CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN BIJ DEMENTERENDEN

BIJLAGE : ATYPISCHE ANTIPSYCHOTICA EN HET RISICO OP CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN BIJ DEMENTERENDEN

F. BOUCKAERT1,3, J. DE LEPELEIRE2, D. BAMELIS3, M. BURIN3, D. LIESSENS3, A. HAEKENS3, L. LEMEY3 en M. MALFROID3.

1. Dienst Ouderenpsychiatrie, Universitair Centrum St Jozef, Kortenberg en Centrum Geestelijke Gezondheidszorg Brussel. Correspondentieadres: Dr. Filip Bouckaert, Universitair Centrum St Jozef, Leuvensesteenweg 517, 3070 Kortenberg; e-mail: [email protected] 2. Huisarts, Academisch Centrum Huisartsgeneeskunde KULeuven/Qualidem 3. Ouderenpsychiaters en leden van de sectie ouderenpsychiatrie, Vereniging Vlaamse Psychiaters (V.V.P.)

187

Samenvatting Antipsychotica worden frequent gebruikt in de behandeling van niet-cognitieve stoornissen bij dementie. De nieuwe generatie antipsychotica (of ook wel atypische antipsychotica genoemd) zijn minstens even doeltreffend als de conventionele en vertonen bij ouderen minder bijwerkingen op korte en lange termijn. Recente gegevens uit klinische studies suggereren een verband tussen gebruik van atypische antipsychotica en cerebrovasculaire gebeurtenissen bij oudere dementerenden met niet-cognitieve stoornissen. Zich hierop baserend pleiten Europese beleidsorganen tegen het gebruik van deze psychofarmaca, in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van cerebrovasculaire aandoeningen. Het voorschrijven van antipsychotica blijft echter een beslissing waarbij steeds voor- en nadelen dienen afgewogen te worden

Trefwoorden: antipsychotica, cerebrovasculaire accidenten, dementie

188

Abstract Antipsychotic drugs are commonly used to manage the behavioural and psychological symptoms of dementia (BPSD). Newer “atypical” antipsychotic therapies are thought to have better efficacy and adverse event profiles than typical antipsychotic drugs. Based on recent evidence from clinical trials suggesting an association between atypical antipsychotic use and cerebrovascular events (including stroke) among older adults with BPSD, regulators in Europe now recommend against using these agents for behavioural control, particularly in patients with a history of cerebrovascular disease. When making prescribing decisions, physicians should pay careful attention to balancing efficacy and adverse events.

Key words: antipsychotics, cerebrovascular events, dementia

189

Inleiding Dementie is een syndroom gekenmerkt door cognitieve deficits (amnesie, afasie, agnosie, apraxie en executieve dysfuncties), gedragsmatige en psychiatrische stoornissen en functionele tekortkomingen. Deze gedragsmatige en psychiatrische stoornissen (verder in de tekst afgekort als BPSD: Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia) verdienen, naast de cognitieve symptomen, onze specifieke aandacht omdat 90% van alle dementerenden op één of ander ogenblik in het ziekteproces één of meerdere van deze symptomen vertonen. Studies toonden aan dat deze BPSD verantwoordelijk zijn voor toegenomen lijdensdruk bij patiënt, familie en verzorgers, het institutionaliseringsproces in een stroomversnelling kunnen brengen, dit alles met duidelijke gevolgen qua budgettering (1). McShane (2000) onderscheidt binnen deze BPSD een vijftal symptomenclusters: psychotische symptomen (hallucinaties, wanen, valse herkenningen), psychomotore agitatie, agressie, apathie en depressie. Daar waar de cognitieve symptomen een progressief verloop vertonen, kennen de gedragsmatige en psychiatrische symptomen een eerder episodisch verloop (2). De behandeling van deze niet-cognitieve stoornissen in kader van dementie omvat naast tal van niet-farmacologische interventies ook farmacologische aspecten. Het belang van antipsychotische medicatie is hierbij van niet te onderschatten waarde. Het Belgisch Centrum voor Farmcacotherapeutische Informatie waarschuwde in april 2004 voor een verhoogd risico van cerebrovasculaire accidenten (C.V.A.) en transiënte ischemische aanvallen (T.I.A.) bij dementerende patiënten behandeld met olanzapine en risperidon (3).

190

In deze bijdrage wordt stilgestaan bij de inhoud van deze waarschuwingen (en de wijze waarop dit is verlopen) en het genuanceerde belang ervan voor de klinische praktijk. Tevens wordt een beknopte vergelijking gemaakt tussen de beschikbare gerandomiseerde gecontroleerde studies en meta-analyses aangaande gebruik van zowel conventionele als atypische antipsychotica bij dementerenden.

191

Atypische antipsychotica en het risico op cerebrovasculaire accidenten bij dementerenden: over de waarschuwing In oktober 2002 ontvingen Canadese artsen vanwege de firma Janssen-Ortho een brief (Dear Healthcare Professional Letter) om hen te wijzen op de mogelijke risico’s van cerebrovasculaire problemen bij gebruik van risperidon bij ouderen met dementie (4). Kort daarop verschijnt de publicatie van Brodaty en medewerkers, een gerandomiseerde en placebogecontroleerde studie over het effect van risperidon op agressie, agitatie en psychose die zich voordoet in het kader van een dementieel syndroom. Zij noteerden onder meer dat patiënten behandeld met risperidon meer cerebrovasculaire problemen hadden dan patiënten behandeld met placebo (5). In maart 2003 liet de Food and Drug Administration (F.D.A.) de volgende waarschuwing toevoegen aan de bijsluiters van risperidon: “ Cerebrovascular adverse events (e.g., stroke, transient ischemic attack) , including fatalities, were reported in patients (mean age 85 years; range 73-97) in trials of Risperdal in elderly patients with dementiarelated psychosis. ... Risperdal has not been shown to be safe or effective in the treatment of patients with dementia-related psychosis. Postintroduction reports: Adverse events reported since market introduction which were temporally (but not necessarily causally) related to Risperdal included: cerebrovascular disorder… A causal relationship with Risperdal has not been established”. In april 2003 informeerde Janssen Pharmaceutica de Amerikaanse artsen over het potentieel risico op CVA/TIA. Een jaar later (april 2004) wordt aan de Belgische artsen, via het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie meegedeeld dat het Europees agentschap ter

192

beoordeling van geneesmiddelen (European Agency for the Evaluation of Medicines: EMEA) waarschuwt voor een verhoogd risico op C.V.A. en T.I.A. bij dementerende patiënten behandeld met olanzapine (3). Deze waarschuwing is gebaseerd op de analyse van gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies aangaande de doeltreffendheid van olanzapine bij oudere patiënten met dementie-gerelateerde psychotische symptomen. De studies tonen een drievoudige verhoging van het risico op C.V.A. en T.I.A. ten opzichte van placebo en een tweevoudige verhoging van de mortaliteit bij patiënten behandeld met olanzapine. Bij de meeste patiënten waren risicofactoren vόόr het optreden van cerebrovasculaire accidenten (b.v. hypertensie, diabetes, gevorderde leeftijd) aanwezig. Het EMEA stelt dat olanzapine niet aangewezen is ter behandeling van dementiegerelateerde psychotische symptomen en gedragsstoornissen. Daarnaast zijn er ook aanwijzingen, eveneens afkomstig van gerandomiseerde placebogecontroleerde studies, dat risperidon eveneens het risico van cerebrovasculaire accidenten verhoogt, met een risicoverhoging die gelijkaardig is aan wat wordt gezien met olanzapine. Het EMEA heeft hierover geen advies gepubliceerd gezien risperidon niet via een Europese registratieprocedure, maar via een nationale (Belgische) registratieprocedure is aanvaard. Het Committee on Safety of Medicines in het Verenigd Koninkrijk (6), het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen in Nederland (7) en het Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé in Frankrijk (8) waarschuwen wel over het gebruik van risperidon bij dementerende patiënten gezien de evidentie van een verhoogd risico van cerebrovasculaire accidenten. Er zijn op dit ogenblik onvoldoende gegevens over het risico van cerebrovasculaire accidenten door andere neuroleptica (klassieke en atypische) bij oudere patiënten met

193

dementie. Het EMEA benadrukt echter dat een dergelijk risico niet kan worden uitgesloten. Alvorens een neurolepticum te starten bij patiënten met dementie, zeker bij een patiënt met antecedenten van of risicofactoren voor cerebrovasculaire accidenten, dienen de voordelen van behandeling grondig te worden afgewogen tegen het mogelijk verhoogd risico van cerebrovasculair accident. Bij dementerende patiënten die reeds worden behandeld met een neurolepticum is het zinvol de noodzaak tot verderzetting van deze behandeling te herevalueren, aldus het EMEA.

194

Antipsychotica in de behandeling van dementerende ouderen: atypische versus conventionele antipsychotica. De behandeling van BPSD kan bestaan uit niet-farmacologische en farmacologische interventies. Zeker voor de behandeling van agressie, psychomotore agitatie en psychotische symptomen worden antipsychotica veelvuldig voorgeschreven. Het effect van atypische antipsychotica wordt in deze situaties niet volledig toegeschreven aan sedatie (9). De frequentie, de ernst, het persisteren van deze symptomen, de context waarin ze zich voordoen en de impact op de mantelzorger moet in rekening genomen worden alvorens een antipsychoticum wordt voorgeschreven (10). Een meta-analyse van conventionele antipsychotica (gepubliceerd vóór de introductie van risperidon in 1994 en olanzapine in 1996) toonde een efficiëntie van slechts 18% boven placeborespons, dewelke gemiddeld 37.5% was (11). In een meer recente meta-analyse van 16 studies werd een effectgrootte van 27% gevonden (respons op conventioneel antipsychoticum 61% versus 34% op placebo). Tenminste 21% van de behandelde patiënten vertoonde belangrijke nevenwerkingen (12). Conventionele antipsychotica kunnen, zoals gekend, ernstige neurologische bijwerkingen hebben (i.e. dystonie, akathisie, dyskinesie en bradykinesie). Ze hebben bij ouderen bovendien een cumulatieve incidentie van tardieve dyskinesie van 29% na één jaar, 50% na twee jaar en 63% na drie jaar (13). Bij jongvolwassenen die behandeld worden met conventionele neuroleptica is de jaarlijkse incidentie van tardieve dyskinesie slechts 4% tot 5%. In een andere studie werd de incidentie van tardieve dyskinesie vergeleken tussen twee groepen ouderen gedurende negen maanden. De ene groep werd haloperidol 1mg

195

voorgeschreven, de andere groep risperidon 1mg. Het risico van tardieve dyskinesie was significant groter met haloperidol dan met risperidon, meer bepaald 30% versus 6% (14). Tardieve dyskinesie is geassocieerd met een hogere mortaliteit bij oudere patiënten (15). De atypische antipsychotica (zoals risperidon, olanzapine en quetiapine) hebben in vergelijking met de conventionele antipsychotica een veiliger bijwerkingsprofiel (minder extrapyramidale bijwerkingen, minder tardieve dyskinesie). Vooral omwille van dit gunstiger bijwerkingsprofiel verdienen ze waarschijnlijk de voorkeur in de behandeling van dementie-gerelateerde gedragsstoornissen en psychotische symptomatologie (10). Atypische antipsychotica blijken bij patiënten bovendien neuroprotectieve eigenschappen te hebben (16) in tegenstelling tot haloperidol, waar diermodellen een neurotoxisch effect aantonen met vernietiging van cholinerge banen in het striatum (17). Een recent systematisch overzicht van het gebruik van orale atypische antipsychotica in de behandeling van BPSD (18) weerhield vijf gerandomiseerde studies (een totaal van 1570 patiënten), waarvan vier met risperidon (19, 20, 21, 22) en één met olanzapine (23). De vijf verschillende studies waren allen kortdurend (6 tot 12 weken) en gebruikten niet dezelfde, doch allen betrouwbare en gevalideerde meetinstrumenten om de werkzaamheid op de niet-cognitieve stoornissen te evalueren. Evenals bij de conventionele antipsychotica werd ook hier een reductie van BPSD in zowel de behandelde groep als in de placebo-groep gezien. Bijwerkingen kwamen in beide groepen voor. Dit laatste reflecteert wellicht de prevalentie van comorbiteit bij “frêle” ouderen (18).

196

Risperidon bij dementerenden Risperidon (Risperdal) is in België geregistreerd voor de indicatie van BPSD. Risperidon werd in diverse placebogecontroleerde dubbelblindstudies effectiever bevonden dan placebo (19, 20, 21) en haloperidol (20, 22). De eerste studie (19) (n=625) rapporteerde dat 33% van de placebo groep, 45% van de risperidon 1mg/dag groep en 50% van de risperidon 2mg/dag groep een vermindering had op de totale BEHAVE-AD (23) score en psychose-subschalen van meer of gelijk aan 50%. Bijwerkingen waren meer frequent bij een dosis van 2mg/dag waardoor geconcludeerd werd dat 1mg/dag een gepaste dosis was voor de meeste dementerende ouderen. De tweede studie (20) vergeleek risperidon (n=114)(0.5-4mg) met haloperidol (n=115)(0.5-4mg) en placebo (n=115). Respons, gedefinieerd als meer of gelijk aan 30% vermindering in de BEHAVE-AD totaal score werd gerapporteerd in 72%, 69% en 61% van respectievelijk risperidon, haloperidol en placebo op 12 weken. De ernst van extrapiramidale symptomen met risperidon was niet significant verschillend van placebo en superieur aan haloperidol. De incidentie van tardieve dyskinesie met risperidon was 2.6%. Voor agitatie en agressie leek een dosis van 1 mg risperidon optimaal terwijl wanen en hallucinaties soms hogere dosissen noodzakelijk maakten. In de meest recente risperidon-studie (21) verbeterden patiënten behandeld met gemiddeld 0.95mg risperidon significant beter wat betreft agressie. Vijf patiënten uit de risperidon groep maakten een CVA door en één patiënt een TIA. Vijf van deze patiënten hadden een voorgeschiedenis van voorkamerfibrillatie.

197

Risperidon en cerebrovasculaire problemen bij dementerenden Een analyse van vier placebogecontroleerde klinische studies (24), waarvan 3 fase III studies alsook 1 fase I studie, toonde enkele zeldzame gevallen van CVA en TIA bij de 1230 geanalyseerde oudere patiënten met dementie in combinatie met psychotische stoornissen. De incidentie van cerebrovasculaire nevenwerkingen (CVA’s of TIA’s) was 3.8% in de groep behandeld met risperidon en 1.5% in de placebogroep. Deze studies laten geen diepgaande analyse toe van bijkomende risicofactoren die deze patiënten vertoonden evenmin een oorzaak-gevolg analyse. Er kon geen associatie met dosis noch met de duur van de behandeling vastgesteld worden. In de klinische studies met risperidon was er geen statistisch significant verschil in mortaliteit tussen de risperidon groep en de placebogroep. In april 2003 werd aan de Belgische bijsluiter van risperidon volgende zinsnede toegevoegd: ”cerebrovasculaire aandoeningen werden soms waargenomen tijdens een behandeling met Risperdal”. Op 2/4/2004 laat de firma Janssen-Cilag (producent van risperidon) het artsenkorps het volgende weten: ‘Op basis van klinische gegevens van Janssen-Cilag inzake de behandeling met risperidon van oudere patiënten met dementie, heeft het directoraatgeneraal Geneesmiddelen volgende indicatie goedgekeurd: risperidon is aangewezen voor de symptomatische behandeling van acuut fysiek en verbaal agressief gedrag bij patiënten met dementie’. Ondanks de indicatie voegt Janssen-Cilag eraan toe: ‘Alvorens risperidon voor te schrijven aan oudere patiënten met dementie, moet de risico-baten balans in overweging

198

genomen worden, rekening houdend met het risico op ongewenste cerebrovasculaire effecten in deze patiëntenpopulatie…’

Olanzapine bij dementerenden Olanzapine (Zyprexa) is niet geregistreerd voor de indicatie van BPSD. Het werd aan een dosis van 5 en 10 mg per dag significant superieur bevonden in vergelijking met placebo in een multicentrum-, placebogecontroleerde dubbelblindstudie bij matig tot ernstig dementerenden (25). De respons, gedefinieerd als een verbetering van 50% of meer op de som van de agitatie, wanen en hallucinatie items van de ‘Neuropsychiatric Inventory’ (NPI) (26) was 65.6% voor olanzapine 5mg/dag, 57.1% voor olanzapine 10mg/dag, 43.1% voor olanzapine 15mg/dag en 34.1% voor placebo. De frequentie aan extrapiramidale bijwerkingen was laag. Er was geen significant verschil tussen olanzapine en placebo met betrekking tot extrapiramidale symptomen. In de meest recente olanzapine-studie (27) tonen de auteurs in sommige secondaire analyses een significante meerwaarde aan van 7.5mg olanzapine in vergelijking met placebo.

Olanzapine en cerebrovasculaire problemen bij dementerenden De veiligheidsinformatie met betrekking tot olanzapine en cerebrovasculaire problemen bij dementerenden (CVA: 1.3% versus 0.4% in de placebo-groep) is gebaseerd op een geïntegreerde beoordeling en analyse van 5 placebo-gecontroleerde studies (met een duur van 6-12 weken) (n=1662; olanzapine n=1184, placebo n=478) uitgevoerd door Eli Lilly met olanzapine bij oudere patiënten (gemiddelde leeftijd 78 jaar) met aan dementie

199

gerelateerde psychose en/of gestoorde gedragingen (ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie en gemengde dementie) (28). De hogere incidentie van sterfte (3.5% in de olanzapine groep versus 1.5% in de placebogroep) stond niet in verband met de dosis olanzapine (gemiddelde dagelijkse dosis 4.4mg) of duur van de behandeling. Risicofactoren die deze patiëntenpopulatie sowieso predisponeren voor verhoogde mortaliteit zijn hogere leeftijd, dysfagie, sedatie, ondervoeding, uitdroging, pulmonaire problemen en het gelijktijdig gebruik van benzodiazepines. De incidentie van sterfte in de met olanzapine behandelde groep was echter hoger dan in de placebogroep, onafhankelijk van deze risicofactoren. Bij alle met olanzapine en placebo behandelde patiënten bij wie een cerebrovasculaire bijwerking werd beschreven, werden voorafbestaande risicofactoren gemeld. Een leeftijd van meer dan 75 jaar en vasculaire dementie of gemengde dementie werden vastgesteld als risicofactor voor cerebrovasculaire bijwerkingen in de olanzapinegroep.

Quetiapine bij dementerenden Quetiapine (Seroquel) is niet geregistreerd voor de indicatie van BPSD. De meeste gegevens over het gebruik van quetiapine bij dementerenden komen uit een 52 weken durende open studie bij oudere psychotische patiënten (n=184) waarvan het merendeel dementerend was (29). Quetiapine werd goed verdragen aan een gemiddelde dosis van 150mg per dag. De meest voorkomende bijwerkingen waren slaperigheid (31%), duizeligheid (17%) en posturale hypotensie (15%). In een open studie bij patiënten met psychotische symptomen in het kader van de ziekte van Alzheimer (n=78) verminderde quetiapine significant vijandigheid en psychotische

200

symptomen (30). Deze resultaten zijn consistent met een 10-weken durende placebogecontrolleerde dubbelblindstudie met flexibele dosis quetiapine en haloperidol bij 284 rusthuisbewoners met de ziekte van Alzheimer en psychotische symptomen (31). Er werd geen verschil genoteerd op vlak van psychotische symptomen bij de drie behandelingen, doch zowel de quetiapine- als de haloperidolgroep verbeterden significant in vergelijking met placebo op vlak van agitatie (p<.05). Quetiapine scoorde beter dan haloperidol en placebo op vlak van energieniveau (p<.01) en beter dan haloperidol op vlak van algemeen niveau van functioneren (p=.004). In een prospectieve 12-weken durende open studie bij ambulante patiënten met de ziekte van Alzheimer en psychotische symptomen of agressief gedrag, toonden patiënten behandeld met quetiapine (50-150mg) een significante vermindering van wanen en agressie. De cognitieve functies veranderden niet (32). Deze laatste bevinding werd echter niet bevestigd door Ballard et al. die in een kleinschalige gerandomiseerde en placebogecontroleerde dubbelblindstudie (n=93) een significant grotere cognitieve achteruitgang weerhouden bij met quetiapine behandelde Alzheimer patiënten in vergelijking met placebo. In diezelfde studie werden noch quetiapine noch de cholinesteraseremmer rivastigmine werkzaam bevonden in de behandeling van agitatie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (33).

Quetiapine en cerebrovasculaire problemen bij dementerenden Quetiapine werd aan een dosis van 200mg per dag goed verdragen, was niet geassocieerd met cerebrovasculaire gebeurtenissen en was werkzaam in de behandeling van agitatie bij patiënten met dementie in een 10 weken durende placebogecontroleerde

201

dubbelblindstudie (34). Ook een analyse van twee 10 weken durende multi-centrum placebogecontroleerde dubbelblindstudies (waaronder de studie van Zhong et al.) kon geen verhoogd risico voor cerebrovasculaire gebeurtenissen weerhouden (35), hoewel geen overtuigende conclusie mogelijk was gezien de brede betrouwbaarheidsintervallen voor het relatieve risico.

Aripiprazole bij dementerenden Aripiprazole (Abilify) is niet geregistreerd voor de indicatie van BPSD. Een analyse van twee 10-weken durende placebogecontroleerde dubbelblindstudies bij patiënten met BPSD (n=458) noteert drie patiënten met transiënte ischemische aanvallen, waarvan twee patiënten werden behandeld met placebo en één met aripiprazole (36).

202

Bespreking Alhoewel preliminaire data over een aantal atypische antipsychotica bij dementerenden worden gepubliceerd, is het niet mogelijk om op basis van efficaciteitsstudies alleen aanbevelingen te kunnen maken voor eerste-lijnspreparaten. Er is nood aan vergelijkende studies tussen de verschillende atypische antipsychotica. In 2006 kunnen we de resultaten van een vergelijkende studie (CATIE, clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness) verwachten tussen drie atypische antipsychotica (risperidon, olanzapine en quetiapine), een selectieve re-uptake inhibitor (citalopram) en placebo bij de behandeling van BPSD ( 37). In het voorjaar 2004 publiceerden Alexopoulos et al. een ‘Expert Consensus Guideline’ omtrent het gebruik van antipsychotica bij ouderen (38). Het is een weerslag van de mening van 58 Amerikaanse experts (responsratio 92%) na kennisname van de resultaten van een systematische review. Voor een geagiteerde dementerende patiënt met wanen wordt als eerste keuze risperidon (0.5-2.0 mg/d) verkozen. Daarnaast worden quetiapine (50 – 150 mg/d) en olanzapine (5.0 – 7.5 mg/d) als alternatieven vermeld. De enquête werd beëindigd rond de tijd dat de eerste berichten over een verhoogd risico op CVA/TIA (oktober 2002) bekend werden. Het is niet duidelijk of de experten al dan niet op de hoogte waren van deze gegevens bij het formuleren van hun standpunten. In de discussie betreffende het verhoogd risico op CVA/TIA bij gebruik van risperidon en olanzapine bij dementerende patiënten, en de implicaties hiervan voor de klinische praktijk, moeten, naast hoger vermelde gegevens, ook volgende beschouwingen in acht genomen worden:

203

1) De hierboven vermelde gerandomiseerde en gecontroleerde studies van olanzapine en risperidon bij dementerenden die een verhoogd risico op cerebrovasculaire accidenten vertoonden, includeerden patiënten met vasculaire dementie en significant verhoogde risico’s op CVA, zoals vroegere transiënte ischemische aandoeningen, diabetes, hypertensie, hyperlipidaemie en voorkamer fibrillatie. De prevalentie van CVA bij patiënten ouder dan 80 jaar wordt op 12% geraamd. De jaarlijkse leeftijds- en geslachtsgestandaardiseerde incidentie van CVA’s in België wordt geschat op 185 gevallen per 100.000 inwoners (39). 2) Er zijn op dit ogenblik onvoldoende gegevens over het risico van cerebrovasculaire accidenten bij dementerenden door andere antipsychotica (atypische als aripiprazole, conventionele antipsychotica). 3) Een retrospectieve cohorte studie (40) waarbij oudere patiënten die behandeld werden met klassieke antipsychotica (n=1015) werden vergeleken met ouderen die behandeld werden met risperidon (n=6964) en olanzapine (n=3421) kon geen statistisch significant verhoogd risico voor CVA weerhouden bij risperidon- en olanzapine patiënten in vergelijking met patiënten die conventionele antipsychotica gebruiken. Ook een preliminaire analyse van retrospectieve data (41) toonde een lagere mortaliteit aan bij oudere patiënten die risperidon en olanzapine toegediend kregen ten opzichte van oudere patiënten die haloperidol namen. Een andere retrospectieve cohorte studie waarbij oudere dementerende patiënten (n=8184) behandeld werden met haloperidol, olanzapine, quetiapine, risperidon en benzodiazepines toonde een gelijklopend risico op CVA met de verschillende atypische

204

antipsychotica, een risico dat echter significant lager was dan bij gebruik van haloperidol of benzodiazepines ( 42). De meeste recente retrospectieve cohorte studie (43) toonde aan dat oudere dementerenden (n=32 710) behandeld met een atypisch antipsychoticum (n=17845) een zelfde risico hebben voor een cerebrovasculair accident dan oudere dementerenden behandeld met een conventioneel product (n=14865).

Bij het voorschrijven van antipsychotica bij dementerende ouderen dient men in alle omstandigheden uiterst zorgvuldig te werk te gaan. Vuistregels hierbij kunnen zijn: -

Doe eerst een grondige diagnostiek en probeer te begrijpen wat er aan de hand is.

-

Stel niet te snel farmacotherapeutische maatregelen in.

-

Indien farmacotherapie toch noodzakelijk is voor een welbepaald doelsymptoom dienen, zeker bij een patiënt met antecedenten van of risicofactoren voor cerebrovasculaire accidenten, voordelen van de behandeling grondig te worden afgewogen tegen een mogelijk verhoogd risico op een cerebrovasculair accident.

-

Doseer laag en bouw langzaam op.

-

Herevalueer regelmatig en vermijd herhaalvoorschriften (uitgezonderd bij ouderen met schizofrenie, bij ouderen met persisterende ernstige psychotische symptomen, bij ouderen met een voorgeschiedenis van ernstig risico naar zichzelf of anderen, bij ouderen waar stopzetten van de medicatie problematisch zou zijn omwille van andere redenen). Een gestandardiseerde evaluatie met een instrument zoals de NPI (26) kan een klinische indicatie geven of antipsychotica kunnen gestopt worden (44). De meest recente behandelrichtlijn (38) leert ons

205

bij geagiteerde dementerenden (met of zonder psychose) een behandelduur met antipsychotica van drie maanden te respecteren alvorens te stoppen.

206

Besluit In de eerste plaats dient gesteld dat het risico op cerebrovasculaire aandoeningen bij de behandeling met risperidon en olanzapine enkel is beschreven bij dementerende ouderen. Er kunnen geen conclusies getrokken worden voor ouderen in het algemeen of voor andere patiëntengroepen. De behandeling en ondersteuning van de dementerende oudere vergt een multidisciplinaire aanpak waarbij het einddoel de levenskwaliteit is van patiënt en zijn omgeving. Indien zich gedragsmatige en psychiatrische problemen voordoen die, binnen dit totaalbeleid een behandeling behoeven, moet de nadruk liggen op een correcte diagnose en analyse van de problemen. Niet-farmacologische interventies genieten in eerste instantie steeds de voorkeur. Indien medicamenteuze behandeling zich opdringt, wordt vanuit klinische evidentie vaak gebruik gemaakt van antipsychotica. In België heeft risperidon als enig antipsychoticum de officiële goedkeuring van het directoraat-generaal geneesmiddelen voor ‘de symptomatische behandeling van acuut fysiek en verbaal agressief gedrag bij patiënten met dementie’. Het voorschrijven van antipsychotica blijft echter een beslissing waarbij steeds voor- en nadelen dienen afgewogen te worden. Recente gegevens omtrent mogelijk risico van CVA/TIA bij gebruik van risperidon en olanzapine in deze indicatie dwingen ons tot nog meer omzichtigheid bij het opstarten ervan. We dienen ons uiteraard te realiseren dat een CVA, hoewel potentieel catastrofaal, een zeldzaam kwantificeerbaar ‘extra risico’ is in een reeds vooraf bestaande kwetsbare groep. Bovendien werden bovenstaande bevindingen door meer recente

207

onderzoeksgegevens enigszins gerelativeerd, althans vanuit vergelijkend perspectief met conventionele antipsychotica (40,41,42,43). Het gekende bijwerkingprofiel van de conventionele antipsychotica laat in geen geval het ongenuanceerd teruggrijpen naar conventionele antipsychotica bij deze patiëntenpopulatie toe. We dienen ons bovendien te hoeden om enkel atypische antipsychotica voor te schrijven die nog niet zijn onderworpen aan gerandomiseerde en gecontroleerde studies. Tenslotte blijft het verbazingwekkend dat de informatie aan Belgische artsen pas werd meegedeeld meer dan een jaar na de Canadese, Amerikaanse en Australische artsen werden op de hoogte gesteld. In de toekomst is het wenselijk dat deze informatie sneller doorstroomt via de daartoe geëigende kanalen.

208

Literatuur

1. FINKEL S. Behavioral and psychological symptoms of dementia. A current focus for clinicians, researchers, and caregivers. J Clin Psychiatry 2001; 62 (suppl 21): 3-6. 2. McSHANE R. What are the syndromes of behavioral and psychological symptoms of dementia ? International Psychogeriatrics 2000; 12: 147-153. 3. www.bcfi.be 4. Risperdal (Risperidone) and cerebrovascular adverse events in placebo-controlled dementia trials (Dear Healthcare Professional Letter). Toronto: Janssen-Ortho Inc.; 2002 Oct 11. Available: www.hc-sc.gc.ca/hbpdgps/therapeut/zfiles/english/advisory/industry/risperdal 1_e.pdf (accessed 2002 Oct 25) 5. BRODATY H, AMES D, SNOWDON J, et al. A randomized placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of aggression, agitation, and psychosis of dementia. J Clin Psychiatry 2003;64(2):134-43. 6. http://www.mca.gov.uk/aboutagency/ regframework/csm/csmhome.htm 7. http://www.cbg-meb.nl/nl/nieuws/index.htm 8. http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/filcoprs/040301.htm 9. HOWARD R. Management of behavioural problems in patients with dementia. Progress in Neurology and Psychiatry 2003; 7(5) September/October. 10. LAWLOR B, NI BHRIAIN S. Psychosis and behavioural symptoms of dementia: defining the role of neuroleptic interventions. Int J Geriatr Psychiatry 2001; 16: S2-S6.

209

11. SCHNEIDER L, POLLOCK V, LYNESS S. A metaanalysis of controlled trials of neuroleptic treatment in dementia. J Am Geriatr Soc 1990; 38:553-63. 12. LANCTOT K, BEST T, MITTMANN N, et al. Efficacy and safety of neuroleptics in behavioral disorders associated with dementia. J Clin Psychiatry 1998; 59:550-561. 13. JESTE D, ROCKWELL E, HARRIS M, LOHR J, LACRO J. Conventional vs. newer antipsychotics in elderly patients. Am J Geriatr Psychiatry 1999; 7:70-76. 14. JESTE D, LACRO J, BAILEY A, ROCKWELL E, HARRIS M, CALIGIURI M. Lower incidence of tardive dyskinesia with risperidone compared with haloperidol in older patients. J Am Geriatr Soc 1999; 47: 716-719. 15. BALLESTEROS J, GONZALEZ-PINTO A, BULBENA A. Tardive dyskinesia associated with higher mortality in psychiatric patients: results of a meta-analysis of seven independent studies. J Clin Psychopharmacol 2000;20:188-194. 16. PARIKH V, EVANS D, KHAN M, et al. Nerve growth factors in never-medicated, first episode psychiatric and medicated chronic schizophrenic patients: possible implications for treatment outcome. Schizophr Res 2003;60:117-123. 17. MAHADIK SP, EVANS D, TERRY A, et al. Differential effects of risperidone and haloperidol on cognitive performance in rats and possible mechanisms of action . Biol Psychiatry 2001;49:133S 18. LEE PE, GILL SS, FREEDMAN M, BRONSKILL SE, HILLMER MP, ROCHON PA. Atypical antipsychotic drugs in the treatment of behavioural and psychological symptoms of dementia: systematic review. BMJ 2004; 329(7462): 75. 19. KATZ I, JESTE DV, MINTZER JE, et al. Comparison of risperidone and placebo for psychosis and behavioural disturbances associated with dementia: a randomized, double blind trial. J Clin Psychiatry 1999;60:107-15. 210

20. DE DEYN PP, RABHERU K, RASMUSSEN A, et al. A randomized trial of risperidone, placebo, and haloperidol for behavioral symptoms of dementia. Neurology 1999;53:946-55. 21. BRODATY H, AMES D, SNOWDON J, et al. A randomized placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of aggression, agitation, and psychosis of dementia. J Clin Psychiatry 2003; 64:134-143. 22. CHAN W, LAM LC, CHOY CN, LEUNG VP, LI S, CHIU HF. A double blind randomized comparison of risperidone and haloperidol in the treatment of behavioural and psychological symptoms in Chinese dementia patients. Int J Geriatr Psychiatry 2001;16:1156-62. 23. REISBERG B, BORENSTEIN J, SALOB SP, FERRIS S. Behaviorial symptoms in Alzheimer's disease: phenomenology and treatment. J Clin Psychiatry 1987; 48:9-15. 24. Janssen-Cilag. Belangrijke informatie inzake de veiligheid van risperidone (Risperdal®) en het risico van cerebrovasculaire ongewenste effecten bij oudere patiënten met dementie. Brief gericht aan artsenkorps dd 2/04/2004. 25. STREET J, CLARK W, GANNON K, CUMMINGS J, BYMASTER F, TAMURA R, et al. Olanzapine Treatment of Psychotic and Behavioral Symptoms in Patients With Alzheimer Disease in Nursing Care Facilities. Arch Gen Psychiatry 2000;57:968-76. 26. CUMMINGS JL, MEGA M, GRAY K, ROSENBERG-THOMPSON S, CARUSI DA, GORBEIN J. The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology 1994; 44:2308-2314.

211

27. DE DEYN PP, CARRASCO MM, DEBERDT W, et al. Olanzapine versus placebo in the treatment of psychosis with or without associated behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 2004; 19 :115-126. 28. Eli Lilly Benelux. Belangrijke veiligheidsinformatie over olanzapine en het risico van sterfte en beroerte bij oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose en/of gedragsstoornissen. Brief gericht aan artsenkorps dd 8/3/2004. 29. TARIOT PN, SALZMAN C, YEUNG PP, PULTZ J, RAK IW. Long-term use of quetiapine in elderly patients with psychotic disorders. Clin Ther 2000; 22: 1068-1084. 30. SCHNEIDER L, YEUNG P, SCHWEITZER D, et al. Effects of SEROQUEL (quetiapine) on reducing hostility and psychosis in patients with Alzheimer's disease . Poster presented at the 152nd annual meeting of the American Psychiatric Association, Washington DC, 1999. 31. TARIOT PN, SCHNEIDER L, KATZ I, et al. Quetiapine in nursing home residents with Alzheimer's dementia and psychosis. Poster presented at the 15th annual meetin of the American Association for Geriatric Psychiatry, Orlando, Fla, 2002. 32. SCHARRE DW, CHANG SI. Cognitive and behavioral effects of quetiapine in Alzheimer disease patients. Alzheimer Dis Assoc Disord 2002; 16:128-130. 33. BALLARD C, MARGALLO-LANA M, JUSZAK E, et al. Quetiapine and rivastigmine and cognitive decline in Alzheimer's disease: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ 2005; 10.1136/bmj.38369.459988.8F. 34. ZHONG K, TARIOT P, MINKWITZ MC, DEVINE NA, MINTZER J. Quetiapine for the treatment of agitation in elderly institutionalized patients with dementia: a

212

randomised, double-blind trial. Poster presented at the 9th International Conference on Alzheimer's Disease and Related disorders, Philadelphia, PA, July 17-22, 2004. 35. SCHNEIDER L, TARIOT P, MINTZER J, MINKWITZ MC, ZHONG K. Cerebrovascular adverse events and quetiapine: A pooled analysis in elderly patients with dementia. Poster presented at the 9th International Conference on Alzheimer's Disease and Related Disorders, Philadelphia, PA, July 17-22, 2004. 36. STOCK E. Safety profile of aripiprazole in psychosis of Alzheimer's dementia: pooled analysis. Poster presented at the American Psychiatric Association Annual Meeting. New York, N.Y.2004. 37. SCHNEIDER LS, ISMAIL MS, DAGERMAN K, et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE): Alzheimer's disease trial. Schizophr Bull 2003; 29:57-72. 38. ALEXOPOULOS GS, STREIM J, CARPENTER D, DOCHERTY JP. Expert consensus panel for using antipsychotic drugs in older patients. J Clin Psychiatry 2004; 65 (Suppl 2:5-99. 39. DEVROEY D, VAN CASTEREN V, BUNTINX F. Cerebrovasculaire accidenten. De registratie van cerebrovasculair incidenten door de Belgische huisartsenpeilpraktijken. 2002. Brussel, Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid. Huisartsen Peilpraktijken. 40. HERRMANN N, MAMDANI M, LANCTOT KL. Atypical antipsychotics and risk of cerebrovascular accidents. Am J Psychiatry 2004;161:1113-1115. 41. NASRALLAH HA, WHITE T, NASRALLAH AT. Lower mortality in geriatric patients receiving risperidone and olanzapine versus haloperidol. Preliminary analysis of retrospective data. Am J Geriatr Psychiatry 2004; 12: 4.

213

42. KOZMA C, ENGELHART L, LONG S, GREENSPAN A, MAHMOUD R, BASER O. No evidence for relative stroke risk in elderly dementia patients treated with risperidone versus other antipsychotics. Proceedings of the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, New York 2004. 43. GILL SS, ROCHON A, HERRMANN N, et al. Atypical antipsychotic drugs and risk of ischaemic stroke: population based retrospective cohort study. BMJ 2005;330 :445. 44. BALLARD CG, THOMAS A, FOSSEY J, et al. A 3-month, randomized, placebocontrolled, neuroleptic discontinuation study in 100 people with dementia: the neuropsychiatric inventory median cutoff is a predictor of clinical outcome. J Clin Psychiatry 2004; 65:114-9.

214