krátkodobém ho‑ ROTEM has been shown to be a useful tool in guiding hemorrhagic control in trauma [35]. The use of rFVIIa has TEM je chybějící standardizace mezi jednotlivými praco‑ rizontu podání rFVIIa mortalitu snižuje, což nakonec pro‑ transfusion in trauma patients [31 ,32,33] and in the been widely increased with the ‘damage control’ strategy višti a  problém kontroly kvality zařízení a  personálu, kte‑ kázali i Rizoli a spol. [37] a Spinella a spol. [38••] v rozsáh‑ early detection of hyperfibrinolysis in a bleeding trauma [28] even in the presence of hypothermia [21]. rývictim obvykle provádí. Tyto okolnosti mohou mít lých retrospektivních kohortových studiích. V obou těchto  ]. [34vyšetření na spolehlivost dané metodiky nepříznivý vliv. K minima‑ studiích bylo podání rFVIIa spojeno sethe statisticky významně Despite its capability to improve function of the lizování zmíněných nedostatků byly navrženy různé postu‑ lepším přežitím v průběhu 24 hodin a 30 dní v nemocnici. The main limitations of TEG/ROTEM that prevent coagulation system, there has been no evidence showing •,33••,34 ••].are lack of standardization between pytheir [31•,32 Přestože tato zjištění působí velmi nadějně, stále chybí routine use that administration of rFVIIa reduces mortality in úda‑ this TEG a rotační TEM patří mezi základní koagulační vy‑ je, které by prokázaly lepší dlouhodobé přežití a příznivěj‑ institutions, quality control problems with the devices context, and all retrospective studies have failed to show šetření, která umožňují bezprostředně posoudit ší výsledky dlouhodobé pacientů s traumatem (v ho‑ and nonlaboratory personnel who usually runkoagulační these bedsurvival benefit of rFVIIaléčby in trauma patients until recently sideu krvácejícího tests, hence putting reliability of TEG/ROTEM [21,35–37]. Moreover, study by Dutton et al. [29] stav pacientathe s traumatem. Nicméně je ještě rizontu delším než 30 dníthe od poranění) [39]. in jeopardy. proposed showed increased mortality compared with predictions třeba prokázat, Various že jejich techniques využití můžehave vést been ke snížení morbi‑in   ,32,33,34 order to minimize these shortcomings [31Připravuje based on Trauma and Injury Severity Scores (TISS) in dity a mortality vážně zraněných pacientů. se al‑]. Výběr patients pacientů a kontraindikace k podáníbasis. trauma given rFVIIa on a compassionate goritmus pro jejich používání u pacientů s traumatem [32•]. rekombinantního faktoru VIIa TEG/ROTEM are point-of-care coagulation tests that However, the trend of improving survival in the short term, offer the ability to assess the ‘online’ coagulation status of shown in many retrospective studies, has been finally Přesná identifikace pacientů, u nichž je podání rFVIIa účel‑ the bleeding trauma patient. Nevertheless, it remains to proved by two retrospective cohort studies conducted Účinnost rekombinantního faktoru VIIa né, je stále velmi obtížná. Určitá kritéria,  která by mohla při be proven thatpacientů their theoretical benefit would lead to by Rizoli et al. [37] and Spinella et al. [38 ]. These studies u zraněných se závažným krvácením výběru vhodných pacientů s masivním krvácením pomoci, showed that administering rFVIIa to a cohort of patients reductions in morbidity and mortality in trauma victims. Bylo prokázáno, že rFVIIa dokáže u pacientů s traumatem lze vytipovat z charakteristik pacientů, jimž byl rFVIIa po‑ was associated with a statistically significant improvement zvrátit rozvoj koagulopatie bez ohledu na její původní pří‑ dán studie in-hospital Rizoliho a spol. [37].Although U těchtoencourapacientů A proposed rotational TEM-based algorithm in trauma in 24v rámci h and 30-day survival.  činu. To podporuje názor, že[32 rFVIIa by měl být podáván docházelo zhoršování acidózy s větším defi‑ ]. patients is also suggested ging, therek postupnému are no clear data yet showing increased survival jako adjuvantní léčba s cílem kontroly krvácení u všech zra‑ citem bázífunctional a  s  vyšší outcome koncentrací laktátu. toho than měli or better in the long Kromě term (more něných pacientů s velkou krevní ztrátou [35]. Podání rFVIIa titodays nemocní nutno jim podat více 30 sincetrombocytopenii injury) in traumaa bylo patients [39]. efficacy of recombinant factor VIIastrategie for seThe všeobecně rozšířilo v  rámci „damage control“ transfuzních jednotek erymasy [37]. •], a to i u pacientů severely bleeding trauma patients [28 s hypotermií [21]. Typická traumata vyžadující masivní krevní převody ItPřes hasprokazatelně been shownpříznivý that rFVIIa can reverse the coaguloPatient and contraindications vliv na koagulační systém ne‑ a „damageselection control“ strategii včetně časného podání for rFVIIa treatment with recombinant factor VIIa pathy of trauma patients in almost all factors which are bylo prokázáno, že by jeho podání snižovalo mortalitu. Žád‑ bývají způsobena penetrujícími mechanismy, která jsou ne‑ It is stillprediktory difficult spotřeby to identify the equivalent control for the origin retrospektivních of their coagulopathy, providing náresponsible z doposud provedených studií neproká‑ závislými krevních derivátů. Bývají cha‑ population in whom the use of rFVIIa will be effective. support for the use of rFVIIa as an adjuvant therapy for zala ani vyšší míru přežití po jeho podání [21,35–37]. Dutton rakterizována [37] mnohočetnými proximálními amputace‑ a spol. [29] dokonce ve své studii prokázali vyšší mortalitu mi, krvácením do tělesných dutin s častou eviscerací orgá‑ pacientů, jimž byl rFVIIa podán jen „pro formu“, v porov‑ nů dutiny břišní a hypotenzí. nání s pacienty,©kteří splňovali předpoklady na zá‑ Někteříreproduction kriticky nemocníof pacienti s traumatem na podání Copyright Lippincott Williams &stanovené Wilkins. Unauthorized this article is prohibited. kladě skóre TISS (Trauma and Injury Severity Scores). Řada rFVIIa adekvátně neodpovídají; bývá pro ně typická těžká Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:9–16

11

Úloha tromboelastometrie a rFVIIa u traumat – Bartal a Yitzhak

hemodiluce, závažná acidóza a hypotermie. Při stejné úrov‑ ni hemodiluce má u nich podání hydroxyetylškrobů s vyso‑ kou molekulovou hmotností nejhorší důsledky v porovnání s albuminem a krystaloidními roztoky [40]. S pH klesajícím od 7,4 k 7,0 se o 60–90 % snižuje také enzymatická aktivita rFVIIa, což se projevuje podstatně nižší klinickou účinnos‑ tí rFVIIa, kterou pozorujeme právě v  přítomnosti acidózy (pH < 7,2) [40,41]. Viuff a spol. [40] ve své studii prokázali, že hypotermie způsobuje statisticky nevýznamné zhoršení vý‑ sledků vyšetření pomocí rotační TEM [42]. Schopnost ovliv‑ nit podáním rFVIIa hemostázu při hypotermii zcela odpo‑ vídá míře zachované enzymatické aktivity v rozmezí teplot 37 °C až 32 °C pozorované in vitro, s čímž korelují i klinické zkušenosti u nemocných s hypotermií [40,41]. U takovýchto pacientů by podání rFVIIa mělo být vždy dobře zvažováno. Pacienti s pokračujícím hemoragickým šokem, tedy ti, kte‑ ří mají nízké skóre RTS (Revised Trauma Score) a u nichž se prodlužuje protrombinový čas a zhoršuje se metabolická acidóza, pravděpodobně nebudou na podání rFVIIa příliš reagovat, stejně jako pacienti s  vícedutinovým poraněním i  bez závažné koagulopatie [43]. Stein a  spol. [43] navrhli na základě rozhodovacího stromu CART (Classification and Regression Tree) metodologický postup, který by mohl po‑ moci odhadnout přínos podání rFVIIa danému pacientovi.

Doba podání rekombinantního faktoru VIIa Je‑li rFVIIa podán v období pozdní resuscitace, kdy se pa‑ cient nachází ve  stavu ireverzibilního šoku, nemůžeme již zlepšení přežití očekávat [44,45]. Retrospektivní kohorto‑ vá studie, do níž byli zařazeni pacienti, kteří utrpěli válečné trauma s nutností masivního krevního převodu, ukázala, že včasná aplikace rFVIIa snižuje spotřebu erymas o 23 % [25•]. Správné načasování podání rFVIIa a jeho vliv na výsledky léčby může být demonstrováno na porovnání dvou randomi‑ zovaných kontrolovaných studií [38••,46]. Ve studii Mayera a spol. [47], která se zabývala spontánními ­krvácivými cév‑ ními mozkovými příhodami, se přínos podání rFVIIa a jeho vliv na mortalitu projevoval při podání v intervalu do dvou hodin od začátku příznaků. Ve studii Boffarda a spol. [46], do  níž byli zařazeni pacienti s  traumatem, byl rFVIIa po‑ dán přibližně do čtyř hodin po přijetí do nemocnice. V této studii mortalita ovlivněna nebyla [46]. Spinella a spol. [38••] ve své studii prokázali nižší mortalitu u pacientů, jimž byl rFVIIa podán v  časovém intervalu s  mediánem dvou ho‑ din po přijetí do nemocnice. Mortalitu ovlivňuje především vývoj onemocnění v  prvních 12 hodinách, přičemž kritic‑ ké jsou první dvě hodiny po traumatu. K podání rFVIIa by mělo dojít právě během tohoto období.

Doporučení pro používání rekombinantního faktoru VIIa u pacientů s traumatem Stále probíhají diskuse o  správném načasování podání rFVIIa, o výběru vhodných pacientů a o eventuálním po‑ dání dalších krevních komponent, které jeho účinnost dále 12

zvyšují. Většina dostupných údajů pochází ze studií 2. nebo 3. třídy (retrospektivních observačních studií). Pro používání rFVIIa doposud nebyla stanovena žádná závazná doporučení. Analýza různých protokolů na  zdra‑ votnických pracovištích v  USA odhalila obrovské rozdíly mezi jednotlivými institucemi. Tyto rozdíly se netýkaly jen množství podaných krevních derivátů před podáním rFVIIa a množství požadovaných krevních derivátů (4–10 transfuz‑ ních jednotek), ale i samotné definice toho, co lze považovat za masivní krevní převod [26•].

Úloha rekombinantního faktoru VIIa u traumatického poranění mozku V západních zemích představuje traumatické poranění moz‑ ku hlavní příčinu úmrtí a invalidity ve skupině osob mlad‑ ších 40 let a zároveň čtvrtou nejčastější příčinu úmrtí star‑ ších osob. Při intracerebrálním krvácení, ať už spontánním, či traumatickém, dochází často k expanzi původního ložis‑ ka (u více než 70 % pacientů vyšetřených pomocí výpočet‑ ní tomografie do tří hodin po rozvoji příznaků [47]); zřetelná je také souvislost mezi rozsahem krvácivé expanze a celko‑ vými výsledky léčby. Vzhledem k jejímu jasnému prognos‑ tickému významu je ovlivnění velikosti krvácivé expanze hlavním cílem léčby. U pacientů se závažným traumatickým poraněním moz‑ ku je často nutno provést neodkladný život zachraňující vý‑ kon, přičemž samotná mortalita spojená s tímto výkonem se pohybuje v rozmezí 25–50 % [48,49]. Stav vyžadující prove‑ dení neodkladné kraniotomie, zvláště v kombinaci s koagu‑ lopatií, představuje určitou terapeutickou „výzvu“. Mozková tkáň je velmi citlivá a i minimální nekontrolované krváce‑ ní spolu s lokálním stlačením tkáně znamená velké ohrože‑ ní. Indikace k chirurgické léčbě tohoto stavu (např. subdu‑ rální krvácení) je proto velmi naléhavá. Přítomnost koagu‑ lopatie bývá v těchto případech poměrně častá a může být primárně následkem samotného poranění mozku. Může ale také jít o sekundární reakci na uvolnění tkáňového trombo‑ plastinu a hyperfibrinolýzu [50,51]. Prokázalo se, že podání rFVIIa do čtyř hodin od rozvoje příznaků zmenšuje rozsah intracerebrálního krvácení [47,52,53]. V  randomizované kontrolované studii III. fáze, kterou provedli Mayer a  spol. [54••], došlo po  podání rFVIIa do čtyř hodin od počátku příznaků ke zmenšení intrakraniální‑ ho hematomu. Tato skutečnost však neovlivnila přežití ani funkční výsledky léčby 90 dnů od příhody. Uvedené zjiště‑ ní je v jistém v rozporu s výsledky studie fáze IIb Mayera a  spol. [47], v  níž podání rFVIIa snížilo úmrtnost o  38 %. Možným vysvětlením by mohly být nepřesnosti v randomi‑ zaci, zařazení velmi starých pacientů s vysokým rizikem ji‑ ných než neurologických příčin úmrtí a lepší výsledky v pla‑ cebové skupině, než jakých bylo dosaženo v předešlé studii. Pro pokračování ve výzkumu použití rFVIIa u pacientů s traumatickým poraněním mozku hovoří i podobnost prů‑ běhu klinického stavu pacientů se spontánním intracereb‑ rálním krvácením a s intracerebrálním krvácením v důsled‑ Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:9–16

Úloha tromboelastometrie a rFVIIa u traumat – Bartal a Yitzhak

ku trombolýzy [45] a rovněž možná podobnost klinického průběhu sekundárních poranění mozku. Rekombinantním faktorem VIIa se zabývaly i neoficiální studie, které popsa‑ ly jeho použití „off‑label“ (mimo oficiální schválenou indi‑ kaci) jako doplňkové léčby při neurochirurgických výko‑ nech u pacientů s krvácením po traumatu [12–14]. V čet‑ ných studiích bylo popsáno úspěšné použití rFVIIa při neurochirurgických výkonech u traumatických i netrauma‑ tických příhod [13,55,56]. Na potenciál rFVIIa u pacientů s intracerebrálním krvácením v důsledku trombolýzy po‑ ukázali jako první v  prospektivní studii se zvyšujícími se dávkami ­Narayan a spol. [57••]. Podání rFVIIa v dávkách 80 μg/kg a vyšších zmenšuje expanzi hematomu, a to způ‑ sobem velmi podobným jako u spontánního intracerebrál‑ ního krvácením. U  pacientů s  traumatickým poraněním mozku je často nutné před neurochirurgickým výkonem upravit existující koagulopatii, a to ve většině případů podáním čerstvé zmra‑ žené plazmy. Stein prokázal, že podání rFVIIa dokáže u pa‑ cientů s  traumatickým poraněním mozku rychle a  účinně zvrátit rozvoj koagulopatie. Při podání rFVIIa se zkrátil ope‑ rační čas na polovinu a spotřeba krevních derivátů se také snížila o polovinu, aniž by se zvýšilo riziko vzniku trombo‑ embolických komplikací [58,59•]. Neurochirurgické řešení traumatického nitrolebního kr‑ vácení navozeného chronickou medikací warfarinem před‑ pokládá neodkladné zrušení antikoagulace a rychlý chirur‑ gický výkon. Přesto jde o velmi riskantní postup s nepří‑ znivými léčebnými výsledky [17,18,58]. Doposud nejsou stanovena žádná doporučení ohledně hodnoty mezinárod‑ ního normalizovaného poměru (international normalized ratio, INR), která by zaručovala bezpečné provedení nit‑ rolebního výkonu. Hodnoty INR v  rozmezí 1,25–1,4 bý‑ vají považovány za hraniční a jsou přijímány jako bezpeč‑ né pro provedení kraniotomie; mnoho neurochirurgů je akceptuje jako prahové pro provádění neurochirurgických výkonů [18,59•,60,61]. Mezi standardní postupy při úpravě koagulopatie navo‑ zené warfarinem patří podání čerstvé zmražené plazmy a vi‑ taminu K. Hlavní nevýhodou tohoto postupu je pomalý ná‑ stup účinku [58,60,61]. Rekombinantní faktor VIIa byl ne‑ oficiálně podán také ve snaze ovlivnit warfarinem navozené nitrolební krvácení, ovšem neprokázal se účinek na výsled‑ né přežití [14,58]. Přesnější doporučení pro léčebný postup u pacientů s trau‑ matickým nitrolebním krvácením a  s  koagulopatií stále ješ‑ tě nebyla definována a důkazy, jimiž by dané postupy moh‑ ly být podloženy, se doposud vyhodnocují. Neurochirurgové, anesteziologové a intenzivisté se s těmito pacienty a s rozho‑ dováním o jejich léčbě setkávají velmi často, nicméně pokud jde o  indikace a  způsob podání rFVIIa, existuje zatím jen málo údajů o jeho hemostatických schopnostech, nákladnos‑ ti a bezpečnosti [61]. Možnosti postupu léčby pacientů s trau‑ matickým poraněním mozku a koagulopatií [14,47,52] navrh‑ li ve svém algoritmu Bartal a spol. [14] (obr. 2).

Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:9–16

Dávkování rekombinantního faktoru VIIa u pacientů s traumatem Doposud nedošlo ke konsensu o ideální dávce rFVIIa. Pře‑ zkoumáním příslušných současných publikací byla stano‑ vena účinná a bezpečná dávka, která se pohybuje v rozme‑ zí 40–90 μg/kg. Mayer a spol. [52] ve studii fáze IIb porov‑ návali dávky rFVIIa 40, 80 a 160 μg/kg. Všechny tři dávky vedly k omezení rozvoje intracerebrálního krvácení během prvních 24 hodin [52]. Podání dávky 20 μg/kg vedlo k zesí‑ lení krvácení o 18 %, což se shoduje s výsledky, které pozo‑ rovali ve své studii i Mayer a spol. [47,52].

Rekombinantní faktor VIIa a rotační tromboelastometrie Výsledky vyšetření pomocí rotační TEM pomáhají zjis‑ tit příčinu koagulopatie u  pacientů s  traumatem. Účin‑ nost rotační TEM v péči o pacienty s koagulopatií z růz‑ ných příčin potvrzuje mnoho literárních údajů. Za zmínku stojí přínos rotační TEM při zvažování podání trombo‑ cytů u  pacientů s  traumatickým poraněním mozku nebo s  refrakterní autoimunitní idiopatickou trombocytope‑ nií [62–64]. Kromě toho lze rotační TEM využít při hod‑ nocení účinnosti léčby koagulopatie vzniklé v  souvislos‑ ti s transplantací jater [64] a při úpravě antikoagulačních účinků heparinu [65]. Podání rFVIIa u pacientů s trauma‑ tem při normálních výsledcích vyšetření pomocí rotač‑ ní TEM lze doporučit, ačkoli zatím máme k dispozici jen málo údajů [31•,32•,33••]. Průměrně 20 % pacientů s několikanásobným traumatem a s masivním krvácením vykazuje známky fibrinolýzy, jež je postižitelná právě pouze vyšetřením pomocí rotační TEM [66]. Podání rFVIIa v  indikaci traumatu s  hyperfibrinolý‑ zou je opodstatněné, protože rFVIIa snižuje náchylnost ko‑ agula k fibrinolýze a částečně indukuje inhibitor fibrinolý‑ zy aktivovatelný trombinem (thrombin‑activatable fibrino‑ lysis inhibitor, TAFI).

Závěr Je‑li rFVIIa podán ve správný čas a ve vhodné situaci (ač‑ koli tyto parametry jsou stále ještě předmětem výzkumu), je jeho přínos v léčbě pacientů s traumatem nadějný. Účin‑ ným pomocníkem v rozhodování o tom, jakým pacientům je vhodné rFVIIa podat, může být vyšetření pomocí TEM. Rekombinantní faktor VIIa dokáže u pacientů se závažným traumatem dočasně omezit krevní ztráty, zlepšit tak výcho‑ zí operační podmínky a  získat čas pro chirurgický výkon. V případě traumatického poranění mozku může rFVIIa za‑ stavit krvácení a  zabránit tak následné nitrolební expanzi a nutnosti chirurgického výkonu. Ke konečnému vyhodno‑ cení a stanovení přesných postupů pro použití rFVIIa a pro cílenou léčbu pacientů s  traumatem bude třeba uskutečnit další prospektivní randomizované klinické studie.

13

Úloha tromboelastometrie a rFVIIa u traumat – Bartal a Yitzhak

Obrázek 2  Stratifikovaný přístup k léčbě nitrolebního krvácení

nitrolební krvácení

je nutný neurochirurgický výkon?

ne

ano

koagulopatie ? INR > 1,3

ano

ne

ano

chirurgický výkon

okamžitý chirurgický výkon nutný do 2 hodin: a) masový účinek; b) GCS ? 2 body; c) ložiskové projevy/záchvaty

nejprve rFVIIa 40 µg/kg a 10 mg vitaminu K, pak 2–4 jednotky FFP, pak chirurgický výkon

ne

ukončit sledování a zvážit nasazení rFVIIa* (49)

časný chirurgický výkon nutný do 2–24 hodin

pokud nedochází k městnání, zkusit podat 4–8 jednotek FFP a 10 mg vitaminu K; je‑li INR > 1,3, podat následně rFVIIa 40 µg/kg, pak chirurgický výkon

změřit INR do 1 hodiny po podání rFVIIa – zvážit potřebu podání další dávky během 2–3 hodin

Schéma postupu při nitrolebním krvácení podle potřeby neurochirurgického výkonu a podle hodnoty INR. FFP (fresh frozen plasma) – čerstvá zmražená plazma; GCS – Glasgow Coma Score; INR (international normalized ratio) – mezinárodní normalizovaný poměr; rFVIIa – rekombinantní aktivovaný faktor VII * pro případy intracerebrálního krvácení, jak doporučují Mayer a spol. [47,52] Převzato z [14].

14

Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:9–16

Úloha tromboelastometrie a rFVIIa u traumat – Bartal a Yitzhak

Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledové‑ ho článku jsou označeny takto: • = významné, • • = mimořádně významné. 1. Sauaia A, Moore FA. Epidemiology of trauma deaths: a  reassessment. J Trauma 1995; 38:185–193. 2. Hoyt DB, Bulger EM, Knudson MM. Death in the operating room: an anal‑ ysis of multicenter experience. J Trauma 1994; 37:426–432. 3. Kenet G, Walden R, Eldad A, Martinowitz U. Treatment of traumatic bleed‑ ing with recombinant factor VIIa. Lancet 1999; 354:1879. 4. Malone DL, Hess JR, Fingerhut A. Massive transfusion practice protocol. J Trauma 2006; 60:s91–s96. 5. Borgman M, Spinella PC, Perkins JG. Blood product replacement affects survival in patients receiving massive transfusion at a combat support hos‑ pital. J Trauma 2007; 63:805–813. 6. Brohi K. Acute traumatic coagulopathy. J Trauma 2003; 541:1127–1130. 7. Kaufman CR, Dwyer KM, Crews JD, et al. Usefulness of thromboelasto­ graphy in assessment of trauma patient coagulation. J Trauma 1997; 42: 716–722. 8. Schreiber MA, Perkins J, Kiraly L, et al. Early predictors of massive trans‑ fusion in combat causalities. Am Coll Surg 2007; 205:541–545. 9. MaCleod JBA. Early coagulopathy predicts mortality in trauma. J Trauma 2003; 55:39–44. 10. Watts DD, Trask A, Soeken F, et al. Hypothermic coagulopathy in trauma: effect of varying of hypothermia on enzyme speed, platelets function and fibrinolytic activity. J Trauma 1998; 44:846–854. 11. Deloughery TG. Coagulopathy in trauma patients: etiology, recognition and therapy. Crit Care Clin 2004; 20:13–24. 12. Hawryluk G, Cusimano M. The role of recombinant factor VII in neurosur‑ gery: hope or hype? J Neurosurg 2006; 105:859–868. 13. Karadimov D, Binev K, Nachkov Y, Platikanov V. Use of activated recom‑ binant factor VII during neurosurgery. J Neurosurg Anesthesiol 2003; 15: 330–332. 14. Bartal C, Freedman J, Bowman K, Cusimano M. Coagulopathic patients with traumatic intracranial bleeding: defining the role of recombinant fac‑ tor VIIa. J Trauma 2007; 63:725–732. 15. Schreiber MA. Damage control surgery. Crit Care Clin 2004; 20:101–111. 16. Meng ZH, Wolberg AS, Monroe DM, Hofman M. The effect of temperature and PH on activity of factor VIIa: implications for the efficacy of high‑dose factor VIIa in hypothermic and acidotic patients. J Trauma 2003; 55:886–891. 17. Goodnough LT. Treatment of critical bleeding in the future intensive care unit. Intensive Care Med 2002; 28:s221. 18. Yasuda CL, Morita ME, Nishimori FY, et al. Chronic subdural hematoma: study of 161 patients and the relationship with coagulation abnormalities. Arq Neurosiquitar 2003; 61:1011–1014. 19. Brohi K, Cohen MJ, Ganter MT, et al. Acute coagulopathy in trauma: hypo­ perfusion induces anticoagulation and hyperfibrinolysis. J Trauma 2008; 64:1211–1217. 20. Coats TJ, Heron M. The effect of hypertonic saline dextran on whole blood coagulation. Resuscitation 2004; 60:101–104. 21. Martinowitz U, Holcomb JB, Pusateri AE, et al. Intravenous rFVIIa admin‑ istered for hemorrhage control in hypothermic coagulopathic swine with grade V liver injuries. J Trauma 2001; 50:721–729. 22. Valeri CR, Cassidy G, Pivacek LE, et al. Anemia‑induced increase in bleed‑ ing time: implications for treatment of nonsurgical blood loss. Transfusion 2001; 41:977–983. 23. Ho CH. The hemostatic effect of packed red cell transfusion in patient with anemia. Transfusion 1998; 38:1011–1014. 24. Spinella PC, Perkins JG, McLaughlin DF, et al. The effect of rFVIIa on mor‑ tality in combat‑related causalities with severe trauma and massive trans‑ fusion. J Trauma 2008; 64:286–294. 25. Perkins JG, Schreiber MA, Wade CE, Holcomb JB. Early versus late ­rFVIIa in combat trauma patients requiring massive transfusion. J Trauma 2007; 62:1095–1101. • Retrospektivní studie prokazující, že včasné podání rFVIIa civilním a vá‑ lečným pacientům s traumatem a masivním krvácením pomáhá snižovat spotřebu krevních derivátů. 26. Horton JD, Dezee KJ, Wagner M. Use of rFVIIa in trauma setting‑practice patterns in United States trauma centers. Am Surg 2008; 74:413–417. • Nedávno provedená studie podrobně přibližující různé strategie použití ­rFVIIa v nemocnicích v USA. 27. Martinowitz U, Michaelson M. Guidelines for the use of recombinant acti‑ vated factor VIIa in uncontrolled bleeding: a report by the Israeli Multidis‑ ciplinary rFVIIa Task Force. J Thromb Haemost 2005; 3:640–648. 28. Beelkley AC. Damage control resuscitation: a sensible approach to the ex‑ sanguinating surgical patient. Crit Care Med 2008; 36:s267–s274. • Aktuální souhrn důkazů pro „damage control“ strategii u závažně zraně‑ ných pacientů. 29. Dutton RP, McCunn M, Hyder M, et al. Factor VIIa for correction of trau‑ matic coagulopathy. J Trauma 2004; 57:709–718, diskuse 718–719. 30. Ganter MT, Hofer CK. Point‑of care coagulation monitoring: current status of viscoelastic techniques. Yearb Intensive Care Emerg Med 2007; 835–846. • Článek reviduje základní principy a vlastnosti TEG a rotační TEM a jejich klinické využití. 31. Kozek‑Langenecker S. Management of massive operative blood loss. Mi‑ nerva Anestesiologica 2007; 73:401–415. • Článek shrnuje patofyziologii krevních ztrát a hemostatických mechanis‑ mů, relativní nedostatečnost běžných koagulačních testů a různé součás‑ ti TEG a rotační TEM.

Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:9–16

32. Kozek‑Langenecker S. Monitoring hemostasis in emergency medicine. Yearb Intensive Care Emerg Med 2007; 848–859. • Článek jako první nabízí racionální algoritmus použití rotační TEM pro léč‑ bu pacientů s traumatem. 33. Rugeri L, Levrat A, David JS, et al. Diagnosis of early coagulation abnor‑ malities in trauma patients by rotational thromboelastography. J Thromb Haemost 2007; 5:289–295. • • První prospektivní observační studie, která hodnotila a navrhla použití ro‑ tační TEM jako základního vyšetření pro vedení transfuzní léčby. 34. Levrat A, Gros A, Rugeri L. Evaluation of rotation thromboelastography for the diagnosis of hyperfibrinolysis in trauma patients. Br J Anaesth 2008; 100:792–797. • • Studie dokazující, že rotační TEM je patrně dobrou metodou detekce hy‑ perfibrinolýzy u pacientů s traumatem. 35. Rizoli SB, Chughtai T. The emerging role of recombinant activated FVIIa in the treatment of blunt traumatic hemorrhage. Expert Opin Biol Ther 2006; 6:73–81. 36. Raobaikady R, Redman J, Ball JA, et al. Use of activated factor VIIa in pa‑ tients undergoing reconstruction surgery for traumatic fracture of pelvis or pelvis and acetabulum, a double blind randomized placebo‑controlled tri‑ al. Br J Anesth 2005; 94:586–591. 37. Rizoli SB, Nascimento B, Osman F, et al. Recombinant activated coagula‑ tion factor VII and bleeding trauma patients. J Trauma 2006; 61:1419–1425. 38. Spinella PC, Perkins JG, McLaughlin DF, et al. The effect of rFVIIa on mor‑ tality in combat‑related causalities with severe trauma and massive trans‑ fusion. J Trauma 2008; 64:286–294. • • První retrospektivní kohortová studie válečných zranění, která prokázala, že rFVIIa podaný těžce zraněným pacientům může zlepšit přežití. 39. Marik PE, Crowin HL. Efficacy of red blood cell transfusion in the critically­ ill: a systematic review of the literature. Crit Care Med 2008; 36:2667–2674. 40. Viuff D, Lauritzizen B, Pusateri AH, et al. Effect of haemodilution, acido‑ sis, and hypothermia on the activity of recombinant fVIIa (NovoSeven). Br J Anaesth 2008; 101:324–331. 41. Meng ZH, Wolberg AS, Monroe DM, Hoffman M. The effect of temperature and pH on the activity of factor VIIa: implications for the efficacy of high dose factor in hypothermic and acidotic patients. J Trauma 2003; 55:886– 891. 42. Kheirabadi BS, Delgado AV, Dubick MA, et al. In vitro effect of activated recombinant factor VIIa on coagulation properties of human blood at hy‑ pothermic temperatures. J Trauma 2007; 63:1079–1086. 43. Stein DM, Dutton RP, O’Connor J, et al. Determinants of futility of admin‑ istration of recombinant factor VIIa. J Trauma 2005; 59:609–615. 44. Kheirabadi RS, Delgado AV, Dubick MA. In vitro effect of activated recom‑ binant FVIIa on coagulation properties of human blood at hypothermic tem‑ peratures. J Trauma 2007; 63:1079–1086. 45. Siddique MS, Gregson BA, Fernades HM, et al. Comparative study of traumatic and spontaneous intracerebral hemorrhage. J Neurosurg 2002; 96:86–89. 46. Boffard KD, Riou B, Warren B. Recombinant factor VII as adjuvant therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel ran‑ domized, placebo‑controlled, double blind clinical trials. J Trauma 2005; 59:8–15. 47. Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al. Recombinant activated factor VII intra­cerebral hemorrhage trial investigators: recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2005; 352:777–785. 48. Bugler E, Nathens A, Rivara F. Management of severe head injury: in‑ stitutional variations in care and effect on outcome. Crit Care Med 2002; 30:1870–1876. 49. Lu J, Marmarou A, Choi S. Mortality from traumatic brain injury. Acta Neu‑ rochir 2005; 95:s281–s285. 50. Stein SC, Smith DH. Coagulopathy in traumatic brain injury. Neurocrit Care 2004; 1:479–488. 51. Zygun DA, Kortbeek JB, Fick GH, et al. Nonneurologic organ dysfunction in severe traumatic brain injury. Crit Care Med 2005; 33:654–660. 52. Mayer SA, Burn NC, Broderick J, et al. Safety and feasibility of recombinant factor VIIa for acute intracerebral hemorrhage. Stroke 2005; 36:74–79. 53. Mayer SA. Ultra‑early hemostatic therapy for intracerebral hemorrhage. Stroke 2003; 34:224–229. 54. Mayer SA, Brun NC, Bergtrup K, et al. Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2008; 358:2127–2137. • • Klinická studie III. fáze, jejíž výsledky nebyly tak slibné a některé byly do‑ konce v rozporu s výsledky jiných, dříve provedených studií. 55. Park P, Fewel ME, Garton HJ. Recombinant activated factor VII for the rapid correction of coagulopathy in nonhemophilic neurosurgical patients. Neuro­surgery 2003; 53:34–39. 56. Yusim Y, Perel A, Berkenstadt H, et al. The use of recombinant factor VIIa (NovoSeven) for treatment of active or impending bleeding in brain injury: broadening the indications. J Clin Anesth 2006; 18:545–551. 57. Narayan RK, Mass AIR, Marshall LF, et al, rVIIa Traumatic ICH Study Group. Recombinant factor VIIa in traumatic intracerebral hemorrhage: re‑ sults of a dose escalation clinical trial. Neurosurgery 2008; 62:776–788. • • První prospektivní randomizovaná studie s  kontrolou dávkování, která zkou­mala podávání rFVIIa pacientům s  traumatickým intracerebrálním ­krvácením. 58. Veshchev I, Elran H, Salame K. Recombinant coagulation factor VIIa for rapid preoperative correction of warfarin related coagulopathy in patients with acute subdural hematoma. Med Sci Monit 2002; 8:98–100. 59. Stein DM, Dutton RP, Kramer ME, et al. Recombinant factor VIIa: decreas‑ ing time to intervention in coagulopathic patients with severe traumatic brain injury. J Trauma 2008; 64:620–628. • Dobře uspořádaná retrospektivní studie, která posuzovala účinnost rFVIIa podaného pacientům s traumatickým poraněním mozku.

15

Úloha tromboelastometrie a rFVIIa u traumat – Bartal a Yitzhak

60. Matheisen T, Benedikrsdonir K, Linquist M, Von Holst H. Intracranial trau‑ matic and nontraumatic hemorrhagic complications of warfarin treatment. Acta Neurol Scand 1995; 91:208–214. 61. Brain Traumatic Foundation and AANS/CNS Joint section on neurotrauma and critical care. Guidelines for the management of severe traumatic brain injury. J Neurotrauma 2007; 24(Suppl):s1–s106. 62. Hansen MK, Jensen MK, Andersen C. Uncontrollable bleeding in a  pa‑ tient with head trauma treated with blood component therapy guided by thrombo­elastography. Ugeskr Laegr 2006; 168:3535–3536. 63. Nekludov M, Bellander B, Blomback M, Wallen HN. Platelet dysfunction in patients with severe TBI. J Neurotrauma 2007; 24:1699–1706.

16

64. James KMH, Melikian CN, Chowdary P, Mallett SV. Thromboelastogra‑ phy‑guided rVIIa administration in a  patient with refractory autoimmune idiopathic thrombocytopenia. Anesth Analg 2008; 107:402–405. 65. Young G, Yonekawa KE, Nekagawa PA, et al. rVIIa effectively reverses the anticoagulant effects of heparin, enoxaparin, fondaparinux, argatroban, and bivalirudin ex vivo as measured using thromboelastography. Blood Coagul Fibrinolysis 2007; 18:547–553. 66. Veldman A, Hoffman M, Ehrenforth S. New insights into the coagulation system and implication for new therapeutic options with recombinant fac‑ tor VIIa. Curr Med Chem 2003; 10:797–811.

Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:9–16

Transfuze u traumat – Theusinger a spol.

Transfuze u traumat: proč a jak bychom měli změnit současné postupy? Oliver M. Theusinger, Donat R. Spahn a Michael T. Ganter

Institut anesteziologie, Univerzitní nemocnice v Curychu, Curych, Švýcarsko

Účel přehledu

Adresa pro korespondenci: Dr. Oliver M. Theusinger, Institut für Anästhesiologie, UniversitätsSpital Zürich, Rämistrasse 100, CH‑8091 Zürich, Schweiz E‑mail: [email protected]

derivátů, které s sebou nesou nepříznivé klinické výsledky. Cílem tohoto článku je

Transfusion in trauma: why and how should we change our current practice? Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22:305–312 © 2009 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins

a jejich vývojem v blízké budoucnosti.

Rozsáhlá traumata jsou často spojena s krvácením a s převody krve a krevních vyzdvihnout důvody, proč by krvácení a stav koagulace u traumat měly být velmi přísně monitorovány, a dále pak rozvaha nad současnými transfuzními postupy

Nové poznatky Krvácení je hlavní příčinou časného úmrtí u traumat. K pokračování krvácení významnou měrou přispívá – nezávisle na počátečních poraněních – i rozvíjející se koagulopatie. Časné rozpoznání koagulopatie rozvíjející se na pozadí traumatu umožňuje za pomoci koagulačních testů (rutinních a proveditelných u lůžka pacienta) a analýzy krevních plynů brzkou a cílenou léčbu koagulačních poruch a anémie a vede k zástavě krvácení a k snížení potřeby transfuzí. Uvedené léčebné postupy by měly být přizpůsobeny podmínkám civilního i vojenského sektoru. Transfuze krve a krevních derivátů je u traumatického krvácení zásadní záležitostí, per se však mívá nepříznivý dopad na klinické výsledky. Rozhodnutí musí vždy zohledňovat možný přínos a rizika.

Souhrn Transfuzních postupy budoucnosti jsou založeny na časném a nepřetržitém sledování krvácení a koagulačního stavu nemocných. Umožňují specifickou a cílenou léčbu tím, že záhy optimalizují koagulační parametry pacienta, minimalizují potřebu krevních derivátů, snižují náklady na léčbu a zároveň zlepšují klinické výsledky.

Klíčová slova koagulace, krvácení, léčba krvácení, transfuze, trauma

Úvod Je obecně známo, že hlavní příčinou časných úmrtí u trau‑ mat je krvácení; bylo prokázáno, že se na mortalitě poraně‑ ných podílí z 30–40 % [1–3]. Kromě výše uvedeného platí, že krvácení a následná transfuzní léčba významně zhoršují celkové klinické výsledky [4•,5]. Prioritami léčebného postupu při péči o pacienty s trau‑ matem jsou zajištění náležité ventilace a  dodávky kyslíku, zabezpečení kontroly krvácení a obnovení tkáňové perfuze životně důležitých orgánů. Brzké a opakované vyšetřování a kontrola krvácení a koagulačních parametrů umožňují spe‑ cifickou a cílenou léčbu, čímž optimalizují koagulační stav pacienta, minimalizují použití krevních derivátů, snižují ná‑ klady na léčbu a zlepšují klinické výsledky [6•,7].

ferních částí cirkulace. Neadekvátní tkáňová perfuze, která nemusí být vždy spojena se zjevnou hypotenzí, se může za‑ chovat jako spouštěč neurohumorální kaskády, vedoucí k ná‑ slednému orgánovému selhání. Mortalita pacientů v důsled‑ ku orgánového selhání se téměř za 30 let, kdy byla poprvé popsána, nezměnila [8]. Základním pravidlem stále zůstá‑ vá diagnostika a časná léčba krvácení. Společnost American Col­lege of Surgeons vypracovala schéma pro klasifikaci krvá‑ cení podle hodnocení krevních ztrát od 1. stadia (méně než 15 % celkového krevního objemu) až po 4. stadium (více než 40 % celkového krevního objemu) [9]. Mladí a  zdraví lidé jsou schopni dobře kompenzovat poměrně velké krevní ztrá‑ ty, a to až do 50 % svého celkového krevního objemu. Ná‑ sledně však u nich může dojít k náhlému kardiovaskulárnímu selhá­ní na podkladě vyčerpání kompenzačních mechanismů. Staří lidé naproti tomu snášejí mnohem menší krevní ztráty.

Mechanismy krvácení u pacientů s traumatem

Krvácení z neošetřeného zdroje

Krvácení snižuje předtížení (preload) potřebné pro dosaže‑ ní potřebného srdečního výdeje a dodávky kyslíku do peri‑

Aktivní krvácení v  důsledku rozsáhlého poranění je život ohrožující, a pokud není okamžitě ošetřeno, vede k hemo‑

Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:17–24

17

Transfuze u traumat – Theusinger a spol.

ragickému šoku a k vykrvácení. Dočasně může být krvácení zastaveno externí kompresí nebo naložením turniketu. Pro definitivní ošetření a  kontrolu nad krvácením je však tře‑ ba provést chirurgický výkon (popř. arteriální embolizaci). Krvácení v důsledku koagulopatie Abnormální koagulační hodnoty jsou opakovaným jevem pozorovaným časně po  přijetí pacientů se závažným trau‑ matem na oddělení urgentního příjmu a jsou spojeny s pě‑ tinásobným vzestupem mortality [10,11••–13••]. Tradičně se akutní koagulopatie u traumat přisuzuje spotřebování koa‑ gulačních faktorů, diluci způsobené intravenózní infuzní léč‑ bou, hypotermii a metabolické acidóze. Podle nejnovějších poznatků však není za akutní koagulopatii u traumat zpočát‑ ku zodpovědný žádný z těchto faktorů [12••,13••]. Jejich pů‑ sobení nabývá na významu v pozdějších fázích koagulopa‑ tie provázející traumata. Studie, které provedli Brohi a spol. [11••–14••], popisují u traumat dřívější výskyt časné a původ‑ ně neznámé akutní koagulopatie při nepřítomnosti kterého‑ koli z výše uvedených faktorů, jimž je příčina koagulopatie tradičně přisuzována. Bylo prokázáno, že hlavní úlohu v pa‑ togenezi koagulopatie u traumat hrají tkáňové poranění a hy‑ poperfuze následovaná aktivací trombomodulinu a proteinu C. Akutní koagulopatie provázející poranění je charakterizo‑ vána koagulopatií, při níž zjevně dochází k povzbuzení účin‑ ku proteinu C a k hyperfibrinolýze (obr. 1). Protein C je aktivován na účinnou formu prostřednictvím reakce závislé na trombinu, a to společně s trombomoduli‑ nem a endoteliálním receptorem pro protein C. Jakmile do‑ jde k aktivaci proteinu C (aPC), projeví se silný antikoagu‑ lační účinek díky ireverzibilní inhibici faktorů Va a VIIIa (koagulopatie). Tato reakce je podpořena proteinem S, což je kofaktor proteinu C, a  ve  svém důsledku vede k  ukon‑ čení tvorby nového trombinu. Vedle svého přímého inhi‑ bičního působení na fibrin vede aktivovaný protein C díky své schopnosti odvrátit potlačení fibrinolýzy k rozpouštění již vytvořených koagul. Aktivovaný protein C snižuje úči‑ nek inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1. typu (plasmino‑ Obrázek 1  Patogeneze akutní traumatické koagulopatie

trauma/poranění hypoperfuze

Va koagulopatie trombin PC trombomodulin

EPCR

aPC

VIIIa PAI-1

hyperfibrinolýza

endotelové buňky

aPC – aktivovaný protein C; EPCR (endothelial protein C receptor) – endote‑ liální receptor pro protein C; PAI‑1 (plasminogen activator inhibitor 1) – inhibitor aktivátoru plazminogenu 1. typu; t‑PA (tissue plasminogen activator) – tkáňo‑ vý aktivátor plazminogenu

18

gen activator inhibitor 1, PAI‑1), který vede k omezení čin‑ nosti tkáňového aktivátoru plazminogenu (tissue plasmino‑ gen activator, t‑PA). Bez kontroly PAI‑1 je t‑PA schopen dále zesilovat přeměnu plazminogenu na plazmin a tím vést k hyperfibrinolýze. Povzbuzení činnosti kaskády trombomodulinu a  pro‑ teinu C má klinický význam – vysoké plazmatické koncen‑ trace trombomodulinu a nízké plazmatické koncentrace pro‑ teinu C jsou spojeny se zvýšením mortality i potřeby krev‑ ních transfuzí, s  akutním renálním selháním a  s  poklesem počtu dní bez podpory umělé plicní ventilace časně po trau‑ matu [11••–14••].

Diagnostika a sledování krvácení K posouzení a sledování krvácení nám slouží různé meto‑ dy. Je‑li to potřeba, měly by být k zajištění optimální péče o pacienta použity všechny. Posouzení krvácení a cévní náplně Tlak krve a srdeční frekvence jsou základní hodnoty život‑ ních funkcí, které nejsou pro posouzení krvácení specifické. Citlivějšími a více vypovídajícími jsou pro hodnocení akutní krevní ztráty saturace smíšené žilní krve a žilní krve v cent‑ rální žíle [15,16•,17]. Pomocným a užitečným vyšetřením pro stanovení stupně šoku je stupeň metabolické acidózy, hod‑ nocený pomocí deficitu bází z tepenné krve. Bylo prokázá‑ no, že hodnota deficitu bází je v přímém vztahu k míře po‑ třeby transfuze, k pobytu na jednotce intenzivní péče a k vý‑ slednému klinickému stavu [18,19]. Hodnota deficitu bází během úvodní resuscitace obvykle souvisí se sérovou kon‑ centrací laktátu. Zajímavé je, že schopnost snížit koncentra‑ ci laktátu na normální hodnoty je jedním z nejdůležitějších prediktorů přežití při krvácení a poranění [20–22]. Pravidel‑ ná a opakovaná vyšetření krevních plynů (tepenných a žil‑ ních) mohou být užitečná pro zjištění, zda se jedná o pokra‑ čující krvácení. Posouzení koagulačního stavu K posouzení koagulačního stavu pacienta se nejčastěji použí‑ vají běžné laboratorní testy [např. protrombinový čas/me‑ zinárodní normalizovaný poměr (prothrombin time/inter‑ national normalized ratio, PT/INR), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (activated partial thromboplastin time, aPTT) a fibrinogen], počet trombocytů a hodnota hemoglo‑ binu [23]. Význam těchto vyšetření u akutního krvácení však byl předmětem opakovaných diskusí, a to s ohledem na tato tyto zásadní problémy: •• mezi odběrem vzorků a zjištěním výsledků je dlouhá ča‑ sová prodleva (45–60 min); •• koagulační testy jsou předurčovány spíše plazmou než plnou krví; •• testy nepodávají informaci o funkci trombocytů; •• analýzy jsou častěji prováděny s převodem na standard‑ ní teplotu 37 °C než na  aktuální tělesnou teplotu pa‑ cienta [24]. Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:17–24

Transfuze u traumat – Theusinger a spol.

Omezení běžných koagulačních testů mohou překonat zaří‑ zení pro soustavné sledování stavu koagulace, která hodno‑ tí viskoelastické vlastnosti koagula vznikajícího z plné krve, jako například tromboelastografie (TEG) nebo rotační trom‑ boelastometrie (TEM) [25,26]. Tyto metody umožňují zejmé‑ na vyšetření koagulačního systému a jeho interakcí s trom‑ bocyty a  erytrocyty in vivo a  poskytují užitečné informace o  funkci trombocytů [27]. Další výhoda, kromě již uvede‑ ného, spočívá v tom, že tyto metody mohou být provádě‑ ny u lůžka pacienta, a to opakovaně a bez velkého prodle‑ ní. Přístroj zobrazuje tvorbu koagula je v reálném čase, vy‑ šetření citlivě odhaluje fibrinolýzu a  rozbor koagulačního stavu je prováděn při tělesné teplotě pacienta [28]. Výsled‑ ky těchto vyšetření in vitro však přesto musí být interpreto‑ vány ­opatrně a v souvislosti s klinickým kontextem.

Současné transfuzní postupy u traumat a jejich budoucnost Ke kontrole a léčbě krvácení u traumat lze používat různé postupy, jež zahrnují podání krevních derivátů nebo speci‑ fických koagulačních faktorů a mohou mít významný dopad na klinické výsledky. Zabránění pokračujícímu krvácení Úvodní fáze po traumatu – od poranění do chirurgického vý‑ konu – by měla být zkrácena na minimum a zabránit další‑ mu krvácení. Hill a spol. [29] zjistili významný pokles mor‑ tality zavedením časového limitu 60 minut pro dopravení pacientů s hemoragickým šokem k chirurgickému výkonu. Hoyt a spol. [30] ukázali, že prodleva při převozu na ope‑ rační sál je možnou příčinou úmrtí, kterou lze minimalizovat zkrácením času stráveného diagnostikou a resuscitací před‑ cházející chirurgickému výkonu. Cílovou hodnotou systolického tlaku u  poranění (kro‑ mě poranění mozku) je rozmezí 80–100 mm Hg, které by mělo být udržováno až do  zastavení krvácení a  ošetření jeho hlavního zdroje [6•]. Razantní tekutinová léčba, jež se provádí s cílem zajistit okysličení tkání a obnovit oběh, vede k zředění koagulačních faktorů, k hypotermii, ke zvý‑ šenému hydrostatickému tlaku a k pokračujícímu krváce‑ ní. Pojetí nízkoobjemové tekutinové resuscitace nazýva‑ né „permisivní hypotenze“, předcházející chirurgickému ošetření zdroje ­krvácení, vede k  udržení tkáňové perfu‑ ze na nižší, přesto však pro přežití dostatečné úrovni, a to bez výše uvedených nežádoucích účinků [31]. Tento po‑ stup by se neměl uplatňovat u  mozkomíšních poranění, u  nichž je zásadním parametrem pro zajištění okysličení tkání poraněného centrálního nervového systému odpo‑ vídající perfuzní tlak. Transfuze erytrocytů Jako ukazatele nutnosti transfuze erytrocytů slouží růz‑ né prahové hodnoty, založené na  fyziologických hod‑ notách nebo na  hodnotách odvozených od  koncentrace hemoglobinu. Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:17–24

Transfuzní prahy odvozené od koncentrace hemoglobinu V souladu s aktuálními doporučenými postupy navrženými společností American Society of Anesthesiologists je transfu‑ ze erytrocytů doporučována při poklesu koncentrace he‑ moglobinu pod 60–100 g/l. Při hodnotě hemoglobinu nad 100 g/l je nezbytnost transfuze stanovena vzácně a při po‑ klesu pod 60 g/l téměř vždy [32]. V Evropě je u rozsáhlých traumat přijímáno určující rozpětí pro podání transfuze při koncentraci hemoglobinu 70–90 g/l [6•]. Fyziologickými transfuzními prahy rozumíme tachykar‑ dii, hypotenzi, hodnotu extrakce kyslíku větší než 50 %, par‑ ciální tlak kyslíku ve smíšené žilní krvi nižší než 32 mm Hg, zvýšenou koncentraci laktátu a  změny na  EKG záznamu [6•,33,34]. Mezi určující hlediska pro podání krevní transfu‑ ze mohou být také zahrnuty stupeň šoku, hemodynamická odpověď na resuscitaci, aktuální krevní ztráta a hemodyna‑ mická nestabilita [35]. Avšak i přes všechny tyto skutečnosti by se při přístupu k podávání krevních transfuzí měla vždy zohledňovat možná omezení [36]. Alternativy podání alogenních erytrocytů U traumat je v současné době jedinou alternativou podání erymasy, používanou v  klinické praxi, perioperační reku‑ perace krve (cell saver). Tento postup je účinnou metodou pro snížení počtu alogenních transfuzí [37]. Kvalita reku‑ perované krve je patrně vyšší než kvalita skladované ery‑ masy, včetně nižšího rizika výskytu komplikací po  podání [37]. Tato metoda je použitelná pouze v případě, že operač‑ ní pole není kontaminováno. Alternativu transfuzí erymasy v  budoucnosti představu‑ jí umělé kyslíkové nosiče. V  současné době jsou vyvíjeny dvě skupiny náhradních kyslíkových nosičů, a sice syntetic‑ ky vyráběné perfluorokarbony a kyslíkové nosiče založené na  hemoglobinu [38]. Zatím však pro žádný z  těchto pro‑ duktů nebyl bohužel udělen souhlas ke komerčnímu využi‑ tí ani v Evropě, ani v USA či Kanadě. Transfuze čerstvé zmražené plazmy a trombocytů Tradičními indikacemi pro podání čerstvé zmražené plaz‑ my (fresh frozen plasma, FFP) jsou masivní krvácení způ‑ sobené nedostatkem několika koagulačních faktorů, akutní předávkování antagonisty vitaminu K a léčba trombotické trombocytopenické purpury [32]. I  přes uvedené skuteč‑ nosti není klinická účinnost FFP do značné míry prokázána [6•,39]. K dosažení klinického účinku se u masivního krváce‑ ní doporučují vysoké dávky FFP (15 ml/kg tělesné hmotnosti a více) [6•,40,41]. Zajímavé je, že jde pouze o návrhy exper‑ tů, nikoli o zveřejněná doporučení pro podání FFP založená na důkazech [32,42]. S podáním FFP souvisejí významné ne‑ žádoucí účinky, popisované jako oběhové přetížení spojené s transfuzí FFP (transfusion‑associated circulatory over­load, TACO), alergické reakce, akutní transfuzí způsobené poško‑ zení plic (transfusion‑related acute lung injury, ­TRALI), pře‑ nos infekčních patogenů [40,43,44••] a trojnásobný vzestup výskytu nozokomiálních infekcí [45]. 19

Transfuze u traumat – Theusinger a spol.

Počet trombocytů u  krvácejícího pacienta by měl být ­udržován nad 50 × 103/µl a u pacienta s traumatickým po‑ raněním mozku nad 100 × 103/µl [6•,7]. Nežádoucí účinky z  podání trombocytů jsou podobné nežádoucím účinkům z  podání FFP, je tu však mnohem vyšší riziko bakteriální kontaminace [46]. Indikace pro aplikaci trombocytů jsou proto omezené. Jak pro podání FFP, tak i pro podání trom‑ bocytů existují pouze doporučení expertů; dosud nebyly pu‑ blikovány žádné studie podložené důkazy. Náhrada specifických koagulačních faktorů V současné době je dostupných několik faktorů, které mo‑ hou být nahrazovány výběrově. V následujícím textu se bu‑ deme stručně věnovat těm nejčastěji podávaným. Fibrinogen Fibrinogen je základem pro tvorbu koagula. Několik studií provedených na zvířatech a in vitro [47••,48,49] prokázalo, že nahrazení fibrinogenu je zásadní pro zvrácení diluční koa‑ gulopatie. Tyto údaje potvrdilo několik studií uskutečněných u lidí (v civilních i vojenských podmínkách), které prokáza‑ ly významné zlepšení stálosti koagula a možnou vyšší míru přežití při časné a razantní náhradě fibrinogenu u pacientů se závažným krvácením a s diluční koagulopatií [50,51••–53••]. Faktor XIII Faktor XIII je klíčovým koagulačním faktorem pro stabili‑ zaci koagula. Schroeder a spol. [54] a Nielsen a spol. [55,56] prokázali pomocí výpočetní TEG vztah mezi poklesem akti‑ vity faktoru XIII a zmenšenou pevností koagula [maximál‑ ní amplituda/maximální pevnost trombu (maximal ampli­ tude/maximum clot firmness, MA/MCF)]. Známou příči‑ nou získaného nedostatku faktoru XIII jsou poranění a velká krvácení [57]. Jako účelné se jeví časné nahrazení faktoru XIII, díky němuž dojde ke stabilizaci a zpevnění koagula, k poklesu krvácení a k minimalizaci potřeby podání krev‑ ních transfuzí [58–60]. Koncentráty protrombinového komplexu Koncentráty protrombinového komplexu jsou zdrojem čtyř koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, a tudíž jsou jak v  Evropě, tak v  USA doporučovány pro neodkladné zvrácení účinku perorálních antikoagulancií [61–65]. ­Bruce­ a Nokes [66•] ve své nedávné práci prokázali, že podání kon‑ centrátů protrombinového komplexu pacientům s trauma‑ tem vede k významnému poklesu spotřeby krevních produk‑ tů (FFP, erymasy, kryoprecipitátů), ke zlepšení míry přežití a k časnému zastavení krvácení. To je důvod, proč mohou mít koncentráty protrombinového komplexu své místo v léč‑ bě krvácení u  traumat, ačkoli tato indikace je v  současné době „off‑label“ (mimo oficiální schválenou indikaci). Rekombinantní aktivovaný faktor VII Rekombinantní aktivovaný faktor VII (rFVIIa) vede k  „trom­binovému výbuchu“ tím, že přetváří fibrinogen

20

na fibrin. Před zahájením léčby pomocí rFVIIa by měl pa‑ cient splňovat jistá kritéria, například by měla být uprave‑ na stávající trombocytopenie a hypofibrinogenémie [67–69]. V jisté studii [70] zaměřené na poranění bylo zjištěno, že po‑ dání rFVIIa pacientům vedlo ke zmenšení celkového množ‑ ství použitých transfuzí krevních derivátů; přesto rFVIIa není alternativou chirurgické kontroly krvácení a jeho po‑ užití u traumatu je stále považováno za „off‑label“. Při po‑ dávání rFVIIa je třeba zvažovat jeho rizika a přínosy i eko‑ nomická hlediska [71]. Farmakologické přípravky V současné době se ke kontrole krvácení často používají dvě skupiny léčiv: antifibrinolytika a protaminsulfát. Antifibrino­ lytika, jako například kyselina aminokapronová (kyselina ε‑aminokapronová) a  kyselina tranexamová, se používají k potlačení významné fibrinolýzy. Antifibrinolytika jsou ly‑ zinová analoga a obsahují vazebné místo pro plazmin, čímž brání vzájemnému působení mezi ním a fibrinem a následné lýze [6•]. Polykationický peptid protaminsulfát dokáže svým působením neutralizovat účinek heparinu, a to přímo vaz‑ bou na heparin. Polykationický protamin tvoří s polyanio‑ nickým heparinem stabilní komplex, který nevykazuje anti‑ koagulační aktivitu. Poločas protaminu je kratší než poločas heparinu, což může vést k návratné antikoagulaci a k obno‑ vení krvácení po předcházející viditelně úspěšné neutraliza‑ ci účinku heparinu. Komplex heparin–protamin může být sám částečně metabolizován nebo napaden fibrinolyzinem, který způsobí uvolnění heparinu. Protamin podaný samo‑ statně má jen slabý antikoagulační účinek. Specificky cílené transfuze, transfuzní algoritmy Algoritmy řeší proces a strategii léčby pomocí jasně defino‑ vaných a formulovaných doporučení. S pomocí klinických algoritmů může být tak komplexní proces, jakým je vedení léčby krvácení, definován do logického postupu jasné struk‑ tury [72•]. Pomocí algoritmů lze dospět k specifickým cíle‑ ným transfuzním postupům, vedoucím ke snížení spotřeby krevních komponent a k možným lepším klinickým výsled‑ kům při časném zastavení krvácení. Na našem pracovišti jsme v poslední době vyzkoušeli po‑ užití transfuzního algoritmu u pacientů s masivním krváce‑ ním (tab. 1). Tento algoritmus obsahuje informace získané z pacientovy anamnézy, klinického vyšetření, běžných ko‑ agulačních testů a  viskoelastických koagulačních testů, jež lze provést u lůžka pacienta. Zajímavé je, že naše zkušenos‑ ti s nasazením a dodržováním infuzních algoritmů v souladu s předcházejícími studiemi [27,72•,73] ukazují na významný pokles počtu podaných transfuzí, krevních ztrát a celkových nákladů. Například spotřeba FFP se během prvních šesti měsíců po zavedení transfuzního algoritmu snížila přibližně o 50 % a spotřeba erymasy i trombocytů přibližně o 20 %. Navzdory mírnému růstu nákladů spojených se sledováním koagulace a s častějším podáváním koncentrátů specifických koagulačních faktorů (fibrinogenu, faktoru XIII, koncentrátu

Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:17–24

Transfuze u traumat – Theusinger a spol.

Tabulka 1  Transfuzní algoritmus Stav/hodnoty koagulace

Doporučený postup

Výchozí stav pacientova anamnéza, běžné koagulační testy, rotační TEM • získaná koagulační porucha (např. farmaka, HIT II) • vrozená koagulační porucha • běžné laboratorní a koagulační testy, Hb, Hct, PT/INR, aPTT, TT, fibrinogen, trombocyty • EX‑, IN‑, FIB‑, APTEM

náhrada objemu: • krystaloidy a koloidy

Krevní ztráta ≥ 50 % (odhadovaného objemu krve) a difuzní mikrovaskulární krvácení rotační TEM EX‑, IN‑, FIB‑, APTEM; v kardiochirurgii a cévní chirurgii HEPTEM

úprava a léčba (cíl): • hypotermie (t. t. ≥ 35 °C) • hypokalcémie • acidóza • anémie (Hct ≥ 21 %) • hypertenze (MAP 55–65 mm Hg) (kromě TBI, kde je MAP 80–90 mm Hg) náhrada objemu: • krystaloidy a koloidy

• FIBTEM: MCF ≤ 7 mm

fibrinogen: 2–6 g i.v. po celkové dávce fibrinogenu 6 g – FXIII (Fibrogammin®)

• INTEM: CT a CFT prodloužené, HEPTEM normální a/nebo ACT prodloužený, heparináza‑ACT normální

protaminsulfát

• EX‑, INTEM: pokles MCF po maximu + APTEM: normální (hyperfibrinolýza)

kyselina tranexamová (Exacyl®, Cyklokapron®): • bolus 15 mg/kg t. hm. i.v. • následně 1–2 mg/kg/h

Krevní ztráta ≥ 60 % (odhadovaného objemu krve) a difuzní mikrovaskulární krvácení rotační TEM EX‑, IN‑, FIB‑, APTEM; v kardiochirurgii a cévní chirurgii HEPTEM • EX‑, INTEM: CT normální, MCF < 40 mm • FIBTEM: MCF ≤ 7 mm • nepřítomný „rebound fenomén“ heparinu • Hct ≥ 21 % koagulace zahrnující FXIII před náhradou FXIII či po ní

FXIII (Fibrogammin®): • 15 IU/kg t. hm. i.v. • pokud FIBTEM: MCF ≤ 7 mm, podáme fibrinogen a informujeme zkušenějšího kolegu

• EX‑, INTEM: MCF < 40 mm • trombocyty ≤ 50 000/µl (v kardiochirurgii a u TBI ≤ 100 000/µl)

trombocytární koncentrát

pokračující krvácení: • rotační TEM: EX‑, IN‑, FIB‑, APTEM • koagulace včetně FXIII

čerstvá zmražená plazma: • 15 ml/kg t. hm. (tj. 2–4 jednotky)

náhrada objemu: • krystaloidy a koloidy udržujeme FXIII ≥ 60 %: • pokud FXIII ≤ 40 %, pak Fibrogammin® 20 IU/kg t. hm. i.v. • pokud FXIII ≤ 50 %, pak Fibrogammin® 15 IU/kg t. hm. i.v.

Krevní ztráta ≥ 200 % (odhadovaného objemu krve) a difuzní mikrovaskulární krvácení EXTEM: CT, CFT a MCF abnormální

koncentrát faktorů II, VII, IX a X (Beriplex® P/N 500): • 500–2 000 IU i.v. podle t. hm., INR

Pokračující masivní krvácení a difuzní mikrovaskulární krvácení • ne acidóza, ne hypotermie, ne hypokalcémie, ne DIC • fibrinogen substituován, Hct ≥ 21 % • trombocyty ≥ 50 000/µl (v kardiochirurgii a u TBI ≥ 100 000/µl)

rekombinantní faktor VIIa (NovoSeven®): • úvodní dávka 90 μg/kg t. hm. i.v. • v případě potřeby opakujeme po 2–4 hodinách v dávce 45 µg/kg t. hm. i.v. Institut für Anästhesiologie, UniversitätsSpital Zürich, Schweiz © 2008

Tento transfuzní algoritmus byl vytvořen a realizován Institutem anesteziologie Univerzitní nemocnice v Curychu, Švýcarsko, za účelem cílené transfuze krevních ­derivátů a koagulačních faktorů. ACT (activated clotting time) – aktivovaný koagulační čas; aPTT (activated partial thromboplastin time) – aktivovaný parciální tromboplastinový čas; CFT (clot for‑ mation time) – čas tvorby koagula; CT (clotting time) – koagulační čas; DIC (disseminated intravascular coagulation) – diseminovaná intravaskulární koagulace); FXIII – faktor XIII; INR (international normalized ratio) – mezinárodní normalizovaný poměr; MAP (mean arterial pressure) – střední arteriální tlak; MCF (maximum clot firmness) – maximální pevnost koagula; TEM – tromboelastometrie; TBI (traumatic brain injury) – traumatické poranění mozku; t. hm. – tělesná hmotnost; t. t. – tělesná teplota; TT (thrombin time) – trombinový čas

Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:17–24

21

Transfuze u traumat – Theusinger a spol.

protrombinového komplexu, rFVIIa) jsme během prvních šesti měsíců po zavedení našeho algoritmu zaznamenali vý‑ znamné úspory celkových nákladů. Nežádoucí účinky transfuzí Podávání krevních derivátů je spojeno s možnými nežádou‑ cími účinky [74], například s rizikem přenosu virové a bak‑ teriální infekce [75]. Předpokládá se, že tato záležitost je ve vyspělých zemích pod kontrolou [76]; jsou tu však i jiná rizika. Bylo prokázáno, že transfuze krevních derivátů je vel‑ mi významným a nezávislým faktorem pro zvýšenou mor‑ talitu a  morbiditu u  řady chirurgických výkonů [77]. Vý‑ skyt nozokomiálních infekcí u pacientů, jimž byla podána transfuze, je několikanásobně vyšší než u pacientů, kterým transfuze podána nebyla [45,78,79]. Další riziko předsta‑ vuje TRALI [80,81], které se může rozvinout během prv‑ ních šesti hodin po podání transfuze [82••]. Riziko rozvoje TRALI s významnou mortalitou se odhaduje na 1 : 1 000 až 1 : 4 000 podaných transfuzních jednotek [82••]. Další‑ mi jevy jsou imunosuprese nebo imunomodulace, u nichž lze předpokládat spojení s multiorgánovým selháním. Ne‑ žádoucím účinkem podávání alogenních krevních transfuzí je i zvýšení možnosti opětovného výskytu nádorů [83–85], zejména při použití transfuzních jednotek s  dlouhou skla‑ dovací dobou [86••].

sy a  FFP, to vše s  cílem časné optimalizace koagulační‑ ho stavu. Tyto postupy zlepšují klinické výsledky pacien‑ ta, minimalizují rizika použití krevních derivátů a  snižu‑ jí náklady na léčbu.

Prohlášení Dr. Spahn obdržel v posledních pěti letech honorář nebo kompenza‑ ci cestovních výloh za konzultace a přednáškovou činnost od následu‑ jících společností: Abbott AG, Baar, Švýcarsko; Alliance Pharmaceuti‑ cal Corp., San Diego, Kalifornie, USA; AstraZeneca AG, Zug, Švýcar‑ sko; Bayer (Schweiz) AG, Curych, Švýcarsko; B. Braun Melsungen AG, Melsun­gen, Německo; CSL Behring GmbH, Hattersheim am Main, Ně‑ mecko; Fresenius SE, Bad Homburg v. d. Höhe, Německo; Galenica AG, Bern, Švýcarsko (včetně Vifor SA, Villars‑sur‑Glâne, Švýcars­ko); GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Hamburg, Německo; Janssen‑Ci‑ lag AG, Baar, Švýcarsko; Novo Nordisk A/S, Bagsvärd, Dánsko; Octa‑ pharma AG, Lachen, Švýcarsko; Organon AG, Pfäffikon/SZ, Švýcar‑ sko; Roche Pharma (Schweiz) AG, Reinach, Švýcarsko. Dr.  Ganter obdržel v posledních pěti letech honorář nebo kompenzaci cestovních výloh za konzultace a přednáškovou činnost od společnosti CSL Beh­ ring GmbH, Hattersheim am Main, Německo. Dr. Theusinger obdržel v posledních třech letech honorář nebo kompenzaci cestovních výloh za konzultace a přednáškovou činnost od následujících společností: CSL Behring Schweiz, Curych, Švýcarsko; Vifor SA, Villars‑sur‑Glâne, Švý‑ carsko; Roche Pharma (Schweiz) AG, Reinach, Švýcarsko.

Rozdíly mezi civilním a vojenským sektorem

Odkazy a doporučená literatura

V publikacích, které v poslední době zveřejnili autoři z řad amerických ozbrojených sil, je popsáno podání čerstvé plné krve vojákům s život ohrožujícím poraněním. Spi­nella a spol. [87,88] zjistili, že po podání čerstvé plné krve se v po‑ rovnání se skladovanou erymasou zlepšuje míra 48hodino‑ vého a 30denního přežití. U čerstvé plné krve je riziko pře‑ nosu infekčních agens a jiných mikroorganismů vyšší než při podávání krevních derivátů. V civilním sektoru proto tyto protokoly nejsou použitelné. Autoři protokolů pro vykrvácení po  traumatu, jako je například protokol popsaný v práci Cottona a spol. [89•], se snaží vytvořit podmínky podobné podání plné krve po‑ mocí poměrně stanovených dávek erymasy, FFP a trom‑ bocytů. Nezdá se však, že by tento postup byl odpovída‑ jící civilní obdobou řešení léčby zranění ve  vojenských podmínkách. Jeho cílem je specifická náhrada krevních komponent a  faktorů s  možností nepřetržitého sledová‑ ní koagulace u lůžka pacienta, což nemusí být v polních podmínkách možné.

Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledové‑ ho článku jsou označeny takto: • = významné, • • = mimořádně významné.

Závěr Ačkoli byl v  oblasti léčby pacientů s  traumatem učiněn velký pokrok, léčba masivního krvácení doposud zůstá‑ vá mezioborovou výzvou pro chirurgy a  anesteziology. Moderní transfuzní postupy i  jejich podoba v  budouc‑ nosti jsou založeny na přímém vyhodnocování koagulač‑ ního stavu u lůžka pacienta, na specifické a cílené léčbě, na podávání antifibrinolytik, koagulačních faktorů, eryma‑ 22

1. Sauaia A, Moore FA, Moore EE, et al. Epidemiology of trauma deaths: a reassessment. J Trauma 1995; 38:185–193. 2. Baker CC, Oppenheimer L, Stephens B, et al. Epidemiology of trauma deaths. Am J Surg 1980; 140:144–150. 3. Shackford SR, Mackersie RC, Holbrook TL, et al. The epidemiology of trau‑ matic death. A population‑based analysis. Arch Surg 1993; 128:571–575. 4. Salim A, Hadjizacharia P, DuBose J, et al. Role of anemia in traumatic brain injury. J Am Coll Surg 2008; 207:398–406. • Práce se zabývá vlivem anémie a krevní transfuze na výsledný stav pa‑ cientů s traumatickým poraněním mozku. Krevní transfuze byla u těchto pacientů spojena s významně horším výsledným stavem. 5. Malone DL, Dunne J, Tracy JK, et al. Blood transfusion, independent of shock severity, is associated with worse outcome in trauma. J Trauma 2003; 54:898–907. 6. Spahn DR, Cerny V, Coats TJ, et al. Management of bleeding following major trauma: a European guideline. Crit Care 2007; 11:R17. • Aktuální evropská doporučení pro postup při traumatickém krvácení, od‑ rážející současnou úroveň péče v Evropě. 7. Rossaint R, Cerny V, Coats TJ, et al. Key issues in advanced bleeding care in trauma. Shock 2006; 26:322–331. 8. Shoemaker WC, Appel PL, Bishop MH. Temporal patterns of blood ­volume, hemodynamics, and oxygen transport in pathogenesis and therapy of post‑ operative adult respiratory distress syndrome. New Horiz 1993; 1:522–537. 9. American College of Surgeons. Committee on Trauma. Advanced Trauma Life Support for Doctors. 7th ed.; 2004. 10. Brohi K, Singh J, Heron M, Coats T. Acute traumatic coagulopathy. J Trau‑ ma 2003; 54:1127–1130. 11. Brohi K, Cohen MJ, Ganter MT, et al. Acute traumatic coagulopathy: ini‑ tiated by hypoperfusion: modulated through the protein C pathway? Ann Surg 2007; 245:812–818. • • Práce jako první předkládá skutečnost, že hlavní úlohu v patogenezi akut‑ ní traumatické koagulopatie hrají tkáňové poranění a hypoperfuze násle‑ dovaná aktivací antikoagulace trombomodulinem a proteinem C. 12. Brohi K, Cohen MJ, Ganter MT, et al. Acute coagulopathy of trauma: hypo‑ perfusion induces systemic anticoagulation and hyperfibrinolysis. J Trau‑ ma 2008; 64:1211–1217. • • Akutní koagulopatie u  pacientů s  traumatem je spojena se systémovou hypo­perfuzí a je charakterizována antikoagulačním stavem s hyperfibrino‑ lýzou. Trombin navázaný na trombomodulin aktivuje protein C, který potla‑ čuje účinek faktorů Va/VIIIa a spotřebu PAI‑1 (zpomalení fibrinolýzy). 13. Brohi K, Cohen MJ, Davenport RA. Acute coagulopathy of trauma: mech‑ anism, identification and effect. Curr Opin Crit Care 2007; 13:680–685.

Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:17–24

Transfuze u traumat – Theusinger a spol.

• • Přehled poznatků o patogenezi, problematice spojené s akutním trauma‑ tickým krvácením včetně podání transfuze, o orgánové dysfunkci a o úmrt‑ nosti. Časné rozpoznání a léčba koagulopatie má význam pro péči o pa‑ cienty v šoku a pro léčebný postup v případě masivních krevních náhrad. 14. Cohen MJ, Brohi K, Ganter MT, et al. Early coagulopathy after traumatic brain injury: the role of hypoperfusion and the protein C pathway. J Trau‑ ma 2007; 63:1254–1261. • • Traumatické poranění mozku samo o sobě nevede k časné koagulopatii. Aby se podílelo na jejím vzniku, musí být doprovázeno hypoperfuzí a spo‑ jeno s aktivací proteinu C. Uvedená zjištění se vztahují k léčbě koagulopa‑ tie u akutního traumatického poranění mozku. 15. Scalea TM, Hartnett RW, Duncan AO, et al. Central venous oxygen satura­ tion: a useful clinical tool in trauma patients. J Trauma 1990; 30:1539–1543. 16. Schmelzer TM, Perron AD, Thomason MH, Sing RF. A comparison of cen‑ tral venous and arterial base deficit as a predictor of survival in acute trau‑ ma. Am J Emerg Med 2008; 26:119–123. • Deficit bází z  žilní, nikoli však tepenné krve byl u  pacientů s  traumatem prediktorem 24hodinového přežití. 17. Bannon MP, O’Neill CM, Martin M, et al. Central venous oxygen satura‑ tion, arterial base deficit and lactate concentration in trauma patients. Am Surg 1995; 61:738–745. 18. Davis JW, Parks SN, Kaups KL, et al. Admission base deficit predicts trans‑ fusion requirements and risk of complications. J Trauma 1996; 41:769–774. 19. Davis JW, Kaups KL, Parks SN. Base deficit is superior to pH in evaluating­ clearance of acidosis after traumatic shock. J Trauma 1998; 44:114–118. 20. Abramson D, Scalea TM, Hitchcock R, et al. Lactate clearance and sur‑ vival following injury. J Trauma 1993; 35:584–588, diskuse 588–589. 21. Andel D, Kamolz LP, Roka J, et al. Base deficit and lactate: early predictors­ of morbidity and mortality in patients with burns. Burns 2007; 33:973–978. 22. Kamolz LP, Andel H, Schramm W, et al. Lactate: early predictor of morbid‑ ity and mortality in patients with severe burns. Burns 2005; 31:986–990. 23. Ciavarella D, Reed RL, Counts RB, et al. Clotting factor levels and the risk of diffuse microvascular bleeding in the massively transfused patient. Br J Haematol 1987; 67:365–368. 24. Dzik WH. Predicting hemorrhage using preoperative coagulation screening­ assays. Curr Hematol Rep 2004; 3:324–330. 25. Ganter MT, Hofer CK. Coagulation monitoring: current techniques and clinical­use of viscoelastic point‑of‑care coagulation devices. Anesth Analg 2008; 106:1366–1375. 26. Kheirabadi BS, Crissey JM, Deguzman R, Holcomb JB. In vivo bleeding time and in vitro thrombelastography measurements are better indicators of dilutional hypothermic coagulopathy than prothrombin time. J Trauma 2007; 62:1352–1359, diskuse 1359–1361. 27. Spalding GJ, Hartrumpf M, Sierig T, et al. Cost reduction of perioperative coagulation management in cardiac surgery: value of ‘bedside’ thromb­ elasto­graphy (ROTEM). Eur J Cardiothorac Surg 2007; 31:1052–1057. 28. Barrowcliffe TW, Cattaneo M, Podda GM, et al. New approach for measur‑ ing coagulation. Haemophilia 2006; 12 (Suppl 3):76–81. 29. Hill DA, West RH, Roncal S. Outcome of patients with haemorrhagic shock: an indicator of performance in a trauma centre. J R Coll Surg Edinb 1995; 40:221–224. 30. Hoyt DB, Bulger EM, Knudson MM, et al. Death in the operating room: an analysis of a multicenter experience. J Trauma 1994; 37:426–432. 31. Stern SA. Low‑volume fluid resuscitation for presumed hemorrhagic shock: helpful or harmful? Curr Opin Crit Care 2001; 7:422–430. 32. American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood Transfusion and Adjuvant Therapies. Practice guidelines for perioperative blood transfusion and adjuvant therapies: an updated report by the Ameri‑ can Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood Trans‑ fusion and Adjuvant Therapies. Anesthesiology 2006; 105:198–208. 33. Madjdpour C, Spahn DR. Allogeneic red blood cell transfusions: efficacy, risks, alternatives and indications. Br J Anaesth 2005; 95:33–42. 34. Spahn DR, Madjdpour C. Physiologic transfusion triggers: do we have to use (our) brain? Anesthesiology 2006; 104:905–906. 35. McIntyre L, Hebert PC, Wells G, et al. Is a restrictive transfusion strategy­ safe for resuscitated and critically ill trauma patients? J Trauma 2004; 57: 563–568. 36. Earley AS, Gracias VH, Haut E, et al. Anemia management program re‑ duces transfusion volumes, incidence of ventilator‑associated pneumonia, and cost in trauma patients. J Trauma 2006; 61:1–5, diskuse 5–7. 37. Dai B, Wang L, Djaiani G, Mazer CD. Continuous and discontinuous cell‑washing autotransfusion systems. J Cardiothorac Vasc Anesth 2004; 18:210–217. 38. Kocian R, Spahn DR. Haemoglobin, oxygen carriers and perioperative or‑ gan perfusion. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2008; 22:63–80. 39. Stanworth SJ, Brunskill SJ, Hyde CJ, et al. Is fresh frozen plasma clinically­ effective? A systematic review of randomized controlled trials. Br J Hae‑ matol 2004; 126:139–152. 40. Dara SI, Rana R, Afessa B, et al. Fresh frozen plasma transfusion in critical‑ ly ill medical patients with coagulopathy. Crit Care Med 2005; 33:2667–2671. 41. Ho AM, Karmakar MK, Dion PW. Are we giving enough coagulation fac‑ tors during major trauma resuscitation? Am J Surg 2005; 190:479–484. 42. Gajic O, Dzik WH, Toy P. Fresh frozen plasma and platelet transfusion for nonbleeding patients in the intensive care unit: benefit or harm? Crit Care Med 2006; 34:S170–S173. 43. Toy P, Popovsky MA, Abraham E, et al. Transfusion‑related acute lung in‑ jury: definition and review. Crit Care Med 2005; 33:721–726. 44. Buddeberg F, Schimmer BB, Spahn DR. Transfusion‑transmissible infec‑ tions and transfusion‑related immunomodulation. Best Pract Res Clin An‑ aesthesiol 2008; 22:503–517. • • Přehled infekčních agens přenesených během transfuze a  imunomodu‑ lačních mechanismů s ní spojených. Práce ukazuje, že bakteriální konta‑ minace je hlavní příčinou úmrtí a chorobných stavů způsobených transfu‑ zemi.

Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:17–24

45. Sarani B, Dunkman WJ, Dean L, et al. Transfusion of fresh frozen plasma in critically ill surgical patients is associated with an increased risk of in‑ fection. Crit Care Med 2008; 36:1114–1118. 46. Norda R, Tynell E, Akerblom O. Cumulative risks of early fresh frozen plas‑ ma, cryoprecipitate and platelet transfusion in Europe. J Trauma 2006; 60:S41–S45. 47. Ganter MT, Schmuck S, Hamiel CR, et al. Monitoring recombinant factor VIIa treatment: efficacy depends on high levels of fibrinogen in a model of severe dilutional coagulopathy. J Cardiothorac Vasc Anesth 2008; 22:675–680. • • Rotační TEM a Sonoclot® jsou metody schopné monitorovat účinek podání­ rFVIIa a fibrinogenu. Účinnost rFVIIa je ve snaze o zvrácení těžké diluč­ní koagulopatie závislá na přítomnosti vysokých koncentrací fibrinogenu. 48. Monroe DM, Hoffman M. What does it take to make the perfect clot? Arte­ rioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26:41–48. 49. Innerhofer P, Fries D, Margreiter J, et al. The effects of perioperatively ad‑ ministered colloids and crystalloids on primary platelet‑mediated hemosta‑ sis and clot formation. Anesth Analg 2002; 95:858–865. 50. Stinger HK, Spinella PC, Perkins JG, et al. The ratio of fibrinogen to red cells transfused affects survival in casualties receiving massive transfu‑ sions at an army combat support hospital. J Trauma 2008; 64:S79–S85. 51. Haas T, Fries D, Holz C, et al. Less impairment of hemostasis and reduced blood loss in pigs after resuscitation from hemorrhagic shock using the small‑volume concept with hypertonic saline/hydroxyethyl starch as com‑ pared to administration of 4% gelatin or 6% hydroxyethyl starch solution. Anesth Analg 2008; 106:1078–1086. • • Práce popisuje resuscitaci při hemoragickém šoku pomocí HS‑HES 200/0,62, vedoucí k  menšímu postižení tvorbou sraženiny v  porovnání s kompenzací krevní ztráty podáním 6% HES 130/0,4 nebo 4% želatiny. 52. Haas T, Fries D, Velik‑Salchner C, et al. The in vitro effects of fibrinogen concentrate, factor XIII and fresh frozen plasma on impaired clot forma‑ tion after 60% dilution. Anesth Analg 2008; 106:1360–1365. • • Doplnění fibrinogenu vede po diluci k obnovení všech parametrů rotační TEM. K posílení popsaného účinku významně přispívá podání faktoru XIII. 53. Mittermayr M, Streif W, Haas T, et al. Hemostatic changes after crystalloid or colloid fluid administration during major orthopedic surgery: the role of fibrinogen administration. Anesth Analg 2007; 105:905–917. • • Práce popisuje poruchu polymerizace fibrinogenu/fibrinu při diluční koa‑ gulopatii během chirurgického výkonu. Míra snížení pevnosti krevního ko‑ agula je ovlivněna typem použitého intravenózního roztoku. Nejvýrazněj‑ šího účinku v tomto směru dosáhl hydroxyetylškrob. Uvedený nežádoucí účinek intravenózní tekutinové léčby lze zvrátit podáním koncentrovaného fibrinogenu, a to dokonce při pokračující krevní ztrátě a intravenózní teku‑ tinové náhradě. 54. Schroeder V, Chatterjee T, Kohler HP. Influence of blood coagulation fac‑ tor XIII and FXIII Val34Leu on plasma clot formation measured by thromb­ elastography. Thromb Res 2001; 104:467–474. 55. Nielsen VG, Kirklin JK, Hoogendoorn H, et al. Thrombelastographic meth‑ od to quantify the contribution of factor XIII to coagulation kinetics. Blood Coagul Fibrinolysis 2007; 18:145–150. 56. Nielsen VG, Steenwyk BL, Gurley WQ. Contact activation prolongs clot ly‑ sis time in human plasma: role of thrombin‑activatable fibrinolysis inhibi‑ tor and factor XIII. J Heart Lung Transplant 2006; 25:1247–1252. 57. Egbring R, Kroniger A, Seitz R. Factor XIII deficiency: pathogenic mecha‑ nisms and clinical significance. Semin Thromb Hemost 1996; 22:419–425. 58. Nielsen VG, Gurley WQ Jr, Burch TM. The impact of factor XIII on coagu‑ lation kinetics and clot strength determined by thrombelastography. Anesth­ Analg 2004; 99:120–123. 59. Gerlach R, Raabe A, Zimmermann M, et al. Factor XIII deficiency and post‑ operative hemorrhage after neurosurgical procedures. Surg Neurol 2000; 54:260–264. 60. Godje O, Haushofer M, Lamm P, Reichart B. The effect of factor XIII on bleeding in coronary surgery. Thorac Cardiovasc Surg 1998; 46:263–267. 61. Ansell J, Hirsh J, Poller L, et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrom‑ botic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:204S–233S. 62. Baglin TP, Keeling DM, Watson HG. Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): third edition – 2005 update. Br J Haematol 2006; 132:277–285. 63. Kohler M, Hellstern P, Lechler E, et al. Thromboembolic complications as‑ sociated with the use of prothrombin complex and factor IX concentrates. Thromb Haemost 1998; 80:399–402. 64. Evans G, Luddington R, Baglin T. Beriplex P/N reverses severe warfarin‑in‑ duced overanticoagulation immediately and completely in patients present‑ ing with major bleeding. Br J Haematol 2001; 115:998–1001. 65. Lorenz R, Kienast J, Otto U, et al. Successful emergency reversal of phen‑ procoumon anticoagulation with prothrombin complex concentrate: a pro‑ spective clinical study. Blood Coagul Fibrinolysis 2007; 18:565–570. 66. Bruce D, Nokes TJ. Prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) in severe bleeding: experience in a  large tertiary hospital. Crit Care 2008; 12:R105. • Práce zdůrazňuje význam koncentrátů protrombinového komplexu (PCC) pro zvrácení účinku perorálních antikoagulancií u  krvácejících pacientů. Zároveň demonstruje možný význam PCC při kontrole krvácení u pacien‑ tů podstupujících kardiochirurgický nebo jiný výkon. 67. Enomoto TM, Thorborg P. Emerging off‑label uses for recombinant activated­ factor VII: grading the evidence. Crit Care Clin 2005; 21:611–632. 68. Ahonen J, Jokela R. Recombinant factor VIIa for life‑threatening postpar‑ tum haemorrhage. Br J Anaesth 2005; 94:592–595. 69. Butwick AJ, Riley ET, Ahonen J, Jokela R. Recombinant factor VIIa for life‑threatening postpartum haemorrhage. Br J Anaesth 2005; 95:558, ­author reply 558. 70. Boffard KD, Riou B, Warren B, et al. Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two par‑ allel randomized, placebo‑controlled, double‑blind clinical trials. J Trauma 2005; 59:8–15.

23

Transfuze u traumat – Theusinger a spol.

71. Vincent JL, Rossaint R, Riou B, et al. Recommendations on the use of recombinant activated factor VII as an adjunctive treatment for massive bleeding: a European perspective. Crit Care 2006; 10:R120. 72. Steiner ME, Despotis GJ. Transfusion algorithms and how they apply to blood conservation: the high‑risk cardiac surgical patient. Hematol Oncol Clin North Am 2007; 21:177–184. • V  přehledu shrnujícím několik studií je prokázána výhoda používání transfuzních algoritmů pro omezení krevních ztrát, počtu transfuzí a chirur­ gických revizí pro krvácení. 73. O’Keeffe T, Refaai M, Tchorz K, et al. A massive transfusion protocol to decrease blood component use and costs. Arch Surg 2008; 143:686–690, diskuse 690–691. 74. Klein HG, Spahn DR, Carson JL. Red blood cell transfusion in clinical prac‑ tice. Lancet 2007; 370:415–426. 75. Pomper GJ, Wu Y, Snyder EL. Risks of transfusion‑transmitted infections: 2003. Curr Opin Hematol 2003; 10:412–418. 76. Goodnough LT. Risks of blood transfusion. Anesthesiol Clin North Am 2005; 23:241–252. 77. Spahn DR, Moch H, Hofmann A, Isbister JP. Patient blood management: the pragmatic solution for the problems with blood transfusions. Anesthe‑ siology 2008; 109:951–953. 78. Claridge JA, Sawyer RG, Schulman AM, et al. Blood transfusions corre‑ late with infections in trauma patients in a  dose‑dependent manner. Am Surg 2002; 68:566–572. 79. Taylor RW, O’Brien J, Trottier SJ, et al. Red blood cell transfusions and noso‑ comial infections in critically ill patients. Crit Care Med 2006; 34:2302–2308. 80. Rana R, Fernandez‑Perez ER, Khan SA, et al. Transfusion‑related acute lung injury and pulmonary edema in critically ill patients: a retrospective study. Transfusion 2006; 46:1478–1483. 81. Khan H, Belsher J, Yilmaz M, et al. Fresh‑frozen plasma and platelet trans‑ fusions are associated with development of acute lung injury in critically ill medical patients. Chest 2007; 131:1308–1314.

24

82. Toy P, Lowell C. TRALI: definition, mechanisms, incidence and clinical rel‑ evance. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2007; 21:183–193. • • TRALI může být způsobeno kterýmkoli krevním derivátem, a to jak faktory obsaženými v jednotce krve, tak i protilátkami a biologickými modifikátory odpovědi. Dále jsou popsány predispoziční faktory pro rozvoj onemocně‑ ní. Jejich současný výskyt se odhaduje na 5 000. 83. Amato A, Pescatori M. Perioperative blood transfusions for the recurrence of colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD005033. 84. Moore FA, Moore EE, Sauaia A. Blood transfusion. An independent risk factor for postinjury multiple organ failure. Arch Surg 1997; 132:620–625. 85. Opelz G, Sengar DP, Mickey MR, Terasaki PI. Effect of blood transfusions on subsequent kidney transplants. Transplant Proc 1973; 5:253–259. 86. Koch CG, Li L, Sessler DI, et al. Duration of red‑cell storage and compli‑ cations after cardiac surgery. N Engl J Med 2008; 358:1229–1239. • • U pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon byla transfuze eryma‑ sy skladované déle než dva týdny spojena se znatelným zvýšením rizi‑ ka pooperačních komplikací a se zhoršením míry krátkodobého i dlouho­ dobého přežití. 87. Spinella PC. Warm fresh whole blood transfusion for severe hemorrhage: U.S. military and potential civilian applications. Crit Care Med 2008; 36: S340–S345. 88. Spinella PC, Perkins JG, Grathwohl KW, et al. Fresh whole blood transfu‑ sions in coalition military, foreign national, and enemy combatant patients during Operation Iraqi Freedom at a U.S. combat support hospital. World J Surg 2008; 32:2–6. 89. Cotton BA, Gunter OL, Isbell J, et al. Damage control hematology: the im‑ pact of a  trauma exsanguination protocol on survival and blood product utilization. J Trauma 2008; 64:1177–1183. • Je‑li protokol pro vykrvácení realizován razantním a předem definovaným způsobem, významně snižuje mortalitu i celkovou spotřebu krevních deri‑ vátů.

Curr Opin Anaesthesiol/CZ 2011; 2:17–24

Stabilní při pokojové teplotě

Otevírá nové obzory

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU NOVOSEVEN® 1 mg (50 KIU); 2 mg (100 KIU); 5 mg (250 KIU) Složení: Eptacogum alfa (activatum) 1 mg (50 KIU); 2 mg (100 KIU); 5 mg (250 KIU) v prášku pro přípravu injekčního roztoku v 1 injekční lahvičce. PL: chlorid sodný, dihydrát chloridu vápenatého, glycylglycin, polysorbát 80, mannitol, sacharóza, methionin, kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný (k úpravě pH). Rozpouštědlo: Histidin, kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný (k úpravě pH), voda na injekci DI: rekombinantní biosyntetický aktivovaný koagulační faktor VII. PP: bílý lyofilizát, čirý, bezbarvý roztok. Indikační skupina: Koagulační faktor. Indikace: Léčba krvácivých příhod a pro prevenci krvácení při operacích nebo invazivních procedurách u následujících skupin pacientů: s vrozenou hemofilií s inhibitory koagulačních faktorů VIII nebo IX > 5 BU, s vrozenou hemofilií, u kterých se očekává vysoká anamnestická odpověď na faktor VIII nebo IX, u pacientů se získaným inhibitorem, s vrozeným nedostatkem faktoru VII a u pacientů s Glanzmannovou trombastenií s protilátkami proti GP IIb-IIIa a/nebo HLA a s předchozí nebo přítomnou refrakteritou k transfuzi krevních destiček. Kontraindikace: Známá přecitlivělost na aktivní látku, pomocné látky nebo na myší, křeččí nebo hovězí proteiny. Dávka: Podává se pouze jako i.v. bolus okamžitě po začátku krvácivé příhody a to 90 �g n a kilogram tělesné

hmotnosti. Následné injekce mohou být opakovány ve stejné dávce jako počáteční dávka přípravku NovoSeven®. Trvání léčby a interval mezi injekcemi může být četný podle závažnosti krvácení nebo invazivních procedur nebo chirurgických operací. V případě mírných až středně závažných krvácivých příhod (včetně domácí léčby) u pacientů s hemofilií A nebo B s inhibitory je rovněž možno podat jednu jednorázovou injekci o dávce 270 μg na kilogram tělesné hmotnosti. Nežádoucí účinky: informaci poskytne podrobný souhrn údajů o přípravku. Balení: 1 injekční lahvička s bílým práškem pro přípravu injekčního roztoku, 1 injekční lahvička s rozpouštědlem k naředění. Doba použitelnosti: 3 roky, po rozpuštění 6 hodin při 25°C či 24 hodin při teplotě 5°C. Uchovávání: Při teplotě do 25°C, chránit před mrazem a přímým slunečním světlem. Datum schválení / Prodloužení: 23.2.2006 / 23.2.2006 Datum poslední revize textu: březen 2011. Držitel rozhodnutí o registraci: Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsvaerd, Dánsko. Registrační čísla: EU/1/96/006/004, EU/1/96/006/005, EU/1/96/006/006. Způsob hrazení: Přípravek je hrazen z prostředků všeobecného zdravotního pojištění, jako B/P. Způsob výdeje: výdej přípravku je vázán na lékařský předpis. Adresa obchodního zastoupení: Novo Nordisk s.r.o., Evropská 33c, Praha 6, 160 00.

N7_04/11

NovoSeven® – okamžitě dostupná léčba