Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten (CVA)

Deze online versie bevat alle beschikbare updates over de secundaire preventie van CVA, gevolgd door de Transparantiefiche van juni 2010.

Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten (CVA) Zoekdatum tot 15 maart 2015 Een overzichtsartikel bevestigt de boodschap van de transparantiefiche1. Na een CVA of TIA is het risico op een recidief groot (6% per jaar) waardoor een preventieve medicamenteuze aanpak verantwoord is. In afwezigheid van VKF is acetylsalicylzuur de eerste keus en clopidogrel een alternatief bij intolerantie of contra-indicatie voor acetylsalicylzuur. Er is geen plaats voor combinaties van antitrombotica. Heelkundig ingrijpen valt te overwegen bij een carotisstenose van meer dan 70%. Het belang van de aanpak van cardiovasculaire risicofactoren (roken, hypertensie, hyperlipemie en hyperglykemie) met medicamenteuze en niet-medicamenteuze interventies (rookstop, dieet, beweging) wordt benadrukt. Referenties 1.

Rédaction Prescrire. Après un AVC ischémique: prévention des récidives. Prescrire 2014;34:681-84.

Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten Zoekdatum tot 1 maart 2014

Natuurlijk verloop De ABCD2 score, een gevalideerd instrument om het risico van CVA na een doorgemaakt TIA in te schatten, heeft volgens een recente meta-analyse een beperkte voorspellende waarde1. De sensitiviteit van deze score varieerde van 37% tot 87% en de specificiteit van 81% tot 34%. Volgens de auteurs zijn symptomen zoals afasie en motorische uitval de belangrijkste risicofactoren. Het gebruik van implanteerbare holters (implantable loop recorders (ILR)) zou de kans verhogen op het detecteren van voorkamerfibrillatie als oorzaak van een CVA. Een studie met 51 patiënten die initieel de diagnose CVA kregen zonder voorkamerfibrillatie, toont aan dat een ILR bij 25% van de patiënten toch voorkamerfibrillatie detecteerde. In afwachting van de resultaten van lopende studies is het voorlopig nog te vroeg om dit relatief invasief en duur diagnostisch middel aan te bevelen2.

Medicamenteuze aanpak Een systematische review onderzocht of een behandeling met twee antiaggregantia werkzamer is dan een behandeling met één anti-aggregans bij patiënten na een ischemisch CVA of TIA3. De geïncludeerde patiënten werden gedurende minstens één jaar behandeld met één of twee anti-aggregantia (acetylsalicylzuur, clopidogrel, dipyridamol, ticlopidine). Het risico van een nieuw CVA verminderde niet door een behandeling met twee anti-aggregantia vergeleken met enkel acetylsalicylzuur of met enkel clopidogrel. a. Systematische review met meta-analyse waarin 7 RCT’s met een minimale duur van 1 jaar werden geïncludeerd met in totaal 39.574 patiënten. Studies met doses acetylsalicylzuur hoger dan 325 mg werden uitgesloten. Een behandeling met twee anti-aggregantia verminderde niet statistisch significant het risico van een nieuw CVA vergeleken met enkel acetylsalicylzuur of clopidogrel (vs. ASA: RR = 0,89; 95% - BI 0,78 tot 1,01; vs. clopidogrel: RR = 1,01; 95% - BI 0,93 tot 1,08). 3 studies onderzochten de associatie van acetylsalicylzuur met clopidogrel en 3 studies de associatie van acetylsalicylzuur met dipyridamol. Het risico van een intracraniële bloeding was hoger bij gebruik van twee anti-aggregantia vergeleken met enkel clopidogrel (RR = 1,46; 95% - BI 1,17 tot 1,82). Vergeleken met enkel acetylsalicylzuur gaf combinatietherapie geen hoger risico van bloeding (RR = 0,99; 95% BI 0,70 tot 1,42).

Deels in tegenspraak hiermee is in een recente Chinese studie bij patiënten met een TIA of een beperkt ischemisch CVA een significant verminderd risico van een nieuw CVA op korte termijn vastgesteld met de associatie van acetylsalicylzuur en

clopidogrel, vergeleken met acetylsalicylzuur alleen4. Het type CVA’s bij Aziatische patiënten verschilt wel van dat van Westerse populaties. Intracraniële stenosen komen bijvoorbeeld frequenter voor. a. Een RCT uit China randomiseerde 5.170 patiënten binnen 24u na het ontstaan van een TIA of beperkt CVA naar een behandeling van 90 dagen met acetylsalicylzuur 75mg + clopidogrel (300 mg op dag 1, gevolgd door 75 mg vanaf dag 2) of acetylsalicylzuur 75mg + placebo. In de groep die clopidogrel kreeg, werd acetylsalicylzuur gestopt na 21 dagen. Na 90 dagen waren er in de groep met clopidogrel en acetylsalicylzuur significant minder CVA’s (8,2% vs. 11,7%, HR = 0.68; 95% - BI 0,57 tot 0,81). Er was geen verschil in aantal bloedingen tijdens deze korte follow-up periode.

Een systematische review onderzocht de werkzaamheid van β-blokkers in de secundaire preventie van CVA en TIA (los van hypertensiebehandeling)5. Er kon geen statistisch significant verschil aangetoond worden op de eindpunten CVA, mortaliteit en cardiovasculaire eventsa. Van het kortwerkende atenolol werd vroeger reeds vermoed dat het minder goed beschermt tegen CVA dan andere antihypertensieve behandelingen6. a. Systematische review waarin 2 RCT’s geïncludeerd werden die atenolol 50mg vergeleken met placebo bij 2.193 patiënten na een CVA of TIA, (onafhankelijk van al dan niet hypertensie). Atenolol geeft geen statistisch significante reductie van het risico op fataal en niet-fataal CVA vergeleken met placebo (RR 0,94, 95% BI 0,75 tot 1,17). Ook op andere eindpunten (mortaliteit, myocardinfarct, cardiale sterfte en majeure vasculaire events) bleek geen significant verschil.

In hun update van de NHG standaard Beroerte wijzigen de auteurs hun advies over het gebruik van anti-aggregantia7 in de secundaire preventie van CVA. Bij patiënten met een TIA of een CVA zonder cardiale emboliebron wordt een behandeling met acetylsalicylzuur en dipyridamol aanbevolen. De auteurs baseren zich op de ESPRITstudie en 2 meta-analyses na het verschijnen van deze RCT, waaruit blijkt dat dipyridamol een bescheiden effect heeft in de secundaire preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen. De auteurs stellen dat dit bescheiden effect klinisch relevant is.

Heelkundige aanpak Twee gerandomiseerde studies tonen geen meerwaarde van het sluiten van een patent foramen ovale, vergeleken met enkel medicatie. In de RESPECT-studie werden 980 patiënten na een cryptogeen CVA gerandomiseerd naar een medicamenteuze behandeling (anticoagulantia of anti-aggregantia) of een heelkundige aanpak met sluiten van een patent foramen ovale8. Na een gemiddelde follow-up van 2,6 jaar was er geen verschil in het primaire eindpunt; CVA of sterftea. In de tweede studie, PC-studie, werden 414 patiënten gerandomiseerd9. Na 4 jaar was er geen statistisch significant verschil in het primaire eindpunt van sterfte, CVA of perifere trombo-embolieb. Eerder toonde de CLOSUREstudie al geen voordeel aan van sluiten van een patent foramen ovale.

a. RESPECT-studie: RCT waarin 980 patiënten gedurende gemiddeld 2,6 jaar werden opgevolgd. In de ‘intention to treat’ analyse was er geen statistisch significant verschil tussen de groep die medicatie kreeg en de groep waarbij het patent foramen ovale via transcutane weg gesloten werd (HR = 0,49; 95% BI 0,22 tot 1,11; p = 0,08). Er was geen statistisch significant verschil in ongewenste effecten. In de medicatiegroep kreeg 46.5% enkel acetylsalicylzuur, 25,2% kreeg warfarine en 14% clopidogrel. De patiënten in de heelkundegroep kregen na de ingreep ook een behandeling met anti-aggregantia met tijdens de eerste maand een associatie van clopidogrel met acetylsalicylzuur. Het is niet duidelijk of de patiënten in deze studie nog andere medicatie (bv. statines) kregen. b. PC-studie: RCT die 414 patiënten gedurende 4 jaar randomiseerde naar een behandeling met medicatie of sluiting van een patent foramen ovale via transcutane weg. Er was geen statistisch significant verschil tussen beide groepen op het primair eindpunt sterfte, CVA of perifere trombo-embolie (HR = 0,63; 95% BI 0,24 tot 1,62 p = 0,34). Er was eveneens geen statistisch significant verschil in ongewenste effecten. De antitrombotische behandeling van de patiënten in de medicatiegroep werd bepaald door de behandelend arts en bestond uit anti-aggregantia of anticoagulantia. In de heelkundegroep bestond de behandeling uit acetylsalicylzuur gedurende minstens 5 maanden met ticlopidine of clopidogrel gedurende 1 tot 6 maanden. Het is niet duidelijk of de patiënten in deze studie nog andere medicatie (bv. statines) kregen.

In een eerdere update (2012) bespraken we reeds de resultaten van de SAMMPRISstudie waaruit bleek dat stenting van intracraniële stenose bij patiënten na een CVA of TIA nadelig is. De resultaten na 2 jaar follow-up bevestigen dit: het percentage CVA of sterfte bedroeg 14,1% in de medicatiegroep vergeleken met 20,6% in de groep na stenting10.

Referenties 1. 2.

3.

4. 5. 6. 7.

Hill MD. ACP Journal Club: review: a dichotomized ABCD2 score has limited ability to predict stroke risk
8. 9. 10.

Carroll JD, Saver JL, Thaler DE, et al. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke. N Engl J Med 2013;368:1092-100. DOI: 10.1056/NEJMoa1301440. Meier B, Kalesan B, Mattle HP, et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism. N Engl J Med 2013;368:1083-91. DOI: 10.1056/NEJMoa1211716. Kamel H. Medical Therapy Beats Intracranial Stenting Even Over the Long Term NEJM Journal Watch 2013, December 3. Comment on: Derdeyn CP et al. Aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery stenosis (SAMMPRIS): The final results of a randomised trial. Lancet 2013 Oct 26; [e-pub ahead of print]. (http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS01406736(13)62038-3/fulltext).

Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten Zoekdatum tot 1 april 2013

Nieuwe gegevens over de medicamenteuze aanpak Bij patiënten met een lacunair herseninfarct leidt het associëren van clopidogrel aan aspirine niet tot een extra vermindering van het risico op een nieuw CVAa. Deze associatie verhoogt wel significant het risico op bloedingen en sterfte. Lacunaire herseninfarcten vormen een kwart van alle ischemische CVA’s en worden veroorzaakt door afsluiting van kleine bloedvaten. a.

RCT waarin 3.020 patiënten met een symptomatisch lacunair infarct (bevestigd op MRI) gerandomiseerd werden naar een behandeling met clopidogrel 75 mg per dag of placebo 1. Beide groepen kregen 325 mg acetylsalicylzuur per dag. Na een gemiddelde follow-up van 3,4 jaar was het risico op een nieuw CVA in de combinatiegroep niet verminderd (HR 0,92; 95%BI van 0,72 tot 1,16). Het risico op een ernstige bloeding was met de associatie bijna dubbel zo groot (hazard ratio 1,97; 95%BI van 1,41 tot 2,71).

Volgens een meta-analyse heeft een hogere consumptie van omega-3-vetzuren via voedingssupplementen bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen geen beschermend effect op het optreden van cerebrovasculaire incidentena. a.

Een meta-analyse van 26 prospectieve cohort studies en 12 RCT’s onderzocht het effect van visconsumptie en van omega-3-vetzuren op de incidentie van CVA2. De observationele studies onderzochten visconsumptie in primaire preventie; de gerandomiseerde studies betroffen voedingssupplementen van omega-3-vetzuren, meestal in secundaire preventie (patiënten met cardiovasculaire aandoeningen). Het gepoolde relatieve risico voor secundaire preventie met supplementen bedroeg 1,17 (95%BI 0,99 tot 1,38), dus geen significante winst. De studies in primaire preventie toonden een gepoold relatief risico van 0,98 (95%BI 0,89 tot 1,08).

De VITATOPS-studie toonde aan dat een combinatiepreparaat met vitamine B en foliumzuur in secundaire preventie na CVA niet werkzamer is dan placebo3. Een subgroepanalyse van deze trial onderzocht of er een interactie bestaat tussen dit combinatiepreparaat en anti-aggregerende medicatiea,4. Uit de resultaten blijkt dat dit combinatiepreparaat bij patiënten die geen anti-aggregantia kregen, het risico op de primaire uitkomstmaat (CVA, myocardinfarct of vasculair overlijden) wel verlaagt. Bij patiënten die wel anti-aggrantia nemen, is er geen risicoreductie aangetoond. Dergelijke subgroepanalyses geven echter geen bewijs, ze zijn hypothesevormend. a.

Niet geprespecifieerde subgroepanalyse van de VITATOPS-studie die 8.164 patiënten met recent CVA of TIA randomiseerde naar een behandeling met een vitamine B-preparaat (2mg foliumzuur, 25mg vitamine B6 en 500µg vitamine B12) of placebo4. De follow-up bedroeg gemiddeld 3,4 jaar. Bij patiënten die geen anti-aggregerende medicatie kregen, kon er vergeleken met placebo voor het combinatiepreparaat een statistisch significante risicoreductie op de primaire uitkomstmaat (CVA, myocardinfarct of vasculair overlijden) aangetoond worden; HR 0,76 (95%BI 0,60 tot 0,96). Bij patiënten die wel anti-aggregerende medicatie kregen was er met het combinatiepreparaat geen verschil (HR 0,94, 95%BI 0,83 tot 1,07).

Referenties 1. Manchak M, Holloway R. Adding clopidogrel to aspirin did not reduce recurrent stroke and increased bleeding in lacunar stroke. ACP Journal Club, December 2012. Comment on: SPS3 Investigators, Benavente OR, Hart RG, et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med. 2012;367:817-24 2. Chowdhury R, Stevens S, Gorman D, et al. Association between fish consumption, long chain omega 3 fatty acids, and risk of cerebrovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012 Oct 30;345:e6698 3. VITATOPS Trial Study Group. B vitamins in patients with recent transient ischaemic attack or stroke in the VITAmins TO Prevent Stroke (VITATOPS) trial: a randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2010;9:855-65 4. Hankey GJ, Eikelboom JW, Yi Q, et al. Antiplatelet therapy and the effects of B vitamins in patients with previous stroke or transient ischaemic attack: a post-hoc subanalysis of VITATOPS, a randomized, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2012; 11: 512–20

Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten Zoekdatum tot 1 april 2012 Zijn er nieuwe gegevens over de medicamenteuze aanpak? Na een CVA of TIA is correcte regeling van de bloeddruk één van de maatregelen om het risico op een nieuw cardiovasculair accident te verminderen. Hoe strikt de bloeddruk moet geregeld worden is onduidelijk. Analyse van gegevens over vooraf gedefinieerde subgroepen van de PROFESS-trial (telmisartan versus placebo bij patiënten met recent ischemisch CVA) doet vermoeden dat te strikte regeling van de bloeddruk na een ischemisch CVA nadelig kan zijna. De patiënten werden verdeeld in 5 groepen op basis van de gemiddelde systolische bloeddruk bereikt tijdens de studie: lager dan 120 mmHg, 120-130 mmHg, 130-140 mmHg, 140-150 mmHg en hoger dan 150 mmHg. Vergeleken met patiënten met een bereikte bloeddruk tussen 130-140 mmHg was het risico op een nieuw CVA significant hoger in de groepen met bloeddruk lager dan 120 mmHg, tussen 140-150 mmHg en hoger dan 150 mmHg. Bij oudere patiënten (>75 jaar) was het risico van een cerebrovasculair accident door striktere bloeddrukregeling nog meer uitgesproken. Deze gegevens wachten op bevestiging door onderzoek waarin patiënten gerandomiseerd worden naar verschillende streefwaarden qua bloeddruk. a. In de PROFESS-trial werden 20.330 patiënten na een recent ischemisch CVA van nietcardiale oorsprong gerandomiseerd tussen behandeling met acetylsalicylzuur met dipyridamol versus clopidogrel, en telmisartan versus placebo. De gemiddelde follow-up bedroeg 2,5 jaar. Patiënten werden verdeeld in vooraf gedefinieerde groepen op basis van hun gemiddelde systolische bloeddruk tijdens de studie. In de groep met bloeddrukken tussen 130-140 mmHg werd 6.8% (95%BI 6,1-7,4) getroffen door een recidief CVA (primaire uitkomstmaat). Vergeleken met deze groep was het risico hoger voor de groepen met bloeddrukken < 120mmHg (HR 1,29; 95%BI 1,07-1,56), tussen 140-150 mmHg (HR 1,23; 95% CI 1,07 -1,41) en hoger dan 150 mmHg (HR 2,08; 95%BI 1,83-2,37). Bij patiënten met bloeddrukken < 120mmHg kwam de primaire uitkomstmaat frequenter voor bij patiënten ouder dan 75 jaar vergeleken met patiënten jonger dan 65 jaar. De secundaire uitkomstmaat, een combinatie van CVA, myocardinfarct en dood door vasculaire oorzaken, kwam eveneens het minst voor in de groep met bloeddrukken tussen 130-140 mmHg. Deze analyses werden gecorrigeerd voor klinische en demografische variabelen 1.

Eerdere meta-analyses die zich voornamelijk baseren op de resultaten van de HPS en de SPARCL-trial besloten dat statines het totaal aantal recidief-CVA’s net niet significant doen dalen; het aantal ischemische CVA’s daalt terwijl het aantal hemorragische CVA’s stijgt. Een subgroepanalyse van de SPARCL-trial toont aan dat het effect van atorvastatine niet beïnvloed wordt door de aan- of afwezigheid van type-2 diabetesa. Omwille van ongerustheid rond een toename van het aantal hemorragische CVA’s met statines in secundaire preventie na CVA of TIA werd een grootschalige retrospectieve cohortstudie opgezet3. Deze observationele studie met 17.872 patiënten kon geen toename in het aantal hemorragische CVA’s aantonenb. a. Analyse van vooraf gedefinieerde subgroepen van de SPARCL-trial toont geen statistisch significant verschil in effect tussen patiënten met of zonder type-2 diabetes. Patiënten met diabetes hebben na een CVA een risico van 19.6% op een nieuw ischemisch CVA de volgende 5 jaar. Dit risico daalt naar 12.9% onder behandeling met atorvastatine 80mg (p = 0,04). Ook bij patiënten zonder type-2 diabetes wordt een risicoreductie vastgesteld:

9.9% naar 8.6% (p=0,13). Statistisch analyse toont geen verschil in effect tussen beide groepen (p = 0,49)2. b. De onderzoekers evalueerden 6 databases en identificeerden 8936 patiënten ouder dan 66 jaar die een CVA hadden doorgemaakt en een statine voorgeschreven kregen. Voor elke patiënt vonden ze een controle die geen statine kreeg. Gedurende 4.2 jaar werden in totaal 213 intracerebrale bloedingen vastgesteld met een kleiner percentage in de groep die een statine kreeg (2,94 vs 3,71 episodes per 1000 patiëntenjaren). Dit komt overeen met een hazard ratio voor behandeling met statines van 0,87 (95%-BI 0,65-1,17)3.

Zijn er nieuwe gegevens over de heelkundige aanpak? Stenting van intracraniële stenose bij patiënten na een CVA of TIA blijkt nadelig te zijn. Een recente RCT waarbij stenting bovenop medicatie vergeleken werd met medicatie alleen werd vroegtijdig beëindigd wegens een toename van aantal CVA’s of sterfte (14,7 vs. 5,87%) in de groep na stentinga. a. RCT waarbij 451 patiënten werden gerandomiseerd tussen een behandeling met medicatie alleen en een behandeling met stenting bovenop medicatie. 30 dagen na opname in de studie bedroeg het percentage CVA of sterfte 14.7% in de groep na stenting versus 5.8% in de groep met medicatie alleen (p=0.002). De studie werd hierdoor vroegtijdig beëindigd4. Wereldwijd is intracraniële stenose een frequente oorzaak van CVA, behalve bij blanken waar dit maar voor 1% van de CVA’s verantwoordelijk is 5.

Bij patiënten waarbij na een CVA of TIA een patent foramen ovale wordt vastgesteld heeft het sluiten van deze opening via percutane weg geen meerwaarde vergeleken met enkel medicatie6.

Referenties 1. Ovbiagele B, Diener HC, Yusuf S et al. for the PROFESS Investigators. Level of systolic blood pressure within the normal range and risk of recurrent stroke. JAMA 2011; 306: 2137-44. 2. Callahan A, Amarenco P, Goldstein LB, et al. Risk of stroke and cardiovascular events after ischemic stroke or transient ischemic attack in patients with type 2 diabetes or metabolic syndrome: secondary analysis of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) trial. Arch Neurol 2011; 68:1245-51. 3. Hackam DG, Austin PC, Huang A, et al. Statins and intracerebral hemorrhage. Arch Neurol 2012; 69: 39-45. 4. Chimowitz MI, LynnMJ, Derdeyn CP, et al. for the SAMMPRIS Trial Investigators. Stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis. N Engl J Med 2011;365: 993-1003. 5. Gorelick PB, Wong KS, et al. Large artery intracranial occlusive disease: a large worldwide burden but a relatively neglected frontier. Stroke 2008, 39:2396-9.

6. Furlan AJ, Reisman M, Massaro J, et al for the CLOSURE I Investigators. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med 2012;366:991-9.

Update secundaire preventie CVA Zoekdatum tot 1 april 2011 Is er nieuwe evidentie voor medicamenteuze behandeling? Anti-aggregantia Dipyridamol + acetylsalicylzuur vs. acetylsalicylzuur In een Japanse dubbelblinde non-inferioriteitsstudie werd de combinatiebehandeling dipyridamol en acetylsalicylzuur voor het eerst vergeleken met adequaat gedoseerd acetylsalicylzuur (81 mg/dag)1. Er deden zich meer recidief-CVA’s voor in de dipyridamol-groep dan in de acetylsalicylzuurgroep, maar het verschil was niet significanta. Het bloedingsrisico was in beide groepen vergelijkbaar, welhadden de patiënten in de dipyridamol-groep meer ongewenste effecten (voornamelijk hoofdpijn). De auteurs verklaren deze, negatieve resultaten door een lager dan verwachte frequentie van recidief-CVA, vooral in de acetylsalicylzuurgroep, waardoor er mogelijk ook onvoldoende power was om noninferioriteit aan te tonen en een te korte behandelingsduur (gemiddeld 1,3 jaar). In hun conclusie besluiten ze dat er ondanks de negatieve bevindingen in deze studie toch nog voldoende argumenten zijn voor een voordeel van de combinatiebehandeling boven monotherapie met acetylsalicylzuur. Deze argumenten zijn echter gebaseerd op gegevens uit studies met een te lage dosis acetylsalicylzuur en twijfelachtige methodologische kwaliteit (zie Transparantiefiche). Acetylsalicylzuur in monotherapie blijft de voorkeur hebben in deze indicatie2. a. In deze gerandomiseerde dubbelblinde RCT werden 1.294 patiënten met een voorgeschiedenis van CVA in de voorbije 6 maanden en met minstens 2 extra cardiovasculaire risicofactoren gerandomiseerd naar behandeling met de vaste associatie dipyrdamol (extended release) - acetylsalicylzuur (200/25 mg, 2 maal daags) of acetylsalicylzuur monotherapie (81 mg, 1 maal daags). 6,9% van de patiënten die de combinatietherapie kregen deed een recidief CVA, vergeleken met 5% in de acetylsalicylzuurgroep (HR: 1,47; 95%BI: 0,93-2,31), waarmee de vooropgestelde grens van non-inferioriteit niet gehaald werd. Ook op secundaire eindpunten werden geen significante verschillen tussen beide groepen vastgesteld. Er deden zich significant meer ongewenste effecten voor met de combinatietherapie dan met acetylsalicylzuur in monotherapie (p = 0,04). De frequentie van majeure en klinisch relevante mineure bloedingen was vergelijkbaar in beide groepen1.

Cilostazol In een meta-analyse3 van 2 studies met de fosfodiësterase-inhibitor cilostazol (in bepaalde landen op de markt als middel bij claudicatio, maar in België niet verkrijgbaar) werd een significant gunstig effect van cilostazol t.o.v. acetylsalicylzuur aangetoond op de incidentie van een samengesteld cardiovasculair eindpunt (recidief CVA, myocardinfarct of cardiovasculaire mortaliteit)a. De behandeling met cilostazol ging gepaard met minder intra- en extracraniële bloedingen dan een behandeling met acetylsalicylzuur. Wel waren er significant meer andere mineure ongewenste effecten in de cilostazolgroep. Cilostazol werd in deze indicatie nog niet onderzocht in niet-Aziatische populaties. a. Deze Cochrane Review includeerde 2 studies uit respectievelijk China en Japan met in totaal 3.477 patiënten die een ischemisch CVA of TIA doormaakten. Bij patiënten die met cilostazol (100-200 mg tweemal daags) behandeld werden, was de incidentie van een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, significant lager dan in de acetylsalicylzuurgroep (81-100 mg éénmaal daags) (RR= 0,72; 95%BI: 0,57-0,91).

Voor de individuele componenten van dit eindpunt waren de verschillen tussen beide groepen (net) niet significant. Hemorragisch CVA (RR: 0,26; 95%BI: 0,19-0,55) en extracraniële bloedingen (RR: 0,74; 95%BI: 0,61-0,90) deden zich minder frequent voor met cilostazol; andere mineure ongewenste effecten (hoofdpijn, palpitaties, gastro-intestinale last) deden zich wel frequenter voor met cilostazol (RR=1,66; 95%BI: 1,51-1,83)3.

Vitamine E Een meta-analyse van RCT’s in zowel primaire als secundaire preventie van cardiovasculaire voorvallen toont aan dat vitamine E-supplementen het risico op CVA niet beïnvloeden4. Een gunstig effect werd geobserveerd voor wat betreft het risico op ischemisch CVA, maar aan de andere kant was er een toename van hemorragische CVA’s onder vitamine E-gebruikersa. Er zijn geen aparte analyses uitgevoerd voor primaire en secundaire preventie en geen enkele van de geïncludeerde studies onderzocht specifiek de werkzaamheid van vitamine E in secundaire preventie na een doorgemaakt CVA.

a. Deze meta-analyse (N = 9, n = 118.765) onderzocht de invloed van vitamine Esupplementen in de preventie van CVA; zowel bij personen die eerder een CVA of een andere cardiovasculaire gebeurtenis doormaakten, als bij personen zonder voorgeschiedenis van cardiovasculaire events en zowel bij personen met een hoog risico op CVA als bij personen met een laag risico op CVA. Resultaten zijn enkel beschikbaar voor de hele populatie. Hoewel vitamine E-gebruikers significant minder ischemische CVA’s hadden (RR= 0,90; 95%BI: 0,82-0,99), verschilde de incidentie van alle CVA’s niet tussen beide groepen (RR= 0,98; 95% BI:0,91-1,05), doordat het gebruik van vitamine E gepaard ging met een significante toename van het aantal hemorragische CVA’s (RR= 1,22: 95% BI: 1,00-1,48)4.

Referenties 1. Uchiyama S, Ikeda Y, Urano Y et al. The Japanese Aggrenox (extended-release dipyridamole plus aspirin) Stroke Prevention versus Aspirin Programme (JASAP) study: a randomized, double-blind, controlled trial. Cerebrovasc Dis 2011;31:601-13. 2. Anonymous. Japanische Studie mit Aggrenox seit einem Jahr unveröffentlicht… Kein Hinweis auf Vorteil gegenüber ASS allein, aber Risikosignal. Arzneitelegramm 2010;41:48-9. 3. Kamal Ak, Naqvi I, Husain MR, Khealani BA. Cilostazol versus aspirin for secondary prevention of vascular events after stroke of arterial origin. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 1. Art. No.: CD008076. DOI: 10.1002/14651858.CD008076.pub2. 4. Schürks M, Glynn RJ, Rist PM et al. Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2010;341:c5702.

Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten Juni 2010

Deze online versie bevat alle informatie van de Transparantiefiche van mei 2007 plus alle informatie uit de updates van januari 2009 t.e.m. juni 2010.

Kernboodschappen ! ! ! ! ! ! !

Deze Transparantiefiche handelt niet over secundaire preventie bij patiënten met voorkamerfibrillatie of emboligene cardiopathie. Het risico van een CVA na een TIA of eerder CVA is zo groot dat preventieve medicamenteuze aanpak verantwoord is. De kans op cardiaal lijden bij deze patiënten vraagt ook een doorgedreven aanpak van het globale cardiovasculair risico (vooral roken, hypertensie en lipidenstoornissen). Acetylsalicylzuur in een dosis tussen 75 en 100 mg heeft duidelijk een plaats na CVA/TIA. Clopidogrel en dipyridamol in monotherapie hebben in deze indicatie geen bewezen superioriteit ten opzichte van acetylsalicylzuur. De combinatie van acetylsalicylzuur met clopidogrel blijkt niet superieur ten opzichte van monotherapie met acetylsalicylzuur of clopidogrel. De combinatie van acetylsalicylzuur met dipyridamol blijkt ten opzichte van monotherapie met acetylsalicylzuur een lichte meerwaarde te hebben voor wat recidieven van CVA betreft, niet wat mortaliteit betreft. Ten opzichte van clopidogrel wordt geen voordeel van de combinatietherapie aangetoond. De Transparantiefiches zijn online raadpleegbaar op www.bcfi.be

Inhoud __________________________________________________________________________________________ Kernboodschappen Samenvatting en conclusies.................................................................................................................................. 3 1. Definitie en epidemiologie................................................................................................................................ 4 2. Natuurlijk verloop – Doelstelling van de behandeling ....................................................................................... 5 3. Relevante eindpunten bij de evaluatie van de behandeling ............................................................................... 6 4. Behandeling ..................................................................................................................................................... 6 4.1. Niet-medicamenteuze aanpak .................................................................................................................... 6 4.2. Medicamenteuze behandeling ................................................................................................................... 7 4.2.1. Anti-aggregantia en antitrombotische middelen .................................................................................. 7 4.2.1.1 Medicamenteuze behandeling versus placebo ............................................................................. 7 4.2.1.2. Monotherapie onderling vergeleken .......................................................................................... 9 4.2.1.3. Combinaties vergeleken met monotherapie ............................................................................10 4.2.2. Medicamenteuze aanpak van andere risicofactoren ...........................................................................12 4.2.2.1. Bloeddruk ................................................................................................................................12 4.2.2.2. Lipiden.....................................................................................................................................13 4.2.2.3. Homocysteïne ..........................................................................................................................14 4.2.2.4. Diabetes mellitus .....................................................................................................................14 4.2.2.5. Menopauze ............................................................................................................................14 4.3. Invasieve behandeling versus medicamenteuze aanpak ............................................................................15 5. Ongewenste effecten, contra-indicaties en klinisch relevante interacties ........................................................16 6. Prijsvergelijking voor de geneesmiddelen gebruikt bij secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten 18 Referenties .........................................................................................................................................................21

2~

Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

Samenvatting en conclusies Cerebrovasculaire accidenten (CVA) zijn een belangrijk gezondheidsprobleem in onze verouderende bevolking, niet alleen wegens de sterfte maar ook wegens de belangrijke restletsels zoals hemiplegie en afasie. Aangezien de recidiefkans na een CVA groot is, en de kans op CVA binnen het eerste jaar na een Transient Ischemic Attack (TIA) tot 12% bedraagt, is preventief handelen noodzakelijk. Deze Transparantiefiche handelt over de secundaire preventie van cerebrovasculair accident bij patiënten met een normaal hartritme. Voor de secundaire preventie van CVA bij patiënten met voorkamerfibrillatie verwijzen we naar de Transparantiefiche “Aanpak van voorkamerfibrillatie”. In de studies bleek dat men ongeveer 80 patiënten na een CVA of TIA 1 jaar met acetylsalicylzuur (eender welke dosis) moet behandelen om één vasculaire complicatie te voorkomen. De kans op ongewenste effecten van acetylsalicylzuur moet afgewogen worden ten opzichte van de winst. Ook bij lagere doses acetylsalicylzuur (75300 mg) is er een toegenomen kans op maag- en darmbloedingen en centrale bloedingen. Bij ongeveer 1 patiënt op 100 behandeld met acetylsalicylzuur gedurende 28 maanden zal een gastro-intestinale bloeding optreden. Ook met de huidige lage dosis van 160 mg per dag of lager blijft het risico van gastro-intestinale bloedingen verhoogd. Zonder harde evidentie worden bij consensus dosissen tussen 75 en 100 mg aangeraden in secundaire preventie na CVA/TIA. Een kernvraag voor de praktijk is of de alternatieven voor acetylsalicylzuur werkzamer zijn of misschien veiliger. De toediening van orale anticoagulantia (wat ook de streefwaarde is van INR) is niet gerechtvaardigd in de secundaire preventie van cerebrovasculair accident bij patiënten zonder voorkamerfibrillatie of kleplijden. Bij patiënten die een CVA/TIA doormaakten zijn voor clopidogrel geen studies voorhanden die het product met placebo vergelijken. Ook is er slechts één studie die het product met acetylsalicylzuur vergelijkt, en dan nog in een heel heterogene patiëntengroep. De exacte plaats voor clopidogrel blijft hierdoor onduidelijk; het wordt alleen gezien als een alternatief wanneer acetylsalicylzuur niet verdragen wordt. Voor ticlodipine is de werkzaamheid bewezen ten opzichte van placebo en op basis van vergelijkend onderzoek kan het beschouwd worden als evenwaardig met acetylsalicylzuur. Voor ticlopidine zijn ernstige hematologische ongewenste effecten goed bekend: beenmergdepressie (vooral neutropenie) en trombotische trombocytopenische purpura met risico van ernstige bloedingen. Dipyridamol in monotherapie heeft slechts een beperkte werkzaamheid en het is niet duidelijk of het even werkzaam is als acetylsalicylzuur. Zowel clopidogrel, ticlopidine als dipyridamol hebben als vergoedingsvoorwaarde “patiënten bij wie een thrombo-embolisch herseninfarct optreedt ondanks behandeling met acetylsalicylzuur”, hoewel hiervoor geen studies beschikbaar zijn Geeft het combineren van acetylsalicylzuur met andere anti-aggregantia extra winst? In enkele studies was de combinatie van dipyridamol en acetylsalicylzuur doeltreffender dan acetylsalicylzuur in termen van reductie van het aantal recidieven. Deze combinatie geeft vaak aanleiding tot ongewenste effecten, is duurder en is niet doeltreffender in termen van reductie van mortaliteit. Ten opzichte van clopidogrel wordt geen voordeel van deze combinatietherapie aangetoond. De combinatie van acetylsalicylzuur met clopidogrel is slechts beperkt bestudeerd en heeft geen voordeel ten opzichte van clopidogrel of acetylsalicylzuur in monotherapie. Met de combinatie is het risico van bloedingen groter. Bij de secundaire preventie van CVA dienen ook de risicofactoren voor cardiovasculaire atherosclerose zoals arteriële hypertensie, roken, hyperglykemie en hyperlipemie, te worden aangepakt wegens het sterk toegenomen algemeen cardiovasculair risico van deze populatie. Meer specifiek in het kader van secundaire preventie van CVA geven observationele studies aan dat strikte bloeddrukregeling en rookstop extra voordeel bieden. Voor lipidenregeling en aanpak van diabetes zijn de gegevens niet eenduidig. Er zijn geen argumenten dat homocysteïneverlagende middelen of oestrogenen in het kader van hormonale substitutietherapie, nut hebben. De plaats van heelkunde bij de secundaire preventie na CVA/TIA, wordt bepaald door de graad van stenose. Indien geopteerd wordt voor chirurgie, geeft een interventie binnen de eerste 2 weken na CVA/TIA, maar na de acute fase van het cerebrovasculair accident, de beste resultaten.

Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

~3

1. Definitie en epidemiologie Een cerebrovasculair accident (CVA) is gekenmerkt door snel ontwikkelende symptomen en klachten te wijten aan het verlies van hersenfuncties (focaal of soms globaal), dit zonder aanwijzingen dat er een andere dan vasculaire oorzaak bestaat; de klachten houden langer dan 24u aan of leiden tot de dood. Bij ischemisch CVA is het beeld meestal te wijten aan vasculaire insufficiëntie (bv. door een thrombo-embolisch 1 proces) en niet aan een bloeding . Men spreekt van een Transient Ischemic Attack (TIA) als de klachten en symptomen volledig verdwenen zijn binnen de 24 uur. Recent wordt de term TIA soms gereserveerd voor klachten die volledig gerecupereerd zijn bij 2 het eerste medisch contact . De incidentie van TIA’s is moeilijk exact te bepalen want in heel wat gevallen wordt geen medische hulp 3 gevraagd. In de algemene populatie wordt de incidentie geschat op 35 per 100.000 per jaar . TIA’s komen bij mannen en vrouwen ongeveer even vaak voor. De incidentie neemt sterk toe met de leeftijd: van vrijwel 0 vóór het vijfenveertigste levensjaar tot 24 per 1000 patiënten per jaar in de leeftijdsgroep van 75 jaar en ouder. Driekwart van de patiënten met een TIA is ouder dan 70 jaar. Deze patiënten zijn vaak al bij de huisarts bekend 2 met hypertensie, diabetes mellitus, dementie of een eerder doorgemaakte TIA . In Groot-Brittanië is de incidentie van CVA in de algemene bevolking 174-216 per 100.000 en zijn CVA’s 3 verantwoordelijk voor 11% van de sterfte . Cerebrovasculaire accidenten zijn de tweede doodsoorzaak in de wereld. De incidentie ervan vermindert echter in de geïndustrialiseerde landen dankzij de ontwikkeling van 4 preventieve maatregelen . Ongeveer 15-30% van de patiënten met een eerste CVA rapporteert een vroeger 3 TIA .

4~

Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

2. Natuurlijk verloop – doelstelling van de behandeling Patiënten die een TIA of een CVA met beperkte restverschijnselen hebben doorgemaakt, hebben onbehandeld een risico van 12% op een CVA met blijvende uitval in het eerste jaar, gevolgd door 7% per jaar in latere jaren. 2 Dat is ongeveer zevenmaal het risico van mensen van dezelfde leeftijd zonder een dergelijke voorgeschiedenis . 5 Een kwart van die CVA’s is lethaal . 2 Een TIA/CVA is een risico-indicator van ernstige vaatpathologie : 20-40% van de patiënten die een CVA/TIA 3 doormaakten hebben asymptomatisch coronair lijden . Daardoor hebben deze patiënten een gecumuleerde kans 3 op een infarct, CVA of vasculaire sterfte van 9% per jaar ; en een driemaal grotere kans om te overlijden aan 2 een hartziekte dan aan een CVA met blijvende uitval . In een follow-up studie bleek dat 10 jaar na een TIA 60% van de patiënten overleden was en 54% één of meer nieuwe TIA’s of CVA’s had doorgemaakt. Na de eerste drie maanden daalde de recidiefkans over de volgende 3 jaar, om daarna opnieuw te stijgen (wat toe te schrijven was aan de veroudering maar ook aan een slechtere 3 levensstijl en therapietrouw) . Twee recente prospectieve populatiestudies wijzen op het belang van een snelle diagnose en behandeling van TIA en mineure CVA’s ter preventie van recidieven. In een eerste studie werd aangetoond dat het risico op a b recidief het hoogst was in de eerste 24 uur na een doorgemaakt TIA . Patiënten met een hoge ABCD²-score a hadden een hoger risico op een recidief . De tweede studie toonde aan dat een onmiddellijke verwijzing naar een gespecialiseerde (ambulante) stroke-kliniek, met snelle diagnose en opstart van behandeling, het aantal c recidieven in de eerste 3 maanden na een TIA of mineur CVA significant deed dalen . Welke implicaties deze in een typische Britse setting opgezette studie voor de aanpak van TIA en minor stroke in het Belgische gezondheidssysteem kan hebben, is onduidelijk. Dat snelle diagnose en behandeling aangewezen 52 zijn staat niet ter discussie . a. Deze studie identificeerde 488 personen met een eerste TIA. 59 patiënten hiervan deden een recidief in de eerste maand na de doorgemaakte TIA; 25 patiënten deden reeds een recidief in de eerste 24u na de doorgemaakte TIA. Het risico op recidief-CVA in de eerste 24 uur bedroeg dus 5,0% (95%BI 2,5-7,5%). Patiënten met een ABCD²-score groter dan 4 hadden een duidelijk verhoogd risico op recidief CVA (strokerisico van 2,0% bij een ABCD²-score ≤ 4, 6,5% bij een score van 5, 11,8% bij een score van 6 en 33% bij een 50 score van 7 (p= 0,00025)) . b. De ABCD² score is een gevalideerde score om het risico op een recidief stroke na een doorgemaakt TIA in te schatten. De scores op vijf parameters worden opgeteld en leveren een score op van 0 tot 7. Deze parameters zijn: leeftijd (age: 0 indien jonger dan 60 jaar; 1 indien 60 jaar of ouder), bloeddruk (blood pressure: 0 indien normaal; 1 indien ≥ 140/90 mmHg), klinische presentatie (clinical features: 2 voor unilaterale spierzwakte; 1 voor spraakstoornissen; 0 voor andere presentatievormen), duur van de symptomen (duration: 0 indien korter dan 10 minuten; 1 indien korter dan 1 uur; 2 indien 1 uur of langer) en de aanwezigheid van diabetes 51 (diabetes: 0 indien geen diabetes; 1 indien wel diabetes) . c. Deze Britse studie vergeleek onmiddellijke doorverwijzing naar een (ambulante) gespecialiseerde stroke-clinic, met onmiddellijke diagnose en opstarten van behandeling, met een meer vrijblijvende verwijsstrategie naar een centrum dat enkel therapie-advies gaf aan de eerste lijn. In het tweede geval verliep er meer tijd tussen de eigenlijke gebeurtenis en het starten van de behandeling. De snelle verwijsstrategie ging gepaard met significant minder recidieven in de eerste 3 maanden na TIA of minor stroke (2% vs 10% (p = 0,0001)). Ook was er een significante daling van het aantal hospitalisaties voor recidieven; het totale aantal hospitalisaties werd echter niet beïnvloed, maar de duur ervan was wel beperkter in de groep met snelle doorverwijzing. Gegevens over langere termijneffecten ontbreken.

De doelstelling van secundaire preventie na TIA/CVA is dus niet alleen een recidief TIA/CVA vermijden maar ook het globale cardiovasculaire risico reduceren bij deze hoogrisicopopulatie.

Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

~5

3. Relevante eindpunten bij de evaluatie van de behandeling Relevante eindpunten bij de evaluatie van geneesmiddelen in secundaire preventie na TIA/ CVA zijn: -

sterfte (algemeen en door vasculaire oorzaken) recidief CVA, vooral met restletsels globaal cardiovasculair lijden het veiligheidsaspect: bloedingen door toediening van anti-aggregantia of orale anticoagulantia

4. Behandeling In de geraadpleegde bronnen worden de hieronder opgesomde behandelingen vermeld in het kader van secundaire preventie na CVA/TIA. Dit betekent niet dat voor al deze behandelingen de werkzaamheid aangetoond werd. Niet-medicamenteuze aanpak ! Rookstop ! Lichaamsbeweging ! Voeding ! Alcohol Medicamenteuze behandeling ! Anti-aggregantia en antitrombotische middelen - acetylsalicylzuur - dipyridamol - ticlopidine - clopidogrel - orale anticoagulantia ! Medicamenteuze aanpak van andere risicofactoren - bloeddruk - lipiden - homocysteïne - diabetes mellitus - menopauze Invasieve behandeling Carotisendarterectomie

4.1. Niet-medicamenteuze aanpak TIA/CVA is een indicator voor atherosclerotisch lijden, en een doorgedreven niet-medicamenteuze advisering rond cardiovasculaire preventie is hier zeker belangrijk. Deze omvat rookstop, voldoende lichaamsbeweging, gezonde voeding en vermijden van obesitas. Rookstop Rookstop is belangrijk in verband met TIA/CVA: rokers hebben een 2 tot 8 maal groter risico van CVA 3 (afhankelijk van het aantal gerookte sigaretten) . Geschat wordt dat voor elke 43 patiënten die na een TIA/CVA 3 stoppen met roken, één nieuw CVA vermeden wordt . Het stoppen met roken brengt het bijna tweemaal verhoogde risico van een CVA in twee jaar tijd terug tot het 6 niveau van niet-rokers. Het voordeel neemt echter af naarmate de patiënt ouder is . Lichaamsbeweging Lichamelijke activiteit blijkt het risico van een CVA te verminderen. Gebrek aan lichaamsbeweging zou het risico 6 van een CVA verdubbelen .

6~

Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

Voeding Uit het Framingham-onderzoek bleek dat bij mannen het dagelijkse gebruik van groenten en fruit het risico van een CVA verminderde. Bij iedere toename met drie dagelijkse porties van gemiddeld 120 ml elk, nam het risico met 22% af (RR 0,78; 95% BI = 0,62-0,98). In hetzelfde onderzoek bleek er bij mannen een negatieve associatie te bestaan tussen de inname van totaal vet, verzadigde vetten en enkelvoudig onverzadigde vetten, en het risico 6 van een ischemisch CVA . In een meta-analyse van prospectieve observationele studies werd een duidelijk verband aangetoond tussen hoge zoutinname en het risico op CVA en cardiovasculaire aandoeningen. Hoewel observationeel onderzoek niet toelaat causale verbanden te leggen, lijkt het aangewezen de zoutinname te beperken in het kader van algemene cardiovasculaire preventie en preventie van CVA in het bijzonder. a. Deze meta-analyse includeerde 13 observationele studies met in totaal 177025 deelnemers en een follow up van 3,5 tot 19 jaar. Hoge zoutinname was geassocieerd met een groter risico op CVA (RR: 1,23; 95%BI: 1,06 tot 1,43). Er was een grote heterogeniteit in het meten van de zoutinname en de auteurs menen dat door onnauwkeurigheden bij het meten van de zoutinname deze resultaten waarschijnlijk een onderschatting zijn 58 van de werkelijkheid .

Alcohol Langdurig gebruik van meer dan vier glazen alcohol per dag verhoogt het risico van een hersenbloeding en een subarachnoïdale bloeding in diverse populaties. Er is onvoldoende bewijs dat recent alcoholgebruik het risico van een herseninfarct of -bloeding verhoogt. De uiteenlopende resultaten berusten vermoedelijk op verschillen in 6 ras- of populatiekenmerken die in belangrijke mate het effect van alcoholgebruik bepalen . Het is echter 3 mogelijk dat beperkt alcoholgebruik protectief werkt .

4.2. Medicamenteuze behandeling 4.2.1. ANTI-AGGREGANTIA EN ANTITROMBOTISCHE MIDDELEN Medicamenteuze behandeling versus placebo Anti-aggregantia als groep versus placebo Door 1000 patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA (zonder emboligene cardiomyopathie) met anti5 aggregantia te behandelen werden jaarlijks 10 niet-fatale CVA’s, 2 à 3 niet-fatale AMI’s en 6 doden vermeden . 7 De bestudeerde anti-aggregantia zijn acetylsalicylzuur, dipyridamol, ticlopidine en sulfinpyrazon . Acetylsalicylzuur versus placebo Acetylsalicylzuur (50 mg tot 1500 mg) geeft een reductie met 20-30% van het risico van TIA/CVA bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, waaronder patiënten met een voorgeschiedenis van TIA en CVA. In deze a risicogroep is de effectiviteit van doses onder de 75 mg per dag minder overtuigend . Acetylsalicylzuur (50 mg b tot 325 mg) verlaagt bij patiënten met een voorgeschiedenis van een CVA of AMI bovendien de mortaliteit . Specifiek bij patiënten met antecedenten van TIA/CVA (van niet-cardiale oorsprong) zijn er wel positieve studies met lage doses acetylsalicylzuur versus placebo. Men moest ongeveer 80 patiënten per jaar behandelen met c acetylsalicylzuur om één vasculaire complicatie te voorkomen . a. Bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, waaronder patiënten met een voorgeschiedenis van TIA en CVA, is in een meta-analyse van 65 studies met in totaal 59.395 patiënten, aangetoond dat acetylsalicylzuur (50 mg tot 1500 mg) in verschillende doses effectief is om vasculaire gebeurtenissen te voorkomen. Behandeling van 1000 hoogrisicopatiënten met acetylsalicylzuur vermindert het jaarlijks aantal vasculaire accidenten met een derde ( in absolute cijfers 20 à 30 patiënten per 1000) tegen de prijs van één à twee 8 hemorragische accidenten . Uit subgroepanalyses (3 studies met 3.655 patiënten) blijkt dat doses lager dan 75 mg bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico een minder overtuigend positief effect hebben (75 mg vs placebo: 13% reductie [SE: 8%; p=0,05]). Bij rechtstreekse vergelijking van doses 75 mg versus <75 mg ziet men in drie studies met 7 een totaal van 3.570 patiënten geen verschil in aantal vasculaire gebeurtenissen . b. In een meta-analyse van 6 RCT’s met een totaal van 6.300 patiënten met voorgeschiedenis van CVA of AMI (28% van de patiënten had ook VKF), onderzoekt men het effect en de ongewenste effecten van acetylsalicylzuur (< 325 mg). Voor doses lager dan 325 mg (50 mg tot 325 mg) moet men 67 patiënten met voorgeschiedenis van CVA of AMI behandelen gedurende 3 tot 52 maanden om 1 overlijden (alle oorzaken) te 9 voorkomen (ARR 2% ± 3,1% na 12 maanden follow-up en 8,7% ± 6,3% na 20 maanden follow-up) . c. In een andere meta-analyse zijn de resultaten samengevat van 10 gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken naar de behandeling van patiënten na een TIA of niet-invaliderend herseninfarct van niet-cardiale oorsprong. Zij kregen verschillende doses acetylsalicylzuur: < 100 mg, 300-325 mg, > 900 mg. Het absolute risico van een herseninfarct of myocardinfarct liep in de afzonderlijke onderzoeken in de placebogroep uiteen

Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

~7

van 3,6% tot 15,7%. Acetylsalicylzuur verminderde het absolute risico van vasculaire aandoeningen met 1,3%. Men zou ongeveer 80 patiënten gedurende een jaar moeten behandelen om één vasculaire complicatie 6 te voorkomen .

Ticlopidine versus placebo a Ticlopidine blijkt in de secundaire preventie na CVA/TIA superieur ten opzichte van placebo . a. Ticlopidine geeft t.o.v. een controlegroep, bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico (16% met een voorgeschiedenis van CVA of TIA) een daling van 11,1% naar 8,1% van het aantal vasculaire gebeurtenissen 5,7 (niet-fataal AMI, niet-fataal CVA en vasculaire mortaliteit) .

Clopidogrel versus placebo Er werden geen studies gevonden die clopidogrel vergelijken met placebo bij patiënten met antecedenten van TIA/CVA, of bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. Dipyridamol versus placebo of controle Bij patiënten met divers arterieel vasculair lijden heeft dipyridamol een beperkt effect op het aantal a cardiovasculaire accidenten (ongeveer 10% daling) maar de mortaliteit wordt niet beïnvloed . In een metaanalyse die uitsluitend patiënten includeert met een voorgeschiedenis van een cerebrovasculaire aandoening, b vindt men een randsignificante vermindering van het aantal recidieven van CVA (fataal of niet-fataal) . In België heeft dipyridamol alleen voor de 200 mg dosis met vertraagde vrijstelling, de indicatie ‘secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten’. a. Uit een meta-analyse van 19 studies bij patiënten met divers arterieel vasculair lijden (waaronder 7 studies met patiënten met voorgeschiedenis van TIA en CVA) blijkt dat dipyridamol (onafhankelijk van de dosis of het type vasculair lijden) de vasculaire mortaliteit niet vermindert t.o.v. placebo. Dipyridamol geeft bij patiënten met arterieel vasculair lijden wel een vermindering van het aantal vasculaire events (vasculaire mortaliteit, nietfataal CVA, niet-fataal AMI of majeure bloedingen: RR 0,90 (95% BI van 0,82 tot 0,97). Dipyridamol geeft in de studies vergeleken met placebo geen aanleiding tot een significante stijging van extracraniële bloedingen of 10 fatale extracraniële bloedingen . b. In één studie bij 6.602 patiënten met een voorgeschiedenis van een cerebrovasculaire aandoening vermindert dipyridamol het aantal recidieven van CVA (fataal en niet-fataal) met 18% maar het 95% BI gaat van 0,68 tot 1, en de p-waarde is 0,046 (dus afhankelijk van de berekeningswijze net wel of net niet significant). In de groep die dipyridamol kreeg was het aantal niet-fatale CVA’s lager vergeleken met de controlegroep (OR 0,75; 11,12 95% BI van 0,59 tot 0,94), maar de vasculaire sterfte werd niet beïnvloed .

Combinatie dipyridamol + acetylsalicylzuur versus placebo of controle De combinatie dipyridamol en wisselende doses acetylsalicylzuur (50 tot 1300 mg) vermindert het risico van cerebrovasculair accident en het risico van cardiovasculair accident t.o.v. placebo in secundaire preventie, maar a, b heeft geen invloed op de cardiovasculaire mortaliteit . a. Een Cochrane review met meta-analyse van 15 studies bij 13.380 patiënten waaronder ook patiënten met een voorafbestaande cerebrovasculaire aandoening, toont met de combinatie een daling van het risico van vasculair accident (vasculaire mortaliteit, niet-fataal CVA, niet-fataal AMI of majeure bloedingen): OR 0,74 (95% BI van 0,68 tot 0,80). Voor de cardiovasculaire mortaliteit vindt men geen significant verschil tussen de 10 combinatie en placebo: OR 0,89 (95%BI van 0,79 tot 1,01) . b. Een andere meta-analyse van 4 studies (n=10.146 patiënten) geeft de resultaten specifiek bij patiënten met een voorgeschiedenis van een cerebrovasculaire aandoening. De combinatie van dipyridamol en acetylsalicylzuur gaf, vergeleken met de controlegroep, een daling van het risico van fataal en niet-fataal CVA (over 24 tot 72 maanden NNT=24; 95% BI van 19 tot 32) en van AMI (OR 0,67; 95% BI van 0,48 tot 0,95). De 11,12 totale mortaliteit werd niet beïnvloed .

Orale anticoagulantia versus placebo bij patiënten zonder voorkamerfibrillatie Bij patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA zonder voorkamerfibrillatie zijn orale anticoagulantia niet superieur t.o.v. placebo. Orale anticoagulantia verhogen in vergelijking met placebo, namelijk de kans op fatale a extracraniële en intracraniële bloedingen . a. Een meta-analyse van 11 RCT’s bij patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA zonder VKF toont t.o.v. placebo geen effect van orale anticoagulantia op vasculaire events of op mortaliteit. Bovendien is er een stijging van het aantal fatale intracraniële bloedingen (AR stijgt met 2%; 95% BI van 0% tot 4%) en majeure 1 extracraniële bloedingen (AR stijgt met 5%; 95%BI van 3% tot 7%) .

8~

Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

Monotherapie onderling vergeleken Hooggedoseerd versus laaggedoseerd acetylsalicylzuur De werkzaamheid van hoge doses acetylsalicylzuur is dezelfde als deze van lage doses; er blijft wel onzekerheid a,b over de doeltreffendheid van doses lager dan 75 mg . Het is nog niet volledig duidelijk of er i.v.m. majeure en c gastro-intestinale bloedingen significante verschillen zijn tussen (zeer) hoge en lage doses acetylsalicylzuur . Een recent systematisch overzicht en de herziene aanbevelingen van het American College of Chest Physicians 43-45 ACCP pleiten voor een dosis acetylsalicylzuur tussen 75 en 100 mg per dag . a. In de globale groep van patiënten met een verhoogd risico van cerebrovasculaire events is er geen significant verschil voor wat betreft het optreden van vasculaire events tussen dagelijkse inname van 500-1500 mg versus 160-325 mg versus 75-150 mg acetylsalicylzuur . Doses lager dan 75 mg toonden geen significant voordeel t.o.v. placebo voor wat betreft vasculaire events. In studies die rechtstreeks doses lager dan 75 mg vergeleken 7 met doses ≥ 75 mg ziet men geen verschil in aantal vasculaire events . b. Uit een analyse van het dosis-antwoordeffect van acetylsalicylzuur vergeleken met placebo bij patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA (ook patiënten met VKF), blijkt dat acetylsalicylzuur (50 mg tot 1500 mg) een RRR voor recidief CVA heeft van 15% (95% BI van 6% tot 23%). Er is geen verband tussen de dosis en de 13 respons bij doses van 50 mg tot 1500 mg. Het bloedingsrisico werd niet apart geëvalueerd . c. In een meta-analyse van 24 gecontroleerde gerandomiseerde studies werd het risico van gastro-intestinale bloedingen bij patiënten op langetermijnbehandeling met acetylsalicylzuur onderzocht. De resultaten tonen dat bij ongeveer 1 patiënt op 100 behandeld met acetylsalicylzuur (dosis van 50 tot 1.500 mg per dag) gedurende 28 maand, een gastro-intestinale bloeding optrad. Ook met doses van 162,5 mg per dag of lager was het risico van gastro-intestinale bloedingen verhoogd. Ook was het risico van gastro-intestinale bloedingen verhoogd met de maagsapresistente preparaten (toegediend in een dosis van 50 tot 1.500 mg per 14,15 dag) . Een meta-analyse van 31 RCT’s met een totaal van 192.036 patiënten toont een lager risico van bloedingen bij 16 doses lager dan 100 mg per dag . Op vlak van ongewenste effecten geven hoge doses acetylsalicylzuur (500-1500 mg) in de studies meer maaglast dan middelmatige doses (75-325 mg) maar er is geen verschil op vlak van majeure bloedingen (intra1 en extracranieel) of gastro-intestinale bloedingen .

Thiënopyridines versus acetylsalicylzuur In een Cochrane review waarin thiënopyridines (clopidogrel, ticlopidine) werden vergeleken met acetylsalicylzuur bij cardiovasculaire hoogrisicopatiënten werd een subgroepanalyse uitgevoerd bij patiënten die reeds een cerebrovasculair accident of transient ischaemic attack doormaakten. Men vond geen significante winst voor het primaire gecombineerde eindpunt (cerebrovasculair accident, acuut myocardinfarct, vasculaire mortaliteit) alsook a een net niet significant verschil voor de frequentie van recidief-cerebrovasculair accident . Clopidogrel leek een beter profiel te hebben dan ticlopidine op het vlak van ongewenste effecten. a. Deze Cochrane Review includeerde 10 studies met in totaal 26865 deelnemers bevat (waarvan 70% afkomstig uit de CAPRIE-studie met clopidogrel; de overige studies waren met ticlopidine). Subgroepanalyse van de patiënten die reeds een CVA of TIA doormaakten (3 studies, 11649 patiënten) toont een net niet significant verschil tussen beide groepen (zowel voor het primaire gecombineerde eindpunt (OR: 0,94; 95%BI: 0,85-1,03) als voor CVA alleen (OR: 0,89; 95%BI: 0,80-1,00)). Behandeling met clopidogrel ging niet gepaard met een verhoogd risico op neutropenie vergeleken met acetylsalicylzuur, terwijl dit voor ticlopidine wel het geval 59 was .

!

Ticlopidine versus acetylsalicylzuur a,b Acetylsalicylzuur en ticlopidine kunnen qua doeltreffendheid als ongeveer evenwaardig beschouwd worden. Voor ticlopidine zijn ernstige ongewenste effecten zoals hematologische stoornissen, met beenmergdepressie (vooral neutropenie) en met trombotische trombocytopenische purpura of ernstige bloedingen, goed gekend. a. Bij patiënten met een hoog risico van occlusieve cardiovasculaire accidenten waarvan de meesten een TIA of CVA doormaakten ziet men geen verschil tussen ticlopidine en acetylsalicylzuur op vlak van cerebrovasculaire 7 events . b. Over een periode van 2 jaar vindt men geen verschil tussen 500 mg ticlopidine en 650 mg acetylsalicylzuur 1 voor wat betreft AMI, CVA en vasculaire mortaliteit .

!

Clopidogrel versus acetylsalicylzuur Binnen het kader van secundaire preventie na CVA/TIA kunnen acetylsalicylzuur en clopidogrel als even a,c werkzaam beschouwd worden i.v.m. het eindpunt “cardiovasculaire mortaliteit of niet-fataal CVA of AMI” . b Ook ziet men met beide producten een even groot risico van bloeding . Er zijn geen studies gevonden waaruit zou blijken dat clopidogrel werkzaam is bij een patiënt die onder behandeling met acetylsalicylzuur een recidief TIA of recidief CVA doormaakte.

Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

~9

a. In de CAPRIE-studie werd clopidogrel (75 mg) vergeleken met acetylsalicylzuur (325 mg) bij 19.185 patiënten met een hoog cardiovasculair risico (recent ischemisch CVA nl. 30% of myocardinfarct of symptomatisch perifeer arterieel lijden). De risicoreductie met clopidogrel voor het primaire gecombineerde eindpunt (ischemisch CVA, myocardinfarct of vasculaire mortaliteit) was beperkt hoger dan met acetylsalicylzuur (5,32% 4,17 versus 5,83%; 200 patiënten moeten bijna 2 jaar behandeld worden om één extra eindpunt te vermijden) . 18 Enkel het risico van myocardinfarct verminderde . Een verdere analyse van de studie toont aan dat het gevonden verschil voor het primaire gecombineerd eindpunt vooral te danken was aan de subgroep van patiënten met een perifere arteriopathie. b. Men ziet evenveel bloedingen in beide groepen. Gastro-intestinale bloedingen zijn minder frequent in de groep die behandeld werd met clopidogrel (ernstige gastro-intestinale bloedingen: 0,49% bij clopidogrel t.o.v. 4,17 0,71% bij acetysalicylzuur). Ernstige huidrash was frequenter in de groep die clopidogrel kreeg . c. In een subgroep van deze studie bij de 6.431 patiënten die een cerebrovasculair accident hadden doorgemaakt, was er geen statistisch significant verschil tussen de twee behandelingen voor wat betreft 19 incidentie van cerebrovasculair accident en mortaliteit .

Acetylsalicylzuur of andere anti-aggregantia versus orale anticoagulantia Voor wat betreft recidieven van cerebrovasculair accident ziet men geen verschil tussen anti-aggregantia (o.a. acetylsalicylzuur) en orale anticoagulantia. Op vlak van veiligheid (majeure bloedingen en mortaliteit) biedt a,b acetylsalicylzuur een voordeel t.o.v. orale anticoagulantia (zeker bij een streefwaarde voor INR boven 3) . a. Een meta-analyse van 5 studies met in totaal 4.075 patiënten toont meer majeure bloedingen en een hogere mortaliteit met orale anticoagulantia (met een streefwaarde voor INR boven 3) dan met anti-aggregantia (o.a. acetylsalicylzuur 30 tot 1300 mg) (RR 9,02; 95% BI van 3,91 tot 20,8). Er kan geen verschil aangetoond worden op vlak van recidieven van ischemisch cerebrovasculair accident tussen orale anticoagulantia (los van 20 de streefwaarde voor INR) en anti-aggregantia, waaronder acetylsalicylzuur specifiek 30 tot 1300 mg . b. Een bijkomende studie vergeleek acetylsalicylzuur (1300 mg per dag) en een oraal anticoagulans (streefwaarde voor INR tussen 2 en 3) na CVA met stenose van een intracraniële arterie. De studie werd vroegtijdig stopgezet 5 wegens oversterfte t.g.v. bloedingen in de groep behandeld met orale anticoagulantia .

Dipyridamol versus acetylsalicylzuur Dipyridamol in monotherapie lijkt even werkzaam als laaggedoseerd (50 mg per dag) acetylsalicylzuur maar het is niet duidelijk of dipyridamol even doeltreffend is als de huidig aanbevolen dosis acetylsalicylzuur bij de a secundaire preventie van CVA en TIA . a. Een Cochrane review met meta-analyse van 3 studies en een totaal van 3.386 patiënten waarvan driekwart met een cerebrovasculaire aandoening, toont met dipyridamol in monotherapie geen verschil van het risico van cardiovasculair accident (OR 1,0; 95% BI van 0,88 tot 1,18) en van cardiovasculaire mortaliteit (OR 1,07; 10 95%BI van 0,84 tot 1,36) . 98% van de resultaten is afkomstig van de ESPS-2 studie waar men 50 mg acetylsalicylzuur vergeleek met 400 10 mg dipyridamol . De effectiviteit van deze zeer lage dosis acetylsalicylzuur staat nog niet volledig vast. De huidige richtlijnen raden doses aan tussen de 75 mg en 162,5 mg acetylsalicylzuur in secundaire preventie.

Combinaties vergeleken met monotherapie Clopidogrel + acetylsalicylzuur versus clopidogrel Er zijn geen argumenten om de combinatie van acetylsalicylzuur en clopidogrel aan te raden boven monotherapie met clopidogrel. In de enige grootschalige gecontroleerde studie bij patiënten post-CVA/TIA werd a voor vasculaire eindpunten niet meer risicoreductie aangetoond met de combinatie dan met monotherapie . De b combinatie verhoogt echter wel het risico van majeure en levensbedreigende bloedingen . a. Een gerandomiseerde, dubbelblinde placebogecontroleerde studie bij patiënten met een recent ischemisch CVA of TIA én een bijkomende risicofactor (ischemisch CVA of myocardinfarct in de voorgeschiedenis, angina pectoris, diabetes mellitus of perifeer arterieel lijden) vergelijkt clopidogrel 75 mg + acetylsalicylzuur 75 mg per dag (n=3.797) met clopidogrel 75 mg + placebo (n=3.802). Het primair eindpunt was een combinatie van ischemisch CVA, myocardinfarct, vasculaire dood en herhospitalisatie voor acute ischemie (centraal, coronair of perifeer). In de groep die met acetylsalicylzuur én clopidogrel werd behandeld, bereikte 15,7% van de patiënten het primair eindpunt, vergeleken met 16,7% in de groep die alleen clopidogrel nam (niet-significant 21,22 verschil) . b. Levensbedreigende bloedingen, onder andere intracerebraal, traden op bij 2,6% van de patiënten met de gecombineerde behandeling versus bij 1,3% met clopidogrel alleen (absolute risicotoename van 1,3%; 95% BI 0,6 tot 1,9). Er waren meer majeure bloedingen (gedefinieerd als bloedingen met persisterende sequellen) in de groep die met acetylsalicylzuur én clopidogrel werd behandeld (absoluut risicoverschil 1,36; 95% BI 0,86 tot 1,86; p<0,0001), maar er was geen verschil in mortaliteit, ondanks het feit dat patiënten met een hoog 21,22 risico van bloeding werden geëxcludeerd .

10 ~

Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

Clopidogrel + acetylsalicylzuur versus acetylsalicylzuur Er is geen gecontroleerd onderzoek waarbij acetylsalicylzuur versus de combinatie clopidogrel met acetylsalicylzuur werd bestudeerd specifiek bij patiënten post-CVA/TIA, hoewel dit een belangrijke vraagstelling is. In een studie die diverse hoogrisicopatiënten includeerde (waarbij 25% een CVA en 12% een TIA hadden doorgemaakt) vergeleek men de combinatie clopidogrel + acetylsalicylzuur met alleen acetylsalicylzuur. Men vond geen verschil op de primaire uitkomst (myocardinfarct, CVA of cardiovasculaire sterfte). Een subgroepanalyse bij patiënten met cardiovasculaire antecedenten gaf mogelijk een beperkte winst voor de groep a,b behandeld met de combinatie. Er werden meer bloedingen vastgesteld in de combinatiegroep . a. In de CHARISMA-studie werd de doeltreffendheid van de combinatie clopidogrel (75 mg per dag) + acetylsalicylzuur (75 à 162 mg per dag) vergeleken met acetylsalicylzuur alleen, bij patiënten met een bewezen cardiovasculaire aandoening of meerdere cardiovasculaire risicofactoren (mediane behandelingsduur van 28 maand). De associatie clopidogrel + acetylsalicylzuur was in deze omstandigheden niet doeltreffender dan acetylsalicylzuur alleen voor wat betreft het primair eindpunt (combinatie van myocardinfarct, cerebrovasculair accident en cardiovasculaire mortaliteit). Op basis van subgroepanalyse werd wel met de associatie een gering gunstig effect gesuggereerd bij de patiënten met een bewezen cardiovasculaire aandoening. Deze resultaten waren randsignificant (6, 9% versus 7,9%; p= 0,046; NNT 100 voor 28 maanden behandeling). De incidentie 23 van matig ernstige tot ernstige bloedingen was hoger met de combinatie . b. De onderzoekers van de CHARISMA- studie en de auteur van het bijbehorend editoriaal besluiten dat, gezien de afwezigheid van een significant voordeel en het verhoogde risico van bloeding met de associatie, en gezien de kostprijs van clopidogrel, het niet gerechtvaardigd is clopidogrel te associëren aan acetylsalicylzuur in de 23,24,25 . preventie van cardiovasculaire accidenten bij patiënten met hoog risico hierop

Dipyridamol + acetylsalicylzuur versus acetylsalicylzuur De recentste update van een Cochrane-review includeert reeds de grote ESPRIT-studie. In deze meta-analyse van 13 studies met in totaal 13.380 patiënten met vasculair lijden was er geen significant verschil tussen dipyridamol + acetylsalicylzuur en acetylsalicylzuur alleen m.b.t. vasculaire mortaliteit. Wel was er een significant voordeel van de combinatiebehandeling m.b.t. vasculaire incidenten. Er was geen significant verschil tussen beide groepen a m.b.t. bloedingen (majeure of fatale extracraniële bloedingen) . Bovengenoemde ESPRIT-studie toonde een beperkt gunstig effect van combinatiebehandeling met dipyridamol en acetylsalicylzuur ten opzichte van monotherapie met acetylsalicylzuur op een gecombineerd eindpunt van b cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit . De waarde van deze studie wordt beperkt door het niet-geblindeerde b opzet en de variabele acetylsalicylzuurdosis (30-325 mg). De combinatie geeft vrij veel ongewenste effecten . De auteurs van de ESPRIT studie publiceerden samen met deze studie eveneens een meta-analyse van 5 studies die de combinatie vergeleken met acetylsalicylzuur-monotherapie, specifiek na een TIA of CVA. Meer recent werd deze meta-analyse herhaald, nu op basis van individuele patiëntengegevens. Beide analyses kwamen tot dezelfde resultaten. De combinatie van dipyridamol en acetylsalicylzuur is beperkt, doch significant meer werkzaam dan monotherapie met acetylsalicylzuur op het primaire samengestelde eindpunt van vasculaire mortaliteit en niet-fataal cerebrovasculair accident of myocardinfarct. De mortaliteit (zowel vasculair als all-cause) c verschilde niet tussen beide groepen . Er blijft discussie over de correcte dosering van acetylsalicylzuur in cardiovasculaire preventie. Studies die de combinatie van acetylsaliculzuur en dipyridamol vergelijken met acetylsalicylzuur in monotherapie in de huidige aangeraden dosis voor cardiovasculaire preventie (75-100 mg) ontbreken echter. Desondanks 53,54 raden verschillende richtlijnen deze combinatie aan . a. Meta-analyse van 13 studies met in totaal 13.380 patiënten met vasculair lijden. Er werd geen significant verschil voor vasculaire mortaliteit aangetoond (RR 0,98; 95%CI: 0,84-1,14). Wel was er een significant verschil m.b.t. vasculaire accidenten (vasculaire mortaliteit, dood door onbekende oorzaak, niet fatale AMI en CVA: RR= 0,87; 95% BI: 0,79-0,96). Het aantal majeure extracraniële en fatale extracraniële bloedingen 47 verschilde niet significant (RR=1,08; 95% BI: 0,75-1,54) . b. In de ESPRIT-studie, een gerandomiseerde open-label studie, werd de combinatie van dipyridamol (400 mg p.d. onder vorm van een preparaat met vertraagde vrijstelling) + acetylsalicylzuur (30 à 325 mg p.d., mediaan 75 mg) vergeleken met acetylsalicylzuur (30-325 mg per dag) alleen bij 2.763 patiënten die de voorbije 6 maand een TIA (1/3) of een weinig ernstig (graad ≤3 op de gemodificeerde Rankin-schaal) cerebrovasculair accident (2/3) hadden doorgemaakt. Na een gemiddelde follow-up van 3,5 jaar was de combinatie statistisch significant doeltreffender dan acetylsalicylzuur alleen voor wat betreft het primair eindpunt (combinatie van vasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal cerebrovasculair accident, en majeure bloeding): hazard ratio 0,80; 95% BI van 0,66 tot 0,98. Men moest 104 (95% BI van 55 tot 1006) patiënten gedurende 1 jaar behandelen met de combinatie van dipyridamol en acetylsalicylzuur in plaats van met acetylsalicylzuur om één primair eindpunt te vermijden. De waarde van de resultaten wordt beperkt omdat de studie niet blind 28 was uitgevoerd en er geen rekening is gehouden met co-medicatie . Ook beslisten de studie-artsen zelf over de dosis van acetylsalicylzuur: de helft van de patiënten kreeg een dosis van 50 mg acetylsalicylzuur of lager 26,27 per dag en, 44% kreeg 30 mg acetylsalicylzuur per dag . In de groep die de combinatietherapie kreeg bedroeg de uitval 34%, hoofdzakelijk omwille van hoofdpijn, in de groep die enkel acetylsalicylzuur kreeg bedroeg de uitval 13%. Na één jaar is bij 25% van de patiënten de Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

~ 11

combinatietherapie gestaakt. In de groep die enkel acetylsalicylzuur kreeg werden meer majeure bloedingen vastgesteld (geen statistische analyse). Mineure bloedingen waren frequenter in de groep die de 26,28 combinatiebehandeling kreeg (niet significant) . In deze meta-analyses van 5 RCT’s (n = 7.612) was de combinatie van acetylsalicyzuur en dipyridamol significant meer werkzaam dan acetylsalicylzuur alleen voor wat betreft het primair samengestelde eindpunt (vasculaire mortaliteit, niet-fataal CVA of myocardinfarct) (relatief risico 0,82; 95%-BI van 0,74 tot 0,91; op basis van individuele patiëntgegevens: HR 0,82; 95%BI 0,72-0,92; NNT = 100 (voor 1 jaar)). Voor wat betreft de individuele onderdelen van dit samengesteld eindpunt, was er in de analyse obv individuele patiëntgegevens enkel significantie voor recidief-CVA (HR 0,78; 95%BI 0,68-0,90), maar niet voor vasculaire mortaliteit of het optreden van myocardinfarct. Ook voor het eindpunt all-cause mortaliteit was er geen significant verschil tussen beide behandelingen. Gegevens over ongewenste effecten ontbreken. In subgroepanalyses (individuele patiëntgegevens) wordt in volgende subgroepen geen significant verschil gezien tussen beide behandelingen: aspirinedoses groter dan 75 mg per dag, vrouwen, na een TIA, normotensieve patiënten, diabetici en personen met een voorgeschiedenis van myocardischemie. Het grootste deel van de patiënten in deze analyses is afkomstig uit 2 studies waar een lage tot zeer lage dosis acetylsalicylzuur werd gebruikt (in ESPS-2 50 mg per dag, in ESPRIT nam de helft van de patiënten een dosis van 50 mg per dag of 55,56,26,28 . lager)

Acetylsalicylzuur + dipyridamol versus clopidogrel De associatie van acetylsalicylzuur 25 mg (ASA) en dipyridamol 200 mg tweemaal daags werd vergeleken met clopidogrel 75 mg per dag (PRoFESS trial). Er werden geen significante verschillen tussen beide groepen gevonden m.b.t. het optreden van recidief CVA of cardiovasculaire accidenten. Majeure bloedingen traden a (randsignificant) vaker op in de groep behandeld met de combinatietherapie . a. RCT met 20.332 patiënten. Na een gemiddelde opvolging van 2,5 jaar trad bij 9,0% in de ASAdipyridamolgroep en bij 8,8% in de clopidogrelgroep een recidief CVA (primair eindpunt) op (HR= 1,01; 95%: BI 0,92-1,11). Het samengesteld secundair eindpunt (CVA, myocardinfarct, dood door vasculaire oorzaak) werd bereikt door 13,1% van de patiënten in beide groepen (HR= 0,99; 95% BI: 0,92-1,07). Majeure bloedingen traden op bij 4,1% van de patiënten behandeld met ASA-dipydiridamol vs. bij 3,6% in de 46 clopidogrelgroep (HR= 1,15; 95% BI 1,00-1,32) .

4.2.2. MEDICAMENTEUZE AANPAK VAN ANDERE RISICOFACTOREN Bloeddruk Antihypertensieve therapie versus placebo Bloeddrukdaling verlaagt het risico van CVA, AMI en majeure vasculaire gebeurtenissen bij patiënten met een a voorgeschiedenis van CVA of TIA . De totale en vasculaire mortaliteit wordt niet beïnvloed door a antihypertensiva . Dit beschermend effect staat los van de aanwezigheid van hypertensie, en los van het type 1 CVA (ischemisch of hemorragisch) . Diuretica en de combinatie van diuretica met een ACEI blijken werkzamer dan monotherapie met ACEI of een bètablokker. Of er een klasse-specifiek beschermend effect van antihypertensiva bestaat is onvoldoende a,b onderzocht. Hoe groter de bloeddrukdaling hoe groter het effect . Men moest 40 patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA gedurende drie jaar met antihypertensiva behandelen om één CVA te voorkomen. Bij patiënten met een bloeddruk hoger dan 160 mm Hg is het protectief effect van antihypertensiva 5 groter dan bij patiënten met een lagere initiële bloeddruk . Behandeling van patiënten met een recent CVA gedurende 2,5 jaar met telmisartan, toegevoegd aan antihypertensieve en anti-aggregerende standaardtherapie, leidt niet tot een daling van de incidentie van recidief CVA. Evenmin werd in deze placebo-gecontroleerde RCT met 20.332 patiënten (PRoFESS trial), een verschil c gevonden in het optreden van cardiovasculaire incidenten en het ontstaan van diabetes . a. In een meta-analyse me totaal 15.527 patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA onderzoekt men het effect van verschillende antihypertensiva t.o.v. placebo. Over een gemiddelde periode van 3 jaar vermindert het absolute risico van recidief CVA van 11,5% naar 9%, voor AMI van 4% naar 3,2% en voor vasculaire gebeurtenissen (CVA, AMI en vasculaire mortaliteit) van 16% naar 12,8%. De totale en vasculaire 1 mortaliteit worden niet beïnvloed door antihypertensiva . Er werden afzonderlijke analyses uitgevoerd voor vier klassen antihypertensiva versus placebo. ACE-inhibitoren verminderen het risico van AMI, maar het risico van CVA en vasculaire gebeurtenissen wordt niet significant verlaagd (meta-analyse van 2 studies met 3.574 patiënten). Diuretica verminderen het risico van CVA en vasculaire gebeurtenissen, maar het risico van AMI wordt niet verlaagd (meta-analyse van 3 studies met 6.216 patiënten). De combinatie van diuretica en ACE-inhibitoren vermindert volgens 1 studie met 3.544 patiënten het risico van CVA (OR 0,55; 95% BI van 0,45 tot 0,68), AMI (OR 0,55; 95% BI van 0,38 tot 0,79) en vasculaire gebeurtenissen (OR 0,58; 95% BI van 0,48 tot 0,69). Voor bèta-blokkers vond men geen significante

12 ~

Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

vermindering van het risico van CVA, AMI of vasculaire gebeurtenissen (meta-analyse van 2 studies met in 1 totaal 2.193 patiënten) . b. De grootste studie in deze meta-analyse is de PROGRESS-studie (Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study), een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie gedurende gemiddeld 3,9 jaar bij 6.105 patiënten met antecedenten van ischemisch of hemorragisch cerebrovasculair accident of van TIA. Ongeveer de helft van de patiënten had hypertensie (systolische bloeddruk > 160 mmHg, diastolische bloeddruk > 90 mmHg). Ongeveer 60% van de patiënten was reeds onder behandeling met antihypertensiva, en een belangrijk percentage patiënten werd ook behandeld met een anti-aggregans (vooral acetylsalicylzuur). Door de behandelende arts werd vóór de randomisatie aangegeven of hij voor zijn patiënt een intensieve daling van de bloeddruk (perindopril 4 mg per dag in combinatie met het diureticum indapamide 2,5 mg per dag) of een voorzichtiger daling van de bloeddruk (perindopril alleen) aangewezen vond. De gemiddelde bloeddruk van de patiënten vóór het starten van de studiebehandeling (placebo of actieve behandeling) bedroeg 147/86 mmHg. Ten opzichte van de placebogroep daalde de systolische/diastolische bloeddruk in de "actieve behandelingsgroep" met 9/4 mmHg. "Actieve behandeling" leidde tot een statistisch significante daling van het risico van cerebrovasculair accident (het primaire eindpunt) en van het risico van majeure vasculaire accidenten (combinatie van niet-fataal myocardinfarct, niet-fataal cerebrovasculair accident, en vasculair overlijden; een secundair eindpunt). De keuze tussen behandeling met perindopril + indapamide, of met perindopril alleen was niet gerandomiseerd, wat een probleem stelt bij de vergelijking van deze twee groepen: in de groep die perindopril + indapamide kreeg, waren er relatief meer mannen, was de gemiddelde leeftijd lager, was de initiële bloedruk hoger en waren de patiënten sneller na het cerebrovasculair accident in de studie opgenomen dan in de groep die alleen perindopril kreeg. Dit verhoogt de kans op bias in de analyse van de subgroepen. In de PROGRESS-studie lijkt het er op dat het risico van cerebrovasculair accident niet zozeer verlaagd wordt door perindopril, maar wel door indapamide, en dat de mate van bloeddrukdaling de 29 belangrijkste factor is . c. Na gemiddelde opvolging van 2,5 jaar trad bij 8,7% van de patiënten behandeld met telmisartan en bij 9,2% van de patiënten in de placebogroep een recidief CVA (primair eindpunt) op (HR= 0.95; 95% BI 0,87-1,04). Majeure vasculaire incidenten traden op bij 13,5% vs 14,4% van de patiënten uit respectievelijk de telmisartan- en placebogroep (HR= 0,94; 95% BI 0,87-1,01). Voor nieuw ontstaan van diabetes bedroeg de 48 incidentie 1,7% in de telmisartangroep en 2,1% in de placebogroep (HR= 0.82; 95% BI: 0,65-1,04) .

Strikte versus minder strikte bloeddrukregeling Uit observationeel onderzoek kan men geen argumenten vinden voor een bepaalde streefwaarde bij 1 antihypertensieve behandeling . Bij patiënten met gekende ernstige stenose van de carotiden of van de arteria vertebralis lijkt het zinvol om met enige voorzichtigheid de bloeddruk te reduceren gezien dit mogelijks een CVA 1 zou kunnen uitlokken .

Lipiden Het effect van statines op recidief CVA/TIA is niet eenduidig. De recente placebogecontroleerde SPARCL-studie toonde een significante daling van het aantal recidief ischemische CVA’s onder behandeling met hooggedoseerd atorvastatine; mede door een toename van het aantal hemorrhagische CVA’s wordt geen invloed gezien op a mortaliteit . In een Cochrane review over hypolipemiërende middelen in de secundaire preventie van CVA ging behandeling met statines gepaard met een net niet significante verlaging van het aantal recidief-CVA’s bij personen die reeds een CVA of TIA doormaakten; er was een significante daling van het aantal ischemische CVA’s, maar eveneens een significante toename van het aantal hemorrhagische CVA’s. Wel was er, door een reductie van het aantal coronaire events, een significante daling van het aantal ernstige vasculaire incidenten. De b totale mortaliteit werd echter niet beïnvloed . b Hypolipemiërende behandeling met fibraten of oestrogenen toonde geen enkel gunstig effect . In de recentste update van Clinical Evidence wordt gesteld dat gebruik van statines niet alleen de incidentie van c ischemische CVA’s en CVA’s in het algemeen, maar ook de totale mortaliteit significant deed dalen . Deze stelling is gebaseerd op een grote meta-analyse die verschillende statine-studies met heterogene populaties in zowel primaire als secundaire preventie includeerde. Een aparte analyse van de patiënten die reeds een CVA of TIA doormaakten werd niet uitgevoerd. Derhalve blijft het moeilijk een uitspraak te doen over het effect op de totale mortaliteit van statines in de secundaire (en primaire) preventie van CVA. 32

a. In een recente RCT (SPARCL-studie) wordt hooggedoseerd atorvastatine 80 mg vergeleken met placebo bij 4.731 patiënten met een voorgeschiedenis van recent CVA of TIA (één tot 6 maanden voor randomisatie). De studie includeert patiënten zonder voorgeschiedenis van coronaire ischemie of VKF en met LDL-waarden tussen de 100 en 190 mg/dl. Een hoge dosis atorvastatine vermindert het aantal cardiovasculaire gebeurtenissen. Over een periode van gemiddeld 4,9 jaar bedraagt de NNT voor CVA (fatal en niet-fataal) 51 (95% BI van 28 tot 817) en de NNT voor het vermijden van een majeur coronair event bedraagt 58 (95% BI 33 van 40 tot 156) . Hierbij neemt het aantal ischemische CVA’s significant af, maar het aantal hemorragische 34 CVA’s neemt significant toe (toename AR 0,6%) . De algemene mortaliteit vermindert niet (9,1% voor 34 atorvastatine versus 8,9% voor placebo; p=0,98) . Atorvastatine wordt frequenter gestaakt omwille van ongewenste effecten (17,5%) dan placebo (8,9%). Een meer dan drievoudige stijging van de transaminasen

Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

~ 13

komt meer voor in de groep die atorvastatine krijgt dan in de placebogroep (2, 2% versus 0,5%; p<0,001 34 NNH 59) . b. Deze Cochrane Review includeerde 5 studies met statines in secundaire preventie na doorgemaakt TIA of CVA (n = 9224). De recente HPS en SPARCL-studie maken het leeuwendeel uit van deze patiënten. De incidentie van recidief-CVA’s was net niet significant lager in de statinegroep vergeleken met de placebogroep (OR 0,88; 95%BI 0,77-1,00). Opvallend is dat het aantal ischemische CVA’s wel significant lager was in de statinegroep (OR 0,78; 95%BI 0,67-0,92), terwijl het aantal hemorragische CVA’s dan weer significant hoger lag in deze groep (OR 1,72; 95%BI 1,20-2,46). Het aantal ernstige vasculaire incidenten was significant lager in de statinegroep (OR 0,74; 95%BI 0,67-0,81). Slechts één studie rapporteerde mortaliteitscijfers en hierin werd geen significant verschil gezien tussen beide groepen. De studies met fibraten (N = 2; n = 627) en oestrogenen 57 (N = 1; n = 582) toonden geen enkel significant effect van deze hypolipemiërende behandelingen . c. Deze meta-analyse includeerde 42 RCT’s met in totaal 121285 deelnemers; de follow-up varieerde van 1 tot 6 jaar. Zowel studies met statines in primaire als in secundaire preventie werden opgenomen. Vergeleken met placebo of geen behandeling, ging het gebruik van statines gepaard met een significante daling van zowel het aantal ischemische CVA’s (RR: 0,81; 95%BI: 0,69 tot 0,94) en het totale aantal CVA’s (RR: 0,84; 95%BI: 0,79 tot 0,91) als de totale mortaliteit (RR: 0,88; 95%BI: 0,83 tot 0,93). Er was geen subgroepanalyse van patiënten 60 met reeds eerder doorgemaakt CVA of TIA .

Homocysteïne Verhoogde plasmaconcentraties van homocysteïne zijn geassocieerd met een verhoogd risico van cardiovasculaire aandoeningen. Meerdere studies die de invloed van homocysteïnedaling (door toediening van vitamine B6, vitamine B12 en/of foliumzuur) op globale cardiovasculaire eindpunten onderzochten, gaven echter a geen winst . In de recentste update van Clinical Evidence wordt de score voor vitamine B-supplementen (inclusief foliumzuur) in de secundaire preventie van CVA’s bijgesteld van “unknown effectiveness” naar “unlikely to be beneficial”. De auteurs baseren zich hiervoor op 2 systematische reviews en 1 RCT die geen significant verschillen vonden tussen vitamine B-supplementen (inclusief foliumzuur) en placebo voor de secundarie preventie van verschillende a cardiovasculaire aandoenigen, waaronder CVA’s . a. De resultaten van drie gerandomiseerde, gecontroleerde studies zijn recent beschikbaar gekomen: de VISP35 36 37 studie , de NORVIT-studie en de HOPE 2-studie . Deze studies werden uitgevoerd in het kader van secundaire preventie, dus bij patiënten met antecedenten van een cardiovasculair accident. In de drie studies daalden door de behandeling de homocysteïnespiegels. In geen van de studies kon echter een beschermend effect op het optreden van cardiovasculaire accidenten worden aangetoond; in de NORVIT-studie was er zelfs een trend tot meer myocardinfarcten in de groep die de combinatie van vitamine B 6, vitamine B12 en 38 foliumzuur kreeg, dan in de placebogroep . b. Beide systematische reviews over foliumzuur-supplementatie includeerden 1 RCT specifiek in de secundaire preventie van CVA. Slechts één systematische review rapporteerde aparte gegevens voor deze doelgroep: er was geen significant verschil tussen foliumzuur en placebo voor het risico op recidief-CVA. In de RCT werd een preparaat met verschillende B-vitaminen en foliumzuur onderzocht. Ook hier werd geen significant verschil 60 gezien met placebo voor de uitkomsten recidief CVA en mortaliteit .

Diabetes mellitus Het risico van een CVA is bij patiënten met diabetes mellitus ongeveer tweemaal zo hoog als bij mensen zonder diabetes mellitus. Het is niet bekend of het strikt regelen van de bloedglucoseconcentratie leidt tot een afname 6 van de complicaties van diabetes . Patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA die diabetes mellitus hebben, verdienen wel een agressievere aanpak van andere risicofactoren nl. hypertensie en hyperlipidemie dan patiënten zonder diabetes 16 mellitus .

Menopauze In het kader van secundaire preventie na een CVA of TIA bij postmenopauzale vrouwen werd geen vermindering vastgesteld van recidief (niet-fataal) CVA of sterfte door hormonale substitutietherapie met oestrogenen. Ook a het aantal TIA’s of niet-fatale myocardinfarcten daalde niet . De eerste 6 maanden van de therapie nam het 5 risico van ischemisch CVA zelfs toe . a. Een studie met 664 patiënten van gemiddeld 71 jaar vergelijkt 1 mg oestradiol-17ß t.o.v. placebo over een 39,40 periode van 2,8 jaar .

14 ~

Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

4.3. Invasieve behandeling versus medicamenteuze aanpak Carotisendarterectomie kan overwogen worden bij patiënten met een symptomatische carotisstenose van minstens 50%. Er is geen voordeel bij minder dan 50% stenose, een gering voordeel bij een stenose van 5069%, een belangrijker voordeel bij een stenose van ≥70% en opnieuw geen voordeel bij subocclusieve (bijna a volledige) stenose . Dit voordeel van carotisendarterectomie wordt echter enkel bereikt bij een peri-operatieve mortaliteit van minder dan 1,1% en een neurologische morbiditeit (mineur of majeur) van minder dan 6% na dertig dagen. Dit operatieve risico staat los van de graad van de stenose. Operaties gebeuren best electief enkele c dagen na het TIA of CVA en binnen de 14 dagen . Een hogere leeftijd zou geen reden zijn om niet over te gaan b c tot een operatie . Vrouwen hebben misschien minder baat bij heelkunde dan mannen . Over het medicamenteus beleid na carotisendarterectomie werden geen studies gevonden. Een meta-analyse vergeleek carotisendarteriëctomie met medicamenteuze therapie bij patiënten met asymptomatische carotisstenose. Voor het samengesteld eindpunt (peri-operatief CVA, dood of later optredend CVA) waren de resultaten beter in de groep die endarteriëctomie onderging: relatieve risicoreductie van 31%, absolute risicoreductie ongeveer 3% na drie jaar. Deze studies gebeurden in sterk gespecialiseerde centra waar d het operatieve risico voor dood of CVA zeer laag (2,9%) was . Bij patiënten met een recente CVA of TIA op basis van een ernstige stenose van de ipsilaterale arteria vertebralis of de arteria carotis rechtvaardigen studies onvoldoende het toepassen van PTCA of stenting vergeleken met 1 medicatie of carotisendarterectomie . a. Een meta-analyse van 3 studies met een totaal van 6.092 patiënten toont dat het gerechtvaardigd is om een carotisendarterectomie voor te stellen bij een symptomatische stenose van 70 tot 99%. Om binnen een opvolgperiode van vijf jaar een ischemisch CVA in het ipsilaterale carotisgebied, een peri-operatief CVA of overlijden te vermijden moet men zes (95% BI 5-9) patiënten heelkundig behandelen. Om in dezelfde periode één majeur CVA of een fataal CVA of een peri-operatief overlijden te vermijden, moet men bij veertien 41,42 patiënten de ingreep uitvoeren . b. Het voordeel van carotisendarterectomie is minder uitgesproken voor een stenose van 50 tot 69%, want in dat geval moet men 22 (95% BI 12-80) patiënten de ingreep uitvoeren om één enkel ischemisch CVA in het carotisgebied of een peri-operatief CVA of overlijden op vijf jaar te vermijden. CVA’s van een andere oorsprong dan een carotisstenose (één derde van de CVA’s) worden niet voorkomen door endarterectomie. Ook na endarterectomie bestaat er nog altijd een risico van een volgend CVA van ongeveer 1% per jaar. De populatie die in deze studies werd geïncludeerd, had een zeer hoog cardiovasculair risico: 16% had een myocardinfarct doorgemaakt, 23% had angor, 17% had perifeer vaatlijden en 46% waren actieve rokers. In de geïncludeerde studies kregen beide groepen een medicamenteuze behandeling die in de meta-analyse 41,42 echter niet is beschreven . c. Een subgroepanalyse van deze meta-analyse toont dat de voordelen van een carotisendarterectomie het grootst zijn wanneer deze wordt uitgevoerd binnen de twee weken na het ischemisch accident (met uitzondering van spoedchirurgie en sterk invaliderend CVA). Ook bij toenemende leeftijd zag men een grotere 1 winst van carotisendarterectomie (p=0,03). Bij vrouwen zag men minder voordeel dan bij mannen (p=0,003) . Een andere systematische review toont dat spoedinterventies onmiddellijk na een TIA of CVA gepaard gaan met een duidelijk verhoogd operatief risico vergeleken met een electieve ingreep enkele dagen later (OR 4,9; 95% BI van 3,4 tot 7,1). Een eerder gepubliceerde meta-analyse wees op verschillende risicofactoren voor peri-operatieve mortalitieit en CVA. Occlusie van de contralaterale arteria carotis interna, stenose van de ipsilaterale arteria carotis externa en een systolische bloeddruk boven de 180 mm Hg waren geassocieerd met 1 een hoger operatierisico . d. Een Cochrane-review van 3 RCT’s met in totaal 5.223 patiënten; in twee van de drie studies bedroeg de graad van de carotisstenose > 50% en in de derde studie > 60%. Carotisendarteriëctomie (CEA) werd vergeleken met medicamenteuze behandeling. Voor het samengesteld eindpunt (peri-operatief CVA of dood of later optredend CVA) waren de resultaten beter in de groep die CEA onderging (RR= 0,69; 95% BI: 0,57-0,83). In deze studies bedroeg het operatieve risico voor dood of CVA 2,9%. Belangrijk is dat de studies uitgevoerd werden in gespecialiseerde centra met uitgebreide expertise, een hoger operatief risico doet de winst van 49 heelkunde afnemen. De absolute risicoreductie voor CVA is klein en bedraagt ongeveer 3% na drie jaar .

Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

~ 15

Acetylsalicylzuur (ASA)

Dipyridamol

Zeer zelden (< 0,01%): anafylactische reacties.

Zelden (0,01-0,1%) - Verlenging van de stollingstijd met verhoogd risico van bloeding, trombocytopenie. - Overgevoeligheidsreacties (huiduitslag, urticaria, angio-oedeem, laryngospasmen, ernstige bronchospasmen).

Soms (0,1-1%): - Hypotensie, 'flushing', tachycardie, verergering van coronaire hartaandoeningen. - Spierpijn.

Vaak (1-10%) - Hoofdpijn, duizeligheid. - Gastro-intestinale klachten (diarree, misselijkheid. braken).

Zelden (0,01-0,1%) maar ernstig - Bloeding -Gastroduodenale ulceraties -Allergische reacties (urticaria, bronchospasme, vasomotorische rhinitis, angioneurotisch oedeem, anafylaxis), met mogelijke kruisreactie met NSAID’s

Ongewenste effecten Vaak (1-10%) - Maagklachten. - (Occult) gastro-intestinaal bloedverlies

Mogelijke verergering van migraine; hypotensie en myasthenia gravis

Voorzichtig bij instabiele angor, aortastenose, recent myocardinfarct, hartfalen

Zwangerschap en borstvoeding: onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen.

Toename van het bloedingsrisico bij combinatie met SSRI’s en venlafaxine.

- Ernstige nier- en leverinsufficiëntie.

Vermindering van de werking van cholinesteraseremmers (met verslechtering myastenia gravis).

Versterking van de cardiovasculaire effecten van adenosine met het risico van AV-blok, bradycardie en ventriculaire extrasystolen.

Verhoogd bloedingsrisico bij patiënten op orale anticoagulantia en andere antitrombotische middelen (ook acetylsalicylzuur).

Verslechtering van de nierfunctie en antagoniseren van het antihypertensief effect bij combinatie met ACEI’s of sartanen.

Versterking van het ulcerogeen effect van acetylsalicylzuur bij gelijktijdig gebruik van corticosteroïden of NSAID’s. Alcohol verhoogt de kans op een maagbloeding.

Versterking van de ongewenste effecten van methotrexaat (verhoogde kans op ernstige bloedafwijkingen).

Versterking van de werking van insuline en orale bloedglucoseverlagende middelen ( risico van hypoglykemie)

Mogelijk verminderd cardioprotectief effect van acetylsalicylzuur bij associëren van bepaalde NSAID’s (ibuprofen, mogelijk ook andere).

Versterking van de gastro-intestinale en nefrologische ongewenste effecten van NSAID

Interacties - Verhoogd bloedingsrisico bij patiënten op coumarine-anticoagulantia en andere antitrombotische middelen.

- Derde trimester van de zwangerschap

- Allergie voor salicylaten of NSAID’s. optreden van astma-aanval of collaps na gebruik van acetylsalicylzuur of andere prostaglandinesynthetase-remmers

- Actief ulcus pepticum. Erosieve gastritis. Maagklachten en maagpijn bij eerder gebruik.

- Verhoogd bloedingsrisico. Hemorragische diathese (bv. hypoprotrombinemie ). Behandeling met antistollingsmiddelen.

Contra-indicaties - Hemorragisch herseninfarct

5. Ongewenste effecten, contra-indicaties en klinisch relevante interacties

Dipyridamol+ASA

Clopidogrel

Zie clopidogrel maar hogere hematologische toxiciteit: beenmergdepressie: ernstige neutropenie (1%), ernstige trombocytopenie (0,4%).

Zelden maar ernstig -Hematologische toxiciteit: beenmergdepressie: ernstige neutropenie: 0,04%, ernstige trombocytopenie: bij 0,2%.

Soms (0,1-1%): maag- of duodenumulcera

Vaak (1-10%) -bloedingen (enkele met fatale afloop): gastro-intestinaal, intracraniëel -Lever- en galstoornissen

Zeer vaak (> 10%) - Maagdarmklachten ( abdominale pijn, dyspepsie, diarree en misselijkheid, obstipatie, braken, flatulentie, gastritis). - Rash en pruritus. -Stoornissen van het centrale en perifere zenuwstelsel (hoofdpijn, duizeligheid, vertigo en paresthesie).

Ongewenste effecten die significant vaker voorkomen met de combinatie dan met ASA als monotherapie - toename van het risico van niet levensbedreigende ernstige bloedingen, met name gastro-intestinale bloedingen en bloedingen ter hoogte van de punctieplaats. De incidentie van ernstige bloedingen was afhankelijk van de dosis acetylsalicylzuur. Het risico op bloedingen verminderde tijdens de duur van het gebruik. - toename minder ernstige bloedingen

Zie clopidogrel

Zwangerschap en lactatie

Actieve bloedingen zoals ulcus pepticum of intracraniële bloeding.

Ernstige nierinsufficiëntie.

Ernstige leverfunctiestoornis.

Voorzichtigheid met de associatie met theofylline (spiegelstijging), digoxine (spiegeldaling) en ciclosporine

Zie clopidogrel

Mogelijk verhoogd risico van occult gastro-intestinaal bloedverlies bij combinatie met NSAID's.

Verhoogd bloedingsrisico bij patiënten op coumarine-anticoagulantia en andere antitrombotische middelen. (zoals ASA)

De tabel beperkt zich tot de vaak voorkomende of ernstige ongewenste effecten, contra-indicaties en interacties. Voor uitgebreide lijsten wordt verwezen naar de wetenschappelijke bijsluiters en gespecialiseerde bronnen. Bronnen: geneesmiddelenbijsluiters, Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium, Farmacotherapeutisch Kompas, British National Formulary.

Ticlopidine

clopidogrel

Clopidogrel-Ratiopharm

100 compr. à 75 mg

100 compr. à 75 mg

30 poeder (zakjes) à 100 mg

Aspegic

75 mg Clopidogrel Teva

30 compr. à 100 mg

60 compr. (deelb.) à 100 mg

60 compr. (disp.) à 80 mg

120 compr. (deelb.) à 80 mg

84 compr. à 100 mg

Aspirine

Asa Sandoz

acetylsalicylzuur, Cardiphar niet-maagsapresistente preparaten 75-160 mg Asa Mylan

euro 168 drag. à 80 mg

Merknaam / verpakking2 / sterkte

acetylsalicylzuur, Asaflow maagsapresistente preparaten 80-100 mg Cardioaspirine

5

Product / dagdosis

0

0,5

Publieksprijs voor 1 dag behandeling3 Remgeld voor 1 dag behandeling voor gewoon verzekerden4

6. Prijsvergelijking voor de geneesmiddelen gebruikt bij secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten1

1

84 compr. à 75 mg 84 compr. à 75 mg 84 compr. à 75 mg 84 compr. à 75 mg

Clopidogrel Sandoz

Clopidogrel EG

Clopidogrel Mylan

Plavix

60 compr. à 250 mg

Ticlid

Aggrenox

euro 0

60 caps. à 25/200 mg

60 caps. à 200 mg

60 compr. à 250 mg

Ticlopidine-Ratiopharm

400 mg Persantine Retard

acetylsalicylzuur 150 mg + dipyridamol vertraagde vrijst. 2dd

dipyridamol vertraagde vrijst.

90 compr. à 250 mg

Ticlopidine EG

90 compr. à 250 mg

84 compr. à 75 mg

Clopidogrel Apotex

ticlopidinehydrochloride Ticlopidine Teva 500 mg

84 compr. à 75 mg

Clopidogrel Doc

0,5

1

(1) In de prijsvergelijkingstabel worden enkel de preparaten en doses opgenomen die de indicatie “secundaire preventie van cerebraal vasculair accident van ischemische oorsprong” hebben. (2) In de prijsvergelijkingstabel wordt als rekenbasis alleen de grootste verpakking genomen. (3) Bron prijzen: website BCFI (www.bcfi.be: prijzen juli 2010). (4) Voor terugbetalingsvoorwaarden: zie website RIZIV (www.riziv.be) en website BCFI (www.bcfi.be) (5) In de richtlijnen wordt een dagdosis van 75 tot 160 mg aangeraden. In de tabel worden alleen de vormen opgenomen die deze posologie mogelijk maken in één toediening per dag: bv. een halve comprimé van 300 mg of 1 comprimé van 75 mg.

Referentielijst 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

21. 22.

23. 24. 25. 26. 27.

Lip GY, Rothwell P, Sudlow C. Stroke prevention. BMJ Clin Evid [online] 2006 [cited dec 2006]. www.clinicalevidence.com Van Binsbergen JJ, Verhoeven S, Van Bentum ST. NHG-Standaard TIA (eerste herziening). Huisarts Wet 2004;47:458-67. http://nhg.artsennet.nl Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of patients with stroke. National clinical guideline 64. www.sign.ac.uk Anonymous. Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten. Folia Pharmacotherapeutica 2000;27:57-60. www.bcfi.be Anonymous. Prendre en charge les accidents vasculaires cérébraux. La Revue Prescrire 2005;25:436-42. Schuling J, de Keyser JH. Het herseninfarct: preventie en medicamenteuze behandeling. Geneesmiddelenbulletin 1998;32:55-60. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86. Boland B. Anti-aggregantia in de preventie van CVA. Minerva 2003;2:89-93. Comment on: Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86. Weisman SM,Graham DY. Evaluation of the benefits and risks of low-dose aspirin in the secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. Arch Intern Med 2002;162:2197-202. De Schryver ELLM, Algra A, van Gijn J. Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD001820. DOI: 10.1002/14651858.CD001820.pub2. Hankey GJ. Review: dipyridamole given with or without aspirin reduces recurrent stroke. EBM 2005; 10: 113. Comment on: Leonardi-Bee J, Bath PM, Bousser MG et al. Dipyridamole for preventing recurrent ischemic stroke and other vascular events: a meta-analysis of individual patient data from randomized controlled trials. Stroke 2005;36:162-8. Leonardi-Bee J, Bath PM, Bousser MG et al. Dipyridamole for preventing recurrent ischemic stroke and other vascular events: a meta-analysis of individual patient data from randomized controlled trials. Stroke 2005;36:1628. Hart R. Review: aspirin reduces the risk for stroke in patients with previous transient ischaemic attack or stroke but does not have a dose-response effect. EBM 2000; 5: 9. Comment on: Johnson ES, Lanes SF, Wentworth CE et al. A metaregression analysis of the dose-response effect of aspirin on stroke. Arch Int Med 1999;159:1248-53. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ 2000;321:1183-7. Anonymous. Acetylsalicylzuur bij cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen. Folia Pharmacotherapeutica 2002;29:73-7. www.bcfi.be Prodigy Guidance. Transient ischaemic attack – not in atrial fibrillation. February 2006. www.prodigy.nhs.uk CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39. Anonymous. Clopidogrel (Iscover, Plavix): fur wen? Wie viel? Wie lange? Arznei-Telegramm 2006;37:101-9. Tran H, Anand SS. Oral antiplatelet therapy in cerebrovascular disease, coronary artery disease and peripheral arterial disease. JAMA 2004;292:1867-74. Algra A, De Schryver ELLM, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ. Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing further vascular events after transient ischaemic attack or minor stroke of presumed arterial origin. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD001342. DOI: 10.1002/14651858.CD001342.pub2. Diener H, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. on behalf of the MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2005;364:331-7. Bogaert M. Aspirine toevoegen aan clopidogrel in secundaire preventie? Minerva 2005; 4: 73-5. Comment on: Diener H, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. on behalf of the MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2005;364:331-7. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W et al for the CHARISMA Investigators. Clopidogrel and asipirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354:1706-17. Pfeffer MA, Jarcho JA. The charisma of subgroups and the subgroups of CHARISMA. N Engl J Med 2006;354:1744-6. Anonymous. Preventie van cardiovasculaire accidenten: biedt het associëren van een ander anti-aggregans aan acetylsalicylzuur een voordeel. Folia Pharmacotherapeutica 2006;33:64-5. www.bcfi.be Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ et al for the ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamol versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1665-73. Anonymous. Azetylsalizylsäure (ASS) plus dipyridamol nach Insult. Arznei-Telegramm 2006;37:55-6.

Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

~ 21

28. Chevalier P. Dipyridamol toevoegen aan aspirine na ischemisch CVA? Minerva 2006;5:104-6. Comment on: Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ et al for the ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamol versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1665-73. 29. Anonymous. ACE-inhibitoren voor preventie van cerebrovasculair accident: de PROGRESS-studie en de HOPEstudie. Folia Pharmacotherapeutica 2002;29:91-3. www.bcfi.be 30. Anonymous. Après AVC: effet modeste de l’atorvastatine. La Revue Prescrire 2006;26:850. 31. Manktelow B, Gillies C, Potter JF. Interventions in the management of serum lipids for preventing stroke recurrence. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD002091. DOI: 10.1002/14651858.CD002091. 32. The SPARCL Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-59. 33. Cheng E. Atorvastatin reduced stroke and CV events after recent stroke or TIA in patients with no known coronary heart disease. ACP Journal Club 2007;146:7. Comment on: The SPARCL Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-59. 34. Anonymous. Azetylsalizylsäure (ASS) plus dipyridamol nach Insult. Arznei-Telegramm 2006;37:55-6. 35. Toole JF, Malinow MR, Chambless LE et al. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004;291:565-575. 36. Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM et al for the NORVIT Trial Investigators. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med 2006;354:1578-88. 37. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine Lowering with Folic Acid and B Vitamins in Vascular Disease. N Engl J Med 2006;354:1567-1577. 38. Anonymous. Hyperhomocysteïnemie en cardiovasculaire accidenten. Folia Pharmacotherapeutica 2006;33:94. www.bcfi.be 39. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WM et al. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 2001;345:1243-9. 40. McNagny SE. Oestrogen did not prevent death or non-fatal stroke in postmenopausal women with ischaemic stroke or transient ischaemic attack. EBM 2002;7:90. Comment on: Viscoli CM, Brass LM, Kernan WM et al. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 2001;345:1243-9. 41. Rothwell P, Eliasziw, Gutnikov S, et al. Analysis of pooled data from the randomized controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Lancet 2003;361:107-16. 42. Chevalier P, Van Damme H. Endarterectomie bij symptomatische carotisstenose? Minerva 2005;4:78-80. Comment on: Rothwell P, Eliasziw, Gutnikov S, et al. Analysis of pooled data from the randomized controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Lancet 2003;361:107-16. 43. Campbell C, Smyth S, Montalescot G, Steinhubl S. Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease. JAMA 2007;297:2018-24. 44. Patrono C, Coller B, FitzGerald, et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects: The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:234S-264S. 45. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Welke dosis acetylsalicylzuur in de cardiovasculaire preventie. Folia Pharmacotherapeutica 2008;35:9. 46. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med 2008;359;1238-51. 47. De Schryver E, Algra A, van Gijn J. Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD001820. DOI: 10.1002/14651858.CD001820.pub3. 48. Yusuf S, Diener H, Sacco R, et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008;359:1225-37. 49. Chambers BR, Donnan G. Carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD001923. DOI: 10.1002/14651858.CD001923.pub2. 50. Chandratheva A, Mehta Z, Geraghty OC et al. Population-based study of risk and predictors of stroke in the first few hours after a TIA. Neurology 2009;72:1941-7. 51. Jonhston SC, Rothwell PM, Nguyen-Huynh MN et al. Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischemic attack. Lancet 2007; 369:283-92. 52. Luengo-Fernandez R, Gray AM, Rothwell PM. Effect of urgent treatment for transient ischaemic attack and minor stroke on disability and hospital costs (EXPRESS study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet Neurol 2009;8:735-43. 53. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of patients with stroke or TIA: assessment, investigation, immediate management and secondary prevention. SIGN Clinical Guideline N° 108. December 2008. 54. Clinical Knowledge Summaries. Stroke and TIA. CKS Clinical Topic. Last revised February 2009. www.cks.nhs.uk/stroke_and_tia. 55. Halkes PHA, Gray LJ, Bath PMW, Diener HC, Guiraud-Chaumeil B et al. Dipyridamole plus aspirin versus aspirin alone in secondary prevention after TIA or stroke: a meta-analysis by risk. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:1218-1223. 56. Chevalier P. Dipyridamol en aspirine na CVA of TIA. Minerva 2009;8:71. Comment on: Halkes PHA, Gray LJ, Bath PMW, Diener HC, Guiraud-Chaumeil B et al. Dipyridamole plus aspirin versus aspirin alone in secondary prevention after TIA or stroke: a meta-analysis by risk. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:1218-1223. 22 ~

Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

57. Manktelow BN, Potter JF. Interventions in the management of serum lipids for preventing stroke recurrence. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. No.: CD002091. DOI: 10.1002/14651858.CD002901.pub2. 58. Strazzullo P, D’Elia L, Kandala N, Cappuccio FP. Salt intake, srtoke, and cardiovascular disease: meta-analysis of prospective studies. BMJ 2009;339:b4567. 59. Sudlow CLM, Mason G, Maurice JB et al. Thienopyridine derivatives versus aspirin for preventing stroke and other serieous vascular events in high vascular risk patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD001246. DOI: 10.1002/14651858.CD001246.pub2. 60. Lip GYH, Kalra L. Stroke: secondary prevention. BMJ Clinical Evidence, search date February 2009 [online]. www.clinicalevidence.bmj.com.

Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

~ 23